FI111268B - Menetelmä polylaktidien puhdistamiseksi - Google Patents
Menetelmä polylaktidien puhdistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111268B FI111268B FI20011189A FI20011189A FI111268B FI 111268 B FI111268 B FI 111268B FI 20011189 A FI20011189 A FI 20011189A FI 20011189 A FI20011189 A FI 20011189A FI 111268 B FI111268 B FI 111268B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polylactide
- process according
- preparation
- production
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/90—Purification; Drying
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
111268
MENETELMÄ POLYLAKTIDIEN PUHDISTAMISEKSI
Keksintö koskee puhdistetussa muodossa olevien polylaktidien valmistysmenetelmää.
Patenttihakemusjulkaisussa EP 0270987 A2 on , 5 kuvattu polylaktideja esim. polylaktidi-koglykolideja, jotka on valmistettu kondensoimalla maitohappoa ja glykolihappoa, tai edullisesti polymeroimalla laktidia ja glykolidia katalyytin läsnäollessa, joka voi olla esim. tina-di-(2-etyyliheksanaatti), tunnetaan myös 10 tinaoktaattina tai tinaoktanaattina.
Polylaktidit puhdistetaan liuottamalla ne liuottimeen, joka ei ole veteen sekoittuva tai sekoittuu siihen vain osaksi, esim. metyleenikloridiin, ja pesemällä liuosta hapon kuten HC1 tai metalli-ionia 15 kompleksoivan aineen kuten EDTAn vesiliuoksella, jolloin katalyyttimetallikationi tai sen kompleksi siirtyy vesiliuokseen, johon se liukenee paremmin.
Kun orgaaninen liuotinkerros on erotettu ja eristetty sekä polylaktidi saostettu liuottimesta 20 esim. sekoittamalla kerrokseen orgaanista liuotinta kuten petrolieetteriä tai alkoholia esim. metanolia, joka saattaa polylaktidin ulos liuoksesta, niin saostunut polylaktidi sisältää kuitenkin edelleen tietyn määrän katalyyttimetallikationia - noin 2 ppm - ja 25 lisäksi katalyyttianionia esim. hapon muodossa. Poly- • · < laktidi sisältää lisäksi sivutuotteena tietyn määrän ruskeita hajoamistuotteita, joita on muodostunut polymeerin valmistusprosessin aikana erityisesti katalyytin vaikutuksesta.
30 Koska polylaktideja esim. polylaktidi-ko glykolideja käytetään mielellään lääkeaineyhdisteiden • » matriisina esim. parenteraalisesti annettavissa im planteissa tai mikropartikkeleissa, jäljelle jääneet epäpuhtaudet voivat aiheuttaa paikallisia kehon kudok-35 sen ärsytysreaktioita ja esim. riippuen katalyyttityy-pistä matriisin epästabiilisuutta ja siten ne mahdol- 111268 2 lisesti kiihdyttävät lääkeaineen vapautumista. Olisi näin ollen edullista, että ruskeat epäpuhtaudet ja katalyytti poistettaisiin tuotteesta mahdollisimman hyvin.
5 Maitohapon ja valinnaisesti glykolihapon kon- densoimiseen perustuvat katalyytittömät polylaktidit ovat tunnettuja, mutta niillä on alhainen molekyyli-paino, n. 2000 - 4000.
Suuremman molekyylipainon omaavat polylakti-10 dit ovat edullisempia ja niitä voidaan saada ainoas taan katalyytin läsnäollessa.
Julkaisun EP 0026599 Bl mukaan maitohapon ja glykolihapon annettiin reagoida katalyyttinä toimivan vahvan hapon ioninvaihtohartsin läsnäollessa, joka 15 voitiin poistaa reaktion jälkeen kopolymeerituotteesta suodattamalla sula reaktioseos, tai jäähdyttämällä reaktioseos, liuottamalla kopolymeeri orgaaniseen liu-ottimeen, johon ioninvaihtohartsi ei liukene, suodattamalla liuos ja poistamalla orgaaninen liuotin, jol-20 loin saatiin kopolymeeriä, josta kiinteätaasikatalyyt- ti oli oleellisesti poistettu. Tällä menetelmällä saatiin kuitenkin vain polylaktideja, joiden molekyyli-paino oli n. 6000 - 35000.
Polylaktideja esim. polylaktidi-ko- 25 glykolideja, joiden molekyylipainoväli ulottuu yli 35000, saadaan edullisesti käyttämällä laktidia ja valinnaisesti esim. glykolideja monomeereinä, mutta ne polymeroidaan metallikatalyytin läsnäollessa, jolloin tämä reaktiotyyppi edellä esitetyn mukaisesti johtaa 30 reaktiotuotteen huomattavaan epäpuhtauteen.
Keksijät ovat nyt havainneet, että polylakti-*1 deja esim. polylaktidi-ko-glykolideja, erityisesti joita on valmistettu laktidi- ja glykolidimonomeerejä käyttäen, voidaan saada aiempaa puhtaampana.
35 Esillä oleva keksintö tuo esiin puhdistettua polylaktidia, joka täyttää seuraavat vaatimukset: 3 111268 - värinvoimakkuus vastaa viiteliuoksien B2 - B9 värin-voimakkuuksia ruskean värin kokeessa, joka on esitetty teoksessa, European Pharmacopoeia, 2. painos (1980), osa I, kappale V, 6.2; ja 5 - sisältäessään yhtä tai useampaa kationimuodossa ole vaa metallia tämän pitoisuus on korkeintaan 10 ppm.
Polylaktidien värinvoimakkuus on edullisesti laskenut vastaten viiteliuoksien B4 - B9, edullisemmin viiteliuoksen B9, värinvoimakkuuksia. Viiteliuoksen B9 10 väri tarkoittaa, että polylaktidi on kellertävähkö tai väritön tuote.
Valmistetut polylaktidit sisältävät edullisesti erityisesti kaksiarvoisia metalli-ioneja kuten Zn++ ja etenkin Sn++.
15 Tinamäärän määrittämiseksi polymeeri hajoite- taan korkean paineen alaisena suolahapon ja typpihapon seoksella. Tinan saostuminen ja konsentroituminen saadusta seoksesta tapahtuu kalvosuodattimelle ja metal-limäärän mittaus suoritetaan käyttäen energiadisper-20 sio-röntgensädefluoresenssia (energy dispersive X-ray fluorescence, EDXRF) julkaisun, H.D. Seltner, H.R. Lindner ja B. Schreiber, Intern. J. Environ. Anal. Chem., 1981, Vol 10, ss 7-12 mukaisesti täydennettynä vertailugrafiittiuuni- 25 atomiabsorptiospektrometrimenetelmällä, joka on esi-tetty 6th Colloquim Atomspektrometrische Spurenanaly-tik, 8-12. huhtikuuta, 1991 Konstanzissa, Saksassa, kirjoittajat: H. Seltner, G. Herman ja C. Heppler.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti puhdiste-30 tun polylaktidin sisältämä Sn++-pitoisuus on korkeintaan 1.5 ppm, edullisesti korkeintaan 1 ppm; katalyyt-" tianioni on edullisesti etyyliheksanaattia, jonka pi toisuus keksinnön mukaisessa puhdistetussa polylakti-dissa on korkeintaan 0.5 p-% polylaktidista.
35 Puhdistettu polylaktidi sisältää edullisesti laktidiyksiköiden lisäksi muita rakenneyksikköjä esim. patenttihakemusjulkaisussa EP 0270987, s. 4 toinen 111268 4 kappale, kuvatun mukaisia, joista glykolidiyksikkö on edullinen, sillä riippuen sen monomeerisuhteesta poly-meeriketjussa se voi lyhentää polymeerin hajoamisaikaa elimistössä ja siten nopeuttaa lääkeaineen vapautumis-5 aikaa. Glykolidiyksikkö on polylaktideissa tunnetusti eniten käytetty lisäyksikkö.
Laktidi/glykolidiyksikköjen monomeerien mo-laariset suhteet ovat edullisesti 100-25/0-75, erityisesti 75-25/25-75, edullisemmin 60 - 40/40 - 60, eri-10 tyisen edullisesti 55-45/45-55, esim. 55-50/45-50.
On tunnettua, että monomeerien, kuten lakti-din ja glykolidin polymerointireaktio suoritetaan edullisesti yhdisteen läsnäollessa, jossa on yksi tai useampia hydroksyyliryhmiä, jotka toimivat lineaarisen 15 polymeeriketjun muodostamisen aloittajina. Tunnetuista aloitusaineista mainittakoon esim. maitohappo ja gly-kolihappo. Muita hydroksyylihappoja sisältäviä yhdisteitä voidaan myös käyttää, esim. alkoholeja. Aloitus-aineita käytetään itse asiassa kontrolloimaan polylak-20 tidien ketjunpituutta. Pienempi määrä aloitushydrok-syyliyhdistettä tuottaa pidempiä ketjuja kuin suurempi määrä. Erinomaisia säätelijöitä ovat polyolit, esim. jotka ovat patenttihakemus julkaisussa GB 2 145 422A
kuvatun mukaisia, joista mannitoli ja erityisesti glu-25 koosi ovat kaikkein edullisimpia.
Käyttämällä tällaisia aloitusaineita saadaan suuren molekyylipainon omaavia kovia polylaktidi-ko-glykolidimateriaaleja, jotka soveltuvat hyvin implantti- tai mikropartikkelimateriaaleiksi omaten 2 tai 3, 30 edullisesti yli 3, esim. 4 suhteellisen lyhyttä poly-laktidi-ko-glykolidi -ketjua ja jotka kykenevät hydro-y lysoitumaan kehon kudoksissa suhteellisen lyhyellä lääkkeen vapautumisajalla, joka voi olla muutamasta viikosta esim. 2 tai useampaan kuukauteen, edullisesti 35 4-6 viikkoa, esim. 5 viikkoa. Esillä olevan keksin nön mukaisesti, vaikka puhdistetut polylaktidit voivat olla rakenteeltaan lineaarisia, edulliset keksinnön 5 111268 mukaiset puhdistetut polylaktidit ovat rakenteeltaan patenttijulkaisussa GB 2 145 422 A kuvatun mukaisia ollen polyoliestereitä, joissa polyolit sisältävät ainakin 3 hydroksyyliryhmää, edullisesti sokeri- tai 5 sokerialkoholiestereitä, erityisesti glukoosiesterei-tä. Ne ovat tähden muotoisia siten, että niissä on esim. glukoositähdekeskus ja lineaariset polylakti-disäteet.
Valmistuksen jälkeen tähtipolymeerit sisältä-10 vät lineaarisiin polymeereihin nähden enemmän väriltään ruskeita sivutuote-epäpuhtauksia, sillä näiden valmistukseen käytetystä sokerista tai sokerialkoho-lista myös osa hajoaa katalyytin vaikutuksesta. Tähti-polymeerien laktidi/glykolidi-yksikköjen monomeeri-15 moolisuhteet ovat edullisesti edellä lineaaristen polymeerien yhteydessä esitettyjen mukaiset.
Tähtipolymeerien keskimääräinen molekyylipai-no Mw on edullisesti 10000 - 200000, edullisemmin 25000 - 100000, erityisesti 35000 - 60000, esim. n. 20 50000, ja polydispergoituvuus Mw/Mn on 1.7 - 3.0, eri tyisesti 2.0 - 2.5. Ei-tähtipolymeeristen, esillä olevan keksinnön mukaisesti puhdistettujen, lineaarira-kenteisten polylaktidi-ko-glykolidien keskimääräinen molekyylipaino Mw on 25000 - 100000, ja polydispergoi-25 tuvuus Mw/Mn edullisesti 1.2 - 2.
:* Molekyylipaino Mw määritetään geelipermeaa- tiokromatografisesti käyttäen pylväässä polystyreeniä standardina, esim. Dupont Ultrastyragel R 1000 tai 500 Angstrom, ja esim. tetrahydrofuraania liuottimena.
30 Keksinnön mukaisesti puhdistetut polylaktidit voidaan saada uudenlaisella menetelmällä saattamalla ” epäpuhtaan polylaktidin liuos kosketuksiin aktiivihii len kanssa ja eristämällä puhdistettu polylaktidi elu-aatista. Tämä menetelmä on myös osa keksintöä.
35 Patenttijulkaisujen UK 1 467 970 ja EP 0181 621 A2 perusteella on tunnettua käsitellä katalyyttien avulla valmistettuja polymeerejä aktiivihiilellä.
111268 6
Patenttijulkaisun GB 1 647 970 mukaan poly meeri on polyeetteri, joka on saatu alkyleenioksideis-ta, kuten etyleenioksidista, propyleenioksidista tai epikloorihydriinistä, ja aktiivisen vedyn sisältävästä 5 yhdisteestä, esim. glyserolista, sorbitolista tai ruokosokerista, emäksisen katalyytin läsnäollessa. Polymeeri puhdistetaan aktiivihiilen ja magnesiumsilikaa-tin seoksella polyalkyleeniglykolikiteiden esim. poly-etyleeniglykolikiteiden poistamiseksi, joita muodostuu 10 sivutuotteena ja joiden ansiosta polymeeri on sameaa ja polymeerin viskositeetti sekä kemialliset ominaisuudet eivät ole tyydyttäviä. Eräässä edullisessa menetelmässä polyeettereitä käsitellään tarkemmin kuvaamattomalla muulla puhdistusmenetelmällä reagoimattoman 15 alkyleenioksidin ja katalyytin poistamiseksi (sivu 2, rivit 16 - 20). Emäksistä katalyyttiä ei siten selvästikään voida poistaa hiili- magnesiumsilikaattiseoksella.
Julkaisun EP 0181 621 A2 mukaisesti liuos, 20 joka sisältää polyalkyleenieetteriä ja syklistä eette ri- tai polyhydristä alkoholiliuotinta, tai polyalky-leeniä itseänsä esim. polyoksitetrametyleeniglykolia, joka on valmistettu polymeroimalla tetrahydrofuraania heteropolyhappokatalyytin esim. 12- 25 volframifosforihapon läsnäollessa, seostetaan orgaani- ;· seen hiilivetyliuottimeen tai halogenoituun hiilivety- liuottimeen. Tämä liuotin, joka sisältää suurimmaksi osaksi heteropolyhappoa, erotetaan muusta faasista ja jäännös saatetaan edelleen puhdistamista varten koske-30 tukseen kiinteän adsorbentin, kuten hiilen, alumiini- oksidin tai -oksidien, esim. Mg:n tai Ca:n hydroksidi-·· en tai karbonaattien, tai emäksisten ioninvaihtohart- sien kanssa. Taulukon 2 s. 23 mukaisesti polymeerit sisältävät 0.2 - 1.8 ppm happamia metalliepäpuhtauksia 35 aktiivihiilipuhdistuksen jälkeen.
Esillä olevaa puhdistusmenetelmää käytetään siten polyeetterin puhdistamiseen ja hyvin spesifisen 111268 7 happaman katalyyttityypin poistamiseen, ja tämän perusteella ei ole voitu päätellä, että aktiivista hiiltä on mahdollista käyttää kationien kuten Sn-kationien poistamiseen. Edelleen tämän perusteella ei ole voitu 5 päätellä, että olisi mahdollista saavuttaa esillä olevassa keksinnössä osoitettuja alhaisia epäpuhtaus-tasoja.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa puhdistus-menetelmässä käytetty aktiivihiilimäärä on n. 10 - 200 10 %, esim. 70 - 150 % polymeerin painosta. Mitä tahansa saatavilla olevaa hiiltä voidaan käyttää esim. Pharma-copoeia-teoksessa esitetyn mukaista. Esimerkkinä hii-lityypistä mainittakoon Norit, jota tuottaa Clydesdate Co. Ltd., Glasgow/Skotlanti. Tavallisesti käytetään 15 jauhemaista hiiltä esim. hienoksi jauhettua hiiltä, josta ainakin 75 % läpäisee 75 mikrometrin seulan.
Myöhemmin esimerkeissä käytetyt hiilet on kuvattu No-ritista saatavassa esittelylehtisessä, esim. " Summary of methods for testing Norit activated carbons on spe-20 cifications", J. Visser.
Uusi puhdistusmenetelmä, jossa käytetään hiiltä, on erityisen mielenkiintoinen tummanruskeiden tähtipolymeerien tapauksessa. Värivaikutus on ilmeisesti osittain polyolien esim. glukoosin aiheuttama, 25 koska glukoosi ei kestä kuumuutta, erityisesti kun ;· katalyyttiä on läsnä, ja se on voimakkaampi kuin vii- teliuoksen Bi värinvoimakkuus.
Uskotaan, että aktiivihiilessä olevat vähäiset happamien ryhmien määrät vastaavat kationien yllä-30 tävän tehokkaasta poistosta. Mikäli orgaanisen liuot timen ja katalyytin liuosta käsitellään hiilellä, ka-·. talyyttiyhdiste hajoaa ja tina poistuu suodatettavan hiilen mukana, kun taas anioninen osa katalyyttiä pysyy jäljelle jäävässä liuoksessa.
35 Esillä oleva keksintö tuo näin ollen myös esiin menetelmän polylaktidin puhdistamiseksi saattamalla epäpuhtaan polymeerin liuos kosketukseen matrii- 111268 8 sin kanssa, jonka, pinnalla on happamia ryhmiä, ja eristämällä puhdistettu polylaktidi eluaatista.
Haluttaessa voidaan käyttää heikosti hapanta, karboksyylihappofunktionalisuuden omaavaa kationin-5 vaihtajaa, mikäli se on partikkelikooltaan asianmukainen. Esimerkkinä mainittakoon vetyionimuodossa oleva ioninvaihtaja, jonka märkätiheys on n. 0.69 g/ml (näennäinen) ja 1.25 g/ml (todellinen), lähtöpaino (shipping weight) 690 g/1, tehollinen partikkelikoko 0.33 -10 0.50 mm, kosteuspitoisuus 43 - 53 %, pH-sietoväli 5 - 14, maksimikäyttölämpötila 120DC, kokonaisvaihtokapa-siteetti 10 meq (kuiva) ja 3.5 meq/ml (märkä). Eräs esimerkki tällaisesta on Amberlite IRC-50 Methacrylic aci DVB (toimittaa Fluka, Sveitsi), joka jauhetaan 15 partikkelien halkaisijakoon pienentämiseksi esim. alle 1 mm tai 100 mikronia.
Puhdistamiseen tarvittavassa matriisissa esim. hiilessä happamien ryhmien sopiva pitoisuus on edullisesti 0.01 - 0.1 millimoolia happamia ryhmiä per 20 g matriisia, ja se on edullisesti hienojakoisten partikkelien muodossa. Tyypillinen partikkelin halkaisija on esim. 1 mikrometriä - 1 mm, kuten 10 - 100 mikro-metriä .
Niillä on siten suuri pinta-ala. Aktiivihii-25 Ien pinta-ala on esimerkiksi 1000 neliömetriä jokaista v matriisiaine-ml kohti.
Keksinnön mukainen puhdistusmenetelmä liitetään edullisesti polylaktidin valmistuksen yhteyteen, jossa käytetään laktidia ja glykolidia monomeereinä ja 30 metallikationeja kuten Sn++ katalyyttinä, sillä tällä polymerointimenetelmällä saadaan parempi saanto ja haluttaessa suurempi molekyylipaino kuin valmistusmenetelmällä, jossa käytetään maitohappoa ja glykolihap-poa lähtöaineina ja vahvan hapon ioninvaihtohartsia 35 katalyyttinä patenttijulkaisussa EP 0026599 esitetyn mukaisesti.
111268 9 Lähtien _ epäpuhtaasta polylaktidi-ko- glykolidista, joka sisältää n. 1800 ppm Sn++, Sn++- pitoisuutta voidaan alentaa pitoisuuteen n. 200 ppm saakka. Hiilellä tapahtuva puhdistus voi alentaa Sn++-5 sisältöä edellä esitetyn mukaisesti pitoisuuteen alle 1.5 esim. alle 1 ppm.
Keksinnön mukainen puhdistusmenetelmä suoritetaan edullisesti epäpuhtaan polylaktidin ja asetonin liuosta käyttäen, vaikka muidenkin liuottimien käyttö 10 on mahdollista.
Menetelmää voi seurata toinen puhdistusmen-telmä, edullisesti ultrasuodatusmenetelmä, joka vähentää alhaisen molekyylipainon omaavien yhdisteiden esim. laktidin ja glykolidin määrää. Myös tässä mene-15 telmässä käytetään polylaktidin ja asetonin liuosta.
Toisen puhdistusmenetelmän jälkeen voidaan saada puhdistettuja polylaktideja, joiden monomeeripi-toisuus on korkeintaan 1 p-% polymeeristä, edullisesti korkeintaan 0.25 % polymeeristä, esim. korkeintaan 0.2 20 % laktidia ja 0.05 % glykolidia, vesipitoisuus korkeintaan 1 %, orgaanisen liuottimen esim. metyleeni- kloridin tai asetonin pitoisuus korkeintaan 1 %, edullisesti korkeintaan 0.5 %, esim. korkeintaan 0.3 %, ja tuhkapitoisuus korkeintaan 0.1 p-% polylaktidista.
25 Näiden happoluku on edullisesti korkeintaan 10. Tällä ;· tavoin puhdistettuja polylaktideja käytetään edulli sesti parenteraalisesti esim. lääkeaineyhdisteiden matriisina, ja ne voivat olla erityisesti implanttien tai mikropartikkeleiden muodossa. Nämä muodot voidaan 30 valmistaa konventionaalisilla tavoilla, joita on esitetty runsaasti kirjallisuudessa esim. patenttihakemus julkaisuissa EP 58481, GB 2 145 422, EP 52510, patenttijulkaisuissa US 4 652 441 ja 4 711 782, hakemus-julkaisussa FR 2 491 351 ja patenttijulkaisussa US 3 35 773 919.
Muodot soveltuvat esim. yhdistämiseen hydro-fiilisen lääkeaineen kanssa, kuten peptidin esim. syk- 111268 10 lopeptidin ja erityisesti hormonaalisesti aktiivisen peptidin kuten somatostatiinin, erityisesti oktreoti-din, tai näiden happoadditiosuolan tai johdannaisen kanssa, tai lipofiilisen lääkeaineen kuten ergotalka-5 loidin esim. bromokriptiinin kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset muodostetaan saattamalla puhdistettu polylaktidi ja lääkeaineyhdis-te implantin tai mikropartikkeleiden muotoon.
Esimerkki 1: 10 a) PLG-Glu:n valmistus
Valmistus suoritetaan edellä mainitun patenttihakemus julkaisun GB 2 145 422 mukaisesti.
D,L-laktidi ja glykolidi (60/40 p-%), jotka sisältävät epäpuhtauksina vähäisiä laktidin, glykoli-15 din, maito- ja glykolihapon määriä, polymeroidaan 130D:ssa 0.2 % (w/w) D ( + ) glukoosin ja 0.6 % (w/w) tinaoktanaatin (tuote T9, jota saadaan M & T Chemicals' lta ja joka on 2-etyyliheksaanihapon tina (II) suolaa; sitruunankeltainen neste; viskositeetti 20 (20D) 1.2636; taitekerroin 1.4950; tinapitoisuus 27 - 29 %; 2-etyyliheksanaattipitoisuus 69 % määritettynä NaOH-tirauksella) läsnäollessa. Tuotteena saadaan po-lylaktidi-ko-glykolidin glukoosiesteriä (PLG-Glu), jonka laktidi/glykolidi-suhde on 60/40 g (perus) tai 25 55/45 moolia (perus). Mw = 50000. Laktidi/glykolidi- •r pitoisuus n. 3 p-%. Väri on tummanruskea ja käytetyn väri-indeksin mukaan paljon voimakkaampi kuin viite-liuosella Βχ. Tinapitoisuus on 1800 ppm. 1 2 3 4 5 6 b) Aktiivihiilikäsittely 2 130 g PLG-Glu:ta liuotetaan 1950 ml asetoniin 3 saaden tummanruskeaa kirkasta liuosta. Joukkoon lisä 4 tään 5 min kuluessa 130 g aktiivihiiltä. Seosta sekoi 5 tetaan 3 h ajan huoneenlämpötilassa ja seos suodate- 6 taan. Pois suodatettua materiaalia pestään 1.5 1 asetonilla. Suodos on hieman kellertävä vastaten väri-indeksiä B9. Se haihdutetaan vakuumissa ja jäännös 111268 11 kuivataan 70DC:ssa ja lopuksi vakuumissa, 1 mmHg. Mw. = 50000; laktidi/glykolidi -pitoisuus n. 3 %. Raskas-metallisisältö: alle 10 ppm.
Lopullinen analyysi: Fe 3 ppm; Zn 1 ppm; Cu 1 5 ppm; Ni, Pb ja Sn kukin alle 1 ppm.
Pois suodatettu hiili sisältää katalyytistä käytännöllisesti katsoen kaiken tinan ja suodos käytännöllisesti katsoen kaiken 2-etyyliheksaanihapon. (Mikäli koe toistetaan käyttäen 50 % aktiivihiiltä 10 polymeerin painosta, tällöin tuote sisältää 290 ppm
Sn) c) Ultrasuodatus
Kohdan b) tuote (180 g) liuotetaan 1.8 1 ase-15 toniin saaden kirkkaan keltaista liuosta. Tuote ult- rasuodatetaan käyttäen laboratorioon tarkoitettua pai-nesuodatuslaitetta ja asetonia liuottimena (n. 4 x 1800 ml) paineessa 5 bar kalvolla, joka on DDS tyyppiä FS 81PP (ekskluusioraja 6000) ja jonka halkaisija on 20 14 cm, läpäisynopeudella n. 110 - 165 ml/h. Lä- päisyliuos sisältää laktidi/glykolidiä ja maito- ja glykolihappoa ollen väriltään keltainen. Painekammioon saatu liuos (2215 ml liuos) haihdutetaan 46 h ajon jälkeen. Tuote otetaan jälleen asetoniin, suodatetaan 25 ja kuivataan 70 - 80DC vakuumissa. Tuote (148 g) si- :· sältää 0.2 p-% laktidiä; 0.05 p-% glykolidiä. Ase- tonipitoisuus on 0.3 p-%. Kaasukromatografialla ei voida havaita 2-etyyliheksaanihappoa (so. sen pitoisuus on alle 0.1 %). Mw = 50000 GPC:llä määritettynä.
30 Teoksessa, European Pharmacopoeia, 2. painos, kappale V, 6.2, esitetyn värikokeen mukaan polymeeri *· on "väritön". Tuotteen väri ei ole viiteliuoksen B9 väriä voimakkaampi. 1
Esimerkki 2: 4 kg poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi)ä, joka oli puhdistettu esimerkin 1 mukaisen menetelmän mukai- 111268 12 sesti ja jonka Mw oli 55100, liuotettiin 53 kg mety-leenikloridiin.
Suodatettuun liuokseen lisättiin 1 kg bromo-kriptiini-mesylaattia. Saatua suspensiota sekoitettiin 5 voimakkaasti Ultra-Turrax-sekoittimella ja seos sumu-tuskuivattiin. Muodostuneet mikropartikkelit seulottiin, pestiin 0.01 molaarisella metaanisulfonihap-po/natriumkloridiliuoksella ja huuhdeltiin isotonisella suolaliuoksella. Mikropartikkelit kuivattiin vakuu-10 missä 40 - 45DC:ssa ja seulottiin. Mikropartikkelit saatettiin lasisiin lääkepulloihin typen alla ja steriloitiin gammasäteilytyksellä (annos: 25 kGy).
Lopputuote saatettiin aseptisesti kaksisäili-öiseen ruiskuun (TCS) siten, että yksi osasto sisälsi 15 mikropartikkeleita ja yksi osasto sisälsi kantajaa mikropartikkelisuspensiota varten.
Kantajakoostumus: mg/ml 20 Kaliumdivetyfosfaatti 3.603
Dinatriumvetyfosfaatti (vedetön) 5.68
Pluronic F68 2.0
Natriumkarboksimetyyliselluloosa (Blanose 7 LFD) 10.0 25 Bentsyylialkoholi 10.0
Vesi injektiota varten ad 1 ml
Typpi q.s.
TCS soveltuu esim. i.m. antoon, joka tapahtuu 4 viikon 30 välein. Kliinisistä kokeista, jotka on saatu käyttäen TCSää synnyttäneillä (postpartum) naisilla, potilail-*; la, joilla on hyperprolaktinemia/mikroprolaktinoma, ja potilailla, joilla on makroprolaktinoma, saadut tulokset osoittavat, että aktiivista ainetta vapautuu jat-35 kuvatoimisesti ja systeeminen ja paikallinen sidettä-vyys sekä teho on hyvä annettaessa bromokriptiinimik-ropartikkeleita kerta-annoksena tai useita kertoja.
111268 13
Esimerkki 3: 1 g poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi)glukoosia, Mw 46000, (50/50) molaarinen, (valmistettu julkaisun, 5 GB 2 145 422, menetelmän mukaisesti, polydispergoitu-vuus n. 1.7, valmistettu 0.2 p-% glukoosista ja puhdistettu esimerkin 1 mukaisesti) liuotettiin 10 ml metyleenikloridiin magneettisekoittajaa käyttäen, jonka jälkeen liuokseen lisättiin 75 mg oktreotidiä, joka 10 oli liuotettu 0.133 ml metanoliin. Seosta sekoitettiin voimakkaasti esim. Ultra-Turrax-laitteen avulla 1 min ajan, 20 000 rpm, aikaansaaden polymeeriliuokseen hyvin pienikiteisen oktreotidisuspension. Suspensio suihkutettiin suurinopeuksisella turbiinilla (Niro 15 Atomizer) ja pienet pisarat kuivattiin mikropartikke-leita muodostavalla lämpimällä ilmavirralla. Mikropar-tikkelit kerättiin "syklonilla" ja kuivattiin yön yli huoneenlämpötilassa vakuumiuunissa.
Mikropartikkelit pestiin 1/15 molaarisella 20 asetaattipuskurilla pH 4.0 5 min aikana ja kuivattiin jälleen huoneenlämpötilassa vakuumiuunissa. 72 h kuluttua mikropartikkelit seulottiin (0.125 mm seulan silmäkoko) lopputuotteen saamiseksi. Mikropartikkelit suspendoitiin kantajaan ja annettiin i.m. 5 mg/kg okt-25 reotidiannoksena valkoisille kaniineille (chincilla-bastard) ja s.c. 10 mg/kg annoksena urosrotille. Verinäytteet otettiin määräajoin, ja ne osoittivat 0.3 - 10.0 ng/ml (5 mg annos) plasmatasoja kaniineilla ja 0.5 - 7.0 ng/ml rotilla 42 päivän aikana mitattaessa 30 radioimmunomääritysanalyysillä (RIA).
Claims (19)
1. Menetelmä puhdistetun polylaktidin, jossa polylaktidi on polyolin, joka sisältää ainakin 3 hyd-roksyyliryhmää, esteri ja joka polylaktidi täyttää 5 seuraavat ehdot: värin voimakkuus vastaa viiteliuoksien B2 - Bg voimakkuuksia ruskean värin kokeessa, joka on esitetty teoksessa, European Pharmacopoiea, 2. painos (1980) osa I, kappale V, 6.2, ja 10 sisältäessään yhtä tai useampaa kationimuodossa olevaa metallia metalli-ionin(ionien) pitoisuus on korkeintaan 10 ppm, 15 valmistamiseksi saattamalla epäpuhtaan polylaktidin liuos kosketuksiin matriisin kanssa, jonka pinnalla on karboksyyliryhmiä ja eristetään puhdistettu polylaktidi eluaatista.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että saatetaan epäpuhdas polylaktidin liuos kosketuksiin aktiivihiilen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eristys sisältää lisäksi ultrasuodatuspuhdistusvaiheen.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että epäpuhdas polylaktidi liuotetaan asetoniin.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu 30 siitä, että polylaktidin värinvoimakkuus vastaa viite-liuoksien B4-B9 voimakkuutta.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukai nen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että polylaktidin värinvoimakkuus vastaa viite-35 liuoksen B9 voimakkuutta. 111268
7. Jonkin_ patenttivaatimuksista 1-6 mukainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että metalli-ioni on Sn++.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukai- 5 nen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että Sn++ -pitoisuus on korkeintaan 1.5 ppm.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että anionisuola on etyyliheksanoaatti.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen polylakti din valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että etyyliheksanoaatin pitoisuus on korkeintaan 0,5 p-% polylaktidin painosta.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mu- 15 kainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnet- t u siitä, että polylaktidissa on__ monomeerin enimmäispitoisuus 1 % polylaktidin ___painosta_ veden_»__· _ org. liuottimen _ « _ tuhkan__»__0,1 _ ja happoluku_|»__lCh_
12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnet-t u siitä, että polylaktidi sisältää lisäksi glykoli- 20 diyksiköitä.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että polylaktidin laktidi/glykoliyksikköjen molaariset suhteet ovat 100-25/0-75.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen polylak- *! tidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että molaariset suhteet ovat 75-25/25-75.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että 30 molaariset suhteet ovat 60-40/40-60. 111268
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polylakti-din valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että polylaktidi on sokerin tai sokerialkoholin esteri.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen polylak-5 tidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että polylaktidi on glukoosiesteri.
18. Patenttivaatimuksen 16 tai 17 mukainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että polylaktidin keskimääräinen molekyylipaino Mw 10 on 10000 - 200000.
19. Patenttivaatimuksen 16 tai 17 mukainen polylaktidin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että polylaktidin polydispergoituvuus Mw/Mn on 1.7 - 3.0. 15 • e « 111268
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9016840 | 1990-08-01 | ||
| GB9016882 | 1990-08-01 | ||
| GB909016882A GB9016882D0 (en) | 1990-08-01 | 1990-08-01 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB909016840A GB9016840D0 (en) | 1990-08-01 | 1990-08-01 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20011189A FI20011189A (fi) | 2001-06-05 |
| FI111268B true FI111268B (fi) | 2003-06-30 |
Family
ID=26297417
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913641A FI108040B (fi) | 1990-08-01 | 1991-07-30 | Puhdistettuja polylaktideja |
| FI20011189A FI111268B (fi) | 1990-08-01 | 2001-06-05 | Menetelmä polylaktidien puhdistamiseksi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913641A FI108040B (fi) | 1990-08-01 | 1991-07-30 | Puhdistettuja polylaktideja |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0816413B1 (fi) |
| JP (1) | JP3137368B2 (fi) |
| KR (1) | KR100255904B1 (fi) |
| AT (1) | AT402503B (fi) |
| AU (1) | AU650277B2 (fi) |
| CA (1) | CA2048200C (fi) |
| CH (1) | CH683772A5 (fi) |
| CY (1) | CY1986A (fi) |
| DE (1) | DE4124468B4 (fi) |
| DK (2) | DK0816413T3 (fi) |
| ES (2) | ES2112259T3 (fi) |
| FI (2) | FI108040B (fi) |
| FR (1) | FR2665453B1 (fi) |
| GB (1) | GB2246573B (fi) |
| GR (1) | GR3026322T3 (fi) |
| HK (1) | HK11797A (fi) |
| HU (1) | HUT59837A (fi) |
| IE (1) | IE66185B1 (fi) |
| IL (1) | IL99007A (fi) |
| IT (1) | IT1252944B (fi) |
| LU (1) | LU87985A1 (fi) |
| MY (1) | MY108621A (fi) |
| NO (1) | NO912960D0 (fi) |
| NZ (1) | NZ239184A (fi) |
| PH (1) | PH31047A (fi) |
| PT (1) | PT98491B (fi) |
| TW (2) | TW282477B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527524A (en) * | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
| US5560929A (en) * | 1986-08-18 | 1996-10-01 | The Dow Chemical Company | Structured copolymers and their use as absorbents, gels and carriers of metal ions |
| US5225521A (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Star-shaped hydroxyacid polymers |
| US5405919A (en) * | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
| US5525357A (en) * | 1992-08-24 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
| US6200558B1 (en) | 1993-09-14 | 2001-03-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
| JPH06116381A (ja) * | 1992-10-09 | 1994-04-26 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ポリヒドロキシカルボン酸の精製方法 |
| DE4412317A1 (de) * | 1993-04-21 | 1994-10-27 | Basf Ag | Polylactid mit verbreiterter Molmassenverteilung |
| US5359026A (en) | 1993-07-30 | 1994-10-25 | Cargill, Incorporated | Poly(lactide) copolymer and process for manufacture thereof |
| US5496923A (en) * | 1993-09-20 | 1996-03-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Purification process of aliphatic polyester |
| EP0729357B1 (en) | 1993-11-19 | 2005-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Microencapsulated 1,2-benzazoles |
| KR100357839B1 (ko) * | 1994-03-07 | 2003-08-02 | 더 다우 케미칼 캄파니 | 생체활성및/또는표적화된덴드리머콘쥬게이트 |
| CA2350638C (en) | 1998-09-11 | 2009-11-24 | Gerhard Schmidmaier | Biologically active implants coated with a biodegradable polymer |
| US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
| EP1404738B1 (en) * | 2001-07-10 | 2008-03-05 | Kureha Corporation | Polyhydroxycarboxylic acid and its production process |
| FR2830448B1 (fr) * | 2001-10-10 | 2004-03-19 | Pf Medicament | Microspheres biodegradables a liberation prolongee et leur procede de preparation |
| JP2005509611A (ja) | 2001-10-10 | 2005-04-14 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 徐放型生物分解性微小球およびその製造方法 |
| GB0226993D0 (en) * | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040097419A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-05-20 | Holger Petersen | Organic compounds |
| AU2013204972B2 (en) * | 2002-11-19 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising octreotide microparticles |
| SI1787658T1 (sl) | 2005-11-10 | 2012-07-31 | Chemi Spa | Formulacije z trajnim sproščanjem somatostatin analognih inhibitorjev rastnega hormona |
| CN101193531B (zh) | 2006-11-29 | 2010-12-01 | 富准精密工业(深圳)有限公司 | 散热装置 |
| RU2459840C2 (ru) * | 2007-12-31 | 2012-08-27 | Самъянг Корпорейшн | АМФИФИЛЬНЫЙ СОПОЛИМЕР ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, СОДЕРЖАЩИЙ ГИДРОФОБНЫЙ БЛОК ИЗ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
| US20100256746A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-10-07 | Micell Technologies, Inc. | Biodegradable polymers |
| JP5594996B2 (ja) | 2009-09-14 | 2014-09-24 | 三菱重工業株式会社 | 航空機の操縦システム |
| EP2583990B2 (en) * | 2010-06-21 | 2020-08-19 | LG Chem, Ltd. | Outstandingly heat resistant polylactide resin and a production method for the same |
| EP2455415A1 (de) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | Evonik Röhm GmbH | Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren niedermolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung |
| EP2455414A1 (de) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | Evonik Röhm GmbH | Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren hochmolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung |
| CN105820332B (zh) * | 2015-01-09 | 2018-06-29 | 北京化工大学 | 一种星形聚氨基酸和星形聚氨基酸载药纳米胶束及制备方法 |
| EP3408305B1 (en) | 2016-01-29 | 2024-03-06 | Tolmar Inc. | Purification and decolorization of polymers |
| US11261293B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-03-01 | Evonik Corporation | Resorbable polymer purification process |
| GR1009392B (el) * | 2017-09-19 | 2018-10-25 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδικο φαρμακο και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| GB2568526A (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-22 | Rebio Tech Oy | Composition |
| CN112940234B (zh) * | 2021-01-28 | 2022-05-03 | 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 | 一种高纯度聚乙丙交酯的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1467970A (en) * | 1975-05-02 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Purification of polyethers |
| US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
| CH656884A5 (de) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
| CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
| EP0181621B1 (en) * | 1984-11-13 | 1991-09-04 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for purification of polyalkylene ether |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| JPH0610252B2 (ja) * | 1985-08-21 | 1994-02-09 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の製造法 |
| DE3641692A1 (de) * | 1986-12-06 | 1988-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere |
| DE3708916A1 (de) * | 1987-03-19 | 1988-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester |
| JP2714454B2 (ja) * | 1988-11-07 | 1998-02-16 | 三井東圧化学株式会社 | 生体吸収性ポリエステルの製造方法 |
| DE69129770T2 (de) * | 1990-04-13 | 1998-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
-
1991
- 1991-07-17 MY MYPI91001289A patent/MY108621A/en unknown
- 1991-07-22 HU HU912452A patent/HUT59837A/hu unknown
- 1991-07-23 IT ITRM910553A patent/IT1252944B/it active IP Right Grant
- 1991-07-24 DE DE4124468A patent/DE4124468B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-29 ES ES91112725T patent/ES2112259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-29 EP EP97202586A patent/EP0816413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-29 DK DK97202586T patent/DK0816413T3/da active
- 1991-07-29 ES ES97202586T patent/ES2243966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-29 CH CH2264/91A patent/CH683772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 DK DK91112725T patent/DK0469520T3/da active
- 1991-07-29 EP EP91112725A patent/EP0469520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 NZ NZ239184A patent/NZ239184A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 FI FI913641A patent/FI108040B/fi active
- 1991-07-30 PT PT98491A patent/PT98491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 GB GB9116396A patent/GB2246573B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 AT AT0151591A patent/AT402503B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 NO NO912960A patent/NO912960D0/no unknown
- 1991-07-30 IL IL9900791A patent/IL99007A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 AU AU81430/91A patent/AU650277B2/en not_active Ceased
- 1991-07-30 PH PH42864A patent/PH31047A/en unknown
- 1991-07-30 LU LU87985A patent/LU87985A1/fr unknown
- 1991-07-30 FR FR9109673A patent/FR2665453B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 JP JP03191781A patent/JP3137368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 IE IE269791A patent/IE66185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 KR KR1019910013171A patent/KR100255904B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 CA CA002048200A patent/CA2048200C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 TW TW082100731A patent/TW282477B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 TW TW080106046A patent/TW218025B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-05 HK HK11797A patent/HK11797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-05 CY CY198697A patent/CY1986A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400513T patent/GR3026322T3/el unknown
-
2001
- 2001-06-05 FI FI20011189A patent/FI111268B/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111268B (fi) | Menetelmä polylaktidien puhdistamiseksi | |
| US6353030B1 (en) | Relating to organic compounds | |
| EP3660073A1 (en) | Low-burst polymers and methods to produce polymers | |
| KR101187487B1 (ko) | 고순도의 폴리 알파(α)-히드록시산의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 그의 제조방법 | |
| KR101119861B1 (ko) | 고순도 폴리락틱산, 또는 그 유도체, 그 염, 및 그의 정제방법 | |
| CA2970617C (en) | Alternating and semi-alternating poly(ester-anhydride) copolymers | |
| KR101745429B1 (ko) | 양친성 블록 공중합체의 정제방법, 이로부터 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| JP7374081B2 (ja) | 改善された再吸収性ポリマーの精製方法 | |
| KR101787451B1 (ko) | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 | |
| NO306068B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av rene polylaktider | |
| EP3489277A1 (en) | Method for preparing biodegradable polymer | |
| AU2016299547A1 (en) | Pharmaceutical composition with improved storage stability and method for preparing the same | |
| KR101787453B1 (ko) | 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 |