FI106126B - Menetelmä farmaseuttisten 6-typpisubstituoitujen 4,5-epoksimorfinaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

106126

Menetelmä farmaseuttisten 6-typpisubstituoitujen 4,5-epoksimorfinaanijohdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiska 6-kvä-vesubstituerade 4,5-epoximorfmanderivat 5

VI

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään farmaseuttisen 6-typpisubstituoidun 4,5-epoksimorfmaanijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoad- Ψ ditiosuolan valmistamiseksi, jota voidaan käyttää aktiivisena aineosana analgeeteissa ja diureeteissa.

10

Morfiini on tunnettu kauan voimakkaana analgeettinä, jossa on morfmaanirunko ja sitä käytetään laajasti vielä nykyisinkin. Tällä lääkkeellä on kuitenkin vakavia sivuvaikutuksia, jotka esiintyvät kliinisinä ongelmina mukaan lukien lääkeriippuvuus, sillä on vaikutus, joka tukahduttaa hengitystä, ja vaikutus, joka tukahduttaa sileiden 15 lihasten liikkeen (ummetus). Täten tarvitaan voimakasta analgeettiä, joka vaikuttaa keskushermostojärjestelmään ja jota voidaan käyttää myös turvallisesti.

Lisäksi on raportoitu, että lääkkeet, jotka vaikuttavat opioidireseptoreihin, saavat aikaan virtsaamista (J.D. Leander, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, 35 (1983)) ja siten 20 tämän vaikutuksen tehokas käyttö on myös toivottu.

DE-hakemusjulkaisussa 3 617 182 kuvataan 4,5-epoksimorfinaanijohdannaisia, joilla 14-asemassaan on alkyylisubstituentti, ja sen tähden nämä yhdisteet eroavat selvästi rakenteeltaan jäljempänä esitetyistä keksinnön mukaisista yhdisteistä. Tässä 25 julkaisussa ei myöskään esitetä, että yhdisteillä olisi kappa- tai delta-opioidiresepto-riselektiivisyyttä.

Julkaisussa J. Med. Chem. 29 (1986), sivut 1551-3 kuvataan 4,5-epoksimorfinaani-johdannaisia, joilla 6-asemassaan on fumaarihappoamidisubstituentti, ja sen tähden 30 nämä yhdisteet eroavat selvästi rakenteeltaan jäljempänä esitetyistä keksinnön mu-j : kaisista yhdisteistä. Lisäksi tässä julkaisussa ei ole mitään mainintaa, että yhdisteillä olisi kappa- tai delta-opioidireseptoriselektiivisyyttä.

Opioidireseptorien olemassaolo on osoitettu selvästi reseptoreina, jotka liittyvät 35 analgeettiseen vaikutukseen keskushermostojärjestelmässä. Lisäksi tiedetään, että nämä reseptorit voidaan luokitella kolmeen tyyppiin, myy, delta ja kappa. Lisäksi sigma-reseptoreilla tiedetään olevan mielenhäiriöitä aiheuttavia toimintoja. Niillä agonisteilla, joilla on affiniteetti näihin kappa-reseptoreihin tai delta-reseptoreihin, 2 106126 on osoitettu olevan voimakasta analgeettista aktiivisuutta samalla kun niissä ei esiinny vakavia sivuvaikutuksia, jotka esiintyvät kliinisinä ongelmina, kuten lääke-riippuvuus, vaikutus, joka tukahduttaa sileiden lihasten liikkeen, ja jotka havaitaan morfiinin tapauksessa jne, jotka ovat μ-reseptoriagonisteja. Lisäksi mielenhäiriöitä 5 aiheuttavien toimintojen, jotka havaitaan olemassa olevissa kappa-reseptoriagonis-teissa, on raportoitu aiheutuvan affiniteetista sigma-reseptoreihin. Lisäksi kappa-reseptoriagonisteissa ei esiinny ristikkäistoleranssia μ-reseptoriagonistien, kuten morfiinin, kanssa. Analgeeteillä, joissa ei ole tällaisia sivuvaikutuksia, on korkea käyttökelpoisuustaso, koska niitä voidaan käyttää kivun hillitsemiseen potilaissa, 10 joilla on leikkauksen jälkeistä kipua, ja syöpäpotilaissa, jotka sairastavat syöpää, sekä koska niitä voidaan käyttää laajasti yleiseen kipuun. Lisäksi ristikkäistoleranssin puuttuminen osoittaa, että nämä analgeetit ovat tehokkaita jopa potilaissa, jotka ovat kehittäneet toleranssin analgeetteihin, kuten morfiiniin. Näin ollen esillä olevan keksinnön kohteena on saada aikaan kappa-reseptoriagonisti tai delta-reseptoriago-15 nisti, jossa on voimakasta analgeettista vaikutusta samalla kun siinä ei ole vakavia sivuvaikutuksia, kuten morfiinissa, jossa ei ole ristikkäistoleranssia morfiinin kanssa ja niin edelleen ja jossa ei ole mitään affiniteettia delta-reseptoreihin. Lisäksi keksinnön toisena kohteena on saada aikaan käyttökelpoinen diureetti, jonka etuna on opioidivaikutus virtsaamiseen.

20

Tuloksena vakavista tutkimusta edellä mainittujen ongelmien ratkaisemiseksi esillä olevan keksinnön keksijät havaitsivat, että morfiinijohdannainen, jolla on jäljempänä esitetty yleinen kaava (I-A) tai (I-B), on yhdiste, jossa on analgeettista vaikutusta ja diureettista vaikutusta, joilla on edellä kuvatut erinomaiset piirteet, mikä johti ·: 25 esillä olevan keksinnön valmistumiseen.

Esillä oleva keksintö kohdistuu näin ollen menetelmään yleisen kaavan (I-A) tai (I-B) mukaisen farmaseuttisen 6-typpisubstituoidun 4,5-epoksimorfinaanijohdan-naisen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, ? 30 3 106126 R2 R2 v $ Ξ § Ξ S ~ Λ > · v

Λ I

V

(I-A) (I-B) 5 jossa R1 on syklopropyylimetyyliryhmä tai allyyliryhmä, R2 on vetyatomi, hydroksiryhmä tai asetoksiryhmä, 10 R3 on vetyatomi, hydroksiryhmä, asetoksiryhmä tai metoksiryhmä, A on -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=S)NH-, -C(=0)NH- tai -S02-, R4 on suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, 15 B on valenssisidos, -(CH2)n- (n=l-6), -CH20-, -CH2S-, -CH=CH-, -OC-, -CH2CH2OCH2-, -CH2C(=0)-, -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2-CH- tai -CH2-CH-,

I I

ch3 och3 20 ^ R5 on vetyatomi tai orgaaninen ryhmä, jossa on perusrunko (joka voi olla substituoi- tu yhdellä tai useammalla substituenttiryhmällä, joka on valittu ryhmästä, joka koos-: tuu alkyyliryhmästä, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkoksiryhmästä, jossa on 1-5 hiili- atomia, alkanoyylioksiryhmästä, jossa on 1-5 hiiliatomia, hydroksiryhmästä, fluoris-25 ta, kloorista, bromista, jodista, aminoryhmästä, nitroryhmästä, syanoryhmästä, iso-tiosyanaattiryhmästä, trifluorimetyyliryhmästä ja metyleenidioksiryhmästä), 4 106126

Γ^Νχι r^QN

ί T η Q: o, s * O o R5:n esittämä orgaaninen ryhmä g 5 R on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja yleinen kaava (I-A) tai (I-B) käsittää (+)-muodon, (-)-muodon ja (±)-muodon.

R4 on edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- tai isobutyyliryh-10 mä.

B on edullisesti valenssisidos, -(CH2)n (n = 1-6), -CH=CH-, -CH=CHCH2CH2CH2-, -OC-, -CH20- tai -CH2S-, 15 R5 on edullisesti vetyatomi, fenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 4-kloorifenyyli-, 3-kloori-fenyyli-, 3,4-difluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 4-bromifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-bromifenyyli-, 4-nitrofenyyli-, 3-nitrofenyyli-, 2-nitrofenyyli-, 4-trifluorimetyylifenyyli-, 3-trifluorimetyylifenyyli-, 2-trifluorimetyy-lifenyyli-, 4-metyylifenyyli-, 3-metyylifenyyli-, 2-metyylifenyyli-, 4-metoksifenyy- * 20 li-, 3-metoksifenyyli-, 2-metoksi-, 3-furanyyli-, 2-furanyyli-, 3-tienyyli-, 2-tienyyli-, ; syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmä.

Edulliset farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat käsittävät ei-orgaaniset happosuolat, kuten hydrokloridin, sulfaatin, nitraatin, hydrobromidin, hydrojodidin 25 ja fosfaatin, orgaaniset karboksylaatit, kuten asetaatin, laktaatin, sitraatin, oksalaa-tin, glutaraatin, malaatin, tartraatin, fumaraatin, mandelaatin, bentsoaatin ja ftalaa-tin, ja orgaaniset sulfonaatit, kuten metaanisulfonaatin, etaanisulfonaatin, bentseeni- 5 106126 sulfonaatin, p-tolueenisulfonaatin ja kamferisulfonaatin, kun taas erityisen edulliset esimerkit käsittävät hydrokloridin, hydrobromaatin, fosfaatin, tartraatin ja me-taanisulfonaatin.

5 Yleisen kaavan (I-A) mukaisista yhdisteistä yhdiste J.

OH Cl » o ^ | = '>//q $Ie Cl 10 1 3 jossa R on syklopropyylimetyyliryhmä, R2 ja R ovat hydroksiryhmiä, A on -C(=0)-, R4 on metyyliryhmä, B on -CH2-, R5 on 3,4-dikloorifenyyli ja R8 on vety-atomi, on nimeltään 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14B-dihydroksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamidi)morfinaani.

15

Kaavan (I-A) ja (I-B) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) yleisen kaavan (I-A) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi valmistetaan yleisen kaavan (IIaa2) mukainen 6a-aminoyhdiste: 20 R2 'ΥΡλΙ i ''nhr4 % ' ί 1 (IIaa2) (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat kuten edellä on määritelty) hydraamalla ketoniyhdis-te, jota kuvaa yleinen kaava (Vllb): e 106126 R2 / § = \ (Vllb) (jossa R , R , R ja R ovat kuten edellä on määritelty) primäärisen amiinin, jolla on 5 yleinen kaava H2N-R4 (jossa R4 on sama kuin edellä on määritelty) ja sopivan määrän happoa ja metallikatalyyttiä läsnäollessa, ja tämä tuote kondensoidaan karbok-syylihapon tai karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jota edustaa yleinen kaava (III) (jossa B ja R5 ovat samoja kuin edellä on määritelty), yleisen kaavan (IV) mukaisen muurahaishappojohdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 10 ovat samoja kuin edellä on määritelty), yleisen kaavan (V) mukaisen isosyaanihappojohdannaisen tai isotiosyaanihappojoh-dannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat samoja kuin edellä on määritelty), tai yleisen kaavan (VI) mukaisen sulfonihappojohdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat samoja kuin edellä on määritelty),

" /«O, Cl \ jj jj <S'0>V

^bcoo)^b/R= C1^k0/Bv VV

(ΠΙ) (IV) (V) 0 V ci/||VR! o

15 (VO

tai • b) yleisen kaavan (I-B) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi annetaan yleisen kaa- 20 van (IX) mukaisen sekundäärisen amiinin, jossa on bentsyylisubstituenttiryhmä 7 106126 (jossa R4 on sama kuin edellä on määritelty), reagoida yleisen kaavan (Vllb) mukaisen ketoniyhdisteen kanssa: R2

yXX

Ph /1 5 (IX) (VTIb) (jossa R1, R2, R3 ja R8 ovat samoja kuin edellä on määritelty) yleisen kaavan (X) mukaisen imiinisuolan saamiseksi: 10 R2 / S Tr8 <nA> • I ' (X) T (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat samoja kuin edellä on määritelty), joka pelkistetään käyttämällä metallihydridipelkistysainetta yleisen kaavan (XI) mukaisen bentsyy-; *; 15 liamiiniyhdisteen aikaansaamiseksi: 106126 δ I R2 / '^IW>VR4 Ph I 1 \ * ^''^R3 (XI) (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat samoja kuin edellä on määritelty), jonka bentsyyli-ryhmä poistetaan hydrausolosuhteissa yleisen kaavan (IIaP2) mukaisen 6P-amino-5 yhdisteen saamiseksi: R2 -^NHR4 / ' Ϊ (Hap2) (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat samoja kuin edellä on määritelty), joka kondensoi-10 daan yleisen kaavan (III) mukaisen karboksyylihapon tai karboksyylihappojohdan-naisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt), yleisen kaavan (IV) mukaisen muurahaishappojohdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt), v yleisen kaavan (V) mukaisen isosyaanihappojohdannaisen tai isotiosyaanihappojoh-15 dannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt) tai yleisen kaavan (VI) mukaisen sulfonihappojohdannaisen kanssa (jolloin B ja R ovat edellä määritetyt), 9 106126 /ho,ci\ n m <s’0)^

V r!bcoo/ JL ,r! JL ,B

V //V N R

’ (ΠΙ) (TV) (V) 0 A xr5

Cl II B 0 (VI)

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada erityisesti jäljempänä kuvattujen menetelmien mukaisesti.

5

Yleensä, kuten kaaviossa 1 esitetään, mainitut yhdisteet voidaan saada kondensoi-malla yleisen kaavan (III) esittämä karboksyylihappojohdannainen (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt), yleisen kaavan (IV) esittämä muurahaishappojohdannainen (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt), yleisen kaavan (V) mukainen isosyaanihap-10 po tai isotiosyaanihappojohdannainen (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt) tai yleisen kaavan (VI) esittämä sulfonihappojohdannainen (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt) yleisen kaavan (II) esittämän 6-aminoyhdisteen kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R8 ovat aiemmin määritetyt).

w l .

10 106126 r2 I r2 /ho, Cl ^R5 R\ V / ( r5bcooy B n / ill /N^l \ ν///ΝΗ^ /v/ky^N/ve/Ri / I ^R8 (ΠΙ) I Ξ ^Ra R4

VM

(H) O R2 (Ia>

O

ί/ΙΐΛ .

(TV) / I ^rB R4 (Π) (lb) R2 (S.O)^ (O.S) =v%· [/ x ϊνΑΑ,Λ-'ν CO / I >R8 r4 h (ii) o , R2 (Ic) ciXN-R {/ I 1 I .

° /vwSiis·4'

(VI)_ / I >Re R4 O

^ I * * ^5^^Sxr3 ,: äo <m)

Kaavio 1 5 Tässä kondensoinnissa käytetty 6-aminoyhdiste voidaan saada erityisesti jäljempänä kuvatuilla menetelmillä.

„ 106126

Kuten kaaviossa 2 esitetään, saadaan yleisen kaavan (Ilaal) esittämä 6a-amino-yhdiste (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat aiemmin määritetyt), sekoittamalla yleisen kaavan (Vila) esittämä 6-ketoyhdiste (jossa R1, R2, R3 ja R8 ovat aiemmin määritetyt) ja yleisen kaavan (Vili) esittämä primäärinen amiini (jolloin R4 on aiemmin 5 määritetty) liuottimessa ja hydraamalla sopivien määrien happoa ja metallikatalyyt-tiä läsnäollessa tai pelkistämällä metallihydridipelkistysaineella hapon läsnäollessa. Hydrausreaktio on edullisempi alfa-aminoisomeerin saamiseksi suurella selektiivi-syydellä. Vaikkakin suhde vaihtelee substraatin mukaisesti, siinä tapauksessa että pelkistetään käyttämällä metallihydridipelkistysainetta, saadaan sekä alfa- että bee-10 ta-isomeeri samanaikaisesti. Täten tämä menetelmä on edullinen siinä, että se tekee mahdolliseksi saada yhdiste, jossa on haluttu stereokemia, käyttämällä tavanomaisia erotus- ja puhdistustekniikoita. Lisäksi menetelmä, jossa saadaan amiini, on käyttökelpoinen substraattien tapauksessa, joissa on funktionaalisia ryhmiä, kuten olefii-neja ja niin edelleen, jotka reagoivat hydrausolosuhteissa.

15

Kun pelkistetään käyttämällä hydrausreaktiota, amiinia käytetään 1-30 ekvivalenttia ja edullisesti 1-10 ekvivalenttia. Vaikkakin mitä tahansa liuotinta mukaan lukien alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, eetterit, kuten THF, eetteri, DME ja dioksaani, tai aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni, voidaan käyttää reaktioliuotti-20 mena niin kauan kuin se on inerttiä hydrausolosuhteissa, käytetään alkoholeja edullisesti metanolin käytön ollessa erityisen edullinen. Vaikkakin mitä tahansa happoa mukaan lukien kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo, tai orgaanisia happoja, kuten sulfonihappoja mukaan lukien metaanisulfonihappo ja p-tolueenisulfonihappo, bentsoehappo, etikkahappo tai oksaalihappo, voidaan käyttää 25 niin kauan kuin ne muodostavat suolan amiinin kanssa, kloorivetyhappo, rikkihappo ja metaanisulfonihappo ovat edullisia käytettäviksi. Tavallisesti kloorivetyhapon käyttö määränä 1 ekvivalentti vähemmän kuin emäksen kokonaismäärä tuottaa tyydyttävät tulokset. Näitä happoja voidaan lisätä myös reaktiojärjestelmään substraatin T ja reaktioaineiden etukäteen suoloiksi muuttamisen jälkeen. Vaikkakin kaikkia kata- 30 lyyttejä mukaan lukien platinakatalyytit, kuten platinaoksidi ja platinahydroksidi, x . palladiumkatalyytit, kuten palladiumhydroksidi ja palladiumhiili, ja nikkelikatalyy- tit, kuten Raney-nikkeli, joita käytetään tavallisesti hydrausreaktioissa, voidaan käyttää metallikatalyytteinä, platinakatalyyttejä ja erityisesti platinaoksidia käytetään edullisesti. Reaktiolämpötila on -30-80 °C ja edullisesti -10-50 °C, ja vetypaine 35 on 1-100 ilmakehää ja edullisesti 1-30 ilmakehää. Kuitenkin suoritettaessa reaktio huoneenlämpötilassa ja ilmankehässä saadaan tavallisesti edullisia tuloksia.

12 106126

Kun pelkistetään metallihydridillä, amiinia käytetään 1-30 ekvivalenttia ja edullisesti 1-15 ekvivalenttia. Vaikkakin alkoholiliuottimia, kuten metanolia ja etanolia, eettereitä, kuten THF, eetteriä, DME ja dioksaania, tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä ja tolueenia, voidaan käyttää liuottimena, käytetään alkoholeja edullisesti 5 ja metanolin käyttö on erityisen edullista. Vaikkakin mitä tahansa happoa mukaan t lukien kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo, ja orgaanisia happoja, kuten sulfonihappoja mukaan lukien metaanisulfonihappo ja p-tolueenisul-fonihappo, bentsoehappo, etikkahappo tai oksaalihappo, voidaan käyttää niin kauan kuin se muodostaa tavallisesti suolan amiinien kanssa, kloorivetyhappoa, rikkihap-10 poa ja metaanisulfonihappoa käytetetään edullisesti. Lisäksi nämä hapot voidaan lisätä reaktiojärjestelmään substraatin ja reaktioaineiden etukäteen suoloiksi muuttamisen jälkeen. Käytetty metallihydridipelkistysaine on se, joka sallii reaktion suorittamisen suhteellisen vakaasti hapon läsnäollessa ja jonka esimerkit käsittävät nat-riumboorihydridin, natriumsyaaniboorihydridin, sinkkiboorihydridin, natriumtriase-15 toksiboorihydridin, tetrametyyliammonium-triasetoksiboorihydridin ja boraanipyri-diinin natriumsyaaniboorihydridin käytön ollessa erityisen edullista. Reaktio voidaan suorittaa reaktiolämpötilassa -30-100 °C ja edullisesti -10-50 °C, tyydyttävät tulokset saadaan tavallisesti huoneenlämpötilassa.

R2 R2

Rl\ R\

1/ 1 1 h2n-r4 [/ I L

0 (vm) /^1 N1®4 # i M I ψ 20 ^^'r3 (Vila) (Ilaal) J «

Kaavio 2 25

Kuten kaaviossa 3 esitetään, saadaan yleisen kaavan (IIaP2) esittämä 6p-aminoyh-diste (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat aiemmin määritetyt) yleisen kaavan (Vila) esittämästä 6-ketoyhdisteestä (jossa R1, R2, R3 ja R8 ovat aiemmin määritetyt) jäljempänä kuvatulla kolmella vaiheella.

30 ,3 106126

Vaihe 1 käsittää yleisen kaavan (X) esittämän imiinivälituotteen (jossa R , R , R , R4 ja R8 ovat aiemmin määritetyt) saamisen reagoittamalla ketoyhdiste sekundäärisen amiiniyhdisteen kanssa, jossa on vähintään yksi yleisen kaavan (IX) esittämä bentsyylisubstituenttiryhmä (jolloin R4 on edellä määritetty) hapon läsnäollessa. On 5 toivottavaa, että reaktio suoritetaan samalla poistaen tuotettua vettä joko atseo-trooppisella tislauksella tai dehydratointiaineen läsnäollessa. Sekundaarista amiinia _ käytetään 1-30 ekvivalenttia ja edullisesti 1-10 ekvivalenttia. Vaikkakin mitä tahan sa happoa mukaan lukien kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja fosfori-happo, tai orgaanisia happoja, kuten sulfonihappoja mukaan lukien metaanisulfoni-10 happo ja p-tolueenisulfonihappo, bentsoehappo, etikkahappo ja oksaalihappo, voidaan käyttää reaktiossa niin kauan kuin ne muodostavat suolan amiinin kanssa, kloorivetyhappo, rikkihappo ja metaanisulfonihappo ovat edullisia käytettäviksi kloorivetyhapon ja bentsoehapon ollessa erityisen edullisia. Menetelmä, jossa nämä hapot lisätään järjestelmään substraatin ja reaktioaineiden etukäteen suoloiksi muut-15 tamisen jälkeen, suoritetaan myös edullisesti.

Siinä tapauksessa, että reaktio suoritetaan heikon hapon läsnäollessa, on tapauksia, jolloin edulliset tulokset saadaan, jos happokatalyyttinä lisätään voimakasta happoa, kuten ei-orgaanisia happoja, kuten kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa 20 ja fosforihappoa, tai sulfonihappoja, kuten metaanisulfonihappoa, p-tolueenisulfoni-happoa ja kamferisulfonihappoa, erityisesti sellaista voimakasta happoa, kuten p-tolueenisulfonihappoa. Esimerkit reaktioliuottimista, joita voidaan käyttää, käsittävät eetterit, kuten THF:n, eetterin, DME:n ja dioksaanin, halohiilet, kuten dikloori-metaanin ja kloroformin, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksylee-25 ni, esterit, kuten etyyliasetaatti ja metyyliasetaatti, tai niiden seokset. Kun veden poistamiseen käytetään konventionaalista Dean-Stark-vedenerotinta, käytetään edullisesti liuottimia, joilla on erinomainen atseotrooppinen teho ja veden erotuskyky, kuten aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni. Tässä tapauksessa liuotti-? men, kuten etyyliasetaatin, THF:n tai niiden kaltaisten, sekoittaminen atseotroop- 30 pisen lämpötilan laskemiseksi määrinä, jotka eivät alenna veden erotuskykyä, voi . saada aikaan edullisia tuloksia. Vaikkakin lämpötilaa 40-200 °C ja edullisesti 50- 150 °C voidaan pitää reaktiolämpötilana, tyydyttävät tulokset voidaan saada reaktio-lämpötilassa 50-130 °C. Lisäksi on havaittu, että uusi menetelmä on tehokas, kun vedenpoistoaine pakataan Soxhlet-tyyppiseen uuttimeen, mitä seuraa veden jatkuva 35 poistaminen. Vaikkakin monia edellä mainittuja liuottimia voidaan käyttää tässä tapauksessa liuottimena, eettereitä, estereitä ja aromaattisia hiilivetyjä ja erityisesti THF:ää, DMEitä, etyyliasetaattia ja tolueenia käytetään edullisesti. Vaikkakin esimerkit vedenpoistoaineista käsittävät molekyyliseulat ja ei-orgaaniset vedenpoistoai- m 106126 neet, kuten vedettömän kalsiumsulfaatin, vedettömän kuparisulfaatin, vedettömän natriumsulfaatin, vedettömän magnesiumsulfaatin ja kalsiumkloridin, molekyyliseu-loja käytetään erityisen edullisesti. Käytetty määrä on 1-100 kertaa ja edullisesti 1-30 kertaa laskettuna niiden vedenpidätyskyvystä ja teoreettisesti tuotetun kosteuden 5 määrästä. Vaikkakin lämpötilaa 40-200 °C ja edullisesti 50-150 °C voidaan pitää re- * aktiolämpötilana, tyydyttävät tulokset voidaan saada reaktiolämpötilassa 50-120 °C.

Lisäksi menetelmä voidaan suorittaa myös silloin, kun reaktion annetaan edetä lisäämällä vedenpoistoaine suoraan reaktiojärjestelmään. Esimerkit vedenpoistoaineista käsittävät molekyyliseulat, ei-orgaaniset vedenpoistoaineet, kuten vedettömän kallo siumsulfaatin, kuparisulfaatin, vedettömän natriumsulfaatin, vedettömän magnesiumsulfaatin ja kalsiumkloridin, tai titaaniyhdisteet, joissa on vedenpoistokyky, kuten tetraisopropoksititaanin ja titaanitetrakloridin. Tässä tapauksessa käytetty määrä on 1-100 kertaa ja edullisesti 1-30 kertaa laskettuna vedenpidätyskyvystä ja teoreettisesti tuotetun kosteuden määrästä. Vaikkakin lämpötilaa -80-100 °C voi-15 daan pitää reaktiolämpötilana, tyydyttävät tulokset voidaan saada reaktiolämpötilassa -30-50 °C.

Vaihe 2 käsittää muuttamisen yleisen kaavan (XI) mukaiseksi 6-N-alkyyli-N-bentsyyliaminoyhdisteeksi (jolloin R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat aiemmin määritetyt) 20 pelkistämällä metallihydridipelkistysaineella eristämättä imiinisuolaa. Vaikkakin samaa liuotinta, jota käytettiin vaiheessa 1, voidaan käyttää tämän vaiheen reaktio-liuottimena, edulliset tulokset saadaan reagoittamalla sekoittamisen jälkeen alkoholit, kuten metanoli tai etanoli ja erityisesti metanoli. Reaktio voidaan suorittaa myös luonnollisesti ilman alkoholeja, kuten metanolia tai etanolia, vaiheen 1 reak-25 tioliuottimen poistislauksen jälkeen. Reaktio voidaan suorittaa metallihydridipelkis-tysaineen kanssa, joka on suhteellisen vakaata olotiloissa hapon, kuten natriumboo-rihydridin, natriumsyaaniboorihydridin, sinkkiboorihydridin, natriumtriasetoksiboo-rihydridin, tetrametyyliammonium-triasetoksiboorihydridin ja boraanipyridiinin, erityisesti natriumsyaaniboorihydridin, läsnäollessa. Reaktio suoritetaan reaktioläm- ¥ 30 pötilassa -20-150 °C ja edullisesti 0-120 °C. Saatu yleisen kaavan (XI) esittämä 6-.· N-alkyyli-N-bentsyyliaminoyhdiste (jolloin R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat aiemmin määr itetyt) voidaan saada myös käyttämälllä sekundääristä amiinia suorittamalla pelkistävä aminointi käyttäen kaavion 2 mukaisia metallihydridipelkistysaineita.

35 Vaihe 3 käsittää bentsyyliryhmän poistamisen pelkistävissä olosuhteissa 6p-amino-muodon (IIaP2) muodostamiseksi. Tässä vaiheessa substraatin reagoittaminen joko etukäteen suolaksi muuttamisen jälkeen käyttäen ei-orgaanista happoa, kuten kloori-vetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa tai fosforihappoa, tai orgaanista happoa, 15 106126 kuten sulfonihappoja mukaan lukien metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo tai kamferisulfonihappo, ja erityisesti kloorivetyhappoa tai ftaalihappoa ja edullisesti kloorivetyhappoa tai ftaalihappoa, tai sopivan määrän näitä happoja lisääminen ennen reaktiota, tuottaa edullisia tuloksia. Koska on tapauksia, joissa saatu sekun-5 däärinen amiinisuola voidaan puhdistaa kiteenä haposta riippuen, hapon valinta on tärkeää. Esimerkiksi jos käytetään ftaalihappoa yhdisteen kanssa, jossa R1 on syk-lopropyylimetyyliryhmä, R2 ja R3 ovat hydroksiryhmiä, R4 on metyyliryhmä ja R8 on vetyatomi, saadaan kiteinen suola, joka on helppo puhdistaa. Vaikkakin mitä tahansa liuotinta, kuten alkoholiperustaisia liuottimia, kuten metanoli ja etanoli, eet-10 tereitä, kuten THF, eetteri, DME ja dioksaani, tai orgaanisia hiilivetyjä, kuten bent-seeni ja tolueeni, voidaan käyttää reaktioliuottimena edellyttäen, että ne ovat inertte-jä hydrausolosuhteissa, käytetään alkoholeja edullisesti metanolin käytön ollessa erityisen edullinen. Vaikkakin mitä tahansa katalyyttiä, jota käytetään tavallisissa hydrausreaktioissa, kuten platinakatalyyttejä, kuten platinaoksidia ja platinahydrok-15 sidia, palladiumkatalyyttejä, kuten palladiumhydroksidia ja palladiumhiiltä, ja nik-kelikatalyyttejä, kuten Raney-nikkeli, voidaan käyttää metallikatalyyttinä, palla-diumkatalyyttejä ja erityisesti palladiumhiiltä käytetään edullisesti. Reaktiolämpötila on -30-80 °C ja edullisesti -10-50 °C, kun taas vetypaine on 1-100 ilmakehää ja edullisesti 1-30 ilmakehää. Kuitenkin suoritettaessa reaktio huoneenlämpötilassa ja 20 ilmankehän paineessa saadaan tavallisesti edullisia tuloksia.

R2 R2 R\ R\ yv N / ] HI^ph ^ / /Tv° /IV r .

Vaihe I Vaihe II

(Vila) (X) 25 16 106126 R2 , R2 R*x N/j N / /\/K/>N ^ Ph /'v^lX<VVNHR4 / I V R4 __ / I ψ

Vaihe lii (XI) (IiaP2) 5 Kaavio 3

Lisäksi kun kaaviossa 2 esitetyssä pelkistävässä aminointireaktiossa käytetään primäärisen amiinin asemasta ammoniumasetaattia, kun kaaviossa 3 esitetyssä menetelmässä käytetään dibentsyyliamiinia, tai ketonin muuttamisen oksiimiksi käyttäen 10 kiijallisuudessa kuvattua menetelmää jälkeen (J. Med. Chem, 27, 1727 (1984)), voidaan primäärinen amiini saada pelkistämällä boraanilla tai hydrausolosuhteissa. Tämä primäärinen amiini voidaan muuttaa sekundääriseksi amiiniksi aiheuttamalla asylointi ja vaiheen 2 pelkistäminen. Tämä on myös käyttökelpoinen vaihtoehtoinen reitti sekundäärisen amiinin saamiseksi.

15 6-aminoyhdisteistä, jotka on syntetoitu edellä kuvatulla menetelmällä, erityisesti yhdiste, jossa R3 on vetyatomi, saadaan menetelmillä, jotka ovat samanlaiset kuin kaavioissa 2 ja 3 käytetyt, käyttäen lähtömateriaalina yleisen kaavan (Vile) esittämää 3-dehydroksi-6-ketoyhdistettä (jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määritetyt), joka 20 on saatu käyttämällä substraattina yleisen kaavan (VIIc) mukaista 3-hydroksi-6-ketoyhdistettä (jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määritetyt) kaaviossa 4 esitetyn kaavan . mukaisesti. Lisäksi voidaan saada välituote, jossa R3 on siloksiryhmä, menetelmillä, jotka ovat samanlaiset kuin kaavioissa 2 ja 3 käytetyt, käyttäen lähtömateriaalina yleisen kaavan (Vllf) esittämää 3-siloksi-6-ketomuotoa (jossa R1, R2 ja R8 ovat 25 edellä määritetyt ja G on alkyylisilyyliiyhmä), joka on saatu käyttämällä yleisen kaavan (VIIc) mukaista 3-hydroksi-6-ketoyhdisteet kaaviossa 5 esitetyn kaavan mukaisesti.

106126 17

Nimenomaan kuten kaaviossa 6 esitetään, ensimmäinen vaihe yleisen kaavan (Vile) esittämän 3-dehydroksi-6-ketoyhdisteen (jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määritetyt) saamiseksi on vaihe, jossa trifluorimetaanisulfonianhydridin annetaan vaikuttaa fe-noliseen hydroksyyliryhmään emäksen läsnäollessa yleisen kaavan (Vlld) mukaisen 5 trifraattimuodon (jossa R1, R2 ja R8 ovat edellä määritetyt) muodostamiseksi. Vaikkakin liuottimia, kuten halohiiliä, kuten dikloorimetaania ja kloroformia, eettereitä, kuten THF, eetteri, DME ja dioksaani, ja amiineita, joissa on suuret steeriset estot, s joita voidaan käyttää liuottimina, kuten 2,6-lutidiini ja di-isopropyylietyyliamiini, voidaan käyttää reaktioliuottimina, halohiiliä ja erityisesti dikloorimetaania käyte-10 tään edullisesti.

Vaikkakin tertiäärisiä amiineita, kuten trietyyliamiinia, di-isopropyylietyyliamiinia ja protonisientä, sekä pyridiiniä, 2,6-lutidiiniä ja imidatsolia käytetään yhtä aikaa emäksenä, käytetään 2,6-lutidiiniä edullisesti. Vaikkakin reaktio voidaan suorittaa 15 reaktiolämpötilassa -30-80 °C, tyydyttävät tulokset saadaan tavallisesti lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Vaihe 2 on vaihe, jossa trifraattimuoto pelkistetään fosforiligandin ja emäksen läsnäollessa käyttäen palladiumkatalyyttiä. Vaikkakin amiineja, jotka ovat käyttökelpoisia liuottimina, kuten trietyyliamiinia ja di-isopro-pyyliamiinia, eettereitä, kuten THF, eetteri, DME ja dioksaani, aromaattisia hiilive-20 tyjä, kuten bentseeni ja tolueeni ja aproottisia dipolaarisia liuottimia, kuten DMF ja DMSO käytetään reaktioliuottimina, käytetään DMF:ää erityisen edullisesti. Vaikkakin nolla-arvoisia komplekseja, kuten tetrakuistrifenyylifosfiinipalladiumia ja bis-bentsylideeniasetonipalladiumia, ja kaksiarvoisia komplekseja, kuten palladiumase-taattia ja palladiumkloridia, käytetään useasti palladiumkatalyyttinä, palladiumase-25 taattia käytetään normaalisti.

Vaikkakin fosforiligandina käytetään monodentaattifosfiineja, kuten trimetyylifos-fiinia, trietyylifosfiinia, trifenyylifosfiinia ja tris-o-tolufosfiinia, ja bidentaattifosfii--* neita, kuten bis-(difenyylifosfmo)metaania, l,2-bis-(difenyylifosfino)etaania, 1,3- 30 bis-(difenyylifosfmo)propaania ja Ι,Γ-bis-difenyylifosfmoferroseenia, käytetään erityisen edullisesti Ι,Γ-bis-difenyylifosfmoferroseeniä. Vaikkakin amiineita, kuten « trietyyliamiinia ja di-isopropyylietyyliamiinia, ja ei-orgaanisia suoloja, kuten hopea-karbonaattia, natriumasetaattia ja kaliumasetaattia käytetään reaktiossa emäksenä, käytetään edullisesti trietyyliamiinia. Reaktio suoritetaan reaktiolämpötilassa 0-35 150 °C ja tyydyttävät tulokset saadaan tavallisesti huoneenlämpötilasta 80 °C:een.

,8 106126 , R2 R2 / i \R8 ° -► / ^^I^R8 °

Vaihe I

^^XDTf (Vile) (VTId) R2 R\ N / ^ -► / ^I^r8 0

Vaihe Π # 1 5 X/ (Vne)

Kaavio 4 ·: 10

Kuten kaaviossa 5 esitetään, voidaan yleisen kaavan (VIIc) esittämä 3-hydroksi-6-ketomuoto (jossa R1, R2, R3 ja R8 ovat aiemmin määritetyt) reagoittaa silyylikloridin kanssa emäksen läsnäollessa yleisen kaavan (Vllf) esittämän 3-silyylioksi-6-keto-muodon saamiseksi (jossa R1, R2, R3 ja R8 ovat aiemmin määritetyt ja G on allyylisi- w 15 lyyliryhmä). Vaikkakin trimetyylisilyylikloridi, trifenyylisilyylikloridi, t-butyylidi-metyylisilyylikloridi ja difenyylimetyylisilyylikloridi mainitaan silyyliklorideina, käytetään edullisesti butyylidimetyylisilyylikloridia. Vaikkakin tertiäärisiä amiinei-ta, kuten trietyyliamiinia, di-isopropyylietyyliamiinia ja protonisieniä, sekä pyridii-niä, dimetyyliaminopyridiiniä ja imidatsolia käytetään yhtä aikaa emäksenä, käyte-20 tään imidatsolia edullisesti. Vaikkakin halohiiliä, kuten dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetrakloridia ja 1,2-dikloorietaania, eettereitä, kuten eetteriä, THF, DME ja dioksaania ja pyridiiniä käytetään liuottimena, käytetään dikloorimetaania edullises- „ 106126 ti. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -80-100 °C ja edulliset tyydyttävät tulokset saadaan erityisesti noin 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Vaikkakin reaktio voidaan suorittaa 5-300 minuutissa, koska on tapauksia, joissa 6. aseman ketoniryhmät ovat myös enolisilyloituja, kun reaktioaikaa pidennetään, reaktioaika 5-60 minuuttia on 5 edullinen.

R2 R2 N / ^ N / ^ / 1 t / I t (VIIc) (Vnf) 10

Kaavio 5

Kuten kaaviossa 6 esitetään keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada konden-soimalla yleisen kaavan (II) esittämä 6-aminomuoto (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat 15 aiemmin määritetyt), joka on saatu kaavioissa 2 ja 3 esitetyillä menetelmillä yleisen kaavan (III) esittämän karboksyylihapon ja karboksyylihappojohdannaisen kanssa (jossa B ja R5 ovat aiemmin määritetyt) tai yleisen kaavan (TV) esittämän muurahaishapon kanssa (jossa B ja R5 on aiemmin määritetty) tai yleisen kaavan (V) esittämän isosyaanihapon tai isosyaanihappojohdannaisen kanssa (jossa B ja R5 ovat 20 edellä määritetyt) tai yleisen kaavan (VI) esittämän sulfonihappojohdannaisen kans-sa (jossa B ja R5 ovat edellä määritetyt) jne.

V ' Kondensointi karboksyylihappojohdannaisen kanssa voidaan suorittaa reagoittamal- la 6-aminomuoto happokloridin tai happoanhydridin kanssa, joka reagoi emäksen 25 läsnäollessa, tai reagoittamalla itsensä karboksyylihapon kanssa käyttäen esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (lyhenne DCC), Ι,Γ-karbonyylidi-imidatsolia tai bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)fosfmaattikloridia (lyhenne BOPC), jne. Happo-kloridia tai happoanhydridiä käytetään määränä 1 -20 ekvivalenttia ja edullisesti 1 -5 ekvivalenttia. Vaikkakin reaktioliuottimina käytetään halohiiliä, kuten dikloorime-30 taania, kloroformia, hiilitetrakloridia ja 1,2-dikloorietaania, eettereitä, kuten THF, 20 106126 DME ja dioksaania, pyridiiniä, vettä tai näiden seoksia, käytettäessä happokloridia käytetään edullisesti kloroformia tai THF:n ja veden sekaliuotinta. Käytettäessä happoanhydridiä käytetään pyridiiniä edullisesti sekä emäksenä että liuottimena. Vaikkakin emäksinä käytetään orgaanisia emäksiä, kuten tertiäärisiä amiineita mu· 5 kaan lukien trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini ja protonisienet, pyridiiniä, dimetyyliaminopyridiiniä ja imidatsolia, ja ei-orgaanisia emäksiä, kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia, natriumhydroksidia ja ka-liumhydroksidia, kun kloroformia käytetään liuottimena, käytetään trimetyyliamiinia tavallisesti määränä 1-20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-5 ekvivalenttia. Käytettäessä 10 THF:n ja veden sekaliuotinta, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin käyttö määränä 1-20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-5 ekvivalenttia tuottaa tyydyttävät tulokset. Reaktio voidaan suorittaa alueella -80-100 °C ja edulliset tulokset saadaan erityisesti lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Kun käytetään DCC.tä kondensointiaineena, käytetään määrää 1-20 ekvivalenttia, edullisesti 1-5 15 ekvivalenttia. Vaikka halohiiliä, kuten dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetraklo-ridia ja 1,2-dikloorietaania, ja eettereitä, kuten eetteriä, THF, DME ja dioksaania, käytetään reaktioliuottimina, käytetään erityisen edullisesti dikloorimetaania ja kloroformia. Vaikkakin orgaanisia emäksiä, kuten tertiäärisiä amiineita mukaan lukien trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini ja protonisienet sekä pyridiiniä, dimetyy-20 liaminopyridiiniä ja imidatsolia käytetään yhtäaikaisina emäksinä, käytetään dimetyyliaminopyridiiniä määränä 0,01-2 ekvivalenttia erityisen edullisesti. Reaktio voidaan suorittaa alueella -80-100 °C ja edulliset tulokset saadaan erityisesti 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.

25 Käytettäessä l,l'-karbonyylidi-imidatsolia kondensointiaineena, käytetään määrää 1-20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-5 ekvivalenttia. Vaikkakin reaktioliuottimina käytetään eettereitä, kuten eetteriä, THF, DME ja dioksaania, ja halohiiliä, kuten dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetrakloridia ja 1,2-dikloorietaania, käytetään erityisen edullisesti THF:ää. Reaktio voidaan suorittaa -20-120 °C:ssa ja lämpötila „ 30 huoneenlämpötilasta 100 °C:een on erityisen edullinen. Käytettäessä BOPCka kondensointiaineena sitä käytetään määränä 1-20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-5 ekvi-• ψ valenttia. Esimerkit reaktioon käytetyistä liuottimista (liuotin) käsittävät halohiilet, kuten dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi ja 1,2-dikloorietaani, ja eetterit, kuten THF, DME ja dioksaani, vaikkakin dikloorimetaania ja kloroformia käytetään 35 erityisen edullisesti. Vaikka orgaanisia emäksiä kuten tertiäärisiä amiineita mukaan lukien trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, protonisieni ja N-etyylipiperidiini, • sekä pyridiiniä, dimetyyliaminopyridiiniä ja imidatsolia käytetään yhdessä olevina emäksinä, käytetään edullisesti N-etyylipiperidiiniä määränä 1-20 ekvivalenttia ja 2i 106126 erityisen edullisesti 1-5 ekvivalenttia. Reaktio voidaan suorittaa alueella -80-100 °C ja edulliset tulokset saadaan erityisesti lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.

Kondensointi muurahaishappojohdannaisen kanssa voidaan suorittaa reagoittamalla 5 6-aminomuoto 1-20 ekvivalentin ja edullisesti 1-5 ekvivalentin happokloridia kanssa, joka reagoi emäksen läsnäollessa. Vaikkakin halohiiliä, kuten dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetrakloridia ja 1,2-dikloorietaania, eettereitä, kuten eetteriä, THF, DME ja dioksaania, vettä tai näiden liuottimien seoksia käytetään reaktioliuottimina, käytetään erityisen edullisesti kloroformia ja THF.n ja veden sekaliuotinta. Vaikka 10 orgaanisia emäksiä kuten tertiäärisiä amiineita mukaan lukien trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini ja protonisieni, sekä pyridiiniä, dimetyyliaminopyridiiniä ja imidatsolia, ja ei-orgaanisia emäksiä, kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia ja natriumbikarbonaattia käytetään emäksinä, tyydyttävät tulokset saadaan trietyy-liamiinilla määränä 1-20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-5 ekvivalenttia, kun kloro-15 formia käytetään liuottimena, kun taas kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja natriumbikarbonaatti käytettynä määrinä 1-20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-5 ekvivalenttia, tuottaa tavallisesti suotuisat tulokset, kun liuottimena käytetään veden ja THF:n sekaliuotinta. Reaktio voidaan suorittaa alueella -80-100 °C ja edulliset tulokset saadaan erityisesti lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.

20

Kondensointi isosyaanihapon tai isotiosyaanihappojohdannaisen kanssa voidaan suorittaa reagoittamalla 1-20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-5 ekvivalenttia vastaavaa isosyanaattiesteriä 6-aminomuodon kanssa. Vaikkakin halohiiliä, kuten dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetrakloridia ja 1,2-dikloorietaania, ja eettereitä, kuten eet-·: 25 teriä, THF, DME ja dioksaania, käytetään reaktioliuottimina, käytetään erityisen edullisesti kloroformia. Reaktio voidaan suorittaa alueella -80-100 °C ja edulliset tulokset saadaan erityisesti lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.

7 Kondensointi sulfonihappojohdannaisen kanssa voidaan suorittaa reagoittamalla 1- 30 20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-5 ekvivalenttia vastaavaa sulfonaattikloridia 6-ami- '· nomuodon kanssa emäksen läsnäollessa. Esimerkit emäksistä, joita käytetään, käsit tävät tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin ja pro-tonisienet, sekä pyridiinin, dimetyyliaminopyridiinin ja imidatsolin. Vaikka halohiiliä, kuten dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetrakloridia ja eettereitä, kuten eette-35 riä, THF, DME ja dioksaania, ja pyridiiniä käytetään emäksinä, pyridiiniä käytetään erityisen edullisesti. Reaktio voidaan suorittaa alueella -80-100 °C ja edulliset tu-* lokset saadaan erityisesti lämpötilassa 0 °C:sta suunnilleen huoneenlämpötilaan.

22 106126 r2 Π r2

Rl\/1\/\ (HO, Cl /R5 Rl\

’ / ^R^COOy B f ' ^ I I

/ I \R® (111) / I >R* R4 ύτ w R3 ^5^\R3 * (Π) ° R= ai>

Α0.»^ O

i/XJLA .

av) /^tV* °""R’ (Π) (lb) R2 pi (S.O)^ XN (O.S) 1/1 1 I .

ί sXsnX^nXsm/ ^r* (V) /1 Tr8 r h "— —1 ^ ^ · ij, ^i^^SNR3 (Π) o , rZ Oc) II o u I 1 I r5 ° /^Φχ^Ν^ΙΙ ^ * I >R* r4 a -"* # i \

I V

(Π) (M)

Kaavio 6 5 Kun on kyse yhdisteistä, joissa R3 on erityisesti hydroksiryhmä, koska on tapauksia, joissa fenoliset hydroksyyliryhmät voivat reagoida samanaikaisesti vaiheen 1 suorittamisen samalla tavalla kuin kaaviossa 6 jälkeen karboksyylihappojohdannaisen, muurahaishappojohdannaisen ja isoaanihapon tai isotiosyaanihappojohdannaisen 23 106126 kanssa, kuten esitetään kaavioissa 7-9, kohdeyhdiste voidaan saada suorittamalla al-kalikäsittely vaihetta 2 varten. Vaiheen 2 reaktioliuottimena käytettyjen liuottimien esimerkit käsittävät veden, alkoholit, kuten metanolin ja etanolin, eetterit, kuten eetterin, THF:n, DME:n ja dioksaanin tai näiden liuottimien sekaliuottimet. Kun liu-5 koisuus ei ole sopivaa, voidaan lisätä sopivasti halohiiliä, kuten dikloorimetaania ja kloroformia. Esimerkit käytetyistä emäksistä käsittävät ei-orgaaniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin, natriumhydroksidin ja kaliumhydroksidin. Tavallisesti käytetään edullisesti 1-20 ekvivalenttia ja edullisesti 1-10 ekvivalenttia kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia ja niin edelleen.

10 Reaktio voidaan suorittaa alueella -80-100°C ja suotuisat tulokset saadaan erityisesti 0-50 °C:ssa.

r2 li /HO,Cl\ Av .R5 R'\ ^ / ^bcoo)^ b y / /v/KlN^B"r5 / | ψ8 (111) / | R4

VallK' o (Hai) (ΧΠ) R2 r1n

N O

AA Xr*

i N4 B

/ | \R8 R

Oi) 15 Kaavio 7 24 106126 R2 0 R'x

1 ? / 1 ? αχΛΌ’ rS

(IV) / I V R4

•---- ^ T

Vaihe I

(Dal) T I

0 cm R2 R\^K 0 icXA ab^

_; Y Y B

ί - -R® R4

Vaihe Π | l \ ^^Χ)Η (Ij)

Kaavio 8 « 25 106126 R2 (S'0)V R > / l (<?'S)

<ν%5 1/ 1 1 X B

(V) / I V I4 H R

---► I \ \

Vaihe I

s ^YhHvr5 o,s R2 (XTV) Κν'Ν^ΓΧ4/Χ> (0,S) 1/ I 1 Λ B nvi· i ' ' ' »» $ = i.

$ 5

Vaihe I

(Ik)

Kaavio 9 5 Kondensoitaessa yhdisteitä, joissa R3 on hydroksiryhmä, sulfonihappojohdannaisen kanssa, kuten kaaviossa 10 esitetään, edulliset tulokset saadaan käyttämällä 3-silok-si-6-aminomuotoa, jolloin fenoliset hydroksyyliryhmät suojataan etukäteen yleisen kaavan (IIC) esittämillä silyylieetteriryhmillä ja niin edelleen (jossa R',R2, R4, R8 ja G ovat aiemmin määritetyt). Luonnollisesti seuraavaa menetelmää voidaan käyttää ? 10 kondensointiin karboksyylihappojohdannaisen, muurahaishappojohdannaisen ja iso- syaanihapon tai isotiosyaanihappojohdannaisen kanssa. Näin ollen tämä menetelmä käsittää silyyliryhmien poistamisen vaiheen 1 suorittamisen jälkeen samalla tavalla kuin kaaviossa 6 esitetään. Vaikkakin kvatemäärisiä ammoniumsuoloja, kuten tet-rabutyyliammoniumfluoridia, tetrabutyyliammoniumkloridia ja pyridiniumkloridia, 15 tai happoja, kuten etikkahappoa, kloorivetyhappoa, rikkihappoa ja fluorivetyhappoa käytetään silyyliryhmien poistamiseen vaiheessa 2, tavallisesti käytetään 1-20 ekvi- 26 106126 valenttia ja edullisesti 1-5 ekvivalenttia tetrabutyyliammoniumfluoridia. Vaikkakin eettereitä, kuten THF, eetteri, DME ja dioksaani, halohiiliä, kuten dikloorimetaania ja kloroformia, ja asetonitriiliä käytetään liuottimina, THF.ää käytetään erityisen edullisesti. Vaikka reaktio voidaan suorittaa alueella -20-100 °C, tyydyttävät tulok-5 set saadaan tavallisesti huoneenlämpötilassa.

i . R2 (ie) r2 /MxSnHR* C,1SVB'R! # I \ (VI) il\

A Vaihe I

01c) i R2 (XV) o I / *i / I ψ* R4 o

Vaihe Π %V'V" A-5 (Π)

Kaavio 10 10

Edellä olevissa vaiheissa saatu vapaa emäs voidaan muuttaa suoloiksi farmakologisesti hyväksyttävillä hapoilla jäljempänä esitetyillä menetelmillä. Saatu vapaa emäs liuotetaan tai suspendoidaan liuottimeen, mitä seuraa hapon lisääminen ja saostuneen kiintoaineen tai kiteen suodattaminen ja tapauksessa, jossa se ei saostu, lisä-. 15 tään liuotinta, jonka polaarisuus on alempi tai liuotin korvataan liuottimella, jonka . polaarisuus on alempi ja suodatetaan saostumisen jälkeen. Vaihtoehtoisesti suorite taan suolan muodostumisen jälkeen konsentrointi ja kuivaaminen. Siinä tapauksessa, että orgaaninen liuotin jää kuitenkin jäljelle näissä menetelmissä, kuivaaminen lasketussa paineessa voidaan suorittaa pakastuskuivaamisen jälkeen vesiliuoksessa.

20 Edellä mainitun vapaan emäksen liuottamiseen tai suspendoimiseen käytettyjen liuottimien esimerkit käsittävät veden, alkoholit, kuten metanolin ja etanolin ja isopropyylialkoholin, halohiilet, kuten dikloorimetaanin ja kloroformin, eetterit, 27 106126 kuten eetterin, THF:n, DME:n ja dioksaanin, esterit, kuten etyyliasetaatin ja metyy-liasetaatin, tai niiden sekaliuottimet, kun taas edulliset esimerkit käsittävät metano-lin, etanolin, isopropyylialkoholin, etyyliasetaatin, kloroformin, kloroformi-metano-lin, vesi-metanolin ja vesi-etanolin. Edulliset esimerkit liuottimista, joita käytetään 5 kiintoaineen saostamiseen, käsittävät eetterin ja etyyliasetaatin. Vaikkakin on toivottavaa, että happoa lisätään ekvivalenttinen määrä silloin kun se on mahdollista ylimääräisen hapon poistamiseksi saadun suolan pesemisen jälkeen, voidaan käyttää 1-10 ekvivalenttia. Lisäksi happo voidaan lisätä sellaisenaan tai liuottaa sopivasti edellä mainittuihin liuottimiin ja lisätä sitten. Kloorivetyhappo voidaan lisätä esi-10 merkiksi konsentroidun kloorivetyhapon, 1 N vesiliuoksen, kyllästetyn metanoli-liuoksen tai kyllästetyn etyyliasetaattiliuoksen muodossa, kun taas viinihappo voidaan lisätä kiinteässä, vesiliuoksen tai metanoliliuoksen muodossa. Koska järjestelmän lämpötila voi nousta suolan muodostuksen aikana neutralisaation kuumuudesta johtuen, on tapauksia, joissa suotuisat tulokset saadaan, kun käytetään vesikylpyä tai 15 jääkylpyä.

In vitro ja in vivo farmakologisen testauksen tuloksena tiedetään yleisen kaavan (I) esittämillä esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä olevan voimakasta anal-geettistä ja diureettista aktiivisuutta opiodi-kappa-agonisteina ja tuli selväksi, että 20 niitä voidaan odottaa käytettävän käyttökelpoisina analgeetteinä ja diureetteina. Lisäksi kappa-agonistien ominaisuuksiin perustuen on myös mahdollista käyttää tätä yhdistettä hypotensiivinä ja rauhoituslääkkeenä. Lisäksi havaittiin, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät myös agonistit, jotka ovat erittäin selektiivisiä delta-reseptorien osalta, mikä osoittaa, että niitä voidaan käyttää vastustusky-25 vyn lisääjinä, HIV:n vastaisena aineena ja niin edelleen.

Esillä olevan analgeetin tai diureetin kliinisen käytön aikana sitä voidaan käyttää vapaan emäksen tai suolansa muodossa, tai sekoitettuna sopivasti välitysaineisiin, „ kuten stabilointiaineisiin, puskuriin, laimentuneen, isotonisiin aineisiin ja säilöntä- 30 aineisiin. Esimerkit antomuodoista käsittävät injektiovalmisteet, oraaliset valmisteet, kuten kapselit, jauheet, granulat ja siirapin, suoliston läpi antamisen peräpuikkojen muodossa, tai tooppisen antamisen voiteiden, rasvojen ja laastareiden muodossa. On toivottavaa, että esillä olevan keksinnön mukainen analgeetti sisältää 1-90 paino-% ja edullisesti 30-70 paino-% edellä mainittua aktiivista aineosaa. Vaikkakin käytetty 35 määrä valitaan sopivasti oireiden, iän, ruumiinpainon ja antomenetelmän mukaisesti, aikuisten annos aktiivisen aineen määränä injektiovalmisteen tapauksessa on 0,0001 mg - 1 g vuorokaudessa ja 0,005 mg - 10 g vuorokaudessa oraalisen valmis- 28 106126 teen tapauksessa. Kummassakin tapauksessa annostaminen voidaan suorittaa yhtenä annoksena tai jaettuna useisiin antoihin.

Esimerkit 5

Vaikkakin seuraavassa esillä olevaa keksintöä selitetään seuraavien spesifisten esimerkkien muodossa, esillä oleva keksintö ei rajoitu näihin esimerkkeihin.

Viite-esimerkki 1 10 N-asetyylibentsyy liamiini 10 g bentsyyliamiinia liuotettiin 200 ml.aan metyleenikloridia, mitä seurasi 26 ml:n trietyyliamiinia lisääminen ja 7,3 ml:n asetyylikloridia lisääminen tipoittain 0 °C:ssa. 1 tunti huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktiojärjestelmään li-15 sättiin 2 ml metanolia 0 °C:ssa, mitä seurasi 120 ml vettä ja faasien erottaminen. Vesikerros uutettiin 100 ml:lla kloroformia ja saatu orgaaninen kerros konsentroitiin kuivaamalla vedettömällä natriumsulfaatilla 8,55 g:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 61 %).

20 NMR (90 Mhz, CDC13) δ 1,9 (3H, s), 4,3 (2H, d, J=4,8 Hz), 6,8 (1H, br, s), 7,3 (5H, s).

IR (nestekalvomenetelmä) v 3296, 1649, 1543, 1499, 1377, 1359, 1284, 1077, 1033 cm’1 - 25

Viite-esimerkki 2 N-bentsyylietyyliamiini 2,96 g viite-esimerkissä 1 saatua N-asetyylibentsyyliamiinia liuotettiin 45 ml:aan 30 vedetöntä tetrahydrofuraania, mitä seurasi 1,73 g:n litiumaluminiumhydridiä lisääminen 0 °C:ssa. 2 tuntia huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseosta refluksoitiin kuumentaen samalla 2 tuntia. Reaktioseoksen 0 °C:een jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 22,8 g natriumfluoridia, mitä seurasi 91 ml:n tetrahydrofuraanin vlO-prosenttista vesiliuosta lisääminen tipoittain ja sekoittaminen 1 tunti huoneen-35 lämpötilassa. Sakka poistettiin käyttäen Celiteä ja suodos konsentroitiin 2,5 g:n kohdeyhdistettä saamiseksi nestemuodossa (saanto: 93 %).

29 10 612 6 NMR (90 Mhz, CDC13) δ 1,10 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,4 (1H, brs), 2,65 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,75 (2H, s), 7,15-7,4 (5H, m).

5 Viite-esimerkki 3 3-tert-butyylidimetyylisilyyIioksi-17-syklopropyylimetyyIi-4,5a-epoksi-143-hyd-roksi-6-oksomorfinaani 2 _ OH _ 0 il 10 2 3,49 g naltreksonihydrokloridia suspendoitiin 10,5 ml:aan N,N-dimetyyliformami-dia. 3,46 g:n imidatsolia lisäämisen jälkeen lisättiin 3,48 g tert-butyylidimetyyli-15 kloorisilaania, mitä seurasi sekoittaminen 35 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reak-tiojärjestelmään lisättiin 30 ml vettä ja 50 ml dietyylieetteriä, mitä seurasi erottaminen. Vesikerros uutettiin kahdesti 30 ml:lla dietyylieetteriä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin. Saatu jäännös uudelleenki-teytettiin etanolista 3,2 g:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 76 %).

20 NMR (90 Mhz, CDC13) δ 0,0-1,2 (5H, m), 0,2 (3H, s), 0,3 (3H, s), 1,0 (9H, s), 1,3-2,0 (3H, m), 2,0-3,2 . . (8H, m), 2,4 (2H, d, J=4,4 Hz), 4,60 (1H, s), 6,5 (1H, d, J=6,4 Hz), 6,6 (1H, d, - . J=6,4 Hz).

25 30 106126

Viite-esimerkki 4 3-dehydroksinaltreksoni _ OH _ ^ V ^ Ξ °

XJ

5 3

Naltreksonia (5 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml), mitä seurasi 2,6-lutidiinin (2,56 g) ja vedettömän trifluorimetaanisulfonihapon lisääminen 0 °C:ssa. 15 mi-10 nuuttia samassa lämpötilassa reagoittamisen jälkeen lisättiin tislattua vettä (40 ml) ja kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (20 ml), mitä seurasi uuttaminen kloroformilla (20+30 ml). Kyllästetyllä suolavedellä pesemisen jälkeen uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Eetteriä (20 ml) lisättiin ja saostuva kiintoaine suodatettiin pois käyttäen Celiteä, mitä seurasi alkupuhdistami-15 nen piidioksidipylväskromatografialla (Merck 7734, 300 g, kloroformi —» 1 % me· tanoli/kloroformi).

Alkupuhdistettu tuote liuotettiin vedettömään DMF:ään (25 ml) ja reagoitettiin tri-etyyliamiinin (5,9 ml), palladiumasetaatin (0,06 g), DPPF:n (0,16 g) ja muurahais-20 hapon (1,1 ml) kanssa 15 minuuttia 60 °C:ssa. Liuottimen poistislaamisen jälkeen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (20 ml) ja tislattua vettä (10 ml), mitä seurasi uuttaminen kloroformilla (30 ml x 2). Kyllästetyllä suolavedellä pesemisen ja vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin suodatettiin pois ja saatu musta öljyinen substanssi puhdistettiin piidioksidigeelipyl-• 25 väässä (Merck 7734, 300 g, kloroformi) kohdeyhdisteen saamiseksi (3,32 g, saanto: 62 %).

NMR (400 Mhz, CDC13) δ 0,26 (2H, m), 0,57 (2H, m), 0,88 (1H, m), 1,54 (1H, dd, J=12,7, 2,0 Hz), 1,63 30 (1H, dt, J=14,7, 3,9 Hz), 1,89 (1H, m), 2,13 (1H, dt, J=12,7, 3,9 Hz), 2,31 (1H, dt, J=14,7, 2,9 Hz), 2,42 (3H, m), 2,63 (1H, dd, J=18,6, 5,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J=12,7, 4,9 Hz), 3,04 (1H, dt, J=14,7, 4,9 Hz), 3,11 (1H, d, J=19,5 si 106126

Hz), 3,21 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,65 (1H, s), 5,0-5,5 (1H, br), 6,69 (1H, d, J=6,8 hz), 6,75 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,07 (1H, t, J=6,8 Hz).

IR (verkko) 5 v 3406, 1729, 1630, 1607, 1458, 1052, 938, 781 cm'1.

Massa (EI) m/z 325 (M+) 10 Esimerkki 1 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6a-metyyIiaminomorfi-naani 4 0Hy\ 15 4

Naltreksonia (1,0 g) ja metyyliamiinihydrokloridia (0,99 g, 5 ekvivalenttia) liuotettiin metanoliin (15 ml), mitä seurasi sekoittaminen 20 minuuttia huoneenlämpötilas-20 sa. Tämä reaktioseos lisättiin platinaoksidiin (0,005 g, 5 paino-%) metanolissa (10 ml) aktivoituna etukäteen vetyilmakehässä, mitä seurasi hydraus 4 tuntia huoneenlämpötilassa ja ilmakehänpaineessa. Katalyytti poistettiin Celite-suodatuksella ja liuotin tislattiin pois. Kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen (20 ml) lisäämisen ja kloroformilla uuttamisen (20 ml x 2) jälkeen, uute pestiin kyllästetyllä 25 suolavedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. ’ " Saatu tummanvioletti öljyinen substanssi liuotettiin kloroformiin (2 ml), mitä seurasi etyyliasetaatin (4 ml) lisääminen kohdeyhdisteen saamiseksi (0,83 g, saanto: 79 %) kiteyttämällä. Osa tätä yhdistettä poistettiin ja erilaiset spektrit mitattiin hydroklori-din muodossa, sp 270 °C (hajoaminen) 30 106126 NMR (500 MHz, DMSO-ds) δ 0,40 (1H, m), 0,48 (IH, m), 0,61 (1H, m), 0,69 (1H, m), 0,95 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,70 (1H, d, J=13,2 Hz), 1,81 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,72 (IH, m), 3,00 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,26 5 (2H, m), 3,57 (IH, m), 4,01 (3H, m), 4,97 (IH, brs), 6,50 (IH, s), 6,65 (IH, d, J=8,3 Hz), 6,78 (1 H, d, J=8,3 Hz), 9,20 (2H, m).

IR (KBr) 10 v 3200, 1510, 1464, 1238, 1116, 982, 859 cm1.

Massa (EI) m/z 356 (M+) (mitattu vapaassa muodossa).

15 Alkuaineanalyysi: C2iH28N2O3-2HC10,2H2O

Lasketut arvot: C 58,25, H 7,08, N 6,57, Cl 16,38

Mitatut arvot: C58,35, H 7,20, N 6,44, Cl 16,14

Esimerkki 2 20 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-isobutyyliaminomorfi-naani 5 saatiin seuraamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää mutta käyttäen isobu-tyyliamiinia metyyliamiinin asemasta.

7nh

Yj( t 25 5 NMR (500 MHz, CDC13) 30 δ 0,22 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,84 (IH, m), 0,92 (IH, m), 0,94 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,95 (3H, d, J=6,l Hz), 1,40 (IH, dd, J=14,7, 10,4 Hz, 1,57 (IH, m), 1,68 (2H, m), 1,83 (IH, m), 2,30 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,00 (IH, d, 33 106126 J—18,3 Hz), 3,06 (1H, d, J=6,7 Hz), 3,18 (1H, dt, J=13,4, 3,7 Hz), 4,3-5,2 (3H, br), 4,66 (1H, d, J=3,7 Hz), 6,46 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,9 Hz).

IR (verkko) 5 v 3350, 1609, 1460, 1249, 1118, 913 cm*1.

Massa (El) m/z 398 (M+) 10

Esimerkki 3 17-syklopropyylimetyyli-14p-hydroksi-4,5a-epoksi-6a-metyyliaminomorfmaani 6 (saanto: 75 %) saatiin seuraamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää mutta käyttäen 3-dehydroksinaltreksonia 3 naltreksonikloridin asemasta.

15 _ OH___ isJSss^,° f1 6 20 NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,13 (2H, m), 0,54 (2H, m), 0,75 (1H, m), 0,86 (1H, m), 1,40 (1H, dd, J=14,7, 5,5 Hz), 1,57 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,72 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,65 (2H, m), 3,08 (3H, m), 4,70 (1H, dd, J=3,7, 1,8 Hz), 25 4,9-5,1 (1H, br), 6,56 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,61 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,04 (1H, t, J=7,9 Hz).

34 106126 IR (verkko) v 3372, 1605, 1560, 1543, 1458, 1104, 864 cm'1.

5 Massa (EI) m/z 340 (M+)

Esimerkki 3 10 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-143-hyd-roksi-6a-metyyliaminomorfmaani 7 (saanto: 50 %) saatiin seuraamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää mutta käyttäen 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-17syklopro-pyylimetyyli-4,5a-epoksi- 143-hydroksi-6-oksomorfinaania 2 naltreksonihydroklori-din asemasta.

15 _ OH _

V

H

-- il 7 20 NMR (90 MHz, CDC13) δ 0,0-1,2 (5H, m), 0,19 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 1,3-1,9 (4H, m), 2,2-2,8 (7H, m), 2,56 (3H, s), 3,0 (1H, d, J=7,6 Hz), 3,0-3,3 (2H, m), 4,75 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,5 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,2 Hz).

35 106126

Esimerkki 4 6p-(N-bentsyyli)metyyliamino-17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-di-hydroksimorfinaani 8 OH_

7 NH

\ *o I

Me 5 8 10,1 g naltreksonihydrokloridia erotettiin 150 ml:lla kloroformin ja metanolin 4: Ι-ΙΟ liuosta ja 150 ml.lla kyllästettyä natriumbikarbonaatin liuosta. Saatu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, mitä seurasi 3,6 g:n bentsoehappoa lisääminen ja konsentrointi täydelleen liukenemisen jälkeen. Jäännöksen sopivasti tyhjöpumpulla kuivaamisen jälkeen jäännös suspendoitiin 400 inkaan bentseeniä. 5,2 ml:n bentsyylimetyyliamiinia, 4,9 g:n bentsoehappoa ja 0,23 g p-tolueenisulfo-15 nihappoa lisäämisen jälkeen saatua seosta sekoitettiin 18 tuntia 110 °C:ssa öljykylvyssä samalla kun vesi keitettiin pois. 330 ml:n bentseeniä ilmakehän paineessa tis-laamisen jälkeen lisättiin 330 ml etanolia ja 4 g molekyyliseuloja 4A reaktioseok-seen, mitä seurasi jäähdyttäminen 0 °C:een. Sitten lisättiin 2,52 g natriumsyaani-boorihydridiä, mitä seurasi sekoittaminen 2 tuntia huoneenlämpötilassa. 200 ml • · 20 metanolia reaktiojärjestelmään lisäämisen jälkeen molekyyliseulat suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin. 200 ml kloroformia ja 150 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin saatuun jäännökseen ja saatu sakka suodatettiin, mitä seurasi erottaminen. Vesikerros uutettiin kahdesti 100 mklla kloroformia ja orgaaninen kerros konsentroitiin vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Saatu 25 raakatuote puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografialla (480 g :11a ammoniakkia kyllästetty ammoniumkloroformi/kloroformi = 2/1) öljyisen kohdeyhdisteen saamiseksi (saanto: 91 %). Sitten se uudelleenkiteytettiin metanolista, sp 71-80 °C (hajoaminen).

30 NMR (400 Mhz, CDC13) δ 0,09-0,13 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 0,79-0,88 (1H, m), 1,25-1,35 (1H, m), 1,43-1,49 (1H, m), 1,59-1,66 (2H, m), 1,87-2,00 (1H, m), 2,11 (1H, dt, J=3,4, 36 106126 11,7 Hz), 2,19-2,27 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,35 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,50-2,59 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J=5,4, 18,1 Hz), 2,62 (1H, dd, J=4,4, 11,7 Hz), 2,99 (1H, d, J=18,l Hz), 3,04 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,53 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,82 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,51 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,65 (1H, d, 5 J=8,3 Hz), 7,20-7,35 (5H, m).

IR (KBr) v 3428, 3220, 1638, 1615, 1502, 1458, 1375, 1330, 1238, 1147, 1116, 1033, 990, 917, 857, 735 cm'1 10

Massa (EI) m/z 446 (M+), 355, 286, 160.

Alkuaineanalyysi: C28H34N2O30,5H2O

Lasketut arvot: C 73,82, H 7,74, N 6,15 15 Mitatut arvot: C 73,94, H 7,79, N 6,08

Esimerkki 5 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-6p-(N-bentsyyli)etyyliamino-3,14p-dihydrok-20 simorfmaani 9 (saanto: 46 %) saatiin seuraamalla esimerkin 4 mukaista menetelmää mutta käyttäen bentsyylietyyliamiinia bentsyylimetyyliamiinin asemasta.

CaV r 25 9 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,05-0,18 (2H, m), 0,46 -0,58 (2H, m), 0,77-0,89 (1H, m), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,22-1,33 (1H, m), 1,41-1,48 (1H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,86-1,99 (1H, 30 m), 2,11 (1H, dt, J=3,9, 12,2 Hz), 2,20 (1H, dt, J=4,9, 12,2 Hz), 2,33 (1H, dd, J=6,8, 12,7 Hz), 2,36 (1H, dd, J=6,8, 12,7 Hz), 2,50-2,75 (5H, m), 2,98 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,03 (1H, d, J=5,9 Hz), 3,56 (1H, d, J-14,4 Hz), 3,87 (1H, d, 37 106126 J=14,4 Hz), 4,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,85 (2H, brs), 6,50 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,18-7,32 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=6,8 Hz).

Massa (El) 5 m/z 460 M+

Esimerkki 6 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6p-metyyIiaminomorfi-naani 10 10

OH

Wvr

Me ^A)h 10 15 12,65 g 6p-(N-bentsyyli)metyyliamino-17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi- 3,14β-dihydroksimorfmaania 8·2 hydrokloridia (muutettu hydrokloridiksi vakiintuneilla menetelmillä) liuotettiin 250 ml:aan metanolia, mitä seurasi 2,53 g:n 5-pro-senttista palladium-hiiltä lisääminen ja sekoittaminen vetyilmakehässä. Katalyytin poistamisen Celiteä käyttäen jälkeen suodos konsentroitiin. 100 ml kloroformin ja • · < 20 etanolin 4:l-liuosta ja 100 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin saatuun tähteeseen erottamiseksi ja sitten vesikerros uutettiin kahdesti 100 ml:11a kloroformin ja etanolin liuosta. Orgaanisen kerroksen vedettömällä natriumsulfaatil-la kuivaamisen jälkeen kuivattu orgaaninen kerros konsentroitiin 8,0 g:n raakatuotet-ta saamiseksi. Raakatuote uudelleenkiteytettiin metanolista 5,84 g kohdeyhdistettä 25 saamiseksi (saanto: 67 %).

NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,10-0,14 (2H, m), 0,50-0,55 (2H, m), 0,79-0,86 (1H, m), 1,38 (1H, dt, J=2,9 Hz, 12,8 Hz), 1,41-1,48 (1H, m), 1,58-1,72 (2H, m), 1,78-1,91 (1H, m), 2,08-30 2,25 (2H, m), 2,36 (1H, d, J=6,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,49-2,65 (3H, m), 3,00 (1H, d, J=18,3 Hz), 3,05 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,48 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,54 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,1 Hz).

38 106126 IR(KBr) v 3380, 2926, 1638, 1607, 1462, 1255, 1180, 795 cm*1

Massa (EI) 5 m/z 356 M+

Alkuaineanalyysi: C21H28O3N2

Lasketut arvot: C 70,76, H 7,92, N 7,86

Mitatut arvot: C 70,51, H 7,94, N 7,84 10

Esimerkki 7 17-sykIopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-6p-etyyliamino-3,14p-dihydroksimorfinaani 11 (saanto: 95 %) saatiin seuraamalla esimerkin 6 mukaista menetelmää mutta käyttäen 6β-(N-bentsyyli)etyyliamino-17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14β-15 dihydroksimorfinaani 9-2 hydrokloridia lähtömateriaalina 6β-(Ν-bentsyylimetyyliamino-17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3, ^-dihydroksimorfinaanin 8-2 hyd-rokloridin asemasta.

n>C|H

20 11 NMR (500 MHz, CDC13+D20) δ 0,08-0,17 (2H, m), 0,49-0,56 (2H, m), 0,78-0,87 (IH, m), 1,16 (3H, t, J=7,l 25 Hz), 1,37 (1H, dt, J=2,9, 13,2 Hz), 1,40-1,45 (IH, m), 1,57-1,61 (1H, m), 1,66- 1,71 (IH, m), 1,83 (IH, dq, J=2,9, 13,2 Hz), 2,13 (IH, dt, J=12,l, 3,3 Hz), 2,20 (IH, dt, J=12,l, 4,8 Hz), 2,34 (IH, dd, J=12,8, 6,6 Hz), 2,37 (IH, dd, J=12,8, 6,6 Hz), 2,52-2,69 (4H, m), 2,80 (IH, dq, J=11,4, 7,0 Hz), 3,00 (IH, d, J=18,3 Hz), 3,05 (IH, d, J=5,9 Hz), 4,46 (IH, d, J=7,7 Hz), 6,54 (IH, d, J= 30 8,1 Hz), 6, 67 (IH, d, J=8,1 Hz).

• 39 106126

Massa (EI) m/z 370 M+

Viite-esimerkki 6 5 17-allyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-metyyliaminomorfmaani 12 17-allyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-metyyliaminomorfmaani 13

fNv/i\rVNH

\ P I 1 Jk > | \n/ Me ^Me 10 12 13

Naloksonihydrokloridia (3,0 g), metyyliamiinihydrokloridia (5,7 g) ja natriumsyaa-niboorihydridiä (0,33 g) suspendoitiin vedettömään metanoliin (40 ml) ja sekoitet-15 tiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Konsentroidun kloorivetyhapon (1,0 ml) lisäämisen ja liuottimen tislaamalla poistamisen jälkeen lisättiin tislattua vettä (50 ml), mitä seurasi peseminen kloroformilla (20 ml). Kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (10 ml) lisättiin liuoksen tekemiseksi emäksiseksi, mitä seurasi uuttami-nen kloroformilla (30 ml x 3). Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen 20 liuotin tislattiin pois. Saatu raakatuote puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromato-grafialla (Merk 7734 100 g, etyyliasetaatti/metanoli/vesipitoinen ammoniakki (90/10/1->80/20/2) kohdeyhdisteen saamiseksi puhtaan fraktion muodossa 02 0,4 g, 12 %, 13 0,8 g, 24 %).

25 Yhdiste J2 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,87 (1H, m), 1,39 (1H, m), 1,66 (3H, m), 2,19 (1H, dt, J=12,2, 4,9 Hz), 2,29 (1H, dt, J=12,7, 3,4 Hz), 2,55 (3H, m), 2,59 (3H, s), 2,90 (1H, d, J=6,4 Hz), 30 3,09 (2H, m), 3,18 (1H, M ), 4,76 (1H, d, J=3,4 Hz), 4,7-4,9 (1H, br), 5,17 (2H, m), 5,80 (1H, m), 6,50 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J=7,8 Hz).

40 106126 IR (verkko) v 3400, 1618, 1450, 1386, 1160, 1067, 750 cm'1.

Massa (EI) 5 m/z 342 (M+)

Yhdiste 13 NMR (500 MHz, CDC13) 10 δ 1,42 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,91 (1H, dq, J=12,8, 3,1 Hz), 2,16 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,56 (3H, m), 2,87 (1H, d, J=5,5 Hz), 3,03 (1H, d, J-18,3 Hz), 3,11 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,7-5,2 (3H, br), 5,18 (2H, m), 5,79 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,9 Hz) 15 IR (verkko) v 3400, 1560, 1543, 1458, 1255, 1036, 731 cm'1.

Massa (EI) m/z 342 (M+) 20

Viite-esimerkki 7 17-sykIopropyylimetyyIi-7,8-didehydro-4,5a-epoksi-14p-hydroksi-3-metoksi-6a-(N-metyyliamino)morfmaani _H (saanto: 40 %) J_4 ja 17-syklopropyylimetyyli-^ 25 4,5a-epoksi-14p-hydroksi-3-metoksi-6p-(N-metyyliamino)morfmaani (saanto: 23 %) 15 saatiin seuraamalla viite-esimerkin 6 mukaista menetelmää mutta käyttäen 17-syklopropyylimetyyIi-7,8-didehydro-4,5a-epoksi-14P-hydroksi-3-metoksimorfi-nan-6-onia naloksonihydrokloridin asemasta.

41 106126

Yhdiste 14

OH

M

5 14 NMR (500 Mhz, CDC13) 10 δ 0,13-0,18 (2H, m), 0,53-0,59 (2H, m), 0,88 (1H, m), 1,78 (1H, d, J=7,8 Hz), 2,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 2,40 (1H, d, J=6,3 Hz), 2,44 (1H, dd, J=12,7, 6,3 Hz), 2,50 (1H, dd, J=18,6, 6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,72 (1H, d, J=7,8 Hz), 3,08 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,35 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,65 (1H, m), 3,8 (3H, s), 4,97 (1H, br), 4,99 (1H, dd, J=5,9, 1,5 Hz), 5,54 (1H, dd, J-9,8, 2,9 Hz), 5,88 (1H, dt, J=9,8, 15 1,5 Hz), 6,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,8 Hz).

IR (verkko) v 3342, 2938, 1508, 1456, 1284, 1205, 1123, 1054, 1017, 748 cm'1.

Massa (EI) 20 m/z 368 (M+) 42 106126

Yhdiste 15 ν^ιΐΧχ

i NH

t Jk "'o I

Me 5 15 sp 121,5-123,5 °C (etyyliasetaattieetteri) 10 NMR (400 Mhz, CDC13) δ 0,09-0,16 (2H, m), 0,50-0,56 (2H, m), 0, 84 (1H, m), 1,36 (1H, td, J=12,7, 3,9 Hz), 1,44 (1H, dd, J=12,7, 2,4 Hz), 1,61 (1H, dt, J=13,2, 3,4 Hz) 1,66-1,83 (2H, m), 2,10 (1H, td, J=I2,2, 3,9 Hz), 2,23 (1H, td, J=12,2, 4-9 Hz), 2,36 (2H, dd, J=6,4, 1,5 Hz), 2,43 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,57-2,66 (2H, m), 3,03 (1H, d, 15 J=18,6 Hz), 3,08 (1H, d, J=5,9 Hz), 3,87 (3H, S), 4,45 (1H, d, J=6,8 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,3 Hz).

IR (KBr) v 3390, 3344, 2944, 2802, 1632, 1611, 1504, 1446, 1282, 1263, 1044, 980, 20 901 cm'1.

Massa (EI) m/z 379 (M+) « ~ » 43 106126

Viite-esimerkki 8 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-17-syklopropyylimetyyli-4,5cc-epoksi-14p-hyd-roksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyylimetaanisulfonamido)morfinaani _16

OH

; OC° \ A "o I ci

Me —Si— 5 16 203,9 g 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi- 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-10 14P-hydroksi-6a-metyyliaminomorfmaania 7, joka saatiin viite-esimerkissä 5, liuotettiin 3 ml:aan pyridiiniä, mitä seurasi 124 mg:n 3,4-dikloorifenyylimetaanisulfo-nyylikloridia lisääminen ja sekoittaminen 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reak-tiojärjestelmän konsentroinnin jälkeen lisättiin 3 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 3 ml kloroformia kerrosten erottamiseksi, minkä jälkeen vesikerros 15 uutettiin 3 ml:lla kloroformia. Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen kerros konsentroitiin raakatuotteen saamiseksi. Se puhdistettiin sitten piidioksidigeelipylväskromatografialla (30 g, bentseeni/etyyliasetaatti 5/1) kohdeyh-disteen saamiseksi (saanto 75 %).

20 NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,09-0,16 (2H, m), 0,15 (3H, s), 0,21 (3H, s), 0,51-0,57 (2H, m), 0,80-0,89 ' · (1H, m), 0,97 (9H, s), 1,21-1,30 (2H, m), 1,42-1,49 (2H, m), 1,71 (1H, dt, J=14,7, 9,5 Hz), 2,15 (1H, dt, J=12,5, 5,1 Hz), 2,22 (1H, dt, J=12,5, 3,7 Hz), 25 2,30 (1H, dd, J=12,8, 6,6 Hz), 2,35 (1H, dd, J=12,8, 6,6 Hz), 2,56 (1H, dd, J~18,7, 7,0 Hz), 2,60-2,65 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,01 (1H, d, J=18,7 Hz), 3,05 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,16 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,19 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,22-4,28 (1H, m), 4,41 (1H, d, J=3,3 Hz), 4,90 (1H, brs), 6,48 (1H, d, J=8,l 44 106126

Hz), 6,62 (1H, d, J=8,l Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,l, 2,2 Hz), 7,46 (1H, d, J=8,l Hz), 7,53 (1H, d, J=2,2 Hz).

Massa (EI) 5 m/z 692 (M+)

Viite-esimerkki 9 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-14p-hyd-10 roksi-6a-(N-metyylifenyylimetaanisulfonamido)morflnaani 17 saatiin seuraamalla viite-esimerkin 8 menetelmää mutta käyttäen fenyylimetaanisulfonyylikloridia 3,4-dikloorifenyylimetaanisulfonyylikloridin asemasta.

OH

I > ΐ

Me —Si— 15 17 • «‘ NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,08-0,13 (2H, m), 0,14 (3H, s), 0,20 (3H, s) 0,50-0,55 (2H, m), 0,79-0,87 20 (1H, m), 0,97 (9H, s), 1,10-1,22 (2H, m), 1,37-1,43 (2H, m), 1,64 (1H, dt, J=15,0, 9,5 Hz), 2,12 (1H, dt, J=12,5, 5,1 Hz), 2,20 (1H, dt, J=12,5, 3,3 Hz), 2,29 (1H, dd, J=12,5, 6,6 Hz), 2,33 (1H, dd, J=12,5, 6,6 Hz), 2,54 (1H, dd, ? J=18,7, 7,0 Hz), 2,59-2,63 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,99 (1H, d, J=18,7 Hz), 3,02 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,19-4,24 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,28 (1H, 25 d, J=13,9 Hz), 4,34 (1H, d, J=2,9 Hz), 4,88 (1H, brs), 6,46 (1H, d, J=8,l Hz), 6,61 (1H, d, J=8,l Hz), 7,32-7,40 (3H, m), 7,42-7,47 (2H, m).

Massa (EI) m/z 624 (M+) 45 106126

Viite-esimerkki 10 5 p-metyylinaltreksoni-0-metyylioksiimi( 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydrok-si-4,5 a-epoksi-5 β-metyyli-6-metoksi-iminomorfmaani) 18 5 18 10 109,3 mg 5p-metyylinaltreksonia (0,326 mmol) ja 37,2 g metoksiamiinihydroklori- dia (0,445 mmol) liuotettiin 1,6 ml:aan metanolia, mitä seurasi 0,17 ml:n 10 % nat-riumhydroksidia lisääminen tähän liuokseen ja refluksoiminen kuumentaen. 8,5 tunnin osatien jälkeen refluksointiaikana lisättiin 36,1 mg (0,432 mmol) metoksia-miinihydrokloridia 0,5 ml:ssa metanolia ja refluksointia jatkettiin kunnes kaikkiaan 15 oli kulunut 23 tuntia. Reaktioseoksen annettua jäähtyä huoneenlämpötilaan seisottaen lisättiin 5 ml vettä ja 1 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, mitä seurasi uuttaminen 2x5 ml:lla kloroformia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, mitä seurasi konsentrointi 107,4 mg:n puh-distamatonta kohdeyhdistettä saamiseksi. Tätä puhdistamatonta yhdistettä käytettiin 20 seuraavassa reaktiossa ilman että se puhdistettiin.

NMR (400 MHz, CDC13) m δ 0,13 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,84 (1H, m), 1,37 (1H, m), 1,43 (1H, dd, J=14,l, . .. 25 3,4 Hz), 1,62 (1H, m), 1,71 (3H, s), 2,23-2,30 (3H, m), 2,30 (1H, brs, OH), 2,37 (2H, d, J=6,5 Hz), 2,55 (1H, dd, J=18,3, 6,1 Hz), 2,71 (1H, m), 3,00 (1H, d, J=18,3 Hz), 3,04 (1H, d, J=6,l Hz), 3,14 (1H, ddd, J=14,7, 3,2, 3,2 Hz), 3,80 (3H, s), 4,95 (1H, brs, OH), 6,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,0 Hz).

30 « 106126 IR (KBr) v 3380, 1638, 1620, 1510, 1460, 1377, 1336, 1241, 1118, 1038, 953, 866, 752 cm'1.

5 Massa (El) m/z 384 (M+)

Viite-esimerkki 11 10 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-5p-metyyli-6a-aminomorfi- naani) 19 0IV\ ν^ι/ΤΓ}, "NHj

^^C)H

15 19 101,0 mg (suunnilleen 0,26 mmol) viite-esimerkissä 10 saatua puhdistamatonta 5β-metyylinaltreksoni-O-metyylioksiimia 18 liuotettiin 2,5 ml:aan vedetöntä THF ar-gonikaasun läsnäollessa, mitä seurasi jäähdyttäminen 0 °C:een. 1,31 ml vedetöntä 20 1,0 M boraani-THF-kompleksin THF-liuosta tähän liuokseen lisäämisen jälkeen liu osta refluksoitiin 18,5 tuntia kuumentaen. Reaktioliuoksen 0 °C:een jäähdyttämisen ja 10 ml:n 2 N kloorivetyhappoa hitaasti lisäämisen jälkeen liuosta refluksoitiin edelleen 40 minuuttia kuumentaen. Reaktioliuos jäähdytettiin 0 °C:een, mitä seurasi 4 ml:n 5 N ammoniakin vesiliuosta ja 2 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesi-25 liuosta lisääminen ja uuttaminen 3x5 ml:lla kloroformi-metanolia (4:1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, mitä seurasi kon-sentrointi 89,6 mg:n puhdistamatonta kohdeyhdistettä saamiseksi. Tätä puhdistamatonta yhdistettä käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman että se puhdistettiin.

47 106126 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,12 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,83 (1H, M), 1,37-1,84 (5H, m), 1,63 (3H, s), 2,15-2,28 (2H, m), 2,33 (2H, d, J=5,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J=18,5, 6,3 Hz), 2,67 (1H, m), 2,99 (1H, d, J=18,5 Hz), 3,00 (3H, br s, OH, NH2), 3,02 (1H, d, 5 J=6,3 Hz), 3,14 (1H, dd, J=8,8, 3,8 Hz), 4,90 (1H, br s, OH), 6,49 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J=8,0 Hz).

IR (KBr) v 3376, 3082, 1611, 1502, 1460, 1379, 1332, 1245, 1122, 1038, 944, 868, 10 803 cm'1.

Massa (El) m/z 356 (M+) 15 Esimerkki 8 6p-(N-bentsyyli)metyyliammo-17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihyd-roksimorfmaani 8

NH

\ .Jk > I

yr ^y^ Me 20 8 50,08 g (0,108 mol) naltreksonibentsoaattia suspendoitiin THF:ään (350 ml), mitä 25 seurasi 19,61 g:n (0,162 mol) bentsyylimetyyliamiinia lisääminen. Molekyyliseuloja 4A (50 g) sisältävä (50 g) Soxhlet-uutturi kiinnitettiin, mitä seurasi refluksointi 23 tuntia kuumentaen. Metanolin (200 ml) reaktiojärjestelmään lisäämisen jälkeen 10,2 g (0,162 mol) natriumboorihydridiä liuotettiin metanoliin (50 ml) ja lisättiin re-aktioseokseen, mitä seurasi sekoittaminen 30 minuuttia. Sekoittamisen jälkeen liuo-30 tin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin kerrosten erottamiseksi etyyliasetaattia (400 ml) ja 1 % natriumbikarbonaatin vesiliuosta (400 ml). Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (80 ml). Saatu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolavedellä 48 106126 (250 ml) ja konsentroitiin kuivaamisen jälkeen. Saatuun jäännökseen lisättiin meta-nolia (240 ml) uudelleen kiteyttämiseksi ja kohdesubstanssin saamiseksi 42,68 g (saanto: 88 %). Tämän yhdisteen tiedot ovat samat kuin esimerkissä 4 esitetyt.

5 Esimerkki 9 17-sykiopropyy 1 imetyyli-4,5a-epoksi-3~hy droksi-6β-metyyliaminomorfinaani 20 ja 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3-hydroksi-6a-metyyliaminomorfinaani 21 (20:21 = suunnilleen 2:1, 44 %) saatiin seuraten esimerkin 8 menetelmää mutta 10 käyttäen 14-dehydroksinaltreksonia naltreksonibentsoaatin asemasta.

ν' UU -λ v i/Il

i NH i NH

1 > | ® > | ' \' Me ' |' Me 20 21 15

Yhdisteen 20 ja yhdisteen 21 seos NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,08-0,17 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 0,8-2,5 (12H), 2,42 (21H, s), 2,54 - 20 (0,9H, s), 2,7-2,9 (2H), 3,36 (0,7 H, m), 3,41 (0,3H, m), 4,36 (0,7H, d, J=7,3

Hz), 4,78 (0,3H, d, J=2,9 Hz), 6,48-6,56 (1H, m), 6,64-6,68 (1H, m).

IR (verkko) v 2932, 1609, 1454, 1325, 1259, 911, 731 cm'1.

: 25

Massa (EI) m/z 340 (M+) 49 106126

Esimerkki 10 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6P-metyyliaminomorfi-naani 10-ftalaatti 5 ν^ιίΧχ 10 10 42,58 g (0,0953 mol) 6p-(N-bentsyyli)metyyliamino-17-syklopropyylimetyyli-4,5a- epoksi-3,14P-dihydroksimorfmaania 8 ja 17,42 g (0,105 mol) ftaalihappoa liuotettiin 500 ml:aan metanolia, mitä seurasi 12,7 g:n 10 % palladium-hiiltä lisääminen ja sekoittaminen 12 tuntia vetyilmakehässä. Sen jälkeen kun ilmakehävety korvattiin typellä 300 ml metanolia lisättiin, mitä seurasi refluksointi kuumentaen. Saostunei-15 den kiteiden liuottamisen jälkeen katalyytti suodatettiin pois Celiteä käyttäen kuumentamisen aikana. 200 ml:n suodosta ilmankehän paineessa konsentroinnilla pois-tislaamisen jälkeen jäljelle jääneen suodoksen annettiin seisoa koskematta sen uu-delleenkiteyttämiseksi ja 26,82 g:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto 54 %), sp 151-164 °C (hajoaminen).

- 20 NMR (400 MHz, D20) δ 0,40-0,50 (2H, m), 0,73 (1H, m), 0,82 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,89-2,02 (2H, m), 2,52 (1H, ddd, J=13,2, 13,2, : 25 4,9 Hz), 2,75 (1H, ddd, J=12,9, 12,9, 4,2 Hz), 2,78 (3H, s), 2,93-3,04 (2H, m), 3,16-3,25 (2H, m), 3,32-3,43 (2H, m), 4,07 (1H, br d, J=5,9 Hz), 4,99 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m).

30 IR (KBr) v 3388, 3032, 1605, 1557, 1510, 1460, 1367, 1330, 1243, 1168, 1120, 1035, 992, 936, 859, 770 cm’1.

50 106126

Massa (FAB) mJz 357 ((M+H)+).

5 Alkuaineanalyysi: €2ιΗ28Ν2θ3·Ο8Η6θ4·0,8Η2θ

Laskettu: C 64,86, H 6,68, N 5,22

Havaittu: C 64,93, H 6,61, N 5,23

Esimerkki 11 10 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,I43-dihydroksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloo- rifenyyliasetamido)morfinaanihydrokloridi -ΤΊ C JL ""'o

Me 15 8,9 g esimerkissä 1 saatua 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-metyyliamino)morfinaania 4 liuotettiin 180 ml:aan kloroformia. 10,4 ml:n tri-20 etyyliamiinia lisäämisen jälkeen lisättiin tipoittain 10,4 ml:n 3,4-dikloorifenyyliase-tyylikloridia (saatu konvertoimalla kaupallisesti saatavissa oleva karboksyylihappo happokloridiksi vakiintuneilla menetelmillä) 0 °C:ssa. Tipoittain lisäämisen päätyttyä reaktioliuosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, mitä seurasi 150 ml:n kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisääminen reaktiojärjestelmään erotta-25 miseksi. Sitten vesikerros uutettiin kahdesti 100 ml.lla kloroformia. Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen uute konsentroitiin. Saatu jäännös liuotettiin sekaliuottimeen, joka koostuu 140 ml:sta metanolia ja 14 ml:sta kloroformia, mitä seurasi 1,7 g:n kaliumkarbonaattia lisääminen huoneenlämpötilassa ja sekoittaminen 30 minuuttia. Sitten reaktioliuokseen lisättiin 100 ml vettä ja 350 30 ml kloroformia kerrosten erottamiseksi ja vesikerros uutettiin kahdesti 80 ml:11a klo- s, 106126 roformia. Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen saatu orgaaninen kerros konsentroitiin. Saatu jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja metanolin 2:l-seoksesta 8,15 g:n vapaan emäksen muodon saamiseksi. Sitten se liuotettiin kloroformin ja metanolin sekaliuottimeen, mitä seurasi konsentrointi pH:hon 3 säätämi-5 sen jälkeen lisäämällä hydrokloridin metanoliliuosta. Tämä liuos uudelleensaos-tettiin kloroformista, metanolista ja eetteristä 8,44 g:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 58 %), sp. 252-254 °C.

NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,43 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,05 (1H, m), 1,16 (1,5H, m), 1,37 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,81 (0,5H, s), 2,96 (2,5H, s), 3,05 (2,5H, m), 3,30 (2H, m), 3,85 (3H, m), 4,48 (0,2H, m), 4,62 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,75 (0,2H, m), 4,96 (0,8H, m), 6,21 (0,8H, m), 6,46 (0,2H, m), 6,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (1H, m), 7,55 (2H, m), 15 8,80 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

IR(KBr) v 3370, 1620, 1510, 1473, 1120, 1035 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 543 (M+H)+

Alkuaineanalyysi: C29H32N2O4Cl2HC10,5H2O

Laskettu: C 59,14, H 5,82, N 4,75, Cl 18,06 25 Havaittu: C 59,34, H 5,78, N 4,78, Cl 17,78

Esimerkit 12-40 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-(N-metyyli-3-fenyyli-30 propionamido)morfmaani tartraatti 22 (saanto: 84 %), 17-syklopropyylimetyyli- m 3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylifenyyliasetamido)morfmaanihydro-kloridi 23 (saanto: 70 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylisinnamamido)morfmaani hydrokloridi 24 (saanto: 74 %), 17-syklo-propyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyliasetamido)morfmaa-35 nihydrokloridi 25 (saanto: 93 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-bromifenyyliasetamido)morfmaanihydrobromaatti 26 (saanto: 85 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14β-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-me-tyyli-3,4-diklooribentsamido)morfinaani hydrokloridi 27 (saanto: 58 %), 17-syklo- 52 106126 propyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-4-bromifenyyliaset-amido)morfmaani hydrobromidi 28 (saanto: 73 %), 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-[(R)-N-metyyli-2-fenyylipropionamido]morfmaanihyd-rokloridi 29 (saanto: 52 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epok-5 si-6a-[(R)-N-metyylimetoksifenyyliasetamido]morfinaani hydrokloridi 30 (saanto: 98 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-[(S)-N-metyy-limetoksifenyyliasetamidojmorfinaani hydrokloridi 31 (saanto: 70 %), 17-syklopro-pyyIimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6a-[(S)-N-metyyli-2-fenyylipropion-amido]morfinaanitartraatti 32 (saanto: 85 %), 17-syklopropyyIimetyyli-3,14p-di-10 hydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylisykloheksyylikarboksamido)morfmaanihydro-kloridi 33 (saanto: 58 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylibentsamido)morfinaani hydrokloridi 34 (saanto: 52 %), 17-syklopro-pyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-4-fenyylibutyramido)-morfmaani hydrokloridi 35 (saanto: 80 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-di-15 hydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-6-fenyyliheksanamido)morfmaanihydroklori-di 36 (saanto: 63 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-fluorifenyyliasetamido)morfinaani hydrokloridi 37 (saanto: 57 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylifenoksiasetami-do)morfmaani hydrokloridi 38 (saanto: 86 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dih-20 ydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyliheksanamido)morfinaanitartraatti 39 (saanto: 68%), %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-heptanamido)morfmaani tartraatti 40 (saanto: 81 %), 17-syklopropyylimetyyli-3J14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-[N-metyyIi-3-(pyridyyli)propionamido]morfinaa-ni tartraatti 44 (saanto: 65 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-25 epoksi-6a-(N-metyylibentsyylioksikarbamido)morfinaanitartraatti 42 (saanto: 61 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-4-nitrobentsyylioksikarbamido)morfinaani hydrokloridi 43 (saanto: 68 %), 17-syklo-propyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6a-[N-metyyli-(3-pyridyyli)metyyli-oksikarbamido]morfinaani tartraatti 44 (saanto: 31 %), 17-syklopropyylimetyyli-30 4,5a-epoksi-3,14 p-dihy droksi-6a-(N-metyy litiofenoksiasetamido)morfinaanitart- raatti 45 (saanto: 50 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyliheptanamido)morfmaanihydrokloridi 46 (saanto: 62 %), 17- syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-(N-metyylibutyroksikarb-amido)morfmaani tartraatti £7 (saanto: 70 %), 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-35 epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-(N-metyyli-3-syklopentyylipropionamido)morfinaa-ni tartraatti 48 (saanto: 84 %), 17-syklopropyylimetyyli-4,5oc-epoksi-3,14p-dih-ydroksi-6a-(N-metyyli-2-metokdietoksikarbamido)morfmaani tartraatti 49 (saanto: 70 %), 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-(N-metyyli- 53 106126 trans-3-sykloheksyyliakrylamido)morfmaani hydrokloridi 50 (saanto: 72 %) saatiin esimerkin 11 seuraavalla menetelmällä mutta käyttäen 3-fenyylipropionyylikloridia, fenyyliasetyylikloridia, trans-sinnamoyylikloridia, asetyylikloridia, 3-bromifenyyli-asetyylikloridia, 3,4-diklooribentsoyylikloridia, 4-bromifenyyliasetyylikloridia, 5 R-(-)-2-fenyylipropionyylikloridia, R-(-)-metoksifenyyliasetyylikloridia, S-(+)-me-toksifenyyliasetyylikloridia, S-(+)-fenyylipropionyylikloridia, sykloheksaanikarbo-nyylikloridia, bentsoyylikloridia, 4-fenyylibutanoyylikloridia, 6-fenyyliheksanoyyli-kloridia, 3-fluorifenyyliasetyylikloridia, fenoksiasetyylikloridia, heksanoyyliklori-dia, heptanoyylikloridia, 3-(3-pyridyyli)propionyylikloridia, bentsyylikloroformaat-10 tia, 4-nitrobentsyylikloroformaattia, 3-pyridyylimetyylikloroformaattia, tiofenoksia-setyylikloridia, heptanoyylikloridia, butyylikloroformaattia, 3-syklopentyylipropio-nyylikloridia, 2-metoksietyylikloroformiaattia ja trans-3-sykloheksyyliakryloyyli-kloridia 3,4-dikloorifenyyliasetyylikloridin asemasta.

15 Yhdiste 22

OH

22 20 sp, >203 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-de) . . δ 0,13-0,27 (2H, m), 0,47-0,59 (2H, m), 0,80-0,95 (1H, m), 1,06-1,57 (5H, m), - 25 1,68-1,79 (1H, m), 1,95-2,33 (2H, m), 2,57-2,89 (6H, m), 2,88 (21H, s), 3,17 (0,9H, s), 3,00-3,53 (3H, m), 3,45 (3H, brs), 4,09 (1H, s), 4,29-4,36 (0,3H, m), 4,54 (0,7H, d, J=3,7 Hz), 4,54-4,59 (0,3H, m), 4,92 (0,7H, m), 6,51 (0,7H, d, J-8,0 Hz), 6,49-6,52 (0,3H, m), 6,62 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,05-7,31 (5H, m), 9,10 (1H, brs).

IR(KBr) 30 54 106126 v 3420, 1605, 1460, 1174, 1120, 1073, 1036 cm'1.

Massa (EI) m/z=488 M+.

5 Alkuaineanalyysi: C3oH36N204-0,5C4H606-0,2H20:na

Laskettu: C 67,75, H 7,00, N 4,94

Havaittu: C 67,79, H 7,09, N 5,04 s

Yhdiste 23 10 ^CD> xf) c jl > f Y Me

^^^OH

23 15 NMR (400 Mhz, DMSO-d*) sp. 253,0-257,0 °C (hajoaminen, eetteri) δ 0,40 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,05 (1H, m), 1,09 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,56 (1H, dd, J-14,7, 9,3 Hz), 1,61 (1H, 20 d, J=13,7 Hz), 1,91 (1H, m), 2,36-2,52 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,80 (0,8H, s), 2,93 (1H, m), 2,95 (2,2H, s), 3,15 (1H, d, J=12,2 Hz), 3,09 (1H, dd, J=19,8, 7,1 Hz), 3,76 (2H, s), 3,89 (1H, br s), 4,27 (0,27H, s), 4,51 (0,27H, m), 4,63 . . (0,73H, d, J=3,4 Hz), 5,00 (0,73H, dt, J=13,7, 3,4 Hz), 6,20 (0,73H, brs), 6,40 (0,27H, m), 6,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,22-7,29 25 (2H, m), 7,30-7,3 8 (3H, m), 8,80 (1H, br s), 9,29 (1H, d, J=5,9 Hz).

IR(KBr) v 3400, 3100, 2952, 1620, 1508, 1475, 1319, 1120, 1036, 806 cm'1.

55 106126

Massa (FAB) m/z 475 (M+H)+.

Alkuaineanalyysi: C29H35N2O4CI 0,3H2O :na 5 Laskettu: C 67,44, H 6,95, N 5,43, Cl 6,86

Havaittu: C 67,45, H 7,15, N 5,40, Cl 6,99.

Yhdiste 24

_ OH

\ s° I

10 ^^"oH

24 sp. 254-257 °C 15 NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0,21 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,91 (1H, m), 1,20 (1,5H, m), 1,48 (3H, m), 1,78 (1H, m), 2,26 (2,5H, m), 2,58 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,91 (0,5H, s), 3,06 (1H, m), 3,09 (2,5H, m), 3,20-3,90 (4H, br), 4,03 (1H, s), 4,5-5,1 (2H, m), 6,52 20 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09 (0,2H, d, J=15,9 Hz), 7,23 (0,8H, d, J=15,9 Hz), 7,40-7,60 (4H, m), 7,60-7,80 (2H, m), 8,80-9,20 (1H, br).

« 25 IR (KBr) v 3400, 1644, 1593, 1317, 1118, 1038, 768 cm'1.

Massa (FAB) m/z 487 (M+H).

30 56 106126

Alkuaineanalyysi: C32H37N2O7-0,8H2O:na

Laskettu: C 66,72, H 6,75, N 4,86

Havaittu: C 66,56, H 6,74, N 5,08 5 Yhdiste 25 . °H .

rX"NT"fl 0

\ /0 I

> Me 25 10 sp. >300,0 °C (hajoaminen, eetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d^) δ 0,40 (1H, m), 0,48 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,05 (1H, m), 1,13 15 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,55 (1H, dd, >15,3, 9,8 Hz), 1,59 (1H, d, >14,0 Hz), 1,92 (1H, dt, >15,3, 9,5 Hz), 2,05 (2,5H, s), 2,13 (0,5H, s), 2,43 (1H, dt, >13,4, 4,9 Hz), 2,69 (1H, m), 2,77 (0,5H, s), 2,89 (2,5H, s), 2,94 (1H, dd, >13,1, 7,0 Hz), 3,03 (1H, brd, >10,3 Hz), 3,09 (1H, dd, >20,1, 7,3 Hz), 3,24-3,38 (2H, m), 3,91 (1H, d, >6,7 Hz), 4,37 (0,17H, br d, >12,2 Hz), 20 4,61 (0,83H, d, >4,3 Hz), 4,81 (0,17H, d, >4,3 Hz), 4,94 (0,83H, dt, >14,0, 3,7 Hz), 6,26 (0,83H, s), 6,46 (0,17H, s), 6,58 (1H, d, >8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, >8,2, 1,8 Hz), 8,82 (1H, br s), 9,31 (1H, s).

IR (KBr) 25 v 3400, 3100, 2866, 1618, 1500, 1301, 1172, 1120, 1038, 920 cm'1.

Massa (FAB) m/z 399 (M+H)+.

30 57 106126

Alkuaineanalyysi: C23H30N2O4l,12HC10,5H2O:na

Laskettu: C 61,61, H 7,22, N 6,25, Cl 8,86

Havaittu: C 61,43, H 7,21, N 6,33, Cl 9,00.

5 Yhdiste 26

. OH

ry^T Ml o fM

Ν'ν;ίίίΓνΜ/ Me 26 10 sp. 200,0-205,0 °C (hajoaminen, eetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,40 (1H, m), 0,46 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,03 (1H, m), 1,15 15 (1H, m), 1,36 (1H, m), 1,53-1,65 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,80 (0,4H, s), 2,96 (2,6H, s), 2,87-3,12 (3H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,79 (2H, s), 3,85 (1H, m), 4,63 (0,87H, d, J=3,4 Hz), 4,65 (0,13H, m), 4,97 (1H, dt, J=13,7, 3,4 Hz), 6,13 (0,87H, s), 6,22 (0,13H, s), 6,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J=7,8 Hz), 20 7,45 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (1H, s), 8,76 (1H, br s), 9,29 (1H, s).

IR (KBr) « v 3400, 2952, 1626, 1506, 1407, 1319, 1120, 1036, 919, 772, 748 cm'1.

, ’ 25

Massa (FAB) m/z 553 (M+H)+.

Alkuaineanalyysi: C29H34N204Br2 0,4H20 :na 30 Laskettu: C 54,29, H 5,48, N 4,37, Br 24,91

Havaittu: C 54,04, H 5,63, N 4,34, Br 25,19

Yhdiste 27 . OH .

58 106126 VT^N Ml 0 v jij I 5 27 sp. 230 °C (hajoaminen) 10 NMR (500 MHz, DMSO-dö) δ 0,32-0,74 (4H, m), 0,93-1,11 (1H, m), 1,12-1,42 (2H, m), 1,45-1,78 (3H, m), 1,94-2,22 (1H, m), 2,65-2,76 (1H, m), 2,86 (2,4H, s), 2,91-3,15 (3,6H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,79 (0,2H, m), 3,94 (0,8H, m), 4,24 (0,2H, m), 4,62 (0,2H, m), 4,85 (0,8H, m), 4,98 (0,8H, m), 5,97 (0,2H, br s), 6,35 (0,8H, br s), 15 6,59 (1H, d, J=7,S> Hz), 6,73 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,40-7,50 (1H, m), 7,69-7,79 (2H, m), 8,66 (0,2H, br s), 8,88 (0,8H, br s), 9,31 (0,8H, br s), 9,38 (0,2H, br s).

IR (KBr) 20 v 3152, 1626, 1508, 1473, 1408, 1379, 1315, 1033 cm’1.

Massa (FAB) m/z 529 ((M+H)+).

25 Alkuaineanalyysi: C28H3oN204Cl2HC10,2H20:na

Laskettu: C 59,05, H 5,56, N 4,92, Cl 18,67

Havaittu: C 58,93, H 5,68, N 4,90, Cl 18,54 59 106126

Yhdiste 28 € Jk > i

Me 5 28 sp. 210 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,45 (2H, m), 0,64 (2H, m), 1,07 (1H, m), 1,15 (2H, m), 1,35 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,80 (0,5H, sj 2,92 (1H, m), 2,95 (2,5H, s), 3,10 (2H, m), 3,31 (1H, m), 3,80 (3H, m), 4,4-5,0 (2H, m), 6,14 (0,8H, brs), 6,23 (0,2H, brs), 6,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,21 (2H, m), 7,52 (2H, m), 8,76 (1H, brs), 9,0-9,5 (1H, br).

15 IR (KBr) v 3320, 1620, 1466, 1321, 1120, 803 cm1.

Massa (FAB) 20 m/z 553 (M+H).

Alkuaineanalyysi: C29H33N2O4BrHBr0,5H2O:na

Laskettu: C 54,14, H 5,48, N 4,35, Br 24,84

Havaittu: C 53,90, H 5,42, N 4,30, Br 25,21 . *' 25 _ OH___ 60 106126

Yhdiste 29 Y Me 5 29 sp. >203 °C (hajoaminen) NMR (400 Mhz, DMSO-de) 10 δ 0,35-0,75 (4H, m), 1,07-1,15 (3H, M), 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,40-1,67 (2H, m), 1,84-2,15 (1,4H, m), 2,43-2,75 (0,6H, m), 2,80 (0,9H, s), 2,81 (2,1H, s), 2,90-3,15 (3H, m), 3,20-3,50 (3H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,12-4,28 (1H, m), 4,53-4,70 (1,3H, m), 4,95-5,05 (0,7H, m), 6,25 (0,7H, brs), 6,40-6,60 (1,3H, m), 6,66 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 7,18-7,42 (5H, m), 15 8,80-8,95 (1H, brs), 9,21 (0,3H, s), 9,30 (0,7H, s).

IR (KBr) v 3420, 1620, 1508, 1460, 1120, 1067, 1036, 704 cm'1.

“ 20 Massa (FAB) m/z 489 (M+H)+.

Alkuaineanalyysi: C30H36N2O4HCI · 0,3 H20: na

Laskettu: C 67,92, H 7,14, N 5,28, Cl 6,68 25 Havaittu: C 68,05, H 7,21, N 5,39, Cl 6,31

^ OH

ei 106126

Yhdiste 30

v ^vU

* — Or\ I I

\>^V/0 ^ OMe 5 30 sp. 207,0-211,0 °C (hajoaminen, eetteri) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,39 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,39 (1H, m), 1,50 (1H, dd, J=15,l, 9,3 Hz), 1,63 (1H, d, J=11,2 Hz), 1,90 (1H, m), 2,30 (0,15H, dt, J=13,2, 4,9 Hz), 2,47 (0,85H, dt, J=13,2, 4,9 Hz), 2,64 (1H, m), 2,81 (0,45H, s), 2,88 (2,55H, s), 2,95-3,10 (3H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,30 (0,45H, s), 3,40 (2,55H, s), 3,78 (0,15H, br s), 3,92 15 (0,85H, br d, J=6,8 Hz), 4,64 (0,15H, br d, J=12,7 Hz), 4,69 (114, d, J=3,4

Hz), 4,95 (0,85H, br d, J=13,7 Hz), 5,26 (0,85H, s), 5,35 (0,15H, s), 6,28 (0,85H, s), 6,54 (0,15H, d, J=8,3 Hz), 6,57 (0,85H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (0,15H, s), 6,69 (0,15H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (0,85H, d, J=8,3 Hz), 7,31-7,46 (5H, m), 8,86 (0,85H, br s), 8,92 (0,15H, br s), 9,27 (0,15H, s), 9,34 (0,85H, s).

20 IR (KBr) v 3400, 1638, 1460, 1321, 1120, 1035, 600, 418 cm1.

Massa (FAB) „ 25 m/z 505 (M+H)+.

Alkuaineanalyysi: C3oH37N205C10,4H20:na

Laskettu: C 65,72, H 6,95, N 5,11, Cl 6,47

Havaittu: C 65,77, H 7,14, N 5,23, Cl 6,41 30 62 1C6126

Yhdiste 31 ^ OMe 5 31 sp. 270,0-275,0 °C (hajoaminen, eetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,40 (1H, m), 0,48 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,11 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,50 (1H, t, J=14,5 Hz), 1,57 (1H, t, J=15,6 Hz), 1,86 (0,22H, m), 1,97 (0,78H, m), 2,44 (1H, dt, J=13,2, 4,4 Hz), 2,66 (1H, m), 2,80 (0,66H, s), 2,88 (2,34H, s), 2,96-3,12 (3H, m), 3,24-3,37 (2H, m), 3,30 15 (2,34H, s), 3,38 (0,66H, s), 3,92 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,27 (0,22H, d, J=l,5 Hz), 4,56 (0,78H, d, J=3,4 Hz), 4,75 (0,22H, m), 5,07 (0,78H, br d, J=13,7 Hz), 5,19 (0,78H, s), 5,24 (0,22H, s), 6,31 (0,78H, s), 6,50 (0,22H, s), 6,56 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,34-7,43 (5H, m), 8,85 (1H, br s), 9,27 (0,78H, s), 9,30 (0,22H, s).

20 IR (KBr) v 3500, 3100, 2942, 2346, 1638, 1508 1475, 1319, 1176, 1120, 1036, 905 cm'1.

Massa (F AB) : 25 m/z 505 (M+H)+.

Alkuaineanalyysi: C3oH37N205C10,3H20:na

Laskettu: C 65,93, H 6,94, N 5,13, Cl 6,49

Havaittu: C 65,89, H 7,02, N 5,12, Cl 6,53 30

_ OH

63 106126

Yhdiste 32 ^ W'T'X^·......

WsJJ° J, «e Y Me 5 32 sp. 162-165 °C NMR (400 MHz, DMSO-d^) 10 δ 0,21 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,91 (1H, m), 1,09 (1H, m), 1,28 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,3-1,5 (3,3H, m), 1,75 (0,7H, m), 2,2-2,3 (2H, m), 2,4-2,8 (4H, m), 2,78 (1H, s), 2,84 (2H, s), 3,0-3,3 (2H, m), 4,04 (1H, s), 4,0-4,1 (1H, m), 4,4-5,1 (2H, m) , 6,47 (1H, m) , 6,59 (1H, m), 7,2-7,4 (5H, m).

15 IR(KBr) v 3400, 1620, 1462, 1120, 1067, 702 cm'1.

Massa (FAB) m/z 489 (M+H) 20

Alkuaineanalyysi: C32H39N2O70,4H2O:na

Laskettu: C 67,33, H 7,03, N 4,91

Havaittu: C 67,28, H 7,26, N 4,90 106126 64

Yhdiste 33 5 33 sp. >260 °C (hajoaminen, metanoli-eetteri) NMR (400 MHz, CD3OD, tiedot vain suuren amidimuodon osalta (suunnilleen 10 90 %)) δ 0,49 (2H, m), 0,73 (1H, m), 0,83 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,22-1,57 (7H, m), 1,62-1,98 (8H, m), 2,57-2,74 (2H, m), 2,83-3,02 (2H, m), 3,04-3,20 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,22-3,39 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,74 (1H, m), 5,08 (1H, ddd, 15 J=14,7, 3,9, 3,9 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,75 (1H, d, J=8,3 Hz).

IR (KBr) v 3366, 1607, 1510, 1473, 1319, 1197, 1118, 1038, 907, 804 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 467 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C28H38N204HCl:na

Laskettu: C 66,85, H 7,81, N 5,57, Cl 7,05 25 Havaittu: C 66,87, H 7,90, N 5,53, Cl 7,03 65

Yhdiste 34 106126

OH

I > i ^ y Me 5 34 sp. 235 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-d<0 10 δ 0,35-0,76 (4H, m), 0,96-1,14 (1H, m), 1,16-1,42 (2H, m), 1,43-1,82 (3H, m), 1,96-2,20 (1H, m), 2,58-2,77 (1H, m), 2,78-3,07 (6H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,79 (0,2H, m), 3,96 (0,8H, m), 4,35 (0,2H, m), 4,58 (0,2H, m), 4,87 (0,8H, m), 5,01 (0,8H, m), 5,95 (0,2H, br s), 6,38 (0,8H, br s), 6,59 (1H, d, J=7,3 15 Hz), 6,73 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,40-7,50 (5H, m), 8,63 (0,2H, br s), 8,88 (0,8H, br s), 9,31 (0,8H, br s), 9,38 (0,2H, br s).

IR (KBr) v 3270, 3072, 1613, 1506, 1475, 1321, 1120, 1069, 905, 806, 710 cm1.

20

Massa (FAB) m/z 461 ((M+H)+) *

Alkuaineanalyysi: θ28Η32Ν2θ4·Η€1·0,7Η2Ο:η3 25 Laskettu: C 65,99, H 6,80, N 5,49, Cl 6,96

Havaittu: C 65,97, H 6,86, N 5,55, Cl 6,94

_ OH

66 106126

Yhdiste 35 o n C Jk >

Me

T

^^()H

5 35 sp. 235 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*;) 10 δ 0,40 (1H, m) 0,47 (1H, m) 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,01-1,09 (2H, m), 1,36 (1H, m), 1,50-1,64 (2H, m), 1,80-1,98 (3H, m), 2,34-2,46 (3H, m), 2,60- 2,75 (3H, m), 2,80 (0,6H, s), 2,85 (2,4H, s), 2,88-3,14 (3H, m), 3,22-3,35 (2H, m), 3,90 (1H, m), 4,41 (0,2H, m), 4,61 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,68 (0,2H, m), 4,97 (0,8H, m), 6,24 (0,8H, br s), 6,46 (0,2H, br s), 6,58 (1H, d, J=8,l Hz), 15 6,75 (1H, m), 7,16-7,26 (3H, m), 7,30 (2H, m), 8,82 (1H, br s), 9,30 (0,8H, s), 9,33 (0,2H, s).

IR (KBr) v 3068, 1618, 1508, 1475, 1369, 1317, 1118, 1036, 919, 806, 750, 704 cm'1.

20

Massa (FAB) mlz 503 ((M+H)+) Ύ

Alkuaineanalyysi: Csifyg^CVHChna 25 Laskettu: C 69,06, H 7,29, N 5,19, Cl 6,58

Havaittu: C 69,05, H 7,43, N 5,27, CI 6,43 «7 106126

Yhdiste 36 νΟζΤΓχ j_o i L·. jo Ϊ

Me 5 36 sp. 225 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,40 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,01-1,20 (2H, m), 1,25-1,37 (3H, m), 1,50-1,64 (6H, m), 1,91 (1H, m), 2,33 (2H, t, J=7,l Hz), 2,42 (1H, m), 2,58 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,68 (1H, m), 2,78 (0,6H, s), 2,87 (2,4H, s), 2,93 (1H, m), 2,99-3,14 (2H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,89 (1H, M), 4,42 (0,2H, m), 4,59 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,76 (0,2H, m), 4,96 (0,8H, m), 6,22 15 (0,8H, s), 6,44 (0,2H, s), 6,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,16- 7,23 (3H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 8,81 (1H, br s), 9,29 (0,8H, s), 9,31 (0,2H, s).

IR (KBr) 20 v 3086, 1618, 1508, 1460, 1315, 1174, 1120, 1038, 748, 700 cm·1.

Massa (FAB) m/z 531 ((M+H)+) - . 25 Alkuaineanalyysi: C33H42N2O4-HCl:na

Laskettu: C 69,88, H 7,64, N 4,94, Cl 6,25

Havaittu: C 69,70, H 7,64, N 4,98, Cl 6,25 68 106126

Yhdiste 37 . °H _ 1 Ä > i

Me * 5 37 sp. 225 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,40 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,01-1,20 (2H, m), 1,35 (1H, m), 1,50-1,64 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,70 (0,6H, s), 2,95 (2,4H, s), 2,89-3,13 (3H, m), 3,23-3,35 (2H, m), 3,80 (1,6H, s), 3,85-3,94 (1,4H, m), 4,47 (0,2H, m), 4,51 (0,2H, m), 4,63 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,98 (0,8H, m), 6,20 (0,8H, s), 6,43 (0,2H, br s), 6,58 (1H, d, J=8,3 15 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,05-7,15 (3H, m), 7,35 (1H, m), 8,80 (1H, br s), 9,30 (0,2H, s), 9,31 (0,8H, s).

IR(KBr) 20 v 3120, 1620, 1510, 1460, 1321, 1118, 777, 683, 518 cm'1.

Massa (FAB) m/z 493 ((M+H)+) 25 Alkuaineanalyysi: C29H33N204FHCl:na

Laskettu: C 65,83, H 6,48, N 5,29, Cl 6,70, F 3,59

Havaittu: C 65,69, H 6,59, N 5,44, Cl 6,43, F 3,60 69 106126

Yhdiste 38

OH

^ΙΙλ^'Λ

c I

N/ Me ^ 5 38 sp. 198,0-206,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,10-0,30 (2H, m), 0,44-0,63 (2H, m), 0,83-0,99 (1H, m), 0,90-1,28 (1H, m), 1,28-1,39 (1H, m), 1,39-1,57 (2H, m), 1,66-1,84 (1H, m), 2,12-2,38 (2H, m), 2,41-2,65 (2H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 2,84 (0,6H, s), 2,95 (2,4H, s), 3,00-3,13 (1H, m), 3,20-3,34 (1H, m), 2,50-4,25 (3H, br s), 4,05 (1H, s), 4,38 (0,2H, dt, J=11,2, 3,4 Hz), 4,54 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,85 (2H, s), 4,76-4,96 (1H, m), 15 6,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,86-7,02 (3H, m), 7,22-7,37 (2H, m), 8,65-9,60 (1H, br s).

IR(KBr) v 1601, 1562, 1497, 1460, 1321, 1236, 1120, 1067, 919, 758 cm*1.

20

Massa (FAB) m/z 491 ((M+H))

Alkuaineanalyysi: C3iH37N2C>80,8H2O:na 25 Laskettu: C 64,19, H 6,70, N 4,83

Havaittu: C 64,16, H 6,64, N 4,89 70 106126

Yhdiste 39 € Jo f

Me 5 39 sp. 205-207 °C NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,18-0,30 (2H, m), 0,47-0,60 (2H, m), 0,82-0,97 (4H, m), 1,13 (1H, m), 1,24- 1,38 (5H, m), 1,38-1,60 (4H, m), 1,75 (1H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,57 (1H, m), 2,70-2,79 (3H, m), 2,80 (0,6H, s), 2,88 (2,4H, s), 3,00-3,63 (5H, m), 4,10 (1H, s), 4,36 (0,2H, m), 4,53 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,62 (0,2H, m), 4,95 (0,8H, m), 6,52 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 9,10 (1H, br s).

15 IR(KBr) v 3230, 1609, 1460, 1317, 1122 cm'1.

Massa (FAB) 20 m/z 455 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C27H38N2O4 0,5 C4H606 0,5H20 :na

Laskettu: C 64,66, H 7,86, N 5,20

Havaittu: C 64,54, H 7,76, N 5,31 25 71 106126

Yhdiste 40 ΐ 5 40 sp. 210-212 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,25-0,35 (2H, m), 0,45-0,57 (2H, m), 0,84-0,96 (4H, m), 1,11 (1H, m), 1,21- 1,35 (8H, m), 1,39-1,580 (4H, m), 1,72 (1H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,27-2,35 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,65-2,76 (2H, m), 2,79 (0,6H, s), 2,88 (2,4H, s), 2,95- 3,80 (5H, m), 4,03 (1H, s), 4,34 (0,2H, m), 4,51 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,61 (0,2H, m), 4,89 (0,8H, m), 6,50 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,3 Hz), 15 9,20 (1H, br s).

IR (KBr) v 3180, 1607, 1460, 1359, 1317, 1122 cm*1.

20 Massa (FAB) m/z 469 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C28H4oN2040,5C4H606:na

Laskettu: C 66,27, H 7,97, N 5,15 25 Havaittu: C 66,38, H 8,14, N 5,33 72 106126

Yhdiste 41 . OH___ j_^ ..........' ; ;;

Me 5 41 sp. 195-210 °C NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10 δ 0,15-0,28 (2H, m), 0,47-0,60 (2H, m), 0,92 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,24 (1H, m), 1,40-1,55 (2H, m), 1,73 (1H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,60- 2,92 (9H, m), 3,05 (1H, m), 3,15-3,95 (5,7H, m), 4,10 (1,7H, s), 4,32 (0,2H, m), 4,54 (o,8H, d, J=3,4 Hz), 4,61 (0,2H, m), 4,90 (0,8H, m), 6,52 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (1H, m), 7,71 (1H, M), 8,40 (1H, m), 15 8,50 (1H, m), 9,08 (1,7 H, br s).

IR (KBr) v 3220,1607,1460,1311,1120 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 490 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H35N3O4O,85C4H6O60,3H2O:na

Laskettu: C 62,50, H 6,59, N 6,75 25 Havaittu: C 62,33, H 6,77, N 6,78 73 106126

Yhdiste 42

Me kk 5 42 sp. 254,0-259,0 °C (hajoaminen, eetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,40 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,06 (1H, m), 1,40-1,64 (3H, m ), 1,90 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,92 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,09 (1H, dd, J=20,0, 6,4 Hz), 3,23-3,38 (3H, m), 3,89 (1H, br d, J=5,4 Hz), 4,59, 4,63, 4,67 (2H, kukin br s), 5,13-5,23 (2H, m), 6,23 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8,l Hz), 6,71 (1H, d, J=8,l Hz), 7,35 (1H, m) 15 7,39, 7,40 (4H, kukin s), 8,80 (1H, br s), 9,29 (1H, br s).

IR(KBr) v 3500, 3100, 2850, 1663, 1470, 1350, 1317, 1156, 1120, 1035 cm1.

20 Massa (FAB) m/z 491 (M+H)+

Alkuaineanalyysi: C^Has^Os-O^HaOma

Laskettu: C 65,64, H 6,72, N 5,28, Cl 6,68 25 Havaittu: C 65,66, H 6,71, N 5,30, Cl 6,70 74 106126

Yhdiste 43

_ OH

cyiy>y

YY Me YY

I no2 5 43 sp. 198,0-206,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,31-0,43 (1H, m), 0,43-0,57 (1H, m), 0,57-0,65 (1H, m), 0,65-0,77 (1H, m), 1,00-1,25 (2H, m), 1,38-1,70 (3H, m), 1,87-2,09 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,60-2,79 (1H, m), 2,89-3,18 (3H, m), 2,87 (1,4H, s), 2,90 (1,6H, s), 3,18-3,38 (2H, m), 3,95 (1H, br s), 4,57-4,80 (2H, m), 5,29 (1,2H, s), 5,22-5,40 (0,8H, m), 6,35 (0,6H, brs), 6,45 (0,4H, br s), 6,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,74 (1H, dd, 15 J=8,3, 2,0 Hz), 7,60-7,74 (2H, m), 8,20-8,36 (2H, m), 8,87 (1H, br s), 9,34 (0,4H, s) 9,35 (0,6H, s).

v 1686, 1638, 1560, 1543, 1522, 1460, 1346, 1120, 1035 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 536 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H34N3O70,3H2O:na

Laskettu: C 60,21, H 6,20, N 7,26, CI 6,13 25 Havaittu: C 60,29, H 6,18, N 7,16, Cl 6,24 75 106126

Yhdiste 44

QjLexs/N

Me K ^

N

5 44 sp. >130 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,15-0,30 (2H, m), 0,45-0,60 (2H, m), 0,85-0,98 (1H, m), 1,05-1,20 (1H, m), 1,30-1,53 (3H, m), 1,68-1,82 (1H, m), 2,10-2,40 (2H, m), 2,45-2,90 (4H, m), 2,85 (3H, s), 3,00-3,18 (1H, m), 3,21-3,42 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,49-4,62 (2H, m), 5,10-5,30,(2H, m), 6,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,39-7,48 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,55 (1H, d, J=3,4 Hz), 8,62 (1H, 15 s), 9,00 (2H, brs).

IR (KBr) v 3312, 1692, 1603, 1406, 1350, 1311, 1267, 1122, 1069, 1035 cm1.

20 Massa (FAB) m/z 492 (M+H)+

Alkuaineanalyysi: C28H33N3O50,3H2O:na

Laskettu: C 59,40, H 6,17, N 6,50 25 Havaittu: C 59,39, H 6,27, N 6,52 76 106126

Yhdiste 45 i L· > t

Me kY

5 45 sp. 197,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,10-0,30 (2H, m), 0,44-0,63 (2H, m), 0,83-0,99 (1H, m), 1,00-1,20 (1H, m), 1,20-1,35 (1H, m), 1,35-1,57 (2H, m), 1,66-1,84 (1H, m), 2,10-2,34 (2H, m), 2,39-2,62 (2H, m), 2,62-2,79 (2H, m), 2,82 (0,6H, s), 2,99 (2,4H, s), 3,00-3,13 (1H, m), 3,20-3,34 (1H, m), 2,00-3,98 (3H, br s), 4,05 (1H, s), 3,95-4,13 (2H, m), 4,41 (0,2H, br d, J=12,2 Hz), 4,52 (0,8H, d, J=3,7 Hz), 4,80-4,90 (1H, m), 15 6,51 (1H, d, 1=8,6 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15-7,27 (1H, m), 7,27-7,38 (2H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 8,65-9,50 (1H, br s).

IR (KBr) v 3430, 1618, 1508, 1460, 1400, 1120, 1036, 917, 746, 692 cm'1.

20

Massa (FAB) m/z 507 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3iH37N207SO,5H20:na 25 Laskettu: C 63,03, H 6,48, N 4,74, S 5,43

Havaittu: C 63,14, H 6,51, N 4,65, S 5,33 77 106126

Yhdiste 46

OH

^CXD-.

I A. X) ΐ

Me

» I

5 46 sp. >230 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, CD3OD) 10 δ 0,50 (2H, m), 0,73 (1H, m), 0,83 (1H, m), 0,92 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,09 (1H, m), 1,28-1,55 (8H, m), 1,59-1,79 (4H, m), 1,93 (1H, m), 2,38-2,56 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,84-3,05 (2H, m), 2, 93 (0,45H, s), 3,02 (2,55H, s), 3,05-3,22 (2H, m), 3,23-3,40 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,57 (0,15H, m), 4,76 (1H, br d, J=2,9 Hz), 5,09 (0,85H, ddd, J=13,7, 3,9, 3,9 Hz), 6,67 (0,85H, d, J=8,3 Hz), 15 6,68 (0,15H, d, J=8,3 Hz), 6,75 (0,85H, d, J=8,3 Hz), 6,76 (0,15H, d, J=8,3

Hz).

IR (KBr) v 3400, 3158, 1624, 1508, 1468, 1317, 1174, 1120, 1038, 907, 808 cm1.

20

Massa (FAB) m/z 469 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C28H4oN204HC10,2H20:na 25 Laskettu: C 66,11, H 8,20, N 5,51, Cl 6,97

Havaittu: C 66,02, H 8,07, N 5,64, Cl 7,02 78 106126

Yhdiste 47 0H/\

Ci>° ΐ ~w 5 47 sp. 169-170 °C (etyyliasetaatti-metanoli) NMR (400 MHz, DMSO-d1) 10 6 0,18 (2H, m), 0,44-0,56 (2H, m), 0,84-0,96 (4H, m), 1,10 (1H, m), 1,30-1,53 (5H, m), 1,53-1,62 (2H, m), 1,73 (1H, m), 2,12-2,38 (2H, m), 2,41-2,57 (2H, m), 2,63-2,75 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,04 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,24 (1H, m), 3,45 (3H, br s, 3xOH), 3,95-4,15 (2H, m), 4,04 (1H, s) 4,48 (1H, m), 4,56 (1H, m), 6,50 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,05 (1H, br s, NH+).

15 IR(KBr) v 3366, 1678, 1613, 1462, 1406, 1350, 1317, 1176, 1122, 1069, 1035, 861, 808 „ -i cm .

20 Massa (FAB) m/z 457 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C26H36N205 0,5C4H6060,5H20:na

Laskettu: C 62,21, H 7,46, N 5,18 25 Havaittu: C 62,40, H 7,15, N 5,23 106126 79

Yhdiste 48 OH.

^CD-o— γ Me l^/ 5 48 sp. 200-212 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,19 (2H, m), 0,45-0,57 (2H, m), 0,90 (1H, m), 1,03-1,18 (3H, m), 1,27 (1H, m), 1,34-1,63 (8H, m), 1,66-1,82 (4H, m), 2,16-2,56 (6H, m), 2,63-2,77 (2H, m), 2,79 (0,6H, s), 2,89 (2,4H, s), 3,03 (1H, br d, J=18,6 Hz), 3,25 (1H, m), 3,45 (3H, br s, 3xOH), 4,03 (1H, s), 4,35 (0,2H, m), 4,52 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,59 (0,2H, m), 4,88 (0,8H, dt, J=14,l, 3,9 Hz), 6,50 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,62 15 (Ö,8H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 9,06 (1H, br s, NH+).

TR (KBr) v 3316, 1719, 1603, 1462, 1408, 1361, 1321, 1172, 1122, 1071, 1038, 917, 808 cm'1.

20

Massa (FAB) m/z 481 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H4oN2040,5C4H6060,2H20:na , i 25 Laskettu: C 66,57, H 7,82, N 5,01

Havaittu: C 66,63, H 7,83, N 5,06 106126 80

Yhdiste 49 . OH .

^>rn °

I Jo I

Me

^^<3H

5 49 sp. >132 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d^) 10 δ 0,20 (2H, m), 0,48-0,58 (2H, m), 0,91 (1H, m) 1,10 (1H, m), 1,22-1,54 (3H, m), 1,73 (1H, m) 2,06-2,34 (2H, m), 2,45-2,62 (2H, m), 2,65-2,78 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,06 (1H, br d, J=18,6 Hz), 3,27 (1H, m), 3,29 (3H, br s), 3,50 (3,2H, br s, 3,1 x OH + 0,1 x COOH), 3,52-3,59 (2H, m), 4,06 (1,1H, s), 4,07- 4,30 (2H, m), 4,40-4,64 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,0 15 Hz), 9,06 (1H, brs, NH+).

IR (KBr) v 3342, 1686, 1609, 1462, 1406, 1346, 1317, 1249, 1176, 1120, 1069, 1036, 924, 903, 806 cm'1.

20

Massa (FAB) m/z 459 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: 025^4^06-0,5504^06-0,9^0^ 25 Laskettu: C 58,62, H 7,07, N 5,03

Havaittu: C 58,67, H 7,06, N 4,91 a « _

Yhdiste SO

81 106126 5 50 sp. 260,0 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,08-0,32 (2H, m), 0,40-0,64 (2H, m), 0,80-1,00 (1H, m), 1,00-1,38 (7H, m), 1,38-1,83 (6H, m), 2,05-2,38 (3H, m), 2,40-2,65 (2H, m), 2,05-2,81 (3H, m), 2,83 (0,9H, s), 2,95 (2,1H, s), 2,98-3,15 (1H, m), 3,15-3,44 (1H, m), 4,47 (0,3H, m), 4,56 (0,3H, m), 4,58 (0,7H, d, J=3,4 Hz), 4,90 (0,7H, m), 3,50-6,20 (5H, br s), 6,29 (0,3H, d, J=15,l Hz), 6,37 (0,7H, d, J=14,7 Hz), 6,51 (1H, d, 15 J=8,3 Hz), 6,57-6,74 (2H, m).

IR (KBr) v 3420, 1651, 1599, 1450, 1408, 1321, 1120, 1036, 922, 441 cm'1.

• · 20 Massa (FAB) m/z 493 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3oH43N208PM,3H20:na

Laskettu: C 58,68, H 7,48, N 4,56, P15,04 „ 25 Havaittu: C 58,60, H 7,44, N 4,61, P 5,12.

m

Suoritusesimerkit 41-44 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-(N-isobutyyli-3,4-di-30 kloorifenyyliasetamido)morfmaani hydrokloridi 51 (saanto: 78 %), 17-syklopro-... pyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-(3,4-dikloorifenyyliasetoamidi)- morfinaanihydrokloridi 52 (saanto: 92 %), 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi- 82 106126 3,14 β -dihydroksi-6 β -(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfmaani hydro-kloridi 53 (saanto: 51 %)ja 17-syklopropyylimetyyli-4,5cc-epoksi-3,^-dihydroksi-6β-(N-etyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)moΓfinaani·hydrokloridi 54 (saanto: 56 %) saatiin seuraamalla esimerkin 11 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopro-5 pyylimetyyli-4,5α-epoksi-3,14β-dillydΓoksi-6α-isobutyyliaminomorfmaania 5, 17- syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14β-dihydΓoksi-6α-aminomorfίnaania (J.B. Jiang, R.N. Hanson, P.S. Portoghese, and A.E. Takemori, J. Med. Chem., 20, 1100 (1977)), 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14β-dihydroksi-6β-metyyliamino-morfinaania 10 ja 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,^-dihydroksi^-etyy-10 liaminomorfinaania _Π lähtömateriaalin 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi- 3,^-dihydroksi-6a-metyyliaminomorfinaanin 4 asemasta.

Yhdiste 51

CI

15 I

51

sp. 185-188 °C

20 NMR (400 MHz, DMSO-c^) δ 0,40 (1H, m), 0,48 (1H, m), 0, 61 (1H, m), 0,72 (4H, m), 0,88 (4H, m), 1,06 (2H, m), 1,57 (3H, m), 1,90 (2H, m), 2,42 (1H, m), 2,68 (1H, m), 3,00 (3H, m), 3,36 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,86 (3H, m), 4,4-5,1 (2H, m), 6,19 (0,7H, s), 25 6,50 (0,3H, s), 6,58 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=7, 8 Hz) 7,27 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=4,4 Hz), 7,59 (1H, t, J=8,3 Hz), 8,82 (1H, brs), 9,26 (0,7H, s), 9,30 (0,3H, s)· IR (KBr) 30 v 3370, 1620, 1510, 1468, 1120, 1035 cm’1.

• · 83 106126

Massa (EI) m/z 585 (M+H)

Alkuaineanalyysi: C32H38N2O4Cl2HC10,2H2O:na 5 Laskettu: C 61,43, H 6,35, N 4,48, Cl 17,00

Havaittu: C 61,44, H 6,42, N 4,45, Cl 16,82

Yhdiste 52 C1 10 52 sp. 212,0-215,0 °C (hajoaminen, eetteri) 15 NMR (400 MHz DMSO-do) δ 0,39 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,68 (1H, m), 0,97 (1H, m), 1,05 (1H, m), 1,40 (2H, dd, J=14,7, 9,8 Hz), 1,60 (1H, d, J=10,7 Hz), 1,84 (1H, dt, J=15,l, 9,3 Hz), 2,44 (1H, dt, J=13,2, 4,9 Hz), 2,70 (1H, br q, J=12,7 Hz), 20 2,94 (1H, m), 3,04 (2H, dd, J=19,5, 6,8 Hz), 3,25-3,35 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,89 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,38 (1H, m), 4,59 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,25 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7.56 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,83 (1H, br s), 9,28 (1H, s).

, : 25 IR (KBr) v 3400, 2942, 1651, 1510, 1460, 1236, 1120, 1035, 903, 787 cm1.

Massa (FAB) 30 m/z 529 (M+H)+.

• I

84 106126

Alkuaineanalyysi: CasHai^C^Cl-O^I^Oina

Laskettu: C 58,86, H 5,58, N 4,90, Cl 18,62

Havaittu: C 58,99, H 5,79, N 4,93, Cl 18,61 5 Yhdiste 53 _ OH _

v-CQ juCC

y^y0a

^"^OH

53 10 sp. 194-196 °C (haj oaminen) NMR (400 Hz, CDCI3+D2O, tiedot vapaan emäksen osalta) δ 0,09-0,17 (2H, m), 0,49-0,57 (2H, m), 0,78-0,89 (2H, m), 1,05 (0,7H, dt, 15 J=13,2, 3,4 Hz), 1,42-1,51 (0,3H, m), 1,49 (2H, brd, J=13,2 Hz), 1,97-2,29 (3H, m), 2,36 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,56-2,69 (2H, m), 2,92 (2,1H, s), 2,99 (0,9H, s), 3,00-3,08 (2H, m), 3,48 (0,7H, d, J=15,6 Hz), 3,49-3,56 (1H, m), 3,66 (0,7H, d, J=15,6 Hz), 3,70 (0,6H, s), 4,55 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 4,58 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 6,57 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,73 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,78-20 6,82 (1,4H, m), 6,83 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (0,3H, dd, J=8,3, 2,5 Hz), 7,23 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (0,3H, d, J=2,0 Hz), 7,39 (0,3H, d, J=8,3 Hz).

IR (KBr) v 3420, 1620, 1321, 1127, 1035 cm'1.

: 25

Massa (FAB) m/z 543 (M+H)+

Alkuaineanalyysi: C29H32N2O4Cl20,7H2O:na 30 Laskettu: C 58,78, H 5,85, N 4,73, Cl 17,95

Havaittu: C 58,72, H 5,86, N 4,71, Cl 18,03 85 106126

Yhdiste 54 -tl Cl 5 54 sp. 184-187 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-d1) 10 δ 0,35-0,75 (4H, m), 1,00-1,53 (4H, m), 1,09 (2,25H, t, J=6,8 Hz), 1,15 (0,75H, t, J=6,8 Hz), 1,60-1,75 (1H, m), 1,93-2,10 (1H, m), 2,38-2,50 (1H, m), 2,80- 2,93 (1H, m), 2,96-3,08 (2H, m), 3,15-3,35 (3H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 3,56 (2,25H, s), 3,76 (0,75H, s), 3,76-3,87 (1H, m) 4,76 (0,75H, brd, J=7,9 Hz), 5,07 (0,25H, brd, J=7,9 Hz), 6,08 (0,25H, brs), 6,45 (0,75H, brs), 6,63 (0,25H, 15 d, J=7,9 Hz), 6,71 (0,25H, d, 1=1,9 Hz), 6,72 (0,75H, d, J=8,l Hz), 6,80 (0,75 H, d, J=8,l Hz), 6,98 (0,75H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,03 (0,75H, d, J=2,0 Hz), 7,24 (0,25H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,51 (0,75H, d, J=8,3 Hz), 7,53 (0,25H, d, J=2,0 Hz), 7,57 (0,25H, d, J=8,3 Hz), 8,80 (1H, brs), 9,31 (0,25H, s), 9,65 (0,75H, s).

20 IR(KBr) v 3420, 1626, 1508, 1319, 1127, 1033 cm1.

Massa (FAB) „ 25 m/z 557 (M+H)+.

Alkuaineanalyysi: C30H34N2O4CI2 HC1 · 0,3H20 :na

Laskettu: C 60,12, H 5,99, N 4,67, Cl 17,74

Havaittu: C 60,14, H 6,17, N 4,70, Cl 17,70 30 · 106126 86

Esimerkit 45-63 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3-fenyyli-asetamido)morfmaani-hydrokIoridi 55 (saanto: 57 %), 17-syklopropyylimetyyli-5 3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyylibentsyylioksikarbamido)morfmaani-hydrokloridi 56 (saanto: 43 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5cc-epoksi-6P-(N-metyylifenyylipropionamido)morfinaanihydrokloridi 57 (saanto: 84 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-fe-noksiasetamido)morfinaani-tartraatti 58 (saanto: 75 %), 17-syklopropyylimetyyli-10 3 J4p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyylibutyroksikarbamido)morfinaanitart- raatti 59 (saanto: 81 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3-trifluorimetyylisinnamamido)morfinaanitartraatti 60 (saanto: 84 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-[N-metyyli-trans-3-(3-fyryyli)akryyliamido]morfmaanitartraatti 61 (saanto: 91 %), 17-syklo-15 propyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyliheksanamido]morfl-naanitartraatti 62 (saanto: 43 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-63-(N-metyyli-3-metoksisinnamamido]morfinaani'tartraatti 63 (saanto: 88 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3-syklopentyylipropionamido)morfmaani tartraatti 64 (saanto: 39 %), 17-syklopro-20 pyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyylitiofenoksiasetamido)-morfinaani tartraatti 65 (saanto: 75 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-2-naftamido)morfmaani hydrokloridi 66 (saanto: 95 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-2-metoksi-etoksikarbamido)morfinaani tartraatti 62 (saanto: 63 %), 17-syklopropyylimetyyli* 25 3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-63-(N-metyyIi-3-sykloheksyyliakryyliamido)morfi-naani tartaatti 68 (saanto: 77 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3-metyylisinnamamido)morfinaanihydrokloridi 69 (saanto: 87 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-[N-metyyli- trans-3-(2-furyyli)akiyyliamido)morfmaani hydrokloridi 70 (saanto: 80 %), 17-syk-30 lopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-[N-metyyli-trans-3-(3-tienyy-li)akryyliamido)morfinaani metaanisulfonaatti 71 (saanto: 88 %), %), 17-sykIopro- * pyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-2-trifluorimetyylisin-nanamido)morfmaani hydrokloridi 72 (saanto: 93 %) ja 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-4-triiluorimetyylisinnamamido)morfi-35 naani-tartraatti 73 (saanto: 84 %), saatiin seuraamalla esimerkin 11 menetelmää mutta käyttäen 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6p-metyyli-.. aminomorfmaania 10 lähtömateriaalin 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p- dihydroksi-6a-metyyliaminomorfmaanin 4 asemasta ja käyttäen fenyyliasetyyliklo- 87 106126 ridia, bentsyylikloroformiaattia, 3-fenyylipropionyylikloridia, fenoksiasetyyliklori-dia, butyyliklorofonniaattia, 3-trifluorimetyylisiimamoyylikloridia, trans-3-(3-furyy-li)akryloyylikloridia, heksanoyylikloridia, 3-metoksisinnamoyylikloridia, 3-syklo-pentyylipropionyylikloridia, tiofenoksiasetyylikloridia, 2-naftoyylikloridia, 2-me-5 toksietyylikloroformiaattia, trans-3-sykloheksyyliakryloyylikloridia, 3-metyylisinna-moyylikloridia, trans-3-(2-fuiyyli)akryloyylikloridia, trans-3-(3-tienyyli)akryloyyli-kloridia, 2-trifluorimetyylisinnamoyylikloridia ja 4-trifluorimetyylisirmamoyyliklo-ridia 3,4-dikloorifenyyliasetyylikloridin asemasta.

10 Yhdiste 55

^ OH

55 15

sp. 205-207 °C

NMR (500 MHz, DMSO-di) δ 0,40 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,57 (1H, m), 0,67 (1H, m), 0,81 (1H, m), 1,00-20 1,08 (2H, m), 1,37-1,56 (2H, m), 1,97 (1H, m), 2,42-2,53 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,85 (1H, m), 2,45-3,07 (3H, m), 3,25-3,37 (2H, m), 3,46-3,57 (2H, m), 3,81 (0,8H, m), 4,04 (0,2H, m), 4,81 (0,8H, m), 4,88 (0,2H, m), 6,31 (0,2H, br s), 6,42 (0,8H, br s) 6,63 (0,2H, d, J=8,l Hz), 6,70 (0,2H, d, J=8,l Hz), 6,75 (0,8H, d, J=8,l Hz), 6,77-6,80 (1,4H, m), 6,84 (0,8H, d, J=8,l Hz), 7,12-7,33 - 25 (3,6H, m), 8,80 (1H, br s), 9,27 (0,2H, s), 9,65 (0,8H, s).

IR (KBr) v 3400, 1620, 1502, 1460, 1321, 1125, 1033, 920, 859, 748, 719 cm1.

30 Massa (FAB " m/z 475 ((M+H)+).

88 106126

Alkuaineanalyysi C29H34N2O4HCI0,5H2O Laskettu: C 66,98, H 6,98, N 5,38, Cl 6,82

Havaittu: C 67,25, H 7,05, N 5,40, Cl 6,43 5 Yhdiste 56 56 10 sp. 189,0-192,0 °C (hajoaa, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-cL) δ 0,31-0,47 (1H, m), 0,47-0,56 (1H, m), 0,56-0,63 (1H, m), 0,63-0,76 (1H, m), 15 1,00-1,14 (1H, m), 1,20-1,52 (3H, m), 1,63-1,82 (1H, m), 2,03-2,22 (1H, m), 2,34-2,59 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,90 (1,7H, s), 2,93 (1,3H, s), 2,98-3,17 (2H, m), 3,22-3,40 (2H, m), 3,60-3,72 (0,6H, m), 3,72-3,80 (0,4H, m), 3,84 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,83 (1H, bt), 4,98 (0,4H, d, J=I3,2 Hz), 5,04 (1H, d, J=12,7 Hz), 5,09 (0,6H, d, J=13,2 Hz), 6,42 (1,14, brs), 6,72 (0,6H, d, J=8,3 20 Hz), 6,77 (0,4H, d, J=7,8 Hz), 7,37 (SH, S), 7,16-7,45 (2H, m), 8, 83 (1H, brs), 9,32 (0, 4H, s), 9, 45 (0, 6H, s) IR (KBr) v 1678, 1560, 1543, 1460, 1315, 1152, 1033 cm'1.

25

Massa (FAB) m/z 491 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H35N205CI

30 Laskettu: C 66,09, H 6,69, N 5,31, Cl 6,73 *: - Havaittu C 66,10, H 6,64, N 5,18, Cl 6,56

Yhdiste 57 89 106126 _ OH Λ

Mv° O

5 57 sp. 207,0 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,31-0,47 (1H, m), 0,47-0,55 (1H, m), 0,55-0,63 (1H, m), 0,63-0,75 (1H, m), 0,99-1,13 (1H, m), 1,13-1,50 (3H, m), 1,60-1,78 (1H, m), 1,98-2,16 (1H, m), 2,28-2,52 (3H, m), 2,52-2,95 (4H, m), 2,83 (2,4H, s), 2,96 (0,6H, s), 2,95-3,16 (2H, m), 3,22-3,35 (2H, m), 3,36-3,53 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,79 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 4,85 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,38 (0,2H, m), 6,46 (0,8H, m), 6,60-6,80 15 (2H, m), 7,02-7,32 (5H, m), 8,82 (1H, br s), 9,29 (0,2H, s), 9,56 (0,8H, s).

IR(KBr) v 3416, 1622, 1502, 1454, 1410, 1383, 1321, 1125 cm'1.

20 Massa (FAB m/z 489 (M+).

• Alkuaineanalyysi C3oH37N204HC1iO,2H20

Laskettu: C 67,92, H 7,11, N 5,28, Cl 6,68 - 25 Havaittu: C 67,96, H 7,06, N 5,27, Cl 6,85 • k

Yhdiste 58 90 106126

OH

f Λ "'"o i V^V/ Me / 5 58 sp. 150-200 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-cU) 10 δ 0,21 (2H, m), 0,46-0,58 (2H, m), 0,90 (1H, m), 1,15-1,46 (3H, m), 1,57 (1H, m), 2,03-2,17 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,58-2,78 (3H, m), 2,82 (2,4H, s), 3,00 (0,6H, s), 3,08 (1H, d, J=18,9 Hz), 3,24 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,50 (3H, br s, 3 x OH), 4,00-4,05 (1H, m), 4,04 (1H, s), 4,63-4,82 (3H, m), 6,54-6,67 (2H, m), 6,78-6,95 (3H, m), 7,18 -7,29 (2H, m), 9,34 (1H, br s, NH+).

15 IR (KBr) v 3390, 1638, 1601, 1497, 1323, 1241, 1118, 1064, 1035, 922, 859 cm1.

Massa (FAB) 20 m/z 491 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H34N2Os0,5C4H6O6· 1, IH2O

Laskettu: C 63,60, H 6,75, N 4,78

Havaittu C 63,69, H 6,63, N 4,72 25 1 · ·

Yhdiste 59 91 106126

Me

^^X)H

5 59 sp. 110-150 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,20 (2H, m), 0,45-0,56 (2H, m), 0,76-0,96, (4H, m), 1,14-1,40 (5H, m), 1,40-1,60 (3H, m), 2,01-2,15 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,55-2,77 (3H, m), 2,82 (3H, s), 3,06 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,23 (1H, m), 3,53 (3H, br s, 3 x OH), 3,53-3,68 (2H, m), 3,84-3,98 (2H, m), 4,01 (1H, s), 4,67 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=8,l Hz), 6,61 (1H, d, J=8,l Hz), 9,10 (1H, br s, NH+).

15 IR (KBr) v 3420, 1678, 1607, 1460, 1408, 1359, 1315, 1164, 1122, 1067, 1035, 922, 861 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 457 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C26H36N205-0,5C4H6060,5H20

Laskettu: C 62,21, H 7,46, N 5,18 :1 25 Havaittu C 62,21, H 7,59, N 5,33 * » ··

Yhdiste 60 92 106126

. OH

Me I / 5 60 sp. 156-159 °C NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,21 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,91 (1H, m), 1,2-1,5 (3H, m), 1,57 (1H, d, J=13,2 Hz), 2,12 (2H, m), 2,29 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 2,90 (2H, s), 3,08 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,17 (1H, s), 3,26 (1H, m), 3,67 (0,7H, m), 4,02 (1H, s) 4,21 (0,3H, m), 4,68 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 4,79 (0,3H, d, J=8,3 I-Iz), 6,6-6,8 (2,6H, m), 7,37 (1H, dd, J=7,3, 16,1 Hz), 7,5-7,8 (3,8H, m), 8,02 (0,3H, d, 15 J=7,8 Hz), 8,14 (0,3H, s).

IR (KBr) v 3350,1649,1601,1336,1168,1127 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 555 (M+H

Alkuaineanalyysi: C3iH33N204F30,5(C4H606)0,3H20

Laskettu: C 62,41, H 5,81, N 4,41, F 8,98 25 Havaittu C 62,32, H 5,99, N 4,48, F 8,88 ·· 106126 93 I,

Yhdiste 61

_ OFT

wk> ^ 0° 5 61 sp. 168-172 °C NMR (400 MHz, DMSO-d1) 10 δ 0,20 (2H, brs), 0,52 (2H, m), 0,90 (1H, m), 1,2-1,4 (3H, m), 1,56 (1H, d, J=13,2 Hz), 2,12 (2H, m), 2,24 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,5-2,8 (3H, m), 2,86 (2H, s), 3,08 (1H, d, J=19,6 Hz), 3,10 (1H, s), 3,22, (1H, m), 3,60 (0,7H, m), 4,00 (1H, s), 4,19 (0,3H, m), 4,66 (0,7H, d, J= 8,3 Hz), 4,76 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,39 (0,7H, d, J=15,6 Hz), 6,5-6,7 (2H, m), 6,74 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 15 6,89 (0,3H, d, J=15,l Hz), 7,00 (0,3H, s), 7,21 (0,7H, d, J=15,6 Hz), 7,36 (0,3H, d, J=15,l Hz), 7,66 (0,7H, s), 7,72 (0,3H, s), 7,92 (0,7H, s), 8,03 (0,3 H, s).

IR(KBr) 20 v 3370,1651,1599,1323,1158,1114 cm·1.

Massa (FAB) m/z 477 (M+H)

V

- 25 Alkuaineanalyysi: C28H32N205 0,5(C4H606) 0,2H20

Laskettu: C 65,90, H 6,43, N 5,04

Havaittu C 64,79, H 6,59, N 5,01 · >

Yhdiste 62 94 106126 _ Oil _.

5 62 sp. 150-158 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d^) 10 δ 0,23 (2H, m), 0,48-0,59 (2H, m), 0,79 (2,1H, br t, J=6,8 Hz), 0,88 (0,9H, br t, J=6,8 Hz), 0,92 (1H, m), 1,11-1,22 (3H, m), 1,23-1,51 (6H, m), 1,58 (1H, m), 1,98-2,33 (5H, m), 2,52 (1H, m), 2,67-2,82 (3H, m), 2,77 (2,1H, s), 2,93 (0,9H, s), 3,11 (1H, br d, J=19,l Hz), 3,33 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,50 (5H, br s, 5 x OH), 4,08 (2H, s), 4,60 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 4,72 (0,3H, d, J=8,3Hz), 15 6,56 (0,3H, d, J=7,8 Hz), 6,60 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 6,62 (0,3H, d, J=7,8 Hz), 6,67 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 9,26 (1H, br s, NH+).

IR (KBr) v 3314, 1719, 1618, 1460, 1412, 1311, 1257, 1120, 1069, 1035, 922, 20 859 cm'1.

Massa (FAB) m/z 455 ((M+H)+)

: 25 Alkuaineanalyysi: C27H38N2O4C4H6O6l,0H2O

* Laskettu: C 59,79, H 7,45, N 4,50

Havaittu C 59,59, H 7,46, N 4,67

Yhdiste 63 95 106126

_ OH

Me

^ I

^^()H

5 63 sp. 160 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-4) 10 δ 0,15-0,35 (2H, m), 0,45-0,65 (2H, m), 0,85-1,05 (1H, m), 1,20-1,50 (3H, m), 1,52-1,70 (1H, m), 2,00-2,25 (2H, m), 2,25-2,42 (1H, m), 2,63-2,77 (3H, m), 2,90 (1,8H, s), 2,90-4,20 (3H, br s), 3,05-3,22 (1H, m), 3,15 (1,2H, s), 3,22- 3,42 (1H, m), 3,50-3,74 (1,6H, m), 3,77 (1,8H, s), 3,80 (1,2H, s), 4,00 (1H, s), 4,20 (0,4H, br s) 4,71 (0,6H, d, J=7,8 Hz), 4,80 (0,4H, d, J=8,3 Hz), 6,55-6,71 15 (2,6H, m), 6,92 (0,6H, dd, J=8,3, 2,5 Hz), 6,95-7,03 (1H, m), 7,10 (0,6H, d, J=7,3 Hz), 7,17 (0,4H, d, J=15,l Hz), 7,23-7,35 (2,4H, m), 7,42 (0,4H, d, J=15,6 Hz), 9,07 (0,4H, br s), 9,37 (0,6H, br s).

IR (KBr) 20 v 3390, 1642, 1599, 1460, 1408, 1313, 1272, 1127, 1035, 787, 683 cm1.

Massa (F AB) m/z 517 ((M+H)+)

25 Alkuaineanalyysi: C33H39N2O80,7H2O

Laskettu: C 65,59, H 6,74, N 4,64

Havaittu C 65,46, H 6,78, N 4,70

Yhdiste 64 96 106126 dyi O ; 5 64 sp. 145-160 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d^) 10 δ 0,23 (2, m), 0,48-0,59 (2H, m), 0,82-1,12 (3H, m), 1,14-1,78 (13H, m), 2,00- 2,33 (5H, m), 2,52 (1H, m), 2,66-2,81 (3H, m), 2,76 (2,4, s), 2,93 (0,6H, s), 3,11 (, br d, J=18,6 Hz), 3,31 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,50 (5H, br s, 5 x OH), 4,07 (2H, s), 4,61 (0,5H, d, J=7,8 Hz), 4,71 (0,2H, d, J=7,8 Hz), 6,56 (0,2H, d, J=8,0 Hz), 0,59 (0,8H, d, J=8,0 Hz), 6,61 (0,2H, d, J=8,0 Hz), 6,66 (0,8H, d, 15 J=8,0 Hz), 9,25 (1H, br s, NH+).

IR(KBr) v 3398, 1721, 1620, 1456, 1408, 1325, 1243, 1125, 1071, 1035, 922, 859 cm1.

20

Massa (FAB) mJz 481 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H40N2O4 · C4H606 0,3H20 25 Laskettu: C 62,31, H 7,38, N 4,40

Havaittu C 62,18, H 7,65, N 4,57

Yhdiste 65 97 106126 0H/\ # A "'"o i

^ I AA

5 65 sp. 145,0 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,15-0,30 (2H, m), 0,43-0,60 (2H, m), 0,83-0,98 (1H, m), 1,13-1,26 (1H, m), 1,26-1,41 (2H, m), 1,43-1,62 (1H, m), 1,97-2,19 (2H, m), 2,19-2,33 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,55-2,78 (3H, m), 2,80 (2,4H, s), 3,03 (0,6H, s), 3,05 (1H, br d, J=13,4 Hz), 3,22 (1H, br s), 2,90-4,30 (3H, br s), 3,42-3,52 (1H, m), 3,74 (0,8H, d, J=14,0 Hz), 3,91 (0,8H, d, J=14,7 Hz), 3,96 (0,2H, d, J=14,6 Hz), 15 4,02 (0,2H, d, J=14,6 Hz), 4,04 (1H, s), 4,61 (0,8H, d, J=7,9 Hz), 4,73 (0,2H, d, J=7,9 Hz), 6,55 (0,2H, d, J=7,9 Hz), 6,59-6,67 (1H, m), 6,71 (0,8H, d, J=7,9 Hz), 7,08-7,26 (2H, m), 7,30 (0,4H, t), 7,35-7,42 (0,4H, m), 9,10-9,60 (1H, br s).

20 IR(KBr) v 3380, 1620, 1508, 1408, 1313, 1267, 1122, 1035, 690 cm·1.

Massa (FAB) m/z 507 ((M+H)+) . 25

Alkuaineanalyysi: C3ij4H37j6N207j6S 1 0,6H2O

Laskettu: C 62,08, H 6,44, N 4,61, S 5,28

Havaittu C 61,84, H 6,60, N 4,67, S 5,35

Yhdiste 66 98 106126 5 66 sp. 220 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d<0 10 5 0,34 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,54 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,87 (1H, m), 0,99 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,10 (2H, s), 3,2-3,4 (3,7H, m), 3,70 (0,7H, m), 3,87 (0,3H, m), 4,15 (0,3H, m), 5,00 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 5,06 (0,3H, m), 6,37 (0,3H, m), 6,39 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 6,58 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 6,71 15 (0,3H, m), 7,6-8,0 (7H, m).

IR (KBr) v 3400, 1620, 1319, 1176, 1120, 1035 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 511 (M+H)

Alkuaineanalyysi: 032Η34Ν204Ή01·0,4Η20

Laskettu: C 69,34, H 6,51, N 5,05, Cl 6,40 ·; 25 Havaittu C 69,13, H 6,86, N 4,96, Cl 6,73 99 106126

Yhdiste 67

_ OH

\^\V Me 5» 5 67 sp. >130 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*,) 10 δ 0,23 (2H, m), 0,48-0,58 (2H, m), 0,92 (1H, m), 1,23-1,38 (3H, m), 1,58 (1H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,66-2,79 (3H, m), 2,81- 2,87 (3H, m), 3,08 (1H, br d, J=18,6 Hz), 3,14 (1,5H, br s), 3,28 (1,5H, br s), 3,30 (1H, m), 3,42-3,57 (2H, m), 3,50 (4H, br s, 3,5 x OH + 0,5 x COOH), 3,61 (1H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 4,05 (1,5H, s), 4,69 (1H, m), 6,56 (1H, d, 15 J=8,3 Hz), 6,63 (1H, m), 9,15 (1H, br s, NH+).

IR (KBr) v 3424, 1686, 1609, 1460, 1410, 1313, 1251, 1123, 1066, 1033, 922, 905, 859 cm'1.

20

Massa (FAB) m/z 459 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: 025^4^06-0,7504^06-0,8^0 , v: 25 Laskettu: C 57,44, H 6,90, N 4,78

Havaittu: C 57,41, H 6,89, N 4,71

Yhdiste 68 100 106126 I Ανΐ^Λ

Me 5 68 sp. 154,0 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-d*) 10 6 0,16-0,32 (2H, m), 0,42-0,62 (2H, m), 0,82-1,02 (2H, m), 1,02-1,42 (7H, m), 1,42-1,80 (6H, m), 1,88-2,33 (4H, m), 2,42-2,58 (1H, m), 2,58-2,87 (3H, m), 2,60-5,10 (3H, br s), 2,81 (2,1H, s), 3,01 (0,9H, s), 3,09 (1H, br d, >18,3 Hz), 3,28 (1H, br s), 3,60 (0,7H, m), 4,05 (1H, s), 4,11 (0,3H, m), 4,61 (0,7H, d, >7,9 Hz), 4,73 (0,3H, d, >8,5 Hz), 5,93 (0,7H, d, >15,3 Hz), 6,33 (0,7H, d, 15 J=15,3 Hz), 6,34 (0,3H, d, >15,3 Hz), 6,52-6,62 (1,6H, m), 6,66 (0,7H, d, >8,5 Hz), 8,60-9,60 (1H, br s).

IR (KBr) v 3322, 1651, 1601, 1504, 1450, 1410, 1311, 1267, 1216, 1129, 681 cm'1.

20

Massa (FAB) m/z 493 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: θ32,8Η44 2Ν2Ό8Η2θ 25 Laskettu: C 64,36, H 7,54, N 4,58

Havaittu C 64,37, H 7,67, N 4,58

Yhdiste 69 101 106126

OH

Me

r T

» I

5 69 sp. 245 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,42 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,59 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,2-1,5 (3H, m), 1,72 (1H, d, J=13,7), 2,12 (1H, m), 2,34 (3H, s) 2,4-2,6 (2H, m) 2,88 (1H, m), 2,92 (2H, s) 3,0-3,1 (2H, m), 3,18 (1H, s), 3,3-3,4 (2H, m), 3,66 (0,7H, m), 3,83 (1H, m), 4,20 (0,3H, m), 4,83 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 4,90 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,6-6,8 (2H, m), 6,85 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 7,1-7,3 (4,4H, m), 15 7,41 (0,3H, d, J=15,l Hz), 7,48 (0,3H, d, J=7,3 Hz), 7,54 (0,3H, br s).

IR (KBr) v 3390, 1647, 1605, 1323, 1127, 1035 cm’1.

20 Massa (FAB) m/z 501 (M+H)

Alkuaineanalyysi: 03ΐΗ36Ν2θ4·Η01·8Η2θ

Laskettu: C 67,51, H 7,06, N 5,08, Cl 6,43 25 Havaittu C 67,35, H 7,05, N 5,17, Cl 6,53 y ' 102 106126

Yhdiste 70

*Y^Y° “e ^ O

^^C)H

5 70 sp. 200 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,42 (1H, m), 0,53 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,28 (0,5H, m), 1,3-1,5 (2,5H, m) 1,74 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,4-2,6 (2,5H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,93 (1,5H, s), 3,0-3,1 (2H, m), 3,16 (1,5H, s), 3,3-3,4 (2H, m), 3,61 (0,5H, m), 3,85 (1H, brs), 4,20 (0,5H, m), 4,85 (0,5H, d, J=7,3 Hz), 4,91 (0,5H, d, J=7,8 Hz), 6,4-6,7 (3,5H, m), 6,8-6,9 (1,5H, m), 7,14 (0,5H, d, 15 J=15,l Hz), 7,28 (0,5H, d, J=15,6 Hz), 7,68 (0,5H, s), 7,80 (0,5H, s).

IR (KBr) v 3390,1647,1597,1321,1127,1017 cm1.

20 Massa (FAB) m/z 477 (M+H)

Alkuaineanalyysi: Cas^^Os-HCl-O^^O

Laskettu: C 64,20, H 6,58, N 5,35, Cl 6,77 .« 25 Havaittu C 64,21, H 6,84, N 5,38, Cl 6,69

Yhdiste 71 103 . ~ . ^ 106126 _ OH _ /mjL_ ^^^>0 7^ Js » 5 71 sp. 235 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,42 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,2-1,5 (3H, m), 1,72 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,12 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,4-2,5 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,91 (2H, s), 3,0-3,1 (2H, m), 3,15 (1H, s), 3,3-3,5 (2H, m), 3,61 (0,7H, m), 3,82 (1H, brs), 4,19 (0,3H, m), 4,81 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 4,89 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,46 (0,7H, d, J=15,6 Hz), 6,6-6,7 (1,3H, m), 6,85 (0,7H, 15 d, J=7,8 Hz), 7,00 (0,3H, d, J=15,l Hz), 7,26 (0,7H, d, J=4,9 Hz), 7,31 (0,7H, d, J=15,6 Hz), 7,46 (0,3H, d, J=15,l Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,87 (0,3H, s).

IR (KBr) v 3410, 1642, 1595, 1323, 1127, 1035, 859 cm1.

20

Massa (FAB) m/z 493 (M+H) *

Alkuaineanalyysi: C28H32N2O4SCH3SO3H0,2H2O

„ ’ 25 Laskettu: C 58,80, H 6,19, N 4,73, S 10,83

Havaittu C 58,60, H 6,42, N 4,72, S 10,82 104 106126

Yhdiste 72

Me

T

5 72 sp. 196-199 °C NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,41 (1H, m), 0,53 (1H, m), 0,59 (1H, m), 0,67 (1H, m), 1,09 (1H, m), 1,3-1,5 (3H, m), 1,73 (1H, d, J=13,2 Hz), 2,20 (1H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,88 (1H, m), 2,97 (2H, s), 3,0-3,1 (2H, m) 3,23 (1H, s), 3,3-3,4 (2H, m), 3,68 (0,7H, m), 3,87 (1H, br s), 4,18 (0,3H, m), 4,88 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 4,97 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,6-6,9 (2,7H, m) 7,28 (0,3H, d, J=15,l Hz), 7,5-7,7 (1,7H, m) 7,7-15 7,9 (3H, m), 8,14 (0,3H, d, J=7,8 Hz).

IR (KBr) v 3400,1649,1605,1460,1317,1125,1036 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 555 (M+H)

Alkuaineanalyysi: C3iH33N2O4F3l,lHC10,4H2O

Laskettu: C 61,86, H 5,84, N 4,65, F 9,47, Cl 6,48 25 Havaittu C 61,88, H 5,94, N 4,67, F 9,47, Cl 6,44 105 106126

Yhdiste 73 I A X) aAAf3 5 73 sp. 167-170 °C NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,21 (2H, m), 0,52 (2H, m, 0,91 (1H, m), 1,2-1,4 (3H, m), 1,58 (1H, m), 2,1- 2,2 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 2,90 (2H, s), 3,18 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,16 (1H, s), 3,24 (1H, m), 3,65 (0,7H, m), 4,03 (1H, s), 4,20 (0,3H, m), 4,68 (0,7H, d, J= 8,3 Hz), 4,79 (0,3H, d, J=7,8 Hz), 6,5-6,7 (1,3H, m), 6,8-6,9 (1,4H, m), 7,34 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,51 (0,3H, d, J=15,6 15 Hz), 7,7-7,8 (3,7H, m), 7,94 (0,3H, d, J=8,3 Hz).

IR (KBr) v 3400, 1649, 1601, 1325, 1168, 1114 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 555 (M+H)

Alkuaineanalyysi: 03^33^(1^3-0,5(04^06)-0,3^0

Laskettu: C 62,41, H 5,81, N 4,41, F 8,98 V ‘ 25 Havaittu C 62,36, H 5,80, N 4,41, F 8,98

Esimerkki 64 17-syklopropyylimetyyli-14P-hydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylibentsyylioksikar-30 bamido)morfmaani-fosfaatti 74 (saanto: 82 %) saatiin seuraamalla esimerkin 11 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-14p-hydroksi-6a-metyyliaminomorfinaania 6 lähtömateriaalin 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi- 106 106126 3,14P-dihydroksi-6a-metyyliaminomorfmaanin 4 asemasta sekä käyttämällä bent-syylikloroformiaattia 3,4-dikloorifenyyliasetyylikloridin asemasta.

Me

T

5 74

sp. 122-125 °C

10 NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 0,23 (2H, m), 0,54 (2H, m), 0,93 (1H, m), 1,06 (1H, m), 1,3-1,5 (3H, m), 1,75 (1H, m), 2,2-2,3 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,7-2,9 (2H, m), 3,18 (1H, d, J=19,5 Hz), 3,35 (1H, m) 4,59 (2H, m), 5,1-5,2 (2H, m), 6,60 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,70 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,10 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,3-7,4 (5H, m).

15 IR (KBr) v 3400, 1692, 1462, 1350, 1245, 1120 cm'1.

Massa (FAB) 20 m/z 474 (M+H)

Alkuaineanalyysi C29H34N2O4H3pO40,7H2O Laskettu: C 59,52, H 6,61, N 4,78, P 5,29

Havaittu: C 59,51, H 6,56, N 4,78, P 5,60 ' 25

Esimerkki 65 17-syklopropyyIimetyyIi-7,8-didehydro-4,5 α-epoksi-14 β -hydroksi-3 -metoksi-6a-[N-metyyli-trans-3-(3-fiuyyli)akryyliamido]morfmaani 75 107 106126

W Me [^P

75 5 540 mg 17-syklopropyylimetyyli-7,8-didehydro-4,5a-epoksi-14P-hydroksi-3-me- toksi-6a-(N-metyyliamino)morfinaania J4 ja 0,31 ml trietyyliamiinia liuotettiin 10 ml:aan kloroformia, mitä seurasi 250 mg:n trans-3-(3-furyyli)akryloyylikloridia lisääminen ja 30 minuuttia sekoittaminen huoneenlämpötilassa. Saatu liuos neutraloitiin lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, mitä seurasi uuttami-10 nen kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös erotettiin ja puhdistettiin pylväskromatografialla (piidioksi-digeeli, kloroformi-kloroformi:metanoli (100:1)] 610 mg:n raakakidettä saamiseksi. Tämä uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani-eetteristä 580 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 81 %).

15 sp. 199-201 °C NMR (400 Mhz, CDC13) δ 0,19 (2H, m), 0,60 (2H, m), 0,93 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,74 (1H, m), 2,27-20 2,64 (4H, m), 2,78 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (1H, d, J=18,6 Hz) 3,40 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,97 (1H, br s, OH), 5,14 (1H, d, J=0,8 Hz), 5,70-5,77 (2H, m), 5,83 (1H, m), 6,56 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,61 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,66 (1H, d, J=15,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (1H, br s), 7,63 (1H, d, J= 15,3 Hz), 7,65 (1H, br s).

. ' 25 IR (KBr) v 3338, 1659, 1638, 1404, 1282, 1205, 1160, 1122, 1054, 1017, 980, 808 cm’1.

Massa (EI) 30 m/z 488 (M+) 108 106126

Esimerkki 66 17-syklopropyylimetyyli-7,8-didehydro-4,5a-epoksi-3,14 β -dihydroksi-6a-[N-me-tyyli-trans-3-(3-fuiyyli)akryyIiamido]morfmaanihydrokloridi 76

Me [^)o 5 76 300 mg 17-syklopropyylimetyyli-7,8-didehydro-4,5a-epoksi- 143-hydroksi-3-me-10 toksi-6a-[N-metyyli-trans-3-(3-furyyli)akryyliamido]morfinaania 75 liuotettiin 5 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania ja jäähdytettiin 0 °C:een. 3,7 ml booritri-bromidin dikloorimetaaniliuosta lisättiin sitten, mitä seurasi sekoittaminen 2 tuntia (huoneenlämpötilassa). Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:een, mitä seurasi 6 ml:n 28-prosenttista ammoniakin vesiliuosta : vettä (1:4) lisääminen. 30 minuutin 15 0 °C:ssa sekoittamisen jälkeen reaktioliuos uutettiin kloroformi:metanolilla (3:1).

Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin ja saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (piidioksidigeeli, klorofor-mi~kloroformi:metanoli:28-prosenttinen ammoniakin vesiliuos (100:2:0,2)) 320mg:n raakakidettä saamiseksi. Tämä uudelleenkiteytettiin sitten dikloorimetaa-20 nista, metanolista ja etyyliasetaatista 265 mg kohdeyhdisteen vapaata emästä saamiseksi. 238 mg saatuja kiteitä liuotettiin 5 inkaan etanolia ja konsentroitiin hyd-rokloridin metanoliliuoksen ylimääräisen määrän lisäämisen jälkeen. Tähde uudelleenkiteytettiin metanolista 159,3 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto. 57 %).

25 sp. 251 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0,43 (1H, m), 0,53 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,72 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,69- 1,82 (1H, m), 2,54-3,02 (4H, m), 2,91 (3H, s), 3,08-3,18 (1H, m), 3,30-3,44 30 (2H, m), 4,07 (0,3H, m), 4,12 (0,7H, m), 4,94 (0,7H, d, J=6,8 Hz), 5,21 (0,3H, d, J=7,3 Hz), 5,49 (0,7H, m), 5,76 (0,3H, m), 5,83-5,94 (2H, m), 6,52-6,57 109 106126 (1H, m), 6,69-6,76 (1,6H, m), 6,95 (0,7H, d, J=15,3 Hz), 7,05 (0,7H, d, J=2,0 Hz), 7,31 (0,3H, br s, OH), 7,46 (0,7H, brs, OH), 7,51 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,70 (0,3H, br s), 7,74 (0,7H, br s), 8,09 (1H, br s), 8,90-9,06 (1H, m, NH+), 9,33 (0,3H, br s, OH), 9,34 (0,7H, br s, OH).

5 IR(KBr) v 3422, 3190, 1653, 1600, 1504, 1473, 1406, 1321, 1160, 1118, 1023, 949, 870, 799 cm'1.

10 Massa (FAB) m/z 475 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C28H30N2O5HCI

Laskettu: C 65,81, H 6,1, Cl 6,94, N 5,48 15 Havaittu: C 65,62, H 6,19, Cl 6,82, N 5,61.

Esimerkki 67 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-5p-metyyli-6a-[trans-3-(3-furyyli)akryyliamido]morfmaani 0,5 tartraatti 77 (saanto: 40 %) saatiin seuraamalla 20 esimerkin 11 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-3,14-dihyd-roksi-4,5a-epoksi-5p-metyyli-6-aminomorfinaania 19 lähtömateriaalin 17-syklopro-pyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-metyyliaminomorfinaanin 4 asemasta ja käyttämällä trans-3-(3-furyyli)akryloyylikloridia 3,4-dikloorifenyyliasetyyliklo-ridin asemasta.

25 77 110 106126 sp. >170 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0,31 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,81-0,97 (2H, m), 1,33-1,52 (3H, m), 1,39 (3H, 5 s), 1,70 (1H, m), 2,21-2,33 (2H, m), 2,41-2,83 (4H, m), 3,06 (1H, br d, J=18,6

Hz), 3,25 (1H, m), 3,48 (3H, br s, 30H), 4,03 (1H, s), 4,27 (1H, m), 6,49 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,54 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,34 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,46 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,73 (1H, br s), 8,01 (1H, s), 8,85 (1H, br s, NH+).

10 IR (KBr) v 3398, 1665, 1611, 1508, 1462, 1352, 1245, 1158, 1123, 1062, 870, 803 cm·'.

Massa (FAB) 15 m/z 477 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: ¢28^2^()5-0, SC^CV l,0H2O

Laskettu: C 63,26, H 6,55, N 4,92

Havaittu: C 63,33, H 6,43, N 4,79.

20

Esimerkki 68 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-[N-metyyli-trans-3-(3-fuiyyli)akryyliamido]morfinaani-hydrokloridi 78

Me [^0 25 78 21,12 g (0,0404 moolia) 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-30 6P-(N-metyyliamino)morfinaani ftalaattia 10 liuotettiin 110 ml.aan vettä. 110 ml:n THF:ää ja 8,75 g:n (0,0808 moolia) natriumkarbonaattia lisäämisen jälkeen reak-tiojärjestelmän ilmakehä korvattiin argonilla. Sitten 6,96 g trans-3-(3-furyyli)ak- ill 106126

ryloyylikloridia liuotettiin 40 ml:aan THF ja lisättiin tipoittain. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 40 ml metanolia ja 54 ml 3 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja sekoitettiin 1 tunti. Reaktioliuokseen lisättiin erottamista varten 350 ml etyyliasetaattia ja 250 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja vesikerros uu-5 delleenuutettiin 100 ml:lla etyyliasetaattia. 200 ml:lla kyllästettyä suolavettä pesemisen jälkeen saatu orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin 630 ml:aan etyyliasetaattia samalla kuumentaen ja liuottamisen jälkeen tislattiin pois 150 ml samalla kuumentaen. Saadun liuoksen annettiin seisoa ja se uudelleenkiteytettiin 15,47 g:n kohdeyhdisteen vapaata emästä saamiseksi. 10 9,03 g tätä vapaata emästä suspendoitiin 90 ml:aan etanolia. Sitten 18,7 ml:n 1 N

kloorivetyhapon vesiliuosta lisäämisen jälkeen saatu liuos konsentroitiin ja kuivattiin 9,72 g:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 80 %).

sp. 187 °C (hajoaminen) 15 NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,42 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,26 (0,4H, m), 1,32-1,50 (3,6H, m), 1,73 (1H, br d, J=13,7 Hz), 2,13 (1H, m), 2,40-2,60 (3H, m), 2,88 (1H, m), 2,92 (1,8H, s), 3,06 (1H, br d, J=13,18 Hz), 20 3,16 (1,2H, s), 3,59 (0,6H, m), 3,86 (1H, m), 4,19 (0,4H, m), 4,86 (0,6H, d, J=7,8 Hz), 4,92 (0,4H, d, J=7,8 Hz), 6,35 (0,6H, d, J=15,6 Hz), 6,40 (0,4H, br s), 6,50 (0,6H, br s), 6,62 (0,6H, s), 6,64 (0,4H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (0,6H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (0,4H, d, J=15,l Hz), 6,99 (0,4H, s), 7,22 (0,6H, d, J=15,6 Hz), 7,36 (0,4H, d, J=15,l Hz), 7,66 (0,6H, s), 7,72 25 (0,4H, s), 7,92 (0,6H, s), 8,03 (0,4H, s), 8,85 (1H, br s), 9,28 (0,4H, s), 9,68 (0,6H, s).

IR (KBr) v 3376, 1653, 1506, 1599, 1410, 1323, 1158, 1127, 1033, 872, 799 cm’1.

30

Massa (FAB) m/z 477 (M+H)

Alkuaineanalyysi: ^8Η32Ν205·ΗΠ·0,2Η20 35 Laskettu: C 65,10, H 6,52, N 5,42, Cl 6,86

Havaittu: C 65,11, H 6,63, N 5,60, Cl 6,80- 112 106126

Esimerkit 69-71 17-sykIopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-[trans-3-(3-furyyIi)ak-ryyliamido]morflnaani hydrokloridi 79, 17-syklopropyylimetyyli-3-hydroksi-4,5a-epoksi-6P-[N-metyyli-trans-3-(3-furyyli)akryyliamido]morfmaanihydrokIoridi 80 5 ja 17-syklopropyylimetyyli-3-hydroksi-4,5cc-epoksi-6a-[N-metyyli-trans-3-(3-fu- ryyli)akryyliamido]morfmaani'hydrokloridi 81 saatiin seuraamalla esimerkin 68 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6p-aminomorfinaania (J.B. Jiang, R.N. Hanson, P.S. Portoghese and A.E. Takemo-ri, J. Med. Chem., 20, 110 (1977)), 17-syklopropyylimetyyli-3-hydroksi-4,5a-epok-10 si-6p-metyyliaminomorfinaania 20 ja 17-syklopropyylimetyyli-3-hydroksi-4,5a- epoksi-6a-metyylimorfinaania 21 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-di-hydroksi-6p-(N-metyyliamino)morfmaani 10-ftalaatin asemasta.

a 00 15 79 sp. 240 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d^ 20 δ 0,41 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,59 (1H, m), 0,67 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,32- 1,49 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68-1,83 (2H, m), 2,37-2,47 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,98-3,12 (2H, m), 3,27-3,39 (2H, m), 3,52 (1H, m), 3,86 (1H, br d, J=4,9 Hz), 4,60 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,23 (1H, br s), 6,33 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,65 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,73 (1H, br s), 7,32 (1H, d, J=15,6 25 Hz), 7,74 (1H, br s), 8,01 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,86 (1H, m, NH+), 9,36 (1H, s, OH).

IR(KBr) v 3376, 3244, 1663, 1620, 1560, 1508, 1460, 1377, 1340, 1241, 1156, 1127, 30 1035, 980, 872, 795 cm'1.

113 106126

Massa (FAB) m/z 463 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C27H30N2O5 HC10,2H2O

5 Laskettu: C 64,52, H 6,30, Cl 7,05, N 5,57

Havaittu: C 64,50, H 6,39, Cl 7,00, N 5,53.

Yhdiste 80 10 80 sp. 225-230 °C (hajoaminen) 15 NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 0,38 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,63 (2H, m), 0,97 (1H, m), 1,21 (1H, m), 1,40- 1,72 (3,8H, m), 2,29 (1H, m), 2,40-2,52 (1,2H, m), 2,57 (0,2H, m), 2,70 (0,8H, m), 2,80-2,96 (1,2H, m), 2,89 (2,4H, s), 3,00-3,18 (1,6H, m), 3,14 20 (0,6H, s), 3,18-3,35 (2,2H, m), 3,48 (0,8H, m), 3,95-4,10 (1,2H, m), 4,65-4,95 (1H, m), 6,27-8,32 (7H, m) IR (KBr) v 3370, 1651, 1593, 1321, 1156, 872 cm'1.

25 -w

Massa (FAB) m/z 461 (M+H)

Alkuaineanalyysi: C28H32N2C)4'1,7HC1O,5H20 30 Laskettu: C 63,27, H 6,58, N 5,27, Cl 11,34

Havaittu C 63,24, H 6,60, N 5,09, Cl 11,55 114 106126

Yhdiste 81 ^)° 5 81 sp. 210-215 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,38 (1H, m), 0,48 (1H, m), 0,65 (2H, m), 0,98 (1H, m), 1,16 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,62-1,90 (2H, m), 2,23 (1H, m), 2,68 (0,7H, m), 2,8-3,4 (7,2H, m), 3,04 (2,1H, s), 4,01-4,10 (1H, m), 4,52-4,81 (2H, m), 6,6-8,3 (7H, m).

IR(KBr) 15 v 3380, 1651, 1591, 1323, 1160, 872 cm1.

Massa (FAB) m/z 461 (M+H) • a 20 Alkuaineanalyysi: C28H32N204'1,4HC1O,5H20

Laskettu: C 64,60, H 6,66, N 5,38, Cl 9,53

Havaittu C 64,78, H 6,82, N 5,01, Cl 9,29

Esimerkki 72 25 17-syklopropyylimetyyli-3,14β -dihy droksi-4,5a-epoksi-6 3-[N-metyyli-trans-3 -(2- a tienyyli)akryyliamido]morfmaanitartraatti 82 (saanto: 82 %) saatiin seuraamalla esimerkin 68 menetelmää mutta käyttämällä trans-3-(2-tienyyIi)akryloyylikloridia trans-3 -(3 -furyyli)akryloyylikloridin asemasta.

113 106126 OH .

Xw,

Me L/ 82

5 sp. 178-181 °C

NMR (400 MHz, DMSO-d<0 δ 0,22 (2H, brs), 0,53 (2H, m), 0,91 (1H, m), 1,2-1,4 (3H, m), 1,58 (1H, d, J=10,4 Hz), 2,14 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m) 2,88 10 (1,8H, s), 3,08 (1H, d, J=17,l Hz), 3,11 (1,2H, s), 3,24 (1H, m), 3,59 (0,6H, m), 4,02 (1H, s), 4,20 (0,4H, m), 4,66 (0,6H, d, J=8,6 Hz), 4,70 (0,4H, d, J=8,6 Hz), 6,42 (0,6H, d, J=15,3 Hz), 6,48 (0,4H, d, J=I2,2 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,75 (0,6H, d, J=7,9 Hz), 6,85 (0,4H, d, J=15,3 Hz), 7,07 (0,6H, t, J=3,7 Hz), 7,12 (0,4H, t, J=4,9 Hz), 7,32 (0,6H, d, J=3,l Hz), 7,45-7,48 (1H, 15 m), 7,58-7,67 (1,4H, m).

IR (KB r) v 3350, 1636, 1590, 1460, 1035 cm’1.

• · 20 Massa (FAB) m/z 493 (M+H)

Alkuaineanalyysi C28H32N204SO,5(C4H606) O,5H20 Laskettu: C 62,48, H 6,29, N 4,86, S 5,56 ./ 25 Havaittu: C 62,32, H 6,36, N 4,92, S 5,57 116 106126

Esimerkki 73 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-nitrofe-nyyliasetamido]morfinaani'hydrokloridi 83

OH

νΜϊ Ml « Mi| 1 '"'O λ N°2 NV Me 5 83 567,1 mg (1,59 mmoolia) 17-syklopropyylimetyyli-3,143-dihydroksi-4,5a-epoksi-10 6a-metyyliaminomorfinaania 4 ja 577,9 mg (3,19 mmoolia) nitrofenyylietikkahap-poa liuotettiin 18 ml.aan kloroformia, mitä seurasi 657,0 mg:n (3,18 mmoolia) di-sykloheksyylikarbodi-imidiä ja 10,0 mg:n (0,082 mmoolia) 4-(N,N-dimetyyliami-no)pyridiiniä lisääminen tähän liuokseen ja sekoittaminen 1 tunti huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseokseen muodostunut kiintoaine suodatettiin pois, jäännös pestiin 15 kloroformilla ja suodos ja pesu yhdistettiin ja konsentroitiin. Saatu kiintoaine liuotettiin metanolin ja kloroformin sekaliuokseen (4:1), mitä seurasi 445 mg:n (3,22 mmoolia) kaliumkarbonaattia lisääminen ja sekoittaminen 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuokseen lisättiin 15 ml vettä, mitä seurasi uuttaminen kloroformilla (3x15 ml). Sitten orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja konsentroitiin 2,27 20 g:n kiintoainetta saamiseksi. Sitten tämä kiintoaine puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (piidioksidigeeli, kloroformi-metanoli (40:1->20:1)) 717,4 mg kohdeyhdisteen vapaata emästä saamiseksi (saanto: 87 %). Tämä kide liuotettiin sitten metanoliin, mitä seurasi kloorivetykaasulla kyllästetyn metanoliliuoksen lisääminen. Saostunut kide suodatettiin sitten 300 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 34 %). Lisäksi . 25 tämän suodoksen konsentroinnista saatu kide uudelleenkiteytettiin sitten metano- . . lista edelleen 354,0 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 40 %). Kumpikin näistä yhdisteistä yhdistettiin 654,5 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 74 %).

30 sp. >210 °C (hajoaminen, metanoli) 117 106126 NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 0,39 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,06 (1H, m), 1,17 (1H, m), 1,37 (1H, m), 1,50-1,64 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,82 (0,6H, s), 2,90-3,14 (3H, m), 3,00 (2,4H, s), 3,22-3,38 (2H, m), 5 3,90-4,10 (3H, m), 4,54 (0,2H, m), 4,63 (0,8H, d, J=3,3 Hz), 4,82 (0,2H, m), 4,98 (0,8H, m), 6,28 (1H, br s, OH), 6,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,75 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,62 (0,5H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 7,65 (0,2H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 7,71 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 7,75 (0,2H, d, J=7,8 Hz), 8,13 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,14 (1H, br s), 8,84 (1H, m, NH+), 9,36 (1H, s, OH).

10 IR(KBr) v 3388, 1618, 1528, 1466, 1352, 1321, 1120, 1036, 920, 806 cm1.

Massa (FAB) 15 m/z 520 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H33N3O6HCI

Laskettu: C 62,64, H 6,16, N 7,56 Cl 6,38

Havaittu: C 62,25, H 6,39, N 7,68, Cl 6,20 20

Esimerkit 74-78 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-[N-metyyli-3-fenyyli-propioliamido)morfinaani hydrokloridi 84 (saanto: 16 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylisykloheksyyliasetamido)morfinaani- · 25 hydrokloridi 85 (saanto: 55 %), 17-syklopropyy 1 imetyyli-3,14β-dihydroksi-4,5a- epoksi-6a-[N-metyyli-3,4-dikloorismnamamido)morfinaani'hydrokloridi 86 (saanto: 78 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-4-nitrofenyyliasetamido)morfmaani'hydrokloridi 87 (saanto: 83 %), 17-syklopropyyli-metyyli-3,143-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-2-bromifenyyliasetamido)-30 morfmaanihydrokloridi 88 (saanto: 81 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14β-δί-hydroksi-4,5a-epoksi-6a-[N-metyyli-trans-3-(3-furyyli)akiyyliamidomorfmaa-ni'tartraatti 89 (saanto: 39 %), 17-syklopropyyli-metyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-4-pyridyyliasetamido)morfinaani‘2 hydrokloridi 90 (saanto: 83 %), 17-syklopropyyli-metyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-[N-metyyli- 35 trans-3-(3-tienyyli)akryyliamido]morfmaanitartraatti 91^ (saanto: 40 %), 17-syklo-propyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-2-pyridyyliasetami-do)morfmaani'2 hydrokloridi 92 (saanto: 82 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-pyridyyliasetamido)morfinaanihydroklori- 118 106126 di 93 (saanto: 92 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-sykloheksyylipropionamido)morfmaani'hydrokloridi 94 (saanto: 45 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyIi-trans-2-hekseeniamido)morfmaani'tartraatti 95 (saanto: 46 %), 17-syklopropyy-5 limetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-fluorisinnamamido)morfi-naani tartraatti 96 (saanto: 79 %) 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-nitrosinnamamido)morfmaani'fosfaatti 97 (saanto: 40 %) ja 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylibentsoyyli-asetamido)morfinaani'tartraatti 98 (saanto: 37 %) saatiin seuraamalla esimerkin 73 10 menetelmää mutta käyttämällä fenyylipropiolihappoa, sykloheksyylietikkahappoa, trans-3,4-dikloorisinnaamihappoa, 4-nitrofenyylietikkahappoa, 2-bromifenyylietik-kahappoa, trans-3-(3-fuiyyli)akryylihappoa, 4-pyridyylietikkahappoa, trans-3-(3-tie-nyyli)akryylihappoa, 2-pyridyylietikkahappoa, 3-pyridyylietikkahappoa, 3-syklo-heksyylipropionihappoa, trans-2-hekseenihappoa, 3-fluorisinnaamihappoa, 3-nitro-15 sinnaamibappoa ja bentsoyylietikkahappoa 3-nitrofenyyIietikkahapon asemasta.

Yhdiste 84

_ OH

. X

ΌΗ 20 84 sp. 206,0-209,0 °C (hajoaminen, eetteri) 25 NMR (400 MHz, DMSO-d^) * 5 δ 0,41 (1H, m), 0,19 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,19 (0,5¾ m), 1,27 (0,5H, m), 1,45-1,72 (3H, m), 1,95 (0,5H, m) 2,02 (0,5H, m), 2,48 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,92 (1,5H, s), 2,94-3,06 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J=19,5, 6,7 Hz), 3,24 (1,5H, s), 3,27-3,38 (2H, m), 3,95 (1H, dd, J=15,6, 6,7 30 Hz), 4,71 (0,5H, d, J=3,7 Hz), 4,81 (0,5H, d, J=3,7 Hz), 4,92 (0,5H, br d, J=13,4 Hz), 5,09 (0,5H, br d, J=13,4 Hz), 6,32 (0,5H, s), 6,42 (0,5H, s), 6,61 (0,5H, d, J=7,9 Hz), 6,62 (0,5H, d, J=7,9 Hz), 6,74 (0,5H, d, J=7,9 Hz), 6,75 119 106126 (0,5H, d, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,85 (0,5H, br s), 8,93 (0,5H, br s), 9,37 (1H, s).

5 IR (KBr) v 3400, 2952, 2216, 1613, 1493, 1377, 1321, 1120, 1036, 692 cm'1.

Massa (FAB) m/z 485 (M+H)+ 10

Alkuaineanalyysi: C30H32N2O4· 1,5HC1O,8H20

Laskettu: C 66,61, H 6,48, N 5,81, Cl 7,54

Havaittu: C 66,42, H 6,55, N 5,19, Cl 7,72 15 Yhdiste 85

\ '"'O I

Me 85 20 sp. 245-248,0 °C (hajoaminen, eetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,40 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m) 0,93-1,35 (8H, m), . ’’ 25 1,53-1,74 (8H, m) 1,90 (1H, m), 2,22 (2H, dd, J=6,8, 2,4 Hz), 2,39-2,54 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,79 (0,6H, s), 2,88 (2,4H, s), 2,92 (1H, m), 3,03 (1H, br d, J=13,2 Hz), 3,09 (1H, dd, J=20,4, 7,6 Hz), 3,39 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=6,4 Hz), 4,48 (0,2H, m), 4,60 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,73 (0,2H, br s), 4,98 (0,8H, dt, J=14,2, 3,9 Hz), 6,16 (0,8H, s), 6,38 (0,2H, s), 6,58 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 30 6,59 (0,2H, d, J=7,8 Hz), 6,71 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 6,72 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 8,79 (1H, br s), 9,28 (0,8H, s), 9,31 (0,2H, s).

120 106126 IR (KBr) v 3400, 2928, 2856, 1615, 1508, 1317, 1120, 804 cm'1.

Massa (FAB) 5 m/z 481 (M+H)+

Alkuaineanalyysi: C29H4iN204ClO,4H2

Laskettu: C 66,43, H 8,04, N 5,34, Cl 6,76

Havaittu: C 66,33, H 7,81, N 5,35, Cl 6,97 10

Yhdiste 86

€ '°o I T

Me I

15 86 sp. 249-258 °C (hajoaminen, metanoli) NMR (400 MHz, DMSO-d*,) 20 5 0,31-0,43 (1H, m), 0,43-0,54 (1H, m), 0,54-0,66 (1H, m), 0,66-0,76 (1H, m), 0,99-1,12 (1H, m), 1,12-1,33 (1H, m), 1,33-1,50 (1H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,80-2,03 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,61-2,78 (1H, m), 2,87-2,99 (1H, m), 2,90 (0,6H, s), 2,99-3,19 (2H, m), 3,09 (2,4H, s), 3,19-3,39 (2H, m), 3,92 (1H, br d, J=5,9 Hz), 4,63 (0,2H, m), 4,73 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,92 (0,2H, brs), 25 5,04 (0,8H, dt, J=14,2, 4,0 Hz), 6,27 (0,8H, br s), 6,46 (0,2H, br s), 6,60 (1H, - · - d, J=7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,32 (0,2H, d, J=15,1 Hz), 7,38 (0,8H, d, J=15,l Hz), 7,47 (0,2H, d, J=15,l Hz), 7,49 (0,8H, d, J=15,l Hz), 7,64-7,73 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 8,04 (0,2H, s), 8,13 (0,8H, d, J=2,0 Hz), 8,82 (1H, br s), 9,31 (0,8H, s), 9,34 (0,2H, s).

30 IR (KBr) v 1649, 1599, 1510, 1475, 1377, 1317, 1120, 1033 cm'1.

m 106126

Massa (FAB) m/z 551 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C30H33N2O4CI3 5 Laskettu: C 60,87, H 5,62, N 4,73, Cl 17,97

Havaittu: C 60,87, H 5,82, N 4,73, Cl 17,75

Yhdiste 87

. °H

0 ίΡγΝΟϊ 10 87 sp. >190 °C (hajoaminen) 15 NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,39 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,05 (1H, m) 1,18 (1H, m), 1,37 (1H, m), 1,46-1,63 (2H, m), 1,93 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,82 (0,6H, s), 2,90-3,14 (3H, m), 2,98 (2,4H, s), 3,21-3,39 (2H, m), 20 3,88-4,07 (3H, m), 4,50 (0,2H, m), 4,60-4,67 (1H, m), 4,98 (0,8H, m), 6,27 (0,8H, br s, OH), 6,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,59 (0,2H, br s, OH), 6,74 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,53 (1,6H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (0,4H, d, J=8,8 Hz), 8,20 (1,6H, d, J=8,8 Hz), 8,23 (4H, d, J=8,8 Hz), 8,83 (1H, m, NH+), 9,34 (1H, br s, OH).

25 IR(KBr) v 3358, 1611, 1520, 1468, 1346, 1323, 1118, 1035, 919, 820 cm1.

Massa (FAB) m/z 520 ((M+H)+) 30 122 106126

Alkuaineanalyysi: ^9Η33Ν306ΉΠΌ,7Η20

Laskettu: C 61,25, H 6,27, N 7,39, Cl 6,23

Havaittu: C 61,24, H 6,38, N 7,18, Cl 6,37 5 Yhdiste 88

^Cp,JL-Q

yy° ^ T

88 10 sp. 230 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 0,40 (1H, m), 0,46 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,05 (1H, m), 1,18 15 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,50-1,64 (2H, m) 1,93 (1H, m) 2,42 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,84 (0,6H, s), 2,94 (1H, m), 3,01 (2,H, s), 3,02-3,14 (2H, m), 3,21- 3,33 (2H, m), 3,82-3,97 (3H, m), 4,57 (0,2H, m), 4,61 (0,8H, d, J=3,7 Hz), 4,84 (0,2H, m), 4,98 (0,8H, m), 6,24 (0,8H, br s), 6,46 (0,2H, br s), 6,58 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,75 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,60 20 (H, m), 8,82 (1H, br s), 9,34 (0,8H, s), 9,35 (0,2H, s).

IR (KBr) v 3120, 1620, 1508, 1473, 1377, 1317, 1118, 1027, 752 cm'1.

\ 25 Massa (FAB) m/z 533 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H33N204BrHClO,4H20

Laskettu: C 58,33, H 5,87, N 4,69, Cl 5,94, Br 13,38 30 Havaittu: C 58,52, H 5,76, N 4,77, Cl 6,07, Br 13,03 123 106126

Yhdiste 89 OH.

LJ° 5 89 sp. 243,0-254,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,10-0,30 (2H, m), 0,44-0,63 (2H, m), 0,83-0,99 (1H, m), 0,90-1,30 (1H, m), 1,30-1,42 (1H, m), 1,42-1,60 (2H, m), 1,69-1,83 (1H, m), 2,12-2,41(2H, m), 2,41-2,65 (2H, m), 2,65-2,82 (2H, m), 2,82-2,98 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,05-3,16 (1H, m), 3,16-3,39 (1H, m), 2,80-3,80 (1H, br s), 4,07 (1H, s), 4,55 (0,2H, m), 4,63 (0,8H, d, J=2,9 Hz), 4,68 (0,2H, br s), 4,96 (0,8H, dt, J=13,6, 15 4,0 Hz) 6,52 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,72-6,87 (0,4H, m), 6,96 (0,8H, d, J=15,l Hz), 7,01 (0,8H, s), 7,43 (1H, d, J=15,l Hz), 7,72 (0,8H, s), 7,70-7,78 (1H, m), 8,80-9,60 (1H, br s).

IR (KBr) 20 v 1651, 1597, 1510, 1460, 1377, 1160, 1120, 1038, 801 cm'1.

Massa (FAB) m/z 477 ((M+H)+) 25 Alkuaineanalyysi: C3oH35N208O,8H20

Laskettu: C 63,66, H 6,52, N 4,95

Havaittu: C 63,42, H 6,50, N 4,87 124 106126

Yhdiste 90

OH

r-/^i Ml ο Λ

^ MM

V/X/ Me 5 90 sp. 200 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,40 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,06 (1H, m), 1,18 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,50-1,64 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,83 (0,6H, s), 3,00 (2,4H, s), 2,90-3,13 (3H, m), 3,23-3,36 (2H, m), 3,50-4,30 (4H, m), 4,51 (0,2H, m), 4,62 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,89 (0,2H, m), 4,97 (0,8H, m), 6,32 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J= 8,3 Hz), 6,75 (1H, d, J=8,3 15 Hz), 7,81 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,79 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,85 (1H, br s), 9,38 (1H, br s).

IR(KBr) v 3390, 1620, 1510, 1460, 1321, 1120, 803 cm'1.

20

Massa (FAB) m/z 475 (M+)

Alkuaineanalyysi: C28H33N3O4' 1,8HC1O,4H20 25 Laskettu: C 61,32, H 6,54, N 7,66, Cl 11,64

Havaittu: C 61,23, H 6,68, N 7,55, Cl 11,59 125 106126

Yhdiste 91 OH_

Me LJS

M | 5 91 sp. 249,0-258,0 °C (hajoaminen, metanoli) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,10-0,30 (2H, m), 0,44-0,63 (2H, m), 0,83-0,99 (1H, m), 1,10-1,32 (2H, m), 1,32-1,42 (1H, m), 1,42-1,67 (3H, m), 1,69-1,86 (1H, m), 2,18-2,41 (2H, m), 2,41-2,66 (2H, m), 2,66-2,84 (2H, m), 2,84-2,96 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,05- 3,16 (1H, m), 3,30 (1H, br s), 4,06 (1H, s), 4,59 (0,2H, m), 4,64 (0,8H, d, J=2,9 Hz), 4,65 (0,2H, brs), 4,97 (0,8H, dt, J=13,7, 2,5 Hz), 6,52 (1H, d, J=7,8 15 Hz), 6,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (0,2H, m), 7,07 (0,8H, d, J-15,1 Hz), 7,41- 7,50 (0,2H, m), 7,53 (1H, d, J=15,l Hz), 7,61 (1,8H, s), 7,89 (1H, s), 8,52- 9,48 (1H, br s).

IR(KBr) 20 v 1638, 1597, 1508, 1460, 1402, 1321, 1118, 1069, 1038, 789 cm'1.

Massa (FAB) m/z 493 ((M+H)+) 25 Alkuaineanalyysi: C3oH35N207S'l,2H20 ’ Laskettu: C 61,14, H 6,40, N 4,57, S 5,44

Havaittu: C 61,20, H 6,39, N 4,69, S 5,29 126 106126

Yhdiste 92

aiHajuQ

1 A V/o I N

\A\/ Me 5 92 sp. 190 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 0,40 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,06 (1H, m), 1,20 10 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,48-1,64 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,83 (0,6H, s), 3,02 (2,4H, s), 2,90-3,15 (3H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,40-3,85 (1H, br), 3,93-4,40 (3H, m), 4,58 (0,2H, m), 4,60 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,97 (1H, m), 6,32 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,74-7,83 (2H, m), 8,36 (1H, m), 8,79 (1H, br d, J=3,9 Hz), 8,94 (1H, 15 brs), 9,0 (1H, br s).

IR(KBr) v 3380, 1638, 1508, 1460, 1321, 1120, 768 cm1.

20 Massa (FAB) m/z 476 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C2gH33N304'8HClO,6H20

Laskettu: C 60,92, H 6,57, N 7,61, Cl 11,56 25 Havaittu: C 60,91, H 6,82, N 7,47, Cl 11,52 127 106126

Yhdiste 93

_ OH

χΧΐ € V//o ^

Me ·* 5 93 sp. 195 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-ck) δ 0,40 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,19 10 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,48-1,64 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,83 (0,6H, s), 3,02 (2,4H, s), 2,88-3,15 (3H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,45-3,80 (1H, br), 3,95-4,23 (3H, m), 4,60 (1H, m), 4,97 (1H, m), 6,32 (1H, br s), 6,59 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,91 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,74-8,82 (2H, m), 8,94 (1H, br s), 9,38 (1H, br s).

15 IR(KBr) v 3410, 1626, 1475, 1321, 1120, 1036, 919, 806, 683 cm'1.

Massa (FAB) 20 m/z 476 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C28H33N3O4' 1,8HC10,75H20

Laskettu: C 60,63, H 6,60, N 7,57, Cl 11,50

Havaittu: C 61,01, H 6,82, N 7,17, Cl 11,49 25 128 1C6126

Yhdiste 94 . 0H .

C ,/yo i I

Me 5 94 sp. >265 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, CD3OD) 10 δ 0,49 (2H, m), 0,73 (1H, m), 0,83 (1H, m), 0,90-1,03 (2H, m), 1,09 (1H, m), 1,15-1,41 (5H, m), 1,43-1,58 (3H, m), 1,63-1,83 (7H, m), 1,92 (1H, m), 2,38- 2,52 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,84-3,05 (2H, m), 2,93 (0,6H, s), 3,02 (2,4H, s), 3,05-3,21 (2H, m), 3,23-3,40 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,57 (0,2H, m), 4,75 (1H, br d, J=3,4 Hz), 5,08 (0,8H, ddd, J=13,7, 3,9, 3,9 Hz), 6,67 (0,8H, d, J=8,3 15 Hz), 6,69 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,75 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 6,76 (0,2H, d, J=8,3

Hz).

IR (KBr) v 3342, 3140, 1622, 1508, 1470, 1317, 1172, 1118, 1038, 920, 907, 806 cm'1.

20

Massa (FAB) m/z 495 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3oH42N204HC10,18H20 25 Laskettu: C 67,43, H 8,18, N 5,24, Cl 6,63

Havaittu: C 67,80, H 8,01, N 4,84, Cl 6,69 129 106126

Yhdiste 95 I JL >0 ΐ

Me 95 5 sp. 230-240 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,19 (2H, m), 0,45-0,58 (2H, m), 0,90 (1H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,ΟΤ Ι,37 (2H, m), 1,38-1,55 (4H, m), 1,73 (1H, m), 2,13-2,27 (4H, m), 2,42-2,58 10 (2H, m), 2,62-2,78 (2,4H, m), 2,84 (0,61H, s), 2,95 (2,4H, s), 3,03 (1H, br d, J=19,0 Hz), 3,23 (1H, m), 3,50 (3H, br s, 3 x OH), 4,02 (1H, s), 4,45 (0,2H, m), 4,56 (0,2H, m), 4,58 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,90 (0,8H, m), 6,34 (0,2H, d, J=15,l Hz), 6,45 (0,8H, d, J=15,l Hz), 0,50 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,05-6,73 (1H, m), 9,06 (1H, br s, NH+).

15 IR (KBr) v 3386, 1657, 1591, 1462, 1408, 1359, 1315, 1170, 1122, 1069, 1038, 980, 920, 810 cm'1.

« 20 Massa (FAB) mIz 453 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C27H36N304O,5C4H606O,26H20

Laskettu: C 65,57, H 7,48, N 5,27 25 Havaittu: C 60,91, H 7,35, N 5,37 130 106126

Yhdiste 96

. OH

'Ύ^Ύ Me 5 96 sp. 225 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,10-0,23 (2H, m), 0,43-0,60 (2H, m), 0,82-0,98 (1H, m), 1,12-1,60 (4H, m), 1,68-1,82 (1H, m), 2,18-2,40 (2H, m), 2,62-2,80 (2H, m), 2,83-4,00 (10H, m), 4,04 (1H, s), 4,52-4,60 (0,3H, m), 4,65 (0,7H, d, J=3,4 Hz), 4,75 (0,3H, br s), 4,92-5,02 (0,7H, m), 6,51 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,62 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,10-7,26 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,40-7,57 (3H, m), 7,67 (1H, d, J=10,3 Hz), 15 9,07 (1H, br s).

IR (KBr) v 3400, 1644, 1586, 1462, 1408, 1359, 1315, 1120, 789 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 504 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3oH33N204FO,5C4H606

Laskettu: C 66,31, H 6,26, N 4,83, F 3,28 25 Havaittu: C 66,43, H 6,37, N 4,87, F 3,23 « 131 106126

Yhdiste 97

OH

I JL ""o^ ^ f i"

Me

T

5 97 sp. 185-200 °C NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,10-0,30 (2H, m), 0,45-0,62 (2H, m), 0,82-1,00 (1H, m), 1,10-1,60 (4H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 2,55-2,90 (5H, m), 2,92 (0,6H, s), 2,97-3,10 (1H, m), 3,12 (2,4H, s), 3,23-3,37 (1H, m), 3,50-5,75 (4H, br), 4,55 (0,2H, m), 4,66 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,78 (0,2H, m), 4,98 (0,8H, m), 6,53 (1H, d, J=8,l Hz), 6,64, (1H, d, J=8,l Hz), 7,29 (0,2H, d, J=15,l Hz), 7,48 (0.8H, 15 d, J=15,4 Hz), 7,58 (0,2H, d, J=15,l Hz), 7,63 (0,8H, d, J=15,4 Hz), 7,71 (1H, t, J=8,l Hz), 8,10-8,27 (2H, m), 8,50 (0,2H, s), 8,61 (0,8H, s).

IR(KBr) v 3398, 3360, 3216, 3094, 1649, 1591, 1531, 1350, 1120, 1036, 973, 812, 741.

20

Massa (FAB) m/z 532 ((M+H)+) ’ Alkuaineanalyysi: C3oH33N306H3P04'l,6H20 ; 25 Laskettu: C 54,73, H 6,00, N 6,38, P 4,70 ’ - Havaittu: C 54,66, H 5,85, N 6,28, P 4,45 < 132 106126

Yhdiste 98 N / I o o

^ WsA^JyX

\^O/0 fife |

T

5 98 sp. >176 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,14-0,24 (2H, m), 0,43-0,57 (2H, m), 0,81-0,95 (1H, m), 1,10-1,58 (4H, m), 1,74 (1H, m), 2,16-2,31 (2H, m), 2,40-2,56 (2H, m), 2,62-2,78 (2H, m), 2,84 (0,27H, s), 2,94 (1,71H, s), 2,99-3,08 (1H, m), 3,04 (1,02H, s), 3,25 (1H, m), 3,50 (3H, br s, 3 x OH), 4,03 (1H, s), 4,15-4,25 (0,15H, m), 4,20 (0,51H, d, J=16,6 Hz), 4,29 (0,51H, d, J=16,6 Hz), 4,29 (0,09H, d, J=I6,0 Hz), 4,36 15 (0,09H, d, J=16,6 Hz), 4,52 (0,51H, d, J=3,9 Hz), 4,63 (0,34H, d, J=3,9 Hz), 4,72 (0,06H, m), 4,77 (0,09H, m), 4,91 (0,51H, ddd, J=13,7, 3,9, 3,9 Hz), 4,98 (0,3H, ddd, J=13,7, 3,9, 3,9 Hz), 5,97 (0,06H, s), 6,18 (0,34H, s), 6,50-6,56 (1H, m), 6,61-6,67 (1H, m), 7,45-8,02 (5H, m), 9,10 (1H, br s, NH+), 15,84 (0,34H, s), 15,92 (0,06H, s).

20 IR (KBr) v 3400, 1688, 1611, 1464, 1359, 1323, 1214, 1172, 1120, 1069, 1038, 919, 806 cm'1.

25 Massa (FAB) m/z 503 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: θ3οΗ34Ν2θ5Ό,5θ4Η6θ6Ό,7Η20

Laskettu: C 65,12, H 6,56, N 4,75 30 Havaittu: C 65,15, H 6,43, N 4,74 133 106126

Esimerkit 89-94 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyylisinnam-amido)morfmaanihydrokloridi 99 (saanto: 46 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14β-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-trans-2-heksenamido)morfinaani"tartraatti 5 100 (saanto: 52%), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-[N- metyyli-3-fenyylipropioliamido)morfuiaanihydrokloridi 101 (saanto: 49 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-3-fluorisinnam-amido)morfmaani'tartraatti 102 (saanto: 81 %), 17-syklopropyyli-metyyli-3,14β-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyylibentsoyyliasetamido)morfmaani tartraatti JO3 10 (saanto: 52 %) ja 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-3-nitrosinnamamidomorfmaani'taitraatti 104 (saanto: 47 %) saatiin seuraamalla esimerkin 73 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6P-metyyliaminomorfmaania K) lähtömateriaalin 17-syk-lopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6a-metyyliaminomorfinaani 4 ase-15 masta ja käyttämällä kanelihappoa, trans-2-hekseenihappoa, fenyylipropiolihappoa, 3-fluorisinnaamihappoa, bentsyylietikkahappoa ja 3-nitrosinnaamihappoa 3-nitro-fenyylietikkahapon asemasta.

Yhdiste 99 20 i X '""o

I T

99 9 *·' " 25 sp. 225 °C (hajoaminen) * %. » NMR (400 MHz, DMSO-do) δ 0,42 (1H, m), 0,50 (1H, m), 0,59 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,20- 1,50 (3,5H, m), 1,72 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,40-2,60 (2,5H, m), 2,87 (1H, m), 2,92 30 (2H, s), 3,06 (2H, m), 3,19 (1H, s), 3,32 (2H, m), 3,6-4,3 (2H, m), 4,85 (0,7H, m), 4,92 (0,3H, m), 6,30 (1H, m), 6,68 (2H, m), 6,88 (0,5H, d, J=8,3 Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 7,71 (0,5H, d, J=6,4 Hz), 8,79 (1H, m), 9,29 (0,3H, s), 9,70 (0,7H, s) .

134 106126 IR (KBr) v 3380, 1642, 1599, 1499, 1321, 1127, 768 cm1.

Massa (FAB) 5 m/z 487 (M+H)

Alkuaineanalyysi: θ3οΗ34Ν204ΉΟΌ,3Η2θ

Laskettu: C 68,18, H 6,79, N 5,30, Cl 6,71

Havaittu: C 68,06, H 7,11, N 5,46, Cl 6,37 10

Yhdiste 100

OH

f!ie 15 100 sp. >145 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 20 δ 0,25 (2H, m), 0,48-0,59 (2H, m), 0,79 (2,1H, t, J=7,3 Hz), 0,90 (0,9H, t, J=7,3 Hz), 0,92 (1H, m), 1,20-1,48 (5H, m), 1,58 (1H, m), 1,91-2,20 (4H, m), 2,29 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,67-2,85 (3H, m), 2,81 (2,1H, s), 3,01 (0,9H, s), 3,11 (1H, br d, J=18,6 Hz), 3,31 (1H, m), 3,45 (2H, br s, 3,6 x OH + 0,6 x COOH), 3,57 (1H, m), 4,06 (1,6H, s), 4,62 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 4,74 (0,3H, d, J=7,8 Hz), 6,05 (0,71H, d, 25 J=15,l Hz), 6,35-6,44 (1,0H, m), 6,54-6,71 (2,3H, m), 9,26 (1H, br s, NH+).

IR (KBr) v 3396, 1736, 1655, 1601, 1460, 1410, 1319, 1123, 1067, 1035, 922, 859 cm'1.

30 Massa (FAB) m/z 453 ((M+H)+) 135 106126

Alkuaineanalyysi: C27H36N204O,8C4H606' 1,1H20

Laskettu: C 61,22, H 7,32, N 4,73

Havaittu: C 61,13, H 7,23, N 4,82 5 Yhdiste 101

. OH

^ X

ΌΗ 101 10 sp. 208,0-225,0 °C (hajoaminen, eetteri) NMR (400 MHz, DMSO-dö) (tiedot 0,5 tartraatin osalta) δ 0,25 (2H, br s), 0,54 (2H, m), 0,93 (1H, m), 1,27-1,47 (3H, m), 1,66 (1H, m), 15 1,88-5,20 (3H, br OHx2), 2,08-2,19 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,44-2,53 (2H, m), 2,58-2,80 (3H, m), 2,93 (2,1H, s), 3,12 (1H, m), 3,17 (0,9H, s), 3,27 (1H, br s), 4,00 (1H, s), 4,06 (0,3H, m), 4,20 (0,7H, m), 4,73 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 4,82 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,55-6,67 (2H, m), 7,19 (1,55H, d, J=7,3 Hz), 7,37 • : (1,55H, t, J=7,3 Hz), 7,45-7,56 (1,40H, m), 7,60 (0,5H, d, J=6,8 Hz), 9,15 20 (1H, br s).

IR (Kbr) (tiedot vapaan emäksen osalta) v 3218,2218,1618,1458 cm'1.

·. 25 Massa (FAB) m/z 485 (M+H)+

Alkuaineanalyysi: C3oH33N204ClO,7H20

Laskettu: C 67,52, H 6,50, N 5,25, Cl 6,64 30 Havaittu: C 67,43, H 6653, N 5,25, Cl 6,67 136 106126

Yhdiste 102

c xy^o ΐ I

Me

T

5 102 sp. 145-153 °C NMR (400 MHz, DMSO-ds) 10 δ 0,20-0,32 (2H, m), 0,46-0,62 (2H, m), 0,88-1,00 (1H, m), 1,20-1,50 (3H, m), 1,55-1,65 (1H, m), 2,00-2,40 (3H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 2,70-2,88 (3H, m), 2,90 (2,1 H, s), 3,15 (0,9H, m), 3,05-4,00 (7H, m), 4,11 (2H, s), 4,71 (0,7H, d, J=8,l Hz), 4,81 (0,3H, d, J=8,l Hz), 6,58-6,68 (3H, m), 7,14-7,68 (5H, m), 9,15 (0,3H, br s), 9,45 (0,7H, br s).

15 IR (KBr) v 3320, 1731, 1647, 1586, 1412, 1311, 1270, 1127, 1077, 1033, 980, 859, 789, 677 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 505 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3oH33N204FC4H6C>6'H20

Laskettu: C 60,71, H 6,14, N 4,16, F 2,82 . 25 Havaittu: C 60,63, H 6,22, N 4,07, F 2,81 •' « l

Yhdiste 103 ,37 106126 0H/\

Me

T

5 103 sp. >161 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,17-0,27 (2H, m), 0,45-0,58 (2H, m), 0,89 (1H, m), 1,16-1,44 (3H, m), 1,50- 1,61 (1H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,53-2,78 (3H, m), 2,81 (1,68H, s), 2,93 (0,18H, s), 2,98 (0,72H, s), 3,04 (1H, br d, J=19,l Hz), 3,10 (0,42H, s), 3,17-3,28 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,50 (3H, br s, 3xOH), 3,98-4,37 (1,4H, m), 4,04 (1H, s), 4,67 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 4,76 (0,14H, d, 15 J=8,3 Hz), 4,77 (0,06H, d, J=8,3 Hz), 5,62 (0,06H, s), 6,12 (0,24H, s), 6,52 (0,56H, d, J=8,3 Hz), 6,52-6,78 (0,88H, m), 6,61 (0,56H, d, J=8,3 Hz), 7,41-7,96 (5H, m), 9,02-9,60 (1H, m, NH+), 15,50 (0,06H, s), 15,76 (0,24H, s).

IR (KBr) 20 v 3390, 1686, 1626, 1452, 1323, 1278, 1125, 1035, 926, 859 cm1.

Massa (FAB) m/z 503 ((M+H)+) 25 Alkuaineanalyysi: C3oH34N205O,5C4H606l,2H20 - . Laskettu: C 64,14, H 6,63, N 4,67

Havaittu: C 64,20, H 6,57, N 4,61 138 106126

Yhdiste 104 . Oti ^ ΥΥο v \

Me 5 104 sp. 161-164 °C NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,18-0,30 (2H, m), 0,46-0,60 (2H, m), 0,85-0,97 (1H, m), 1,22-1,50 (3H, m), 1,53-1,62 (1H, m), 2,03-2,21 (2H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 2,50-2,90 (4H, m), 2,91 (2,1 H, s), 3,18 (0,9H, s), 3,10-4,2 0 (3H, m), 4,05 (1H, s), 4,67 (0,7H, d, 8,3 Hz), 4,81 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,58 (0,3, d, J=7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,73 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 6,84 (0,7H, d, J=15,6 Hz), 7,42 (0,3H, d, 15 J=15,9 Hz), 7,45 (0,7H, d, J=15,6 Hz), 7,57 (0,3H, d, J=15,6 Hz), 7,66 (0,7H, dd, J=8,3, 7,8 Hz), 7,71 (0,3H, dd, 8,3, 7,8 Hz), 7,93 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 8,15-8,27 (2H, m), 8,60 (0,3H, s), 9,12 (0,3H, br s), 9,28 (0,7H, br s).

IR (KBr) 20 v 3380, 1649, 1601, 1531, 1352, 1127, 1035, 922, 859, 810, 743 cm1.

Massa (FAB) m/z 532 ((M+H)+)

25 Alkuaineanalyysi: C30H34N3O6 0,5C4H6O6'2,2H2O

: Laskettu: C 59,47, H 6,30, N 6,50

Havaittu: C 59,42, H 5,96, N 6,25 139 106126

Esimerkki 95 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3,4-difluori-fenyyhasetamidojmorfmaanihydrokloridi 105 1 Jk > \ / Me 5 105 128 mg 3,4-difluorifenyylietikkahappoa ja 131 mg karbonyylidi-imidatsolia liuo-10 tettiin 2,5 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Refluksoinnin jälkeen samalla kun kuumennettiin 30 minuuttia liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Liuosta, jossa on 200 mg 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-metyyliami-nomorfinaania 4 liuotettuna 13 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin reak-tioliuokseen, mitä seurasi refluksointi samalla 1 h kuumentaen. Huoneenlämpötilaan 15 jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos konsentroitiin ja saatu jäännös liuotettiin 16 ml:aan metanolia ja sekoitettiin 1 tunti, mitä seurasi 1 ml:n 1 N matriumhydrok-sidia vesiliuoksen lisääminen. Sitten reaktiojärjestelmä konsentroitiin, mitä seurasi 40 ml:n etyyliasetaattia lisääminen jäännökseen ja jaksoittainen peseminen 25 mklla vettä ja 25 mklla kyllästettyä suolaliuosta. Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaa-20 misen jälkeen orgaaninen kerros konsentroitiin 349 mg:n raakatuotetta saamiseksi. Tämä uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista 190 mg kohdeyhdisteen vapaata emästä saamiseksi. Sitten emoneste puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografialla (25 g kloroformi/metanoli=19/l) 177 mg kohdeyhdisteen vapaata emästä saamiseksi. Tällä tavalla saatu vapaa emäs liuotettiin kloroformin ja metanolin sekaliuotti-25 meen ja tämä liuos konsentroitiin hydrokloridin metanoliliuoksen lisäämisen jälkeen - ' sen säätämiseksi pH:hon 4. Jäännös uudelleensaostettiin eetterillä ja suodatettiin 176 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto. 57 %).

sp. 194-208 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) 30 140 106126 NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0,31-0,43 (1H, m), 0,43-0,53 (1H, m), 0,53-0,64 (1H, m), 0,64-0,76 (1H, m), 0,99-1,12 (1H, m), 1,12-1,28 (1H, m), 1,28-1,45 (1H, m), 1,45-1,67 (2H, m), 1,86-2,03 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,59-2,77 (1H, m), 2,80 (0,6H, s), 2,88-5 3,18 (3H, m), 2,96 (2,4¾ s), 3,18-3,39 (2H, m), 3,78 (1,6H, s), 3,88 (0,4¾ s), 3,91 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,49 (0,2H, m), 4,62 (1H, d, J=3,4 Hz), 4,97 (0,8¾ dt, J=14,2, 3,4 Hz), 6,25 (0,8H, br s), 6,56 (0,2H, br s), 6,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,03-7,18 (1H, m), 7,25-7,45 (2H, m), 8,82 (1H, br S), 9,32 (1H, s).

10 IR (KBr) v 1620, 1560, 1520, 1460, 1278, 1172, 1120, 1036, 774 cm1.

Massa (FAB) 15 m/z 511 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H33N204ClF2O,7H2OO,2AcOEt

Laskettu: C 61,95, H 6,31, N 4,82 Cl 6,09, F 6,53

Havaittu: C 61,91, H 6,47, N 4,81, CI 6,04, F 6,53 20

Esimerkit 96-98 17-syklopropyylimetyyli-3,143-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-4-bentso[b]-tienyyliasetamido)morfmaani hydrokloridi 106 (saanto: 74 %), 17-syklopropyylime-tyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N -metyyli-3 -bentso[b]tienyyliasetamido)-25 morfinaanihydrokloridi 107 (saanto: 71 %) ja 17-syklopropyylimetyyli-3, Μβ-di-hydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyIi-3-trifluorimetyylifenyyliasetamido)morfmaa-nihydrokloridi 108 (saanto: 78 %) saatiin seuraamalla esimerkin 95 menetelmää mutta käyttämällä 4-bentso[b]tienyylietikkahappoa, 3-bentso[b]tienyylietikkahapoa ja 3-trifluorimetyylifenyylietikkahappoa 3,4-difluorifenyylietikkahapon asemasta.

30

OH

Yhdiste 106 141 106126 ιΓχ ^/όΗ 5 106 sp. 207,0-215,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,31-0,42 (1H, m), 0,42-0,53 (1H, m), 0,53-0,65 (1H, m), 0,65-0,74 (1H, m), 1,00-1,11 (1H, m), 1,11-1,29 (1H, m), 1,29-1,48 (1H, m), 1,55 (1H, dd, J=15,l, 9,3 Hz), 1,61 (1H, br d, J=12,2 Hz), 1,88-2,00 (1H, m), 2,42 (1H, dq, J=13,2, 4,9 Hz), 2,60-2,75 (1H, m), 2,81 (0,6H, s), 2,89-2,99 (1H, m), 3,02 (2,4H, s), 3,01-3,15 (2H, m), 3, 19-3,32 (2H, m), 3,90 (1H, d, J=6,7 Hz), 4,11 15 (1,6H, s), 4,20 (0,4H, s), 4,51 (0,2H, br s), 4,63 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,66 (0,2H, br s), 5,00 (0,8H, dt, J=13,7, 3,4 Hz), 6,22 (0,8H, br s), 6,49 (0,2, br s), 6,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,36 (0,8H, t, J=7,6 Hz), 7,35-7,40 (0,2H, m), 7,52 (0,81H, d, J=4,9 Hz), 7,6 (0,2H, d, J=5,9 Hz), 7,76 (0,8H, d, J=5,4 Hz), 7,77 (0,2H, d, J=5,9 Hz), 7,90 (0,8H, 20 d, J=8,3 Hz), 7,92 (0,2H, m), 8,82 (1H, br s), 9,29 (0,2H, s), 9,32 (0,8H, s).

IR (KBr) v 1620, 1543, 1508, 1460, 1321, 1120, 1036, 764 cm1.

V ' 25 Massa (FAB) m/z 531 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3iH35N204ClSO,7H20

Laskettu: C 64,22, H 6,33, N 4,83, Cl 6,12, S 5,53 30 Havaittu: C 64,13, H 6,43, N 4,79, Cl 6,43, S 5,24 142 106126

OH

Yhdiste 107 ν^Χ^ΧχίΛ γν°ώε (χ0 5 , 107 sp. 239-250 °C (hajoaminen, etyyliasetaatti) 10 NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0,31-0,43 (1H, m), 0,43-0,53 (1H, m), 0,53-0,63 (1H, m), 0,63-0,74 (1H, m), 0,98-1,12 (1H, m), 1,12-1,31 (1H, m), 1,31-1,47 (1H, m), 1,47-1,69 (2H, m), 1,82-2,07 (1H, m), 2,29-2,49 (1H, m), 2,59-2,77 (1H, m), 2,81 (0,6H, s), 2,84- 2,98 (1H, m), 3,03 (2,4H, s), 2,98-3,18 (2H, m), 3,18-3,42 (2H, m), 3,81-3,96 15 (1H, m), 4,00 (1,6H, s), 4,02-4,27 (0,4H, m), 4,32-4,43 (0,2H, m), 4,66 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,66-4,74 (0,2H, m), 5,00 (1H, dt, J=14,2, 3,3 Hz), 6,22 (0,8H, brs), 6,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,31-7,48 (2H, m), 7,52 (0,8H, s), 7,64 (0,2H, brs), 7,81 (0,8H, d, J=7,3 Hz), 7,91-8,04 (1,2H, m), 8,81 (1H, br s), 9,28 (0,2H, s), 9,33 (0,8, s).

20 IR(KBr) v 1620, 1510, 1460, 1321, 1120, 1038 cm'1.

Massa (FAB) 25 m/z 531 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C31H35N2O4CIS 0,5H2O

Laskettu: C 64,62, H 6,29, N 4,86, Cl 6,15, S 5,57

Havaittu: C 64,62, H 6,50, N 5,00, Cl 6,08, S 5,62 30

OH

Yhdiste 108 143 106126 v^CDjuOl LJk> l CFs ^ϊ^ΌΗ 5 108 sp. 192,0-200,0 °C (hajoaminen, etyyliasetaatti) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,31-0,42 (1H, m), 0,42-0,53 (1H, m), 0,53-0,62 (1H, m), 0,62-0,77 (1H, m), 0,96-1,12 (1H, m), 1,12-1,31 (1H, m), 1,31-1,47 (1H, m), 1,47-1,69 (2H, m), 1,82-2,04 (1H, m), 2,30-2,49 (1H, m), 2,59-2,78 (1H, m), 2,81 (0,4H, s), 2,86- 3,18 (3H, m), 2,99 (2,6H, s), 3,18-3,40 (2H, m), 3,90 (2H, s), 3,90-4,1 (1H, m), 4,53 (0,2H, m), 4,62 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,77 (0,2H, br s), 4,98 (0,8H, dt, 15 J=13,7, 3,9 Hz), 6,24 (1H, br s), 6,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,3

Hz), 7,49-7,68, (4H, m), 8,82 (1H, br s), 9,33 (1H, s).

IR(KBr) v 1620, 1508, 1460, 1334, 1166, 1120, 1077, 1036, 801, 702 cm·1.

20

Massa (FAB) m/z 543 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C30H34N2O4ClF3O,5H2O

: 25 Laskettu: C 61,27, H 6,00, N 4,76, Cl 6,02, F 9,69

Havaittu: C 61,37, H 6,03, N 4,75, Cl 5,89, F 9,92

Esimerkit 99-110 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyylifenyyliaset-30 amido)morfinaanihydrokloridi 109 (saanto: 78 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-3-kloorifenyyliasetamido)morfmaanihydro-kloridi 110 (saanto: 84 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi- 144 106126 63-(K-metyvli-l-naftvyliasetamido)morfinaani"hvdrokloridi 111 (saanto: 61 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-2-naftyyliaset-amido)morfinaani'hydrokloridi 112 (saanto: 63 %), 17-syklopropyyli-metyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-3-tienyyliasetamido)morfinaanihyd-5 rokloridi 113 (saanto: 61 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5cc-epok-si-6p-(N-metyyli-3,4-metyleenidioksifenyyliasetamidomorfmaanihydrokloridi 114 (saanto: 45 %), 17-sykIopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-me-tyyli-3-bentso[b]tienyyliasetamido)morfinaanihydrokloridi 115 (saanto: 55 %), 17-sykIopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3-trifluorime-10 tyylifenyyliasetamidojmorfinaanihydrokloridi Π7 (saanto: 65 %), 17-syklopropyy-limetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-2,3,4,5,6-pentafluorifenyy-liasetamido)morfmaani'hydrokloridi 118 (saanto: 68 %), 17-syklopropyyIimetyyIi-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-[N-metyyli-3-(5-klooribentso[b]tienyyli)asetami-dojmorfmaani'hydrokloridi H9 (saanto: 83 %) ja 17-syklopropyyli-metyyli-3, HP-15 dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-4-bentso[b]tienyyliasetamido)morflnaani' hydrokloridi 120 (saanto: 76 %) saatiin seuraamalla esimerkin 95 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6p-metyyliami-nomorfmaania 10 lähtömateriaalin 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,143-di-hydroksi-6a-metyyliaminomorfmaani 4 asemasta ja käyttämällä 4-kloorifenyylietik-20 kahappoa, 3-kloorifenyylietikkahappoa, 1-nafityylietikkahappoa, 2-naftyylietikka-happoa, 3-tienyylietikkahappoa, 3,4-metyleenidioksietikkahappoa, 3-bentso[b]tie-nyylietikkahappoa, 3-trifluorimetyylifenyylietikkahappoa, 9-fluoreenikarboksyyli-happoa, 2,3,4,5,6-pentafluorifenyylietikkahappoa, 3-(5-klooribentso[b]tienyyli)etik-kahappoa ja 4-bentso[bJtienyylietikkahappoa 3,4-difluorifenyylietikkahapon ase-25 masta.

Yhdiste 109

I JL 7/o V

Me 109 30 145 106126 sp. 201,0-205,0 °C (hajoaminen, metanoli) NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,31-0,58 (2H, m), 0,61-0,75 (1H, m), 0,75-0,87 (1H, m), 0,87-1,00 (1H, m), 5 1,00-1,12 (1H, m), 1,12-1,27 (1H, m), 1,35-1,82 (3H, m), 2,06 (1H, dq, J=13,4, 2,7 Hz), 2,42-2,73 (2H, m), 2,73-2,88 (1H, m), 2,92 (2,5H, s), 3,07 (0,5H, s), 2,97-3,20 (3H, m), 3,68 (2H, dd, J=28,8, 15,6 Hz), 3,51-4,38 (2H, m), 4,75 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,22 (1H, m).

10 IR(KBr) v 1626, 1493, 1460, 1321, 1125, 1035, 924, 808 cm'1.

Massa (FAB) 15 m/z 509 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H34N204Cl3O,6H20

Laskettu: C 62,61, H 6,38, N 5,04, Cl 12,74

Havaittu: C 62,56, H 6,49, N 5,02, Cl 12,64 20

Yhdiste 110 lie ^

^^OH

25 110 sp. 200,0-209,0 °C (hajoaminen, metanoli) NMR (400 MHz, CD3OD) 30 δ 0,31-0,58 (2H, m), 0,61-0,75 (1H, m), 0,75-0,89 (2H, m), 0,96-1,24 (2H, m), 1,34-1,82 (3H, m), 2,03 (1H, dq, J=13,2, 2,9 Hz), 2,42-2,73 (2H, m), 2,73- 106126 146 2,88 (1H, m), 2,91 (2,5H, s), 3,09 (0,5H, s), 2,97-3,20 (3H, m), 3,54-3,65 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,73 (1H, m), 4,75 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,62-7,39 (6H, m) .

IR(KBr) 5 v 1620, 1502, 1460, 1321, 1125, 1035, 924, 808 cm'1.

Massa (FAB) m/z 509 ((M+H)+)

10 Alkuaineanalyysi: C29H34N2O4CI3 0,3H2O

Laskettu: C 63,22, H 6,33, N 5,08, Cl 12,87

Havaittu: C 63,20, H 6,50, N 5,03, Cl 12,69

Yhdiste 111 15

. OH

s O

l '"'i

X

111 20 sp. 210,0-215,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 Mhz, CD3OD) δ 0,31-0,60 (3H, m), 0,61-0,91 (3H, m), 0,91-1,18 (1H, m), 1,31 (1H, br d, J=14,2 Hz), 1,43-1,81 (2H, m), 1,89 (1H, dq, J=13,2, 2,9 Hz), 2,42-2,73 (2H, ·. 25 m), 2,73-3,00 (2H, m), 2,92 (2,6H, s), 3,15 (0,4H, s) 3,00-3,19 (2H, m), 3,54- 3,85 (2H, m), 3,99 (1H, d, J=16,l Hz), 4,23 (1H, d, J=16,l Hz), 4,75 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,30 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,82 Hz), 7,00 (1H, d, J=6,84 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,31-7,59 (2H, m), 7,70 (2H, t, J=8,30 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,3 Hz).

IR (KBr) v 1620, 1510, 1502, 1460, 1402, 1321, 1125, 1035, 924, 797 cm1.

30 147 106126

Massa (FAB) m/z 525 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C33H37N204Cl3O,3H20 5 Laskettu: C 69,96, H 6,69, N 4,94, Cl 6,26

Havaittu: C 70,04, H 6,68, N 5,03, Cl 6,20

Yhdiste 112 \>^\/^ Me 10 112 sp. 207,0-214,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) 15 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,35-0,58 (3H, m), 0,61-0,91 (3H, m), 0,91-1,18 (1H, m), 1,23 (1H, brd, J=14,2 Hz), 1,39-1,81 (2H, m), 1,89 (1H, dq, J=13,2, 2,9 Hz), 2,42-2,76 (2H, m), 2,76-3,02 (2H, m), 2,92 (2,6H, s), 3,10 (0,4H, s), 3,02-3,20 (2H, m), 3,60-20 3,82 (2H, m), 3,86 (1H, d, J=21,5 Hz), 3,95 (1H, d, 18,1 Hz), 4,75 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,87-7,00 (2H, m), 7,00-7,13 (2H, m), 7,35-7,49 (2H, m), 7,49-7,58 (1H, m), 7,70 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,73-7, 80 (1H, m).

IR (KBr) ... 25 v 1620, 1504, 1460, 1408, 1321, 1125, 1035, 859, 803, 748 cm'1.

s

Massa (FAB) m/z 525 ((M+H)+)

30 Alkuaineanalyysi: C29H37N2O4CI

Laskettu: C 70,64, H 6,65, N 4,99, Cl 6,32

Havaittu: C 70,39, H 6,75, N 5,05, Cl 6,00 ms 106126

Yhdiste 113 0H/\ 5 113 sp. 208,0-219,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,31-0,45 (1 H, m), 0,45-0,53 (1H, m), 0,53-0,63 (1H, m), 0,63-0,78 (1 H, m), 0,84-1,30 (3H, m), 1,30-1,80 (2H, m), 1,90-2,14 (1H, m), 2,30-2,61 (3H, m), 2,83 (2,4H, s), 3,00 (0,6H, s), 2,75-2,91 (1H, m), 2,91-3,17 (3H, m), 3,40-3,57 (2H, m), 3,57-3,7.2 (1H, m), 3,72-3,88 (1H, m), 4,81 (0,8H, d, J=8,3 HZ), 4,87 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,30 (0,2H, s), 6,40 (0,8H, s), 6,62 (1H, d, J=4,9 Hz), 15 6,72 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,38 (0,8H, dd, J=4,9, 2,9 Hz), 7,47 (0,2H, dd, J=4,9, 2,9 Hz), 8,80 (2H, br s), 9,28 (0,2H, s), 9,65 (0,8H, s).

IR (KBr) 20 v 1620,1508,1460,1321,1125,1035,922,859 cm'1.

Massa (FAB) m/z 481 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C27H33N204C1SO,5H20 : 25 Laskettu: C 61,64, H 6,51, N 5,32, Cl 6,74, S 6,10

Havaittu: C 61,77, H 6,50, N 5,19, Cl 6,65, S 5,83 :it i i

Yhdiste 114 149 106126

OH

Me 5 114 sp. 203,0-208,0 °C (hajoaminen, etyyliasetaatti, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-dö) 10 δ 0,31-0,45 (1H, m), 0,45-0,54 (1H, m), 0,54-0,63 (1H, m), 0,63-0,73 (1H, m), 0,85-0,99 (1H, m), 0,99-1,10 (1H, m), 1,10-1,29 (1H, m), 1,32-1,80 (3H, m), 1,92-2,13 (1H, m), 2,36-2,55 (2H, m), 2,72-2,92 (1H, m), 2,82 (2,4H, s), 2,99 (0,6H, s), 2,92-3,13 (2H, m), 3,25-3,41 (1H, m), 3,44, (2H, s), 3,48-3,70 (1H, m), 3,82 (1H, br d, J 4,9 Hz), 4,81 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 4,87 (0,2H, d, J=8,3 15 Hz), 5,93 (1,6H, d, J=0,98 Hz), 5,98 (0,4H, s), 6,23 (1H, dd, J=l,3, 8,1 Hz), 6,34 (1H, s), 6,40 (1H, br s), 6,58-6,90 (3H, m), 8,80 (1H, brs), 9,26 (0,2H, s), 9,63 (0,8H, s).

IR (KBr) 20 v 1620,1504,1491,1323,1249,1125,1036 cm1.

Massa (FAB) m/z 519 ((M+H)+) : 25 Alkuaineanalyysi: C3oH35N206C1O,4H20

Laskettu: C 64,08, H 6,41, N 4,98, Cl 6,31

Havaittu: C 64,00, H 6,43, N 5,01, Cl 6,27 106126

Yhdiste 115 5 115 sp. 215,0-225,0 °C (hajoaminen, etyyliasetaatti, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,31-0,45 (1H, m), 0,45-0,53 (1H, m), 0,53-0,62 (1H, m), 0,62-0,73 (1H, m), 0,79-0,89 (1H, m), 0,89-1,12 (2H, m), 1,34-1,60 (2H, m), 1,98-2,07 (1H, m), 2,39-2,55 (2H, m), 2,73-2,98 (1H, m), 2,85 (2,4H, s), 3,07 (0,6H, s), 2,98-3,13 (2H, m), 3,17-3,39 (2H, m), 3,50-3,61 (1H, m), 3,68 (1H, d, J=16,l Hz), 3,78 (1H, br d, J=3,9 Hz) 3,88 (1H, d, J=16,l Hz), 4,83 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 4,90 15 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,29 (0,2H, s), 6,35 (0,8H, s), 6,03 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,70 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,74 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (0,8H, s), 7,21-7,42 (2,8H, m), 7,48 (0,2H, s), 7,77-7,82 (0,2H, m), 7,92 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 7,97-8,02 (0,2H, m), 8,78 (1H, br s), 9,28 (0,2H, s), 9,68 (0,8H, s).

20 IR (KBr) v 1626, 1502, 1460, 1319, 1125, 1035 cm'1.

Massa (FAB) : 25 m/z 531 ((M+H)+) 30

Alkuaineanalyysi: C3iH35N204ClSO,4H20

Laskettu: C 64,83, H 6,28, N 4,88, Cl 6,17, S 5,58

Havaittu: C 64,85, H 6,42, N 4,89, Cl 6,15, S 5,53 151 106126

Yhdiste 116

OH

CXjuCX

I A V/o I cp3

Me ^ | 5 116 sp. 195,0-203,0 °C (hajoaminen, metanoli) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,31-0,45 (1H, m), 0,5-0,53 (1H, m), 0,53-0,63 (1H, m), 0,63-0,77 (1H, m), 0,96-1,12 (2H, m), 1,12-1,30 (1H, m), 1,30-1,80 (3H, m), 2,00 (1H, br, J=13,2 Hz), 2,39-2,59 (2H, m), 2,85 (2,4H, s), 3,05 (0,6H, s), 2,71-2,92 (1H, m), 2,92-3,12 (2H, m), 3,41-3,58 (1H, m), 3,68 (1H, d, J=3,4 Hz), 3,58-3,77 (1H, m), 3,77-4,10 (2H, m), 4,84 (0,8H, br d, J=5,4 Hz), 4,88 (0,2H, br d, J=5,4 15 Hz), 6,30 (0,2H, br s), 6,42 (0,8H, br s), 6,62 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (0,2H, d, J-8,3 Hz), 6,72 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 6,81 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (0,8H, s), 7,17 (0,2H, d, J=6,8 Hz), 7,22-7,28 (0,2H, m), 7,30 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,81 Hz), 7,52-7,63 (1H, m), 8,80 (1H, br s), 9,25 (0,2H, s), 9,64 (0,8H, s).

20 IR (KBr) v 1628, 1508, 1460, 1334, 1166, 1127, 1077, 1035, 922, 704 cm’1.

Massa (FAB) 25 m/z 543 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: Q30H34N2O4CIF3

Laskettu: C 62,23, H 5,92, N 4,84, Cl 6,12, F 9,84

Havaittu: C 62,19, H 6,04, N 4,82, Cl 5,76, F 9,87 30

Yhdistein 152 106126 5 117 sp. 215,0-224,0 °C (hajoaminen, etyyliasetaatti) NMR (400 MHz, DMSO-de) 10 δ 0,31-0,47 (1H, m), 0,47-0,57 (1H, m), 0,57-0,64 (1H, m), 0,64-0,77 (1H, m), 0,98-1,13 (1H, m), 1,20-1,60 (2H, m), 1,60-1,92 (2H, m), 2,31-2,70 (2H, m), 2,79-2,91 (1H, m), 2, 7 (2,1H, s), 2,99-3,15 (2H, m), 3,36 (0,9H, s), 3,37-3,60 (2H, m), 3,81 (0,3H, br d, J=5,2 Hz), 3,89 (0,7H, br d, J=5,2 Hz), 3,72-3,93 (0,3H, m), 4,12-4,29 (0,7H, m), 4,90-5,02 (0,3H, m), 5,04 (0,7H, d, J=7,3 Hz), 15 5,09 (0,7H, s), 5,38 (0,3H, m), 6,17 (0,3H, br s), 6,46 (0,7H, br, s), 6,61 (1 H, s), 6,55-6,78 (1H, m), 7,08-7,52 (6H, m), 7,64 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J=7,8, 4,4 Hz), 7,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,77 (0,3H, br s), 8,83 (0,7H, br s), 9,24 (0,3H, s), 9,26 (0,7H, s).

20 IR (KBr) v 1620,1510,1460,748 cm'1.

Massa (FAB) m/z 549 ((M+H)+) 25

Alkuaineanalyysi: C35H37N204C1O,6H20

Laskettu: C 70,54, H 6,46, N 4,70, Cl 5,95

Havaittu: C 70,77, H 6,54, N 4,71, Cl 5,58 153 106126

Yhdiste 118

F

^ OH . I

r^T Ml 0 'YTF

^ i^4n<AA^vA

\>y0 Me 5 118 sp. 208,0-214,0 °C (hajoaminen, metanoli) 10 NMR (400 MHz, DMSO-d^) δ 0,31-0,47 (1H, m), 0,47-0,56 (1H, m), 0,56-0,63 (2H, m), 0,63-1,77 (1H, m), 1,00-1,13 (1H, m), 1,20-1,65 (3H, m), 1,74 (1H, br t, J=13,4 Hz), 2,16 (1H, br J=12,7 Hz), 2,39-2,62 (2H, m), 2,89 (2,4H, s), 2,76-2,96 (1H, m), 2,96-3,12 (2H, m), 3,17 (0,6H, s), 3,20-3,45 (2H, m) 3,62-3,75 (1H, m), 3,75-3,08 (3H, 15 m), 4,85 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 4,94 (0,2H, d, J=7,8 Hz) 6,38 (0,2H, br s), 6,52 (0,8H, brs), 6,62 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,74 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 8,85 (1H, br s), 9,27 (0,2H, s), 9,41 (0,8H, s).

IR (KBr) 20 v 1638, 1510, 1315, 1127, 1009, 919, 859 cm1.

Massa (FAB) m/z 565 ((M+H)+) « 25 Alkuaineanalyysi: C29H3oN204C1F5O,2H20

Laskettu: C 57,61, H 5,07, N 4,63, Cl 5,86, F 15,71

Havaittu: C 57,60, H 5,36, N 4,74, Cl 5,94, F 15,51

Yhdiste 119 ,Μ 106126 0H/\ I Cl 5 119 sp. 210,0-219,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-do) 10 δ 0,31-0,45 (1H, m), 0,45-0,54 (1H, m), 0,54-0,62 (1H, m), 0,62-0,73 (1H, m), 1,00-1,12 (1H, m), 1,19-1,57 (3H, m), 1,61-1,78 (1H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,73-2,92 (1H, m), 2,87 (2,4H, s), 3,09 (0,6H, s), 2,92-3,13 (2H, m), 3,23-3,41 (2H, m), 3,59-3,69 (0,8H, m), 3,76 (0,8H, d, J=16,5 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,891 (0,8H, d, J=16,5 Hz), 3,95 (0,4H, s), 4,00-4,12 15 (0,2H, m), 4,88 (0,8H, d, J=7,9 Hz), 4,90 (0,2H, d, J=7,9 Hz), 0,35 (0,2H, br s), 6,47 (0,8H, br s), 6,63 (0,2H, d, J=7,9 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,78 (0,8H, d, J=7,9 Hz), 7,23 (0,8H, s), 7,36 (0,8H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,40 (0,2H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,60 (0,2H, s), 7,6 (0,8H, d, J=l,8 Hz), 7,86 (0,2H, d, J=l,8 Hz), 7,97 (0,8H, d, J=8,6 Hz), 8,01 (0,2H, d, J=8,5 Hz), 8,82 (1H, br s), 20 9,25 (0,2H, s), 9,60 (0,8H, s).

IR(KBr) v 1628, 1508, 1427, 1321, 1127, 1079, 1035, 859, 835 cm'1.

m 25 Massa (FAB) m/z 565 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: Cai^^C^ChSO^fyO

Laskettu: C 61,34, H 5,75, N 4,62, Cl 11,68, S 5,28 30 Havaittu: C 61,40, H 5,81, N 4,63, Cl 11,38, S 5,20

Yhdiste 120 155 106126 5 120 sp. 219,0-226,0 °C (hajoaminen, dietyylieetteri) NMR (400 MHz, DMSO-d*) 10 δ 0,31-0,45 (1H, m), 0,45-0,53 (1H, m), 0,53-0,62 (2H, m), 0,62-0,73 (1H, m), 0,77-0,92 (1H, m), 0,97-1,12 (1H, m), 1,43 (1H, d, J=12,2 Hz), 1,47 (1H, d, J=10,3 Hz), 1,91 (1H, br q, J=13,2 Hz), 2,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 2,77-2,89 (1H, m), 2,83 (2,4H, s), 2,92 (1H, dd, J=19,5, 6,1 Hz), 3,06 (0,6H, s), 2,99-3,11 (1H, m), 3,25-3,39 (1H, m), 3,51-3,61 (1H, m), 3,78 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,85 15 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,89 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,83 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 4,91 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,31 (0,2H, br s), 6,37 (0,8H, br s), 6,63 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,70 (0,2H, dd, J=7,8, 2,0 Hz), 6,77 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 6,80-6,90 (1,8H, m), 6,98 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,18 (0,8H, t, J=7,8 Hz), 7,31 (0,2H, t, J=7,8 Hz), 7,36 (0,8H, s), 7,50 (0,2H, d, J=4,9 Hz), 7,60 (0,8H, d, J=5,4 Hz), 7,73 (0,2H, 20 d, J=5,9 Hz), 7,82 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (0,2H, d, J=7,8 Hz), 8,78 (1H, br s), 9,25 (0,2H, s), 9,66 (0,8H, s).

IR (KBr) v 1620, 1543, 1516, 1460, 1125, 1033, 766 cm'1.

25

Massa (FAB) m/z 531 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C31 H35N204C1SO,4H20 30 Laskettu: C 64,83, H 6,28, N 4,88, Cl 6,17, S 5,58

Havaittu: C 65,03, H 6,49, N 4,78, Cl 6,03, S 5,19 156 106126

Esimerkit 111-113 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(3,4-dikloorifenyyliaset-amido)morfmaani'hydrokIoridi 121 (saanto: 54 %) ja 17-allyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfmaanihydrokloridi 5 122 (saanto: 63 %), 17-allyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-3,4- dikloorifenyyliasetamido)morfinaani'hydrokloridi 123 (saanto: 76 %) saatiin seuraamalla esimerkin 95 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6p-aminomorfinaania (J.B. Jiang, R.N. Hanson, P.S. Portoghese and A.E. Takemori, J. Med. Chem., 20, 1100 (1977)), 17-allyyli-4,5a-10 epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-metyyliaminomorfmaania 12 ja 17-allyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6p-metyyliaminomorfmaania 13 lähtömateriaalin 17-syklopro-pyyIimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-metyyliaminomorfinaanin 4 asemasta ja käyttämällä 3,4-dikloorifenyylietikkahappoa 3,4-difIuorifenyylietikkahapon asemasta.

15

Yhdiste 121

\/4tQ uT

20 121 sp. 245,0-254,0 °C (hajoaminen, metanoli) NMR (400 MHz, DMSO-dö) : 25 δ 0,31-0,46 (1H, m), 0,46-0,53 (1H, m), 0,53-0,63 (1H, m), 0,63-0,75 (1H, m), 0,98-1,12 (1H, m) 1,21-1,39 (1H, m), 1,39-1,57 (2H, m), 1,57-1,80 (2H, m), 2,28-2,48 (2H, m), 2,77-2,92 (1H, m) 3,02 (1H, brd, J=6,4 Hz), 3,07 (1H, br d, J=5,9 Hz), 3,19-3,41 (3H, m), 3,45 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,50 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,82 (1H, brs), 4,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,17 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J=7,8 30 Hz), 6,71 (d, J=8,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J=8, 3 Hz), 8,45 (1H, br s), 8,82 (1H, br s), 9,34 (1H, d, J=l,5 Hz).

106126 157 1R (KBr) v 1655, 1545, 1508, 1461, 1128, 1034, 922 cm1.

Massa (FAB) 5 m/z 529 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C28H31N204Cl3O,4H20

Laskettu: C 58,67, H 5,59, N 4,89, Cl 18,56

Havaittu: C 58,70, H 5,65, N 4,88, Cl 18,63 10

Yhdiste 122 ΐ / !J 0 15 122 sp. 214-216 °C NMR (400 MHz, DMSO-de) 20 δ 1,16 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,80 (0,5H, s), 2,95 (2,5H, s), 3,0-3,3 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,88 (3H, m) 4,45 (0,2H, m) 4,61 (0,8H, d, J=3,9 Hz), 4,73 (0,2H, m), 4,95 (0,8H, m), 5,57 (2H, m), 5,89 (1H, m), 6,14 (0,8H, brs), 6,48 (0,8H, brs), 6,59 (1H, d, J= 8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,3 Hz) 7,23 (1H, m), : 25 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,58 (1H, m) 9,12 (1H, br s), 9,32 (1H, s).

IR (KBr) v 3300, 1624, 1473, 1118, 1035, 804 cm'1.

30 Massa (FAB) m/z 529 (M+H) 158 106126

Alkuaineanalyysi: C28H3oN204C12'HC1'0,4H20

Laskettu: C 58,68, H 5,59, N 4,89, Cl 18,56

Havaittu: C 58,77, H 5,66, N 4,87, Cl 18,29 5 Yhdiste 123 -n \^\V° Me 123 10 sp. 185 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-dö) δ 1,15-1,39 (2H, m), 1,44 (0,2H, brd, J=9,2 Hz), 1,51 (0,8H, brd, J=9,8 Hz), 15 1,61-1,68 (1H, m), 2,00-2,11 (1H, m), 2,44-2,57 (2H, m), 2,83 (2,4H, s), 2,90- 3,00 (1H, m), 3,02 (0,6H, s), 3,07-3,15 (1H, m), 3,35-3,39 (0,2H, m), 3,37 (0,8H, d, J=6,7 Hz), 3,43-3,55 (2H, m), 3,57 (1,6H, d, J=3,l Hz), 3,70-3,79 (1,4H, m), 3,88-4,05 (1H, m), 4,80-4,88 (1H, m), 5,52 (1H, brd, J=I1,0 Hz), 5,62 (1H, d, J=7,1 Hz), 5,83-5,96 (1H, m), 6,10-6,38 (1H, m), 6,64 (0,2H, d, 20 J=8,2 Hz), 6,69 (0,2H, d, J=8,2 Hz), 6,73 (0,8H, d, J=8,2 Hz), 6,80 (0,8H, d, J=8,2 Hz), 6,99 (0,8H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,10 (0,8H, d, J=l,8 Hz), 7,19-7,23 (0,2H, m), 7,47-7,50 (0,2H, m), 7,50 (0,8H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (0,2H, d, J=8,6 Hz), 9,18 (1H, brs), 9,25 (0,2H, s), 9,63 (0,8H, s).

25 IR(KBr) v 3380, 1620, 1502, 1475, 1321, 1125, 1033 cm’1.

Massa (FAB) m/z 528 (M+) 30 159 106126

Alkuaineanalyysi: C28H30N2O4CI2HCIH2O

Laskettu: C 57,59, H 5,70, N 4,80, Cl 18,21

Havaittu: C 57,93, H 5,80, N 4,82, Cl 17,85 5 Esimerkkiin 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-[N-metyyli-3-(3-trifIuo-rimetyylifenyyli)propioli]amido]morfinaanihydrokloridi 124 10 124 400 mg (1,12 mmoolia) 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6p-metyyliaminomorfinaania K) ja 360 mg (1,68 mmoolia) 3-(3-trifluorimetyylifenyy-15 li)propiolihappoa liuotettiin 12 ml:aan kloroformia, mitä seurasi 0,40 ml:n (2,91 mmoolia) N-etyylipiperidiiniä ja 428 mg:n (1,68 mmoolia) bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)fosfiinikloridia lisääminen ja sekoittaminen 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten kerrosten erottamiseksi lisättiin 1 N vedetöntä natriumhydroksidia ja kukin orgaaninen kerros pestiin 10 ml:lla vettä ja kyllästetyllä suolavedellä, kui-20 vattiin ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin 10 ml.aan metanolia, mitä seurasi 2 ml:n 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta lisääminen ja sekoittaminen 3 tuntia. Sitten lisättiin 30 ml etyyliasetaattia kerrosten erottamiseksi ja orgaaninen kerros pestiin 20 mk.lla kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin ' piidioksidigeelipylväskromatografialla (Merk 9385, 30 g kloroformi/metanoli=30/l) . 25 562,8 mg kohdeyhdisteen vapaata emästä saamiseksi. Sitten tämä uudelleensaostet- tiin heksaanista ja etyyliasetaatista ja saatu kiintoaine liuotettiin etyyliasetaattiin. Ylimääräinen määrä hydrokloridin etyyliasetaattiliuosta lisättiin, mitä seurasi sekoittaminen ja saadun saoksen suodattaminen 274 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 42 %).

sp. >195 °C (hajoaminen) 30 106126 160 NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,42 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,59 (1H, m), 0,67 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,29- 1,51 (3H, m), 1,73-1,83 (1H, m), 2,09-2,26 (1H, m), 2,40-2,58 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,98 (2,4H, s), 3,02-3,11 (2H, m), 3,31 (0,6H, s), 3,30-3,38 (2H, m), 5 3,87 (1H, br d, J=5,9 Hz), 4,13 (1H, m), 4,89 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 4,96 (0,2H, d, J=8,3 Hz), 6,40 (0,2H, s, OH), 6,46 (0,8H, d, J=7,3 Hz), 6,53 (0,8H, s, OH), 6,60 (0,8H, d, J=7,3 Hz), 6,66 (0,2H, d, J=7,3 Hz), 6,72 (0,2H, d, J=7,3 Hz), 7,47 (0,8H, br s), 7,57 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 7,63 (0,8H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 7,73 (0,2H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 7,83 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 7,90 (0,2H, d, J=7,8 10 Hz), 7,97 (0,2H, d, J=7,8 Hz), 8,06 (0,2H, br s), 8,81 (1H, m, NH+), 9,30 (0,8H, s, OH), 9,31 (0,2H, s, OH).

IR (KBr) v 3400, 2224, 1620, 1439, 1334, 1170, 1127, 1073, 1035, 924, 806 cm'1.

15

Massa (FAB) m/z 553 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3iH3iF3N204HClO,5H20 20 Laskettu: C 62,26, H 5,56, Cl 5,93, F 9,53, N 4,68

Havaittu: C 62,25, H 5,64, Cl 5,78, F 9,49, N 4,73

Esimerkki 115 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-[N-metyyIi-3-(3-trifluo-25 rimetyylifenyyli)propioliamido]morfmaani'hydrokloridi 125 saatiin seuraamalla esimerkin 114 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-metyyIiaminomorfinaania 4 17-syklopropyylimetyyli-4,5cc-epoksi-3,14p-dihydroksi-6p-metyyliaminomorfmaanin JO asemasta.

jf 30 ΌΗ 125 106126 161 sp. >190 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,41 (1H, m), 0,48 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,14-5 1,33 (1H, m), 1,48-1,70 (3H, m), 1,92-2,07 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,92-3,15 (3H, m), 2,93 (1,2H, s), 3,22-3,38 (2H, m), 3,26 (1,8H, s), 3,96 (1H, m), 4,72 (0,6H, d, J=3,4 Hz), 4,85 (0,4H, d, J=3,4 Hz), 4,92 (0,6H, ddd, J=14,2, 3,9, 3,9 Hz), 5,07 (0,4H, ddd, J=13,2, 3,9, 3,9 Hz), 6,34 (0,6H, s, OH), 6,43 (0,4H, s, OH), 6, 61 (0,6H, d, J=7,8 Hz), 6,61 (0,4H, J=7,3 Hz), 10 6,75 (0,6H, d, J=7,8 Hz), 6,75 (0,4H, d, J=7,3 Hz), 7,73 (0,6H, dd, J=7,8, 7,3

Hz), 7,82 (0,4H, dd, J=7,8, 7,3 Hz), 7,91 (0,6H, d, J=7,3 Hz), 7,92 (0,4H, d, J=7,3 Hz), 7,98 (0,6H, d, J=7,8 Hz), 8,06 (0,6H, br s), 8,06 (0,4H, d, J=7,8 Hz), 8,08 (0,4H, brs), 8,82-8,94 (1H, m, NH+), 9,38 (0,4H, s, OH), 9,38 (0,6H, s, OH).

15 IR (KBr) v 3400, 2220, 1611, 1460, 1334, 1172, 1122, 1071, 1036, 922, 806 cm'1.

Massa (FAB) 20 m/z 553 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3iH3iF3N204'HClO,6H20

Laskettu: C 62,07, H 5,58, Cl 5,91, F 9,50, N 4,67

Havaittu: C 61,96, H 5,64, Cl 6,06, F 9,47, N 4,69 25 Esimerkki 116 17-syklopropyylimetyyli-3,^-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-[N-metyyli-3-(4-trifluo-rimetyylifenyyli)propioliamido]morfmaani'tartraatti 126 saatiin seuraamalla esimerkin 114 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-metyyliaminomorfmaania 4 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-30 3,14p-dihydroksi-6p-metyyliaminomorfinaanin JO asemasta ja käyttämällä 3-(4-tri-·, fluorimetyylifenyyli)propiolihappoa 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)propiolihapon ase masta.

162 106126 i WO° Me ^ ^Aoh \ACFj 126 5 sp. >197,0 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0,10-0,30 (2H, m), 0,44-0,63 (2H, m), 0,83-0,99 (1H, m), 1,10-1,35 (1H, m), 1,40-1,60 (3H, m), 1,70-1,88 (1H, m), 2,15-2,34 (2H, m), 2,39-2,62 (2H, m), 10 2,62-2,84 (2H, m), 2,93 (1,5H, s), 3,00-3,13 (1H, m), 3,25 (1,5H, s), 3,20-3,34 (1H, m), 2,40-4,40 (3H, br s), 4,10 (1H, s), 4,62 (0,5H, br d, J=3,4 Hz), 4,70 (0,5H, br d, J=2,9 Hz), 4,85 (0,5H, ddd, J=14,2, 3,9, 3,9 Hz), 5,03 (0,5H, ddd, J—13,2, 3,9, 3,9 Hz), 6,53 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (0,5H, d, J=7,8 Hz), 6,65 (0,5H, d, J=8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, 15 d, J=8,3 Hz), 7,93 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,80-9,60 (1H, br s).

IR(KBr) v 3416, 2222, 1609, 1508, 1406, 1325, 1125, 1067 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 553 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3iH3iF3N204O,5C4H606O,5H20

Laskettu: C 62,26, H 5,54, F 8,95, N 4,40

Havaittu: C 62,14, H 5,58, F 8,91, N 4,43 25

Esimerkki 117 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-[N-metyyli-3-(4-trifluo-rimetyylifenyyli)propioliamido]morfmaani hydrokloridi 127 saatiin seuraamalla esimerkin 114 menetelmää mutta käyttämällä 3-(4-trifluorimetyylifenyyli)propiolihap-30 poa 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)propiolihapon asemasta.

106126 163

OH

Me CF3 127 5 sp. 190,0 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 0,35-0,46 (1H, m), 0,46-0,56 (1H, m), 0,56-0,64 (1H, m), 0,64-0,75 (1H, m), 1,01-1,15 (1H, m), 1,27-1,37 (0,6H, m), 1,37-1,52 (2,4H, m), 1,70-1,85 (1H, 10 m), 2,05-2,30 (1H, m), 2, 36-2,62 (2H, m), 2,80-2,92 (1H, m), 2,99 (2,4H, s), 3,00-3,16 (2H, m), 3,32 (0,6H, s), 3,30-3,40 (2H, m), 3,86 (1H, br d, J=4,4 Hz), 4,05-4,18 (1H, m), 4,90 (0,8H, d, J=8,3 Hz), 4,97 (0,2H, d, J=8,8 Hz), 6,43 (0,2H, s), 6,55 (0,8H, s), 6,57 (0,8H, d, J=7,8 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (0,2H, d, J=7,8 Hz), 7,43 (1,6H, d, J=7,8 Hz), 7,74 (1,6H, d, J=8,3 15 Hz), 7,85 (0,4H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (0,4H, J=8,8 Hz), 8,83 (1H, br s), 9,32 (0,2H, s), 9,35 (0,8H, s).

IR (Kbr) v 3416, 2224, 1618, 1508, 1408, 1325, 1172, 1127, 1067 cm'1.

·: 20

Massa (FAB) m/z 553 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C3iH3iF3N204'HClO,6H20 25 Laskettu: C 62,07, H 5,58, Cl 5,91, F 9,50, N 4,67 ,- Havaittu: C 62,14, H 5,62, Cl 5,90, F 9,29, N 4,62 1 « < 106126 164

Esimerkki 118 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikIoo-rifenyylmetaanisulfonamido)morfmaani'tartraatti 128

_ OH

v l/XIxjuC

yNy° I

5 128 227 mg viite-esimerkissä 8 saatua 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-17-syklopro-10 pyylimetyyli-4,5α-epoksi-14β-hydroksi-6α-(N-metyyIi-3,4-dikloorifenyyIimetaani-sulfonamido)morfmaania 16 liuotettiin 4,5 ml:aan tetrahydrofuraania, mitä seurasi 0,39 ml:n tetrabutyyliammoniumfluoridia lisääminen ja sekoittaminen 30 minuuttia. Kerrosten erottamiseksi lisättiin 15 ml etyyliasetaattia ja 10 ml kyllästettyä ammo-niumkloridin vesiliuosta ja vesikerros uutettiin kahdesti 10 ml :11a etyyliasetaattia. 15 Saatu orgaaninen kerros konsentroitiin vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen ja jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografialla (25 g kloro-formi/metanoli=20/l) raakatuotteen saamiseksi. Sitten tämä uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista ja metanolista kohdeyhdisteen vapaan emäksen saamiseksi. Sitten tämä liuotettiin kloroformin ja metanolin sekaliuottimeen, liuotettiin täydellisesti Ii-20 säämällä 20,4 mg viinihappoa ja konsentroitiin. Tämä jäännös uudelleensaostettiin metanolista ja eetteristä, mitä seurasi suodattaminen 105 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 49 %).

sp. >149 °C (hajoaminen) 25 NMR (400 MHz, DMSO-d1) δ 0,13-0,22 (2H, m), 0,47-0,58 (2H, m), 0,82-0,92 (1H, m), 0,98-1,11 (1H, m), 1,18-1,27 (1H, m), 1,35-1,48 (2H, m), 1,55-1,67 (1H, m), 2,07-2,26 (2H, m), 2,48-2,60 (1H, m), 2,60-2,73 (2H, m), 2,83 (3H, s), 3,01 (1H, brd, J=8,6 Hz), 30 2,90-4,00 (5H, m, 3 x OH), 3,98-4,07 (1H, m), 4,11 (1H, s), 4,35 (1H, d, J=3,4 ·: Hz), 4,49 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,53 (1H, d, J=13,7 Hz), 6,49 (1H, d, J=8,3 Hz), 106126 165 6, 61 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,08 (1H, brs).

IR (KBr) 5 v 3410, 1607, 1470, 1323, 1122, 1035, 959, 917 cm'1.

Massa (FAB) m/z 579 (M+H)+ 10 Alkuaineanalyysi: C28H32N205O,6C4H6N6O,4H20

Laskettu: C 53,71, H 5,41, N 4,09, Cl 10,36, S 4,69

Havaittu: C 53,79, H 5,50, N 4,12, Cl 10,09, S 4,58

Esimerkki 119 15 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyylifenyylime-taanisulfonamido)morfmaanitartraatti 129 (saanto: 87 %) saatiin seuraamalla esimerkin 118 menetelmää mutta käyttämällä 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-14p-hydroksi-6a-(N-metyylifenyylimetaanisul-fonamido)morfinaania Γ7 lähtömateriaalin 3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-17-syk-20 lopropyylimetyyli-4,5a-epoksi- 14P-hydroksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyylime-taanisulfonamino)morfinaanin 26 asemasta.

Λ ΟΗλ

X/ (/ V L I

: 25 129 * sp. >147 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-di) 30 δ 0,13-0,22 (2H, m), 0,45-0,58 (2H, m), 0,82-1,07 (2H, m), 1,09-1,19 (1H, m), *: 1,33-1,42 (2H, m), 1,50-1,62 (1H, m), 2,07-2,27 (2H, m), 2,40-2,72 (3H, m), 2,79 (3H, s), 2,99 (1H, brd, J=9,0 Hz), 2,95-4,15 (5H, m, 3xOH), 3,98-4,07 106126 166 (1H, m), 4,10 (1H, s), 4,34 (1H, d, J=3,4 Hz), 4,40 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,45 (1H, d, J=13,9 Hz), 6,47 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,31-7,46 (5H, m), 9,10 (1H, brs).

5 IR (KBr) v 3420, 1603, 1460, 1321, 1122, 1069, 1036, 959, 917 cm'1.

Massa (FAB) m/z 511 (M+H)+ 10 Alkuaineanalyysi: C28H34N205SO,5C4H6N6H20

Laskettu: C 59,67, H 6,51, N 4,64, S 5,31

Havaittu: C 59,50, H 6,47, N 4,68, S 5,21

Esimerkki 120 15 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydroksi-6a-(3 -fenyylipropionyyli- oksi)morfmanaani'tartraatti 130

OH

r/l/M o 20 130 148 mg 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,6a,14p-trihydmorfinaania (N. Chatterjie, C.E. Inturrisi, H.B. Dayton and H. Blumberg, J. Med. Chem., 18, 490 (1975), H.C. Brown and S. Krishnamurthy, J. Am. Chem. Soc., 94, 7159 (1972)) . 25 liuotettiin 0,9 ml.aan hiilitetrakloridia ja 0,3 ml.aan metyleenikloridia, mitä seurasi • 0,225 ml:n di-isopropyylietyyliamiinia ja 26 mg:n 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisä äminen ja 0,13 ml:n 3-fenyylipropionyylikloridia lisääminen tipoittain 0 °C:ssa. 20 minuuttia huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktiojärjestelmään lisättiin 2 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta kerrosten erottamiseksi ja ves-30 ikerros uutettiin kahdesti kloroformilla. Orgaaninen kerros konsentroitiin vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Saatu jäännös liuotettiin kloroformin ja metanolin sekaliuottimeen, mitä seurasi 30 mg:n kaliumkarbonaattia lisääminen ja 167 106126 sekoittaminen 1 tunti. Sitten reaktioseokseen lisättiin vettä kerrosten erottamiseksi ja vesikerros uutettiin kahdesti kloroformilla. Saatu orgaaninen kerros konsentroitiin vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen ja jäännös puhdistettiin piidiok-sidigeelipylväskromatografialla (15 g kloroformi/metanoli=20/l) 95,3 mg kohdeyh-5 disteen vapaata emästä saamiseksi. Sitten tämä liuotettiin metanoliin, liuotettiin täydellisesti lisäämällä 15 mg viinihappoa ja konsentroitiin. Jäännös uudelleensaostet-tiin eetteristä, mitä seurasi suodattaminen 103 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 43 %).

10 sp. > 110 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 0,18-0,28 (2H, m), 0,47-0,60 (2H, m), 0,83-0,95 (1H, m), 1,19-1,28 (1H, m), 1,32-1,49 (3H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 2,19-2,29 (2H, m), 2,40-2,47 (2H, m), 15 2,55-2,80 (6H, m), 3,08 (1H, brd, J=18,9 Hz), 3,28 (1H, brs), 3,36 (5H, m), 4,10 (2H, s), 4,64 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,27-5,31 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=8,2

Hz), 6,63 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,13-7,19 (3H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 9,10 (1H, brs).

20 IR (KBr) v 3400, 1719, 1460, 1307, 1267, 1122, 1069, 1036 cm’1.

Massa (FAB) m/z 476 (M+H)+ 25

Alkuaineanalyysi: C29H33NO5 0,95C4H6O6· 1/6H20· l/6C2H6O-0,4H2O

Laskettu: C 62,91, H 6,59, N 2,17

Havaittu: C 62,92, H 6,56, N 2,32 « > • < 106126 168

Esimerkki 121 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-[N-metyyli-N'-(3,4-di-kloorifenyyli)ureido])morfmaani hydrokloridi 131

Cl

Me 5 131 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-metyyliaminomorfinaa-10 nia 4 (0,20 g) liuotettiin kloroformiin (5 ml), mitä seurasi 3,4-dikloorifenyyli-isosyanaatin (0,26 g, 2,5 ekvivalenttia) lisääminen ja reagoittaminen huoneenlämpötilassa 5 minuuttia. Saostunut kiintoaine suodatettiin pois ja liuotettiin kloroformiin (8 ml) ja metanoliin, mitä seurasi 3 N vedettömän natriumhydroksidin lisääminen hydrolyysin suorittamiseksi 5 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuotin suoda-15 tettiin pois, mitä seurasi kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen (10 ml) ja tislatun veden (4 ml) lisääminen, uuttaminen kloroformilla ja metanolilla (12/2 + 10/2 ml) ja kuivaaminen vedettömällä natriumsulfaatilla. Piidioksidigeelipylväskro-matografialla (Merk 9385, 20 g kloroformi —» 3 % metanoli/kloroformi) puhdistami-, sen jälkeen jäännös liuotettiin uudelleen kloroformiin ja metanoliin (50,5 ml), mitä 20 seurasi kloorivetyhapon metanoliliuoksen lisääminen kohdeyhdisteen saamiseksi (0,23 g, 70 %) hydrokloridinsa muodossa.

sp. 210 °C (hajoaminen) \ 25 NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,41 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,0-1,2 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,9-3,2 (3H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,91 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,74 (1H, d, J=3,9 Hz), 4,81 (1H, dt, J=13,7, 3,9 Hz), 6,34 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=7,8 Hz) 30 6,73 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,8 Hz) 7,55 (1H, dd, J=9,3, 2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,73 (1H, s), 8,82 (1H, brs), 9,32 (1H, s).

169 106126 IR(KBr) v 3300, 1638, 1510, 1477, 1120, 1040 cm'1.

Massa (FAB) 5 m/z 544 (M+H)

Alkuaineanalyysi: C28H3iN3O4Cl2HC10,4H2O

Laskettu: C 57,17, H 5,62, N 7,14, Cl 18,08

Havaittu: C 57,32, H 5,83, N 7,04, Cl 17,85 10

Esimerkit 122-124 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-N'-bentsyy-liureido)morilnaani tartraatti 132 (saanto: 65 %), 17-syklopropyylimetyyli-3,14β-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-N'-bentsyylitioureido)morfinaanitartraatti 15 133 (saanto: 88 %) ja 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p- (N-metyyli-N'-bentsyylitioureido)morfmaani tartraatti 134 (saanto: 74 %) saatiin seuraamalla esimerkin 121 menetelmää mutta käyttämällä bentsyyli-isosyanaattia ja bentsyyli-isotiosyanaattia 3,4-dikloorifenyyli-isosyanaatin asemasta, käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-6p-metyyliaminomorfmaania 10 17-syk-20 lopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-metyyliaminomorfmaanin 4 asemasta.

Yhdiste 132 I'''n^n"

WO° Me H

T

25 * 132 sp. 202-205 °C (hajoaminen, metanöli-etyyliasetaatti) 30 w « 106126 170 NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,28 (1H, m), 0,52 (2H, m), 0,89 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,24 (1H, m), 1,38- 1,53 (2H, m), 1,73 (1H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,62-2,76 (2H, m), 2,78 (3H, s), 3,04 (1H, br d, J=18,6 Hz), 3,24 (1H, m), 3,39-3,52 (2H, m), 3,53 (3H, br 5 s, 3 x OH), 3,99 (1H, s), 4,28 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,53 (1H, d, J=3,4 Hz), 4,70 (1H, m), 6,49 (1H, d, J=8,l Hz), 6,61 (1H, d, J=8,l Hz) 6,89 (1H, d, J=5,9 Hz, NH), 7,18-7,34 (5H, m), 9,03 (1H, br s, NH+).

IR (KBr) 10 v 3422, 3204, 1630, 1615, 1589, 1535, 1359, 1319, 1123, 903, 735 cm'1.

Massa (FAB) m/z 490 ((M+H)+) 15 Alkuaineanalyysi: 029^5^04-0,504^06

Laskettu: C 65,94, H 6,78, N 7,44

Havaittu: C 65,95, H 6,74, N 7,47

Yhdiste 133 20

OH

T

133 25 sp. 155-195 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-dö) δ 0,29 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,90 (1H, m), 1,18 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,43 (1H, br d, J=9,l Hz), 1,50 (1H, dd, J=14,6, 9,1 Hz), 1,77 (1H, m), 2,18-2,28 ' 30 (2H, m), 2,42-2,57 (2H, m), 2,66-2,78 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,04 (1H, br d, J=18,9 Hz), 3,23 (1H, m), 3,48 (3H, br s, 3xOH), 4,01 (1H, s), 4,80 (1H, d, J=3,6 Hz), 4,82 (1H, dd, J=15,3, 6,1 Hz), 4,89 (1H, dd, J=15,3, 6,1 Hz), 5,81 106126 171 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,23 (1H, m), 7,28- 7.33 (4H, m), 8,01 (1H, dd, J=6,l, 6,1 Hz, NH), 9,03 (1H, br s, NH+).

IR(KBr) 5 v 3374, 1605, 1535, 1460, 1381, 1330, 1243, 1176, 1118, 1067, 1036, 907, 698 cm1.

Massa (FAB) m/z 505 ((M+H)+) 10

Alkuaineanalyysi: C29H35N303S-0,5C4H606-0,3H20-0,15CH3COOC2H5

Laskettu: C 63,33, H 6,69, N 7,01, S 5,25

Havaittu: C 63,44, H 6,56, N 6,90, S 5,35 15 Yhdiste 134

Me H I

T

134 20 sp. 160-180 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0,22 (2H, m), 0,47-0,58 (2H, m), 0,91 (1H, m), 1,27-1,47 (3H, m), 1,55 (1H, 25 m), 1,94 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,43-2,78 (5H, m), 3,07 (1H, ' m), 3,08 (3H, s), 3,26 (1H, m), 3,50 (3,6H, br s, 3,3 x OH + 0,3 x COOH), 4,01 (1.3H, s), 4,60 (1H, dd, J=15,3, 4,9 Hz), 4,74 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,93 (1H, dd, J=15,3, 5,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,19- 7.34 (5H, m), 7,95 (1H, dd, J=5,9,4,9 Hz, NH), 9,11 (1H, br s, NH+).

30 ·: IR (KBr) v 3352, 1721, 1605, 1531, 1456, 1330, 1238, 1125, 1067, 1033, 915, 859 cm'1.

172 106126

Massa (FAB) m/z 506 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H35N3O3S0,65C4H6O60,4H2O

5 Laskettu: C 62,18, H 6,56, N 6,88, S 5,25

Havaittu: C 62,09, H 6,74, N 6,83, S 5,21

Esimerkki 125 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-[N-metyyli-N-2-(3,4-10 dikloorifenyyli)etyyliamino]morfinaani· 1,8 hydrokloridi 135 ^C1

€ JL '°o V

Me 135 15 234,5 mg (0,431 mmoolia) 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfinaania (J_:n vapaa emäs) liuotettiin 5,0 ml:aan vedetöntä THF:ää argoni-ilmakehän alaisena, mitä seurasi 1,1 ml:n (2,2 mmoolia) 2,0 M boraani-dimetyylisulfidikompleksin lisääminen tipoittain 20 0 °C:ssa ja refluksoiminen 1,5 tuntia. Tämä liuos jäähdytettiin 0 °C:een, mitä seu rasi 2 ml:n 6 N kloorivetyhappoa lisääminen ja refluksoiminen edelleen 1 tunti. Re-aktioseos jäähdytettiin uudelleen 0 °C:een ja 25 ml kyllästettyä vedetöntä natriumbikarbonaattia lisättiin liuoksen tekemiseksi emäksiseksi. Sitten lious uutettiin kloroformilla ja metanolilla (4:1) (3 x 20 ml) ja orgaaniset kerrokset kuivattiin ja kon- : 25 sentroitiin 281 mg:n öljyistä substanssia saamiseksi. Tämä öljyinen substanssi puh- « _ ·· distettiin pylväskromatografialla (piidioksidigeeli 25 g, kloroformi-metanoli (50:1-40:10) 191 mg kohdeyhdisteen vapaata emästä saamiseksi. Tämä vapaa emäs liuotettiin metanoliin, mitä seurasi kloorivedyn metanoliliuoksen lisääminen ja kon-sentrointi. Saatu hydrokloridi puhdistettiin Sephadex-geelipylväskromatografialla 30 (metanoli) 193,3 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 74 %).

• · sp. >205 °C (hajoaminen) 173 106126 NMR (400 MHz, CDCI3; tiedot vapaalle emäkselle) δ 0,13 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,85 (1H, m), 1,00 (1H, m), 1,49 (1H, dd, J=15,l, 8,8 Hz), 1,53-1,62 (2H, m), 1,71 (1H, ddd, J=15,l, 9,5, 9,5 Hz), 2,0-3,1 (1H, br s), 2,15-2,40 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,55-2,67 (2H, m), 2,72-2,85 (3H, m), 5 2,89 (1H, m), 2,98-3,10 (3H, m), 4,78 (1H, dd, J=3,0, 2,0 Hz), 4,98 (1H, br s, OH), 6,50 (1H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,l Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,3 Hz).

IR (KBr) 10 v 3422, 1638, 1620, 1508, 1470, 1390, 1323, 1241, 1172, 1122, 1035, 982, 919, 886 cm'1.

Massa (FAB) m/z 529 ((M+H)+) 15

Alkuaineanalyysi: C29H34CI2N2O3· l,8HC10,4H2O

Laskettu: C 57,83, H 6,12, N 4,65, Cl 22,37

Havaittu: C 57,73, H 6,31, N 4,60, Cl 22,38 20 Esimerkki 126 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-[N-metyyli-N-2-(3,4-di-kloorifenyyli)etyyliamino]morfinaani l,9 hydrokloridi 136 (saanto: 65 %) saatiin seuraamalla esimerkin 125 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfi-25 naania (53:n vapaa emäs) lähtömateriaalin 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihyd-roksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamidno)morfinaanin (Ln vapaa emäs) asemasta.

Yhdiste 136 30

Me ” 136 174 106126 sp. >185 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, CDCI3; tiedot vapaalle emäkselle) δ 0,12 (2Η, m), 0,52 (2Η, m), 0,83 (1H, m), 1,29 (1H, ddd, J=13,2, 13,2, 2,9 5 Hz), 1,44 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,61 (1H, ddd, J=13,2, 2,9, 2,9 Hz), 1,86 (1H, m), 2,0-3,8 (2H, br s, 2xOH), 2,11 (1H, ddd, 11,7, 11,7, 3,4 Hz), 2,21 (1H, ddd, J=12,2, 12,2, 4,9 Hz), 2,33-2,38 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,47-2,56 (2H, m), 2,57-2,75 (4H, m), 2,81 (1H, m), 2,97-3,06 (2H, m), 4,56 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,l Hz), 6,71 (1H, d, J=8,l Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 10 7,29 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,3 Hz).

IR(KBr) v 3250, 1638, 1618, 1473, 1398, 1330, 1241, 1218, 1116, 1035, 982, 919, 855, 756 cm'1.

15

Massa (FAB) m/z 529 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H34CI2N2O3· l,9HC10,5H2O

20 Laskettu: C 57,31, H 6,12, N 4,61, Cl 22,75

Havaittu: C 57,40, H 6,22, N 4,55, Cl 22,54

Esimerkki 127 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-4-aminofe-. 25 nvvliasetamidolmorfmanaani · L6 hydrokloridi 137 v 1/1 li f J 2

« I

I ♦ 137 156,8 mg (0,282 mmoolia) 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-4-nitrofenyyliasetamido)morfmaani hydrokloridia 87 liuotettiin 2,1 30 106126 175 ml:aan metanolia, mitä seurasi karkeasti 0,2 ml:n kyllästettyä kloorivetykaasun me-tanoliliuosta ja 5,3 mg:n platinaoksidia lisääminen ja sekoittaminen 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa vetyilmakehässä (1 atm). Reaktioseos suodatettiin viemällä Celi-ten läpi ja suodatustähde pestiin metanolilla. Suodos ja pesu yhdistettiin ja kon-5 sentroitiin 166 mg:n raakatuotetta saamiseksi. Tämä raakatuote puhdistettiin kahdesti Sephadex-pylväskromatografialla (metanoli) 108,2 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 68 %).

sp. >220 °C (hajoaminen) 10 NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ 0,39 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,00-1,23 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,45-1,63 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,78 (0,9H, s), 2,92-3,13 (3H, m), 2,93 (2,1H, s), 3,21-3,43 (2H, m), 3,67-3,82 15 (2H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 4,38 (0,3H, m), 4,57 (0,3H, m) , 4,61 (0,7H, d, J=3,4 Hz), 4,98 (0,7H, m), 6,29 (0,7H, br s, OH), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,63 (0,3H, br s, OH), 6,72 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,74 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (0,6H, d, J=8,3 Hz) 7,00 (1,4H, d, J=8,3 Hz), 7,16 (1,4H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (0,6H, d, J=8,3 Hz), 8,53 (2,8H, br s, NH3+), 8,84 (0,8H, m, NH+), 9,30 20 (0,3H, br s, OH), 9,33 (0,7H, br s, OH).

IR (KBr) v 3370, 1620, 1510, 1466, 1321, 1120, 1038, 919, 804 cm1.

.. 25 Massa (FAB) m/z 490 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H35N3O4· l,6HC10,8H2O

Laskettu: C 61,94, H 6,85, N 7,47, Cl 10,09 30 Havaittu: C 62,09, H 7,02, N 7,15, Cl 9,93

• I

>' ·

Esimerkki 128 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-aminofe-nyyliasetamido)morfmaani l,l tartraatti L38 (saanto: 90 %) saatiin seuraamalla esi-35 merkin 127 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihyd-roksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-nitrofenyyliasetamido)morfmaanihydrokloridia ·:* 87 lähtömateriaalin 17-syklopropyyIimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N- metyyli-4-nitrofenyyliasetamido)morfmaani'hydrokloridin 87 asemasta.

176 106126

. OH

V ΙίλΧ a1 I

Me 138 5 sp. >160 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, DMSO-c^) δ 0,23 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,92 (1H, m), 1,18-1,32 (2H, m), 1,48-1,53 (2H, 10 m), 1,74 (1H, m), 2,14-2,38 (2H, m), 2,54 (1H, m), 2,63-2,84 (2H, m), 2,79 (0,9H, s), 2,90 (2,1H, s), 3,08 (1H, m), 3,26-3,41 (2H, m), 3,51-3,63 (3H, m), 3,60 (7,4H, brs 4xOH, NH3+), 4,09 (0,3H, m), 4,1 (2H, s), 4,47 (0,3H, m), 4,50 (0,3H, d, J= .3,4 Hz) 4,95 (0,7H, m), 6,37-6,56 (3H, m) 6,58-6,64 (1H, m) 6,2-7,0 (1H, m), 9,10 (1H, br s, NH+).

15 IR(KBr) v 3312, 1736, 1719, 1609, 1510, 1460, 1402, 1309, 1267, 1120, 1069, 1038, 9119,774,687 cm·1.

• « 20 Massa (FAB) m/z 490 ((M+H)+)

Alkuaineanalyysi: C29H35N2O4· 1,1C4H606· l,8H2O0,5CH3COOC2H5

Laskettu: C 58,15, H 6,78, N 5,75

Havaittu: C 58,18, H 6,76, N 5,65 v 25 «. w 1V7 106126

Esimerkki 129 17-syklopropyylimetyyli-3-asetoksi-4,5a-epoksi-14P-hydroksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfinaam-hydrokloridi 139 ry^N / 0 ί^Ύα

Me 5 ^^OAc 139 152 mg esimerkissä 11 saatua 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14p-dihydr-10 oksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfinaanihydrokloridia 1 liuotettiin 2,3 ml:aan pyridiiniä, mitä seurasi 0,04 ml:n etikka-anhydridiä lisääminen ja sekoittaminen 30 minuuttia. Reaktioliuottimen konsentroinnin ja pyridiinin atseo-troopilla tolueenin kanssa poistamisen jälkeen jäännös pestiin eetterillä 148 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 91 %).

15 sp. >187 °C (hajoaminen) NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,35-0,58 (1,3H, m), 0,63-0,94 (2,7H, m), 1,25-1,75 (5H, m), 2,26 (2,1 H, s), 20 2,27 (0,9H, s), 2,47-2,70 (2H, m), 2,83 (0,9H, s), 2,85 (2,1H, s), 2,90-3,26 (4H, m), 3,27-3,60 (2H, m), 3,69 (1,4H, s), 3,71 (0,6H, s), 4,35-4,60 (1,3H, m), 4,75-4,83 (0,3H, m), 4,86 (0,7H, d, J=2,9 Hz), 5,18-5,28 (0,7H, m), 6,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, brs), 6,87-6,93 (1H, m), 7,09 (0,7H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,30 (0,3H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,35 (0,7H, d, J=2,0 Hz), 7,40 (0,7H, 25 d, J=8,3 Hz), 7,48 (0,3H, d, J=2,0 Hz), 7,56 (0,3H, d, J=8, 3 Hz), 9,40-9,70 : - (1H, m).

IR(KBr) v 3380, 1765, 1636, 1626, 1475, 1458, 1224, 1201, 1122, 1036 cm'1.

30 .. Massa (FAB) m/z 585 (M+H)+ 178 106126

Alkuaineanalyysi: C31H34N2O5CI2HCI

Laskettu: C 59,86, H 5,67, N 4,50, Cl 17,10

Havaittu: C 59,71, H 5,70, N 4,55, Cl 16,95 5

Esimerkit 130-131 17-syklopropyylimetyyli-3-asetoksi-14p-hydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyylisin-namamido)morfinaani tartraatti 140 (saanto: 70 %) ja 17-syldopropyylimetyyli-3-asetoksi-14P-hydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3-trifluorimetyylisinnamamido)-10 morfmaani tartraaatti 141 (saanto: 56 %) saatiin seuraamalla esimerkin 129 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-3,14ββ-dihydroksi-4,5α-epoksi-6P-(N-metyylisinnamamido)morfinaani tartraattia 99 ja 17-syklopropyylimetyyli-3,14β-dihydroksi-4,5α-epoksi-6β-(N-metyyli-3-trifluorimetyylisinnamamido)morfί-naani tartraattia 60 17-syklopropyylimetyyli-4,5α-epoksi-3,14β-dihydΓoksi-6α-(N-15 metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfinaanihydrokloridin 1 asemasta.

Yhdiste 140 \/7^x -n

\/v0 Me I

T

20 140 sp. 142-146 °C (hajoaminen, etyyliasetaatti) 25 NMR (400 MHz, DMSO-d^) δ 0,23 (2H, br s), 0,54 (2H, m), 0,92 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,38-1,50 (2H, m), 1,60 (1H, m) 1,85 (1,73H, s) 2,09-2,26 (2H, m), 2,21 (1,27H, s), 2,33 (1H, m), 2,60-4,40 (5H, br OHx5), 2,69 (1H, m), 2,78 (2H, m) 2,90 (1,73H, s) 3,13 (1,27H, s), 3,30 (1H, m), 3,33 (1H, m) 3,72 (1H, m), 3,89 (1H, m) 4,13 (2H, 30 s), 4,78 (0,67H, d, J=7,8 Hz), 5,00 (0,33H, d, J=8,3 Hz), 6,72-7,72 (9H, m).

V V < 106126 179 IR(KBr) v 3350, 1760, 1640, 1600, 1493, 1309, 1189 cm1.

Massa (FAB) 5 m/z 529 (M+H)+

Alkuaineanalyysi: C36H42N2O11

Laskettu: C 63,71, H 6,24, N 4,13

Havaittu: C 63,51, H 6,37, N 4,10 10

Esimerkki 141 £ A '""o V ^ '^1'

Me

T

15 141 sp. 125-128 °C NMR (400 MHz, DMSO-dö) 20 δ 0,22 (2H, brs), 0,53 (2H, m), 0,91 (1H, m), 1,3-1,7 (4H, m), 1,76 (2H, br s), 2,1-2,2 (2H, m), 2,21 (1H, s), 2,35 (1H, m) 2,46 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 2,91 (2H, s), 3,15 (1H, s), 3,2-3,9 (3H, m), 4,12 (1,4H, s), 4,75 (0,7H, d, J=7,3 Hz), 5,00 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,7-7,9 (2,7H, m), 7,36 (0,3H, d, J=15,6 Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,80 (0,7H, d, J=7,8 Hz) 7,92 (0,7H, 25 s) 8,01 (0,3H, d, J=7,8 Hz) 8,14 (0,3H, s).

1R (KBr) v 3400, 1765, 1648, 1605, 1336, 1127 cm1.

30 Massa (FAB) m/z 597 (M+H) 180 106126

Alkuaineanalyysi: €33^5^0^3-0,70(C4H6O6)· l,0H2O

Laskettu: C 59,74, H 5,77, N 3,89, F 7,92

Havaittu: C 59,83, H 5,82, N 3,88, F 7,88 5 Esimerkki 132 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-14p-hydroksi-3-metoksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfinaanitartraatti 142 .. OH.

O ^VCI

Me 10 142 245 mg esimerkissä 11 saatua 17-syklopropyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,143-dihydr-oksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfinaanihydrokloridia (Ln va-15 paa emäs) liuotettiin 3,5 ml:aan kloroformia, mitä seurasi ylimääräisen määrän diat-sometaania lisääminen ja sekoittaminen 1 tuntia. Reaktiojärjestelmän konsentroinnin jälkeen jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografialla (20 g, heksaa-ni/etyyliasetaatti/metanoli/ammoniakin vesiliuos = 5/3/0,2/0,04) kohdeyhdisteen vapaan emäksen saamiseksi. Tämän metanoliin liuottamisen jälkeen lisättiin 11 mg 20 viinihappoa sen täydellisesti liuottamiseksi, mitä seurasi konsentrointi. Jäännös uu-delleensaostettiin eetteristä 83 mg:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 30 %).

sp. >115 °C (hajoaminen) 25 NMR (400 MHz, DMSO-d6+D20) : δ 0,15-0,33 (2H, m), 0,48-0,63 (2H, m), 0,87-1,00 (1H, m), 1,05-1,55 (4H, m), 1,69-1,85 (1H, m), 2,20-2,45 (2H, m) 2,55-2,95 (3H, m), 2,79 (0,9H, s), 2,94 (2,1H, s), 3,08-3,22 (1H, m) 3,30-3,58 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,77 (1H, d, J= 16,1 Hz), 3,84 (1H, d, J=16,l Hz), 4;09 (2H, s),.4,38-4,45 (0,3H, m), 4,55-30 4,63 (0,3H, m), 4,60 (0,7H, d, J=3,4 Hz), 4,88-4,96 (0,7H, m), 6,68 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 6,64-6,70 (0,3H, m), 6,86 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 6,82-6,88 (0,3H, m), 106126 181 7,24 (0,7H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,24-7,30 (0,3H, m), 7,52 (0,7H, d, J=2,0 Hz), 7,52-7,56 (0,3H, m), 7,57 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 7,60 (0,3H, d, J=8,3 Hz).

IR(KBr) 5 v 3324, 1628, 1402, 1309, 1267, 1131 cm'1.

Massa (FAB) m/z=556 M+

10 Alkuaineanalyysi: C30H34N2O4Cl2-0,87C4H6O6-0,7H2O

Laskettu: C 57,39, H 5,80, N 4,00, Cl 10,12

Havaittu: C 57,35, H 5,91, N 4,09, Cl 10,19

Esimerkki 133 15 14p-asetoksi-17-syklopropyylimetyyli-4,5 a-epoksi-3 -hydroksi-6a-(N-metyyli-3,4- dikloorifenyyliasetamido)morfmaanihydrokloridi 143 /11 o

§ X >0 I U

Me • · 20 143 443 mg esimerkissä 11 saatua 17-syklopropyylimetyyli-4,5<x-epoksi-3,14p-dihydr-oksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyliasetamido)morfinaania (1 :n vapaa emäs) liuotettiin etikka-anhydridiin, mitä seurasi sekoittaminen 1 tunti 160 °C:ssa öljykylvyl-25 lä. Reaktioliuottimen konsentroinnin jälkeen etikka-anhydridi poistettiin täydelli-sesti atseotroopilla tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia, mitä seurasi 14 ml:n 4-prosenttista rikkihapon vesiliuosta lisääminen ja sekoittaminen 18 tuntia. Sitten jäijestelmään lisättiin erottamista varten 10 ml ammoniakin vesiliuosta ja 30 ml kloroformia ja vesikerros uutettiin kahdesti 15 ml:11a kloroformia. Orgaani-30 nen kerros konsentroitiin vedettömällä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen ja jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografialla (45g, kloroformi/etyyli-asetaatti = 2/1). Sitten se uudelleenkiteytettiin kloroformista ja metanolista, mitä . 182 106126 seurasi kiteiden johtaminen hydrokloridiksi hydrokloridin metanoliliuoksella 229 g:n kohdeyhdistettä saamiseksi (saanto: 59 %).

sp. >190 °C (hajoaminen) 5 NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 0,35-0,73 (4H, m), 0,90-1,03 (1H, m), 1,05-1,75 (4H, m), 2,17 (2,25H, s), 2,24 (0,75H, s), 2,30-2,62 (2H, m), 2,65-2,83 (1H, m), 2,80 (0,75H, s), 2,96 (2,25H, s), 2,90-3,15 (2H, m), 3,18-3,52 (3H, m), 3,79 (0,75H, d, J=16,l Hz), 10 3,84 (0,75H, d, J=16,l Hz), 3,93-4,07 (0,5H, m), 4,55-4,60 (0,25H, m), 4,72 (0,75H, d, J=3,4 Hz), 4,77-4,85 (1H, m), 5,26 (1H, d, J=6,4 Hz, 6,50 (0,25H, d, J=8,3 Hz), 6,61 (0,75H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,19-7,25 (0,25H, m), 7,24 (0,75H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,49 (0,25H, d, J=2,0 Hz), 7,52 (0,75H, d, J=2,0 Hz), 7,58 (0,75, d, J=8,3 Hz), 7,60 (0,25H, d, J=8,3 Hz) 9,20-15 9,47 (1H, m), 9,42 (0,25H, s), 9,43 (0,75H, s).

IR(KBr) v 3420, 1744, 1626, 1473, 1406, 1371, 1321, 1214, 1116, 1035 cm'1.

20 Massa (FAB) m/z 584 M+

Alkuaineanalyysi: €3^34^()5012-^1-0,2H20

Laskettu: C 59,52, H 5,70, N 4,48, Cl 17,00 25 Havaittu: C 59,40, H 5,90, N 4,56, Cl 17,12

Esimerkki 134 17-syklopropyylimetyyli-3-hydroksi-14p-asetoksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyylisin-namamido)morfinaani tartraatti 144 (saanto: 48 %) saatiin seuraamalla esimerkin 30 133 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi- 4,5a-epoksi-6p-(N-metyylisinnamamido)morfmaania (99:n vapaa emäs) 17-syklo-propyylimetyyli-4,5a-epoksi-3,14P-dihydroksi-6a-(N-metyyli-3,4-dikloorifenyyli-asetamido)morfmaanin (Ln vapaa emäs) asemasta.

183 106126 ''Tl

Me [I

T

5 144 sp. 154-157 °C 5 NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 0,06 (2H, m), 0,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 0,72 (1H, m), 1,2-1,4 (3H, m), 1,9 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,37 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,89 (2H, s), 3,03 (1H, d, J=18,l Hz), 3,15 (1H, s), 3,2-3,4 (1H, m), 10 3,69 (0,7H, m), 4,15 (0,3H, m), 4,28 (1H, s), 4,70 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 4,82 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (5,3H, m), 7,71 (0,7H, d, J=6,3 Hz).

IR (KBr) 15 v 3390, 1738, 1647, 1590, 1408, 1122 cm1.

Massa (FAB) m/z 529 (M+H)

20 Alkuaineanalyysi: C32H36N2O5-0,5(C4H6O6)-l,0H2O

Laskettu: C 65,68, H 6,65, N 4,50

Havaittu: C 65,85, H 6,66, N 4,43

Esimerkki 135 25 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-epoksi-6P-(N-metyyli-3-aminosin- V * namamido)morfmaanihydrokloridi 145 184 106126

Vy° 1 U '

^^OH

145 5 360 mg 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3- nitrosinnamamido)morfinaania (104:n vapaa emäs) ja 1,07 g stanniklorididihydraat-tia liuotettiin 7,5 ml:aan etanolia, mitä seurasi kuumentaminen 70 °C:een ja sekoittaminen 2 tuntia. Reaktioliuottimen huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta samalla kun jäähdytettiin jään avulla 10 neutraloimiseksi, mitä seurasi uuttaminen dikloorimetaanilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä suolavedellä. Kuivaamisen ja konsentroinnin jälkeen orgaaniset substanssit poistettiin kromatografiasuodatuksella (piidioksidigeeli, kloroformi/metanoli 9/1). Saatu raaka kohdeyhdiste muutettiin dihydrokloridiksi 310 mg:n saamiseksi.

15

Massa (FAB) m/z 502 (M+H)+).

Esimerkki 136 ♦. 20 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6p-(N-metyyli-3-isotiosya- naattisinnamamido)morfmaanimetaanisulfonaatti 146

. OH

i ä > t ] \^\/ Me

T

25 146 106126 300 mg esimerkissä 135 saatua 17-syklopropyylimetyyli-3,14P-dihydroksi-4,5a-ep-oksi-63-(N-metyyli-3-aminosinnamamido)morfmaani hydrokloridia 145 liuotettiin 1 mkaan vettä ja jäähdytettiin jään avulla. 40 μΐ tiofosgeeniä liuotettuna 2 ml:aan kloroformia lisättiin tipoittain, mitä seurasi sekoittaminen 5 tuntia lämmittäen huoneen-5 lämpötilaan. Sitten lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta neutraloimista varten jäähdyttäen samalla jäällä,’mitä seurasi uuttaminen kloroformilla. Orgaaniset ker-, rokset yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä suolavedellä, mitä seurasi kuivaaminen ja konsentroiminen. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (piidioksidi-geeli, kloroformi/metanoli (97,5:2,5)) 208 mg saatua kohdyhdistettä saamiseksi 10 metaanisulfonaatista muuttamisen jälkeen (saanto: 52 % 2 vaihetta).

sp. 170 °C (hajoaminen) NMR (500 MHz, DMSO-c^) 15 δ 0,42 (1H, m),0,49 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,27- 1,58 (3H, m), 1,72 (1H, m), 2,11 (1H, m) 2,31 (3H, s), 2,43-2,52 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,92 (2,1H, s), 3,02-3,14 (0,2H, m), 3,18 (0,9H, s), 3,30-3,38 (2H, m), 3,70 (0,7H, m), 3,83 (1H, m), 4,19 (0,3H, m), 4,80 (0,7H, d, J=8,3 Hz), 4,90 (0,3H, d, J=8,3 Hz), 6,14 (0,3H, br s), 6,22 (0,7H, br s), 6,65-6,84 20 (2,1H, m), 6,88 (0,7H, d, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,40-7,50 (3,6H, m), 7,69 (0,3H, d, J=7,8 Hz), 7,91 (0,3H, s), 8,74 (1H, br s), 9,30 (0,3H, br s), 9,54 (0,7H, br s).

IR (KBr) 25 v 3380, 3210, 2124, 1649, 1599, 1197, 1060, 785 cm1.

Massa (FAB) m/z 544 (M+H)+).

▼

30 Alkuaineanalyysi: C31H33N3O4SCH3SO3HH2O

. Laskettu: C 58,43, H 5,98, N 6,39, S 9,75

Havaittu: C 58,67, H 6,15, N 6,11, S 9,78

Esimerkki 137 35 17-syklopropyylimetyyli-3,143-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-aminosin- namamido)morfmaani hydrokloridi J_47 saatiin seuraamalla esimerkin 135 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-nitrosinnamamido)morfmaania (97:n vapaa emäs) 17-syklopropyyli- 106126 186 metyyli-3,14 β-dihy droksi-4,5 a-epoksi-6 β-(Ν-metyyli-3 -nitrosinnamamido)morfi-naanin (104 :n vapaa emäs) asemasta.

ι ^ i I 2

Me v

T

5 147

Massa (FAB) m/z 502 ((M+H)+).

10

Esimerkit 138-139 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-isotiosya-naattisinnamamido)morfinaanimetaanisulfbnaatti (saanto: 32 % 2 vaihetta) 148 ja 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-isotiosya-15 naattifenyyliasetamido)morfinanaani metaanisulfonaatti 149 (saanto: 78 %) saatiin seuraamalla esimerkin 136 menetelmää mutta käyttämällä 17-syklopropyylimetyyli-3,14p-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-aminosinnamamido)morfinaa-ni hydrokloridia M7 ja 17-syklopropyylimetyyli-3,14 β-dihydroksi-4,5a-epoksi-6a-(N-metyyli-3-aminofenyyliasetamido)morfmaanihydrokloridia 138 17-syklopro-20 pyy limetyy li-3,^-dihydroksi-4,5a-epoksi^-(N-metyyli-3-aminosinnamamido)- morfmaani hydrokloridin 145 asemasta.

Yhdiste 148 • «s

# ^ I I

^ y Me 25 148 187 106126 sp. 160 °C (hajoaa) NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 δ 0,41 (1H, m), 0,48 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,70 (1H, m), 1,05 (1H, m), 1,20 (1H, m), 1,40-1,67 (3H, m), 1,93 (1H, m), 2,31 (3,3H, s), 2,47 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,91 (0,6H, s), 2,93 (1H, m), 3,01-3,15 (2H, m), 3,10 (2,4H, s), 3,25- 3,38 (2H, m), 3,89 (1H, br d, J=5,9 Hz), 4,58 (0,2H, m), 4,73 (0,8H, d, J=3,4 Hz), 4,94 (0,2H, br s), 5,04 (0,8H, m), 6,20 (0,8H, s), 6,25 (0,2H, br s), 6,61 10 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,22 (0,2H, d, J=14,l Hz), 7,37 (0,8H, d, J=15,6 Hz), 7,42-7,54 (3H, m), 7,68 (0,21H, d, J=7,3 Hz), 7,71 (0,8H, d, J=7,3 Hz), 7,77 (0,2H, s), 7,93 (0,8H, s), 8,77 (1H, br s), 9,30 (1H, br s).

15 IR(KBr) v 3340, 3200, 2112, 1649, 1599, 1508, 1460, 1210, 1195, 1118, 1060, 1038, 785 cm'1.

Massa (FAB) 20 m/z 544 ((M+H)+).

Alkuaineanalyysi: C31H33N3O4SI, 1CH3SH3HH20

Laskettu: C 57,77, H 5,95, N 6,29, S 10,09

Havaittu: C 57,72, H 6,04, N 6,22, S 10,22 25

Yhdiste 149 _ OH___ in

"NCS

- V^V

30 149 sp. >155 °C (hajoaa) 188 106126 NMR (500 MHz, DMSO-d*) δ 0,38 (1H, m), 0,46 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0,70 (1H, m), 1,04 (1H, m), 1,15 (1H, m), 1,36 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,62 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,30 (3H, s), 5 2,42 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,03 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,23-3,37 (2H, m), 3,73-3,90 (3H, m), 4,44 (0,1H, m), 4,63 (0,9H, d, J=3,7 Hz), 4,71 (0,1H, m), 4,98 (0,9H, ddd, J=14,3, 4,0, 4,0 Hz), 6,12 (0,9H, s, OH), 6,23 (0,1H, s, OH), 6,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,01-7,44 (4H, m), 8,75 (1H, m, NH+), 9,27 (1H, s, OH).

10 IR(KBr) v 3258, 2122, 1736, 1625, 1613, 1460, 1402, 1323, 1207, 1160, 1120, 919, 775 cm'1.

15 Massa (FAB) m/z 532 ((M+H)+).

Alkuaineanalyysi: C3oH33N304SCH3SH3HO,9H20

Laskettu: C 57,82, H 6,07, N 6,52, S 9,96 20 Havaittu: C 58,21, H 6,22, N 6,40, S 9,58

Esimerkki 140

Opioidiaktiivisuustesti käyttämällä eristettyä marsua Valmistaminen 25 a Tässä testissä käytettiin urospuolista Hartley-marsua. Marsun tappamisen ja sykky-räsuolen uuttamisen jälkeen ontelo pestiin ravintoaineliuoksella ja pelkästään pitkit-täislihas eristettiin. Tämä pitkittäislihas täytettiin Krebes-Henseleit-liuoksella (NaCl 118 mM, KC1 4,7 mM, CaCl2 2,5 mM, KH2P04 1,2 mM, NaHC03 25 mM, MgS04 30 1,2 mM ja glukoosi 10 mM), joka oli lämmitetty 37 °C:een ja suspendoitu Magnus- putkeen, jota tuulettiin 5 %:lla hiilidioksidia ja 95 %:lla happea. Sähköinen ärsyke suoritettiin 0,1 Hz:ssä 5,0 ms:n renkaanmuotoisilla elektrodeilla, jotka sijaitsivat yläpuolella ja alapuolella. Kudosten kutistumiset talletettiin polygrafille käyttäen isometristä anturia.

35

Aluksi testilääkettä lisättiin kumulatiivisesti konsentraatioon, jossa sähköisen ärsyk-\ . keen näytekutistumat vähenivät 50 %, IC 50-arvon laskemiseksi. Sitten ravintoaineel la sopivasti pesemisen ja kutistumareaktion stabiloitumisen jälkeen lisättiin nalok- 189 106126 sonia, μ-agonistia tai norBNLtä, kappa-agonistia, ja testiyhdistettä lisättiin jälleen kumulatiivisesti suunnilleen 20 minuutin kuluttua. Ke-arvo laskettiin käyttämällä kummankin agonistin tehojen erilaisuudesta peräisin olevaa seuraavaa laskentakaavaa.

5 KE = [Lisätyn agonistin kons.]/(ICso‘Suhde -1) ICso-suhde = IC5o agonistin läsnäollessa / IC5o agonistin puuttuessa

Kun Ke-arvon (μ) ja Ke-arvon (kappa) välinen suhde otetaan, on tuloksena 10 Ke^)/Ke(kappa) = 4063. Täten havaittiin, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin selektiivisiä kappa-reseptorien agonisteja.

IC50 Ke(nM)

Naloksoni norBNI

15 1 0,026 650 0,16

Esimerkki 141

Opioidiaktiivisuustesti käyttämällä eristettyä hiiren siemenjohdinvalmistetta 20 Tässä testissä käytettiin urospuolista ddy-hiirtä. Eristetty siemenjohdin täytettiin Krebes-Henseleit-liuoksella (NaCl 118 mM, KC1 4,7 mM, CaCL 2,5 mM, KH2PO4 1,1 mM, NaHC03 25 mM, ja glukoosi 10 mM), joka oli lämmitetty 37 °C:een ja suspendoitu Magnus-putkeen, jota tuulettiin 5 %:lla hiilidioksidia ja 95 %:lla happea. Sähköinen ärsyke suoritettiin 0,1 Hz:ssä 5,0 ms:n renkaanmuotoisilla elektro-25 deilla, jotka sijaitsivat yläpuolella ja alapuolella. Kudosten kutistumiset talletettiin polygrafille käyttäen isometristä anturia.

Aluksi testilääkettä lisättiin kumulatiivisesti konsentraatioon, jossa sähköisen ärsyk-keen näytekutistumat vähenivät 50 %, IC50-arvon laskemiseksi. Sitten ravintoaineel-30 la sopivasti pesemisen ja kutistumareaktion stabiloitumisen jälkeen lisättiin nalok-sonia, μ-agonistia, NTLtä, delta-agonistia tai norBNLtä, kappa-agonistia, ja testi-yhdistettä lisättiin jälleen kumulatiivisesti suunnilleen 20 minuutin kuluttua. Ke-arvo laskettiin käyttämällä kummankin agonistin tehojen erilaisuudesta peräisin olevaa seuraavaa laskentakaavaa.

35 KE = [Lisätyn agonistin kons.]/(IC50-suhde - 1) ·: IC5o-suhde = IC50 agonistin läsnäollessa / IC50 agonistin puuttuessa 190 106126

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden arvioinnin tulokset on esitetty taulukossa 1. Kaikissa tapauksissa ICso-arvojen välillä ei ole suuria eroja ennen ja jälkeen naloksonin käytön ja μ-reseptoreiden avulla agonistiaktiivisuuden havaittiin olevan äärimmäisen heikko. Yhdisteet 24, M, 96, 97, 126 ovat nimittäin delta-reseptorien 5 selektiivisiä agonisteja, kun taas yhdisteet i, 22, 38, 39, 42, 45, 46, 47, 53, 57, 59, 60, 61, 62, 63, 68, 69, 70, 73, 89, 91, 98, 99, 100, 101,102,103, 104, 122, 140 ia 141 ovat kappa-reseptorien selektiivisiä agonisteja.

• r ,9, 106126

Taulukko 1: Yhdisteiden opioidiaktiivisuus

IC50 (nm) Naloksoni Ke(Nm)NTI norBNI

1 0,395 53 17,3 0,548 22 1,20 800 545 5,53 24 0,121 16,5 0,426 4,90 38 0,349 411 16,6 4,65 , 39 0,568 89,9 99,3 1,01 42 0,251 186 63,5 0,905 43 0,650 409 22,5 5,31 45 0,85 26,5 135 0,416 46 1,05 - - 0,440 47 0,439 63,5 10,4 0,140 53 10,3 - 1676 0,21 57 0,0254 - 747 0,0124 59 1,14 21,3 47,3 0,151 60 0,468 - 291 3,20 61 0,420 14000 41,6 0,164 62 14,7 - 90,2 0,203 63 0,746 60,9 96,9 1,60 68 0,457 5710 143 1,08 69 0,320 1780 64,5 1,95 70 0,545 - - 0,198 73 0,072 524 . 78 0,272 84 2,07 35,4 0,309 5,69 89 0,0934 18,3 15,6 0,05 91 0,378 - 450 0,699 96 0,346 32,5 1,61 4,21 97 0,247 163 2,92 13,9 98 1,30 - - 1,35 99 0,674 94,5 - 0,652 100 0,647 1797 - 0,0717 101 0,269 25,4 31,6 0,0425 102 1,60 - 276 2,37 103 11,0 - 0,657 104 0,227 185 89 1,40 122 3,01 59,5 42,7 0,358 126 0,969 40,2 0,0065 1,20 140 0,413 320 261 1,06 141 0,160 142 184 1,39 m m 106126

Esimerkki 142

Analgeettisen aktiivisuuden testi käyttämällä etikkahapolla indusoitua kietoutumis-menetelmää 5 Tässä testissä käytettiin 5 viikkoa vanhoja ddY-hiiriä. 0,1 ml:n 0,6-prosenttista etik-kahappoa 10 ruumiinpainokiloa kohti intraperitoneaalisen antamisen jälkeen kietou-tumisreaktioiden lukumäärä, joka esiintui 10 minuuteissa alkaen 10 minuuttia an- v tamisen jälkeen, arvioitiin indikaattorina. Testilääkettä annettiin subkutaanisesti eläinten selkään 15 minuuttia ennen etikkahapon antamista. Näiden tulosten osa on 10 esitetty taulukossa 2. Näissä testeissä yhdisteillä 42, 47, 63 ja 96 oli ED50-arvot 0,00136, 0,00052, 0,0011 ja vastaavasti 0,00086 mg/kg, mikä osoittaa erityisen voimakasta analgeettista aktiivisuutta.

• · - _ • •.

• · 1« 106126

Taulukko 2: Analgeettinen aktiivisuus etikkahappokietoutumisen jälkeen

Yhdiste EDS0 (mg/kg) Yhdiste ED50 (mg/kg) I 0,017 22 0,0051 23 0,67 24 0,00575 26 0,099 27 0,046 28 0,071 31 0,75 32 0,290 33 0,080 34 0,1 35 0,026 36 0,23 37 0,0041 38 0,00352 39 0,0088 41 0,39 42 0,00136 43 0,0055 44 0,084 45 0,0038 46 0,013 47 0,00052 48 0,019 49 0,026 50 0,011 51 0,19 53 0,46 54 0,72 55 0,980 56 0,00802 57 0,040 58 0,190 59 0,0028 60 0,0046 61 0,0044 62 0,077 63 0,0011 64 0,097 65 0,15 67 0,36 68 0,042 69 0,0049 70 0,0016 71 0,0042 72 0,18 73 0,023 74 0,78 83 0,0080 84 0,0058 85 0,1128 86 0,0347 ;; 87 0,027 89 0,00471 91 0,019 94 0,013 95 0,0081 96 0,0086 97 0,0019 98 0,0068 99 0,0018 100 0,024 * 101 0,0066 102 0,0019 103 0,069 104 0,017 105 0,098 106 0,25 107 0,023 108 0,0064 122 0,34 128 0,63 132 0,073 133 0,044 134 0,15 137 0,170 138 0,014 139 0,040 140 0,034 141 0,010 . 142 0,78 144 0,024 149 0,013 morfiini 0,55 194 106126

Esimerkki 143

Diureettisen vaikutuksen arviointi Tässä testissä käytettiin 7-8 viikkoa vanhoja urospuolisia Wistar-rottia sen jälkeen 5 kun niitä oli estetty juomasta 1 tunti ennen testausta. Sen jälkeen kun kaikki rakkoon kerääntynyt virtsa oli poistettu stimuloimalla varovasti eläinten alavatsoja, lääke annettiin subkutaanisesti. 30 minuutin kuluttua eläimille annettiin sitten pakotettuna 20 ml/kg fysiologista suolaliuosta oraalisesti. Sitten eläimet sijoitettiin välittömästi lääkkeen antamisen jälkeen metabolisiin häkkeihin (2 eläintä/häkki) ja virtsamäärä 10 mitattiin 5 tuntina fysiologisella suolaliuoksella panostamisen jälkeen. Lääkkeen teho ilmaistiin 200:n ja vastaavasti 500:n virtsamääriin johtavien annosten muodossa, kun ryhmän, jolle ei annettu annosta, virtsamäärä oli 100. Nämä annokset ilmaistiin ED2oo- ja EDsoo-arvoina vastaavasti. Näiden tulosten osa on esitetty taulukossa 3. Näissä testeissä yhdisteillä 22, 42 ja 43 oli ED2oo-arvot 0,00095, 0,00069, 0,00085 15 ja vastaavasti 0,00054 mg/kg, mikä osoittaa, että näillä yhdisteillä on äärimmäisen voimakas diureettinen vaikutus.

195 106126

Taulukko 3: Diureettinen vaikutus

Yhdiste ED200 ED500 Yhdiste ED200 ED500 (mg/kg (mg/kg) 1 0,0027 0,0457 22 0,00095 0,0170 24 0,00069 0,0063 27 0,0248 2,075 28 0,0200 3,799 35 0,0245 5,19 37 0,365 - 38 0,0038 0,281 39 0,0041 0,228 42 0,00085 0,0061 43 0,0054 0,0044 45 0,0081 0,857 47 0,0016 - 50 0,0021 0,0325 53 0,135 0,658 56 0,0028 0,0518 57 0,0424 10,256 59 0,0105 2,364 60 0,0143 1,13 61 0,0032 0,157 62 0,101 7,04 63 0,0038 0,309 65 0,119 5,31 68 0,0016 0,0232 83 0,0261 2,99 84 0,0028 0,0469 86 0,0057 0,229 89 0,0012 0,0162 91 0,0094 0,960 95 0,0028 0,0968 96 0,0013 0,0549 97 0,0045 0,0939 98 0,0065 0,206 99 0,0011 0,0309 100 0,0159 0,811 101 0,0089 0,226 102 0,0014 0,0154 103 0,0827 5,65 105 0,0190 3,30 107 0,0061 0,20 108 0,0210 5,11 Ml 0,0319 3,45

Teollinen käytettävyys 5 In vitro ja in vivo -testien tuloksena esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä havaittiin olevan sekä voimakasta analgeettistä että diureettista aktiivisuutta kappa-agonisteina. Oli selvää, että mainittujen yhdisteiden voidaan odottaa olevan käyttökelpoisia analgeetteinä ja diureetteina. Kappa-agonistien ominaisuuksiin perustuen esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hypotensiiveinä ja rau-* 10 hoituslääkkeinä. Lisäksi havaittiin, että erittäin delta-reseptoriselektiiviset agonistit sisältyvät myös esillä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin, mikä ehdottaa niiden käytön mahdollisuutta immuunitehostajina ja HIV:n vastaisina aineina.

Claims (7)

196 106126

1. Menetelmä yleisen kaavan (I-A) tai (I-B) mukaisen farmaseuttisen 6-typpisubstituoidun 4,5-epoksimorfinaanijohdannaisen valmistamiseksi, 5 R2 R2 Ϊ/ΧΙ,Λ/ / 1 \r8 / I ^r8 <sjkv (I-A) (I-B) 10 jossa R1 on syklopropyylimetyyliryhmä tai allyyliryhmä, A R on vetyatomi, hydroksiryhmä tai asetoksiryhmä, 15 R3 on vetyatomi, hydroksiryhmä, asetoksiryhmä tai metoksiryhmä, A on -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=S)NH-, -C(=0)NH- tai -S02-,

20 R4 on suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, B on valenssisidos, -(CH2)„- (n=l-6), -CH20-, -CH2S-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH2OCH2-, -CH2C(=0)-, -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2-CH- tai -CH2-CH-, I I

25 CH3 OCH3 R5 on vetyatomi tai orgaaninen ryhmä, jossa on perusrunko (joka voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla substituenttiryhmällä, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu alkyyliryhmästä, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkoksiryhmästä, jossa on « • « 197 106126 1-5 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmästä, jossa on 1-5 hiiliatomia, hydrok-siiyhmästä, fluorista, kloorista, bromista, jodista, aminoryhmästä, nitroryhmästä, syanoryhmästä, isotiosyanaattiryhmästä, trifluorimetyyliryhmästä ja mety-leenidioksiryhmästä), 5 0 ^ QO.S O o R5:n esittämä orgaaninen ryhmä 10 R8 on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja yleinen kaava (I-A) tai (I-B) käsittää (+)-muodon, (-)-muodon ja (±)-muodon, tunnettu siitä, että 15 a) yleisen kaavan (I-A) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi valmistetaan yleisen kaavan (IIaa2) mukainen 6a-aminoyhdiste: R2 /'^'W / f % (IIaa2) 106126 198 (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat kuten edellä on määritelty) hydraamalla ketoni-yhdiste, jota kuvaa yleinen kaava (Vllb): R2 X0O=° / I \KS j 5 ^ (Vllb) 5 (jossa R1, R2, R3 ja R8 ovat kuten edellä on määritelty) primäärisen amiinin, jolla on yleinen kaava H2N-R4 (jossa R4 on sama kuin edellä on määritelty) ja sopivan määrän happoa ja metallikatalyyttiä läsnäollessa, ja tämä tuote kondensoidaan karboksyylihapon tai karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jota edustaa yleinen 10 kaava (III) (jossa B ja R5 ovat samoja kuin edellä on määritelty), yleisen kaavan (IV) mukaisen muurahaishappojohdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat samoja kuin edellä on määritelty), yleisen kaavan (V) mukaisen isosyaanihappojohdannaisen tai isotiosyaanihappo-johdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat samoja kuin edellä on määritelty), tai 15 yleisen kaavan (VI) mukaisen sulfonihappojohdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat samoja kuin edellä on määritelty), /Vci\ ? | (sov 1vR;bcoo)^b/R! clX0/%, VBV (m) (iv) (V) ^5 O II o (VI) ti i j 199 106126 tai b) yleisen kaavan (I-B) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi annetaan yleisen 5 kaavan (IX) mukaisen sekundäärisen amiinin, jossa on bentsyylisubstituenttiryh-mä (jossa R4 on sama kuin edellä on määritelty), reagoida yleisen kaavan (Vllb) mukaisen ketoniyhdisteen kanssa: R2 HN^^Ph # I \r8 I \ X \ 10 (IX) (Vllb) (jossa R1, R2, R3 ja R8 ovat samoja kuin edellä on määritelty) yleisen kaavan (X) mukaisen imiinisuolan saamiseksi: R2 R4 ^ w * 3

15 R3 (X) (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat samoja kuin edellä on määritelty), joka pelkistetään käyttämällä metallihydridipelkistysainetta yleisen kaavan (XI) mukaisen bentsyyliamiiniyhdisteen aikaansaamiseksi: 20 200 106126 i R2 / ^''^R3 (XI) (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat samoja kuin edellä on määritelty), jonka bentsyy-liryhmä poistetaan hydrausolosuhteissa yleisen kaavan (IIap2) mukaisen 6β-5 aminoyhdisteen saamiseksi: R2 -^NHR4 | I \ (Ha32) (jossa R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat samoja kuin edellä on määritelty), joka konden-10 soidaan yleisen kaavan (III) mukaisen karboksyylihapon tai karboksyylihappo-johdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt), yleisen kaavan (IV) mukaisen muurahaishappojohdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt), yleisen kaavan (V) mukaisen isosyaanihappojohdannaisen tai isotiosyaanihappo-15 johdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt) tai yleisen kaavan (VI) mukaisen sulfonihappojohdannaisen kanssa (jolloin B ja R5 ovat edellä määritetyt) 201 106126 (m,a\ f j? <5·°\ AA Aa ciA0/bv vbv (in) (TV) CV) 0 II cl/j|VR! 0 (VI)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan (I-A) tai (I-B) mukainen yhdiste, jossa A on -C(=0)NH-. 5

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan (I-A) tai (I-B) mukainen yhdiste, jossa A on -C(=0)0-, -0(=0)- tai -SO2’.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste taan yleisen kaavan (I-A) tai (I-B) mukainen yhdiste, jossa A on -C(=0)0-.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan (I-A) tai (I-B) mukainen yhdiste, jossa A on -C(=0)-. 15

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan (I-A) tai (I-B) mukainen yhdiste, jossa R4 on metyyli-, etyyli-tai isopropyyliryhmä.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste- taan yleisen kaavan (I-A) tai (I-B) mukainen yhdiste, jossa A on -S02-. « 202 106126