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ES2837949T3 - Preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada - Google Patents

Preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada

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ES2837949T3
ES2837949T3 ES14897969T ES14897969T ES2837949T3 ES 2837949 T3 ES2837949 T3 ES 2837949T3 ES 14897969 T ES14897969 T ES 14897969T ES 14897969 T ES14897969 T ES 14897969T ES 2837949 T3 ES2837949 T3 ES 2837949T3
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Spain
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oxygen
acetaminophen
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injection solution
solution
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ES14897969T
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English (en)
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Masami Shimoda
Seiji Yago
Chiharu Sakaguchi
Chisato Iwakiri
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Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
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Publication date
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Application filed by Terumo Corp filed Critical Terumo Corp
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Abstract

Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada que comprende: un recipiente de envasado impermeable al oxígeno, y una preparación de solución de inyección de acetaminofén que incluye un recipiente sellado permeable al oxígeno y una solución acuosa de acetaminofén de pH 4 a 8 que contiene acetaminofén como ingrediente activo, rellenado en dicho recipiente sellado permeable al oxígeno, y un eliminador de oxígeno, donde: - dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén es una preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo, - dicho recipiente de envasado impermeable al oxígeno contiene dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo y dicho eliminador de oxígeno, y está sellado, - dicho recipiente sellado permeable al oxígeno es un recipiente flexible hecho de una película o lámina de polímero orgánico permeable al oxígeno seleccionada de resina de polietileno, resina de polipropileno, una mezcla de resina de polietileno y resina de polipropileno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, resina de cloruro de polivinilo o de una composición de polímero orgánico en la que se incorpora un polímero orgánico sólido como base con un plastificante o un polímero orgánico blando compatible, y - dicho recipiente permeable al oxígeno tiene una permeabilidad al oxígeno no inferior a 500 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa), - dicho recipiente de envasado impermeable al oxígeno tiene una permeabilidad al oxígeno no superior a 1,0 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa), y - dicho eliminador de oxígeno se coloca en un espacio entre dicho recipiente sellado impermeable al oxígeno y dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo para absorber oxígeno dentro de dicho recipiente de envasado sellado impermeable al oxígeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada. Más particularmente, la presente invención se refiere a una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada que sobresale en estabilidad de almacenamiento, permitiendo que el acetaminofén permanezca estable en la solución incluso después de almacenamiento a temperatura ambiente durante un largo período de tiempo.
Técnica anterior
El acetaminofén (sinónimo de paracetamol) es un antipirético/analgésico suave que no produce irritación estomacal, inhibe la coagulación sanguínea, trastornos renales y efectos secundarios tales como excitación y somnolencia. Además, no presenta problemas de dependencia a los medicamentos ni síntomas de abstinencia. Esta es la razón por la que el acetaminofén en forma de medicamento oral y supositorio es uno de los antipiréticos/analgésicos más populares que se utilizan en todo el mundo.
El acetaminofén también está disponible en forma de preparación de solución de inyección (que es una solución acuosa de acetaminofén en un recipiente). Desde su aparición en el mercado extranjero en 2002, ha sido aprobado para su producción y venta en unos 80 países (excepto Japón), incluidos los condados de Estados Unidos y Europa. Ahora se utiliza para el tratamiento estándar del dolor postoperatorio.
Entre las preparaciones de solución de inyección de acetaminofén conocidas se encuentra una que es una solución acuosa de acetaminofén llena y sellada en una botella de vidrio en una atmósfera de gas nitrógeno después de la desoxigenación (por burbujeo de gas inerte) para lograr estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo y la esterilización posterior con calor húmedo (véase el documento USP6028222), en lo sucesivo referido como Documento de Patente 1). Se ha propuesto un procedimiento para mantener el contenido de oxígeno en la solución acuosa de acetaminofén tan bajo como 0,4 a 4 mg/L sometiendo la solución acuosa a la acción ultrasónica y a una o ambas succión y microburbujas (véase el documento US2009044700A, en lo sucesivo referido como Documento de patente 2). Otra composición acuosa que comprende paracetamol se describe en el documento WO 2010/121762. Se presenta en forma de solución para infusión y tiene una conductividad eléctrica de 200 mS.cm-1 como máximo. Dicha composición no contiene alcanoles C1-C6 ni polietilenglicol.
Siguiendo la tecnología descrita en los documentos USP6028222 y US2009044700A mencionada anteriormente, los presentes inventores prepararon una preparación de solución de inyección de acetaminofén rellenada en una bolsa sometiendo una solución acuosa de acetaminofén a desoxigenación (por burbujeo de gas inerte), rellenándola y sellándola en un recipiente (específicamente, una bolsa de lámina de polímero orgánico) en una atmósfera de gas inerte y esterilización por calor húmedo (presurizado con un gas inerte tal como el nitrógeno). Como resultado de la prueba de estabilidad de almacenamiento, se descubrió que la preparación de la solución de inyección de acetaminofén no era satisfactoria en cuanto a la estabilidad de almacenamiento a largo plazo a pesar del tratamiento de desoxigenación en cada etapa.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada como se define en la reivindicación 1, que es tan superior en estabilidad de almacenamiento a largo plazo que retiene acetaminofén en una proporción extremadamente alta incluso después del almacenamiento durante tres años o más a temperatura ambiente y, por tanto, se puede almacenar de forma segura durante un largo período de tiempo.
El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada que se mantiene en un recipiente, especialmente un recipiente en forma de bolsa, formado a partir de una película o lámina de polímero orgánico, siendo el recipiente adecuado para un almacenamiento seguro a largo plazo a temperatura ambiente y siendo ligero de peso y con buena manejabilidad sin rotura.
Con el fin de lograr los objetos anteriores, los presentes inventores llevaron a cabo investigaciones exhaustivas, que sugirieron que la estabilidad de almacenamiento a largo plazo no es atribuible al control de oxígeno involucrado en la producción de la preparación de la solución de inyección de acetaminofén. Con el fin de aclarar si esto es cierto o no, los presentes inventores produjeron muestras de preparaciones de solución de inyección de acetaminofén de diferentes formas como sigue y las probaron para determinar su estabilidad de almacenamiento.
Es decir, los presentes inventores produjeron la preparación de la solución de inyección de acetaminofén de la manera mencionada anteriormente, incluyendo la etapa para preparar una solución acuosa de acetaminofén antes de llenar un recipiente, la etapa para llenar la solución acuosa de acetaminofén en el recipiente, la etapa para esterilización por calor húmedo (en otras palabras, esterilización con vapor a alta presión y autoclave) en el recipiente lleno con la solución acuosa de acetaminofén; siendo realizadas todas las etapas con la introducción de un gas inerte o en una atmósfera de gas inerte. Además de esto, los presentes inventores produjeron la preparación de la solución de inyección de acetaminofén de una manera en la que una, dos o todas las etapas se realizan en aire (en lugar de una atmósfera de gas inerte).
Los resultados de los experimentos anteriores indican que, a diferencia de los datos conocidos descritos en los documentos de patente 1 y 2 mencionados anteriormente, la estabilidad de almacenamiento a largo plazo de la preparación de la solución de inyección de acetaminofén se ve afectada solo poco por la exposición al oxígeno que se produce en la etapa para preparar la solución acuosa de acetaminofén antes de llenar el recipiente, la etapa para llenar el recipiente con la solución acuosa de acetaminofén y la etapa para la esterilización por calor húmedo aplicado al recipiente lleno con la solución acuosa de acetaminofén.
Los presentes inventores especularon a partir de lo anterior que el deterioro y la descomposición de la preparación de solución de inyección de acetaminofén se ven poco afectados por el control de oxígeno realizado en su etapa de fabricación en un corto período de tiempo, pero ocurren durante el almacenamiento después de la producción. Como resultado, razonaron que el acetaminofén no reacciona con el oxígeno rápidamente, sino más bien lentamente.
Los presentes inventores han supuesto lo siguiente.
El control de oxígeno en el momento de la preparación de la solución acuosa de acetaminofén (por burbujeo de base inerte tal como gas nitrógeno), el control de oxígeno en el momento de llenar un recipiente con la solución acuosa de acetaminofén (en una atmósfera de gas inerte) y el control de oxígeno en el momento de la esterilización por calor húmedo (presurizado con un gas inerte) no son necesariamente importantes. Es importante eliminar el oxígeno de una preparación de acetaminofén envasada y vendible de forma gradual. Sería posible obtener una preparación de solución de inyección de acetaminofén superior en estabilidad de almacenamiento a largo plazo si el acetaminofén en su solución acuosa se protege del deterioro y la descomposición durante el almacenamiento mediante la eliminación de oxígeno en la preparación de acetaminofén vendible envasada. Teniendo en cuenta lo anterior, los presentes inventores revisaron varios medios posibles.
Finalmente, los presentes inventores encontraron que el objeto anterior se logra llenando una solución acuosa de acetaminofén en forma de recipiente doble que se compone de un recipiente interior permeable al oxígeno y un recipiente exterior impermeable al oxígeno, almacenando el espacio entre dos recipientes con un eliminador de oxígeno. Durante el almacenamiento, el recipiente de doble capa permite eliminar gradualmente el oxígeno de la solución acuosa de acetaminofén y del espacio superior del recipiente interior que contiene la solución acuosa de acetaminofén. La considerable reducción de oxígeno del recipiente interior conseguida de esta manera contribuye a la estabilidad de almacenamiento a largo plazo de la preparación de la solución de inyección de acetaminofén. Este hallazgo condujo a la presente invención.
Resumen de la invención
Los medios para lograr el objeto son como se describen a continuación.
Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada que comprende:
un recipiente de envasado impermeable al oxígeno, y
una preparación de solución de inyección de acetaminofén que incluye un recipiente sellado permeable al oxígeno y una solución acuosa de acetaminofén de pH 4 a 8 que contiene acetaminofén como ingrediente activo rellenado en dicho recipiente sellado permeable al oxígeno, y
un eliminador de oxígeno
donde:
- dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén es una preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo,
- dicho recipiente de envasado impermeable al oxígeno contiene dicho preparado de solución de inyección de acetaminofén esterilizado por calor húmedo y dicho eliminador de oxígeno, y está sellado,
- dicho recipiente permeable al oxígeno tiene una permeabilidad al oxígeno no inferior a 500 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa), y
- dicho eliminador de oxígeno se coloca en un espacio entre dicho recipiente sellado impermeable al oxígeno y dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo para absorber oxígeno dentro de dicho recipiente de envasado sellado impermeable al oxígeno.
Breve descripción de los dibujos
[Fig. 1] La figura 1 es una vista en planta de una realización de una preparación de solución de inyección de acetaminofén de la presente invención.
Descripción de realizaciones
La siguiente es una descripción detallada de la presente invención.
Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada de esta invención comprende una preparación de solución de inyección de acetaminofén y un recipiente de envasado impermeable al oxígeno. La preparación de solución de inyección de acetaminofén se esteriliza mediante esterilización por calor húmedo (en otras palabras, esterilización con vapor a alta presión o autoclave). El recipiente de envasado impermeable al oxígeno contiene la preparación de solución de inyección de acetaminofén y está sellado. La preparación de la solución de inyección de acetaminofén envasada tiene un eliminador de oxígeno para absorber oxígeno dentro del recipiente de envasado sellado impermeable al oxígeno.
En otras palabras, la presente invención se refiere a una preparación de solución de inyección de acetaminofén que se compone de una solución acuosa de acetaminofén que contiene acetaminofén como ingrediente activo, un recipiente interior permeable al oxígeno que lo contiene, que ha sido esterilizado por calor húmedo después del llenado, y un recipiente exterior impermeable al oxígeno herméticamente cerrado (en otras palabras, recipiente de envasado) que mantiene unidos el recipiente interior y un eliminador de oxígeno colocado entre los recipientes interior y exterior.
La preparación de solución de inyección de acetaminofén comprende el recipiente sellado permeable al oxígeno y la solución acuosa de acetaminofén rellenada en el recipiente sellado permeable al oxígeno. En particular, en la realización mostrada en la figura 1, la preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada incluye la preparación de solución de inyección de acetaminofén, el recipiente de envasado impermeable al oxígeno y el eliminador de oxígeno. El recipiente de envasado impermeable al oxígeno contiene la preparación de solución de inyección de acetaminofén y el eliminador de oxígeno. Además, el eliminador de oxígeno se coloca en un espacio entre el recipiente de envasado y el recipiente sellado permeable al oxígeno lleno con dicha solución acuosa de acetaminofén. Pero, el recipiente de envasado impermeable al oxígeno o el recipiente sellado permeable al oxígeno pueden tener el eliminador de oxígeno. El acetaminofén puede ser de cualquier tipo que se utilice habitualmente para solución de inyección, medicamento oral y supositorio. También se puede utilizar en forma de sal fisiológicamente aceptable.
La preparación de solución de inyección de acetaminofén de esta invención incluye la solución acuosa de acetaminofén rellenada en el recipiente permeable al oxígeno que tiene un pH de 4 a 8, preferiblemente un pH de 5 a 6. Con un valor de pH inferior a 4, la solución acuosa de acetaminofén tiene poca estabilidad de almacenamiento; con un valor de pH superior a 8, la solución acuosa de acetaminofén tiende a estimular los vasos sanguíneos (provocando dolor e inflamación en los vasos sanguíneos) cuando se administra por inyección.
La solución acuosa de acetaminofén es capaz de ajustar el pH con cualquier ajustador de pH convencional para soluciones de inyección. Los ejemplos del ajustador de pH incluyen bases tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido láctico, ácido acético, ácido succínico y ácido málico. Es deseable que el ajuste de pH de las sales formadas sea menor. Por tanto, como ajuste de pH, se prefieren hidróxido de sodio (base fuerte) y ácido clorhídrico (ácido fuerte).
La solución acuosa de acetaminofén que se va a llenar en el recipiente permeable al oxígeno debe prepararse a partir de agua farmacológica y fisiológicamente aceptable, tal como agua destilada, agua, agua purificada, agua purificada estéril, agua para inyección y agua destilada para inyección. Estos tipos de agua se definen en la Farmacopea Japonesa, 16a edición.
La solución acuosa de acetaminofén debe contener acetaminofén en una cantidad de 2 a 50 mg/ml, preferiblemente de 5 a 10 mg/ml, desde el punto de vista de la solubilidad y la eficacia y dosis que se pretenden utilizar como solución de inyección intravenosa.
Con una concentración excesivamente baja, la solución acuosa de acetaminofén debe administrarse en una gran cantidad al paciente. Con una concentración excesivamente alta, la solución acuosa de acetaminofén tiende a provocar precipitación a bajas temperaturas debido a la baja solubilidad del acetaminofén.
La solución acuosa de acetaminofén debe contener preferiblemente, además del ajustador de pH anterior, una o dos o más especies de agente de tonicidad, antioxidante y agente tampón.
El agente de tonicidad puede seleccionarse de cualquiera de los existentes utilizados para la solución de inyección. Incluye, por ejemplo, los no iónicos, tales como manitol, sorbitol, inositol, glucosa, propilenglicol y glicerol, e iónicos, tales como el cloruro de sodio. Pueden usarse uno o dos o más de ellos. Entre estos ejemplos, el manitol es preferible desde el punto de vista de la seguridad y la estabilidad para la esterilización.
El agente de tonicidad debe añadirse en una cantidad suficiente para que la solución de inyección de acetaminofén tenga aproximadamente o exactamente la misma presión osmótica que el suero (de manera que la proporción de presiones osmóticas sea de 0,9 a 1,1).
El antioxidante puede seleccionarse de cualquiera de los existentes utilizados para la solución de inyección. Incluye, por ejemplo, un compuesto orgánico que tiene un grupo funcional tiol (tal como la cisteína), la forma de sal del mismo y el hidrato del mismo (por ejemplo, hidrocloruro de cisteína hidratado), un sulfito, tal como el hidrogenosulfito de sodio, ácido ascórbico o sal del mismo y dibutilhidroxitolueno. Entre estos ejemplos, el hidrocloruro de cisteína hidratado (típicamente hidrocloruro de cisteína monohidratado) es preferible desde el punto de vista fisiológico.
El agente tampón puede seleccionarse de cualquiera de los existentes utilizados para la solución de inyección. Incluye, por ejemplo, ácido fosfórico o una sal del mismo o un hidrato del mismo (por ejemplo, hidrogenofosfato de sodio hidratado), ácido cítrico o una sal del mismo o un hidrato del mismo y ácido acético o una sal del mismo o un hidrato del mismo. De estos ejemplos, es preferible el hidrogenofosfato de sodio anhidro o un hidrato del mismo desde el punto de vista de la estabilidad y solubilidad del medicamento. El hidrogenofosfato de sodio debería estar preferiblemente en forma de sal disódica. El hidrogenofosfato de sodio hidratado debe estar preferiblemente en forma de dihidrato, heptahidrato o dodecahidrato.
La solución acuosa de acetaminofén puede contener opcionalmente una o dos o más especies de ingredientes activos farmacéuticos adicionales, tales como analgésico, medicamento antiinflamatorio, antiemético, medicamento antiepiléptico, antidepresivo y medicamento antivírico, o excipientes, tales como el poliol, agente complejante, alcanol y vitamina.
La solución acuosa de acetaminofén puede prepararse de cualquier manera sin restricciones específicas siempre que se obtenga una solución homogénea sin que el acetaminofén y los ingredientes mencionados anteriormente sufran deterioro y descomposición.
El proceso para preparar la solución acuosa de acetaminofén se puede llevar a cabo en el aire o en una atmósfera de gas inerte o en una atmósfera de atmósfera de aire y gas inerte.
En el caso de que la atmósfera sea una mezcla de aire y gas inerte, la proporción de mezcla (aire a gas inerte) en volumen debe ser de 1:99 a 99: 1, preferiblemente de 10:90 a 90:10.
Además, la solución acuosa de acetaminofén puede experimentar burbujeo con un gas inerte durante y/o después de su preparación, de modo que se reduzca el contenido de oxígeno en la misma. Alternativamente, la solución acuosa de acetaminofén puede llenarse como tal en el recipiente permeable al oxígeno sin burbujear con un gas inerte durante o después de su preparación.
El gas inerte que se utilizará para burbujear en la solución acuosa de acetaminofén puede ser cualquiera de gas nitrógeno, gas argón y gas dióxido de carbono, siendo preferible el gas nitrógeno debido a su disponibilidad a precios bajos.
A continuación, la solución acuosa de acetaminofén se llena en un recipiente permeable al oxígeno. El recipiente permeable al oxígeno no está restringido específicamente siempre que esté hecho de cualquier material que sea permeable al oxígeno, pero impermeable al líquido (agua), no tóxico, libre de adsorción de acetaminofén y resistente al calor para la esterilización por calor húmedo.
El recipiente permeable al oxígeno tiene una permeabilidad al oxígeno no inferior a 500 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa), más preferiblemente no inferior a 700 cm3/m2/día, y lo más deseable es de 700 a 10000 cm3/m2/día.
Siempre que el recipiente permeable al oxígeno tenga una permeabilidad al oxígeno no inferior a 200 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa), permite que se lleve el oxígeno al llenar el recipiente permeable al oxígeno y contenido en la solución acuosa de acetaminofén y el espacio superior del recipiente para ser absorbido y eliminado suficientemente a través del recipiente permeable al oxígeno por el eliminador de oxígeno.
El recipiente permeable al oxígeno debe tener preferiblemente la mayor permeabilidad al oxígeno posible de modo que permita que el oxígeno contenido en la solución acuosa de acetaminofén llenado en el mismo y el espacio superior en el mismo sean absorbidos y eliminados fácilmente por el eliminador de oxígeno.
El recipiente permeable al oxígeno puede ser flexible o sólido. Preferiblemente, debería estar formado por un polímero orgánico que sea permeable al oxígeno, pero impermeable al líquido (agua). Más preferiblemente, debería estar en forma de película o lámina formada a partir de un polímero orgánico que sea permeable al oxígeno, pero impermeable al líquido (agua). Lo más preferiblemente, debería estar en forma de película o lámina blanda (flexible) formada a partir de un polímero orgánico que es permeable al oxígeno, pero impermeable al líquido (agua).
El polímero orgánico permeable al oxígeno, pero impermeable al líquido (agua) a partir del cual se forma el recipiente permeable al oxígeno se selecciona de resina de polietileno, resina de polipropileno, una mezcla de resina de polietileno y resina de polipropileno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, resina de cloruro de polivinilo. Se puede formar un recipiente flexible permeable al oxígeno a partir de una composición de polímero orgánico en la que un polímero orgánico sólido como base se incorpora con un plastificante o un polímero orgánico blando compatible (tal como elastómeros termoplásticos que incluyen elastómero termoplástico a base de estireno y elastómero termoplástico a base de olefina).
El recipiente permeable al oxígeno puede tener una estructura de una sola capa o una estructura de múltiples capas que tiene dos o más capas formadas a partir del polímero orgánico anterior.
El recipiente permeable al oxígeno, que se forma a partir de una película o lámina de polímero orgánico permeable al oxígeno, debe tener un espesor de pared de 50 a 500 micrómetros, preferiblemente de 100 a 300 micrómetros, de modo que cumpla los requisitos de permeabilidad al oxígeno y rendimiento del recipiente. Un espesor igual o superior a 50 micrómetros es suficiente para que el recipiente tenga suficiente fuerza y suficiente resistencia a la esterilización por calor húmedo. Además, es deseable un espesor igual o inferior a 500 micrómetros para la permeabilidad al oxígeno requerida y también para que el recipiente tipo bolsa para la preparación de la solución de inyección de acetaminofén tenga la flexibilidad adecuada.
El recipiente permeable al oxígeno debería tener preferiblemente un puerto a través del cual la solución acuosa de acetaminofén (o solución de inyección) rellenada en el recipiente se descargue del recipiente para su administración al paciente. El puerto puede estar provisto de un tapón elástico en el caso de que se utilice una aguja de inyección para la descarga. El tapón elástico, que está hecho de elastómero o caucho, permite preferiblemente perforar una aguja de inyección y cerrar el orificio perforado (para volver a sellar) después de que se haya retirado la aguja de inyección. El material del tapón elástico incluye caucho de butilo, caucho de isopreno, caucho de butilo clorado (cloropreno), etc. Además, el tapón elástico puede tener su superficie (al menos en contacto con la solución acuosa de acetaminofén) recubierta con una capa de resina a base de flúor, poliparaxileno, DLC (carbono tipo diamante), polipropileno, polietileno o similares, que se adjunta sobre el mismo o depositado sobre el mismo, de modo que ninguno de los componentes contenidos en el tapón elástico se disuelva en la solución acuosa de acetaminofén.
El recipiente permeable al oxígeno se puede formar de cualquier manera sin restricciones específicas. Puede adoptarse cualquier proceso de fabricación adecuado según el tipo de material utilizado y la forma del recipiente. Ejemplos del proceso de fabricación incluyen moldeo por soplado por extrusión, moldeo por soplado por inyección, moldeo por inflado, moldeo por inyección, fundición, termosellado de película o lámina plana para cerrar las periferias mediante plegado, termosellado de película o lámina cilíndrica para cerrar la parte superior e inferior, y dotar al cuerpo cilíndrico de un fondo y una tapa.
El recipiente permeable al oxígeno no está restringido específicamente en su tamaño. Un tamaño adecuado, que depende de la forma y concentración de la preparación de la solución de inyección de acetaminofén, es normalmente tal que el volumen interno es de 20 a 500 cm3, preferiblemente de 50 a 100 cm3. Este tamaño es conveniente para la manipulación y el control del agua del paciente.
El llenado de la solución acuosa de acetaminofén en el recipiente permeable al oxígeno se puede realizar en el aire, en una atmósfera de gas inerte o en una atmósfera de una mezcla de aire y gas inerte. El gas inerte puede ser gas nitrógeno, gas argón, gas dióxido de carbono, etc., por ejemplo. Es preferible el gas nitrógeno debido a su disponibilidad a precios bajos. Alternativamente, la etapa de llenado puede ir seguida de desaireación.
En el caso de que el llenado de la solución acuosa de acetaminofén en el recipiente permeable al oxígeno se realice en una atmósfera de una mezcla de aire y gas inerte, la proporción de mezcla de aire a gas inerte debe ser preferiblemente de 1:99 a 99:1. (en volumen), más preferiblemente de 10:90 a 90:10 (en volumen).
El recipiente permeable al oxígeno lleno con la solución acuosa de acetaminofén se somete posteriormente a una esterilización por calor húmedo. Este procedimiento se puede lograr usando vapor como medio de esterilización y aire como medio presurizante, o usando vapor como medio de esterilización y gas inerte como medio presurizante, o usando vapor como medio de esterilización y una mezcla de aire y gas inerte como medio presurizante. El gas inerte para este propósito puede ser gas nitrógeno, gas argón, gas dióxido de carbono, etc., por ejemplo. Es preferible el gas nitrógeno debido a su disponibilidad a precios bajos.
En el caso de que se utilice una mezcla de aire y gas inerte como medio de presurización, la proporción de mezcla de aire a gas inerte debe ser preferiblemente de 1:99 a 99:1 (en volumen), más preferiblemente de 10:90 a 90 :10 (en volumen).
La esterilización por calor húmedo puede realizarse bajo cualquier condición (temperatura, presión, tiempo, etc.) normalmente empleada para la esterilización de preparaciones de solución de inyección. Por ejemplo, la temperatura debe ser de 100 a 129 grados C, preferiblemente de 115 a 124 grados C.
De acuerdo con la presente invención, al menos una o dos o todas las etapas para preparar la solución acuosa de acetaminofén antes de llenar el recipiente, la etapa para llenar la solución acuosa de acetaminofén en un recipiente permeable al oxígeno y la etapa para la esterilización por calor húmedo pueden realizarse en una atmósfera en la que se está introduciendo un gas inerte o en una atmósfera de un gas inerte. Alternativamente, todas las etapas se pueden realizar en una atmósfera de aire. Las combinaciones de tales modos se ilustran a continuación.
(1) Se realizan tanto la preparación de la solución acuosa de acetaminofén en una atmósfera de gas inerte (realizada en una cabina de gas inerte) como el burbujeo de la solución acuosa de acetaminofén con un gas inerte. La solución acuosa de acetaminofén se llena en el recipiente permeable al oxígeno en una atmósfera de gas inerte, y el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se esteriliza por calor húmedo que emplea un gas inerte como medio de presurización.
(2) Se realiza una o ambas de la preparación de la solución acuosa de acetaminofén en una atmósfera de gas inerte (realizada en una cabina de gas inerte) y el burbujeo de la solución acuosa de acetaminofén con un gas inerte. La solución acuosa de acetaminofén se llena en el recipiente permeable al oxígeno en una atmósfera de gas inerte, y el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se esteriliza por calor húmedo que emplea aire como medio de presurización.
(3) No se realiza una o ambas de la preparación de la solución acuosa de acetaminofén en una atmósfera de gas inerte (realizada en una cabina de gas inerte) y el burbujeo de la solución acuosa de acetaminofén con un gas inerte. Por otro lado, la solución acuosa de acetaminofén se llena en el recipiente permeable al oxígeno en una atmósfera de gas inerte, y el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se esteriliza por calor húmedo que emplea un gas inerte como medio de presurización.
(4) No se realiza una o ambas de la preparación de la solución acuosa de acetaminofén en una atmósfera de gas inerte (realizada en una cabina de gas inerte) y el burbujeo de la solución acuosa de acetaminofén con un gas inerte. Además, la solución acuosa de acetaminofén se llena en el recipiente permeable al oxígeno en una atmósfera de gas inerte, pero el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se somete a una esterilización por calor húmedo que emplea aire como medio de presurización.
(5) Se realiza una o ambas de la preparación de la solución acuosa de acetaminofén en una atmósfera de gas inerte (realizada en una cabina de gas inerte) y el burbujeo de la solución acuosa de acetaminofén con un gas inerte. La solución acuosa de acetaminofén se llena en el aire en el recipiente permeable al oxígeno, y el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se esteriliza por calor húmedo que emplea un gas inerte como medio de presurización.
(6) La solución acuosa de acetaminofén se prepara en ausencia de una atmósfera de gas inerte (realizada en una cabina de gas inerte), y la solución acuosa de acetaminofén no experimenta burbujeo con un gas inerte. La solución acuosa de acetaminofén se llena en el aire en el recipiente permeable al oxígeno, y el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se esteriliza por calor húmedo que emplea aire como medio de presurización.
(7) En cualquiera de los modos (1) a (6) mencionados anteriormente, la solución acuosa de acetaminofén se llena en el recipiente permeable al oxígeno en una mezcla de aire y gas inerte, y/o el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se somete a una esterilización por calor húmedo que emplea una mezcla de aire y gas inerte como medio de presurización.
Después de la esterilización por calor húmedo, el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se coloca y sella, junto con un eliminador de oxígeno, en un recipiente exterior impermeable al oxígeno.
El recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) no está específicamente restringido en su desempeño siempre que sea capaz de acomodar el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén y el eliminador de oxígeno y es impermeable al oxígeno y no tóxico.
El recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) tiene una permeabilidad al oxígeno no superior a 1,0 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa). La permeabilidad al oxígeno no debería ser preferiblemente superior a 0,3 cm3/m2/día, y más preferiblemente no superior a 0,1 cm3/m2/día.
Siempre que el recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) tenga una permeabilidad al oxígeno no superior a 1,0 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa), permite que el eliminador de oxígeno en el mismo absorba y elimine suficientemente el oxígeno liberado de la solución acuosa de acetaminofén contenida en el recipiente permeable al oxígeno y el espacio superior en el recipiente permeable al oxígeno a través del recipiente permeable al oxígeno mientras se deja el aire (oxígeno) fuera del recipiente exterior impermeable al oxígeno.
El recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) debe tener preferiblemente la menor permeabilidad al oxígeno posible de modo que permita que el eliminador de oxígeno absorba y elimine fácilmente el oxígeno liberado de la solución acuosa de acetaminofén contenida en el recipiente permeable al oxígeno y el espacio superior en el recipiente permeable al oxígeno.
El recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) puede ser flexible o sólido. El recipiente exterior impermeable al oxígeno se forma preferiblemente a partir de una película o lámina de polímero orgánico impermeable. La película y la lámina de polímero orgánico impermeable tienen preferiblemente flexibilidad.
El recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) puede estar formado por una hoja de metal impermeable al oxígeno (como papel de aluminio), una película o lámina depositada, una película o lámina de polímero orgánico recubierta con DLC (revestimiento similar al diamante), un película o lámina impermeable al oxígeno formada a partir de una resina impermeable al oxígeno tal como alcohol polivinílico o alcohol etileno-vinílico, una película o lámina laminada y una película o lámina multicapa. La película o lámina depositada puede estar compuesta por una película o lámina de sustrato hecha de polímero orgánico y una capa de revestimiento. La capa de revestimiento depositada sobre la película o lámina de sustrato puede ser cerámica (tal como óxido de silicio, óxido de aluminio y óxido de titanio) o metal. La película o lámina depositada incluye película o lámina de polímero orgánico depositada con aluminio, película o lámina de polímero orgánico depositada con sílice, película o lámina de polímero orgánico depositada con óxido de titanio. La película o lámina laminada puede estar compuesta por capas de resina impermeable al oxígeno, tales como alcohol polivinílico o alcohol etileno-vinílico, que se laminan una sobre otra. La película o lámina multi-capa puede estar compuesta por una o dos o más de las películas o láminas impermeables al oxígeno mencionadas anteriormente y una capa hecha de otro polímero orgánico diferente al mencionado anteriormente, que se laminan una sobre otra.
En el caso de que el recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) se forme a partir de una película o lámina de polímero orgánico impermeable al oxígeno, la capa interior de la película o lámina impermeable al oxígeno debería formarse preferiblemente a partir de un polímero orgánico termosellable porque el recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) se forma normalmente sellando con calor la periferia de una película o lámina plegada.
El recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) se puede formar a partir de cualquier material ejemplificado a continuación sin restricciones específicas.
Película o lámina multi-capa compuesta de polipropileno (PP), tereftalato de polietileno depositado con sílice (PET) y polipropileno (PP), que se laminan uno sobre otro en el orden mencionado.
Película o lámina multi-capa compuesta de poliamida biaxialmente orientada (OPA), polietileno (PE), PET depositado en aluminio y polietileno, que se laminan uno sobre otro en el orden mencionado.
Película o lámina multi-capa compuesta de OPA, PE, PET depositado en aluminio y PE, que se laminan una sobre otra en el orden mencionado.
Película o lámina multi-capa compuesta de OPA, PE, papel de aluminio, PE y PE, que se laminan una sobre otra en el orden mencionado.
Película o lámina multi-capa compuesta de OPA, PE, papel de aluminio, PE, PET y PE, que se laminan una sobre otra en el orden mencionado.
Película o lámina multi-capa compuesta de PET, PE, PET depositado en aluminio, PE, copolímero de acetato de etileno-vinilo (EVA) y PE, que se laminan uno sobre otro en el orden mencionado.
Película o lámina multi-capa compuesta de cloruro de polivinilideno, PE, PET depositado en aluminio y PE, que se laminan uno sobre otro en el orden mencionado. Película o lámina multi-capa compuesta de PET, copolímero de alcohol de etileno-vinílico depositado en aluminio (EVOH), y PE, que están laminados uno sobre otro en el orden mencionado.
En el caso de que el recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) esté formado por una película o lámina de polímero orgánico impermeable al oxígeno, la película o lámina impermeable al oxígeno debe tener un espesor de 50 a 150 micrómetros, preferiblemente de 65 a 100 micrómetros, de modo que cumpla con los requisitos de impermeabilidad al oxígeno y el rendimiento del recipiente. Un espesor no menor de 50 micrómetros es suficiente para que la película o lámina impermeable al oxígeno proporcione al recipiente exterior (recipiente de envasado) la resistencia adecuada. Un espesor no mayor de 150 micrómetros es adecuado para que el recipiente exterior del tipo de bolsa flexible para la preparación de la solución de inyección de acetaminofén tenga una flexibilidad adecuada y un peso ligero.
El eliminador de oxígeno, que se envasa en el recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) junto con el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén, no está específicamente restringido siempre que no sea tóxico y sea capaz de absorber oxígeno de manera efectiva para reducir la concentración de oxígeno en la atmósfera.
Los ejemplos del eliminador de oxígeno incluyen polvo metálico (tal como polvo de hierro), sustancia inorgánica (tal como sulfito y haluro metálico) y sustancia orgánica (tal como ácido ascórbico y polifenol) como material principal. Cualquiera de ellos puede usarse siempre que no sea tóxico y tenga una excelente capacidad de absorción de oxígeno.
Además, también es posible utilizar una sustancia que absorba oxígeno y dióxido de carbono o que absorba oxígeno y libere dióxido de carbono.
El eliminador de oxígeno puede presentarse en varias formas, tal como un paquete que incluye una bolsa permeable al oxígeno y una sustancia absorbente de oxígeno contenida en él, una película formada por amasado con un agente absorbente de oxígeno, un recipiente moldeado con un agente absorbente de oxígeno y un objeto en capas que incluye capas exteriores impermeables al oxígeno y una capa interior que absorbe oxígeno, de manera que sus lados absorben oxígeno. Cualquiera de ellos puede usarse siempre que no sea tóxico y tenga buena capacidad de absorción de oxígeno.
Entre los productos comerciales conocidos está Ageless (nombre comercial registrado)” (de Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.), que es adecuado para la presente invención. El eliminador de oxígeno debe ser uno que absorba oxígeno en una cantidad no menor de 100 cm3, preferiblemente no menor de 200 cm3, y más preferiblemente no menor de 400 cm3, a temperatura normal (25 grados C) y presión atmosférica durante 20 horas, de la solución acuosa de acetaminofén en una cantidad de 100 mL, mantenida en el recipiente permeable al oxígeno.
Un ejemplo preferido de eliminador de oxígeno es Ageless (nombre comercial registrado) ZH-200" (de Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.), que absorbe oxígeno en una cantidad igual o superior a 200 cm3 por 20 horas a presión atmosférica.
En la figura 1 se muestra un ejemplo de la preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada de esta invención.
La preparación 1 de solución de inyección de acetaminofén envasada de esta realización comprende un recipiente sellado permeable al oxígeno 3 lleno con una solución acuosa de acetaminofén de pH 4 a 8 que contiene acetaminofén como ingrediente activo y esterilizado mediante esterilización por calor húmedo, un eliminador de oxígeno 4 y un recipiente de envasado impermeable al oxígeno 2 incluía el recipiente sellado permeable al oxígeno 3 lleno con la solución acuosa de acetaminofén y el eliminador de oxígeno 4. El recipiente de envasado impermeable al oxígeno 2 está sellado y el eliminador de oxígeno 4 se colocan en un espacio entre el recipiente de envasado 2 y el recipiente sellado permeable al oxígeno 3 lleno de solución acuosa de acetaminofén.
El recipiente sellado permeable al oxígeno 3 comprende un cuerpo del recipiente 31 que tiene un espacio interior para almacenar la solución acuosa de acetaminofén y un puerto que comunica con el espacio y un miembro de sellado 32 para cerrar el puerto del cuerpo del recipiente 31. El cuerpo del recipiente 31 es una bolsa flexible hecha de una lámina o película de polímero orgánico permeable al oxígeno como se describe anteriormente. Es deseable que el miembro de sellado 32 pueda descargar una aguja de punción.
El recipiente de envasado impermeable al oxígeno 2 tiene forma de bolsa. El recipiente de envasado impermeable al oxígeno 2, después de almacenar el absorbedor de oxígeno 4 y el cuerpo del recipiente 3, la sección de apertura del recipiente de envasado impermeable al oxígeno 2 se sella mediante termosellado. El recipiente exterior impermeable al oxígeno está hecho de una película o lámina de polímero orgánico impermeable al oxígeno como se describió anteriormente. Como se muestra en la figura 1, el eliminador de oxígeno 4 puede fijarse a una superficie interior del recipiente de envasado impermeable al oxígeno 2.
El eliminador de oxígeno se puede proporcionar directamente sobre la superficie interior del recipiente de envasado.
Además, el eliminador de oxígeno se puede proporcionar directamente sobre la superficie exterior del recipiente sellado permeable al oxígeno.
(Ejemplos)
La presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos, que no pretenden restringir su alcance.
En los ejemplos, se empleó el siguiente procedimiento para medir la concentración de oxígeno en el agua para inyección y la solución acuosa de acetaminofén. Medición de la concentración de oxígeno en el agua para inyección y la solución acuosa de acetaminofén.
La concentración de oxígeno en el agua y la solución se midió usando un sensor de medición de oxígeno disuelto Inlab 605 (de Mettler Toledo).
Ejemplo 1
(1) Se preparó una solución acuosa de acetaminofén como sigue. Una cantidad adecuada de agua para inyección, que se había calentado a 35 grados C, experimentó un burbujeo de gas nitrógeno en una atmósfera de gas nitrógeno (o en una cabina de gas nitrógeno), de modo que la concentración de oxígeno en la misma no se mantuvo por encima de 1 mg/L. Al agua para inyección se le administraron 1925 g de D-manitol, 13 g de hidrogenofosfato disódico dodecahidratado y 500 g de acetaminofén, con agitación para su disolución. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 12,5 g de hidrocloruro de L-cisteína monohidrato y se disolvieron en el mismo.
La solución resultante se ajustó a pH 5.5 con hidróxido de sodio y ácido clorhídrico y, a continuación, se le añadió agua para inyección de modo que la cantidad total de la solución fuera de 50 L.
(2) Se llenaron 100 ml de cada una de la solución acuosa de acetaminofén obtenida en la etapa (1) anterior en una bolsa flexible de película de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno (100 ml de capacidad nominal), seguido de sellado con un tapón de caucho de isopreno. La película multi-capa está compuesta por tres capas de película de polipropileno, de 264 micrómetros de espesor total. La película multi-capa tiene una permeabilidad al oxígeno de 809 cm3/m2/día a 23 grados C, 90 % de RH bajo presión normal. La etapa de llenado se llevó a cabo en una atmósfera de una mezcla de gas nitrógeno y aire (en una proporción de 80:20 en volumen).
(3) Después del llenado con la solución acuosa de acetaminofén en la etapa (2) anterior, la bolsa flexible permeable al oxígeno (o la bolsa flexible de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno) se sometió a esterilización por calor húmedo con gas nitrógeno como medio de presurización (a 121 grados C durante 15 minutos).
(4) Después de la esterilización por calor húmedo en la etapa (3) anterior, el recipiente permeable al oxígeno llenado con la solución acuosa de acetaminofén se colocó en una bolsa impermeable al oxígeno junto con una pieza de Ageless (nombre comercial registrado) ZH-200 (de Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.), que absorbe oxígeno en una cantidad igual o superior a 200 cm3 cada 20 horas a presión atmosférica. La bolsa impermeable al oxígeno está formada por una película de tres capas de PP, PET depositado con sílice y PP, con sus tres lados sellados y un lado abierto, que tiene un espesor de 66 micrómetros y una permeabilidad al oxígeno de 0,15 cm3/m2/día a 23 grados C, 90 % de RH bajo presión normal. Después de colocar el recipiente permeable al oxígeno y Ageless (nombre comercial registrado) ZH-200 en la bolsa impermeable al oxígeno, se selló el lado abierto de la bolsa impermeable al oxígeno mediante termosellado. De esta manera se obtuvo la preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según se deseaba.
Ejemplo 2
(1) La solución acuosa de acetaminofén se preparó de la misma manera que en la etapa (1) del Ejemplo 1 anterior, excepto que no se realizó el burbujeo de gas nitrógeno y la etapa completa se llevó a cabo en el aire sin usar la cabina de nitrógeno.
(2) Se llenaron 100 ml de cada una de la solución acuosa de acetaminofén obtenida en la etapa (1) anterior en el mismo recipiente permeable al oxígeno que se usó en la etapa (2) del Ejemplo 1 (que es una bolsa flexible de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno, 100 mL de capacidad nominal) en el aire. Después del llenado, la bolsa flexible se selló con un tapón de caucho de isopreno.
(3) Después del llenado con la solución acuosa de acetaminofén en la etapa (2) anterior, la bolsa flexible permeable al oxígeno (o la bolsa flexible de polipropileno multicapa permeable al oxígeno) se sometió a esterilización por calor húmedo de la misma manera que en la etapa (3) en el ejemplo 1.
(4) Después de la esterilización por calor húmedo en la etapa (3) anterior, el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se colocó en la misma bolsa impermeable al oxígeno (con sus tres lados sellados) que se usó en la etapa (4) en el Ejemplo 1, junto con una pieza del mismo eliminador de oxígeno que se usó en la etapa (4) del Ejemplo 1. Después de que el recipiente permeable al oxígeno y el eliminador de oxígeno se hayan colocado en la bolsa impermeable al oxígeno, el lado abierto de la bolsa impermeable al oxígeno se selló mediante termosellado. De esta manera se obtuvo la preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según se deseaba.
Ejemplo 3
(1) La solución acuosa de acetaminofén se preparó de la misma manera que en la etapa (1) del Ejemplo 1 anterior, excepto que no se realizó el burbujeo de gas nitrógeno y la etapa completa se llevó a cabo en el aire sin usar la cabina de nitrógeno.
(2) Se llenaron 100 ml de cada una de la solución acuosa de acetaminofén obtenida en la etapa (1) anterior en el mismo recipiente permeable al oxígeno que se usó en la etapa (2) del Ejemplo 1 (que es una bolsa flexible de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno, 100 ml de capacidad nominal) en el aire. Después del llenado, la bolsa flexible se selló con un tapón de caucho de isopreno.
(3) Después del llenado con la solución acuosa de acetaminofén en la etapa (2) anterior, la bolsa flexible permeable al oxígeno (o la bolsa flexible de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno) se sometió a esterilización por calor húmedo de la misma manera que en la etapa (3) en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó aire como medio de presurización.
(4) Después de la esterilización por calor húmedo en la etapa (3) anterior, el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se colocó en la misma bolsa impermeable al oxígeno (con sus tres lados sellados) que se usó en la etapa (4) en el Ejemplo 1, junto con una pieza del mismo eliminador de oxígeno que se usó en la etapa (4) del Ejemplo 1. Después de que el recipiente permeable al oxígeno y el eliminador de oxígeno se hayan colocado en la bolsa impermeable al oxígeno, el lado abierto de la bolsa impermeable al oxígeno se selló mediante termosellado. De esta manera se obtuvo la preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según se deseaba.
Ejemplo 4
(1) Se preparó la solución acuosa de acetaminofén y se realizó el burbujeo de gas nitrógeno de la misma manera que en la etapa (1) del Ejemplo 1 anterior, excepto que la etapa completa se llevó a cabo en el aire sin usar la cabina de nitrógeno.
(2) Se llenaron 100 ml de cada una de la solución acuosa de acetaminofén obtenida en la etapa (1) anterior en el mismo recipiente permeable al oxígeno que se usó en la etapa (2) del Ejemplo 1 (que es una bolsa flexible de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno, 100 ml de capacidad nominal) en el aire. Después del llenado, la bolsa flexible se selló con un tapón de caucho de isopreno.
(3) Después del llenado con la solución acuosa de acetaminofén en la etapa (2) anterior, la bolsa flexible permeable al oxígeno (o la bolsa flexible de polipropileno multicapa permeable al oxígeno) se sometió a esterilización por calor húmedo de la misma manera que en la etapa (3) en el ejemplo 1.
(4) Después de la esterilización por calor húmedo en la etapa (3) anterior, el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se colocó en la misma bolsa impermeable al oxígeno (con sus tres lados sellados) que se usó en la etapa (4) en el Ejemplo 1, junto con una pieza del mismo eliminador de oxígeno que se usó en la etapa (4) del Ejemplo 1. Después de que el recipiente permeable al oxígeno y el eliminador de oxígeno se hayan colocado en la bolsa impermeable al oxígeno, el lado abierto de la bolsa impermeable al oxígeno se selló mediante termosellado. De esta manera se obtuvo la preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según se deseaba.
Ejemplo comparativo 1
(1) Se repitieron las etapas (1) a (3) en el Ejemplo 1 para obtener el recipiente permeable al oxígeno esterilizado con vapor de alta presión (o la bolsa flexible de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno) que contiene la solución acuosa de acetaminofén.
(2) Después de la esterilización por calor húmedo en la etapa (1) anterior, el recipiente permeable al oxígeno (o la bolsa flexible de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno) que contiene la solución acuosa de acetaminofén se colocó en la misma bolsa impermeable al oxígeno (con sus tres lados sellados) como se usó en la etapa (4) en el Ejemplo 1, sin el eliminador de oxígeno. Después de que el recipiente permeable al oxígeno se haya colocado en la bolsa impermeable al oxígeno, el lado abierto de la bolsa impermeable al oxígeno se selló mediante termosellado. De esta manera se obtuvo la preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según se deseaba.
Ejemplo comparativo 2
(1) Se repitió la etapa (1) del Ejemplo 1 para obtener la solución acuosa de acetaminofén, excepto que el proceso se llevó a cabo en el aire sin usar la cabina de nitrógeno y no se realizó el burbujeo de gas nitrógeno.
(2) Se llenaron 100 ml de cada solución acuosa de acetaminofén obtenida en la etapa (1) anterior en el mismo recipiente permeable al oxígeno que se usó en la etapa (2) en el Ejemplo 1 (que es una bolsa flexible de polipropileno flexible multi-capa permeable al oxígeno, 100 ml de capacidad nominal) en el aire. Después del llenado, la bolsa flexible se selló con un tapón de caucho de isopreno.
(3) Se repitió la etapa (3) en el Ejemplo 1 para realizar la esterilización por calor húmedo en el recipiente permeable al oxígeno (o la bolsa flexible de polipropileno multi-capa permeable al oxígeno) perforando la solución acuosa de acetaminofén obtenida en la etapa (2) anterior, excepto que se utilizó aire como medio de presurización.
(4) Después de la esterilización por calor húmedo en la etapa (3) anterior, el recipiente permeable al oxígeno que contiene la solución acuosa de acetaminofén se colocó en la misma bolsa impermeable al oxígeno (con sus tres lados sellados) que se usó en la etapa (4) en el Ejemplo 1, sin el eliminador de oxígeno. Después de que el recipiente permeable al oxígeno se haya colocado en la bolsa impermeable al oxígeno, se selló el lado abierto de la bolsa impermeable al oxígeno mediante termosellado. De esta manera se obtuvo la preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según se deseaba.
Se encontró que las preparaciones de solución de inyección de acetaminofén envasadas obtenidas en los Ejemplos 1 a 4 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 tenían la composición y el valor de pH que se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Tabla 1
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Prueba 1 para medir la concentración de oxígeno en la solución acuosa de acetaminofén después de la esterilización por calor húmedo y antes de llenar el recipiente exterior (recipiente de envasado):
Esta prueba se realizó para medir la concentración de oxígeno en las soluciones acuosas de acetaminofén obtenidas cada una en la etapa (3) del Ejemplo 1, en la etapa (3) del Ejemplo 2, en la etapa (3) del Ejemplo 3, en la etapa (3) del Ejemplo 4, en la etapa (1) del Ejemplo comparativo 1 y en la etapa (3) del Ejemplo comparativo 2. Todas las muestras se recogieron después de la esterilización por calor húmedo y antes de llenar el recipiente exterior (recipiente de envasado). Los resultados de las mediciones se muestran en las Tablas 2 y 4.
Prueba 2 para medir la concentración de oxígeno en la preparación de la solución de inyección de acetaminofén: Esta prueba se realizó para medir la concentración de oxígeno en las preparaciones de solución de inyección de acetaminofén obtenidas en la etapa (4) en el Ejemplo 1, en la etapa (4) en el Ejemplo 2, en la etapa (4) en el Ejemplo 3, en la etapa (4) en el Ejemplo 4, en la etapa (2) en el Ejemplo comparativo 1 y en la etapa (4) en el Ejemplo comparativo 2. Todas las muestras son productos terminados. Las mediciones de la solución acuosa de acetaminofén se llevaron a cabo después del almacenamiento en el aire a temperatura ambiente durante 24 horas y cuatro días. Los resultados de las mediciones se muestran en las Tablas 2 y 4.
Prueba 3 de estabilidad:
Cada muestra de las preparaciones de solución de inyección de acetaminofén obtenidas en los Ejemplos 1 a 4 y los Ejemplos comparativos 1 y 2 se probó en cuanto a aspecto, pH, contenido de hidrocloruro de L-cisteína hidratado, cantidad total de productos de descomposición y proporción residual de acetaminofén. Esta prueba se realizó inmediatamente después de la producción y después del almacenamiento a 60 grados C durante siete días y 21 días. El procedimiento de descanso y el resultado se muestran en la Tabla 2 a la 4 a continuación.
Prueba 4 de estabilidad:
Cada muestra de las preparaciones de solución de inyección de acetaminofén obtenidas en el Ejemplo 1 se probó en cuanto a aspecto, pH, contenido de hidrocloruro de L-cisteína hidratado, cantidad total de productos de descomposición y proporción residual de acetaminofén. Esta prueba se realizó después del almacenamiento a 40 grados C durante tres meses y seis meses. El resultado se muestra en la Tabla 2 a 4 a continuación.
(1) Evaluación del aspecto de la solución acuosa de acetaminofén en la preparación de la solución de inyección de acetaminofén: se examinó cada muestra para determinar su claridad y color.
(2) pH de la solución acuosa de acetaminofén en la preparación de la solución de inyección de acetaminofén: Se analizó el pH de cada muestra mediante el uso de un medidor de pH.
(3) Contenido de hidrocloruro de L-cisteína hidratado en solución acuosa de acetaminofén de preparación de solución de inyección de acetaminofén:
Cada muestra se diluyó con agua para dar una solución diluida de la concentración prescrita. La solución diluida se examinó para determinar el contenido de hidrocloruro de L-cisteína hidratado (en términos de mg/100 ml) mediante cromatografía líquida.
(4) Cantidad total de productos de descomposición en solución acuosa de acetaminofén de preparación de solución de inyección de acetaminofén:
La cantidad total (%) de productos de descomposición individuales se obtuvo mediante cromatografía líquida (en términos de porcentaje de área de áreas de pico de cromatogramas).
(5) Proporción residual de acetaminofén en solución acuosa de acetaminofén de preparación de solución de inyección de acetaminofén:
Cada muestra se diluyó con agua para dar una solución diluida de la concentración prescrita. Se examinó el contenido de acetaminofén en la solución diluida mediante cromatografía líquida. La proporción residual se expresa en términos de porcentaje (%) del contenido inicial (100 %) antes de la prueba.
[Tabla 2]
Figure imgf000014_0001
[Tabla 3]
Figure imgf000015_0001
[Tabla 4]
Figure imgf000016_0001
Se observa en la Tabla 2 a 4 que las preparaciones en solución de inyección de acetaminofén según los Ejemplos 1 a 4 son extremadamente superiores en cuanto a estabilidad de almacenamiento a largo plazo.
Por el contrario, las preparaciones en solución para inyección de acetaminofén según los Ejemplos comparativos 1 y 2 son inferiores en cuanto a estabilidad de almacenamiento a largo plazo.
La preparación de la solución de inyección de acetaminofén según la presente invención destaca por su estabilidad de almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente, aunque toma la forma líquida. Mantiene el acetaminofén con muy poco deterioro y descomposición o retiene acetaminofén en una proporción residual alta incluso después de un almacenamiento prolongado. En consecuencia, se puede utilizar de forma eficaz para el tratamiento médico, tal como la curación del dolor postoperatorio.
Aplicabilidad industrial
La preparación de la solución de inyección de acetaminofén de la presente invención se construye como se describe a continuación.
(1) Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada que comprende:
un recipiente de envasado impermeable al oxígeno, y
una preparación de solución de inyección de acetaminofén que incluye un recipiente sellado permeable al oxígeno y una solución acuosa de acetaminofén de pH 4 a 8 que contiene acetaminofén como ingrediente activo, rellenado en dicho recipiente sellado permeable al oxígeno, y
un eliminador de oxígeno, donde:
- dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén es una preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo,
- dicho recipiente de envasado impermeable al oxígeno contiene dicho preparado de solución de inyección de acetaminofén esterilizado por calor húmedo y dicho eliminador de oxígeno, y está sellado,
- dicho recipiente permeable al oxígeno tiene una permeabilidad al oxígeno no inferior a 500 cm3m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa), y
- dicho eliminador de oxígeno se coloca en un espacio entre dicho recipiente sellado impermeable al oxígeno y dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo para absorber oxígeno dentro de dicho recipiente de envasado sellado impermeable al oxígeno.
La preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según la presente invención está compuesta por una solución acuosa de acetaminofén, un recipiente interior permeable al oxígeno que la llena y un recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) que almacenan juntos el recipiente interior y el eliminador de oxígeno. El recipiente interior lleno se somete a esterilización por calor húmedo y, a continuación, se colocan junto con un eliminador de oxígeno en el recipiente exterior (recipiente de envasado) y, a continuación, se sella el recipiente exterior (recipiente de envasado). A diferencia de la preparación de solución de inyección de acetaminofén existente que utiliza un vial de vidrio, la presente invención no necesita un control estricto de oxígeno mediante el desplazamiento de gas inerte en el momento de la preparación de la solución acuosa de acetaminofén, en el momento de llenar la solución acuosa de acetaminofén en un recipiente y en el momento posterior de esterilización por calor húmedo. Por tanto, la presente invención permite al menos una o todas las etapas para preparar la solución acuosa de acetaminofén antes de llenar un recipiente, llenar la solución acuosa de acetaminofén en un recipiente y realizar la esterilización por calor húmedo en el aire. Además, no necesita un control tan estricto como se practicaba en el pasado, incluso cuando se emplea un gas inerte para la desoxigenación. A pesar del proceso de control de oxígeno simplificado, la preparación de la solución de inyección de acetaminofén sobresale en la estabilidad de almacenamiento a largo plazo, lo que permite que el acetaminofén permanezca intacto en una proporción extremadamente alta incluso en el caso de almacenamiento a temperatura ambiente durante tres años o más.
Si el recipiente permeable al oxígeno está hecho de una película o lámina de polímero orgánico permeable al oxígeno y el recipiente de envasado impermeable al oxígeno está hecho de una película o lámina de polímero orgánico impermeable al oxígeno, es fácil de transportar y manipular sin daños por caídas o vuelcos.
La preparación de la solución de inyección de acetaminofén envasada según la presente invención sobresale en la estabilidad de almacenamiento a largo plazo a diferencia de la existente, que está inevitablemente sujeta a la contaminación por oxígeno a pesar del estricto control de oxígeno en las etapas individuales para preparar la solución acuosa de acetaminofén, llenándola con un recipiente exterior impermeable al oxígeno (recipiente de envasado) y realizar la esterilización por calor húmedo en una atmósfera de gas inerte.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada que comprende:
un recipiente de envasado impermeable al oxígeno, y
una preparación de solución de inyección de acetaminofén que incluye un recipiente sellado permeable al oxígeno y una solución acuosa de acetaminofén de pH 4 a 8 que contiene acetaminofén como ingrediente activo, rellenado en dicho recipiente sellado permeable al oxígeno, y
un eliminador de oxígeno,
donde:
- dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén es una preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo,
- dicho recipiente de envasado impermeable al oxígeno contiene dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo y dicho eliminador de oxígeno, y está sellado,
- dicho recipiente sellado permeable al oxígeno es un recipiente flexible hecho de una
película o lámina de polímero orgánico permeable al oxígeno seleccionada de resina de polietileno, resina de polipropileno, una mezcla de resina de polietileno y resina de polipropileno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, resina de cloruro de polivinilo o de una composición de polímero orgánico en la que se incorpora un polímero orgánico sólido como base con un plastificante o un polímero orgánico blando compatible, y
- dicho recipiente permeable al oxígeno tiene una permeabilidad al oxígeno no inferior a 500 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa),
- dicho recipiente de envasado impermeable al oxígeno tiene una permeabilidad al oxígeno no superior a 1,0 cm3/m2/día medida a 23 grados C y 90 % de RH bajo presión normal (1013 hPa),
y
- dicho eliminador de oxígeno se coloca en un espacio entre dicho recipiente sellado impermeable al oxígeno y dicha preparación de solución de inyección de acetaminofén esterilizada por calor húmedo para absorber oxígeno dentro de dicho recipiente de envasado sellado impermeable al oxígeno.
2. Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según la reivindicación 1, donde dicha solución acuosa de acetaminofén contiene acetaminofén en una cantidad de 2 a 50 mg/ml.
3. Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según la reivindicación 1 o 2, donde dicha solución acuosa de acetaminofén contiene al menos una especie de ajustador de pH, agente de tonicidad, antioxidante y agente tampón.
4. Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según la reivindicación 3, donde dicho ajustador de pH es hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.
5. Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según la reivindicación 3 o 4, donde dicho agente de tonicidad es manitol.
6. Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según la reivindicación 3, donde dicho antioxidante es hidrocloruro de cisteína hidratado.
7. Una preparación de solución de inyección de acetaminofén envasada según la reivindicación 3, donde dicho agente tampón es hidrogenofosfato disódico hidratado.
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