JP2001058959A - pH指示薬を含有する医薬組成物及びその収容体 - Google Patents
pH指示薬を含有する医薬組成物及びその収容体Info
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Abstract
ンホールが発生する等により、薬液のpHが変化した
時、これを色調変化により目視確認できる機構を備えた
医薬組成物及びこれを収容した収容体を提供。 【解決手段】薬液pHを目視確認可能とした医薬組成物
であって、医薬組成物中にpH指示薬を含有させたこと
を特徴とする医薬組成物及びこれを透明性容器に収容し
た収容体。
Description
する医薬組成物、より詳しくは、薬液のpH変化を色調
変化により目視確認可能とした医薬組成物に関する。
の炭酸水素塩を含有する薬液は、アシドーシスの是正等
の目的で、医薬分野乃至治療分野において広く用いられ
ている。かかる薬液は、専らガラス製アンプルやバイア
ルに充填した形で市販されていた。
チック容器に収納して市販されている。該容器はガスバ
リア性が低く、これに上記炭酸水素塩含有薬液を充填し
て放置すると、薬液から炭酸ガスが発生し、これが容易
に容器外に漏出(揮散、放出)し、次第に薬液中の炭酸
水素イオン含量が低下し、それに伴って薬液pHが上昇
し、惹いては薬液自体の効果を消滅させる等の重大な問
題点があった。そのため、上記炭酸水素塩含有薬液を充
填したプラスチック容器はこれまで実用化されていなか
った。
ラスチック容器を包装し、且つ該包装材と容器との空間
部を炭酸ガスで置換して炭酸水素イオンの安定性を向上
させる方法が開示された(例えば特開平5−49675
号公報、特開平5−261141号公報、特開平6−1
05905号公報等参照)。
装材を利用しても、製造中、移送中等の衝撃や接触によ
り包装材にピンホール等が発生する場合はしばしば認め
られ、かかる包装材のガスバリア性消失乃至低下によれ
ば、次第にプラスチック容器内より炭酸ガスが漏出し、
薬液中の炭酸水素イオン含量が低下し、それに伴い薬液
pHが上昇し、惹いては薬液自体の品質が低下乃至劣化
し、失効する弊害は避けられないものであった。
容易に確認できず、そのため、品質が劣化したり失効し
た薬液が誤って使用される危険性は回避できず、かかる
薬液の使用は、単に期待した治療効果が得られないのみ
ならず、pHの高い薬液を投与することによる副作用の
発現等を惹起する懸念があり、従って、上記の如き薬液
入りプラスチック容器収納体では、その利用時に上記ピ
ンホール発生等について十分なチェックを行なう必要が
あった。
い、重炭酸塩含有薬液入りプラスチック容器収納体とし
て、容器と包装材との空間部を炭酸ガスで置換すると共
に、該空間部に脱酸素剤と酸素検知剤とを収容して、包
装材のガスバリア性の低下を酸素検知剤によって確認す
る方法、即ち該空間部からの炭酸ガスの漏出に代わっ
て、該空間部に侵入してくる酸素を検知して確認する方
法が提案されている(例えば特開平8−164185号
公報参照)。
侵入する酸素を検知する方法であって、該空間部からの
炭酸ガスの漏出を直接検知するものではない。そのた
め、予め該空間部を実質的に酸素の存在しないガス雰囲
気とする必要があった。また、この方法では脱酸素剤と
酸素検知剤との併用が必須である不利もあった。
質する薬液等の薬剤の収納においても、薬剤の変質防止
のために、薬剤入り容器を包装材で包装する、いわゆる
二重包装技術が知られている。かかる包装技術の場合
も、容器と包装材との空間部を脱酸素状態にする工夫が
開発されている(特開平5−237162号公報参
照)。しかるに、かかる技術においても、ピンホール発
生に対する対処は考えられておらず、実際には前記した
酸素検知剤等を封入せざるを得ないのが現状である。
るピンホール発生等による炭酸ガスの漏出や薬液pHの
変化を検知する手段の開発を目的として鋭意研究を重ね
てきたが、その過程において、以前に、密閉空間内では
液中の炭酸水素イオン濃度と発生する炭酸ガス量とが平
衡関係にあることを利用して、炭酸水素イオンを含有す
る液とpH指示薬とを混合したpHインジケーターを上
記薬剤入りプラスチック容器収納体の空間部に配置する
ときには、包装材にピンホールが生じて炭酸ガスが漏出
すると、上記平衡関係が崩れて、インジケーター液中の
炭酸水素イオン濃度が低下し、これに伴って該液のpH
が上昇し、この液pHの上昇がpH指示薬の色調変化と
してとらえられることを見出し、かかるpHインジケー
タ及びこれを利用した重炭酸塩含有容器包装体に係わる
発明を完成した(WO97/48365号参照)。
重炭酸塩含有薬液と同一の重炭酸塩水溶液を利用したこ
とに基づいて、そのpH変化を色調変化として確認すれ
ば、間接的に重炭酸塩含有薬液自体のpH変化を確認す
ることとなり、この点で、薬液のpH変化をよく反映す
るものとして有用なものであった。
れが重炭酸塩含有薬液と同様に液状とされていたため、
実際の使用に当たっては、これを気密性の高いプラスチ
ック製小袋等に充填封入して用いる必要があり、このた
め該小袋自体のピンホール発生や、該インジケーターを
利用した包装体製品の製造、移送時等における落下、荷
積みの際の圧迫等による該小袋の破損等によって、所望
のpH指示効果が失われたり、内溶液がこぼれ出して製
品を汚す危険があった。更に、該pHインジケーター
は、炭酸水素ナトリウムのような重炭酸塩含有薬液の容
器包装体にしか利用できないものであった。
のpHを直接目視確認することができる新しい医薬組成
物を提供することにある。特に、従来のプラスチック容
器に収容した重炭酸塩含有薬液等の、ピンホール発生等
によってpH変化を生じる薬液の該pH変化を直接目視
確認することができる新しい医薬組成物を提供すること
にある。
階等においてpH変化が伴われる薬液、例えば実用時に
2液を混合(混注)して調製される輸液、注射液等であ
って、両液のpHが異なるもの等における上記pH変化
を目視確認して、上記混合操作が完全に行なわれたこと
の確認等をすることができる医薬組成物を提供すること
をも目的とする。
ンジケーターに利用されるpH指示薬に着目し、これを
薬液自体に混入するという新しい手段によれば、上記目
的に合致する医薬組成物が得られるという事実を発見
し、ここに本発明を完成するに至った。
とした医薬組成物であって、医薬組成物中にpH指示薬
を含有させたことを特徴とする医薬組成物が提供され
る。
浄液、点眼液、透析液、眼内灌流液から選ばれるもので
ある上記医薬組成物;pH指示薬がフェノールスルホン
フタレインである上記医薬組成物;上記医薬組成物を、
ガラスバイアル、プラスチックボトル及びプラスチック
バッグから選ばれるいずれかの透明性容器に収容してな
ることを特徴とする収容体;プラスチックバッグが連通
可能な隔壁を有する少なくとも2室からなる透明性ガス
透過性プラスチック製複室バッグである上記収容体;複
室バッグの少なくとも1室にpH指示薬が封入され、薬
液が該複室バッグの内容物を混ぜ合わせることにより形
成される上記収容体;及び上記医薬組成物を収容した容
器が、透明性ガス非透過性プラスチック製包装体にて包
装されている上記収容体が提供される。
物中にpH指示薬を含有させたことに基づいて、該組成
物自体又はこれから調製され投与適用される薬液のpH
及びその変動を容易に目視確認することが可能である。
薬組成物としては、例えばフェノールスルホンフタレイ
ンを配合した腎機能検査用薬が知られているが、このも
のは、フェノールスルホンフタレイン自体の赤色系の色
調自体を利用して、その尿中への排泄時間と量とを測定
するものであり、液pH及びその変動を色調変化によっ
て目視確認しようとするものとは本質的に異なってい
る。
容器に収容し透明性ガス非透過性包装体で包装した収容
体は、上記の通り薬液にpH指示薬を配合したことに基
づいて、例えば上記収納体の包装材にピンホールが発生
する等によって薬液のpHが変化すれば、これに応じて
薬液自体が色調変化することとなり、かくしてピンホー
ル発生などによる薬液のpH変化を容易に目視確認で
き、惹いては、収納した薬液の変質、特に重炭酸塩含有
薬液では炭酸水素イオン含量の低下とそれに伴うpHの
上昇した薬液の誤用を未然に防止することができる。
薬を直接薬液に配合するだけで、非常に容易に調製でき
ることは勿論のこと、上記pH指示薬を配合する以外に
は、何らのpHインジケーター、脱酸素剤、酸素検知
剤、ピンホール検知剤等をも利用しないので、之等の使
用に基づく欠点が惹起されるおそれも皆無である。
を有する少なくとも2室からなる透明性ガス透過性プラ
スチック製複室バッグであり、その少なくとも1室にp
H指示薬が封入された本発明収容体によれば、該複室バ
ッグの隔壁を連通させて薬液を混合後、実用する際に、
その混合が完全に行なわれたか否かを、上記薬液のpH
変化に伴われる色調変化によって確認することができ
る。
の異なる他の薬液等を配合(混注)して実用する時に
も、該配合を色調変化として把握することができ、該他
の薬液の配合忘れ等の医療ミスを未然に防止できる利点
があり、加えて、上記配合によって得られる混合薬液を
注射剤として用いる場合は、該注射剤として適切なpH
を有するか否かを識別することもできる利点がある。
を収容した本発明収容体につき詳述する。
薬組成物には、薬液pH及びその変動を目視確認するこ
とが望まれるすべてのものを包含する。ここで好ましい
薬液としては、輸液、洗浄液、点眼液、透析液、眼内灌
流液等を例示することができる。これらはそれぞれ有効
成分とする薬理活性化合物と製剤学的に許容される担体
(希釈剤を含む)からなっている。
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩を
含有するものが好ましい。かかる薬液は、例えば人工腎
臓用透析液、灌流液及び補充液、腹膜透析液、歯科用根
管拡大剤、人工髄液、臓器保存剤、眼内灌流液、心臓灌
流液、心筋保護液、腹腔洗浄液等としてよく知られてい
る。該薬液における炭酸水素イオン濃度は、特に限定さ
れるものではないが、通常約0.01〜1Mの範囲にあ
るのが普通であり、その投与に適したpH範囲は一般に
6.5〜8の範囲とされている。
を含有させることが重要である。ここでpH指示薬とし
ては、例えば炭酸ガスの存在の変化(吸収、放出)等に
よって起こる薬液のpH変化を、色調変化として指示で
きる各種の酸・塩基指示薬から選択することができる。
また、本発明によれば、該pH指示薬は、薬液と共にヒ
ト体内に注射投与される場合があることも考慮すれば、
その安全性が保証されたものであるのが好ましい。
−クレゾールパープル、チモールブルー、クレゾールレ
ッド、フェノールフタレイン、ブロモチモールブルー、
フェノールレッド、ジブロムフェノールテトラブロム、
メチルチモールブルー、アリザリン、キシリトールオレ
ンジ、ブロモフェノールレッド、コンゴーレッド、アリ
ザリンスルホン酸ナトリウム等を例示できる。
た必要に応じて2種以上を併用することもできる。之等
の内では、フェノールレッド(pH6.8〜8.4で黄
色から赤色に変色)、m−クレゾールパープル(pH
7.4〜9.0で黄色から紫色に変色)、チモールブル
ー&クレゾールレッド(pH8.3付近で黄色から紫色
に変色)、フェノールフタレイン(pH8.3〜10.
0で無色から赤色に変色)、コンゴーレッド(pH3.
0〜5.0で青色から赤色に変色)が好ましい。特にフ
ェノールレッドは、別名フェノールスルホンフタレイン
とも呼ばれ、細胞培養の培地等のpH指示薬として利用
されており、また日局各条収載品でもあり、従ってその
安全性に問題はない。
に添加配合することもでき、また適当にpHを調製した
水溶液形態又は有機溶媒溶液形態として薬液中に添加配
合することもできる。ここで有機溶媒としては、例えば
エタノール、メタノール、アセトン、之等の混合溶剤を
使用することができる。
量は、組成物中のpH指示薬のpH変化による色調変化
が肉眼で目視確認できることを前提として、特に限定さ
れるものではなく、組成物の種類やpH指示薬の種類
(特にその変色域における色調)等に応じて、当業者が
適宜決定することができる。一般にはpH指示薬が全組
成物1リットル中に、0.01〜1000mg程度、好
ましくは0.1〜10mg程度の範囲で含まれる量から
選ばれるのがよい。
透明性容器に収容してなる収容体をも提供するものであ
る。ここで透明性容器とは、外部より内容物の色調が確
認できるものであればよい。該容器の例としては、最も
基本的にはガラスバイアルを挙げることができる。ま
た、上記容器の他の例としては、プラスチック製のボト
ル、バッグ等を挙げることができる。かかるプラスチッ
ク製容器は、従来より例えば医療用に用いられている各
種プラスチック製の容器のいずれでもよい。プラスチッ
ク素材としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリ塩化ビニル等を例示できる。該容器の形状、大
きさ等は、これに収容される薬剤の種類等に応じて適宜
決定でき特に限定されるものではない。通常一般には長
方形や円筒形であるのが普通であり、その内容量は20
ml程度から3l程度の範囲が汎用されており、本発明
でもかかる形状、大きさを採用することができる。
少なくとも2室からなる公知の透明性ガス透過性プラス
チック製複室バッグであることもできる。その例として
は、例えば特公昭63−20550号公報、実公昭63
−17474号公報、特開昭63−309263号公
報、特開平2−4671号公報等に記載のものを例示す
ることができる。かかる複室バッグの一つの好ましい態
様によれば、上室にアミノ酸液が、下室に糖、電解質溶
液が収容され、pH指示薬は通常緩衝作用のない下室の
溶液中に添加配合される。また、上記複室バッグには、
液体−液体の組合せに限らず、液体−個体の組合せ、例
えば抗生物質粉末とその溶解のための生理食塩水溶液等
を収容することもできる。この場合、pH指示薬は任意
のいずれか一方に添加配合すればよい。
は、透明性ガス非透過性プラスチック製包装材により包
装されていてもよい。ここで、透明性ガス非透過性包装
材としては、この種包装に従来より用いられることのよ
く知られている各種のガスバリア性を有する包装材がい
ずれも利用できる。その具体例としては、例えば延伸ビ
ニロン(OV)、エチレンビニルアルコール共重合体
(EVOH)、ポリビニルアルコール(PVA)等の材
質のものやこれらの多層フィルムからなるものを例示す
ることができる。尚、該包装材のガス非透過性(ガスバ
リア性)は、厳密にガスを透過しないというものである
必要はなく、そのガスバリア性が上記薬液収容容器のそ
れよりも大きいものであればよく、これは上記薬液収容
容器と同一の材質でもその厚みが大きい場合には、本発
明にいうガスバリア性包装材として利用できる。特に本
発明において上記包装材は、本発明医薬組成物の変色が
外部より目視確認できる程度の透明性を有していればよ
い。
スチック製容器を包装収容できることを前提として特に
制限されるものではない。また、上記プラスチック製容
器の包装材による包装は、常法に従うことができる。そ
の際、容器と包装材との空間部は、気密性を有するもの
(例えば真空状態)とすることもでき、また炭酸ガス雰
囲気とすることもできる。そのための手段としては、例
えば炭酸ガスと空気との混合ガスや炭酸ガスと窒素ガス
との混合ガス等の炭酸ガスを含有する混合ガスを上記空
間部に封入する方法が採用できる。この方法において、
用いられる混合ガスの炭酸ガス濃度は、プラスチック製
容器に充填される薬液の種類等に応じて適宜決定され
る。例えば上記薬液として炭酸水素ナトリウム70gを
注射用水に溶解させて全量を1リットルとした水溶液を
選ぶ場合、該水溶液の炭酸水素イオン濃度は833mM
であり且つpHは8.2であり、この値を保持するため
には、上記混合ガス雰囲気の炭酸ガス濃度を約40%程
度とするのがよい。一般に重炭酸塩含有薬液は、その炭
酸水素イオン濃度が833〜1000mEqの範囲に調
製されるのが普通であり、かかる重炭酸薬液を利用する
場合、上記混合ガス中の炭酸ガス濃度は、約20〜80
%の範囲に調整されるのが適当である。
液を利用する場合、その炭酸水素イオン濃度及びpH
は、一般に0.01〜1M程度及び6.5〜8程度であ
るため、上記空間部の炭酸ガス分圧は、通常約1mmHg〜
760mmHgの範囲に調整されるのがよく、これに応じて
上記混合ガス中の炭酸ガスの含有比率を選択するのが好
ましい。より詳しくは、製造後の薬液のpHが所定の範
囲内にある場合には、空間部に封入する炭酸ガスは薬液
の炭酸ガス分圧にほぼ等しくなるようにすればよい。
尚、上記重炭酸塩含有薬液は、その炭酸水素イオンの分
解によって炭酸ガスを放出するものであるため、該薬液
の炭酸水素イオン濃度を薬液本来の適性値よりも予め高
い所定の濃度に設定しておく場合には、上記空間部に炭
酸ガス含有ガスを封入せずとも、該空間部を所望の炭酸
ガス雰囲気とすることができる。
囲気とするための他の手段としては、例えば上記空間部
に存在する酸素ガスを吸収してこれに対して一定割合の
容積の炭酸ガスを放出する、炭酸ガス発生型酸素吸収剤
を上記空間部に封入する手段を採用することもできる。
この炭酸ガス発生型酸素吸収剤としては、例えば三菱瓦
斯化学株式会社製「エージレスG」及び同「エージレス
GM」や凸版印刷株式会社製の鮮度保持剤Cタイプ等を
例示することができる。」本発明に従う、薬液の容器へ
の充填、滅菌、包装材による包装、空間部を炭酸ガス雰
囲気とする手段等は、通常の注射液の製造等に慣用され
る各種手段に従うことができる。
例を挙げる。
性ポリエチレン製複室バッグ(平均厚み約0.5mm)
の上室に、塩化ナトリウム19.87g/l、塩化カリ
ウム0.99g/l、塩化カルシウム0.74g/l及
びフェノールスルホンフタレイン10mg/lからなる
組成の液150mlを充填し、下室に炭酸水素ナトリウ
ム3.36g/l水溶液350mlを充填した。該薬液
入り複室バッグを、ナイロン(15μm)/ポリビニル
アルコール(18μm)/ポリエチレン(60μm)の
ラミネートフィルム製袋中に、炭酸ガス9%及び空気9
1%の混合ガス置換下に封入して、本発明収容体を得
た。
液は黄色を呈していたが、該収容体の包装袋を開封し、
複室バッグの隔壁を連通して上室内液と下室内液とを混
合すると、混合液は赤色を呈した。このことから、2液
を混合後の混合液pHは、投与に適正なものであること
が目視判断できることが明らかとなった。
ノールスルホンフタレイン組成は次の通りであった。 Na+ 130mEq/l K+ 4mEq/l Ca2+ 3mEq/l Cl- 109mEq/l HCOO3 - 28mEq/l フェノールスルホンフタレイン 3mg/l
性ポリエチレン製複室バッグ(平均厚み約0.5mm)
の上室に、塩化ナトリウム2.066g、塩化カリウム
0.104g、塩化カルシウム0.077g、炭酸水素
ナトリウム0.824g及びフェノールスルホンフタレ
イン1mgを混合した混合粉末を収容し、下室に注射用
水350mlを充填した。該複室バッグを、ナイロン
(15μm)/ポリビニルアルコール(18μm)/ポ
リエチレン(60μm)のラミネートフィルム製袋中
に、炭酸ガス9%及び空気91%の混合ガス置換下に封
入して、本発明収容体を得た。
隔壁を連通して上室内粉末を下室内液に溶解させると、
赤色を呈する液が得られ、かくして、粉末が均一に溶解
し、投与適正pHの液がえられることが目視確認断でき
た。
ノールスルホンフタレイン組成は、実施例1と同じであ
った。
0.5mm)に、下記組成の液500mlを充填して、
本発明収容体を得た。 Na+ 130mEq/l K+ 4mEq/l Ca2+ 3mEq/l Cl- 109mEq/l HCOO3 - 28mEq/l フェノールスルホンフタレイン 1mg/l 該収容体に注射針を突き刺して1モル/l塩酸(1N−
HCl注)3mlを注入した。その結果、注入前の収容
体内液の赤橙色が、塩酸水溶液の注入によって黄色に変
色することが目視確認断できた。
0.5mm)に、下記組成の液500mlを充填した。 Na+ 130mEq/l K+ 4mEq/l Ca2+ 3mEq/l Cl- 109mEq/l HCOO3 - 28mEq/l フェノールスルホンフタレイン 3mg/l 次いで、該バッグを、ナイロン(15μm)/ポリビニ
ルアルコール(18μm)/ポリエチレン(60μm)
のラミネートフィルム製袋中に、炭酸ガス50%及び空
気50%の混合ガス置換下に封入して、本発明収容体を
得た。
注射針(22G)でピンホール(長径約500μm、短
径約50μm)をあけて、経時的に薬液の変色を観察し
た。
内薬液は黄色に観察されたが、ピンホールを開けて72
時間後には、赤橙色に観察された。このことから、ピン
ホール発生による液pHを目視確認できることが判っ
た。
Claims (7)
- 【請求項1】薬液pHを目視確認可能とした医薬組成物
であって、医薬組成物中にpH指示薬を含有させたこと
を特徴とする医薬組成物。 - 【請求項2】薬液が輸液、洗浄液、点眼液、透析液、眼
内灌流液から選ばれるものである請求項1に記載の医薬
組成物。 - 【請求項3】pH指示薬がフェノールスルホンフタレイ
ンである請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成
物をガラスバイアル、プラスチックボトル及びプラスチ
ックバッグから選ばれるいずれかの透明性容器に収容し
てなることを特徴とする収容体。 - 【請求項5】プラスチックバッグが連通可能な隔壁を有
する少なくとも2室からなる透明性ガス透過性プラスチ
ック製複室バッグである請求項4に記載の収容体。 - 【請求項6】複室バッグの少なくとも1室にpH指示薬
が封入され、薬液が該複室バッグの内容物を混ぜ合わせ
ることにより形成される、請求項5に記載の収容体。 - 【請求項7】請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成
物をプラスチックボトル及びプラスチックバッグから選
ばれるいずれかの透明性容器に収容してなり且つ該容器
が透明性ガス非透過性プラスチック製包装体にて包装さ
れている請求項5又は6に記載の収容体。
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JP23454099A JP4161153B2 (ja) | 1999-08-20 | 1999-08-20 | pH指示薬を含有する医薬組成物及びその収容体 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010009961A (ja) * | 2008-06-27 | 2010-01-14 | Toyota Motor Corp | 燃料電池冷却液組成物 |
JP2020015556A (ja) * | 2013-07-02 | 2020-01-30 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | スキンケア成分を提供するための器具、配置および方法 |
-
1999
- 1999-08-20 JP JP23454099A patent/JP4161153B2/ja not_active Expired - Fee Related
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