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ES2896938T3 - Inhibidores de GSK-3 - Google Patents

Inhibidores de GSK-3 Download PDF

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ES2896938T3
ES2896938T3 ES17812187T ES17812187T ES2896938T3 ES 2896938 T3 ES2896938 T3 ES 2896938T3 ES 17812187 T ES17812187 T ES 17812187T ES 17812187 T ES17812187 T ES 17812187T ES 2896938 T3 ES2896938 T3 ES 2896938T3
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ES
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esi
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ES17812187T
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English (en)
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Richard A Hartz
Vijay T Ahuja
Prasanna Sivaprakasam
Gene M Dubowchik
John E Macor
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde: R1 es hidrógeno o N(R3)(R4); R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo; o R2 es piridinilo o fenilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; R3 es alquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo o cicloalquilcarbonilo; R4 es hidrógeno; Ar1 es 3-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-pirimidinilo o 2-pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, N(R3)(R4) o Ar2; y Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de GSK-3
Antecedentes de la invención
La divulgación se refiere, en general, a compuestos de fórmula I, incluidas sus sales, así como a composiciones y métodos de uso de los compuestos. Los compuestos inhiben GSK-3 y pueden ser útiles para el tratamiento de diferentes trastornos del sistema nervioso central.
GSK-3 es una serina/treonina cinasa dirigida por prolina que lleva a cabo la fosforilación de múltiples sustratos proteicos. Muchas de estas proteínas están implicadas en la regulación de numerosas funciones celulares diferentes, que incluyen el metabolismo, la diferenciación, la proliferación y la apoptosis. GSK-3 está constitutivamente activa, estando su nivel de actividad base modulado positivamente por la fosforilación de Tyr216/219, dependiendo de la isoforma. GSK-3 tiene un perfil de selectividad de sustrato único que se puede distinguir por la fuerte preferencia por la presencia de un resto fosforilado situado óptimamente cuatro aminoácidos hacia el extremo C del sitio de fosforilación de GSK-3. Más habitualmente, la actividad de GSK-3 está asociada con la inducción de una pérdida de la función de sustrato, de forma que la inhibición de GSK-3 frecuentemente da como resultado un aumento de la actividad del sustrato posterior.
GSK-3 existe en dos isoformas, GSK-3a (51 kDa) y GSK-3p (47 kDa), que comparten un 84 % de identidad total y más de un 98 % de identidad en sus correspondientes dominios catalíticos. Ambas isoformas primarias se expresan de forma ubicua, observándose niveles elevados en el cerebro, concretamente, en la corteza y el hipocampo. En la mayoría de áreas cerebrales, GSK-3p es la isoforma predominante. Sin embargo, algunos estudios sugieren que GKS-3a y GSK-3p comparten funciones muy similares, si no completamente redundantes en una serie de procesos celulares. La actividad de GSK-3p se reduce significativamente mediante la fosforilación de la Ser9 en el dominio del extremo N, más notablemente por la proteína cinasa B (PKB o AKT). Se ha propuesto que esta ruta inhibidora da como resultado neuroprotección, neurogénesis y resultados favorables después del tratamiento farmacológico en diversos trastornos del estado de ánimo.
La patología de la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) está principalmente asociada con la formación de placas de beta-amiloide (Ap), las formas solubles de Ap tales como Ap1-42 que están asociadas con una mayor toxicidad neuronal y ovillos neurofibrilares (NFT, por sus siglas en inglés). Los indicios sugieren que algunos mecanismos patológicos de la AD, tal como Ap1-42, producen un aumento de la actividad de GSK-3 en el cerebro. Una consecuencia importante de esta desregulación es la hiperfosforilación de la proteína tau asociada con los microtúbulos. Se ha demostrado esta función de GSK-3 tanto en cultivo celular como en estudios in vivo que investigaban la formación de tau y los NFT. Tau hiperfosforilada se desacopla de los microtúbulos, dando como resultado una desestabilización estructural de los mismos, con efectos negativos paralelos sobre las estructuras intracelulares y los mecanismos de transporte. Asimismo, la tau hiperfosforilada no en forma de complejo se ensambla en filamentos helicoidales emparejados (PHF, por sus siglas en inglés) que se agregan y producen los NFT intracelulares estereotípicos asociados con la AD. Otras consecuencias patológicas potenciales de la sobreactivación de GSK-3 incluyen la neuroinflamación y la apoptosis neuronal. Asimismo, se ha demostrado que GSK-3 está implicada en mecanismos subyacentes de la memoria y el aprendizaje, y una desregulación de la función de GSK-3 puede explicar algunos de los déficits cognitivos iniciales observados en la AD.
También se sabe que GSK-3 tiene un papel fundamental en el metabolismo de la glucosa, y se identificó por vez primera como la enzima responsable de realizar la fosforilación inhibidora de la glicógeno sintasa, cuyo resultado es reducir el índice de conversión de la glucosa en glucógeno, lo que da lugar a niveles elevados de glucosa en sangre. Esta función de la GSK-3 se controla mediante la insulina. La unión de la insulina a su receptor da lugar indirectamente a la activación de AKT y la posterior fosforilación inhibidora de Ser9 en GSK-3.
Estos resultados y observaciones sugieren que la modulación de la actividad de GSK-3 sería de utilidad en el tratamiento de los aspectos tanto neuropatológicos y sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer, así como de otras enfermedades neurodegenerativas. Estas incluyen, pero sin limitación, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, enfermedad de Huntington, neuropatías periféricas, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencias vasculares.
Los compuestos que inhiben GSK-3 también pueden ser de utilidad en el tratamiento de diabetes, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y artrosis, depresión resistente a tratamiento, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión maniaca, osteoporosis, cardioprotección y diferentes cánceres, tales como gliomas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, leucemia de linfocitos T o B y mieloma múltiple. También se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 regula negativamente a PD-1 en los linfocitos T-reg, lo que potencia la eliminación de virus in vivo (Immunity, Volumen 44, Edición 2, 16 de febrero de 2016).
A continuación, se enumeran recientes revisiones de las funciones de GSK-3, potenciales aplicaciones terapéuticas, y otros compuestos que inhiben la enzima: Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040; "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana/Castro, Ana/Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006); y Gentles, Rg , Hu, S. y Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of g Sk-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26. También, el documento Wo 2013/059594 divulga aza-heterociclos bicíclicos sustituidos y análogos como moduladores de sirtuina. El documento WO 2012/136776 divulga imidazopiridazinas como inhibidores de la cinasa Akt. Xiao-Hong et al., Mol. Neurobiol., vol.48, N.° 3, págs.490-499, se refiere a Sirt1 como promotor de axonogénesis por desacilación de Akt. La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son inhibidores de GSK-3 novedosos y pueden ser útiles para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de la inhibición, selectividad para la diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad. Descripción de la invención
La invención abarca compuestos de fórmula I, incluidas sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de trastornos asociados con GSK-3.
Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I
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I
donde:
R1 es hidrógeno o N(R3)(R4);
R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo;
o R2 es piridinilo o fenilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R3 es alquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo o cicloalquilcarbonilo;
R4 es hidrógeno;
Ar1 es 3-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-pirimidinilo o 2-pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, N(R3)(R4), o Ar2; y
Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R1 es N(R3) (R4) y R2 es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R1 es hidrógeno y R2 no es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Ar1 es 3-piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Ar1 es 5-pirimidinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, donde Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
Para un compuesto de fórmula I, el alcance de cualquier aparición de un sustituyente variable, incluidos R1, R2, R3, R4, Ar1 y Ar2, puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otra aparición de un sustituyente variable.
Por lo tanto, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados, desde monohalo hasta perhalo. Los términos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados en la porción de hidrocarburo. "Arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema de anillo condensado bicíclico en donde uno o ambos anillos son un grupo fenilo. Los sistemas de anillo bicíclico condensados consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los términos entre paréntesis y paréntesis múltiples pretenden aclarar las relaciones de unión a los expertos en la materia. Por ejemplo, un término, tal como ((R)alquilo), significa un sustituyente alquilo que está sustituido adicionalmente con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos disponibles comercialmente. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos compuestos de fórmula I contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, isómeros tanto mezclados como separados. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse en isómeros individuales mediante métodos conocidos en la técnica.
La invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
Métodos biológicos
El ensayo de cinasa se realizó en placas de 384 pocillos de fondo en V. El volumen de ensayo final fue de 30 pl preparado a partir de adiciones de 15 pl de enzima, sustratos (péptido fluoresceinado FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 y ATP) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MgCh 10 mM, betaglicerolfosfato 25 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 0,25 mM). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 20 horas y se terminaron añadiendo 45 pl de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en un instrumento Caliper LabChip3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante separación electroforética del sustrato no fosforilado y del producto fosforilado. Se calcularon los datos de la inhibición mediante comparación de las reacciones de control sin enzimas para una inhibición del 100 % y las reacciones solo con vehículo para una inhibición del 0 %. La concentración final de los reactivos en el ensayo fueron GSK3a o GSK3p 250 pM, ATP 20 mM, FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 1,5 uM y DMSO al 1,6 %. Se generaron curvas de dosis-respuesta para determinar la concentración necesaria para inhibir un 50 % de la actividad cinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones. Los valores de la CI50 se obtuvieron mediante análisis por regresión no lineal.
Com osiciones farmacéuticas métodos de tratamiento
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continuación
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Los compuestos de fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos o psiquiátricos. Por consiguiente, otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, para su uso en el tratamiento para modular la actividad de GSK-3, que puede ser útil en el tratamiento de los aspectos tanto neuropatológicos como sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer, así como de otras enfermedades neurodegenerativas. Estas incluyen, pero sin limitación, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, enfermedad de Huntington, neuropatías periféricas, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencias vasculares.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la diabetes, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y artrosis, depresión resistente a tratamiento, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión maniaca, osteoporosis, cardioprotección y diferentes cánceres, tales como gliomas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, leucemia de linfocitos T o B y mieloma múltiple.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
"Paciente" significa una persona apta para recibir tratamiento, como entienden los facultativos en el campo de los trastornos afectivos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, cáncer, trastornos metabólicos o trastornos inflamatorios.
"Tratamiento", "terapia" y términos relacionados se usan tal como lo entienden los facultativos en el campo de los trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos vehículos convencionales conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes que incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación comunes y para las composiciones generalmente se usan excipientes (tales como agentes aglutinantes y humectantes) y vehículos convencionales (tales como agua y alcoholes). Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17.a edición, 1985.
Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y se prefieren composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1000 mg del principio activo por dosis. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 25o mg, 500 mg, y 1000 mg. En general, otros agentes estarán presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase utilizados clínicamente. Normalmente, es de 0,25-1000 mg/unidad.
Las composiciones líquidas generalmente están en intervalos de dosis unitarias. De manera general, la composición líquida estará en un intervalo de dosis unitaria de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. De manera general, otros agentes estarán presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase utilizados clínicamente. Normalmente, es de 1-100 mg/ml.
La invención abarca todos los modos de administración convencionales; se prefieren los métodos orales y parenterales. De manera general, la posología será similar a la de otros agentes utilizados clínicamente. Normalmente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día. De manera general, se requiere más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral. El régimen de dosificación específico, sin embargo, se determinará por un médico usando un criterio médico sólido.
Métodos de síntesis
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, incluidos los descritos a continuación y que incluyen variaciones dentro de la experiencia de la técnica. Algunos reactivos e intermedios son conocidos en la técnica. Se pueden preparar otros reactivos e intermedios mediante métodos conocidos en la técnica usando materiales fácilmente disponibles. Las variables (por ejemplo, los sustituyentes "R" numerados) utilizadas para describir la síntesis de los compuestos tienen como objeto únicamente ilustrar cómo producir los compuestos y no deben confundirse con las variables utilizadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva. Los siguientes métodos tienen fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los esquemas abarcan variaciones razonables conocidas en la técnica.
Las abreviaturas utilizadas en la presente solicitud, incluidas particularmente en los esquemas y ejemplos ilustrativos que siguen, se conocen bien por los expertos en la materia. Algunas de las abreviaturas utilizadas son las siguientes: BOC o Boc para ferc-butoxicarbonilo; TA, ta o t.a. para temperatura ambiente o para tiempo de retención (lo indicará el contexto); ír para tiempo de retención; HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,A/,W’,W-tetrametiluronio; BOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio; EDC o EDCI para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; TBTU para tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; SPhos para 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo; XPhos para 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo; i-Pr o iPr para isopropilo; THF para tetrahidrofurano; EtOH para etanol; Ac para acetilo; DMAP para N,N-dimetilaminopiridina; TEA o Et3N para trietilamina; DIEA o i-P^NEt para N,N-diisopropiletilamina; Me para metilo; TFA para ácido trifluoroacético; Ph para fenilo; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; NMP para N-metilpirrolidina; MeCN para acetonitrilo; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; dppf para 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno; Et para etilo; h para horas; min para minutos; EtOAc para acetato de etilo; DCM para diclorometano; MeOH para metanol; AcOH para ácido acético; y MeOD para CD3OD.
Preparación de compuestos de fórmula I Esquema de química general:
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe en el esquema 1. El compuesto 2 se prepara mediante la formación del éster etílico de 1. La reacción puede llevarse a cabo usando reactivos de acoplamiento convencionales, tales como HATU, BOP, EDC, T3P o TBTU en presencia de DMAP y un disolvente tal como diclorometano, dicloroetano, DMF o THF a temperaturas que oscilan entre 20 °C y 80 °C para formar el compuesto 2. El tratamiento de 2 con 4-metoxibencilamina en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina en un disolvente tal como dioxano o THF proporciona el compuesto 3. La eliminación del grupo protector en 3 se puede lograr calentando 3 en presencia de ácido trifluoroacético para proporcionar 4. La preparación de 5 se puede realizar calentando 4 en presencia de 2-bromocetonas sustituidas en un disolvente tal como dioxano, THF o DMF a temperaturas que oscilan entre 25 °C y 120 °C. La eliminación del sustituyente cloro en 5 puede llevarse a cabo después mediante una reacción de hidrogenación en presencia de paladio al 10 % sobre carbono obteniéndose 6. La hidrólisis del éster en 6 se completa con hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en una mezcla de THF o dioxano y agua para formar 7. Los compuestos de fórmula I se preparan mediante una reacción de acoplamiento entre 7 y varias aminas. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo usando reactivos de acoplamiento peptídicos convencionales, tales como HATU, BOP, EDC, T3P o TBTU en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina y un disolvente tal como diclorometano, dicloroetano, DMF o THF a temperaturas que oscilan entre
Figure imgf000007_0001
Ruta alternativa para la preparación de compuestos de fórmula I Esquema de química general:
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante la ruta del esquema 2. El compuesto 3 del esquema 1 se trata con bis(pinacolato)diboro, PdCh(dppf) y acetato de potasio en un disolvente tal como dioxano para proporcionar 8. La eliminación del grupo protector en 8 se puede lograr calentando 8 en presencia de ácido trifluoroacético para proporcionar 9. La preparación de 6 se puede realizar calentando 9 en presencia de 2-bromocetonas sustituidas en un disolvente tal como dioxano, THF o DMF a temperaturas que oscilan entre 25 °C y 120 °C. La hidrólisis del éster en 6 se completa utilizando hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en una mezcla de THF o dioxano y agua para formar 7. Los compuestos de fórmula I se preparan mediante una reacción de acoplamiento entre 7 y varias aminas. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo usando reactivos de acoplamiento peptídicos convencionales, tales como HATU, BOP, EDC, T3P o TBTU en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina y un disolvente tal como diclorometano, dicloroetano, DMF o THF a
Figure imgf000008_0001
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe en el esquema 3. La preparación de 10 puede llevarse a cabo calentando 4 en presencia de cloroacetaldehído en un disolvente tal como isopropanol, dioxano, THF o DMF a temperaturas que oscilan entre 25 °C y 120 °C. La nitración de 10 en presencia de ácido nítrico/ácido sulfúrico humeantes, proporciona después el compuesto 11. La eliminación del sustituyente cloro en 11 se lleva a cabo después mediante una reacción de hidrogenación en presencia de paladio al 10% sobre carbono obteniéndose 12. El compuesto 13 se preparó después mediante una reacción de aminación reductora con 12 y un aldehído en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en ácido acético y metanol. La hidrólisis del éster en 13 se completa con hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en una mezcla de THF o dioxano y agua para formar 14. Los compuestos de fórmula II se preparan mediante una reacción de acoplamiento entre 14 y varias aminas. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo usando reactivos de acoplamiento peptídicos convencionales, tales como HATU, BOP, EDC, T3P o TBTU en presencia de una base, tal como W,A/-diisopropiletilamina y un disolvente tal como diclorometano, dicloroetano, DMF o THF a temperaturas que oscilan entre 20 °C y 80 °C para formar compuestos de fórmula II.
Lsquema 3
En la tabla 1 se enumeran diversos análogos sintetizados usando los esquemas 1-2. Los compuestos según los ejemplos 9-29; 31-32; 34-36 y 43-45 no son acordes con la invención.
Tabla 1
Figure imgf000009_0001
En la tabla 2 se enumeran diversos análogos sintetizados usando los esquemas 1-2.
Figure imgf000010_0002
En la tabla 3 se enumeran diversos análogos sintetizados usando el esquema 3.
Tabla 3
Figure imgf000010_0001
En los siguientes ejemplos, los espectros de RMN de protones se registraron en un espectrómetro de RMN de 400 o 500 MHz de Bruker. Los desplazamientos químicos se indican en valores 5 relativos al tetrametilsilano. La cromatografía de líquidos (CL)/espectros de masas se realizó en un Shimadzu CL acoplado a un Waters Micromass ZQ.
Método de HPLC preparativa
Método A
Columna: Waters Sunfire 30 x 150 mm, 5 um
Fase móvil A: acetonitrilo al 5 %/agua al 95 %, TFA al 0,1 %
Fase móvil B: acetonitrilo al 95 %/agua al 5 %, TFA al 0,1 %
Gradiente: gradiente del 10 % de B al 100 % de B a lo largo de 20 minutos; mantener al 100 % de B durante 5 min Caudal: 40 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Métodos de HPLC analítica
Método A
Columna: Waters Sunfire C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 ^m
Fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %
Fase móvil B: acetonitrilo con TFA al 0,1 %
Gradiente: gradiente del 10 % de B al 95 % de B a lo largo de 15 min; mantener al 100 % de B durante 5 min Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Método B
Columna: Waters Xbridge Phenyl, 4,6 x 150 mm, 3,5 ^m
Fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %
Fase móvil B: acetonitrilo con TFA al 0,1 %
Gradiente: gradiente del 10 % de B al 95 % de B a lo largo de 15 min; mantener al 100 % de B durante 5 min Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Método C
Columna: Waters XTERRA C184,6 x 30 mm, 3,5 ^m
Fase móvil A: metanol al 10 %/agua al 90 % con TFA al 0,1 %
Fase móvil B: metanol al 90 %/agua al 10 % con TFA al 0,1 %
Gradiente: gradiente del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 12 min; mantener al 100 % de B durante 10 min Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Método D
Columna: Phenomenex LUNA Phenyl-Hex 4,6 x 150 mm, 3,5 ^m
Fase móvil A: metanol al 10 %/agua al 90 % con TFA al 0,1 %
Fase móvil B: metanol al 90 %/agua al 10 % con TFA al 0,1 %
Gradiente: gradiente del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 12 min; mantener al 100 % de B durante 10 min Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Se usan las siguientes abreviaturas: THF (tetrahidrofurano), MeOH (metanol), DMF (N,N-dimetilformamida), EtOH (etanol), MeCN (acetonitrilo), DCE (dicloroetano), DCM (diclorometano), TFA (ácido trifluoroacético), HCl (ácido clorhídrico), d Ma P (dimetilaminopiridina), n-BuLi (n-butillitio), DIPEA (N,N-diisopropiletilamina), Ha TU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio), TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil0-(benzotriazol-1-il)uronio), TLC (cromatografía de capa fina), RMN (resonancia magnética nuclear), CL/EM o CLEM (cromatografía de líquidos/espectrometría de masas), HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución).
Preparación de ácido 2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxílico mediante el esquema 1
Figure imgf000011_0001
A una mezcla de ácido 3,6-dicloropiridazina-4-carboxílico (15,0 g, 78 mmol) en THF (150 ml) se le añadió etanol (18,15 ml, 311 mmol) y DMAP (0,950 g, 7,77 mmol). A continuación, se añadió EDC (16,39 g, 85 mmol) en porciones durante 1 min. La reacción fue levemente exotérmica. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 40 % en hexanos; columna de 300 g) obteniéndose 3,6-dicloropiridazina-4-carboxilato de etilo (13,2 g, 59,7 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,88 (s, 1H), 4,50 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 221,1 [(M+H)+, calc. para C7H7Cl2N2O2221,0].
Parte B. 6-cloro-3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000012_0001
A una solución de 3,6-didoropiridazina-4-carboxilato de etilo (10,0 g, 45,2 mmol) y (4-metoxifenil)metanamina (7,09 ml, 54,3 mmol) en dioxano (200 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (23,70 ml, 136 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 30 % en hexanos) obteniéndose 6-cloro-3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo (6,00 g, 18,65 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,86 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,39 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 322,1 [(M+H)+, calc. para C^H^ClNsOs 322,1].
Parte C. 3-amino-6-cloropiridazina-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000012_0002
Una mezcla de 6-cloro-3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo (1,2 g, 3,73 mmol) y TFA (5,75 ml, 74,6 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 % ^ 80 % en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 3-amino-6-cloropiridazina-4-carboxilato de etilo (700 mg, 3,47 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color verde: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,77 (s, 1H), 7,00 (s a, 2H), 4,40 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 202,0 [(M+H)+, calc. para C7HgNsO2Cl 202,6].
Parte D. 6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000012_0003
Se añadió 3-amino-6-cloropiridazina-4-carboxilato de etilo (600 mg, 2,98 mmol) a 2-bromo-1-feniletanona (711 mg, 3,57 mmol) en DMF (10 ml). La solución se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se repartió entre éter (30 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y una solución acuosa saturada. de NaCl (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5 ^ 20 % en hexanos; columna de 40 g) obteniéndose 6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo (600 mg, 1,989 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,08 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 4,49 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 302,0 [(M+H)+, calc. para C15H13N3O2Cl 302,1].
Parte E. 2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000013_0001
Una mezcla de 6-doro-2-femlimidazo[1,2-£>]p¡ridaz¡na-8-carbox¡lato de etilo (1,30 g, 4,31 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,459 g, 0,215 mmol) en cloroformo (15 ml) y etanol (15 ml) se agitó en un matraz de fondo redondo de 50 ml en una atmósfera de H2 (balón) durante 14 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró obteniéndose 2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (500 mg, rendimiento del 43 %). El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. CLEM (IEN) m/e 268,1 [(M+H)+, calc. para C15H14N3O2268,1].
Parte F. Ácido 2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co
Figure imgf000013_0002
Una mezcla de 2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (235 mg, 0,879 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (111 mg, 2,64 mmol) en agua (0,500 ml) y THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se concentró para proporcionar ácido 2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (220 mg, rendimiento del 99 %), que se usó directamente en la siguiente etapa: CLEM (IEN) m/e 240,1 [(M+H)+, calc. para Ci 3Hi 0N3O2240,1]. Preparación de ácido 2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co mediante el esquema 2
Figure imgf000013_0003
A una mezcla de ácido 3,6-d¡clorop¡r¡daz¡na-4-carboxíl¡co (15,0 g, 78 mmol) en THF (150 ml) se le añadió etanol (18,15 ml, 311 mmol) y DMAP (0,950 g, 7,77 mmol). A continuación, se añadió EDC (16,39 g, 85 mmol) en porciones durante 1 min. La reacción fue levemente exotérmica. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 40 % en hexanos; columna de 300 g) obteniéndose 3,6-dicloropiridazina-4-carboxilato de etilo (13,2 g, 59,7 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,88 (s, 1H), 4,50 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 221,1 [(M+H)+, calc. para C7H7Cl2N2O2221,0].
Parte B. 6-cloro-3-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡daz¡na-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000013_0004
A una solución de 3,6-dicloropiridazina-4-carboxilato de etilo (10,0 g, 45,2 mmol) y (4-metoxifenil)metanamina (7,09 ml, 54,3 mmol) en dioxano (200 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (23,70 ml, 136 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 30 % en hexanos) obteniéndose 6-cloro-3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo (6,00 g, 18,65 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,86 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,39 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 322,1 [(M+H)+, calc. para C^H^ClNsOs 322,1].
Parte C. 3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000014_0001
Se combinaron 6-cloro-3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo (3,00 g, 9,32 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,60 g, 10,26 mmol), acetato de potasio (2,75 g, 28,0 mmol) y dioxano (30 ml) en un matraz de fondo redondo. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferrocenopaladio(N) CH2Cl2 (0,767 g, 0,932 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 6,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite con enjuague con acetato de etilo y se transfirió a una ampolla de decantación que contenía una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 % ^ 60 % en hexanos; 120 g de columna) obteniéndose 3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo (2,42 g, 8,42 mmol, rendimiento del 90 %) como un aceite de color marrón: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,71 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 6,94-6,87 (m, 2H), 4,85 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,37 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 288,1 [(M+H)+, calc. para C15H18N3O3288,1].
Parte D. 3-aminopiridazina-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000014_0002
Una mezcla de 3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,22 mmol) en TFA (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y después se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 % ^ 10 % en CH2Cl2; columna de 160 g) obteniéndose 3-aminopiridazina-4-carboxilato de etilo (752 mg, 4,50 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,75 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,53 (s a, 1H), 4,42 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 168,1 [(M+H)+, calc. para C7H10N3O2168,1].
Parte E. 2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000014_0003
Se calentó una mezcla de 3-aminopiridazina-4-carboxilato de etilo (30 mg, 0,179 mmol) y 2-bromo-1-feniletanona (107 mg, 0,538 mmol) en dioxano (1 ml) a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% ^ 40% en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo (9,1 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 19%) como una película de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 58,43 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 1H), 4,59 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,54 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 268,1 [(M+H)+, calc. para C15H14N3O2268,1].
Parte F. Ácido 2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico
Figure imgf000015_0001
Una mezcla de 2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo (235 mg, 0,879 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (111 mg, 2,64 mmol) en agua (0,500 ml) y THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se concentró para proporcionar ácido 2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico (220 mg, rendimiento del 99 %), que se usó directamente en la siguiente etapa: CLEM (IEN) m/e 240,1 [(M+H)+, calc. para C i3Hi0N3O2240,1].
Ejemplo 1
2-Feml-W-(piridm-3-M)imidazo[1,2-fc>]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000015_0002
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxólico (35 mg, 0,146 mmol) y piridin-3-amina (6,0 mg, 0,062 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,036 ml, 0,210 mmol) seguido de HATU (32 mg, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Método A) obteniéndose 2-fenil-N-(piridin-3-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida, 2 TFA (5,5 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,11 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,7; 1,4 Hz, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 8,3; 1,1 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, 1H); CL/EM (IEN) m/e 316,1 [(M+H)+, calc. para C18H14N5O 316,1]; HPLC (método A): tR = 9,32 min; (método B) tR = 9,56 min.
Ejemplo 2
W-(4-Metilpmdm-3-M)-2-femMmidazo[1,2-fc>]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000015_0003
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxílico (30 mg, 0,125 mmol), 4-metilpiridin-3-amina (27,1 mg, 0,251 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,131 ml, 0,752 mmol) en DMF (2 ml) a ta se añadió HATU (95 mg, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 60 % en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose N-(4-metilpiridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida (16 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,75 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21-8,11 (m, 2H), 7,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 2,61 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 330,2 [(M+H)+, calc. para C i9Hi6N5O 330,1]; HPLC (método A): tR = 8,96 min; (método B) tR = 10,00 min.
Ejemplo 3
W-(4-Isopropoxipmdm-3-M)-2-femlimidazo[1,2-b]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000016_0001
Parte A. 6-cloro-N-(4-isopropoxipiridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida
Figure imgf000016_0002
A una mezcla de 6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato de etilo (50 mg, 0,166 mmol), 4-isopropoxipiridin-3-amina, 2 HCl (74,6 mg, 0,331 mmol) en DMF (1 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF) (0,679 ml, 0,679 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 % ^ 60% en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 6-cloro-N-(4-isopropoxipiridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida (25 mg, 0,056 mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color verde: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 511,84 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 3H), 6,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,77 (dt, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 408,2 [(M+H)+, calc. para C21H19N5O2Cl 408,1].
Parte B. N-(4-isopropoxipiridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxamida
Figure imgf000016_0003
Una mezcla de 6-cloro-N-(4-isopropoxipiridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxamida (30 mg, 0,074 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (15,66 mg, 0,015 mmol) en EtOH (2 ml) se colocaron en hidrógeno a 310,264 kPa (45 psi) en un agitador parr durante 6 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(4-isopropoxipiridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida, 2 TFA (12 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,12 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 1H), 5,19 (quin, J = 6,1 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 374,2 [(M+H)+, calc. para C21H20N5O2374,2]; HPLC (método A): tR = 10,13 min; (método B) tR = 10,62 min.
Ejemplo 4
2-Feml-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridm-3-M)imidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000017_0001
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxflico (20 mg, 0,084 mmol), 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-amina (32,1 mg, 0,167 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,088 ml, 0,502 mmol) en DMF (2 ml) a ta se le añadió HATU (63,6 mg, 0,167 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 80 % en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 2-fenil-N-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida (15 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,95 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,47­ 7,38 (m, 1H), 5,21 (c, J=8,8 Hz, 2H); CLEM (IEN) m/e 414,0 [(M+H)+, calc. para C20H15N5O2F3414,1]; HPLC (método C): tR = 10,95 min; (método D) tR = 11,90 min.
Ejemplo 5
W-(4-(Metilsulfoml)pmdm-3-M)-2-femMmidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000017_0002
A una suspensión de ácido 2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxflico (10 mg, 0,042 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0 °C, se añadió DMF (0,647 pl, 8,36 pmol) y cloruro de oxalilo (10,98 pl, 0,125 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se secó al vacío durante 1 hora. El residuo se suspendió en diclorometano (1 ml) seguido de la adición de trietilamina (0,023 ml, 0,167 mmol), DMAP (10,21 mg, 0,084 mmol) y 4-(metilsulfonil)piridin-3-amina (7,92 mg, 0,046 mmol) a 0 °C. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) seguida de TLC preparativa (metanol al 5 % en diclorometano) obteniéndose N-(4-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxamida (2,0 mg, 5,03 pmol, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color amarillo: r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 59,53 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 3H), 3,29 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 394,1 [(M+H)+, calc. para Ci9Hi6N5O3S 394,1]; HPLC (método A): tR = 16,74 min; (método B) tR = 17,89 min.
Ejemplo 6
2-Feml-W-(4-femlpiridm-3-M)imidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000018_0001
A una solución de ácido 2-fenil¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxflico (50 mg, 0,209 mmol), 4-fenilpiridin-3-amina (71,1 mg, 0,418 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,219 ml, 1,254 mmol) en DMF (1 ml) se añadió HATU (159 mg, 0,418 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30% ^ 50% en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 2-fen¡l-N-(4-fen¡lp¡r¡din-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da (32 mg, 0,081 mmol, rendimiento del 39% ) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,83 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 5H), 7,38 (dd, J = 5,0; 1,8 Hz, 3H), 7,35-7,27 (m, 1H); CLEM (IEN) m/e 392,3 [(M+H)+, calc. para C24H18N5O 392,2]; HPLC (método A): tR = 8,87 min; (método B) tR = 9,30 min.
Ejemplo 7
N-(4-(4-Fluorofeml)piridm-3-M)-2-femlimidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000018_0002
A una solución de ácido 2-fenil¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxflico (30 mg, 0,125 mmol), 4-(4-fluorofenil)p¡r¡d¡n-3-amina (47,2 mg, 0,251 mmol) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,131 ml, 0,752 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (95 mg, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(4-(4-fluorofenil)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]piridaz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (22 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,92 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,33­ 7,24 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 410,2 [(M+H)+, calc. para C24H17N5OF 410,1]; HPLC (método A): tR= 10,75 min; (método B) tR = 11,06 min.
Ejemplo 8
W-(4-(4-Cianofeml)pmdm-3-M)-2-femlimidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000018_0003
A una solución de ácido 2-fenil¡m¡dazo[1,2-ó]p¡r¡daz¡na-8-carboxílico (25 mg, 0,105 mmol), 4-(3-aminopir¡d¡n-4-¡l)benzonitrilo (40,8 mg, 0,209 mmol) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,110 ml, 0,627 mmol) en d Mf (1 ml) se le añadió HATU (79 mg, 0,209 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(4-(4-c¡anofenil)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]piridaz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (8 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 11 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,89 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00-7,88 (m, 5H), 7,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 5H); CLEM (IEN) m/e 417,2 [(M+H)+, calc. para C25Hi7N6O 417,4]; HPLC (método A): tR = 10,63 min; (método B) tR = 10,83 min.
Ejemplo 9
2-Feml-W-(4-(piperidm-1 -il)pmdm-3-M)imidazo[1,2-fc>]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000019_0001
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico (40 mg, 0,167 mmol), 4-(piperidin-1-il)piridin-3-amina, 2 HCl (84 mg, 0,334 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,175 ml, 1,003 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (127 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 2-fenil-N-(4-(piperidin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida, 2 TFA (41 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 511,79 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,04 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 6,8; 1,0 Hz, 1H), 8,26-8,12 (m, 2H), 7,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,61-7,33 (m, 4H), 3,53-3,38 (m, 4H), 1,61 (s a, 4H), 1,46 (d, J = 4,5 Hz, 2H); CLEM (APCI) m/e 399,3 [(M+H)+, calc. para C23H23N6O 399,2]; HPLC (método A): fe = 16,70 min; (método B) tR = 18,07 min.
Ejemplo 10
W-(4-(4-Cianopiperidm-1-M)pmdm-3-M)-2-femlimidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000019_0002
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico (30 mg, 0,125 mmol), 1-(3-aminopiridin-4-il)-4-carbonitrilo (50,7 mg, 0,251 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,131 ml, 0,752 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (95 mg, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) seguido de TLC preparativa (metanol al 10 % en cloruro de metileno) obteniéndose N-(4-(4-cianopiperidin-1 -il)piridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxamida (10 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMo-d) 5 11,83 (s a, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,07-7,95 (m, 3H), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 424,2 [(M+H)+, calc. para C24H22N7O 424,3]; HPLC (método A): tR = 8,91 min; (método B) tR = 9,57 min. Ejemplo 11
W-(4-(4-Fluoropiperidm-1 -il)pmdm-3-M)-2-femMmidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000019_0003
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico (30 mg, 0,125 mmol), 4-(4-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-amina (49,0 mg, 0,251 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,131 ml, 0,752 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (95 mg, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 60 % en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose N-(4-(4-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamida (16 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 511,74 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 8,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22-8,16 (m, 2H), 7,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 4,68-4,46 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,79 (d, J = 13,8 Hz, 2H); CLEM (IEN) m/e 417,1 [(M+H)+, calc. para C23H22N6OF 417,2]; h PlC (método A): tR = 9,96 min; (método B) tR = 10,56 min.
Ejemplo 12
N-(4-(4,4-Difluoropiperidm-1-il)piridm-3-M)-2-femlimidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000020_0001
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxílico, TFA (100 mg, 0,283 mmol) y 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin-3-amina (72,4 mg, 0,340 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,247 ml, 1,415 mmol) seguido de HATU (129 mg, 0,340 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se concentró y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamida (58 mg, 0,125 mmol, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,77 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,27 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,10-1,95 (m, 4H); CL/EM (IEN) m/e 435,1 [(M+H)+, calc. para C23H2iF2N6O 435,2]; HPLC (método A): tR = 10,26 min; (método b ) tR = 10,24 min.
Ejemplo 13
M-(4-Morfolmopiridm-3-N)-2-femlimidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000020_0002
Parte A. Ácido 6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxílico
Figure imgf000020_0003
Una mezcla de 6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etilo (55 mg, 0,182 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (22,95 mg, 0,547 mmol) en agua (0,150 ml) y THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se concentró obteniéndose ácido 6-cloro-2-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxílico (50 mg, rendimiento del 100 %). El producto se usó directamente en la etapa siguiente. CLEM (IEN) m/e 274,1 [(M+H)+, calc. para C ^ H g N ^C l 274,0].
Parte B. 6-Cloro-N-(4-morfolinopiridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamida
Figure imgf000021_0001
A una solución de ácido 6-cloro-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-£>]p¡ridaz¡na-8-carboxfi¡co (50 mg, 0,183 mmol), 4-morfol¡nop¡rid¡n-3-amina (65,5 mg, 0,365 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,128 ml, 0,731 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió HATU (139 mg, 0,365 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 30 ^ 40 % en hexanos, columna de 12 g) obten¡éndose 6-cloro-N-(4-morfol¡nop¡rid¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡ridaz¡na-8-carboxam¡da (32 mg, 0,074 mmol, rend¡m¡ento del 40 %): RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 511,79 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,11­ 8,04 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,56-7,41 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,75-3,66 (m, 4H), 3,16-3,06 (m, 4H); CLEM (IEN) m/e 435,2 [(M+H)+, calc. para C22H20CIN6O2435,1].
Parte C. N-(4-Morfol¡nop¡rid¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡ridaz¡na-8-carboxam¡da
Figure imgf000021_0002
Una mezcla de 6-cloro-N-(4-morfol¡nop¡rid¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡ridaz¡na-8-carboxam¡da (30 mg, 0,069 mmol) y palad¡o al 10 % sobre carbono (14,68 mg, 0,014 mmol) en CHCI3 (5 ml) y MeOH (5,00 ml) se colocó en h¡drógeno a 310,264 kPa (45 ps¡) y se ag¡tó en el ag¡tador Parr durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Cel¡te y el filtrado se concentró. El res¡duo se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa (método A) obten¡éndose N-(4-morfol¡nop¡rid¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (13 mg, 0,020 mmol, rend¡m¡ento del 30 %) en forma de un sól¡do amorfo de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 511,92 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 1H), 3,65 (d, J= 4,8 Hz, 4H) (4 H oscurec¡do por el p¡co de agua a 3,54 ppm); c Le M (IEN) m/e 401,3 [(M+H)+, calc. para C22H2i N6O2401,2]; Hp Lc (método A): tR = 9,18 m¡n; (método B) tR = 9,79 m¡n.
Ejemplo 14
W-(4-(2-Metilmorfolmo)pmdm-3-M)-2-femMmidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000021_0003
A una soluc¡ón de ác¡do 2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-£>]p¡ridaz¡na-8-carboxfi¡co (30 mg, 0,125 mmol), 4-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-am¡na (48,5 mg, 0,251 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,131 ml, 0,752 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó HATU (95 mg, 0,251 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 2 h. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 12 g) obten¡éndose N-(4-(2-met¡lmorfol¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡ridaz¡na-8-carboxam¡da (22 mg, 0,053 mmol, rend¡m¡ento del 42 %) en forma de un sól¡do de color amarillo: Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,83 (s, 1H), 9,19 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27-8,22 (m, 2H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,77-3,52 (m, 3H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,76­ 2,73 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 415,2 [(M+H)+, calc. para C23H23N6O2415,2]; HPLC (método A): tR = 10,04 m¡n; (método B) tR = 10,15 m¡n.
Ejemplo 15
M-(4-(2-Metilmorfolmo)piridm-3-il)-2-femlimidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000022_0001
N-(4-(2-Met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fenil¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da racémica se sometió a separación quiral (columna: ChiralPak AS-H, 30 x 250 mm, 5^m; Fase móvil: EtOH al 15 % (en DEA al 0,1 %)/CO2 al 85 %; 120 bar; 35 °C; 70 ml/min; 370 nm). Datos analíticos para el pico 1 (enantiómero 1): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,83 (s, 1H), 9,19 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27-8,22 (m, 2H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,77-3,52 (m, 3H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,76-2,73 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 415,2 [(M+H)+, calc. para C23H23N6O2415,2]; HPLC analítica quiral (columna: ChiralPak AS-H, 4,6x 250 mm, 5^m; Fase móvil: EtOH al 15 % (en DEA al 0,1 %)/cO2 al 85 %; 120 bar; 35 °C; 3 ml/min; 370 nm), tR = 8,38 min; Hp Lc (método A): tR = 8,55 min; (método B) tR = 9,76 min. Ejemplo 16
W-(4-(2-Metilmorfolmo)piridm-3-il)-2-femlimidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000022_0002
N-(4-(2-Met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fenil¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da racémica se sometió a separación quiral (columna: ChiralPak AS-H, 30 x 250 mm, 5^m; Fase móvil: EtOH al 15 % (en DEA al 0,1 %)/CO2 al 85 %; 120 bar; 35 °C; 70 ml/min; 370 nm). Datos analíticos para el pico 2 (enantiómero 2): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,83 (s, 1H), 9,19 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27-8,22 (m, 2H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,77-3,52 (m, 3H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,76-2,73 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 415,2 [(M+H)+, calc. para C23H23N6O2415,2]; HPLC analítica quiral (columna: ChiralPak AS-H, 4,6x 250 mm, 5^m; Fase móvil: EtOH al 15 % (en DEA al 0,1 %)/CO2 al 85 %; 120 bar; 35 °C; 3 ml/min; 370 nm), tR = 10,10 min; HPLC (método A): tR = 9,42 min; (método B) tR = 9,89 min.
Ejemplo 17
(R)-W-(4-(3-Metilmorfolmo)piridm-3-il)-2-femlimidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000022_0003
A una solución de ácido 2-fenil¡m¡dazo[1,2-ó]p¡r¡daz¡na-8-carboxílico (40 mg, 0,167 mmol), (R)-4-(3-metilmorfol¡no)p¡rid¡n-3-am¡na (64,6 mg, 0,334 mmol) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,175 ml, 1,003 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hAt U (127 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose (R)-N-(4-(3-metilmorfolino)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fenil¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (33 mg, 0,051 mmol, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,86 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,27-8,21 (m, 2H), 7,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,2; 3,1 Hz, 1H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 1H), 0,98 (d, J = 63 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 415,1 [(M+H)+, calc. para C23H23N6O2415,2]; HPLC (método A): tR = 12,77 min; (método B) tR = 14,12 min.
Ejemplo 18
(S)-W-(4-(3-Metilmorfolmo)pmdm-3-M)-2-femMmidazo[1,2-fc>]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000023_0001
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxflico (40 mg, 0,167 mmol), (S)-4-(3-metilmorfolino)piridin-3-amina (64,6 mg, 0,334 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,175 ml, 1,003 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hAt U (127 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose (S)-N-(4-(3-metilmorfolino)piridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida, 2 TFA (36 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 33%) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,86 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27-8,21 (m, 2H), 7,94 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,2; 3,1 Hz, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 2H), 2,68 (td, J = 7,8, 3,8 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 415,2 [(M+H)+, calc. para C23H23N6O2415,2]; HPLC (método A): tR = 14,27 min; (método B) tR = 14,37 min.
Ejemplo 19
W-(5-Metoxipmdm-3-M)-2-femlimidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000023_0002
A una solución de ácido 2-fenilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxflico (30 mg, 0,125 mmol) y 5-metoxipiridin-3-amina (31,1 mg, 0,251 mmol) en DMF (1 ml). se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,131 ml, 0,752 mmol) y HATU (95 mg, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 5% en cloruro de metileno; columna de 12 g) obteniéndose N-(5-metoxipiridin-3-il)-2-fenilimidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxamida (21 mg, 0,060 mmol, rendimiento del 48% ) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,13 (s a, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,79 (d, J = 48 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,23-8,16 (m, 3H), 8,06 (s a, 1H), 7,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 3,92 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 346,1 [(M+H)+, calc. para C19H16N5O2346,2]; HPLC (método A): tR = 10,50 min; (método B) tR = 10,52 min.
Ejemplo 20
N-(4-(4,4-Difluoropiperidm-1-M)-6-fluoropmdm-3-M)-2-femlimidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
A una solución de ácido 2-fenil¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (10 mg, 0,042 mmol), 4-(4,4-difluoropiper¡d¡n-1-il)-6-fluoropiridin-3-amina (9,67 mg, 0,042 mmol) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,029 ml, 0,167 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (19,07 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-il)-6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]piridaz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (8 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,72 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,85-8,77 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 1H), 3,28 (s a, 4H), 2,08-1,95 (m, 4H); CLEM (APCI) m/e 453,2 [(M+H)+, calc. para C23H20F3N6O 453,2]; HPLC (método A): fo = 16,05 min; (método B) tR = 15,05 min.
Ejemplo 21
W-(6-Fluoro-4-morfolmopiridm-3-il)-2-femlimidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000024_0001
A una solución de ácido 2-fenil¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (30 mg, 0,094 mmol) y 6-fluoro-4-(2-metilmorfol¡no)p¡rid¡n-3-am¡na (19,87 mg, 0,094 mmol) en DMF (0,7 ml) se le añadió N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,082 ml, 0,470 mmol) seguida de HATU (42,9 mg, 0,113 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se concentró y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(6-fluoro-4-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fenil¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (18,5 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,75 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,26-8,19 (m, 2H), 7,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,50­ 7,42 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,76-3,53 (m, 3H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,77 (td, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 433,1 [(M+H)+, calc. para C23H22FN6O2433,2]; HPLC (método A): tR = 15,85 min; (método B) tR = 14,22 min.
Ejemplo 22
W-(6-Cloro-4-(4,4-difluoropiperidm-1 -il)piridm-3-il)-2-femlimidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000024_0002
A una solución de ácido 2-fenil¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxflico (10 mg, 0,042 mmol), 6-cloro-4-(4,4-difluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na (10,35 mg, 0,042 mmol) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,029 ml, 0,167 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (19,07 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(6-cloro-4-(4,4-d¡fluorop¡per¡din-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-ó]piridaz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (10 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,76 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,83 (d, J = 45 Hz, 1H), 8,19-8,10 (m, 2H), 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 1H), 3,27 (s a, 4H), 2,01 (t, J = 13,8 Hz, 4H); CLEM (IEN) m/e 469,2 [(M+H)+, calc. para C23H20F2N6OCl 469,2]; HPLC (método A): tR = 17,06 min; (método B) tR = 15,53 min.
Preparación de ácido 2-(2-metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000025_0001
Parte A. 6-Cloro-2-(2-metoxifen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000025_0002
Se añadió 3-am¡no-6-doropir¡daz¡na-4-carbox¡lato de etilo (200 mg, 0,992 mmol) a 2-bromo-1-(2-metoxifenil)etanona (227 mg, 0,992 mmol) en DMF (3 ml). La solución se calentó a 60 °C durante 4 h. Se añadió 2-bromo-1-(2-metoxifenil)etanona adicional (227 mg, 0,992 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se repartió entre éter (30 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y una solución acuosa saturada. de NaCl (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5 ^ 20 % en hexanos; columna de 25 g) obteniéndose 6-cloro-2-(2-metox¡fenil)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (200 mg, 0,603 mmol, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,78 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 7,8; 1,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,49 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Parte B. 2-(2-metox¡fenil)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000025_0003
Una mezcla de 6-cloro-2-(2-metoxifen¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (150 mg, 0,452 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (72,2 mg, 0,034 mmol) en cloroformo (2 ml) y etanol (5 ml) se agitó con hidrógeno en un matraz de fondo redondo de 50 ml a presión atmosférica durante 14 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20% ^ 50% en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 2-(2-metoxifenil)¡m¡dazo[1,2-6]piridaz¡na-8-carbox¡lato de etilo (65 mg, 0,219 mmol, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,75 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 7,8; 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 4,48 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 298,1 [(M+H)+, calc. para C16H16N3O3298,1].
Parte C. Ácido 2-(2-metoxifenil)¡m¡dazo[1,2-6] ácido piridazina-8-carboxílico
Figure imgf000025_0004
Una mezcla de 2-(2-metox¡fenil)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (65 mg, 0,219 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (10,47 mg, 0,437 mmol) en THF (5 ml) y agua (0,250 ml) se agitó a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró obteniéndose ácido 2-(2-metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co (60 mg, 0,223 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. El producto se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 56,95 (s, 1H), 6,86 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 270,1 [(M+H)+, calc. para C14H12N3O3270,1].
Ejemplo 23
W-(4-(4,4-Difluoropiperidm-1-il)piridm-3-il)-2-(2-metoxifeml)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000026_0001
A una solución de ácido 2-(2-metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co (15 mg, 0,056 mmol), 4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na (23,76 mg, 0,111 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,058 ml, 0,334 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó HATU (42,4 mg, 0,111 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se transfirió a una ampolla de decantac¡ón que contenía soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 15 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 20% ^ 80% en hexanos; columna de 12 g) obten¡éndose N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(2-metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da (10 mg, 0,020 mmol, rend¡m¡ento del 37%) en forma de un sól¡do de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 511,98 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,9; 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 4H), 2,10-1,96 (m, 4H); CLEM (IEN) m/e 465,2 [(M+H)+, calc. para C24H23N6O2F2465,2]; HPLC (método A): tR = 10,45 m¡n; (método B) tR = 11,07 m¡n.
Ejemplo 24
2-(2-Metoxifeml)-W-(4-(2-metilmorfolmo)piridm-3-il)imidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000026_0002
A una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co (15 mg, 0,056 mmol), 4-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-am¡na (21,53 mg, 0,111 mmol) y N,Ñ-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,058 ml, 0,334 mmol) en d Mf (1 ml) se le añad¡ó HATU (42,4 mg, 0,111 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se transfirió a una ampolla de decantac¡ón que contenía soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 15 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 20% ^ 80% en hexanos; columna de 12 g) obten¡éndose 2-(2-metox¡fen¡l)-N-(4-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-ó]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da (10 mg, 0,022 mmol, rend¡m¡ento del 40 %) en forma de un sól¡do de color amarillo: Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 12,03 (s, 1H), 9,40-9,31 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,8; 1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,82­ 3,76 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,87 (ddd, J = 12,2; 10,2; 4,6 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 11,8; 10,3 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 445,1 [(M+H)+, calc. para C24H25N6O3445,2]; HPLC (método A): tR = 9,76 m¡n; (método B) tR = 10,19 m¡n.
Preparac¡ón de ác¡do 2-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000027_0001
Parte A. 6-Cloro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000027_0002
Se añad¡ó 3-am¡no-6-dorop¡r¡daz¡na-4-carbox¡lato de et¡lo (270 mg, 1,339 mmol) a 2-bromo-1-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)etanona (358 mg, 1,339 mmol) en DMF (6 ml). La soluc¡ón se calentó a 60 °C durante 4 h. El líqu¡do de color naranja resultante se repart¡ó entre éter (30 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada. de NaHCO3 (20 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (20 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada. de NaCl (20 ml), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 5 ^ 20 % en hexanos; 40 g de columna) obten¡éndose 6-cloro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo (190 mg, 0,514 mmol, rend¡m¡ento del 38 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,23 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 4,49 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 370,0 [(M+H)+, calc. para C16H12NsO2FsCl 370,1].
Parte B. 6-Cloro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000027_0003
Una mezcla de 6-cloro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo (190 mg, 0,514 mmol) y palad¡o al 10 % sobre carbono (82 mg, 0,039 mmol) en cloroformo (2 ml) y etanol (5 ml) se ag¡tó con h¡drógeno en un matraz de fondo redondo de 50 ml a pres¡ón atmosférica durante 6 h. El catal¡zador se el¡m¡nó med¡ante f¡ltrac¡ón a través de un lecho de Cel¡te. El filtrado se concentró y el res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 20% ^ 50% en hexanos; 12 g de columna) obten¡éndose 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo (90 mg, 0,268 mmol, rend¡m¡ento del 52 %) en forma de un sól¡do de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,21 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,48 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 336,1 [(M+H)+, calc. para C16H13N3O2F3336,1].
Parte C. Ác¡do 2-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000027_0004
Una mezcla de 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo (90 mg, 0,268 mmol) e h¡dróx¡do de litio monohidrato (19,29 mg, 0,805 mmol) en THF (5 ml) y agua se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró obteniéndose ácido 2-(4-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxílico (80 mg, 0,260 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo. El producto se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,04 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H); CLEM (IEN) m/e 308,1 [(M+H)+, calc. para C14H9N3O2F3308,1].
Ejemplo 25
M-(4-Morfolmopiridm-3-il)-2-(4-(trifluorometil)feml)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000028_0001
A una suspensión de ácido 2-(4-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxílico (30 mg, 0,059 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C se le añadió DMF (0,907 pl, 0,012 mmol) y cloruro de oxalilo (0,015 ml, 0,176 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se secó al vacío durante 1 hora. El residuo se suspendió en diclorometano (4 ml) seguido de la adición de trietilamina (0,033 ml, 0,234 mmol), DMAP (14,32 mg, 0,117 mmol) y 4-morfolinopiridin-3-amina (21,00 mg, 0,117 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3(15 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgsO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) seguido de TLC preparativa (metanol al 5 % en cloruro de metileno) obteniéndose N-(4-morfolinopiridin-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxamida (7 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color amarillo: CLEM (IEN) m/e 469,2 [(M+H)+, calc. para C23H20N6O2F3469,2]; Tiempo de retención de HPLC (método A): Zr = 11,23 min; HPLC (método B): tR = 10,73 min.
Ejemplo 26
W-(4-(2-Metilmorfolmo)piridm-3-il)-2-(4-(trifluorometil)feml)imidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000028_0002
A una suspensión de ácido 2-(4-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxílico (50 mg, 0,098 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C se le añadió DMF (1,512 pl, 0,020 mmol) y cloruro de oxalilo (0,026 ml, 0,293 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío durante 1 h. El residuo se suspendió en diclorometano (4 ml) seguido de la adición de trietilamina (0,054 ml, 0,391 mmol), DMAP (23,86 mg, 0,195 mmol) y 4-(2-metilmorfolino)piridin-3-amina (37,7 mg, 0,195 mmol) a 0 °C. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) seguido de TLC preparativa (metanol al 5 % en cloruro de metileno) obteniéndose N-(4-(2-metilmorfolino)piridin-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida (15 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 30%) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,73 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,04 (s a, 1H), 8,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,50 (s a, 1H), 8,46 - 8,41 (m, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,90 (m, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (s a, 1H), 3,95 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,56 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 483,1 [(M+H)+, calc. para C24H22N6O2F3483,2]; HPLC (método a ): Zr = 10,63 min; (método B) tR = 10,63 min.
Preparación de ácido ¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000029_0001
Parte A. 6-Cloro¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000029_0002
Se añad¡ó cloroacetaldehído (50 % en H2O) (5,04 ml, 39,7 mmol) a 3-am¡no-6-dorop¡r¡daz¡na-4-carbox¡lato de etilo (1,00 g, 4,96 mmol) en ¡sopropanol (20 ml). La soluc¡ón se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el líqu¡do de color naranja resultante se repart¡ó entre éter (30 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCOs (20 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (20 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada. de NaCl (20 ml), se secó sobre MgSo4, se filtró y se concentró. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 60 % ^ 80 % en hexanos; columna de 25 g) obten¡éndose 6-cloro¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo (750 mg, 3,32 mmol, rend¡m¡ento del 67%) en forma de un sól¡do de color verde: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,52 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 226,0 [(M+H)+, calc. para CgHgN3O2Cl 226,0].
Parte B. Ác¡do ¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000029_0003
Una mezcla de ¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo (165 mg, 0,733 mmol), palad¡o al 10% sobre carbón (130 mg, 0,122 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,169 ml, 1,22 mmol) en EtOH (8 ml) y DMF (8 ml) se colocó una atmósfera de h¡drógeno a 310,264 kPa (45 ps¡) en un ag¡tador Parr durante 4 h. El catal¡zador se el¡m¡nó med¡ante f¡ltrac¡ón a través de un lecho de Cel¡te y el filtrado se concentró. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (metanol al 10% en d¡clorometano; columna de 25 g) obten¡éndose 3-am¡no¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo (100 mg, rend¡m¡ento del 80%). Una mezcla de ¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de et¡lo (100 mg, 0,485 mmol) e h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (81 mg, 1,940 mmol) en agua (0,2 ml) y THF (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. A cont¡nuac¡ón, el d¡solvente se concentró obten¡éndose ác¡do ¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co (60 mg, rend¡m¡ento del 76 %). El producto en bruto se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,3 Hz, 1H); CLEM (IEN) m/e 164,0 [(M)+, calc. para C7H6N3O2164,1].
Ejemplo 27
W-(4-(Piperidm-1-M)piridm-3-M)imidazo[1,2-fc>]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000029_0004
A una soluc¡ón de ác¡do ¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co, TFA (40 mg, 0,144 mmol) y 4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na, 2 HCl (72,2 mg, 0,289 mmol) en DMF (1 ml)se le añad¡ó N, N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,151 ml, 0,866 mmol) y HATU (110 mg, 0,289 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se transfirió a una ampolla de decantac¡ón que contenía soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El res¡duo se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa (método A) obten¡éndose N-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (18 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,90 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,09-8,04 (m, 1H), 7,94 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 3,22-3,11 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 4H); CLEM (IEN) m/e 323,2 [(M+H)+, calc. para C i7Hi9N6O 323,2]; HPLC (método A): tR = 7,54 min; (método B) tR = 7,83 min.
Ejemplo 28
N-(4-(4,4-Difluoropiperidm-1 -il)piridm-3-M)imidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000030_0001
A una solución de ácido imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico, TFA (30 mg, 0,108 mmol) y 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin-3-amina (46,2 mg, 0,216 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol) y HATU (82 mg, 0,216 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxamida, 2 TFA (17 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 6,5; 0,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,31-2,19 (m, 4H); CLEM (IEN) m/e 359,2 [(M+H)+, calc. para C17H17N6Of2359,1]; HPLC (método A): tR = 7,90 min; (método B) tR = 8,48 min.
Ejemplo 29
W-(4-(2-Metilmorfolmo)pmdm-3-M)imidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000030_0002
A una solución de ácido imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxflico, TFA (30 mg, 0,108 mmol) y 4-(2-metilmorfolino)piridin-3-amina (41,8 mg, 0,216 mmol) en d Mf (1 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol) y HATU (82 mg, 0,216 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(4-(2-metilmorfolino)piridin-3-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxamida, 2 TFA (15 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 512,20 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,17-3,96 (m, 2H), 3,62 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,18 (td, J = 11,9, 3,3 Hz, 1H), 2,94-2,78 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 339,2 [(M+H)+, calc. para C17H19N6O2339,2]; HPLC (método A): tR = 6,71 min; (método B) tR = 7,21 min.
Preparación de ácido 2-ciclopropilimidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxílico
Figure imgf000030_0003
Parte A. 2-Ciclopropilimidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000031_0001
Se calentó una mezcla de 3-aminopiridazina-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1,795 mmol) y 2-bromo-1-ciclopropiletanona (585 mg, 3,59 mmol) en dioxano (6 ml) a 80 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% ^ 40% en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 2-ciclopropilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato de etilo (112 mg, 0,484 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de un aceite de color verde oscuro: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,35 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,54 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,22 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12-1,04 (m, 2H), 1,02-0,96 (m, 2H); CL/EM (IEN) m/e 232,1 [(M+H)+, calc. para C12H14N3O2232,1].
Parte B. Ácido 2-ciclopropilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico
Figure imgf000031_0002
Una mezcla de 2-ciclopropilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato de etilo (110 mg, 0,476 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (59,9 mg, 1,427 mmol) en agua (0,150 ml) y THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se concentró obteniéndose ácido 2-ciclopropilimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico (112 mg, rendimiento del 74 %). El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,14-1,06 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 2H); CL/EM (IEN) m/e 204,2 [(M+H)+, calc. para C10H10N3O2204,1].
Ejemplo 30
2-Ciclopropil-M-(4-(4-fluorofeml)piridm-3-il)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000031_0003
A una solución de ácido 2-ciclopropilimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxflico, TFA (35 mg, 0,110 mmol) y 4-(4-fluorofenil)piridin-3-amina (29,1 mg, 0,154 mmol) en Dm F (1 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,096 ml, 0,552 mmol) seguido de hAt U (58,7 mg, 0,154 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 2-ciclopropil-N-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxamida, 2 TFA (43,3 mg, 0,071 mmol, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,74 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 1,79 (tt, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 0,92-0,84 (m, 2H), 0,54-0,46 (m, 2H); CL/EM (IEN) m/e 374,1 [(M+H)+, calc. para C2iH i7FN5O 374,1]; HPLC (método A): tR = 10,03 min; (método B) tR = 10,50 min.
Ejemplo 31
2-Ciclopropil-W-(4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)piridm-3-il)imidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000032_0001
A una solución de ácido 2-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co, TFA (35 mg, 0,110 mmol) y 4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)piridin-3-amina (32,9 mg, 0,154 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,096 ml, 0,552 mmol) seguida de HATU (58,7 mg, 0,154 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 2-c¡cloprop¡l-N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (55,7 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,78 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 6,8; 1,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,31-2,13 (m, 5H), 1,12-1,05 (m, 2H), 0,98-0,91 (m, 2H); CL/EM (Ie N) m/e 399,1 [(M+H)+, calc. para C20H2i F2N6O 399,2]; HPLC (método A): tR = 9,36 min; (método B) tR = 9,99 min.
Ejemplo 32
2-CiclopropN-M-(4-(2-metNmorfolmo)piridm-3-N)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000032_0002
A una solución de ácido 2-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co, TFA (35 mg, 0,110 mmol) y 4-(2-metilmorfol¡no)p¡r¡din-3-am¡na (29,9 mg, 0,154 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,096 ml, 0,552 mmol) seguido de HATU (58,7 mg, 0,154 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 2-c¡cloprop¡l-N-(4-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (62,6 mg, 0,099 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,70 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 6,9; 0,9 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,93-3,80 (m, 4H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 12,7; 10,2 Hz, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,14-1,07 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00-0,94 (m, 2H); CL/EM (IEN) m/e 379,1 [(M+H)+, calc. para C20H23N6O2379,2]; HPLC (método A): tR = 8,45 min; (método B) tR = 8,74 min.
Preparación de ácido 2-(c¡clohex-1-en-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-ó]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000032_0003
Parte A. 2-(C¡clohex-1-en-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo
Se calentó una mezcla de 3-aminopiridazina-4-carboxilato de etilo (175 mg, 1,047 mmol) y 2-bromo-1-(ciclohex-1-en-1-il)etanona (319 mg, 1,570 mmol) en dioxano (3,5 ml) a 80 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10 % ^ 30 % en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 2-(ciclohex-1-en-1-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo (82 mg, 0,302 mmol, rendimiento del 29%) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 8,36 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 4,0, 2,2 Hz, 1H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,77­ 1,68 (m, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 272,1 [(M+H)+, calc. para C15H18N3O2272,1].
Parte B. Ácido 2-(ciclohex-1-en-1-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxflico
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de 2-(ciclohex-1-en-1-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo (72 mg, 0,265 mmol), hidróxido de litio monohidrato (19,07 mg, 0,796 mmol) en THF (3 ml) y agua (0,15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió hidróxido de litio monohidrato (19 mg) adicional en agua (0,15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose ácido 2-(ciclohex-1-en-1-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxflico, TFA (79,6 mg, 0,223 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,67 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,78 (dt, J = 3,6, 2,1 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,28-2,21 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, J =5,7, 5,7, 3,6 Hz, 2H); CL/EM (IEN) m/e 244,1 [(M+H)+, calc. para C13H14N3O2 244,1].
Ejemplo 33
2-(Ciclohex-1-en-1 -M)-N-(4-(4-fluorofeml)piridm-3-M)imidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000033_0002
A una solución de ácido 2-(ciclohex-1-en-1-il)imidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxílico, TFA (20 mg, 0,056 mmol) y 4-(4-fluorofenil)piridin-3-amina (10,54 mg, 0,056 mmol) en Dm F (1 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,049 ml, 0,280 mmol) seguido de HATU (25,5 mg, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 2-(ciclohex-1-en-1-il)-N-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)imidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxamida, 2 TFA (6,4 mg, 9,68 ^mol, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,92 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,87 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,83 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 2,15 (s a, 2H), 2,08 (s a, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H); CL/EM (IEN) m/e 414,1 [(M+H)+, calc. para C24H21FN5O 414,2]; HPLC (método A): tR = 11,72 min; (método B) tR = 11,88 min.
Ejemplo 34
2-(Ciclohex-1-en-1 -M)-W-(4-(4,4-difluoropiperidm-1-M)piridm-3-M)imidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000034_0001
A una solución de ácido 2-(c¡clohex-1-en-1-il)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co, TFA (40 mg, 0,112 mmol) y 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridin-3-amina (28,6 mg, 0,134 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,098 ml, 0,560 mmol) seguida de HATU (51,1 mg, 0,134 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 2-(ciclohex-1-en-1-¡l)-N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡din-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (55 mg, 0,081 mmol, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,84 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,52-3,47 (m, 4H), 2,46 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 2,24 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,18-2,07 (m, 4H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H); CL/EM (IEN) m/e 439,2 [(M+H)+, calc. para C23H25F2N6O 439,2]; HPLC (método A): tR = 11,15 min; (método B) tR = 11,71 min.
Ejemplo 35
2-(Ciclohex-1-en-1 -M)-N-(4-(2-metilmorfolmo)piridm-3-il)imidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000034_0002
A una solución de ácido 2-(c¡clohex-1-en-1-il)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co, TFA (20 mg, 0,056 mmol) y 4-(2-metilmorfol¡no)p¡rid¡n-3-am¡na (12,98 mg, 0,067 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,049 ml, 0,280 mmol) seguido de HATU (25,5 mg, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 2-(ciclohex-1-en-1-il)-N-(4-(2-met¡lmorfol¡no)p¡r¡d¡n-3-il)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (3,3 mg, 5,00 ^mol, rendimiento del 9 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,83 (s, 1H), 9,11 (s a, 1H), 8,75 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 7,89 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,78-3,59 (m, 5H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,77 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,29-2,22 (m, J=5,9, 2,9, 2,9 Hz, 2H), 1,80­ 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,28-1,22 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 419,2 [(M+H)+, calc. para C23H27N6O2419,2]; HpLC (método A): tR = 10,08 min; (método B) tR = 10,47 min.
Ejemplo 36
M-(4-Morfolmopiridm-3-N)-2-(piridm-3-N)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000034_0003
Parte A. 6-Cloro-2-(p¡r¡din-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000035_0001
Se añadió 3-amino-6-doropiridazina-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1,488 mmol) a 2-bromo-1-(piridin-3-il)etanona (357 mg, 1,786 mmol) en etanol (10 ml). La solución se calentó a 80 °C durante 4 h. Se añadió 2-bromo-1-(piridin-3-il)etanona adicional (200 mg, 1 mmol, 06 eq) y la reacción se calentó a 80 °C durante 12 h. CLEM mostró una conversión del 50% del material de partida en el producto deseado. Se añadió 2-bromo-1-(piridin-3-il)etanona adicional (200 mg, 1 mmol, 06 eq) y la reacción se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol. El líquido de color naranja resultante se repartió entre éter (30 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y una solución acuosa saturada. de NaCl (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 ^ 80 % en hexano, acetato de etilo en hexanos; 40 g de columna) obteniéndose 6-cloro-2-(piridin-3-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato (70 mg, 0,231 mmol, rendimiento del 16 %) en forma de un aceite de color rojo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,20 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8; 1,5 Hz, 1H), 8,38-8,32 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 1H), 4,56 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 303,1 [(M+H)+, calc. para CuH12N4O2Cl 303,1].
Parte B. 2-(Piridin-3-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo y 2-(piridin-3-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de 6-cloro-2-(piridin-3-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo (60 mg, 0,198 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (42,2 mg, 0,040 mmol) en metanol (010 ml) se agitaron en un agitador Parr con H2 a 310,264 kPa (45 psi) durante 1,5 h. La CLEM sugirió la formación del producto deseado junto con el producto sobrerreducido. La mezcla se concentró y el residuo se usó tal cual en la siguiente etapa. CLEM (IEN) m/e 269,1 [(M+H)+, calc. para C14H13N4O2269,1] y CLEM (IEN) m/e 271,1 [(M+H)+, calc. para C14H15N4O2271,1].
Parte C. 2-(Piridin-3-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000035_0003
Una mezcla de 2-(piridin-3-il)imidazo[1,2-6]piridazina-8-carboxilato de etilo (60 mg, 0,224 mmol) y 2-(piridin-3-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato de etilo (0 mg), y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (55,8 mg, 0,246 mmol) en Th F (5 ml) se agitaron a ta durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 5 % ^ 10 % en cloruro de metileno; columna de 12 g) obteniéndose 2-(piridin-3-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-8-carboxilato de etilo (15,00 mg, 0,056 mmol, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 59,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,09 (dt, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0; 5,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,56 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 269,1 [(M+H)+, calc. para C14H13N4O2 269,1].
Parte D. Ácido 2-(piridin-3-il)imidazo[1,2-ó]piridazina-8-carboxílico
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de 2-(p¡r¡din-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (25 mg, 0,093 mmol), hidróxido de litio monohidrato (11,73 mg, 0,280 mmol) en agua (0,100 ml) y THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró obteniéndose ácido 2-(p¡r¡din-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (25 mg, rendimiento del 78 %). El producto se usó directamente en la etapa siguiente. CLEM (lEN) m/e 241,1 [(M+H)+, calc. para C12H9N4O2 241,1].
Parte E. N-(4-Morfol¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡r¡din-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da
Figure imgf000036_0002
A una solución de ácido 2-(p¡r¡din-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (20 mg, 0,083 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,087 ml, 0,500 mmol) en Dm F (1 ml) a ta se le añadió 4-morfolinop¡r¡d¡n-3-am¡na (29,8 mg, 0,167 mmol) y HATU (63,3 mg, 0,167 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose N-(4-morfol¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡rid¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxamida (5 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color castaño. El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose N-(4-morfol¡nopir¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-3-il)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxamida, 2 TFA (1 mg, 1,315 ^mol) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 59,46 (s a, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,81-8,64 (m, 3H), 8,41 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,69-3,60 (m, 4H); CLEM (IEN) m/e 402,2 [(M+H)+, calc. para C2i H20N7O2402,2]; Hp LC (método A): tR = 10,28 min; (método B) tR = 10,93 min.
Ejemplo 37
W-(4-Etoxipmmidm-5-M)-2-femlimidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000036_0003
A una solución de ácido 2-fenil¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (40 mg, 0,167 mmol) y 4-etoxip¡r¡mid¡n-5-am¡na (46,5 mg, 0,334 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,175 ml, 1,003 mmol) y HATU (127 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 80 % ^ 90 % en hexanos; columna de 24 g) obteniéndose N-(4-etoxip¡r¡m¡din-5-¡l)-2-fenil¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxamida (20 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,28 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,27-8,23 (m, 2H), 7,92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 1H), 4,79 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 361,1 [(M+H)+, calc. para C19H17N6O2361,1]; HPLC (método A): tR = 13,50 min; (método B) tR = 12,55 min.
Ejemplo 38
2-Feml-M-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidm-5-il)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000037_0001
A una solución de ácido 2-fen¡l¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co (40 mg, 0,167 mmol) y 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-amina (64,6 mg, 0,334 mmol) en DMF (2 ml) se le añad¡ó N, N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,175 ml, 1,003 mmol) y HATU (127 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó a una ampolla de decantac¡ón que contenía soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 15 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 10% ^ 40% en hexanos; columna de 25 g) obten¡éndose 2-fen¡l-N-(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da (22 mg, 0,053 mmol, rend¡m¡ento del 32 %) en forma de un sólido de color amarillo: r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,14 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,58­ 7,51 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 5,44 (c, J=8,8 Hz, 2H); CLEM (IEN) m/e 415,2 [(M+H)+, calc. para C19H14N6O2F3 415,1]; HPLC (método A): tR = 15,99 m¡n; (método B) tR = 14,10 m¡n.
Preparac¡ón de ác¡do 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000037_0002
A una mezcla de ác¡do 3,6-d¡clorop¡r¡daz¡na-4-carboxíl¡co (15,0 g, 78 mmol) en THF (150 ml) se le añad¡ó etanol (18,15 ml, 311 mmol) y DMAP (0,950 g, 7,77 mmol). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó EDC (16,39 g, 85 mmol) en porc¡ones durante 1 m¡n. La reacc¡ón fue levemente exotérm¡ca. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó a una ampolla de decantac¡ón que contenía soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (3 * 250 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de et¡lo al 20 % ^ 40 % en hexanos; columna de 300 g) obten¡éndose 3,6-d¡clorop¡r¡daz¡na-4-carbox¡lato de et¡lo (13,2 g, 59,7 mmol, rend¡m¡ento del 77 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,88 (s, 1H), 4,50 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 221,1 [(M+H)+, calc. para C7H7ChN2O2221,0].
Parte B. 6-cloro-3-((4-metox¡benc¡l)am¡no)p¡r¡daz¡na-4-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000037_0003
Una mezcla de 3,6-d¡clorop¡r¡daz¡na-4-carbox¡lato de et¡lo (2,00 g, 9,05 mmol), 4-metox¡fen¡l)metanam¡na (1,241 g, 9,05 mmol) y N, N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (4,74 ml, 27,1 mmol) en d¡oxano (20 ml) en un tubo sellado se calentó a 80 °C durante 20 m¡nutos. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de et¡lo al 20 % ^ 30 % en hexanos; columna de 25 g) obten¡éndose 6-cloro-3-((4 metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo (2,50 g, 7,77 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color verde: RMN 1H (400 MHz, CDClg) 87,86 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,39 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 322,1 [(M+H)+, calc. para C^H-i/ClNaOs 322,1].
Parte C. 3-amino-6-cloropiridazina-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000038_0001
Una mezcla de 6-cloro-3-((4-metoxibencil)amino)piridazina-4-carboxilato de etilo (2,50 g, 7,77 mmol) y TFA (11,97 ml, 155 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 % ^ 80 % en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 3-amino-6-cloropiridazina-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,96 mmol, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color verde: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,77 (s, 1H), 7,00 (s a, 2H), 4,40 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 202,0 [(M+H)+, calc. para CyHgN3O2Cl 202,6].
Parte D. 6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000038_0002
Se añadió cloroacetaldehído (50 % en H2O) (5,04 ml, 39,7 mmol) a 3-amino-6-cloropiridazina-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,96 mmol) en isopropanol (20 ml). La solución se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el isopropanol. El líquido de color naranja resultante se repartió entre éter (30 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa de orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 % ^ 80 % en hexanos; columna de 25 g) obteniéndose 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etilo (750 mg, 3,32 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color verde: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,52 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 226,0 [(M+H)+, calc. para CgHgN3O2Cl 226,0].
Parte E. 6-Cloro-3-nitroimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000038_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etilo (600 mg, 2,66 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido sulfúrico (3 ml, 56,3 mmol) al matraz seguido de la adición de ácido nítrico humeante (3,57 ml, 80 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de Na2CO3. La mezcla se transfirió a una ampolla de decantación y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 6-cloro-3-nitroimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etilo (480 mg, 1,774 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,74 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 271,0 [(M+H)+, calc. para CgHsN4O4Cl 271,0].
Parte F. 3-Aminoimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilato de etilo
Figure imgf000039_0001
Una mezcla de 6-doro-3-mtroimidazo[1,2-£)]pmdaz¡na-8-carbox¡lato de etilo (480 mg, 1,774 mmol), paladio al 10% sobre carbón (378 mg, 0,355 mmol) y trietilamina (0,494 ml, 3,55 mmol) en EtOH (10 ml) y DMF (10,00 ml) se colocó a una atmósfera de hidrógeno a 310,264 kPa (45 psi) en un agitador Parr durante 4 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 10 % en diclorometano; columna de 25 g) obteniéndose 3-aminoimidazo^^-^piridazina^-carboxilato de etilo (300 mg, 1,455 mmol, rendimiento del 82%) en forma de un aceite de color rojo oscuro: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,50 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 207,1 [(M+H)+, calc. para C9H11N4O2207,1].
Parte G. 3-((C¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡na-8-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000039_0002
A una solución de 3-am¡no¡m¡dazo[1,2-£)]pmdaz¡na-8-carbox¡lato de etilo (150 mg, 0,727 mmol) y ácido acético (0,083 ml, 1,455 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió ciclopropanocarboxaldehído (0,055 ml, 0,727 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro de sodio (91 mg, 1,455 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 80 % en hexanos; columna de 12 g) obteniéndose 3-((ciclopropilmeti^amino^midazo^^-^piridazina^-carboxilato de etilo (95 mg, 0,365 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,35 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,55 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28-1,12 (m, 1H), 0,64­ 0,56 (m, 2H), 0,34-0,28 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 261,2 [(M+H)+, calc. para C13H17N4O2261,1].
Parte H. Ácido 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000039_0003
Una mezcla de 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (110 mg, 0,423 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (70,9 mg, 1,690 mmol) en agua (0,200 ml) y THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, el disolvente se concentró obteniéndose ácido 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-^piridazina-8-carboxílico (180 mg, 0,388 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color rojo. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. CLEM (IEN) m/e 233,1 [(M+H)+, calc. para C11H13N4O2233,1].
Ejemplo 39
3-((C¡clopropMmetM)antmo)-W-(pmdm-3-M)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡dazma-8-carboxam¡da
Figure imgf000040_0001
A una mezcla de ácido 3-((c¡cloprop¡lmetil)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (25 mg, 0,108 mmol), piridin-3-amina (20,26 mg, 0,215 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (0,056 ml, 0,323 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (61,4 mg, 0,161 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-N-(p¡r¡din-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TfA (10 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,96 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8; 1,5 Hz, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9; 4,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,05 (t, J = 63 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 64 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 0,51-0,46 (m, 2H), 0,33-0,29 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 309,2 [(M+H)+, calc. para C16H17N6O 309,1]; HPLC (método A): tR = 6,12 min; (método B) tR = 6,50 min.
Ejemplo 40
3-((Cidopropilmetil)ammo)-W-(4-metilpiridm-3-il)imidazo[1,2-fo]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000040_0002
A una mezcla de ácido 3-((c¡cloprop¡lmetil)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (25 mg, 0,108 mmol), 4-metilpiridin-3-amina (23,28 mg, 0,215 mmol) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,056 ml, 0,323 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (61,4 mg, 0,161 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-N-(4-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxamida (10 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 511,87 (s a, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,22 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,29-1,20 (m, 1H), 0,69­ 0,62 (m, 2H), 0,38-0,31 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 323,2 [(M+H)+, calc. para C17H19N6O 323,2]; HPLC (método A): tR = 7,47 min; (método B) tR = 8,06 min.
Ejemplo 41
3-((CidopropNmetN)ammo)-M-(4-isopropoxipiridm-3-il)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000040_0003
A una mezcla de ácido 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfi¡co (20 mg, 0,086 mmol), 4-isopropoxipiridin-3-amina, 2 HCl (38,8 mg, 0,172 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,075 ml, 0,431 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó HATU (49,1 mg, 0,129 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se purificó por HPLC de fase ¡nversa (método A) obten¡éndose 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-N-(4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (24 mg, 0,040 mmol, rend¡m¡ento del 46 %) en forma de un sól¡do de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,82 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,25 (dt, J = 12,0, 5,9 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,25-1,13 (m, 1H), 0,52-0,46 (m, 2H), 0,34-0,28 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 367,3 [(M+H)+, calc. para C19H23N6O2 367,2]; HPLC (método A): tR = 9,52 m¡n; (método B) tR = 9,90 m¡n.
Ejemplo 42
3-((CidopropMmetil)ammo)-W-(4-femlpmdm-3-M)imidazo[1,2-fc>]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000041_0001
A una mezcla de ác¡do 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfi¡co (20 mg, 0,086 mmol), 4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na, 2 HCl (41,9 mg, 0,172 mmol) y Ñ,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,075 ml, 0,431 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó HATU (49,1 mg, 0,129 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se purificó por HPLC de fase ¡nversa (método A) obten¡éndose 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-N-(4-fan¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (15 mg, 0,023 mmol, rend¡m¡ento del 27 %) en forma de un sól¡do de color rojo: Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,87 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63-7,48 (m, 8H), 6,87 (s, 1H), 3,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,90-0,81 (m, 1H), 0,53-0,40 (m, 2H), 0,32-0,22 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 385,2 [(M+H)+, calc. para C22H21N6O 385,2]; HPLC (método a ): tR = 9,76 m¡n; (método B) tR = 10,16 m¡n.
Ejemplo 43
3-((CidopropNmetN)ammo)-M-(4-(4,4-difluoropiperidm-1-N)pmdm-3-N)imidazo[1,2-b]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000041_0002
A una soluc¡ón de ác¡do 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfi¡co (30 mg, 0,129 mmol), 4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na (55,1 mg, 0,258 mmol) y N,Ñ-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,135 ml, 0,775 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó HATU (98 mg, 0,258 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla se transfirió a una ampolla de decantac¡ón que contenía soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El res¡duo se purificó por HPLC de fase ¡nversa (método A) obten¡éndose 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1 -¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-ó]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (26 mg, 0,039 mmol, rend¡m¡ento del 30 %) en forma de un ace¡te de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,00 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,53-3,48 (m, 4H), 3,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,32-2,18 (m, 4H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,33-0,28 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 428,2 [(M+H)+, calc. para C2i H24N7OF2428,2]; HPLC (método A): tR = 9,10 m¡n; (método B) tR = 9,50 m¡n.
Ejemplo 44
3-((Ciclopropilmetil)ammo)-M-(4-morfolmopiridm-3-il)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000042_0001
A una solución de ácido 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)amino)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (30 mg, 0,129 mmol), 4-morfolinopiridin-3-amina (46,3 mg, 0,258 mmol) y N,Ñ-di¡soprop¡let¡lam¡na (0,135 ml, 0,775 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hAt U (98 mg, 0,258 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-N-(4-morfol¡nop¡r¡d¡n-3-il)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TfA (28 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 33 %) en forma de un aceite de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,01 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,91-3,81 (m, 4H), 3,40 (s a, 4H), 3,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,22-1,12 (m, 1H), 0,54-0,43 (m, 2H), 0,35-0,25 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 394,3 [(M+H)+, calc. para C20H24N7O2394,2]; HPLC (método A): ír = 7,69 min; (método b ) tR = 7,93 min.
Ejemplo 45
3-((Ciclopropilmetil)ammo)-M-(4-(2-metilmorfolmo)piridm-3-il)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000042_0002
A una solución de ácido 3-((c¡cloprop¡lmetil)am¡no)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co (30 mg, 0,129 mmol), 4-(2-metilmorfol¡no)p¡rid¡n-3-am¡na (49,9 mg, 0,258 mmol) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (0,135 ml, 0,775 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hAt U (98 mg, 0,258 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h La CLEM sugirió la formación del producto deseado. La mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó a una ampolla de decantac¡ón que contenía soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (método A) obteniéndose 3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-N-(4-(2-met¡lmorfolino)p¡r¡d¡n-3-¡l)im¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (29 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un aceite de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,95 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53-8,46 (m, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,94-3,70 (m, 7H), 3,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,23-1,15 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,53-0,45 (m, 2H), 0,35-0,27 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 408,2 [(M+H)+, calc. para C2iH26N7O2408,2]; Hp Lc (método A): tR = 8,50 min; (método B) tR = 8,35 min.
Ejemplo 46
3-(Ciclopropanocarboxamido)-M-(4-isopropoxipiridm-3-il)imidazo[1,2-b]piridazma-8-carboxamida
Figure imgf000043_0001
Parte A. 3-(C¡clopropanocarboxamido)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato
Figure imgf000043_0002
A una soluc¡ón de 3-amino¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxilato de etilo (50 mg, 0,242 mmol) en p¡r¡d¡na (1 ml) a ta se le añad¡ó cloruro de ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co (0,024 ml, 0,267 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40% ^ 60% en hexanos; columna de 12 g) obten¡éndose 3-(c¡clopropanocarboxamido)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (15 mg, 0,055 mmol, rend¡m¡ento del 23 %) en forma de un aceite de color rojo: CLEM (IEN) m/e 275,1 [(M+H)+, calc. para C13H15N4O3275,1].
Parte B. Ácido 3-(c¡clopropanocarboxamido)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfl¡co
Figure imgf000043_0003
Una mezcla de 3-(c¡clopropanocarboxamido)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carbox¡lato de etilo (15 mg, 0,055 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (3,93 mg, 0,164 mmol) en THF (0,5 ml) y agua (0,100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró obteniéndose ácido 3-(ciclopropanocarboxam¡do)¡m¡dazo[1,2-ó]piridaz¡na-8-carboxíl¡co (12 mg, rendimiento del 89 %). El producto se usó directamente en la etapa siguiente. c Le M (IEN) m/e 247,1 [(M+H)+, calc. para C11H11N4O3247,2].
Parte C. 3-(C¡clopropanocarboxam¡do)-N-(4-¡sopropox¡p¡rid¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-ó]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da
A una solución de ácido 3-(c¡clopropanocarboxam¡do)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfi¡co (15 mg, 0,061 mmol), 4-isopropoxipiridin-3-amina (18,54 mg, 0,122 mmol) y N,N-di¡soprop¡let¡lam¡na (0,064 ml, 0,366 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó HATU (46,3 mg, 0,122 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa (método A) obten¡éndose 3-(c¡clopropanocarboxam¡do)-N-(4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (7 mg, 10,93 ^mol, rend¡m¡ento del 18%) en forma de un ace¡te de color rojo: RMN 1H (500 MHz, METHANOL-d4) 9,84 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 6,8; 1,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,27 (dt, J = 12,2, 6,0 Hz, 1H), 2,13­ 2,07 (m, 1H), 1,56 (d, J = 3,8 Hz, 6H), 1,14-1,04 (m, 2H), 1,03-0,95 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 379,3 [(M-H)-, calc. para C19H19N6O3379,2]; HPLC (método A): fo = 8,95 m¡n; (método b) tR = 9,20 m¡n.
Ejemplo 47
3-(Cidobutanocarboxamido)-W-(4-isopropoxipiridm-3-M)imidazo[1,2-fo]pmdazma-8-carboxamida
Figure imgf000044_0001
Parte A. Ác¡do 3-am¡no¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-8-carboxíl¡co
Figure imgf000044_0002
Una mezcla de 3-aminoimidazo[1,2-6]pindazina-8-carooxilato de etilo (150 mg, 0,727 mmol) y L¡OH (52,3 mg, 2,182 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (0,100 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró obteniéndose ácido 3-am¡no¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxfiico (150 mg, 0,842 mmol, rendimiento del 116%) en forma de un sólido de color blanquecino. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,49 (s, 2H); CLEM (IEN) m/e 179,1 [(M+H)+, calc. para C7H7N4O2179,1].
Parte B. 3-Am¡no-N-(4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da
Figure imgf000044_0003
Una mezcla de ácido 3-am¡no¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxfiico (150 mg, 0,842 mmol), 4-¡sopropox¡pir¡d¡n-3-amina (384 mg, 2,53 mmol), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,735 ml, 4,21 mmol) y Ha TU (640 mg, 1,684 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase ¡nversa (método A) obteniéndose 3-amino-N-(4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-£>]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 3 TFA (150 mg, 0,229 mmol, rendimiento del 27%) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,85 (s, 1H), 9,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 6,8; 1,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,26 (dt, J = 12,1,6,1 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,0 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 313,2 [(M+H)+, calc. para C15H17N6O2313,1].
Parte C. 3-(C¡clobutanocarboxam¡do)-N-(4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da
Figure imgf000045_0001
A una soluc¡ón de 3-am¡no-N-(4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 3 TFA (60 mg, 0,092 mmol), ác¡do c¡clobutanocarboxfi¡co (0,018 ml, 0,l83 mmol) y N,Ñ-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,096 ml, 0,550 mmol) en DMF (1 ml) a ta, se le añad¡ó HATU (69,7 mg, 0,183 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa (método A) obten¡éndose 3-(c¡clobutanocarboxam¡do)-N-(4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡na-8-carboxam¡da, 2 TFA (10 mg, 0,015 mmol, rend¡m¡ento del 17 %) en forma de un sól¡do de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,76 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,25 (qu¡n, J = 6,0 Hz, 1H), 2,36-2,11 (m, 5H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,0 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 395,3 [(M+H)+, calc. para C20H23N6O3395,2]; HPLC (método A): tR = 8,80 m¡n; (método B) tR = 8,34 m¡n.
Preparación de los intermedios de amina
Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os de am¡na ut¡l¡zados en los ejemplos anteriores se prepararon como describe Lou et al., en el documento WO 2015/069594.
Figure imgf000045_0002
Parte A. 3-N¡tro-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡na
Figure imgf000046_0001
Una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (1,00 g, 6,31 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (3,15 g, 31,5 mmol) y trietilamina (2,64 ml, 18,92 mmol) en THF (10 ml) se agitó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (1,3 g, 5,85 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 89,09 (s, 1H), 8,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,16 (c, J=8,7 Hz, 2H); CLEM (IEN) m/e 223,0 [(M+H)+, calc. para C7H6N2O3F3223,0].
Parte B. 4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000046_0002
Una mezcla de 3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (1,3 g, 5,85 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,623 g, 0,293 mmol) en metanol (20 ml) se agitó en H2 a 1 atm durante 2 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró, obteniéndose 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-amina (1,0 g, 5,20 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite de color rojo: Rm N 1H (400 MHz, DMsO-d6) 87,96 (s, 1H), 7,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,84 (c, J=8,9 Hz, 2H); CLEM (IEN) m/e 193,1 [(M+H)+, calc. para C7H8N2OF3193,1].
Preparación de 4-fenilpiridin-3-amina
Figure imgf000046_0003
Parte A. 3-Nitro-4-fenilpiridina
Figure imgf000046_0004
Se desgasificó una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (500 mg, 3,15 mmol), ácido fenilborónico (577 mg, 4,73 mmol) y Na2CO3 (2 M) (3,94 ml, 7,88 mmol) en tolueno (10 ml) y etanol (2,00 ml). Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (111 mg, 0,158 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 40 g), obteniéndose 3-nitro-4-fenilpiridina (600 mg, 3,00 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,19 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 5,0; 0,5 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,48-7,41 (m, 2H); CLEM (APCI) m/e 201,1 [(M+H)+, calc. para C11H9N2O2201,1].
Parte B. 4-Fenilpiridin-3-amina
Figure imgf000047_0001
Una mezcla de 3-nitro-4-fenilpiridina (600 mg, 3,00 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (319 mg, 0,150 mmol) en metanol (20 ml) se agitó en H2 a 1 atm durante 3 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró, obteniéndose 4-fenilpiridin-3-amina (420 mg, 2,468 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,11 (s, 1H), 7,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 4H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,10 (s a, 2H); CLEM (IEN) m/e 171,1 [(M+H)+, calc. para CnHnN2171,1].
Preparación de 4-(4-fluorofenil)piridin-3-amina
Figure imgf000047_0002
Parte A. 4-(4-Fluorofenil)-3-nitropiridina
Figure imgf000047_0003
Se desgasificó una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (1,00 g, 6,31 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (1,32 g, 9,46 mmol) y Na2CO3 (2M) (7,88 ml, 15,77 mmol) en tolueno (20 ml) y etanol (4,00 ml). Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,221 g, 0,315 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 40 g), obteniéndose 4-(4-fluorofenil)-3-nitropiridina (1,1 g, 5,04 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,21 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 219,0 [(M+H)+, calc. para C11H8N2O2F 219,1].
Parte B. 4-(4-Fluorofenil)piridin-3-amina
Figure imgf000047_0004
Una mezcla de 4-(4-fluorofenil)-3-nitropiridina (1,1 g, 5,04 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,537 g, 0,252 mmol) en metanol (30 ml) se agitó en H2 a 1 atm durante 3 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró, obteniéndose 4-(4-fluorofenil)piridin-3-amina (865 mg, 4,60 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 58,11 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 2H), 7,39-7,23 (m, 2H), 6,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H); CLEM (APCI) m/e 189,1 [(M+H)+, calc. para C11H10N2F 189,1].
Preparación de 4-(3-aminopiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000048_0001
Parte A. 4-(3-Nitropiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000048_0002
Se desgasificó una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (600 mg, 3,78 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (834 mg, 5,68 mmol) y Na2CO3 (2 M) (4,73 ml, 9,46 mmol) en tolueno (20 ml) y etanol (4,00 ml). Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(lI) (133 mg, 0,189 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 40 g) obteniéndose 4-(3-nitropiridin-4-il)benzonitrilo (450 mg, 1,998 mmol, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,30 (s, 1H), 8,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21-7,92 (m, 2H), 7,85-7,52 (m, 3H); CLEM (IEN) m/e 226,0 [(M+H)+, calc. para C12H8N3O2226,1].
Parte B. 4-(3-Aminopiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000048_0003
Una mezcla de 4-(3-nitropiridin-4-il)benzonitrilo (450 mg, 1,998 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (425 mg, 0,200 mmol) en metanol (15 ml) se agitó en H2 a 1 atm durante 3 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 70 % en hexanos; columna de 25 g) obteniéndose 4-(3-aminopiridin-4-il)benzonitrilo (210 mg, 1,076 mmol, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,14 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,86 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 5,30 (s, 2H); CLEM (IEN) m/e 196,1 [(M+H)+, calc. para C12H10N3196,1].
Preparación de 1-(3-aminopiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo
Figure imgf000049_0001
Parte A. 1-(3-Nitropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo
Figure imgf000049_0002
Una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (2,00 g, 12,61 mmol), piperidina-4-carbonitrilo (2,78 g, 25,2 mmol) y trietilamina (5,27 ml, 37,8 mmol) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y se suspendió en hexanos. El sólido se filtró y se secó obteniéndose 1 -(3-nitropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo (2,50 g, 10,76 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,80 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,23-3,13 (m, 3H), 2,00 (ddt, J = 13,2, 6,6, 3,5 Hz, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H).
Parte B. 1-(3-Aminopiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo
Figure imgf000049_0003
Una mezcla de 1-(3-nitropiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo (2,50 g, 10,76 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (1,146 g, 10,76 mmol) en metanol (50 ml) se agitó en H2 a 1 atm durante 2 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró obteniéndose 1-(3-aminopiridin-4-il)piperidina-4-carbonitrilo (2,1 g, 10,38 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,93 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,18 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,78 (s a, 2H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H); CLEM (IEN) m/e 203,2 [(M+H)+, calc. para C11H15N4203,2].
Preparación de 4-(4-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000049_0004
Parte A. 4-(4-Fluoropiperidin-1-il)-3-nitropiridina
Figure imgf000050_0001
Una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (1 g, 6,31 mmol), 4-fluoropiperidina (0,781 g, 7,57 mmol) y trietilamina (2,64 ml, 18,92 mmol) en THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 50 % en hexanos; columna de 40 g) obteniéndose 4-(4-fluoropiperidin-1-il)-3-nitropiridina (750 mg, 3,33 mmol, rendimiento del 53%) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,85-8,76 (m, 1H), 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,13-4,71 (m, 1H), 3,43-3,31 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 12,9, 4,7 Hz, 2H), 2,11-1,92 (m, 4H); CLEM (IEN) m/e 226,1 [(M+H)+, calc. para C10H13N3O2F 226,1].
Parte B. 4-(4-Fluoropiperidin-1-il)piridin-3-amina
Figure imgf000050_0002
Una mezcla de 4-(4-fluoropiperidin-1-il)-3-nitropiridina (750 mg, 3,33 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (354 mg, 0,167 mmol) en metanol (20 ml) se agitó en H2 a 1 atm durante 2 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró, obteniéndose 4-(4-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-amina (600 mg, 3,07 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 57,93 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,01 (s a, 2H), 4,96-4,74 (m, 1H), 3,09 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,91 (ddd, J = 11,6; 7,2; 3,8 Hz, 2H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,91 (dddd, J = 13,5, 10,3, 7,1,3,5 Hz, 2H); CLEM (IEN) m/e 196,2 [(M+H)+, calc. para C10H15N3F 196,1].
Preparación de 4-morfolinopiridin-3-amina
Figure imgf000050_0003
Parte A. 4-(3-Nitropiridin-4-il)morfolina
Figure imgf000050_0004
Una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (5,00 g, 31,5 mmol), morfolina (5,50 ml, 63,1 mmol) y trietilamina (13,19 ml, 95 mmol) en THF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en hexanos. El sólido se recogió por filtración y se secó obteniéndose 4-(3-nitropiridin-4-il)morfolina (6,00 g, 28,7 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 58,79 (s, 1H), 8,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74-3,65 (m, 4H), 3,27-3,18 (m, 4H); CLEM (IEN) m/e 210,1 [(M+H)+, calc. para C9H12N3O3210,1].
Parte B. 4-Morfolinopiridin-3-amina
Figure imgf000051_0001
Una mezcla de 4-(3-nitropiridin-4-il)morfoMna (6,00 g, 28,7 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (1,526 g, 1,434 mmol) en MeOH (50 ml) se agitó en H2 a 1 atm durante 3 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 10 % en cloruro de metileno; columna de 160 g) obteniéndose 4-morfolinopiridin-3-amina (4,30 g, 23,99 mmol, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,94 (s, 1H), 7,76 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,82-3,70 (m, 4H), 2,94-2,85 (m, 4H); CLEM (IEN) m/e 180,1 [(M+H)+, calc. para C9H14N3O 180,1].
Preparación de 4-(2-metilmorfolino)piridin-3-amina
Figure imgf000051_0002
Parte A. 2-Metil-4-(3-nitropiridin-4-il)morfolina
Figure imgf000051_0003
Una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (2,00 g, 12,61 mmol), 2-metilmorfolina (1,718 ml, 15,14 mmol) y trietilamina (5,27 ml, 37,8 mmol) en THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 ^ 40 % en hexanos, 40 g de columna) obteniéndose 2-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)morfolina (2,00 g, 8,96 mmol, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,79 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 12,9; 1,9 Hz, 1H), 3,16-3,05 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 12,9; 10,2 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 224,2 [(M+H)+, calc. para C10H14N3O3224,2]. Parte B. 4-(2-Metilmorfolino)piridin-3-amina
Figure imgf000051_0004
Una mezcla de 2-metil-4-(3-nitropiridin-4-il)morfolina (2,0 g, 8,96 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,953 g, 0,448 mmol) en metanol (20 ml) se agitó en H2 a 1 atm durante 2 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró, obteniéndose 4-(2-metilmorfolino)piridin-3-amina (740 mg, 3,83 mmol, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,81-3,51 (m, 2H), 3,24-2,98 (m, 2H), 2,58 (td, J = 11,5, 3,0 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 194,1 [(M+H)+, calc. para C10H16N3O 194,1].
Preparación de 4-etoxipiridin-3-amina
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de 4-etoxi-3-nitropiridina, HCl (1 g, 4,89 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (2,78 g, 14,66 mmol) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró obteniéndose 4-etoxipiridin-3-amina, 2 HCl (320 mg, 1,516 mmol, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,52-8,40 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37-1,32 (m, 3H); CLEM (IEN) m/e 139,1 [(M+H)+, calc. para C7H11N2O 139,2].
Preparación de 4-etoxipirimidin-5-amina
Figure imgf000052_0002
Una mezcla de 2,4-dicloropirimidin-5-amina (400 mg, 2,439 mmol), etanol (12,200 g, 265 mmol), NaOH (195 mg, 4,88 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (260 mg, 0,122 mmol) en THF (4 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 % ^ 70 % en hexanos; columna de 25 g) obteniéndose 4-etoxipirimidin-5-amina (140 mg, 1,006 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 140,1 [(M+H)+, calc. para C6H10N3O 140,1].
Preparación de 6-fluoro-4-(2-metilmorfolino)piridin-3-amina
Figure imgf000052_0003
Parte A. 2,4-Difluoro-5-nitropiridina
Figure imgf000052_0004
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitropiridina (450 mg, 2,332 mmol), fluoruro de potasio (406 mg, 7,00 mmol) y 18-corona-6 (99 mg, 0,373 mmol) en NMP (2 ml) se calentó a 100 °C en nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía agua (5 ml) y éter (50 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4,. se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10 % ^ 20 % en hexanos; columna de 40 g), obteniéndose 2,4-difluoro-5-nitropiridina (177 mg, 1,106 mmol, rendimiento del 47%) en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,07 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=9,4, 2,4 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CDCls) 5 -52,17 (d, J=27,7 Hz, IF), -98,12 (dt, J = 29,5, 8,7 Hz, IF).
Parte B. 4-(2-Fluoro-5-nitropiridin-4-il)-2-metilmorfolina
Figure imgf000053_0001
A una solución de 2,4-difluoro-5-nitropiridina (335 mg, 2,093 mmol) en THF (10 ml) a - 40 °C, se añadió mediante cánula 2-metilmorfolina (80 mg, 0,791 mmol) disuelta en THF (1 ml) seguido de Et3N (0,583 ml, 4,19 mmol). La mezcla de color amarillo turbio se agitó a -40 °C durante 1 hora y se dejó calentar a 0 °C. Después de agitar 2 h más, la TLC (acetato de etilo al 50 % en hexanos) mostró una mancha más polar con una pequeña cantidad de material de partida restante. La mezcla se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 50 % en hexanos; columna de 25 g) obteniéndose 4-(2-fluoro-5-nitropiridin-4-il)-2-metilmorfolina (264 mg, 1,094 mmol, rendimiento del 52 %) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,63 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,89-3,76 (m, 2H), 3,26-3,17 (m, 3H), 2,87 (dd, J = 12,8; 10,0 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, CDCls) 5 -61,49 (s, IF); CL/EM (IEN) m/e 242,1 [(M+H)+, calc. para C10H13FN3O3242,1].
Parte C. 6-Fluoro-4-(2-metilmorfolino)piridin-3-amina
Figure imgf000053_0002
A una solución de 4-(2-fluoro-5-nitropiridin-4-il)-2-metilmorfolina (244 mg, 1,012 mmol) en etanol (8 ml) se le añadió cloruro de amonio (433 mg, 8,09 mmol) y zinc ( polvo) (661 mg, 10,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron obteniéndose 6-fluoro-4-(2-metilmorfolino)piridin-3-amina (224 mg, rendimiento del 93 %): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,61 (s, 1H), 6,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 3,58 (s a, 2H), 3,35-3,21 (m, 2H), 2,79 (td, J = 11,6, 3,1 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 11,8; 10,0 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 212,2 [(M+H)+, calc. para C10H15FN3O 212,1].
Preparación de 7-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxa-7-azaespiro[3.5] nonano
Figure imgf000053_0003
Parte A. 7-(3-Nitropiridin-4-il)-2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano
Figure imgf000053_0004
Se añadió trietilamina (0,330 ml, 2,365 mmol) a una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (125 mg, 0,788 mmol) y 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (100 mg, 0,788 mmol) en THF ( 1,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 30 min. No se produjo ninguna otra reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 % ^ 7 % en CH2CI2; columna de 12 g) obteniéndose 7-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (153 mg, 0,614 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,86 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52 (s, 4H), 3,21-3,12 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 4H); CL/EM (IEN) m/e 250,1 [(M+H)+, calc. para C12H16N3O3250,1].
Parte B. 7-(3-Nitropiridin-4-il)-2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano
Figure imgf000054_0001
Una mezcla de 7-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (150 mg, 0,602 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (128 mg, 0,060 mmol) en MeOH (3 ml) se agitó en un balón de hidrógeno durante 2,5 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 4 % ^ 8 % en CH2Ch; columna de 25 g) obteniéndose 4-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-amina (93 mg, 0,424 mmol, rendimiento del 71%) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,51 (s, 4H), 2,89 (s a, 4H), 2,04 (t, J = 5,0 Hz, 4H); CL/EM (IEN) m/e 220,2 [(M+H)+, calc. para C12H18N3O 220,1].
Será evidente para un experto en la materia que la presente divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y que puede realizarse de otras maneras específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren a todos los efectos ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I
Figure imgf000055_0001
donde:
R1 es hidrógeno o N(R3)(R4);
R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo;
o R2 es piridinilo o fenilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
R3 es alquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo o cicloalquilcarbonilo;
R4 es hidrógeno;
Ar1 es 3-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-pirimidinilo o 2-pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, N(R3)(R4) o Ar2; y
Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es N(R3)(R4) y R2 es hidrógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno y R2 no es hidrógeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar1 es 3-piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar1 es 5-pirimidinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, cáncer, trastornos metabólicos y trastornos inflamatorios.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, enfermedad de Huntington, neuropatía periférica, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencia vascular.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 9 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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