ES2881789T3 - Proceso para preparar 2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I) **(Ver fórmula)** cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos que comprende la etapa de hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II) **(Ver fórmula)** cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos con un compuesto de 2- metilbencilo de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en donde X es un grupo saliente, en presencia de al menos una base, al menos un catalizador seleccionado de sales de rubidio, sales de cesio y cualquier combinación de las mismas y al menos un disolvente orgánico inerte S1.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso para preparar 2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano

Descripción

Esta invención se refiere a un proceso para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos al hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos con un compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en presencia de una base y un disolvente orgánico.

La mezcla racémica (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano es un compuesto herbicida conocido que se ha desarrollado para su uso en arroz. Se describe en The Pesticide Manual, décimo cuarta edición, Editor: C.D.S. Tomlin, British Crop Production Council, 2006, entrada 157, páginas 195-196 con su nombre común Cinmetilina, su nombre de IU-PAC (1RS,2SR,4SR)-1,4-epoxi-p-ment-2-il-2-metilbencil éter y su nombre de Chemical Abstracts exo-(±)-1-metil-4-(1-metiletil)-2-[(2-metilfenil)metoxi]-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.

La mezcla racémica (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (también llamada en la presente como los "exo-(±)-isómeros", CAS RN 87818-31-3)

contiene partes iguales de los enantiómeros (+)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (en la presente también denominados como el "exo-(+)-isómero", CAS RN 87818-61-9) y (-)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (en la presente también denominado como el "exo-(-)-isómero", CAS RN 87819-60-1).

La preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano y su exo-(+)-isómero y exo-(-)-isómero al hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano con cloruro de 2-metilbencilo en presencia de hidruro de sodio como base y dimetilformamida como disolvente orgánico se ha descrito en el documento EP 0081 893 A2 (véase Ejemplos 29, 34, 35 y 62), documento US 4,487,945 (véase Realización 48), documento US 4,542,244 (véase Realización 219) y documento US 4,670,041 (véase Realización 219).

La preparación de exo-(-)-isómero al hacer reaccionar (-)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano con cloruro de 2-metilbencilo en presencia de hidruro de sodio como base y N,N-dimetilacetamida como disolvente orgánico se ha descrito en el documento US 4,487,945 (véase Realización 46), documento US 4,542,244 (véase Realización 218) y documento US 4,670,041 (véase Realización 218).

El documento CN 101602770 A describe una síntesis en tres etapas para la preparación de cinmetilina. En las etapas 1 y 2, el terpinen-4-ol se convierte en el 1,2-epóxido correspondiente que entonces se somete a isomerización para dar el producto de isomerización de 1,2-epóxido. En la última etapa 3, se obtiene cinmetilina por condensación del producto de isomerización de 1,2-epóxido en presencia de diversas combinaciones de bases y disolventes orgánicos (véanse ejemplos 1, 2, 3, 8 y 9: hidróxido de sodio/acetato de etilo; ejemplos 4 y 5: amida de sodio/diclorometano; ejemplo 6: hidruro de sodio/benceno y ejemplo 7: terc-butóxido de sodio/tolueno).

Silvestre et al., Monatshefte für Chemie 130, páginas 589-595 (1999) describe la síntesis de derivados de éter bencílico de 1,8-cineol al someter a reflujo 3-exo-hidroxi-1,8-cineol con cloruro de bencilo o derivados del mismo en presencia de hidruro de sodio en tetrahidrofurano seco.

Barton et al., J. Agrie. Food Chem. 2010, 58, páginas 10147-10155 describe la preparación de cinmetilina por un método análogo al reportado en Silvestre et al. (véase en lo anterior), es decir, al hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (que se denomina como "alcohol 10") con cloruro de 2-metilbencilo en presencia de hidruro de sodio en tetrahidrofurano seco.

Los procesos antes mencionados para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano que utilizan hidruro de sodio y amida de sodio como bases experimentan el inconveniente de que estas sustancias son peligrosamente reactivas en presencia de pequeñas cantidades de oxígeno o humedad. Estas reacciones pueden conducir a la formación de gases peligrosos como hidrógeno (H²) o amoniaco (NH³). De esta manera, no sólo hay que tener cuidado y tomar las precauciones adecuadas durante la manipulación y almacenamiento de estas sustancias, sino que también se requieren medidas de seguridad específicas como, por ejemplo, una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno), un enfriamiento adecuado, eliminación de gases peligrosos (H² , NH³) y dilución durante el curso de la reacción.

Además, el uso combinado de hidróxido de sodio y acetato de etilo, como se describe en el documento CN 101602770 A (véanse ejemplos 1,2, 3, 8 y 9), puede conducir a la hidrólisis del acetato de etilo del disolvente, en vista del hecho de que el hidróxido de sodio se utiliza comúnmente como base en la saponificación de ésteres. Esto implica la formación de cantidades relativamente altas de subproductos no deseados, bajos rendimientos y pérdida de disolvente valioso que no está disponible para reciclaje.

Philip W. Lee et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, Volumen 34, No. 2, 1986, páginas 162-170 divulga la preparación de un metabolito de cinmetilina propuesto, es decir, exo-2-[[2-(clorometil)fenil]metoxi]-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, al someter a reflujo una solución de exo-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-ol] en tolueno e hidróxido de sodio en polvo bajo una trampa de Stark-Dean hasta que no se elimine más agua. La solución resultante se hizo reaccionar posteriormente con a,a-dicloro-oxileno para dar una mezcla de ca. 50:50 de los productos de mono y di-sustitución junto con el dicloroxileno sin reaccionar. La purificación de la mezcla de reacción dio exo-2-[[2-(clorometil)fenil]metoxi]-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano en un bajo rendimiento del 30 %.

Carlo Galli, Organic Preparations and Procedures International, 24(3), 1992, páginas 285-307 discute el uso de sales de cesio en síntesis orgánica, entre otras cosas el uso de carbonato de cesio como base heterogénea en reacciones de desplazamiento nucleofílico ejecutadas en disolventes apróticos dipolares como la dimetilformamida (DMF) con nucleófilos aniónicos.

Zhou Bing et al., Journal of Hunan University (Natural Sciences), Volumen 34, No. 3, marzo de 2007, páginas 64 a 66, divulga reacciones de un compuesto fenólico, tal como fenol, naftol, 3,5-di(terc-butil)fenol y 4-[di(4-terc-butilfenil)fenilmetil]fenol), con un hidrocarburo halogenado, tal como bromoetano, bromobutano y bromuro de bencilo, para la preparación del alquil aril éter correspondiente bajo las condiciones de utilizar carbonato de cesio como catalizador, hidróxido de potasio como base, dimetilformamida (DMF) como disolvente, a temperatura ambiente y en presencia de un tamiz molecular.

Una de las desventajas de los métodos antes mencionados que utilizan carbonato de cesio radica en el uso combinado con dimetilformamida como disolvente. Debido a sus propiedades reprotóxicas, la dimetilformamida ha sido incluida por la Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas (ECHA) en la lista de sustancias candidatas extremadamente preocupantes. De esta manera, durante la manipulación y uso de esta sustancia deben seguirse medidas de seguridad específicas, tales como equipos de protección personal y procesos cerrados con controles de exposición adecuados. Además, la dimetilformamida se hidroliza con bases fuertes como el hidróxido de sodio o de potasio, especialmente a temperaturas elevadas, lo que conduce a cantidades relativamente altas de subproductos no deseados, bajos rendimientos y pérdida de disolvente valioso. Otro inconveniente de la reacción divulgada en Zhou Bing et al., es que la reacción se lleva a cabo en presencia de un tamiz molecular que implica medidas adicionales a gran escala, tales como el paso de los reactivos por un lecho de tamiz molecular que debe regenerarse periódicamente. Por otra parte, tanto las cantidades de acceso relativamente altas del hidrocarburo halogenado como las cantidades relativamente altas del carbonato de cesio del catalizador en relación con el compuesto fenólico provocan la formación de componentes secundarios indeseables.

Las desventajas antes mencionadas hacen que los procesos de la técnica anterior sean poco adecuados para una producción a escala industrial y poco atractivos por razones económicas, medioambientales y de salud laboral.

En vista de los inconvenientes anteriores, sigue siendo necesario un proceso mejorado para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, que no sólo hiciera la síntesis segura y respetuosa con el medio ambiente, sino que también fuese simple y rentable para su utilización comercial.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención superar o reducir al menos una de las desventajas anteriores y, de esta manera, proporcionar un proceso mejorado y más factible económica y comercialmente para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos.

Otro objeto es proporcionar un proceso simple en la industria para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, que dé el producto final deseado en buenos rendimientos.

Un objeto adicional es proporcionar un proceso más respetuoso con el medio ambiente para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, al reducir los efectos medioambientales desfavorables. Todavía otro objeto es proporcionar un proceso factible en la industria para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, que reduzca las preocupaciones de seguridad y la existencia de condiciones peligrosas.

Aún otro objeto es proporcionar un proceso para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, que reduzca la formación de subproductos indeseables.

Ahora, se ha descubierto de manera sorprendente que estos y otros objetos se consiguen, en parte o en su totalidad, mediante un proceso para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I)

cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos que comprende la etapa de hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II)

con un compuesto de 2-metilbencilo de fórmul

en donde X es un grupo saliente, en presencia de al menos una base, al menos un catalizador seleccionado de sales de rubidio, sales de cesio y cualquier combinación de las mismas y al menos un disolvente orgánico inerte S1. Por consiguiente, el proceso antes mencionado para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos es una materia objeto de la presente invención.

El proceso de acuerdo con la presente invención conlleva una serie de ventajas y supera los inconvenientes de los procesos de la técnica anterior.

El proceso de esta invención no utiliza sustancias peligrosas tales como hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio) o amidas (por ejemplo, amida de sodio), minimizando de esta manera la existencia de condiciones de reacción peligrosas y la necesidad de medidas y equipos de seguridad, al tiempo que se mantiene la eficacia y facilidad de las operaciones.

En particular, se ha descubierto de manera sorprendente que el uso de sólo cantidades catalíticas de una sal de rubidio y/o de cesio puede catalizar de manera eficaz la reacción de (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II) con el compuesto de 2-metilbencilo (III) para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (I) en presencia de una base y un disolvente orgánico. Éste es un resultado bastante sorprendente si se tiene en cuenta que la acidez de alcoholes como (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II) es mucho menor en comparación con, por ejemplo, fenoles, lo que los hace menos adecuados para las reacciones de desplazamiento nucleofílico. En este sentido, también hay que tener en cuenta el mayor impedimento estérico del alcohol secundario (II) en comparación con fenoles, que suele hacerlos menos accesibles a la reacción por bencilación con un electrófilo dado.

Por otra parte, es particularmente sorprendente que el proceso de esta invención pueda llevarse a cabo eficazmente en disolventes no polares como los hidrocarburos alifáticos y aromáticos, por ejemplo, n-heptano o tolueno. Puesto que el emparejamiento de iones tiende a reducir la nucleofilia de un ion, hasta ahora sólo se han considerado adecuados los disolventes con constantes dieléctricas relativamente altas, tales como disolventes apróticos dipolares (por ejemplo, dimetilformamida) para las reacciones de sustitución nucleofílica que implican el uso de sales de cesio (por ejemplo, carbonato de cesio) como catalizador.

El proceso de esta invención ofrece varias ventajas adicionales sobre los métodos de la técnica anterior, incluyendo: (1) Puede evitarse la aglomeración de sales y depósitos pesados en las paredes internas y en otras diversas partes del reactor como, por ejemplo, deflectores o agitador (en la presente también se denomina como "ensuciamiento") que, de otro modo, disminuiría la tasa de conversión y conduciría a mayores dificultades a gran escala. Por ejemplo, la aglomeración severa de sales que se acumulan en las paredes internas y otras partes del reactor puede impedir la transferencia de calor, eliminación de calor y agitación adecuadas en el reactor. Este ensuciamiento del reactor prácticamente no ocurre en el proceso de esta invención debido a que las sales formadas durante la reacción están suspendidas en el medio de reacción como partículas finamente divididas. (2) El disolvente orgánico inerte S1 utilizado en esta invención puede recuperarse y reciclarse fácilmente, lo que conduce a un proceso económico y sostenible. (3) Puede evitarse la formación de productos secundarios. (4) Pueden obtenerse mayores rendimientos del (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano deseado de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, lo que implica mayores rendimientos de espacio-tiempo debido al efecto catalítico de la sal de rubidio y/o cesio.

De esta manera, el proceso de esta invención permite la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos de una manera fluida y controlada, que es muy segura, simple en la industria, económica, respetuosa con el medio ambiente y comercialmente factible.

Realizaciones adicionales de la invención son evidentes a partir de las reivindicaciones, la descripción y los ejemplos. Debe entenderse que las características individuales de la materia objeto de la invención descrita en la presente pueden aplicarse no sólo en la combinación dada en cada caso particular, sino también en otras combinaciones, sin salirse del alcance de la invención.

Los materiales de partida de acuerdo con la presente invención son compuestos conocidos que están comercialmente disponibles o pueden prepararse de una manera conocida.

Por ejemplo, (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos puede prepararse mediante cualquiera de los métodos descritos en el documento EP 0081 893 A2 (véase ejemplo 15), US 4,487,945 (véanse documentos 1 y 45), US 4,542,244 (véanse documentos 1 y 217) y US 4,670,041 (véanse documentos 1 y 217) o de una manera análoga.

En el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III), el sustituyente X es un grupo saliente. El término "grupo saliente", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier grupo que se separa de la molécula con un par de electrones en la escisión de enlaces heterolíticos de forma que la molécula es capaz de participar en la reacción de sustitución nucleofílica con (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos.

Los grupos salientes X se seleccionan de halógeno, un grupo saliente enlazado a oxígeno, un grupo amonio de fórmula (IV)

-N(R1)(R2)(R3)+Y- (IV)

en donde R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente de alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10 y arilo de C⁶-C²⁰, e Y se selecciona de haluro, hidróxido, sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ e iones sulfonato de arilo de C6 C²⁰.

Las moléculas orgánicas mencionadas en la definición de ciertas variables (es decir, R1, R2 y R3), sulfonatos (es decir, sulfonatos de alquilo de C¹-C⁴ , sulfonatos de haloalquilo de C¹-C⁴ , sulfonatos de arilo de C⁶-C²⁰ y sulfonatos de cicloalquilo de C³-C¹⁰) y catalizadores de transferencia de fase (es decir cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-n-alquilamonio de C¹-C⁴ , cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-n-alquilamonio de C¹-C⁸ y cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-n-alquilamonio de C¹-C¹²) son - como el término halógeno - términos colectivos para enumeraciones individuales de los miembros individuales del grupo. El término "halógeno" denota en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo. Todas las cadenas de hidrocarburos, por ejemplo, cadenas de alquilos, pueden ser de cadena recta o ramificada, y el prefijo Cn-Cm denota en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo. Ejemplos de tales significados son:

- alquilo de C¹-C⁴ : por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (-CH(CH3)2), n-butilo, sec-butilo (-CH(CH3)-C2H5), isobutilo (-CH²-CH(CH³)²) o terc-butilo (-C(CH³ )³);

2.3- alquilo de C¹-C⁶ : alquilo de C¹-C⁴ , como se ha mencionado anteriormente, y también, por ejemplo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo o 1 -etil-2-metilpropilo;

- alquilo de C¹-C⁸ : Alquilo de C¹-C⁶ como se ha mencionado en lo anterior, y también, por ejemplo, n-heptilo, noctilo o 2-etilhexilo;

- alquilo de C¹-C¹²: alquilo de C1-C8 como se ha mencionado en lo anterior, y también, por ejemplo, n-nonilo, iso-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo;

- haloalquilo de C¹-C⁴ : un alquilo de C¹-C⁴ como se menciona en lo anterior que está parcial o totalmente sustituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, es decir por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, bromometilo, yodometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,22-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-di-fluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo,

3.3.3- trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1-(clorometil)-2-cloroetilo, 1-(bromometil)-2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, nonafluorobutilo, 1,1,2,2,-tetrafluoroetilo o 1-trifluorometilo-1,2,2,2-tetrafluoroetilo; y

- cicloalquilo de C³-C10: por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo.

El término "arilo de C⁶-C²⁰", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados), en donde al menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftalenilo o dihidrofenantrenilo). Ejemplos de arilos de C⁶-C²⁰ incluyen fenilo, p-toluenilo, 1 -naftalenilo (1-naftilo), 2-naftalenilo (2-naftilo), antracenilo, indenilo o fenantrenilo. Un grupo arilo preferido es fenilo.

El término "ion haluro", como se utiliza en la presente, se refiere, por ejemplo, a un ion fluoruro, un ion cloruro, un ion bromuro o un ion yoduro. Los grupos salientes enlazados a oxígeno se seleccionan de sulfonatos de alquilo de C¹-C⁴ , sulfonatos de haloalquilo de C¹-C⁴ , sulfonatos de arilo de C⁶-C²⁰, sulfonatos de cicloalquilo de C³-C¹⁰ e imidazolilsulfonato (imidazilato), de mayor preferencia, de sulfonatos de alquilo de C¹-C⁴ , sulfonatos de haloalquilo de C¹-C⁴ y sulfonatos de arilo de C⁶-C²⁰, y aún de mayor preferencia, de sulfonatos de alquilo de C¹-C⁴ y sulfonatos de arilo de C⁶-C²⁰.

Ejemplos de sulfonatos de alquilo de C¹-C⁴ incluyen, pero no se limitan a, mesilato (metanosulfonato), esilato (etanosulfonato), n-propilsulfonato, isopropilsulfonato, n-butilsulfonato, isobutilsulfonato, sec-butilsulfonato y tercbutilsulfonato.

Ejemplos de sulfonatos de haloalquilo C¹-C⁴ incluyen, pero no se limitan a, triflato (trifluorometanosulfonato) y triclorometanosulfonato.

Ejemplos de sulfonatos de alilo de C⁶-C²⁰ incluyen, pero no se limitan a, tosilato (p-toluenosulfonato), besilato (bencenosulfonato) y sulfonato de 2-naftilo.

Ejemplos de sulfonatos de cicloalquilo de C³-C¹⁰ incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilsulfonato.

De preferencia, el grupo saliente enlazado a oxígeno se selecciona de mesilato (metanosulfonato), esilato (etanosulfonato), n-propilsulfonato, isopropilsulfonato, n-butilsulfonato, isobutilsulfonato, sec-butilsulfonato, tercbutilsulfonato, triflato (trifluorometanosulfonato), triclorometanosulfonato, tosilato (p-toluenosulfonato), besilato (bencenosulfonato), 2-naftilsulfonato, ciclohexilsulfonato e imidazolilsulfonato (imidazilato), de mayor preferencia, de mesilato, esilato, triflato, tosilato y besilato y aún de mayor preferencia, de mesilato y tosilato.

En otra realización preferida, el grupo saliente X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ , un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ y un grupo amonio de fórmula (IV)

-N(R1)(R2)(R3)+Y- (IV)

donde R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno de forma independiente de alquilo de C¹-C⁶ e Y se selecciona de haluro, hidróxido, sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ e iones sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰.

De mayor preferencia, el grupo saliente X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ , un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ y un grupo amonio de fórmula (IV) en donde R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno de forma independiente de alquilo de C¹-C⁶ e Y se selecciona de un ion haluro, hidróxido, mesilato y tosilato.

Aún de mayor preferencia, el grupo saliente X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ , un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ y un grupo amonio de fórmula (IV) en donde R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno de forma independiente de alquilo de C¹-C⁶ e Y se selecciona de un ion haluro (de preferencia un ion cloruro).

Aún de mayor preferencia, el grupo saliente X se selecciona de cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, un grupo cloruro de trimetilamonio de fórmula (IVa)

-N(CH3)3+ Cl- (IVa),

y un grupo cloruro de trietilamonio de fórmula (IVb)

-N(CH2CH3)3+Cl- (IVb).

Aún de mayor preferencia, el grupo saliente X se selecciona de cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato y un grupo cloruro de trimetilamonio de fórmula (IVa).

Todavía de mayor preferencia, el grupo de salida X se selecciona de cloro, mesilato, tosilato y un grupo cloruro de trimetilamonio de fórmula (IVa).

En otra realización preferida, el grupo saliente X se selecciona de halógeno, en particular, de cloro, bromo y yodo. De mayor preferencia, el grupo saliente X es cloro.

En aún otra realización, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de 2-metilbencilo (1-(clorometil)-2-metilbenceno) de fórmula (IIIa)

Bromuro de 2-metilbencilo (1-(bromometil)-2-metilbenceno) de fórmula (IIIb)

Yoduro de 2-metilbencilo (1-(yodometil)-2-metilbenceno) de fórmula (IIIc)

Mesilato de 2-metilbencilo ((2-metilfenil)metil-metanosulfonato) de fórmula (IlId)

Tosilato de 2-metilbencilo ((2-metilfenil)metil 4-metil-bencenosulfonato) de fórmula (IIIe)

Cloruro de trimetil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIf)

y

Cloruro de trietil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIg)

De mayor preferencia, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) es cloruro de 2-metilbencilo (1-(clorometil)-2-metilbenceno) de fórmula (IIIa).

El compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) utilizado como material de partida en el proceso de esta invención está comercialmente disponible o puede ser preparado por métodos conocidos en la técnica o de una manera análoga.

Por ejemplo, un compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es halógeno (tal como, por ejemplo, cloruro de 2-metilbencilo de fórmula (IIIa)) puede prepararse por el método descrito en Synthetic Communications, Volumen 33, edición 7, páginas 1103-1107, 2003 o de una manera análoga.

Por ejemplo, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (tal como, por ejemplo, mesilato de 2-metilbencilo de fórmula (IIId) o tosilato de 2-metilbencilo de fórmula (IIIe)) puede prepararse por los métodos descritos en Energy & Fuels, 21(3), páginas 1695­ 1698, 2007 o Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 184(5), páginas 1161-1174, 2009.

El compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) (tal como, por ejemplo, cloruro de trimetil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIf) o cloruro de trietil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIg)) puede prepararse por métodos análogos a los descritos en Organic Syntheses, Coll. Volumen 4, página 98 (1963); Volumen 38, página 5 (1958). Por ejemplo, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X se selecciona de halógeno (de preferencia, cloro, bromo o yodo y de mayor preferencia, cloro), un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ (de preferencia, mesilato) o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (de preferencia, tosilato) se hace reaccionar con una amina terciaria de fórmula NR¹R²R³ en donde R¹, R² y R³ tienen el mismo significado que en la fórmula (IV) (de preferencia, en donde R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno de forma independiente de alquilo de C¹-C⁶ y arilo de C⁶-C²⁰, de mayor preferencia, alquilo de C¹-C⁶ , aún de mayor preferencia, metilo o etilo y de mayor preferencia, metilo) en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol anhidro.

El compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) (tal como, por ejemplo, cloruro de trimetil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIf) o cloruro de trietil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIg)) puede agregarse a la mezcla de reacción por separado (es decir, como sustancia aislada o en solución de cualquier disolvente adecuado), o formarse en la mezcla de reacción in situ.

Cuando se desea la formación in situ del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) (tal como, por ejemplo, cloruro de trimetil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIf) o cloruro de trietil(otolilmetil)amonio de fórmula (IIIg)), el proceso de esta invención se lleva a cabo en presencia de al menos una amina terciaria de fórmula NR¹R²R³ en donde R¹, R² y R³ tienen el mismo significado que en la fórmula (IV) (de preferencia, en donde R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno de forma independiente de alquilo de C¹-C⁶ y arilo de C⁶-C²⁰, de mayor preferencia, alquilo de C¹-C⁶ , aún de mayor preferencia, metilo o etilo y de mayor preferencia, metilo).

Ejemplos de aminas terciarias adecuadas de fórmula NR¹R²R³ son trialquilaminas de (C¹-C⁶) tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina y N,N-diisopropiletilamina; dialquilfenilaminas de (C¹-C⁶) tales como N,N-dimetilanilina y la N,N-dietilanilina; y similares.

De preferencia, se utiliza una amina terciaria de fórmula NR¹R²R³ en donde R¹, R² y R³ son cada uno alquilo de C¹-C6, de mayor preferencia, alquilo de C¹-C⁴ , en particular, metilo o etilo y de mayor preferencia, metilo.

De esta manera, en una realización especialmente preferida, la amina terciaria de fórmula NR¹R²R³ se selecciona de trimetilamina, trietilamina o una combinación de las mismas. De mayor preferencia, la amina terciaria de fórmula NR¹R²R³ es trimetilamina.

En particular, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) (tal como, por ejemplo, cloruro de trimetil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIf) o cloruro de trietil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIg)) puede formarse in situ al hacer reaccionar el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (de preferencia, halógeno, de mayor preferencia, cloro, bromo o yodo y aún de mayor preferencia, cloro) con una amina terciaria de fórmula NR¹R²R³ en donde R¹, R² y R³ tienen el mismo significado que en la fórmula (IV) (de preferencia, en donde R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno de forma independiente de alquilo de C¹-C⁶ y arilo de C⁶-C²⁰, de mayor preferencia, alquilo de C¹-C⁶ , aún de mayor preferencia, metilo o etilo y de mayor preferencia, metilo) en la mezcla de reacción que comprende (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, la base como se define en la presente, el catalizador como se define en la presente y el disolvente orgánico inerte S1 como se define en la presente.

Más específicamente, la formación in situ del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) (tal como, por ejemplo, cloruro de trimetil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIf) o cloruro de trietil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIg)) puede logarse al colocar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, la base como se define en la presente, el catalizador como se define en la presente, el disolvente orgánico inerte S1 como se define en la presente y la amina terciaria de fórmula NR¹R²R³ como se define en la presente en un reactor para dar una primera mezcla, calentando dicha primera mezcla, dosificando el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (de preferencia, halógeno, de mayor preferencia, cloro, bromo o yodo y aún de mayor preferencia, cloro) en la primera mezcla para dar la mezcla de reacción.

Se prevé que la amina terciaria NR¹R²R³ sustituya al grupo saliente X en el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (de preferencia, halógeno, de mayor preferencia, cloro, bromo o yodo y aún de mayor preferencia, cloro) para formar la sal de amonio respectiva, es decir, el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) (tal como, por ejemplo, cloruro de trimetil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIf) o cloruro de trietil(otolilmetil)amonio de fórmula (IIIg)). La sal de amonio formada in situ reacciona inmediatamente con la sal de (±)-2-exohidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos estando presentes en la mezcla de reacción. Durante esta bencilación, la amina terciaria se libera de nuevo y, de esta manera, está disponible para reiniciar la sustitución nucleofílica del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III), en donde X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (de preferencia, halógeno, de mayor preferencia cloro, bromo o yodo y aún de mayor preferencia, cloro).

La formación in situ mencionada en lo anterior del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) se ilustra adicionalmente en el siguiente esquema de reacción.

Por tanto, esta variante del proceso de acuerdo con la invención es particularmente ventajosa porque sólo se requieren cantidades subestequiométricas o incluso catalíticas de la amina terciaria NR¹R²R³ con respecto al compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (de preferencia, halógeno, de mayor preferencia, cloro, bromo o yodo y aún de mayor preferencia, cloro) sin interrumpir la reacción de bencilación. Por otra parte, la mayor electrofilia debido a la naturaleza iónica del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) conduce a una aceleración de la reacción en comparación con utilizar directamente el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ como reactivo electrofílico. Además, el carácter anfifílico del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) también es beneficioso puesto que el medio de reacción forma una mezcla heterogénea que comprende una fase líquida y sólida.

La relación molar del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) (en particular, cloruro de 2-metilbencilo de fórmula (IIIa)) y (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular, (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), puede variar ampliamente y depende de la naturaleza del compuesto de 2-metilbencilo (III) empleado y de las condiciones de reacción utilizadas, pero generalmente es de 3:1 a 0,9:1, de preferencia, de 2:1 a 0,9:1, de mayor preferencia, de 1,5:1 a 0,9:1 y aún de mayor preferencia, de 1,1:1 a 0,9:1.

En otra realización, el proceso de esta invención se lleva a cabo en presencia de al menos una base capaz de formar un disolvente S2 seleccionado de agua, un alcohol alquílico de C¹-C⁴ o cualquier combinación de los mismos bajo las condiciones de reacción. Ejemplos de alcoholes alquílicos de C¹-C⁴ incluyen metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol (propan-2-ol), n-butanol, sec-butanol (butan-2-ol), iso-butanol (2-metil-1-propanol) o terc-butanol (2-metil-2-propanol), de preferencia, metanol, etanol, iso-propanol o terc-butanol y de mayor preferencia, metanol.

En una realización preferida, el proceso de esta invención se lleva a cabo en presencia de al menos una base capaz de formar un disolvente S2 seleccionado de agua, metanol, etanol, iso-propanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos (de mayor preferencia, agua, metanol, etanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos, incluso de mayor preferencia, agua, metanol, o una combinación de los mismos y en particular agua) bajo las condiciones de reacción.

En particular, la base utilizada en esta invención se selecciona de hidróxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, carbonatos de hidrógeno de metal alcalino y metal alcalinotérreo, óxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y metal alcalinotérreo y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de hidróxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, y carbonatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y metal alcalinotérreo y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de hidróxidos de metal alcalino, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y cualquier combinación de los mismos, y todavía de mayor preferencia, de hidróxidos de metal alcalino

El término "metal alcalino", como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, litio, sodio y potasio.

El término "metal alcalinotérreo", como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, calcio, magnesio y bario.

En otra realización, la base se selecciona de hidróxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, carbonatos de hidrógeno de metal alcalino y metal alcalinotérreo, óxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y metal alcalinotérreo y cualquier combinación de los mismos, de preferencia, de hidróxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y cualquier combinación de los mismos; cada metal alcalino se selecciona independientemente de litio, sodio y potasio y cada metal alcalinotérreo se selecciona independientemente de calcio, magnesio y bario.

En otra realización, la base se selecciona de hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, carbonatos de hidrógeno de metal alcalino, óxidos de metal alcalino, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y cualquier combinación de los mismos, de preferencia, de hidróxidos de metal alcalino, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y cualquier combinación de los mismos, y de mayor preferencia, de hidróxidos de metal alcalino, cada metal alcalino siendo seleccionado independientemente de litio, sodio y potasio.

Como hidróxidos de metal alcalino, pueden utilizarse hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

Como hidróxidos de metal alcalinotérreo, pueden utilizarse hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio o hidróxido de bario.

Como carbonatos de metal alcalino, pueden utilizarse carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio.

Como carbonatos de metal alcalinotérreo, pueden utilizarse carbonato de calcio, carbonato de magnesio o carbonato de bario.

Como carbonatos de hidrógeno de metal alcalino, pueden utilizarse carbonato de hidrógeno de litio, carbonato de hidrógeno de sodio o carbonato de hidrógeno de potasio.

Como carbonatos de hidrógeno de metal alcalinotérreo, pueden utilizarse carbonato de hidrógeno de calcio, carbonato de hidrógeno de magnesio o carbonato de hidrógeno de bario.

Como óxidos de metal alcalino, pueden utilizarse óxido de litio, óxido de sodio u óxido de potasio.

Como óxidos de metal alcalinotérreo, pueden utilizarse óxido de calcio, óxido de magnesio u óxido de bario.

Como alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino, pueden utilizarse metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de litio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, n-propóxido de litio, n-propóxido de sodio, n-propóxido de potasio, isopropóxido de litio, isopropóxido de sodio, isopropóxido de potasio, n-butóxido de litio, n-butóxido de sodio, n-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.

Como alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalinotérreo, pueden utilizarse dimetóxido de magnesio, dimetóxido de calcio, dimetóxido de bario, dietóxido de magnesio, dietóxido de calcio, dietóxido de bario, di-n-propóxido de magnesio, di-npropóxido de calcio, di-n-propóxido de bario, di-iso-propóxido de magnesio, di-iso-propóxido de calcio, di-iso-propóxido de bario, di-n-butóxido de magnesio, di-n-butóxido de calcio, di-n-butóxido de bario, di-terc-butóxido de magnesio, diterc-butóxido de calcio o di-terc-butóxido de bario.

En una realización preferida, la base utilizada en esta invención se selecciona de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de bario, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de bario, carbonato de hidrógeno de litio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, carbonato de hidrógeno de calcio, carbonato de hidrógeno de magnesio, carbonato de hidrógeno de bario, óxido de litio, óxido de sodio, óxido de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, óxido de bario, metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de litio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, n-propóxido de litio, n-propóxido de sodio, n-propóxido de potasio, isopropóxido de litio, iso-propóxido de sodio, iso-propóxido de potasio, n-butóxido de litio, n-butóxido de sodio, n-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, dimetóxido de magnesio, dimetóxido de calcio, dimetóxido de bario, dietóxido de magnesio, dietóxido de calcio, dietóxido de bario, di-n-propóxido de magnesio, di-n-propóxido de calcio, di-n-propóxido de bario, di-iso-propóxido de magnesio, di-iso-propóxido de calcio, di-iso-propóxido de bario, di-n-butóxido de magnesio, di-n-butóxido de calcio, di-n-butóxido de bario, di-terc-butóxido de magnesio, di-terc-butóxido de calcio, di-terc-butóxido de bario y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de bario, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de bario, metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, dimetóxido de magnesio, dimetóxido de calcio, dimetóxido de bario y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, todavía de mayor preferencia, de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, metóxido de potasio y cualquier combinación de los mismos y todavía de mayor preferencia, de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una combinación de los mismos. De mayor preferencia, la base utilizada en esta invención es hidróxido de sodio.

En otra realización, la base se selecciona de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos.

La relación molar de la base y (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular (±)-2-exohidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), puede variar ampliamente y depende de las condiciones de reacción utilizadas, pero generalmente es de 1:1 a 5:1, de preferencia, de 1:1 a 3:1, de mayor preferencia, de 1:1 a 2:1 y aún de mayor preferencia, de 1:1 a 1,5:1.

La base utilizada en esta invención puede agregarse a la mezcla de reacción en forma sólida, como solución acuosa o como una combinación de las mismas.

El término "forma sólida", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, polvos, comprimidos, píldoras, hojuelas, gránulos o microperlas.

La concentración de la base en la solución acuosa puede variar y depende de la naturaleza de la base y de las condiciones de reacción utilizadas, pero generalmente es de 5 al 50 % en peso, de preferencia, de 10 al 50 % en peso y de mayor preferencia, de 30 al 50 % en peso de la base, basándose en el peso de la solución acuosa.

Las bases seleccionadas de hidróxidos de metal alcalino (de preferencia, de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una combinación de los mismos y de mayor preferencia, hidróxido de sodio) se agregan de preferencia a la mezcla de reacción en forma sólida. Como formas sólidas de hidróxidos de metal alcalino, pueden utilizarse píldoras, hojuelas, gránulos o microperlas, de preferencia, microperlas. Las formas sólidas antes mencionadas de hidróxidos de metal alcalino, se encuentran comercialmente disponibles de varios proveedores. En una realización preferida, el proceso de esta invención se lleva a cabo en presencia de microperlas de hidróxido de sodio como base. De esta manera, la base utilizada en esta invención comprende de preferencia microperlas de hidróxido de sodio y de mayor preferencia, consiste en microperlas de hidróxido de sodio.

En otra realización, las bases seleccionadas de hidróxidos de metal alcalino (de preferencia, de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y una combinación de los mismos y de mayor preferencia, hidróxido de sodio) también pueden agregarse a la mezcla de reacción como solución acuosa. De preferencia, la solución acuosa de hidróxido de metal alcalino (de preferencia, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y de mayor preferencia, hidróxido de sodio) comprende de 10 a 50 % en peso, de mayor preferencia, de 25 a 50 % en peso y aún de mayor preferencia, de 35 a 50 % en peso del hidróxido de metal alcalino (de preferencia, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y de mayor preferencia, hidróxido de sodio), basándose en el peso de la solución acuosa. Las soluciones acuosas de hidróxidos de metal alcalino (de preferencia, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y de mayor preferencia, hidróxido de sodio) pueden proporcionarse por métodos conocidos, pero también se encuentran comercialmente disponibles en una cantidad en diferentes concentraciones.

El proceso de esta invención se lleva a cabo en presencia de al menos un catalizador seleccionado de sales de rubidio, sales de cesio y cualquier combinación de las mismas.

En una realización, el catalizador se selecciona de sales de rubidio.

En otra realización, el catalizador se selecciona de sales de cesio.

De preferencia, el catalizador se selecciona de sales de rubidio y cesio de ácidos inorgánicos, sales de rubidio y cesio de ácidos orgánicos y cualquier combinación de las mismas.

En una realización, el catalizador se selecciona de sales de rubidio de ácidos inorgánicos, sales de rubidio de ácidos orgánicos y cualquier combinación de las mismas.

En otra realización, el catalizador se selecciona de sales de cesio de ácidos inorgánicos, sales de cesio de ácidos orgánicos y cualquier combinación de las mismas.

De mayor preferencia, el catalizador se selecciona de sales de rubidio y cesio de ácidos inorgánicos.

En una realización, el catalizador se selecciona de sales de rubidio de ácidos inorgánicos.

En otra realización, el catalizador se selecciona de sales de cesio de ácidos inorgánicos.

El término "sales de ácidos inorgánicos", como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, haluros, carbonatos, sulfatos, nitratos, fosfatos, óxidos e hidróxidos.

El término "haluros", como se utiliza en la presente, incluye fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.

El término "carbonatos", como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, carbonato (CO³2-) y carbonato de hidrógeno (HCO3-).

El término "sulfatos", como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, sulfato (SO⁴2-) y sulfato de hidrógeno (HSO⁴-).

El término "fosfatos", como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, fosfato (PO⁴3-), fosfato de hidrógeno (HPO⁴2-) y fosfato de dihidrógeno (H²PO⁴-).

El término "sales de ácidos orgánicos", como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, carboxilatos, alcoholatos y sulfonatos.

El término "carboxilatos", como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, formiatos, acetatos, oxalatos, lactatos y citratos.

El término "alcoholatos", como se utiliza en la presente en la definición del catalizador, incluye, por ejemplo, alcoholatos de C¹-C⁴ tales como metóxido, etóxido, n-propóxido, iso-propóxido, n-butóxido, sec-butóxido y terc-butóxido.

El término "sulfonatos", como se utiliza en la presente en la definición del catalizador, incluye, por ejemplo, sulfonatos de alquilo de C¹-C⁴ como mesilato (metanosulfonato), esilato (etanosulfonato), n-propilsulfonato, isopropilsulfonato, nbutilsulfonato, isobutilsulfonato, sec-butilsulfonato y terc-butilsulfonato, sulfonatos de haloalquilo de C¹-C⁴ , como triflato (trifluorometanosulfonato) y triclorometanosulfonato, y sulfonatos de alquilo de C⁶-C²⁰, como tosilato (paratoluenosulfonato), besilato (bencenosulfonato) y 2-naftilsulfonato, en particular, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y para-toluenosufonato.

En otra realización preferida, el catalizador se selecciona de halogenuros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio, sulfatos de rubidio y cesio, nitrato de rubidio y cesio, fosfatos de rubidio y cesio, óxido de rubidio y cesio, hidróxido de rubidio y cesio, carboxilatos de rubidio y cesio, alcoholatos de C¹-C⁴ de rubidio y cesio, sulfonatos de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de halogenuros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio, sulfatos de rubidio y cesio, hidróxido de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de haluros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio, hidróxido de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de haluros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos y, en particular, de haluros de rubidio y cesio.

En una realización, el catalizador se selecciona de haluros de rubidio, carbonatos de rubidio, sulfatos de rubidio, nitrato de rubidio, fosfatos de rubidio, óxido de rubidio, hidróxido de rubidio, carboxilatos de rubidio, alcoholatos de C¹-C⁴ de rubidio, sulfonatos de rubidio y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de haluros de rubidio, carbonatos de rubidio, sulfatos de rubidio, hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de haluros de rubidio, carbonatos de rubidio, hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de haluros de rubidio, carbonatos de rubidio y cualquier combinación de los mismos y, en particular, de haluros de rubidio.

En otra realización, el catalizador se selecciona de haluros de cesio, carbonatos de cesio, sulfatos de cesio, nitrato de cesio, fosfatos de cesio, óxido de cesio, hidróxido de cesio, carboxilatos de cesio, alcoholatos de C¹-C⁴ de cesio, sulfonatos de cesio y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de haluros de cesio carbonatos de cesio, sulfatos de cesio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de haluros de cesio, carbonatos de cesio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de haluros de cesio, carbonatos de cesio y cualquier combinación de los mismos y, en particular, de haluros de cesio.

En una realización más preferida, el catalizador se selecciona de fluoruro de rubidio, cloruro de rubidio, bromuro de rubidio, yoduro de rubidio, fluoruro de cesio, cloruro de cesio, bromuro de cesio, yoduro de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de hidrógeno de rubidio, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de cesio, sulfato de rubidio, sulfato de hidrógeno de rubidio, sulfato de cesio, sulfato de hidrógeno de cesio, nitrato de rubidio, nitrato de cesio, fosfato de rubidio, fosfato de hidrógeno de rubidio, fosfato de dihidrógeno de rubidio, fosfato de cesio, fosfato de hidrógeno de cesio, dihidrogenofosfato de cesio, óxido de rubidio, óxido de cesio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio, formiato de rubidio, acetato de rubidio, oxalato de rubidio, lactato de rubidio, citrato de rubidio, formiato de cesio, acetato de cesio, oxalato de cesio, lactato de cesio, citrato de rubidio, etóxido de rubidio, n-propóxido de rubidio, iso-propóxido de rubidio, n-butóxido de rubidio, sec-butóxido de rubidio, terc-butóxido de rubidio, metóxido de cesio, etóxido de cesio, n-propóxido de cesio, iso-propóxido de cesio, n-butóxido de cesio, sec-butóxido de cesio, terc-butóxido de cesio, metanosulfonato de rubidio, trifluorometanosulfonato de rubidio, para-toluenesufonato de rubidio, metanosulfonato de cesio, trifluorometanosulfonato de cesio, para-toluenesufonato de cesio y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de fluoruro de rubidio, cloruro de rubidio, bromuro de rubidio, yoduro de rubidio, fluoruro de cesio, cloruro de cesio, bromuro de cesio, yoduro de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, sulfato de rubidio, sulfato de cesio, fosfato de rubidio, fosfato de cesio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de cloruro de rubidio, cloruro de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, sulfato de rubidio, sulfato de cesio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de cloruro de rubidio, cloruro de cesio, carbonato de rubidio carbonato de cesio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos, todavía de mayor preferencia, de cloruro de rubidio, cloruro de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio y cualquier combinación de los mismos y, en particular, de cloruro de rubidio, cloruro de cesio o una combinación de los mismos.

En una realización, el catalizador se selecciona de fluoruro de rubidio, cloruro de rubidio, bromuro de rubidio, yoduro de rubidio, carbonato de rubidio, carbonato de hidrógeno de rubidio, sulfato de rubidio, sulfato de hidrógeno de rubidio, nitrato de rubidio, fosfato de rubidio, fosfato de hidrógeno de rubidio, óxido de rubidio, hidróxido de rubidio, formiato de rubidio, acetato de rubidio, oxalato de rubidio, lactato de rubidio, citrato de rubidio, metóxido de rubidio, etóxido de rubidio, n-propóxido de rubidio, iso-propóxido de rubidio, n-butóxido de rubidio, sec-butóxido de rubidio, terc-butóxido de rubidio, metanosulfonato de rubidio, trifluorometanosulfonato de rubidio, para-toluenesufonato de rubidio y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de fluoruro de rubidio, cloruro de rubidio, bromuro de rubidio, yoduro de rubidio, carbonato de rubidio, sulfato de rubidio, fosfato de rubidio, hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de cloruro de rubidio, carbonato de rubidio sulfato de rubidio, hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de cloruro de rubidio, carbonato de rubidio, hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos, todavía de mayor preferencia, de cloruro de rubidio, carbonato de rubidio o una combinación de los mismos y en particular, cloruro de rubidio.

En otra realización, el catalizador se selecciona de fluoruro de cesio, cloruro de cesio, bromuro de cesio, yoduro de cesio, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de cesio, sulfato de cesio, sulfato de hidrógeno de cesio, nitrato de cesio, fosfato de cesio, fosfato de hidrógeno de cesio, óxido de cesio, hidróxido de cesio, formiato de cesio, acetato de cesio, oxalato de cesio, lactato de cesio, citrato de cesio, metóxido de cesio, etóxido de cesio, n-propóxido de cesio, iso-propóxido de cesio, n-butóxido de cesio, sec-butóxido de cesio, terc-butóxido de cesio, metanosulfonato de cesio, trifluorometanosulfonato de cesio, para-toluenesufonato de cesio y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de fluoruro de cesio, cloruro de cesio, bromuro de cesio, yoduro de cesio, carbonato de cesio, sulfato de cesio, fosfato de cesio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de cloruro de cesio, carbonato de cesio, sulfato de cesio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de cloruro de cesio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos, todavía de mayor preferencia, de cloruro de cesio, carbonato de cesio o una combinación de los mismos y en particular, cloruro de cesio.

El catalizador se agrega de preferencia a la mezcla de reacción en forma sólida, pero también puede agregarse como solución en un disolvente adecuado. El catalizador también puede tener como apoyo un material de soporte.

De preferencia, la relación molar del catalizador y (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II) es de 0,001:1 a 0.5:1, de mayor preferencia, de 0,005:1 a 0,3:1, aún de mayor preferencia, de 0,0075:1 a 0,2:1, y aún de mayor preferencia, de 0,01:1 a 0,1:1 y en particular, de 0,0125:1 a 0,04:1.

El proceso de esta invención se lleva a cabo en presencia de al menos un disolvente orgánico inerte S1.

Por "disolvente orgánico inerte" se entiende un disolvente orgánico que, bajo las condiciones de reacción del proceso de esta invención, no entra en ninguna reacción apreciable ni con los reactivos ni con los productos.

El disolvente orgánico inerte S1 utilizado en el proceso de esta invención puede seleccionarse de una amplia variedad de disolventes dependiendo de las condiciones de reacción utilizadas.

Los disolventes orgánicos inertes S1 adecuados pueden seleccionarse de hidrocarburos, amidas, éteres, cetonas, nitrilos y cualquier combinación de los mismos.

El hidrocarburo utilizado como disolvente orgánico inerte S1 en esta invención puede seleccionarse de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos cicloalifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos.

De preferencia, los disolventes orgánicos inertes S1 pueden seleccionarse de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos cicloalifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados, amidas, éteres, cetonas, nitrilos y cualquier combinación de los mismos.

El término "hidrocarburos alifáticos" incluye hidrocarburos alifáticos de cadena recta y ramificada.

Los hidrocarburos alifáticos de cadena recta que pueden utilizarse en la presente invención son los que tienen de 5 a 15 átomos de carbono, de preferencia, de 5 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de hidrocarburos alifáticos de cadena recta son n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano o cualquier combinación de los mismos, de preferencia, n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano o cualquier combinación de los mismos.

Los hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada que son adecuados para su uso en la presente invención son los que tienen de 4 a 15 átomos de carbono, de preferencia, de 5 a 12 átomos de carbono, de mayor preferencia, de 7 a 12 átomos de carbono y aún de mayor preferencia, de 8 a 11 átomos de carbono. Ejemplos de hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada adecuados son 2-metilpropano, 2-metilbutano, 2,3-dimetilbutano, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilpentano, 2,3-dimetilpentano, 2,4-dimetilpentano, 2-metilhexano, 3-metilhexano, 2,4-dimetilhexano, 2,5-dimetilhexano, 2,3,4-trimetilhexano, 2,3,4-trimetilhexano, 3,3-trimetilheptano, 2,3-trimetilheptano y 2,4-trimetilhexano,2,4-trimetilhexano, 2,3,4-trimetilhexano, 3,3,4-trimetilhexano, 2-metilheptano, 3-metilheptano, 2,3-dimetilheptano, 3,4-dimetilpentano, 2-etiloctano, 2,3-dimetiloctano, 2-metilnonano, 3,4-dimetilnonano, 3-metildecano, 2-metilundecano, 2-metildodecano, 2,2,4-trimetildodecano y cualquier combinación de los mismos.

Son especialmente adecuadas las mezclas de hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada que tienen de 5 a 12 átomos de carbono, de preferencia, de 7 a 12 átomos de carbono y de mayor preferencia, de 8 a 11 átomos de carbono, tal como las mezclas comerciales de hidrocarburos isoparafínicos vendidas bajo el nombre comercial Isopar® de ExxonMobil Chemical, como por ejemplo, Isopar® E. Isopar E es una mezcla de hidrocarburos isoparafínicos con un intervalo de destilación de 113 °C a 139 °C.

Ejemplos de hidrocarburos cicloalifáticos adecuados incluyen hidrocarburos cicloalifáticos saturados o insaturados, como por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclooctano, cicloocteno, 1,5-ciclooctadieno y similares. Se da preferencia a hidrocarburos cicloalifáticos saturados que tienen de 5 a 10 átomos de carbono. Se prefiere particularmente ciclohexano.

Ejemplos de hidrocarburos aromáticos adecuados incluyen tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 2-propilbenceno (cumeno), 2-isopropiltolueno (o-cimol), 3-isopropiltolueno (m-cimol), 4-isopropiltolueno (p-cimol), 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y similares. Se da preferencia a tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y a cualquier combinación de los mismos. Entre los hidrocarburos aromáticos son especialmente preferidos tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y cualquier combinación de los mismos, siendo tolueno el más preferido.

Ejemplos de hidrocarburos alifáticos halogenados adecuados incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, 1,1,1,2-tetracloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1, 1 -dicloroetileno, 1,2-dicloroetileno y similares. Se da preferencia a cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano y a cualquier combinación de los mismos. Ejemplos de hidrocarburos aromáticos halogenados adecuados incluyen clorobenceno, bromobenceno, odiclorobenceno, m-diclorobenceno, a,a,a-trifluorotolueno (benzotrifluoruro) y similares.

Ejemplos de amidas adecuadas incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, dietilacetamida y similares.

Ejemplos de éteres adecuados incluyen éteres acíclicos, cíclicos o aromáticos tales como éter dietílico, éter diisopropílico, n-butil metil éter, isobutil metil éter, sec-butil metil éter, terc-butil metil éter, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, anisol y similares.

Ejemplos de cetonas adecuadas incluyen acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona, ciclopropil metil cetona y similares.

Ejemplos de nitrilos adecuados incluyen acetonitrilo, benzonitrilo y similares.

En una realización preferida, el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos, éteres acíclicos, éteres cíclicos, éteres aromáticos y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos cicloalifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados, éteres acíclicos, éteres cíclicos, éteres aromáticos y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos, y todavía de mayor preferencia, de hidrocarburos aromáticos.

En otra realización preferida, el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos.

En una realización más preferida, el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de n-heptano, n-octano, n-nonano, ndecano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), cloruro de metileno, clorobenceno y cualquier combinación de los mismos.

En una realización aún más preferida, el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), clorobenceno y cualquier combinación de los mismos.

Aún de mayor preferencia, el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y cualquier combinación de los mismos.

Aún de mayor preferencia, el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de n-heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, pxileno y cualquier combinación de los mismos.

Los disolventes orgánicos inertes S1 particularmente preferidos son alquilbencenos que están sustituidos con mono, di o trialquilo con cada grupo alquilo conteniendo de 1 a 3 átomos de carbono, en particular, los seleccionados de tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y cualquier combinación de los mismos, y todavía de mayor preferencia, los seleccionados de tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y cualquier combinación de los mismos. De mayor preferencia, el disolvente orgánico inerte S1 es tolueno.

En otra realización, el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de disolventes no polares y de preferencia, de disolventes no polares que tienen una constante dieléctrica de menos de 15 (de preferencia, menos de 10, de mayor preferencia, menos de 5 y en particular, menos de 3) a 25 °C.

En otra realización, el catalizador se selecciona de haluros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio, hidróxido de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de haluros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos y en particular, de haluros de rubidio y cesio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de disolventes no polares (de preferencia, de disolventes no polares que tienen una constante dieléctrica de menos de 15, de mayor preferencia, menos de 10, aún de mayor preferencia, menos de 5 y en particular, menos de 3 a 25 °C).

En otra realización, el catalizador se selecciona de haluros de rubidio, carbonatos de rubidio, hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de haluros de rubidio, carbonatos de rubidio y cualquier combinación de los mismos y en particular, de haluros de rubidio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de disolventes no polares (de preferencia, de disolventes no polares que tienen una constante dieléctrica de menos de 15, de mayor preferencia, menos de 10, aún de mayor preferencia, menos de 5 y en particular, menos de 3 a 25 °C).

En otra realización, el catalizador se selecciona de haluros de cesio, carbonatos de cesio, hidróxido de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de haluros de cesio, carbonatos de cesio y cualquier combinación de los mismos y en particular, de haluros de cesio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de disolventes no polares (de preferencia, de disolventes no polares que tienen una constante dieléctrica de menos de 15, de mayor preferencia, menos de 10, aún de mayor preferencia, menos de 5 y en particular, menos de 3 a 25 °C).

En otra realización, el catalizador se selecciona de haluros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio, hidróxido de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de haluros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos y en particular, de haluros de rubidio y cesio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos alifáticos hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos y de mayor preferencia, de hidrocarburos aromáticos).

En otra realización, el catalizador se selecciona de haluros de rubidio, carbonatos de rubidio e hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de haluros de rubidio, carbonatos de rubidio y cualquier combinación de los mismos y en particular, de haluros de rubidio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos y de mayor preferencia, de hidrocarburos aromáticos).

En otra realización, el catalizador se selecciona de haluros de cesio, carbonatos de cesio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de haluros de cesio, carbonatos de cesio y cualquier combinación de los mismos y en particular, de haluros de cesio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos y de mayor preferencia, de hidrocarburos aromáticos).

En otra realización, el catalizador se selecciona de cloruro de rubidio, cloruro de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de cloruro de rubidio, cloruro de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio y cualquier combinación de los mismos y de mayor preferencia, de cloruro de rubidio, cloruro de cesio o una combinación de los mismos) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos y de mayor preferencia, de hidrocarburos aromáticos).

En otra realización, el catalizador se selecciona de cloruro de rubidio, carbonato de rubidio, hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de cloruro de rubidio, carbonato de rubidio y cualquier combinación de los mismos y, en particular, cloruro de rubidio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos y de mayor preferencia, de hidrocarburos aromáticos).

En otra realización, el catalizador se selecciona de cloruro de cesio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de cloruro de cesio, carbonato de cesio y cualquier combinación de los mismos y, en particular, cloruro de cesio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos y, de mayor preferencia, de hidrocarburos aromáticos).

En otra realización, el catalizador se selecciona de cloruro de rubidio, cloruro de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de cloruro de rubidio, cloruro de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio y cualquier combinación de los mismos y de mayor preferencia, de cloruro de rubidio, cloruro de cesio o una combinación de los mismos) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), cloruro de metileno, clorobenceno y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), clorobenceno y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de n-heptano, tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno y cualquier combinación de los mismos y en particular, tolueno).

En otra realización, el catalizador se selecciona de cloruro de rubidio, carbonato de rubidio, hidróxido de rubidio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de cloruro de rubidio, carbonato de rubidio y cualquier combinación de los mismos y, en particular, cloruro de rubidio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de nheptano, n-octano, n-nonano, n-decano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), cloruro de metileno, clorobenceno y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), clorobenceno, y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de n-heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y cualquier combinación de los mismos y en particular, tolueno).

En otra realización, el catalizador se selecciona de cloruro de cesio, carbonato de cesio, hidróxido de cesio y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de cloruro de cesio, carbonato de cesio y cualquier combinación de los mismos y, en particular, cloruro de cesio) y el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de n-heptano, n-octano, nnonano, n-decano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), cloruro de metileno, clorobenceno y cualquier combinación de los mismos (de preferencia, de n-heptano, n-octano, tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno), clorobenceno, y cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, de n-heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y cualquier combinación de los mismos y en particular, tolueno).

En otra realización, el disolvente orgánico inerte S1 tiene un punto de ebullición a presión atmosférica (1 bar) de 35 a 200 °C, de preferencia, de 90 a 165 °C y de mayor preferencia, de 100 a 150 °C.

La relación molar del disolvente orgánico inerte S1 y (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular, (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), puede variar ampliamente y depende de las condiciones de reacción utilizadas, pero generalmente es de 30:1 a 1:1, de preferencia, de 15:1 a 1:1, de mayor preferencia, de 10:1 a 1:1 y aún de mayor preferencia, de 5:1 a 1:1.

En otra realización, la relación molar del tolueno y (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular, (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), es de 10:1 a 1:1, de preferencia, de 5:1 a 2:1 y de mayor preferencia, de 4:1 a 3:1.

En casos donde el proceso de esta invención se lleva a cabo en presencia de al menos una base capaz de formar un disolvente S2 seleccionado de agua, un alcohol alquílico de C¹-C⁴ o cualquier combinación de los mismos bajo las condiciones de reacción, el proceso de esta invención además comprende de preferencia, la etapa de eliminar simultáneamente el disolvente S2 (de preferencia agua, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol o cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, agua, metanol, etanol, terc-butanol o cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, agua, metanol o una combinación de los mismos y en particular, agua) de la mezcla de reacción (en lo sucesivo también denominada "etapa adicional").

La eliminación opcional del agua y/o del alcohol alquílico de C¹-C⁴ permite una suspensión aún mejor de las sales formadas durante la reacción en el medio de reacción como partículas finamente divididas. Por lo tanto, el ensuciamiento de las superficies del reactor se reduce aún más. Otras ventajas incluyen (1) una mejor recuperación y reciclaje del disolvente orgánico inerte S1 utilizado en esta invención; (2) una mayor reducción de la formación de componentes secundarios; y (3) una mayor mejora en el rendimiento de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I) deseado, cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos.

En una realización preferida, el disolvente S2 (de preferencia, agua, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, agua, metanol, etanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos, incluso de mayor preferencia, agua, metanol, o una combinación de los mismos y en particular, agua) se elimina simultáneamente y de forma continua o simultánea e intermitentemente (de mayor preferencia, simultáneamente y de forma continua) de la mezcla de reacción durante la reacción.

Por "eliminación de forma continua" o "eliminación continua" se entiende que el disolvente S2 se elimina sustancial o completamente de forma continua de la mezcla de reacción a medida que progresa la reacción. A este respecto, los términos "continuo" o "continuamente" no pretenden en modo alguno excluir las interrupciones normales en la continuidad de la etapa de eliminación debido a, por ejemplo, la puesta en marcha del proceso.

La eliminación del disolvente S2 puede lograrse mediante diversos métodos conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, métodos químicos o fisicoquímicos. Como métodos químicos, puede utilizarse la adición de depuradores químicos o reactivos de secado (por ejemplo, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, tamices moleculares, zeolitas u óxido de calcio). Los métodos fisicoquímicos incluyen, pero no se limitan a, procesos de separación por membrana (por ejemplo, nanofiltración) o destilación azeotrópica.

En una realización preferida, el disolvente S2 (de preferencia, agua, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, agua, metanol, etanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos, incluso de mayor preferencia, agua, metanol, o una combinación de los mismos y en particular, agua) se elimina de la mezcla de reacción por destilación azeotrópica. En particular, el disolvente S2 (de preferencia, agua, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, agua, metanol, etanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos, aún de mayor preferencia, agua, metanol, o una combinación de los mismos y en particular, agua) se elimina de la mezcla de reacción como un azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte S1 y el disolvente S2.

En particular, el disolvente orgánico inerte S1 es capaz de formar un azeótropo con el disolvente S2.

En otra realización, el disolvente orgánico inerte S1 es capaz de formar un azeótropo con el disolvente S2 seleccionado de agua, un alcohol alquílico de C¹-C⁴ o cualquier combinación de los mismos (de preferencia, agua, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol o cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, agua, metanol, etanol, tercbutanol o cualquier combinación de los mismos, incluso de mayor preferencia, agua, metanol, o una combinación de los mismos y en particular, agua).

En una realización, el disolvente orgánico inerte S1 es capaz de formar un azeótropo con el disolvente S2 el cual es agua.

En otra realización, el disolvente orgánico inerte S1 es capaz de formar un azeótropo con el disolvente S2 seleccionado de alcoholes alquílicos de C¹-C⁴ (de preferencia, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos, de mayor preferencia, metanol, etanol, terc-butanol, o cualquier combinación de los mismos y en particular, metanol).

Con la finalidad de equilibrar la pérdida potencial del disolvente orgánico inerte S1 eliminado por la destilación azeotrópica en la mezcla de reacción, puede agregarse a la mezcla de reacción, durante la reacción, disolvente orgánico inerte S1 nuevo, disolvente orgánico inerte S1 reciclado o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte S1 y que tenga una concentración menor del disolvente S2 en comparación con el azeótropo.

De esta manera, en una realización preferida, el disolvente S2 se elimina simultáneamente (de preferencia, de forma simultánea y continua) de la mezcla de reacción como un azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte S1 y el disolvente S2 y el disolvente orgánico inerte S1 o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte S1 y que tiene una menor concentración del disolvente S2 en comparación con el azeótropo se agrega a la mezcla de reacción durante la reacción. El disolvente orgánico inerte S1 (ya sea el disolvente orgánico inerte S1 nuevo, el disolvente orgánico inerte reciclado S1 o una combinación de los mismos) o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte S1 y que tiene una menor concentración de agua, alcohol alquílico de C¹-C⁴ o cualquier mezcla de los mismos en comparación con el azeótropo puede agregarse a la mezcla de reacción de forma continua o periódica (de preferencia, de forma continua) durante la reacción.

El disolvente orgánico inerte S1 (ya sea el disolvente orgánico inerte nuevo S1, el disolvente orgánico inerte reciclado S1 o una combinación de los mismos) o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte S1 y que tiene una menor concentración de agua, alcohol alquílico de C¹-C⁴ o cualquier mezcla de los mismos en comparación con el azeótropo, puede agregarse de preferencia a la mezcla de reacción en una cantidad tal que se mantenga durante la reacción el volumen inicial de la mezcla de reacción o un volumen que sea menor que el volumen inicial de la mezcla de reacción (por ejemplo, á90% o á80% o á70% o á60% o á50% o á40% o á30% en comparación con el volumen inicial de la mezcla de reacción). El disolvente orgánico inerte S1 (ya sea el disolvente orgánico inerte nuevo S1, el disolvente orgánico inerte reciclado S1 o una combinación de los mismos) o una mezcla que comprende el disolvente orgánico inerte S1 y que tiene una menor concentración de agua, alcohol alquílico de C¹-C⁴ o cualquier mezcla de los mismos en comparación con el azeótropo, también puede agregarse en una cantidad tal que se obtenga un volumen el cual sea superior al volumen inicial de la mezcla de reacción. En una realización preferida, la etapa adicional comprende las etapas de

(i) destilar el azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte S1 y agua,

(ii) condensar continuamente y separar el azeótropo en una fase de disolvente orgánico y una fase de agua, (iii) reciclar la fase de disolvente orgánico en la mezcla de reacción, y

(iv) eliminar la fase de agua del proceso.

En una realización particularmente preferida, la etapa adicional comprende las etapas de

(1.1) eliminar el azeótropo formado por el disolvente orgánico inerte S1 y el agua como fracción de vapor de la mezcla de reacción,

(11.1) condensar dicha fracción de vapor para formar un condensado bifásico y hacer pasar dicho condensado bifásico por un separador de fases para formar una fase de disolvente orgánico y una fase de agua, (111.1) transferir la fase de disolvente orgánico inerte (de preferencia, por rebosamiento) a la mezcla de reacción, y

(iv.1) eliminar la fase de agua del proceso.

El proceso de la presente invención puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de al menos un catalizador de transferencia de fase.

Los catalizadores de transferencia de fase adecuados para su uso en el proceso de esta invención son aquellos bien conocidos en la técnica tal como, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase adecuados son cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de trimetil(fenil) amonio y cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-n-alkilamonio de C¹-C¹², de preferencia, cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-nalkilamonio de C¹-C⁸ , por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetrametilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetraetilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-propilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-butilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-pentilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-hexilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-heptilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-octilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de metil-tri-n-butilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de etil-tri-metilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de n-propiltrimetilamonio, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de metil-trietilamonio y cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de nbutil-trietilamonio. De estos, se prefiere el uso de cloruros, bromuros, yoduros o hidróxidos de tetra-n-alquilamonio de C¹-C⁴ , en particular, cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de tetra-n-butilamonio y cloruro, bromuro, yoduro o hidróxido de metil-tri-n-butilamonio. Los catalizadores de transferencia de fase, que suelen ser sólidos en forma pura, pueden utilizarse como tales o, de preferencia, en forma disuelta. Una cantidad eficaz del catalizador de transferencia de fase puede variar de 0,001 y 0,5 equivalentes molares, de preferencia, de 0,001 y 0,2 equivalentes molares con respecto a (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos, en particular (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7oxabiciclo[2.2.1]heptano (II).

El proceso de la presente invención puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica o bajo presión ligeramente elevada o reducida. Típicamente, se emplea presión atmosférica. En otra realización, el proceso de esta invención se lleva a cabo bajo presión reducida, de preferencia en un intervalo de 0,01 a 10 bares, de preferencia, de 0,1 a 6 bares.

La temperatura utilizada en el proceso de la presente invención puede variar ampliamente y depende de una serie de factores tales como, por ejemplo, el disolvente orgánico inerte S1 y la presión utilizada. Bajo presión atmosférica (1 bar), la temperatura es generalmente de 35 a 200 °C, de preferencia, de 70 a 170 °C, de mayor preferencia, de 80 a 150 °C y aún de mayor preferencia, de 110 a 135 °C.

El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo y depende de diversos factores como, por ejemplo, temperatura, presión o los reactivos y sustancias auxiliares utilizados. Tiempos de reacción típicos se encuentran en el intervalo de 10 a 50 horas, de preferencia, de 10 a 30 horas y de mayor preferencia, de 10 a 20 horas.

En el proceso de esta invención, la mezcla de reacción que comprende (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos (de preferencia, (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II)), el compuesto 2-metilbencilo de fórmula (III), la base como se define en la presente, el catalizador como se define en la presente y el disolvente orgánico inerte S1 como se define en la presente, y luego la mezcla de reacción se calienta hasta obtener reflujo.

En otra realización, se proporciona una primera mezcla que comprende (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos (de preferencia, (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II)), la base como se define en la presente, el catalizador como se define en la presente y el disolvente orgánico inerte S1 como se define en la presente, la primera mezcla se calienta hasta obtener reflujo, y el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) se agrega a la primera mezcla bajo agitación para formar la mezcla de reacción.

En caso del compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III), en donde X es un grupo amonio de fórmula (IV) (tal como, por ejemplo, cloruro de trimetil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIf) o cloruro de trietil(o-tolilmetil)amonio de fórmula (IIIg)] se forma in situ como se describe en la presente, una primera mezcla que comprende (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos (de preferencia, (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II)), la base como se define en la presente, el catalizador como se define en la presente, el disolvente orgánico inerte S1 como se define en la presente y la amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en donde R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que en la fórmula (IV) (de preferencia, en donde R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno de forma independiente de alquilo de C¹-C⁶ y arilo de C⁶-C²⁰, de mayor preferencia, alquilo de C¹-C⁶, aún de mayor preferencia metilo o etilo y de mayor preferencia, metilo), la primera mezcla se calienta hasta obtener reflujo, y el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) en donde X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (de preferencia, halógeno, de mayor preferencia, cloro, bromo o yodo y aún de mayor preferencia, cloro) se agrega a la primera mezcla bajo agitación para formar la mezcla de reacción.

La relación molar de la amina terciaria de fórmula NR¹R²R³ (en particular, trimetilamina, trietilamina o una combinación de las mismas, de mayor preferencia, trimetilamina) con respecto al compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III)) en donde X se selecciona de halógeno, un sulfonato de alquilo de C¹-C⁴ o un sulfonato de arilo de C⁶-C²⁰ (de preferencia, halógeno, de mayor preferencia, cloro, bromo o yodo y aún de mayor preferencia, cloro) puede ser de 1:1 a 01:1, de preferencia, de 0,5:1 a 0,1:1, de mayor preferencia, de 0,25:1 a 0,1:1, aún de mayor preferencia, de 0,15:1 a 0,1:1 y aún de mayor preferencia, de 0,1:1 a 0,01:1.

En el proceso de esta invención, la base (en forma sólida, como solución acuosa o como una combinación de las mismas) puede agregarse por lotes (en una o más porciones individuales, de preferencia, en una única porción) o dosificarse continuamente, dándose preferencia a la adición por lotes.

El compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) puede agregarse por lotes (en una o más porciones individuales) o por dosificación continua, dándose preferencia a la adición por dosificación continua.

(±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos (de preferencia, (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-iso-propil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I)) se aísla de preferencia, de la mezcla de reacción final al emplear métodos convencionales, por ejemplo, por extracción, en particular, extracción con un medio acuoso básico o neutro, destilación y similares.

Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se extrae de preferencia, con agua, seguida de concentración y eliminación del disolvente orgánico inerte S1. Para una mayor purificación, puede aplicarse evaporación de película fina, así como rectificación.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, sin que ello suponga una limitación a la misma.

Ejemplo 1: Preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 1 equivalente molar de 1-(clorometil)-2-metilbenceno, catalizador: cloruro de cesio).

(±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (38,0 g, 0,222 mol), hidróxido de sodio sólido (11,8 g, 0,289 mol) y 5 % en mol de cloruro de cesio (1,90 g, 0,011 mol) se suspendieron en tolueno (71,6 g, 0,777 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta obtener reflujo (temperatura interna de 116 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metilbenceno (32,0 g, 0,222 mol) en un periodo de 7 h a la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 h a reflujo (la temperatura interna aumenta durante la reacción hasta 130 °C). Después de enfriar la mezcla de reacción a 25 °C, se agregó agua (70 g) y se extrajo la mezcla de reacción. Después de la separación de fases se agregó agua (70 g), de nuevo. Se extrajo la mezcla y se separaron las fases. La solución de producto se destiló utilizando las condiciones de Dean-Stark. La solución de producto (163,2 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 31,1 %. Esto corresponde a un rendimiento del 83,3 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento basado en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde al 97,1 %.

Ejemplo comparativo 1: Preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 1 equivalente molar de 1-(clorometil)-2-metilbenceno, no de acuerdo con la invención)

(±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (125,9 g, 0,736 mol), hidróxido de sodio sólido (39,0 g, 0,956 mol) se suspendieron en tolueno (237,3 g, 2,575 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta obtener reflujo (temperatura interna de 116 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metilbenceno (106,1 g, 0,736 mol) en un periodo de 7 h a la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 h a reflujo (la temperatura interna aumenta durante la reacción hasta 130 °C). Después de enfriar la mezcla de reacción a 25 °C, se agregó agua (200 g) y se extrajo la mezcla de reacción. Después de la separación de fases se agregó agua (201 g), de nuevo. Se extrajo la mezcla y se separaron las fases. La solución de producto se destiló utilizando las condiciones de Dean-Stark. La solución de producto (279,2 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 47,9 %. Esto corresponde a un rendimiento del 66,2 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento basado en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde al 88,3 %.

Ejemplo 2: Preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenceno, 0,025 equivalentes molares de cloruro de cesio).

(±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,4 g, 1,411 mol), hidróxido de sodio sólido (74,9 g, 1.835 mol) y cloruro de cesio (6,00 g, 0,035 mmol) se suspendieron en tolueno (455,5 g, 4,938 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta obtener reflujo (temperatura de la camisa: 130 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metilbenceno (197,4 g, 1,369 mol) en un periodo de 7 h a la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 h a reflujo y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean-Stark) durante este tiempo. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 70 °C y la extracción, 2 veces con agua (2 veces 310,4 g), la solución de producto se secó de manera azeotrópica utilizando las condiciones de Dean-Stark. La solución de producto (835,3 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 42,1 %. Esto corresponde a un rendimiento del 90,8 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento basado en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabicicio[2.2.1]heptano) corresponde al > 97,8 %.

Ejemplo 3: Preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenceno, 0,025 equivalentes molares de cloruro de cesio).

(±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,4 g, 1,411 mol), hidróxido de sodio sólido (74,9 g, 1.835 mol) y cloruro de cesio (6,00 g, 0,035 mmol) se suspendieron en tolueno (455,5 g, 4,938 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta obtener reflujo (temperatura de la camisa: 135 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metilbenceno (197,4 g, 1,369 mol) en un periodo de 7 h a la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24 h y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean-Stark) durante este tiempo. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 70 °C y la extracción, 2 veces con agua (2 veces 310,4 g), la solución de producto se secó de manera azeotrópica utilizando las condiciones de Dean-Stark. La solución de producto (722,8 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7 oxabiciclo[2.2.1]heptano del 48,3 %. Esto corresponde a un rendimiento del 90,2 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento basado en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabicicio[2.2.1]heptano) corresponde al > 98,0 %.

Ejemplo 4: Preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenceno, 0,035 equivalentes molares de cloruro de cesio).

(±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (212,8 g, 1,244 mol), hidróxido de sodio sólido (66,0 g, 1,617 mol) y cloruro de cesio (7,40 g, 0,044 mmol) se suspendieron en tolueno (401,1 g, 4,353 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta obtener reflujo (temperatura de la camisa: 135 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metilbenceno (174,0 g, 1,207 mol) en un periodo de 7 h a la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 h a reflujo y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean-Stark) durante este tiempo. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 70 °C y la extracción, 3 veces con agua (1 vez 239,4 g; 1 vez 263,5 g, 1 vez 229,4 g), la solución de producto se secó de manera azeotrópica utilizando las condiciones de Dean-Stark. La solución de producto (824,9 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 38,0 %. Esto corresponde a un rendimiento del 91,9 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento basado en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde al > 98,5 %.

Ejemplo 5: Preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenceno, 0,0125 equivalentes molares de carbonato de cesio).

(±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,7 g, 1,413 mol), hidróxido de sodio sólido (75,0 g, 1.838 mol) y carbonato de cesio (5,90 g, 0,018 mmol) se suspendieron en tolueno (455,5 g, 4,944 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta obtener reflujo (temperatura de la camisa 130 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metilbenceno (197,6 g, 1,370 mol) en un periodo de 7 h a la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 h a reflujo y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean-Stark) durante este tiempo. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 70 °C y la extracción 3 veces con agua, la solución de producto se secó de manera azeotrópica utilizando las condiciones de Dean-Stark. La solución de producto (801,7 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 44,7 %. Esto corresponde a un rendimiento del 92,5 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento basado en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabicido[2.2.1]heptano) corresponde al > 99,5 %.

Ejemplo 6: Preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenceno, 0,025 equivalentes molares de hidróxido de cesio monohidrato).

(±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,4 g, 1,411 mol), hidróxido de sodio sólido (75,0 g, 1.838 mol) e hidróxido de cesio monohidrato (6,30 g, 0,036 mmol) se suspendieron en tolueno (455,5 g, 4,944 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta obtener reflujo (temperatura de la camisa 130 °C). A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metilbenceno (197,4 g, 1,369 mol) en un periodo de 7 h a la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 h a reflujo y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean-Stark) durante este tiempo. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 70 °C y la extracción 3 veces con agua, la solución de producto se secó de manera azeotrópica utilizando las condiciones de Dean-Stark. La solución de producto (801,0 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 43,6 %. Esto corresponde a un rendimiento del 90,2 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento basado en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabicido[2.2.1]heptano) corresponde al > 98,2 %.

Ejemplo 7: Preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando eliminación de agua por destilación azeotrópica (base: hidróxido de sodio sólido, disolvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenceno, 0,025 equivalentes molares de cloruro de rubidio).

(±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,7 g, 1,413 mol), hidróxido de sodio sólido (75,2 g, 1,842 mol) y cloruro de rubidio (4,30 g, 0,035 mmol) se suspendieron en tolueno (455,3 g, 4,941 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta obtener reflujo. A esta temperatura, se dosificó 1-(clorometil)-2-metilbenceno (197,4 g, 1,369 mol) en un periodo de 7 h a la mezcla. La mezcla de reacción se mantuvo durante 24 h y el agua se eliminó continuamente de la mezcla de reacción mediante destilación azeotrópica (condiciones de Dean-Stark) durante este tiempo. Después de enfriar la mezcla de reacción a 70 °C y de extraerse 3 veces con agua. La solución de producto luego se secó de manera azeotrópica utilizando las condiciones de Dean-Stark. La solución de producto (811,6 g) se analizó mediante cromatografía de gases cuantitativa (GC) (GC con estándar interno) y mostró una concentración de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano del 43,0 %. Esto corresponde a un rendimiento del 90,1 % de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. El rendimiento basado en el material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde al > 98,5 %.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (I)

cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos que comprende la etapa de hacer reaccionar (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de fórmula (II)

cualquiera de sus enantiómeros individuales o cualquier mezcla no racémica de los mismos con un compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III)

en donde X es un grupo saliente, en presencia de al menos una base, al menos un catalizador seleccionado de sales de rubidio, sales de cesio y cualquier combinación de las mismas y al menos un disolvente orgánico inerte S1.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X se selecciona de halógeno y un grupo saliente enlazado a oxígeno.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde X es halógeno.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base se selecciona de hidróxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, hidrogenocarbonatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, óxidos de metal alcalino y metal alcalinotérreo, alcoholatos de C¹-C⁴ de metal alcalino y metal alcalinotérreo y cualquier combinación de los mismos, cada metal alcalino se selecciona independientemente de litio, sodio y potasio y cada metal alcalinotérreo se selecciona independientemente de calcio, magnesio y bario.

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la base se selecciona de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos.

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el catalizador se selecciona de sales de rubidio y cesio de ácidos inorgánicos, sales de rubidio y cesio de ácidos orgánicos y cualquier combinación de las mismas.

7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el catalizador se selecciona de haluros de rubidio y cesio, carbonatos de rubidio y cesio, sulfatos de rubidio y cesio, nitrato de rubidio y cesio, fosfatos de rubidio y cesio, óxido de rubidio y cesio, hidróxido de rubidio y cesio, carboxilatos de rubidio y cesio, alcoholatos de C¹-C⁴ de rubidio y cesio, sulfonatos de rubidio y cesio y cualquier combinación de los mismos.

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el catalizador se agrega a la mezcla de reacción en forma sólida.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de disolventes no polares.

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y cualquier combinación de los mismos.

11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el disolvente orgánico inerte S1 se selecciona de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno (mesitileno) y cualquier combinación de los mismos.

12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la base es capaz de formar un disolvente S2 seleccionado de agua, un alcohol alquílico de C1-C4 o cualquier combinación de los mismos bajo las condiciones de reacción.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, que además comprende la etapa de eliminar simultáneamente el disolvente S2 de la mezcla de reacción.

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto de 2-metilbencilo de fórmula (III) es cloruro de 2-metilbencilo de fórmula (IIIa)

15. Uso de una sal de rubidio o cesio como catalizador para la preparación de (±)-2-exo-(2-metilbenciloxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (I) por reacción de (±)-2-exo-hidroxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II) con un compuesto de 2-metilbencilo (III) en presencia de al menos una base y al menos un disolvente orgánico inerte.