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ES2632954T3 - Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa - Google Patents

Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa Download PDF

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ES2632954T3
ES2632954T3 ES10794668.3T ES10794668T ES2632954T3 ES 2632954 T3 ES2632954 T3 ES 2632954T3 ES 10794668 T ES10794668 T ES 10794668T ES 2632954 T3 ES2632954 T3 ES 2632954T3
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ES
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ES10794668.3T
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English (en)
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Jeffrey O. Saunders
Francesco G. Salituro
Shunqi Yan
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Agios Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:**Fórmula** W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N; D y D1 se seleccionan independientemente entre un enlace o NRb; L es un enlace, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)- o -NRbC(O)-; R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa; cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; cada Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y halo alcoxi o dos Rc tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa, o dos Rd tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3; h es 1; y g es 1.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de quinolina-8-sulfonamida que tienen una actividad anticancerosa Reivindicacion de prioridad
Esta solicitud reivindica la prioridad de U.S.S.N. 61/221.430, presentada el 29 de junio de 2009 y U.S.S.N. 61/292.360, presentada el 5 de enero de 2010.
Antecedentes de la invencion
Las celulas cancerosas dependen principalmente de la glucolisis para generar energfa celular e intermedios bioqmmicos para la biosmtesis de Kpidos y nucleotidos, mientras que la mayona de las celulas "normales" en tejidos adultos utilizan la respiracion aerobica. Esta diferencia fundamental en el metabolismo celular entre las celulas cancerosas y las celulas normales, denominado efecto Warburg, ha sido explotada con fines de diagnostico, pero aun no ha sido explotada para beneficio terapeutico.
La piruvato cinasa (PK) es una enzima metabolica que convierte fosfoenolpiruvato en piruvato durante la glucolisis. Existen cuatro isoformas de PK en los mairnferos: las isoformas L y R se expresan en hngado y los globulos rojos, la isoforma M1 se expresa en la mayona de tejidos adultos, y la isoforma M2 es una variante de corte y empalme de M1 expresada durante el desarrollo embrionario. Todas las celulas tumorales expresan exclusivamente la isoforma embrionaria de M2. Una diferencia bien conocida entre las isoformas M1 y M2 de PK es que M2 es una enzima de baja actividad que depende de la activacion alosterica por el intermedio glicolttico aguas arriba, fructosa-1,6- bisfosfato (FBP), mientras que M1 es una enzima constitutivamente activa.
Todas las celulas tumorales expresan exclusivamente la isoforma embrionaria de M2 de piruvato cinasa, lo que sugiere que PKM2 es una diana potencial para la terapia contra el cancer. PKM2 tambien se expresa en tejido adiposo y linfocitos T activados. Por lo tanto, la modulacion (por ejemplo, inhibicion o activacion) de PKM2 puede ser eficaz en el tratamiento de, por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades autoinmunes y enfermedades dependientes de la proliferacion, por ejemplo, hiperplasia prostatica benigna (BPH). Los inhibidores actuales de la piruvato cinasa no son selectivos, lo que hace difmil el tratamiento de la enfermedad relacionada con la funcion de piruvato cinasa.
Ademas, la union del peptido fosfotirosina a PKM2 conduce a una disociacion de FBP de PKM2 y cambios conformacionales de PKM2 desde una forma activa, tetramerica a una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y bloquean la enzima en la confirmacion activa conduciran a la perdida del control alosterico de PKM2 necesario para derivar intermedios bioqmmicos de la glucolisis a la biosmtesis de nucleotidos y lfpidos. Por lo tanto, la activacion de PKM2 (es decir, activadores de PKM2) tambien puede inhibir el crecimiento y la proliferacion de celulas cancerosas, celulas inmunes activadas y celulas de grasa.
Existe una necesidad continua de nuevos tratamientos de enfermedades tales como cancer, diabetes, obesidad, afecciones autoinmunes, enfermedades dependientes de la proliferacion (por ejemplo, BPH) y otras enfermedades relacionadas con la funcion de piruvato cinasa (por ejemplo, PKM2). Los derivados de pirazina y su uso como inhibidores de PI3K se describen en el documento WO 2007/023186.
Compendio de la invencion
Se describen en el presente documento compuestos que modulan la piruvato cinasa M2 (PKM2) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, compuestos que activan PKM2. Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente invencion y el uso de dichas composiciones en metodos de tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la funcion de piruvato cinasa (por ejemplo, funcion PKM2), incluyendo, por ejemplo, cancer, diabetes, obesidad, trastornos autoinmunes, e hiperplasia prostatica benigna (BPH).
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
imagen1
W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N; D y D1 se seleccionan independientemente
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entre un enlace o NRb;
L es un enlace, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, o -NRbC(O)-;
R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales esta sustituido con 0-5 apariciones de Rd;
cada R3 se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa; cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo;
cada Rc se selecciona independientemente entre hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi y halo alcoxi o dos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada Rd se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(O)Ra,-OC(O)Ra,-C(O)oRa,-SRa,-NRaRb y -ORa, o dos Rd tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3;
h es 1; y
g es 1.
Se describe ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de formula (I):
imagen2
en donde:
W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N;
D y D se seleccionan independientemente entre un enlace o NR ;
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
L es un enlace,-C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, o -NRbC(O)- (en donde el punto de la union a R1 esta en el lado izquierdo);
R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales esta sustituido con 0-5 apariciones de Rd;
cada R se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -OR , o dos R adyacentes tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo;
cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo; cada Rc se selecciona independientemente entre hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi y halo alcoxi o dos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada Rd se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(O)Ra,-OC(O)Ra, -C(O)ORa,-SRa,-NRaRb y -ORa, o dos Rd tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3;
h es 0, 1, 2; y
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g es 0, 1 o 2.
Se describe ademas un metodo para tratar o prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno como se describe (por ejemplo, tratamiento) en el presente documento que comprende administrar un compuesto proporcionado en el presente documento, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica del mismo.
Se describe ademas un metodo para modular (por ejemplo, aumentar o disminuir) el nivel de actividad de PKM2 y/o glucolisis (por ejemplo, modular la capacidad endogena de una celula en el paciente para reducir PKM2) en un paciente que lo necesite. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento al paciente que lo necesite, modulando asf (por ejemplo, aumentando o disminuyendo) el nivel de actividad de PKM2 y/o glucolisis en el paciente.
En algunas realizaciones, se usa un compuesto o una composicion descrita en el presente documento para mantener PKM2 en su conformacion activa o activar la actividad de piruvato cinasa en celulas de proliferacion como medio para desviar metabolitos de glucosa en procesos catabolicos en lugar de anabolicos en el paciente.
Se describe tambien un metodo para inhibir la proliferacion celular en un paciente que lo necesite. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento al paciente que lo necesite, inhibiendo de este modo la proliferacion celular en el paciente. Por ejemplo, este metodo puede inhibir el crecimiento de una celula transformada, por ejemplo, una celula cancerosa, o generalmente inhibir el crecimiento en una celula dependiente de PKM2 que experimenta glucolisis aerobica.
Se describe adicionalmente un metodo para tratar a un paciente que padece o es susceptible a una enfermedad o trastorno asociado a la funcion de PKM2 en un paciente que lo necesite. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento al paciente que lo necesite, tratando, previniendo o mejorando de este modo la enfermedad o trastorno en el paciente. En ciertas realizaciones, el modulador se proporciona en una composicion farmaceutica. En cierta realizacion, el metodo incluye identificar o seleccionar un paciente que se beneficiara de la modulacion (por ejemplo, activacion) de PKM2. Por ejemplo, el paciente puede ser identificado en base al nivel de actividad de PKM2 en una celula del paciente para el tratamiento del cancer asociado con la funcion de PKM2. En otra realizacion, el paciente seleccionado es un paciente que padece o es susceptible a un trastorno o enfermedad identificado en el presente documento, por ejemplo, un trastorno caracterizado por el crecimiento o proliferacion celular no deseado, por ejemplo, cancer, obesidad, diabetes, aterosclerosis, reestenosis, y enfermedades autoinmunes.
En otra realizacion, el compuesto descrito en el presente documento se administra a una dosis y frecuencia suficientes para aumentar la produccion de lactato o la fosforilacion oxidativa.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 representa una tabla de compuestos ejemplares y la actividad correspondiente del compuesto. Descripcion detallada
Los detalles de construccion y la disposicion de los componentes expuestos en la siguiente descripcion o ilustrados en los dibujos no pretenden ser limitativos. Las realizaciones se pueden practicar o realizar de diversas maneras. Asimismo, la fraseologfa y la terminologfa utilizadas en el presente documento son con fines de descripcion y no deben considerarse limitantes. El uso de "que incluye", "que comprende", o "que tiene", "que contiene", "que implica" y variantes de los mismos en el presente documento, pretende incluir los artfculos enumerados a continuacion y sus equivalentes, asf como artfculos adicionales.
Compuestos
Se describen en el presente documentos compuestos y composiciones que modulan PKM2, por ejemplo, activan PKM2. Los compuestos que modulan PKM2, por ejemplo, activan PKM2, pueden usarse para tratar trastornos tales como trastornos neoplasicos (por ejemplo, cancer) o trastornos relacionados con la grasa (por ejemplo, obesidad).
En una realizacion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde:
W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N;
D y D1 se seleccionan independientemente entre un enlace o NRb;
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
L es un enlace,-C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, o -NRbC(O)- (en donde el punto de la union a R1 esta en el lado izquierdo);
R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales esta sustituido con 0-5 apariciones de Rd;
cada R3 se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa, o dos R3 adyacentes tornados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo;
cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo; cada Rc se selecciona independientemente entre hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi y halo alcoxi o dos Rctomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada Rd se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(O)Ra,-OC(O)Ra,-C(O)oRa,-SRa,-NRaRb y -ORa, o dos Rd tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3;
h es 0, 1, 2; y
g es 0, 1 o 2. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen4
en donde:
W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N;
D y D1 se seleccionan independientemente entre un enlace o NRb;
A es heteroarilo bidclico opcionalmente sustituido;
L es un enlace, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, o -NRbC(O)-;
R1 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales esta sustituido con 0-5 apariciones de Rd;
cada R3 se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa o dos R3 adyacentes tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un ciclilo opcionalmente sustituido; cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo;
cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo;
cada Rc se selecciona independientemente entre hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi y halo alcoxi o dos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada Rd se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(O)Ra,-OC(O)Ra,-C(O)oRa,-SRa,-NRaRb y -ORa, o dos Rd tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1 o 2;
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m es 1, 2 o 3; h es 0, 1,2; y
g es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, h es 1. En algunas realizaciones, h es 2.
En algunas realizaciones, g es 1. En algunas realizaciones, g es 2.
En algunas realizaciones, tanto h como g son 1. En algunas realizaciones, h es 1 y g es 2. En algunas realizaciones, g es 1 y h es 2.
En algunas realizaciones, W, X, Y y Z son CH. En algunas realizaciones, al menos uno de W, X, Y y Z es N. En algunas realizaciones, al menos dos de W, X, Y y Z son N. En algunas realizaciones, al menos tres de W, X, Y y Z son N.
En algunas realizaciones, W, X, Y, Z y los carbonos a los que estan unidos forman un anillo de piridilo. En algunas realizaciones, W, X, Y, Z y los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo de pirimidilo. En algunas realizaciones, W, X, Y, Z y los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo de piridazinilo.
En algunas realizaciones, W, X e Y son CH y Z es N.
En algunas realizaciones, X, Y y Z son CH y W es N.
En algunas realizaciones, D es NRb y D1 es un enlace. En algunas realizaciones, D es un enlace y D1 es NRb. En algunas realizaciones, tanto D como D1 son NRb. En algunas realizaciones, Rb es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunas realizaciones, Rb es hidrogeno (H).
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo bidclico de 9-10 miembros (por ejemplo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, isoquinolilo, indolilo, benzoxazolilo, pirrolopiridilo, pirrolopirimidilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo). En algunas realizaciones, A es un heteroarilo bidclico de 9-10 miembros que contiene N. En algunas realizaciones, A es quinazolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 8-quinazolinilo o 4-quinazolinilo), quinoxalinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 5-quinoxalinilo), quinolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-quinolinilo o 8-quinolinilo), cinnolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 8-cinnolinilo), isoquinolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido (7-indolilo), benzoxazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 7-benzoxazolilo), pirrolopiridilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-pirrolopiridilo), pirrolopirimidilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-pirrolopirimidilo), benzoimidazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 7- benzoimidazolilo), benzotiazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-benzotiazolilo, 2-metil-4-benzotiazolilo o 7- benzotiazolilo), o benzoxazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-benzoxazolilo). En algunas realizaciones, A
esta opcionalmente sustituido con halo. En algunas realizaciones, A es
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En algunas realizaciones, A es
imagen7
En algunas realizaciones, A es
opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, A es
En algunas realizaciones, L es un enlace.
En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m- y m es 1. En algunos aspectos de estas realizaciones, cada Rc es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, un Rc es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y el otro Rc es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, un Rc es halo (por ejemplo, fluor) y un Rc es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rc son halo (por ejemplo, fluor). En algunos aspectos de estas realizaciones, un Rc es alcoxi (por ejemplo, metoxi o etoxi) y un Rc es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rc son alcoxi (por ejemplo, metoxi o etoxi). En algunos aspectos de estas realizaciones, dos Rc tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo).
En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m- y m es 2. En algunos aspectos de estas realizaciones, cada Rc es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones,1 Rc es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y cada uno del otro Rc es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, dos Rc tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) y cada uno de los otros dos Rc es hidrogeno.
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En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m- y m es 3. En algunos aspectos de estas realizaciones cada Rc es hidrogeno.
En algunas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, L es -O-C(O)-.
En algunas realizaciones, L es NRbC(O)- y Rb es H. En algunas realizaciones, L es NRbC(S)- y Rb es H.
En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m-C(O)- y m es 1. En algunos aspectos de estas realizaciones, cada Rc es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, un Rc es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y un Rc es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rc son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo).
En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m-C(O)- y m es 2. En algunos aspectos de estas realizaciones, cada Rc es hidrogeno.
En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m-C(O)- y m es 3. En algunos aspectos de estas realizaciones, cada Rc es hidrogeno.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, o n-butilo). En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o n-butilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo o propilo (n-propilo o i-propilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace, -CH2-, -C(O)-, u -O(CO)-. En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -O(CO)-.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo sustituido con 1 aparicion de Rd (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o n-butilo). En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, o n-propilo sustituido con 1 aparicion de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es -C(O)ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -NHC(O)-.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo sustituido con 2 apariciones de Rd (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, o n-butilo). En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, o n-propilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En algunas realizaciones, R1 es n-propilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es ciano y el otro Rd es -NRaRb. En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra y Rb son hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -CH2-.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, heteroarilo monodclico que contiene S, heteroarilo monodclico que contiene N o heteroarilo bidclico que contiene N). En algunas realizaciones, R1 es un heteroarilo monodclico de 5-8 miembros sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo o pirazilo). En algunas realizaciones, R1 es piridilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), pirimidilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-pirimidilo o 5-pirimidilo) o pirazinilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-pirazinilo). En algunas realizaciones, R1 es tiazolilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo). En algunas realizaciones, R1 es pirimidilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-pirimidilo). En algunas realizaciones, R1 es tiadiazolilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 4-tiadiazolilo). En algunas realizaciones, R1 es pirrolilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-pirrolilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace, -CH2-, -C(O)-, u -O(CO)-. En algunas realizaciones, R1 es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4- piridilo).
En algunas realizaciones, R1 es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo) sustituido con 1 aparicion de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es -OC(O)Ra. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es - ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es -C(O)ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -CH2-. En algunas realizaciones, R1 es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo) sustituido con 2 apariciones de Rd En algunos aspectos de estas realizaciones, un Rd es -C(O)ORa y el otro Rd es - ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rd son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -CH2-.
En algunas realizaciones, R1 es pirimidilo (por ejemplo, 2-pirimidilo o 5-pirimidilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace.
En algunas realizaciones, R1 es pirimidilo (por ejemplo, 2-pirimidilo o 5-pirimidilo) sustituido con 1 aparicion de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es halo (por ejemplo, fluor o cloro).
En algunas realizaciones, R1 es pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L
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es un enlace.
En algunas realizaciones, R1 es tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, R1 es tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo) sustituido con 1 aparicion de R. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, R1 es tiofenilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-tiofenilo). En algunas realizaciones, R1 es tiofenilo.
En algunas realizaciones, R1 es tiadiazolilo (por ejemplo, 4-tiadiazolilo).
En algunas realizaciones, R1 es pirrolilo (por ejemplo, 2-pirrolilo).
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es ciclohexilo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopentilo. En algun aspecto de estas realizaciones, L es -CH2-C(O)-. En alguna realizacion, R1 es arilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace, -CH2-, -C(O)-, u -O(CO)-.
En algunas realizaciones R1 es arilo (por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, R1 es fenilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace, -CH2-, -C(O)-, u -O(CO)-.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con 1 aparicion de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd esta orto sustituido. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd esta meta sustituido. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd esta para sustituido. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es halo (por ejemplo, fluor, bromo o cloro). En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo o n-pentilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, R es -C(O)R . En algunos aspectos de estas realizaciones, R es -SR . En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es -C(O)ORa.
En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es ciano. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es -NRaRb. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es haloalcoxi (por ejemplo, difluorometoxi o trifluorometoxi). En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es - OC(O)Ra. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es alquinilo (por ejemplo, 1 -hexinilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t- butilo o n-pentilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es hidroxialquilo (por ejemplo, 2-hidroxiletilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra y Rb son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es acilo (por ejemplo, acetilo) y Rb es hidrogeno. En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace, -CH2-, - C(O)-, u -O(CO)-.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rd son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rd son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y el otro es -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y el otro Rd es -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rd son -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y el otro Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es halo (por ejemplo, fluor o cloro) y el otro es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es -ORa y el otro Rd es -C(O)ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es -ORa y el otro Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y el otro Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rd son hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es halo (por ejemplo, fluor) y el otro Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos Rd son hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, un Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) y el otro Rd es alquilo (por ejemplo, metilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, dos Rd, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos de estas realizaciones, dos Rd, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-7 miembros. En algunos aspectos de estas realizaciones, dos Rd, junto con el anillo de fenilo a los que estan unidos, forman la siguiente estructura:
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En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace, -CH2-, -C(O)-, u -O(CO)-.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con 3 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, 3 Rd son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunos aspectos de estas realizaciones, 2 Rd son halo (por ejemplo, fluor o cloro) y 1 Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es halo (por ejemplo, fluor o cloro), 1 Rd es alquilo (por ejemplo, metilo) y 1 Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, 3 Rd son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, 2 Rd son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y 1 Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas realizaciones, 2 Rd son halo (por ejemplo, fluor o cloro) y 1 Rd es -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es hidroxilo y 2 Rd son -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, 3 Rd son -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, 3 Rd son halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace, -CH2-, -C(O)-, u -O(CO)-.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con 4 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, 1 Rd es hidroxilo, 1 Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y 2 Rd son -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es un enlace, -CH2-, -C(O)-, u -O(CO)-.
En algunas realizaciones, R1 es heterociclilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd.
En algunas realizaciones, R1 es tetrahidrofuranoMo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2- tetrahidrofuranoMo o 3-tetrahidrofuranoflo). En algunos aspectos de estas realizaciones, R1 is tetrahidrofuranoflo (por ejemplo, 2-tetrahidrofuranoMo o 3-tetrahidrofuranoMo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, R1 es azetidinilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 3-azetidinilo). En algunas realizaciones, R1 es azetidinilo (por ejemplo, 3-azetidinilo). En algunas realizaciones, R1 es azetidinilo (por ejemplo, 3-azetidinilo) sustituido con 1 aparicion de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, R1 es arilo bidclico de 10-14 miembros sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunas realizaciones, Rd es naftilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunas realizaciones, Rd es naftilo.
En algunas realizaciones, L es un enlace, -(CRcRc)m-, -NRbC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -C(O)-, u -O(CO)-.
En algunas realizaciones, L es un enlace y R1 es alquilo, arilo o heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, alquilo, arilo o heteroarilo de R1 es como se describe en una cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores.
En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m- y R1 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R1 es como se describe en una cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores.
En algunas realizaciones, L es -NRbC(O)- y Rb es hidrogeno; y R1 es arilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, arilo de R1 es como se describe en una cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores.
En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m-C(O)- y R1 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd En algunos aspectos de estas realizaciones, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo de R1 es como se describe en una cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores.
En algunas realizaciones, L es -C(O)- y R1 es arilo, alquilo, o heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, arilo, alquilo, o heteroarilo de R1 es como se describe en una cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores.
En algunas realizaciones, L es -OC(O)- y R1 es alquilo, arilo o heterociclilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, alquilo, arilo, o heterociclilo de R1 es como se describe en una cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores.
En algunas realizaciones, L es -(CRcRc)m-OC(O)- y R1 es heterociclilo o cicloalquilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas realizaciones, heterociclilo o cicloalquilo de R1 es como se describe en una
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cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores.
En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunas realizaciones, R3 es -ORa En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunas realizaciones, R3 es halo (por ejemplo, fluor o cloro). En algunas realizaciones, R3 es hidroxilo. En algunas realizaciones, R3 es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).
En algunas realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, dos R3 adyacentes tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo de heterociclilo. En algunas realizaciones, ambos R3 son -ORa. En algunas realizaciones, dos R3
adyacentes tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman
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En ciertas realizaciones, un compuesto es de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde L, R , R , R , R , R , R , Y, Z, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En ciertas realizaciones, A es arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 apariciones de R2, donde cada R2 se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo,-ORa,-COORc, o -CONRcRc; y D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento. En algun aspecto de estas realizaciones, D y D1 son N. En algun aspecto de estas realizaciones, al menos uno de W, X, Y y Z es N. En algun aspecto de estas realizaciones, uno de W, Y y Z es N; h es 1 y g es 1.
En ciertas realizaciones, A es heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo monodclico que contiene N o heteroarilo bidclico que contiene N); y D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monodclico de 5-8 miembros (por ejemplo, piridilo, pirimidilo, o pirazilo); y D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monodclico que contiene N de 5-8 miembros; y D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, A es piridilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4- piridilo), pirimidilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-pirimidilo o 5-pirimidilo), o pirazilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-pirazilo); y L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, A esta sustituido con 1 aparicion de R2; y D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m,
h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento. En algunos aspectos de estas realizaciones, R2 es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, R2 es halo. En algunos aspectos de estas realizaciones, R2 es fluor (F). En algunos aspectos de estas realizaciones, R2 es bromo (Br). En algunos aspectos de estas realizaciones, R2 es cloro (Cl). En algunos aspectos de estas realizaciones, R2 es -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo).
En algunas realizaciones, A esta sustituido con 2 apariciones de R2; y D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento. En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos R2 son halo (por ejemplo, fluor o fluor y cloro). En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos R2 son alquilo (por ejemplo, metilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos R2 son -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, un R2 es halo y el otro es -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, un R2 es bromo (BR) y el otro es -ORa. En
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algunos aspectos de estas realizaciones, un R2 es cloro (Cl) y el otro es -ORa En algunos aspectos de estas realizaciones, un R2 es fluor (F) y el otro es -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas realizaciones, ambos R2 son -ORa. En algunos aspectos de estas realizaciones, dos -ORa tornados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un
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heterociclilo. En algunas realizaciones, A es v U ; y D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En otra realizacion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde:
W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N;
D y D1 se seleccionan independientemente entre un enlace o NRb;
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
L es un enlace, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, o -C(O)NRb-;
R1 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales esta sustituido con 0-3 apariciones de Rd;
cada R3 se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa o dos R3 adyacentes tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un ciclilo opcionalmente sustituido;
cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo; cada Rc se selecciona independientemente entre hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi y halo alcoxi o dos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada Rd se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano y -ORa, o dos Rd tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3;
h es 0, 1, 2; y
g es 0, 1 o 2. En algunos aspectos de esta realizacion, A, D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se define en una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En otra realizacion, se proporciona un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde:
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W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N;
D y D1 se seleccionan independientemente entre un enlace o NRc;
A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R se selecciona independientemente entre alquilo, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, y -ORa; cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo, haloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada Rb es independientemente alquilo;
cada Rc se selecciona independientemente entre hidrogeno o alquilo; n es 0, 1 o 2;
h es 0, 1, 2; y
g es 0, 1 o 2. En algunos aspectos de esta realizacion, A, D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se define en una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En otra realizacion, se proporciona un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (Ib) o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (lb):
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en donde A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Z, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, X, W y Z son CH. En algunas realizaciones, uno de X, W y Z es N y los otros dos de X, W y Z son CH.
En otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (Ic) o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (Ic):
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en donde A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Y, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, X, Y y W son CH. En algunas realizaciones, uno de X, Y y W es N y los otros dos de X, Y y W son CH.
En otra realizacion, se proporciona un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (Id) o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (Id):
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en donde A, L, R , R , R , R , R , R , Y, Z, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, Y y Z son CH. En algunas realizaciones, uno de Y y Z es N y uno de Y y Z es CH.
En otra realizacion, se proporciona un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (le) o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (le):
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en donde A, L, R , R , R , R , R , R , W, X, Y, Z, m, h y g son como se han definido anteriormente en formula (I) o una cualquiera de las realizaciones o aspectos descritos en el presente documento.
En ciertas realizaciones, los compuestos ejemplares de Formula I incluyen los compuestos descritos en la figura 1 y en los Ejemplos. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento modula PKM2 interactuando (por ejemplo, union) con el bolsillo de union a FBP. Por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento puede competir con la union a FBP en PKM2.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento tiene una o mas propiedades descritas en el presente documento, por ejemplo, una o mas de las siguientes propiedades: es un modulador alosterico (por ejemplo, activador); modula la liberacion de FBP (por ejemplo, promueve); es un modulador (por ejemplo, agonista) de FBP, por ejemplo, un agonista que se une con una afinidad inferior, aproximadamente igual o superior que la de FBP; modula (por ejemplo, promueve) la disolucion de PKM2 tetramerica; modula (por ejemplo, promueve) el conjunto de PKM2 tetramerica; modula selectivamente (por ejemplo, activa) PKM2 sobre al menos otra isoforma de PK, por ejemplo, es selectiva para PKM2 sobre PKR, PKMl, o PKL; tiene una afinidad para PKM2 que es mayor que su afinidad por al menos otra isoforma de PK, por ejemplo, PKR, PKMl, o PKL.
En otra realizacion, el activador de PKM2 utilizado en los metodos y composiciones descritos en el presente documento funciona mediante o tiene uno o mas de los siguientes mecanismos o propiedades:
a. Es un activador alosterico de PKM2;
b. modula (por ejemplo, estabiliza) la union de FBP en un bolsillo de union de PKM2;
c. modula (por ejemplo, promueve) la liberacion de FBP de un bolsillo de union de PKM2;
d. es un modulador (por ejemplo, un agonista), por ejemplo, un analogo, de FBP, por ejemplo, un agonista que se une a PKM2 con una afinidad inferior, aproximadamente igual o superior que la de FBP;
e. modula (por ejemplo, promueve) la disolucion de PKM2 tetramerica;
f. Modula (por ejemplo, promueve) el conjunto de PKM2 tetramerico;
g. modula (por ejemplo, estabiliza) la conformacion tetramerica de PKM2;
h. modula (por ejemplo, promueve) la union de un polipeptido que contiene fosfotirosina a PKM2;
i. modula (por ejemplo, promueve) la capacidad de un polipeptido que contiene fosfotirosina para inducir la liberacion de FBP a partir de PKM2, por ejemplo, induciendo un cambio en la conformacion de PKM2, por ejemplo, en la posicion de Lys 433, obstaculizando asf la liberacion de FBP;
k. se une o cambia la posicion de Lys 433 con relacion al bolsillo de union a FBP;
l. modula selectivamente (por ejemplo, activa) PKM2 sobre al menos otra isoforma de PK, por ejemplo, es selectiva para PKM2 sobre uno o mas de PKR, PKMl, o PKL;
m. tiene una afinidad para PKM2 que es mayor que su afinidad por al menos otra isoforma de PK, por ejemplo, PKR, PKM1, o PKL.
Se puede ensayar un compuesto descrito en el presente documento para determinar su capacidad para activar PKM2. Por simplicidad, la actividad de activacion de estos compuestos se representa como AC50 en la figura 1 y a lo largo de toda la solicitud. Se muestran compuestos ejemplares en la figura 1. Como se muestra en la figura 1, "A" se refiere a un activador de PKM2 con una EC50 < 100 nM. "B" se refiere a un activador de PKM2 con una EC50 entre 100 nM y 500 nM. "C" se refiere a un activador de PKM2 con una EC50 entre 500 nM y 1000 nM. "D" se refiere
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a un activador de PKM2 con una EC50 entre 1 pM y 10 pM. "E" se refiere a datos que no estan disponibles.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar utilizando una diversidad de tecnicas sinteticas.
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Esquema 1
COOH
piridina, DCM
LiOH/H20
COOEt
Ri-Br
HNX__^,NH Pd(OAc)2/BINAP HN N-R,
Cs2C03,dioxano
HATU NMM
DMF.ta. 12 h
R1, Rz, R3, m y n = como se
definen en el presente
documento
El Esquema 1 anterior es un esquema ejemplar que representa una smtesis representativa de ciertos compuestos descritos en el presente documento. Se hace reaccionar cloruro de sulfonilo 1 con amina 2 en condiciones de acoplamiento estandar para producir ester 3. La hidrolisis de 3 usando hidroxido de litio genera acido carboxflico 4. La piperazina (5) es con el bromuro apropiado en condiciones de acoplamiento de paladio estandar para proporcionar 7. Despues, se trata acido carboxflico 4 con el derivado de piperazina 7 para producir el compuesto final 8.
Como puede apreciarse por el experto en la tecnica, los metodos de sintetizacion de los compuestos de las formulas en el presente documento seran evidentes para los expertos en la tecnica. Ademas, las diversas etapas sinteticas pueden realizarse en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones qufmicas sinteticas y las metodologfas de grupos protectores (proteccion y desproteccion) utiles en la smtesis de los compuestos descritos en el presente documento se conocen en la tecnica e incluyen, por ejemplo, tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley y Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y F. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995), y ediciones posteriores de los mismos.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden contener uno o mas centros asimetricos y, por lo tanto, aparecen como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros individuales, diastereomeros individuales y mezclas diastereomericas. Todas estas formas isomericas de estos compuestos se incluyen expresamente dentro del alcance. A menos que se indique otra cosa cuando un compuesto se denomina o representa mediante una estructura sin especificar la estereoqufmica y tiene uno o mas centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisomeros posibles del compuesto. Los compuestos proporcionados en el presente documento tambien pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) o sustituyentes que pueden restringir la rotacion de enlaces, por ejemplo, la restriccion resultante de la presencia de un anillo o doble enlace. Por consiguiente, se incluyen expresamente todos los isomeros cis/trans y E/Z.
Los compuestos proporcionados en el presente documento (por ejemplo, de Formula I) tambien pueden comprender una o mas sustituciones isotopicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotopica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio), y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotopica, incluyendo 32C, 13C, y 14C; O puede estar en cualquier forma isotopica, incluyendo 16O y 18O; y similares. Los compuestos proporcionados en el presente documento tambien pueden estar representados en multiples formas tautomericas, en tales casos, incluyen expresamente todas las formas tautomericas de los compuestos descritos en el presente documento, aunque solo se puede representar una unica forma tautomerica (por ejemplo, la alquilacion de un sistema de anillo puede dar lugar a alquilacion en multiples sitios; todos estos productos de reaccion estan incluidos expresamente). Se incluyen expresamente todas estas formas isomericas de tales compuestos. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente.
Los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen los propios compuestos, asf como sus sales, si es aplicable. Se puede formar una sal, por ejemplo, entre un anion y un sustituyente cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un compuesto descrito en el presente documento. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato y acetato. De forma analoga, tambien se puede formar una sal entre un cation y un sustituyente cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) en un compuesto descrito en el presente documento. Los cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion
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magnesio, ion calcio y un cation de amonio tal como ion tetrametilamonio. Los ejemplos de profarmacos incluyen esteres y otros derivados farmaceuticamente aceptables, que, tras la administracion a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden modificarse adjuntando funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biologicas seleccionadas, por ejemplo, dirigiendose a un tejido particular. Dichas modificaciones se conocen en la tecnica e incluyen aquellas que aumentan la penetracion biologica en un compartimento biologico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfatico, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administracion por inyeccion, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excrecion.
En una realizacion alternativa, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse como plataformas o estructuras que pueden utilizarse en tecnicas de qmmica combinatoria para la preparacion de derivados y/o bibliotecas qmmicas de compuestos. Dichos derivados y bibliotecas de compuestos tienen actividad biologica y son utiles para identificar y disenar compuestos que poseen una actividad particular. Las tecnicas combinatorias adecuadas para utilizar los compuestos descritos en el presente documento se conocen en la tecnica como se ilustra por Obrecht, D. y Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small- Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998), e incluyen aquellas tales como las tecnicas de smtesis de "dividir y agrupar" o "paralelas", tecnicas en fase solida y en fase de disolucion y tecnicas de codificacion (vease, por ejemplo, Czarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60. Por lo tanto, una realizacion se refiere a un metodo de utilizacion de los compuestos descritos en el presente documento para generar derivados o bibliotecas qmmicas que comprende: 1) proporcionar un cuerpo que comprende una pluralidad de pocillos; 2) proporcionar uno o mas compuestos identificados mediante metodos descritos en el presente documento en cada pocillo; 3) proporcionar uno o mas productos qmmicos adicionales en cada pocillo; 4) aislar el producto resultante de uno o mas productos de cada pocillo. una realizacion alternativa se refiere a un metodo de utilizacion de los compuestos descritos en el presente documento para generar derivados o bibliotecas qmmicas que comprende: 1) proporcionar uno o mas compuestos descritos en el presente documento unidos a un soporte solido; 2) tratar el uno o mas compuestos identificados por los metodos descritos en el presente documento unidos a un soporte solido con uno o mas productos qmmicos adicionales; 3) aislar el producto resultante de uno o mas productos del soporte solido. En los metodos descritos anteriormente, las "etiquetas" o los restos identificadores o marcadores pueden unirse y/o separarse de los compuestos descritos en el presente documento o sus derivados, para facilitar el seguimiento, la identificacion o el aislamiento de los productos deseados o sus productos intermedios. Dichos restos son conocidos en la tecnica. Los productos qmmicos utilizados en los metodos mencionados anteriormente pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores, reactivos de grupos protectores y grupos desprotectores, y similares. Los ejemplos de dichos productos qmmicos son los que aparecen en los diversos textos y tratados de qmmica de los grupos sinteticos y protectores a los que se hace referencia en el presente documento.
Definiciones
El termino "halo" o "halogeno" se refiere a cualquier radical de fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o ramificada, que contiene el numero indicado de atomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) atomos de carbono en el mismo. El termino "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplazan por halo, e incluye restos alquilo en los que todos los hidrogenos se han reemplazado por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo). Los terminos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo en el que un atomo de hidrogeno alquilo se reemplaza por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que mas de un atomo de hidrogeno ha sido reemplazado por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo.
El termino "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, y -CH2CH2CH2-.
El termino "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 2-12 atomos de carbono y que tiene uno mas dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitacion, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de doble enlace puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente alquenilo. El termino "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 atomos de carbono y esta caracterizada por que tiene uno o mas triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitacion, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos de triple enlace puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente alquinilo.
Los terminos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a radicales -NH(alquilo) y -NH(alquil)2 respectivamente. El termino "aralquilamino" se refiere a un radical -NH(aralquilo). El termino alquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquil)NH-alquil-; el termino dialquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquil)2N-alquil-. El termino "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El termino "mercapto" se refiere a un radical SH. El termino "tioalcoxi" se refiere a un radical - S-alquilo. El termino tioariloxi se refiere a un radical -S-arilo.
El termino "arilo" se refiere a un sistema anular de hidrocarburo aromatico monodclico, bidclico o tridclico, en donde
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cualquier atomo del anillo capaz de sustituirse puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftilo y antracenilo.
El termino "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento incluye grupos hidrocarburo dclicos, bidclicos, tridclicos o polidclicos no aromaticos que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier atomo del anillo sustituible puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos condensados o espiro. Los anillos condensados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
Los terminos "heterociclilo" o "grupo heterodclico" se refieren a estructuras anulares de 3 a 14 miembros no aromaticas (por ejemplo, anillos de 3 a 14 miembros, mas preferiblemente, anillos de 3 a 7 miembros), cuyas estructuras anulares incluyen de uno a cuatro heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N y S. Los heterociclilo o grupos heterodclicos pueden contener anillos condensados o espiro. Los heterociclos tambien pueden ser policiclos, teniendo cada grupo, por ejemplo, 5-7 miembros en el anillo. El termino "heterociclilo" o "grupo heterodclico" incluye estructuras heterociclilo saturadas y parcialmente saturadas. El termino "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromatico de 5-14 miembros (es decir, monodclico de 5-8 miembros, bidclico de 8-12 miembros, o tridclico de 11-14 miembros) que tiene 1-3 heteroatomos en el anillo si es monodclico, 1-6 heteroatomos en el anillo si es bidclico, o 1-9 heteroatomos en el anillo si es tridclico, dichos heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre O, N, y S (por ejemplo, 1-3, 1-6, o 1-9 heteroatomos en el anillo de N, O, o S si es monodclico, bidclico o tridclico, respectivamente). Cualquier atomo del anillo sustituible puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). . Los grupos heterociclilo y heteroarilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterodclico o heteroarilo puede estar sustituido en una o mas posiciones con dichos sustituyentes como se describe en el presente documento, por ejemplo, halogeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, eter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehfdo, ester, un heterociclilo, un resto aromatico o heteroaromatico, -CF3,-CN, o similares.
El termino "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo.
El termino "cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo parcialmente insaturados, no aromaticos, monodclicos, bidclicos o tridclicos que tienen de 5 a 12 carbonos, preferiblemente de 5 a 8 carbonos. El carbono insaturado puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente cicloalquenilo. Cualquier atomo del anillo sustituible puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Los grupos cicloalquenilo pueden contener anillos condensados o espiro. Los anillos condensados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Los ejemplos de restos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitacion, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, o norbornenilo.
El termino "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema anular parcialmente saturado, no aromatico monodclico de 5-10 miembros, bidclico de 8-12 miembros, o tridclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroatomos si es monodclico, 1-6 heteroatomos si es bidclico, o 1-9 heteroatomos si es tridclico, dichos heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N, y S (por ejemplo, 1-3, 1-6, o 1-9 heteroatomos en el anillo de N, O, o S si es monodclico, bidclico o tridclico, respectivamente). El carbono insaturado o el heteroatomo puede ser opcionalmente el punto de union del sustituyente heterocicloalquenilo. Cualquier atomo del anillo sustituible puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes). Los grupos heterocicloalquenilo pueden contener anillos condensados. Los anillos condensados son anillos que comparten un atomo de carbono comun. Los ejemplos de heterocicloalquenilo incluyen, pero sin limitacion, tetrahidropiridilo y dihidropiranilo.
Los terminos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los heteroatomos en el anillo de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen N-O, S(O), y S(O)2.
El termino "oxo" se refiere a un atomo de oxfgeno, que forma un carbonilo cuando esta unido a carbono, un N-oxido cuando esta unido a nitrogeno, y un sulfoxido o sulfona cuando esta unido a azufre.
El termino "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales pueden estar sustituidos adicionalmente (por ejemplo, por uno o mas sustituyentes).
El termino "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en un grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, o heteroarilo en cualquier atomo sustituible de ese grupo. Cualquier atomo sustituible puede estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, dichos sustituyentes
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incluyen, sin limitacion, alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena lineal o ramificada C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, perfluoroalcoxi tal como OCF3), halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino, SO3H, sulfato, fosfato, metilenodioxi (-O-CH2-O- en donde los oxfgenos estan unidos a atomos adyacentes), etilenodioxi, oxo (distinto de un sustituyente en heteroarilo), tioxo (por ejemplo, C=S) (distinto de un sustituyente en heteroarilo), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(O)nalquilo (donde n es 0-2), S(O)n arilo (donde n es 0-2), S(O)n heteroarilo (donde n es 02), S(O)n heterociclilo (donde n es 0-2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), ester (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), sulfonamida (mono, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, y combinaciones de los mismos). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente uno cualquiera individual, o cualquier subconjunto de los sustituyentes mencionados anteriormente. En otro aspecto, un sustituyente puede estar por sf mismo sustituido con uno cualquiera de los sustituyentes anteriores.
El termino "selectivo" significa al menos 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, o 10 veces mas modulacion (por ejemplo, activacion) de PKM2 que PKM1.
El termino "activador", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que aumenta (de forma medible) la actividad de una piruvato-cinasa (por ejemplo, PKM2) o provoca que la actividad de piruvato cinasa (por ejemplo, PKM2) aumente a un nivel que sea mayor que los niveles iniciales de actividad de PKM2. Por ejemplo, el activador puede imitar el efecto causado por un ligando natural (por ejemplo, FBP). El efecto activador causado por un compuesto proporcionado en el presente documento puede ser el mismo, o en mayor o menor grado que el efecto de activacion causado por un ligando natural, pero se produce el mismo tipo de efecto. Se puede evaluar un compuesto proporcionado en el presente documento para determinar si es un activador midiendo directa o indirectamente la actividad de la piruvato cinasa cuando se somete a dicho compuesto. La actividad de un compuesto proporcionado en el presente documento se puede medir, por ejemplo, contra una sustancia de control. En algunos casos, la actividad medida del compuesto de ensayo es para la activacion de PKM2. La actividad de PKM2 se puede medir, por ejemplo, controlando la concentracion de un sustrato tal como ATP o NADH.
Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista mas completa de las abreviaturas utilizadas por los qmmicos organicos expertos en la tecnica aparece en el primer numero de cada volumen de Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta tfpicamente en una tabla titulada Lista estandar de abreviaturas. Las abreviaturas contenidas en dicha lista, y todas las abreviaturas utilizadas por los qmmicos organicos expertos en la tecnica.
Metodos de evaluacion de compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden evaluarse para determinar la capacidad de modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2) por metodos conocidos en la tecnica. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se evaluan para determinar la capacidad de modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2) en condiciones deficientes en serina. En algunas realizaciones, los metodos ejemplares incluyen poner en contacto el compuesto con un ensayo a base de celulas que permite evaluar la capacidad de modular (por ejemplo, activar) PKM2. Por ejemplo, el compuesto candidato puede ponerse en contacto con una celula y medir el consumo de oxigeno o la produccion de lactato. Tambien se puede utilizar un cambio en el fosfoenolpiruvato celular, un cambio en el fosfato de glicerol, un cambio en la ribosa o desoxirribosa, un cambio en la smtesis de lfpidos, o un cambio en la conversion de glucosa en lfpidos o acidos nucleicos o aminoacidos o protemas para evaluar un compuesto para determinar su capacidad para modular PKM2 (por ejemplo, activar PKM2). La evaluacion tambien podna incluir la medicion de un cambio en el piruvato o una determinacion de una alteracion en el potencial de membrana mitocondrial, por ejemplo, segun se mide por colorantes potenciometricos fluorescentes.
La actividad de la enzima PKM medida en el ensayo de deteccion/prueba puede medirse, por ejemplo, controlando la concentracion de un sustrato (por ejemplo, ATP o NADH) presente en la mezcla de reaccion. El piruvato, producido por la actividad enzimatica de la piruvato cinasa, se convierte en lactato por lactato deshidrogenasa, lo que requiere el consumo de NADH (NADH ^ NAD+). Por lo tanto, la actividad de PKM2 puede medirse indirectamente controlando el consumo de NADH a traves, por ejemplo, de ensayos de fluorescencia. Ademas, la actividad de la enzima PKM2 puede controlarse directamente midiendo la produccion de ATP, ya que se produce ATP cuando el fosfenoenolpiruvato se convierte en piruvato. Los metodos para controlar la cantidad de sustrato en una mezcla de reaccion incluyen, por ejemplo, absorbancia, fluorescencia, dispersion de Raman, fosforescencia, luminiscencia, ensayos de luciferasa y radiactividad.
El procedimiento de cribado requiere la presencia de componentes espedficos en la mezcla de reaccion. Los componentes utilizados en el ensayo incluyen, por ejemplo, un difosfato de nucleosido (por ejemplo, ADP), fosfoenolpiruvato, NADH, lactato deshidrogenasa, FBP, un agente reductor (por ejemplo, ditiotreitol), un detergente (por ejemplo, Brij 35), glicerol y un disolvente (por ejemplo, DMSO). Las condiciones de reaccion ejemplares se encuentran en la Tabla 1.
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Tabla 1
Componente de la condicion de reaccion
Cantidad en el ensayo de activacion
ADP
0,1-5,0 mM
Fosfoenolpiruvato
0,1-5,0 mM
NADH
10-1000 |JM
Lactato deshidrogenasa
0,1-10 unidades
Fructosa-1,6-bisfosfato
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DTT
0,1-50 mM
Brij 35
0,01-1 %
Glicerol
0,1-10 %
Piruvato cinasa M2 (utilizado para la seleccion)
1-100 pg
DMSO
1-10 %
En algunas realizaciones, un compuesto tal como un compuesto descrito en el presente documento, se puede evaluar en un ensayo celular/ex vivo. Por ejemplo, se trata una celula con un compuesto descrito en el presente documento (es decir, un activador de PKM2), y se evalua el compuesto, por ejemplo, para determinar su capacidad para entrar en la celula y unirse a PKM2, induciendo una conformacion activada de pKM2. El exceso de compuesto no unido puede lavarse con PBS, y las celulas se lisan, por ejemplo, mediante congelacion rapida en hielo seco, seguido de la adicion de un tampon de lisis que contiene detergente. El lisado, en el que la PKM2 activada permanece intacta, puede eliminarse y anadirse a un coctel qmmico que incluye los productos qmmicos necesarios para medir la actividad de piruvato cinasa. El ensayo puede acoplarse a otro ensayo tal como un ensayo que se acopla a la enzima LDHa. La cantidad de actividad de piruvato cinasa que se mide puede entonces normalizarse al contenido de protema total en el lisado, y relacionarse con la concentracion de activador de PKM2 que se anadio a la celula. Esto puede permitir que se obtenga un valor de AC50 (concentracion en la que PKM2 se activa al 50 %). Tambien se puede calcular el aumento total de la actividad en comparacion con las celulas tratadas de forma simulada, y el "nivel maximo de activacion" puede utilizarse para distinguir entre compuestos que activan completamente PKM2 y compuestos que solo pueden activar parcialmente PKM2. En el caso de medir la actividad de PKM2 a partir de tejido (por ejemplo, en un tumor celular), los animales que albergan el tejido/tumor de interes se pueden dosificar con un compuesto. Despues de un penodo de tiempo especificado en el que se ha alcanzado la exposicion en el tejido/tumor diana de interes, el tejido/tumor puede ser recogido del animal, congelado instantaneamente y luego lisado y homogeneizado. La cantidad de actividad de piruvato cinasa en este lisado puede entonces cuantificarse como se ha descrito anteriormente.
PKM1 y PKM2 para su uso en los metodos de seleccion/ensayo descritos en el presente documento pueden producirse por cualquier metodo conocido en la tecnica para la expresion de protemas recombinantes. Por ejemplo, los acidos nucleicos que codifican el polipeptido deseado pueden introducirse en diversos tipos de celulas o sistemas libres de celulas para la expresion. Se pueden generar sistemas de expresion eucariota (por ejemplo, celulas COS, HEK293T, CHO, y NIH) y procariotas (por ejemplo, E. coli) en los que se introduce una secuencia de PKM en un plasmido u otro vector, que luego se utiliza para transformar las celulas vivas. Las construcciones en las que el ADNc de PKM contiene todo el marco de lectura abierto, o su fragmento biologicamente activo, se insertan en la orientacion correcta en un plasmido de expresion y se pueden usar para la expresion de protemas. Los sistemas de expresion procariota y eucariota permiten la expresion y recuperacion de protemas de fusion en las que la protema PKM esta unida covalentemente a una molecula de marcador en el lado amino terminal o carboxi terminal, lo que facilita la identificacion y/o purificacion. Los ejemplos de etiquetas que pueden usarse incluyen las etiquetas de epftopo de hexahistidina, HA, FLAG y c-myc. Un sitio de escision enzimatica o qmmica puede modificarse geneticamente entre la protema PKM y la molecula de marcador para que la etiqueta pueda ser eliminada despues de la purificacion.
Los compuestos utiles como activadores de PKM2 son aquellos que demuestran especificidad y activacion de la enzima PKM2 en ausencia de FBP a un nivel mayor que el del 10, 15, 20, 25, 30, 35, 4o, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, o el 100 % en presencia de FBP. Ademas, los compuestos pueden evaluarse en presencia o ausencia de un peptido de fosfotirosina. La union del peptido fosfotirosina a PKM2 conduce a una disociacion de FBP de PKM2 y cambios conformacionales de PKM2 de una forma activa, tetramerica a una forma inactiva. Los compuestos que se unen a PKM2 y bloquean la enzima en la confirmacion activa incluso en presencia de un peptido de fosfotirosina conduciran a la perdida del control alosterico de PKM2 necesario para derivar los intermedios
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bioqmmicos de la glucolisis a la biosmtesis de otros intermedios. Esto, a su vez, conducira a la inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas, celulas inmunes activadas y celulas de grasa.
Metodos de tratamiento
En una realizacion, se proporciona un metodo para tratar o prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno como se describe en el presente documento (por ejemplo, tratamiento) que comprende administrar un compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto o composicion farmaceutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de formula (I), (I-a), (II) o en la figura 1).
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden administrar a celulas en cultivo, por ejemplo, in vitro o ex vivo, o a un sujeto, por ejemplo, in vivo, para tratar, prevenir y/o diagnosticar una diversidad de trastornos, incluyendo los descritos en el presente documento mas adelante.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratar" o "tratamiento" se define como la aplicacion o administracion de un compuesto, en solitario o en combinacion con, un segundo compuesto a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o aplicacion o administracion del compuesto a un tejido aislado o celula, por ejemplo, lmea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, que tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno como se describe en el presente documento), un smtoma de un trastorno o una predisposicion hacia un trastorno, con el fin de curar, sanar, aliviar, paliar, alterar, remediar, mejorar, favorecer o afectar al trastorno, uno o mas smtomas del trastorno o la predisposicion al trastorno (por ejemplo, prevenir al menos un smtoma del trastorno o retrasar el inicio de al menos un smtoma del trastorno).
Como se usa en el presente documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administracion de dosis unica o multiple a un sujeto, en el tratamiento de una celula, o al curar, aliviar, paliar o favorecer a un sujeto con un trastorno mas alla de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.
Como se usa en el presente documento, una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir un trastorno, o una "cantidad profilacticamente eficaz" del compuesto se refiere a una cantidad eficaz, en la administracion de dosis unica o multiple al sujeto, en la prevencion o retrasando la aparicion del inicio o recurrencia de un trastorno o un smtoma del trastorno.
Como se usa en el presente documento, el termino "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Los ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento o un sujeto normal. La expresion "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mairnferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mairnferos, tales como, primates no humanos, animales domesticados y/o utiles en agricultura, por ejemplo, ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
Trastornos neoplasicos
Un compuesto o composicion descrita en el presente documento puede usarse para tratar un trastorno neoplasico. Un "trastorno neoplasico" es una enfermedad o trastorno caracterizado por celulas que tienen la capacidad de crecimiento o replicacion autonoma, por ejemplo, un estado anormal o condicion caracterizada por crecimiento celular proliferativo. Los trastornos neoplasicos ejemplares incluyen: carcinoma, sarcoma, trastornos metastasicos (por ejemplo, tumores procedentes de prostata, colon, pulmon, mama y origen hepatico), trastornos neoplasicos hematopoyeticos, por ejemplo, leucemias, tumores metastasicos. Los canceres prevalentes incluyen: cancer de mama, de prostata, colon, pulmon, tugado y de pancreas. El tratamiento con el compuesto puede estar en una cantidad eficaz para mejorar al menos un smtoma del trastorno neoplasico, por ejemplo, proliferacion celular reducida, masa tumoral reducida, etc.
Los metodos desvelados son utiles en la prevencion y tratamiento de cancer, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos, tumores de tejidos blandos y metastasis de los mismos. Los metodos desvelados tambien son utiles en el tratamiento de canceres no solidos. Los tumores solidos ejemplares incluyen neoplasias (por ejemplo, sarcomas, adenocarcinomas y carcinomas) de los diversos sistemas de organos, tales como los de pulmon, mama, linfoide, tracto gastrointestinal (por ejemplo, colon) y genitourinario (por ejemplo, tumores renales, uroteliales o testiculares), faringe, prostata y ovario. Los adenocarcinomas ejemplares incluyen canceres colorrectales, carcinoma de celulas renales, cancer de tugado, carcinoma de celulas no pequenas de pulmon, y cancer de intestino delgado.
Otros canceres ejemplares incluyen: leucemia linfoblastica aguda, del adulto; leucemia linfoblastica aguda, infantil; leucemia mieloide aguda, del adulto; carcinoma adrenocortical; carcinoma adrenocortical, infantil; linfoma relacionado con sida; neoplasias relacionadas con sida; cancer anal; astrocitoma, cereberal infantil; astrocitoma, cerebral infantil; cancer de conducto biliar, extrahepatico; cancer de vejiga; cancer de vejiga, infantil; cancer oseo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno; glioma del tallo cerebral, infantil; tumor cerebral, del adulto; tumor cerebral, glioma del tronco encefalico, infantil; tumor cerebral, astrocitoma cerebeloso, infantil; tumor cerebral, astrocitoma cerebral/glioma maligno, infantil; tumor cerebral, ependimoma, infantil; tumor cerebral, meduloblastoma, infantil; tumor cerebral, tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales, infantil; tumor cerebral, glioma de la trayectoria visual e hipotalamico, infantil; tumor cerebral, infantil (otro); cancer de mama, cancer de mama y
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embarazo; cancer de mama, infantil; cancer de mama, masculino; adenomas bronquiales/carcinoides, infantil; tumor carcinoide, infantil; tumor carcinoide, gastrointestinal; carcinoma, adrenocortical; carcinoma, celula de islote; carcinoma de origen desconocido; linfoma del sistema nervioso central, primario; astrocitoma cerebeloso, infantil; astrocitoma cerebral/glioma maligno, infantil; cancer de cuello de utero, canceres infantiles; leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogena cronica, trastornos mieloproliferativos cronicos; sarcoma de celulas claras de las vainas del tendon; cancer de colon; cancer colorrectal, infantil; linfoma cutaneo de linfocitos T; cancer endometrial; ependimoma, infantil; cancer epitelial, ovario; cancer de esofago; cancer de esofago, infantil; familia de tumores de ewing; tumor extracraneal de celulas germinales, infantil; tumor de celulas germinales extragonadicas; cancer del conducto biliar extrahepatico; cancer ocular, melanoma intraocular; cancer ocular, retinoblastoma; cancer de la vesmula biliar; cancer gastrico (estomago); cancer gastrico (estomago), infantil; tumor carcinoide gastrointestinal, tumor de celulas germinales, extracraneales, infantil; tumor de celulas germinales, extragonadal; tumor de celulas germinales, ovario; tumor trofoblastico gestacional; glioma, tallo cerebral infantil; glioma, trayectoria visual de la infancia e hipotalamico; leucemia de celulas del manto, cancer de cabeza y cuello, cancer hepatocelular (hepatico), adulto (primario); cancer hepatocelular (hepatico), infantil (primario); linfoma de Hodgkin, del adulto; linfoma de Hodgkin, infantil; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; cancer hipofarmgeo; glioma hipotalamico y de trayectoria visual, infantil; melanoma intraocular; carcinoma de celulas de islote (pancreas endocrino); sarcoma de Kaposi; cancer de rinon; cancer larmgeo; cancer larmgeo, infantil; leucemia, linfoblastica aguda, del adulto; leucemia, linfoblastica aguda, infantil; leucemia, mieloide aguda, del adulto; leucemia, mieloide aguda, infantil; leucemia, linfocftica cronica, leucemia, mielogena cronica, leucemia, de celulas del manto, cancer de labio y cavidad oral; cancer de hngado, adulto (primario); cancer de hngado, infantil (primario); cancer de pulmon, de celulas no pequenas; cancer de pulmon, de celulas pequenas; leucemia linfoblastica, aguda del adulto; leucemia linfoblastica, aguda infantil; leucemia linfocftica, cronica; linfoma, relacionado con sida; linfoma, del sistema nervioso central (primario), linfoma, cutaneo de linfocitos T; linfoma, de Hodgkin, del adulto; linfoma, de Hodgkin, infantil; linfoma, de Hodgkin durante el embarazo; linfoma, no Hodgkin, del adulto; linfoma, no Hodgkin, infantil; linfoma, no Hodgkin durante el embarazo; linfoma, sistema nervioso central primario, macroglobulinemia, de Waldenstrom; cancer de mama masculino; mesotelioma maligno, del adulto; mesotelioma maligno, infantil; timoma maligno; meduloblastoma, infantil; melanoma; melanoma, intraocular; carcinoma de celulas de Merkel; mesotelioma, maligno; cancer de cuello escamoso metastasico primario oculto; smdrome de neoplasia multiple endocrino, infantil; mieloma multiple/neoplasia de celulas plasmaticas; micosis fungoide, smdrome mielodisplasico, leucemia mielogena, cronica; leucemia mieloide, aguda infantil; mieloma, multiple; trastornos mieloproliferativos, cronica; cancer de la cavidad nasal y del seno paranasal; cancer nasofarmgeo; cancer nasofarmgeo, infantil; neuroblastoma; linfoma no Hodgkin, del adulto; linfoma no Hodgkin, infantil; linfoma no Hodgkin durante el embarazo; cancer de pulmon de celulas no pequenas; cancer oral, infantil; cancer de la cavidad oral y labio; cancer orofarmgeo; osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso; cancer de ovario, infantil; cancer ovarico epitelial; tumor de celulas germinales de ovario; tumor potencial maligno del flujo ovarico; cancer pancreatico; cancer pancreatico; infantil; cancer pancreatico; celula de islote; cancer del seno paranasal y de la cavidad nasal; cancer paratiroideo; cancer de pene; feocromocitoma; Tumores neuroectodermicos primitivos pineales y supratentoriales, infantil; tumor hipofisario; neoplasia de celulas plasmaticas/mieloma multiple; blastoma pleuropulmonar; embarazo y cancer de mama; embarazo y linfoma de Hodgkin; embarazo y linfoma no Hodgkin; linfoma del sistema nervioso central primario, cancer de tngado primario, del adulto; cancer de hngado primario, infantil; cancer de prostata. cancer de recto; cancer de celulas renales (rinon); cancer de celulas renales, infantil; cancer de pelvis renal y uretra, celulas transitorias; retinoblastoma; rabdomiosarcoma, infantil; cancer de glandulas salivales; cancer de glandulas salivales, infantil; sarcoma, familia de tumores de ewing; sarcoma, de Kaposi; sarcoma (osteosarcoma)/histiocitoma fibroso maligno de hueso; sarcoma, rabdomiosarcoma, infantil; sarcoma, tejido blando, del adulto; sarcoma, tejido blando, infantil; smdrome de Sezary; cancer de piel; cancer de piel, infantil; cancer de piel (melanoma); carcinoma de piel, celulas de Merkel; cancer de pulmon de celulas pequenas; cancer de intestino delgado; sarcoma de tejido blando, del adulto; sarcoma de tejido blando, infantil; cancer de cuello escamoso primario oculto, metastasico; cancer de estomago (gastrico); cancer de estomago (gastrico), infantil; tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales, infantil; linfoma de linfocitos T, cutaneo; cancer testicular; timoma, infantil; timoma, maligno; cancer de tiroides; cancer de tiroides, infantil; cancer de celulas transitorias de pelvis renal y uretra; tumor trofoblastico, gestacional; sitio primario desconocido, cancer de, infantil; canceres no usuales de la infancia; cancer de celulas transitorias de uretra y pelvis renal; cancer de uretra; sarcoma uterino; cancer vaginal; glioma de la trayectoria visual e hipotalamico, infantil; cancer vulvar; macroglobulinemia de Waldenstrom; y tumor de Wilms. Las metastasis de los canceres mencionados anteriormente tambien pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con los metodos descritos en el presente documento.
Terapias de combinacion de cancer
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra junto con uno o mas tratamientos de cancer adicionales. Los tratamientos de cancer ejemplares incluyen, por ejemplo: quimioterapia, terapias dirigidas tales como terapias con anticuerpos, inmunoterapia y terapia hormonal. A continuacion se proporcionan ejemplos de cada uno de estos tratamientos.
Quimioterapia
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con una o mas quimioterapias. La quimioterapia es el tratamiento del cancer con farmacos que pueden destruir las celulas cancerosas. "Quimioterapia" se refiere generalmente a los farmacos citotoxicos que afectan a las celulas que se
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dividen rapidamente en general, en contraste con la terapia dirigida. Los farmacos quimioterapeuticos interfieren con la division celular de diversas maneras posibles, por ejemplo, con la duplicacion de ADN o la separacion de cromosomas recien formados. La mayona de las formas de quimioterapia se dirigen a todas las celulas que se dividen rapidamente y no son espedficas para las celulas cancerosas, aunque cierto grado de especificidad puede provenir de la incapacidad de muchas celulas cancerosas para reparar el dano del ADN, mientras que las celulas normales generalmente sf pueden.
Los ejemplos de agentes quimioterapeuticos utilizados en la terapia contra el cancer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, acido folico, purina y derivados de pirimidina) y agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas de nitrogeno, nitrosoureas, platino, sulfonatos de alquilo, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno del huso, agentes citotoxicos, inhibidores de toposimerasa y otros). Los agentes ejemplares incluyen aclarrubicina, Actinomicina, Alitretinon, Altretamina, Aminopterina, Acido aminolevulmico, Amrrubicina, Amsacrina, Anagrelida, Trioxido de arsenico, Asparaginasa, Atrasentan, Belotecan, Bexaroteno, endamustina, Bleomicina, Bortezomib, Busulfan, Camptotecina, Capecitabina, Carboplatino, Carboquona, Carmofur, Carmustina, Celecoxib, Clorambucilo, Clormetina, Cisplatino, Cladribina, Clofarabina, Crisantaspasa, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Decitabina, Demecolcina, Docetaxel, Doxorrubicina, Efaproxiral, Elesclomol, Elsamitrucina, Enocitabina, Epirrubicina, Estramustina, Etoglucido, Etoposido, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracilo (5FU), Fotemustina, Gemcitabina, implantes de gliadel, Hidroxicarbamida, Hidroxiurea, Idarrubicina, Ifosfamida, Irinotecan, Irofulven, Ixabepilona, Larotaxel, Leucovorina, Doxorrubicina liposomal, Daunorrubicina liposomal, Lonidamina, Lomustina, Lucantona, Manosulfan, Masoprocol, Melfalan, Mercaptopurina, Mesna, Metotrexato, Aminolevulinato de metilo, Mitobronitol, Mitoguazona, Mitotano, Mitomicina, Mitoxantrona, Nedaplatino, Nimustina, Oblimersen, Omacetaxina, Ortataxel, Oxaliplatino, Paclitaxel, Pegaspargasa, Pemetrexed, Pentostatina, Pirarrubicina, Pixantrona, Plicamicina, Porffmero sodico, Prednimustina, Procarbazina, Raltitrexed, Ranimustina, Rubitecan, Sapacitabina, Semustina, Sitimageno ceradenovec, Satraplatino, Estreptozocina, Talaporfina, Tegafur- uracilo, Temoporfina, Temozolomida, Teniposido, Tesetaxel, Testolactona, Tetranitrato, Tiotepa, Tiazofurina, Tioguanina, Tipifamib, Topotecan, Trabectedina, Triaziquona, Trietilenomelamina, Triplatino, Tretinoina, Treosulfan, Trofosfamida, Uramustina, Valrrubicina, Verteporfina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina, Vorinostat, Zorrubicina, y otros agentes citostaticos o citotoxicos descritos en el presente documento.
Debido a que algunos farmacos funcionan mejor juntos que solos, a menudo se administran dos o mas farmacos al mismo tiempo. A menudo, se utilizan dos o mas agentes quimioterapeuticos como quimioterapia combinada. En algunas realizaciones, los agentes quimioterapeuticos (incluyendo la quimioterapia combinada) se pueden usar en combinacion con un compuesto descrito en el presente documento.
Terapia dirigida
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con una o mas terapias dirigidas. La terapia dirigida constituye el uso de agentes espedficos para las protemas no reguladas de las celulas cancerosas. Los farmacos de terapia dirigida a moleculas pequenas son generalmente inhibidores de dominios enzimaticos en protemas mutadas, sobreexpresadas o cnticas de otro modo dentro de la celula cancerosa. Los inhibidores de la tirosina cinasa tales como Axitinib, Bosutinib, Cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib y Vandetanib, asf como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina tal como Alvocidib y Seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapeutico es un anticuerpo que se une espedficamente a una protema en la superficie de las celulas cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®), usado tfpicamente en cancer de mama, y el anticuerpo anti-CD20, rituximab y Tositumomab, tfpicamente usados en una diversidad de neoplasias de linfocitos B. Otros anticuerpos ejemplares incluyen Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab y Gemtuzumab. Las protemas de fusion ejemplares incluyen Aflibercept y Denileukin diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida puede usarse en combinacion con un compuesto descrito en el presente documento.
La terapia dirigida tambien puede implicar peptidos pequenos como "dispositivos de localizacion" que pueden unirse a receptores de superficie celular o la matriz extracelular afectada que rodea al tumor. Los radionuclidos que estan unidos a estos peptidos (por ejemplo, RGD) eventualmente matan a la celula cancerosa si el nucleido se descompone en la proximidad de la celula. Un ejemplo de dicha terapia incluye BEXXAR®.
Inmunoterapia
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con una o mas inmunoterapias. La inmunoterapia del cancer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapeuticas disenadas para inducir el propio sistema inmunologico del paciente para combatir el tumor. Los metodos contemporaneos para generar una respuesta inmune contra tumores incluyen la inmunoterapia intravesicular con BCG para el cancer superficial de la vejiga, y el uso de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmune en pacientes de carcinoma de celulas renales y melanoma.
El trasplante alogenico de celulas madre hematopoyeticas puede considerarse una forma de inmunoterapia, ya que las celulas inmunitarias del donante atacan a menudo el tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas
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realizaciones, los agentes de inmunoterapia pueden usarse en combinacion con un compuesto descrito en el presente documento.
Terapia hormonal
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra con una o mas terapias hormonales. El crecimiento de algunos canceres puede inhibirse proporcionando o bloqueando ciertas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen ciertos tipos de canceres de mama y de prostata. La eliminacion o bloqueo de estrogeno o testosterona es a menudo un tratamiento adicional importante. En ciertos canceres, la administracion de agonistas hormonales, tales como progestogenos, puede ser terapeuticamente beneficiosa. En algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal pueden usarse en combinacion con un compuesto descrito en el presente documento.
Trastornos de obesidad y grasa
Un compuesto o composicion descrito en el presente documento puede usarse para tratar o prevenir la obesidad, por ejemplo, en un sujeto humano, por ejemplo, un sujeto nino o adulto. "Obesidad" se refiere a una afeccion en la que un sujeto tiene un mdice de masa corporal superior o igual a 30. Muchos compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir una afeccion de sobrepeso. "Sobrepeso" se refiere a una afeccion en la que un sujeto tiene un mdice de masa corporal mayor o igual a 25,0. El mdice de masa corporal (IMC) y otras definiciones son segun las "NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults" (1998). El tratamiento con el compuesto puede estar en una cantidad eficaz para alterar el peso del sujeto, por ejemplo, en al menos el 2, 5, 7, 10, 12, 15, 2o, 25, 30, 25, 40, 45, 50, o el 55 %. El tratamiento con un compuesto puede estar en una cantidad eficaz para reducir el mdice de masa corporal del sujeto, por ejemplo, a menos de 30, 28, 27, 25, 22, 20 o 18. Los compuestos pueden usarse para tratar o prevenir la aberracion o aumento de peso inapropiado, la tasa metabolica o la deposicion de grasa, por ejemplo, anorexia, bulimia, obesidad, diabetes, o hiperlipidemia (por ejemplo, trigliceridos elevados y/o colesterol elevado), asf como trastornos del metabolismo de grasa o lfpidos.
Un compuesto o composicion descrita en el presente documento puede administrarse para tratar la obesidad asociada con el smdrome de Prader-Willi (PWS). El PWS es un trastorno genetico asociado con la obesidad (por ejemplo, obesidad morbida).
Un compuesto o composicion descrita en el presente documento puede usarse para reducir la grasa corporal, prevenir el aumento de grasa corporal, reducir el colesterol (por ejemplo, el colesterol total y/o las relaciones de colesterol total en colesterol HDL), y/o reducir el apetito en individuos que tienen obesidad asociada a PWS y/o reducir las comorbilidades tal como la diabetes, enfermedad cardiovascular e ictus.
Composiciones y rutas de administracion
Las composiciones delineadas en el presente documento incluyen los compuestos delineados en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento), asf como agentes terapeuticos adicionales si estan presentes, en cantidades eficaces para lograr una modulacion de enfermedad o smtomas de enfermedad, incluyendo los descritos en el presente documento.
El termino "vehmulo o adyuvante farmaceuticamente aceptable" se refiere a un vehmulo o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto proporcionado con el mismo, y que no destruye su actividad farmacologica, y no es toxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapeutica del compuesto.
Los vehmulos, adyuvantes y vehmulos farmaceuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administracion de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como d-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, tensioactivos usados en formas de dosificacion farmaceuticas tales como Tweens u otras matrices de administracion polimericas similares, protemas de suero, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrogeno disodico, fosfato de hidrogeno de potasio, cloruro sodico, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lana grasa. Tambien se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como a, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados qmmicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3 hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la liberacion de compuestos de las formulas desveladas en el presente documento.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por via oral, parenteral, mediante pulverizacion por inhalacion, topica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a traves de un deposito implantado, preferiblemente por administracion oral o administracion por inyeccion. Las composiciones
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farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden contener cualquier portador, adyuvante o vetuculo farmaceuticamente aceptable no toxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulacion puede ajustarse con acidos, bases o tampones farmaceuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El termino parenteral, como se utiliza en el presente documento, incluye tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una preparacion inyectable esteril, por ejemplo, como una suspension esteril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspension se puede formular de acuerdo con tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vetuculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan el manitol, agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, se emplean convencionalmente aceites fijos esteriles como un disolvente o medio de suspension. Para este proposito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados de trigliceridos son utiles en la preparacion de inyectables, asf como los aceites naturales farmaceuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden contener tambien un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comunmente en la formulacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos de uso comun tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comunmente en la fabricacion de formas farmaceuticas, solidas, lfquidas u otras formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables tambien se pueden usar con fines de formulacion.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por via oral en cualquier forma de dosificacion aceptable por via oral incluyendo, pero sin limitacion, capsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los vetuculos que se usan comunmente incluyen lactosa y almidon de mafz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, tambien se anaden tfpicamente. Para la administracion oral en forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de mafz secado. Cuando se administran por via oral suspensiones y/o emulsiones acuosas, el principio activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa se combina con agentes emulsionantes y/o de suspension. Si se desea, se pueden anadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse tambien en forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto proporcionado con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero lfquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundira en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero sin limitacion, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administracion topica de las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento es util cuando el tratamiento deseado implica areas u organos facilmente accesibles por aplicacion topica. Para la aplicacion topica a la piel, la composicion farmaceutica debe formularse con un unguento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehfculo. Los vehfculos para la administracion topica de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, aceite mineral, petroleo lfquido, petroleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composicion farmaceutica puede formularse con una locion o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehroulo con agentes emulsionantes adecuados. Los vehroulos adecuados incluyen, pero sin limitacion, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol ceteanlico, 2-octildodecanol, alcohol bendlico y agua. Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento tambien pueden aplicarse topicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulacion de supositorio rectal o en una formulacion de enema adecuada. Tambien se incluyen parches transdermicos topicos.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por aerosol nasal o inhalacion. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de formulacion farmaceutica y pueden prepararse como soluciones en una solucion salina, empleando alcohol bendlico u otros conservantes adecuados, promotores de absorcion para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.
Cuando las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden una combinacion de un compuesto de las formulas descritas en el presente documento y uno o mas agentes terapeuticos o profilacticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosis de entre aproximadamente el 1 al 100 %, y mas preferiblemente entre aproximadamente el 5 al 95% de la dosificacion normalmente administrada en un regimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un regimen de dosis multiples, a partir de los compuestos proporcionados en el presente
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documento. Como alternativa, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificacion unica, mezclada junto con los compuestos proporcionados en la presente invencion en una composicion unica.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrate, por ejemplo, por inyeccion, por v^a intravenosa, intraarterial, subdermica, intraperitoneal, intramuscular o subcutanea; o por v^a oral, bucal, nasal, transmucosa, topica, en una preparacion oftalmica, o por inhalacion, con una dosificacion que vana de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, como alternativa, las dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requisitos del farmaco particular. Los metodos contemplan en el presente documento la administracion de una cantidad eficaz de compuesto o composicion de compuesto para lograr el efecto deseado o indicado. Tfpicamente, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se administraran de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al dfa o, como alternativa, como infusion continua. Dicha administracion se puede usar como una terapia cronica o aguda. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administracion. Una preparacion tfpica contendra de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de compuesto activo (p/p). Como alternativa, dichas preparaciones contienen de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 % de compuesto activo.
Pueden ser necesarias dosis menores o mayores que las citadas anteriormente. La dosificacion espedfica y los regfmenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependeran de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, condicion o smtomas, la disposicion del paciente a la enfermedad, afeccion o smtomas, y el criterio del medico tratante.
Tras la mejora de la afeccion del paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composicion o combinacion proporcionada en el presente documento, si es necesario. Posteriormente, la dosificacion o frecuencia de administracion, o ambas, puede reducirse, en funcion de los smtomas, a un nivel en el que la afeccion mejorada se mantiene cuando los smtomas se han aliviado hasta el nivel deseado. Los pacientes, sin embargo, pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparicion de los smtomas de la enfermedad.
Seleccion y seguimiento de pacientes
Los compuestos descritos en el presente documento pueden modular PKM2. Por consiguiente, un paciente y/o sujeto pueden seleccionarse para tratamiento usando un compuesto descrito en el presente documento evaluando en primer lugar al paciente y/o sujeto para determinar si el sujeto necesita la modulacion de PKM2, y si se determina que el sujeto necesita la modulacion de PKM2, administrando despues al sujeto un compuesto descrita en el presente documento.
Un sujeto puede evaluarse como en necesidad de modulacion de PKM2 usando metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, midiendo la presencia y/o actividad de PKM2 en el paciente. En algunas realizaciones, la actividad y/o nivel de PKM2 se evalua en el cancer.
Un paciente que recibe un compuesto descrito en el presente documento puede controlarse, por ejemplo, para mejorar la afeccion y/o los efectos adversos. La mejora de la afeccion de un paciente puede evaluarse, por ejemplo, controlando el crecimiento, la ausencia de crecimiento o la regresion del cancer (por ejemplo, un tumor). En algunas realizaciones, el paciente se evalua utilizando un ensayo radiologico o evaluacion de parametros hemolfticos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Ensayo PKM2.
Procedimiento:
• Se diluyo una solucion enzimatica madre de PKM2 en Tampon de Reaccion
• Se anadieron 2 pl del compuesto en cada primer pocillo, y despues se anadieron 180 pl de la Mezcla de Reaccion.
• La mezcla de reaccion con el compuesto (sin ADP) se incubo durante 30 minutos a 4 °C.
• Las placas se equilibraron de nuevo a temperatura ambiente antes de anadir 20 pl de ADP para iniciar la reaccion.
• El progreso de la reaccion se midio como cambios en la absorbancia a una longitud de onda de 340 nm a temperatura ambiente (25 °C)
Mezcla de Reaccion: PKM2 (50 ng/pocillo), ADP (0,7 mM), PEP (0,15 mM), NADH (180 pM), LDH (2 unidades) en
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Tampon de Reaccion
Tampon de Reaccion. KCl 100 mM, Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,03 %. Ejemplo 2: Compuestos y su preparacion
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Procedimiento general para el Compuesto 1: A una solution de 4-bromo fenol (5,0, 0,0289 moles, 1 equiv.) en DMF (50 ml), se le anadio carbonato potasico (9,970 g, 0,0722 moles, 2,5 equiv.) seguido de la adicion de yoduro de etilo (4,70 ml, 0,0578 moles, 2 equiv.) y se agito durante una noche. El avance de la reaccion se controlo por TLC. Despues de la finalization del material de partida, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion de salmuera (40 ml). La capa de acetato de etilo se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (9:1, acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto 1 (5,0 g, 86,2 %). MS (201,06) 202,1 (M+1).
Procedimiento general para el Compuesto 2: El compuesto 1 se recogio en un matraz de dos bocas (2,00 g, 0,0099 moles, 1 equiv.). Se anadio lentamente acido clorosulfonico (25 ml, 0,358 moles, 36 equiv.) durante un periodo de 10 min a -10 °C. La mezcla resultante se agito a la misma temperatura durante 10 min. Despues de la finalizacion del material de partida, la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con H2O, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto deseado 2 se obtuvo por purification en columna (gel de silice malla 60-120, acetato de etilo al 5 %- hexano) en forma de un solido (3 g, 43,3 %).
Procedimiento general para el Compuesto 3: A una solucion de 4-aminobenzoato de etilo (300 mg, 1,81 mmol, 1 equiv.) en una mezcla 1:1 de DCM/piridina (5 ml/5 ml) se le anadio una solucion de cloruro de 5-bromo-2- etoxibenceno-1-sulfonilo (compuesto 2, 654 mg, 2,17 mmol, 1,2 equiv.) en DCM (5 ml/5 ml) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. Despues, el producto en bruto se lavo con eter dietflico seguido de n-hexano y se seco para producir el compuesto 3 en forma de un solido de color blanquecino (0,600 g, 77 %).
1H RMN (200 MHz, DMSO-da) 1,30 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 4,20-4,40 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,56-7,60 (dd, 1H), 7,90-8,00 (m, 3H).
Procedimiento general para el Compuesto 4: Se recogio 4-(5-bromo-2-etoxifenilsulfonamido) benzoato de etilo (compuesto 3, 600 mg, 0,0014 moles, 1 equiv.) en THF-H2O (1:1,30 ml/30 ml). Despues, se anadio LiOHH2O (0,293 g, 0,007 moles, 5 equiv.) a la mezcla de reaccion anterior y se agito a reflujo durante una noche. Despues de la finalizacion del material de partida, el disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto en bruto. El
producto en bruto se lavo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidifico con acido dtrico (pH = 4) y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El acido resultante se lavo adicionalmente con hexano para obtener el compuesto puro 4 (0,500 g, 89 %).
MS (400,24) 397,9 (pico M-2, modo negativo); 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 1,20 (t, 3H), 4,18 (c, 2H), 7,10 (d, 1H), 5 7,10-7,20 (d, 3H), 7,60-8,0 (m, 4H), 10,6 (s, 1H), 12,6 (s a, 1H).
Procedimiento general para el Compuesto 7: A una solucion de acido 4-(5-bromo-2-
etoxifenilsulfonamido)benzoico (compuesto 4, 0,300 g, 0,00074 moles, 1 equiv.) en DMF (25 ml), se le anadieron EDCI (0,157 g, 0,00082 moles, 1,1 equiv.), HOBt (0,126 g, 0,00082 moles, 1,1 equiv.) y DIPEA (0,48 ml, 0,0026 moles, 3,5 equiv.) a 0 °C y se agito durante 15 minutos. Despues, se anadio una solucion de 1-210 (metoxifenil)piperazina (Compuesto 6, 0,171 g, 0,00074 moles, 1 equiv.) a 0 °C y despues la mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se disolvio en EtOAc y a este se le anadio pentano para producir el compuesto 7 en forma de un solido de color blanco que se filtro y se seco (200 mg, rendimiento del 15 46,5 %).
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1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 1,30 (t, 3H), 2,80-3,0 (s a, 4H), 3,30-3,60 (m a, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 6,80
7,00 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,30-7,34 (d, 2H), 7,70-7,75 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,35 (s, 1H); MS 574,0; Pico base por MS a 574,0; Pureza HPLC: 97,80 %.
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Procedimiento general para el Compuesto 5: En un matraz de fondo redondo de dos bocas, se cargaron piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,97 g, 0,0267 moles, 1 equiv.), 2-bromo anisol (5,0 g, 0,0267 moles, 1 equiv.) y CS2CO3 (21,7 g, 0,0668 moles, 2,5 equiv.) en 1,4-dioxano desgasificado (100 ml) en una atmosfera de N2. 25 Despues, se anadieron BINAP (1,49 g, 0,00240 moles, 0,09 equiv.) y Pd (OAc)2 (0,96 g, 0,00042 moles, 0,016
equiv.) a la mezcla de reaccion en una atmosfera de N2 y se agito a 80 °C durante una noche. El avance de la reaccion se controlo por TLC. Despues de la finalizacion del material de partida, el exceso del disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por 30 cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120, 5-6 %, acetato de etilo/hexano) para producir el producto deseado 5
en forma de un aceite viscoso (2,8 g, 36 %).
1H RMN (500 MHz, CDCh): 1,42 (s, 9H), 3,0 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,80-7,00 (m, 4H); MS 293,1 (pico M+1).
Procedimiento general para el Compuesto 6: En un matraz FR de dos bocas, se trato 4-(2-metoxifenil)piperazin-1- 35 carboxilato de terc-butilo (compuesto 5, 0,600 g, 0,00205 moles, 1 equiv.) con eter-HCl (10 ml). La mezcla resultante se agito durante una noche. Despues de la finalizacion del material de partida como se indica por TLC, el eter se elimino a presion reducida y se obtuvo un material solido. El solido material se lavo con acetato de etilo y se seco para obtener el compuesto amina 6 en forma de un solido de color blanco (0,425 g, 90,08 %).
Los siguientes analogos se prepararon utilizando el procedimiento anterior con diversos cloruros de sulfonilo en 40 lugar del compuesto 2.
5
10
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20
25
5-Cloro-2-metoxi-N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)benceno-sulfonamida (8)
imagen23
El compuesto 8 se prepare a partir de cloruro de 2-Metoxi-5-clorobencenosulfonilo disponible en el mercado como se muestra en el Esquema 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 2,8-3,0 (m a, 4H), 3,40-3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,80-7,00 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H); Pico base por MS a m/z 516; Pureza HPLC: 94,33 %
5-Bromo-2-metoxi-N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)benceno-sulfonamida (9)
imagen24
El cloruro de sulfonilo correspondiente se preparo a partir de 4-bromofenol. La O-metilacion de 4-bromofenol seguido de una reaccion de acido cloro sulfonico dio cloruro de 2-metoxi-5-bromobencenosulfonilo que se utilizo para producir el compuesto 9 como se proporciona en el Esquema 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,90-3,00 (m a, 4H), 3,40-3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,80-7,00 (m, 4H), 7,10-7,18 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H); Pico base por MS a 562,0; Pureza HPLC: 94,36 %
N-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)naftaleno-2-sulfonamida (10)
imagen25
Se utilizo cloruro de naftaleno-2-sulfonilo disponible en el mercado en lugar del compuesto 2 usado para proporcionar 10.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,80-3,00 (m a, 4H), 3,40-3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,80-7,00 (m, 4H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,60-7,80 (m, 3H), 8,00-8,20 (m, 3H), 8,50 (s, 1H), 10,7 (s, 1H); Pico base por MS a 504,2; Pureza HPLC: 93,65 %(UPLC)
5-Cloro-2-etoxi-N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)benceno-sulfonamida (11)
imagen26
El cloruro de sulfonilo correspondiente se preparo a partir de 4-clorofenol. La O-etilacion de 4-clorofenol seguido de una reaccion de acido cloro sulfonico en las condiciones apropiadas proporciono cloruro de 2-etoxi-5- clorobencenosulfonilo que se utilizo para preparar el compuesto 11 como se muestra en el Esquema 2. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 1,30 (t, 3H), 2,80-3,0 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (c, 2H), 6,80-
5
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20
25
7,00 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); Pico base por MS a 530,1; Pureza HPLC: 97,48 %
N-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazin-1-carboml)feml)benceno-sulfonamida (12)
imagen27
El compuesto 12 se prepare siguiendo el Esquema 2 usando cloruro de bencenosulfonilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,90-3,00 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,84-6,98 (m, 4H), 7,15 (d, 2H),
7,30 (d, 2H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 10,6 (s, 1H); Pico base por MS a 452,6; Pureza HPLC: 96,90 %.
W-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)naftaleno-1-sulfonamida (13)
imagen28
El compuesto 13 se prepare siguiendo el Esquema 2 usando cloruro de naftaleno-1-sulfonilo disponible en el mercado.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,90-3,00 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,84-6,98 (m, 4H), 7,10 (d, 2H),
7,24 (d, 2H), 7,62-7,78 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 10,98 (s, 1H); Pico base por MS a 502,1; Pureza HPLC: 96,59 %.
2,6-Difluoro-N-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)benceno-sulfonamida (14)
imagen29
El compuesto 14 se prepare siguiendo el Esquema 2 usando cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo disponible en el mercado.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,90-3,00 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,84-7,00 (m, 4H), 7,20 (d, 2H),
7,30 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,68-7,74 (m, 1H), 11,2 (s, 1H); Pico base por MS a 488,1; Pureza HPLC: 97,16 %.
N-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (15)
imagen30
El compuesto 15 se prepare siguiendo el Esquema 2 usando cloruro de quinolin-8-sulfonilo disponible en el mercado. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,90-3,00 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,15-7,20 (2 dobletes, 4H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,15 (s a, 1H), 10,42 (s, 1H);
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Pico base por MS a 503,2; Pureza HPLC: 97,11 %.
N-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)benzo[d]tiazol-5-sulfonamida (17)
imagen31
El compuesto 17 se prepare a partir de cloruro de benzotiazol-6-sulfonilo disponible en el mercado siguiendo el protocolo del Esquema 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,90-3,00 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,82-7,00 (m, 4H), 7,20 (d, 2H),
7,38 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 10,70 (s, 1H); Pico base por MS a 509,1; Pureza HPLC: 97,29 %
W-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)-3,5-dimetilbenceno-sulfonamida (18)
imagen32
El compuesto 18 se prepare a partir de cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo disponible en el mercado siguiendo el protocolo proporcionado en el Esquema 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,35 (s, 6H), 2,80-2,90 (m, 4H), 3,42-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,88 (s a, 2H), 6,92
7,00 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,42 (s, 2H), 10,5 (s, 1H); Pico base por MS a 480,3; Pureza HPLC: 98,56 %.
N-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxmo-6-sulfonamida (19)
imagen33
El compuesto 19 se prepare a partir de cloruro de 2,3-dihidrobenzodioxo-6-sulfonilo disponible en el mercado siguiendo el protocolo proporcionado en el Esquema 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,80-3,00 (m, 4H), 3,42-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (m, 4H), 6,86-6,88 (m, 2H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,26-7,30 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H),10,5 (s, 1H); Pico base por MS a 510,3; Pureza HPLC: 97,02 %.
5-Cloro-2-metoxi-N-(4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)benceno-sulfonamida (19a)
imagen34
El compuesto 19a se prepare de acuerdo con el Esquema 2. Se utilizo N-boc-homopiperazina en lugar de N-Boc- piperazina para preparar el intermedio N-2-metoxifenil-homopiperazina a traves de una reaccion de Buchwald como se proporciona en el Esquema 3. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 1,70 (s, 1H), 1,90 (s, 1H), 3,10-3,40 (m, 9H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,70-
6,82 (m, 4H), 6,96-7,30 (m, 5H), 7,66 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 10,40 (d, 1H); Pico base por MS a 530,1; Pureza HPLC: 95,89 %.
N-(4-(4-(2-metoxifeml)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (19b)
imagen35
5 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 1,70 (s, 1H), 1,90 (s, 1H), 3,10-3,40 (m, 8H), 3,58-3,80 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,70
7,20 (m, 7H), 7,80 (m, 2H), 8,30 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (d, 1H); Pico base por MS a 517,2; Pureza HPLC: 97,60 %.
N-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)2-metilbenzo[d]tiazol-4-sulfonamida (35)
imagen36
10 Se prepare cloruro de 2-metilbenzotiazol-4-sulfonilo de acuerdo con la patente de Estados Unidos 4.643.759. El compuesto 35 se preparo siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,80 (s, 3H), 3,00 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,90 (s, 2H), 6,90-7,0 (m, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 10,6 (1H); Pico base por MS a 523,4; Pureza LCMS: 97,38 %
15 W-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazin-1-carboml)feml)tiofeno-2-sulfonamida (36)
imagen37
El compuesto 36 se preparo a partir de cloruro de tiofeno-2-sulfonilo disponible en el mercado de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Esquema 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,90-3,00 (s a, 4H), 3,30-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 20 2H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 10,70 (s, 1H); Pico base por MS a 458,2;
Pureza HPLC: 95,02 %.
Smtesis de analogos de fenilo:
5
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30
imagen38
COOEt
Piridina, DCM, 12 h ta
COOH
eter/HCI
Cs2C03,1,4-dioxano
COOEt
LiOH
THF-H2O (9:1)
EDCI , HOBt
DIPEA ,DMF
compuesto 24
Compuesto 22:
BINAP, Pd(OAc)2,
CIH.HN
BocN NH
BocN
80° C, 12 h
Procedimiento para la smtesis del compuesto 20: A una solucion de cloruro de 2-metoxi-5-clorobencenosulfonilo (878 mg, 0,00362 moles, 1,5 equiv.) en diclorometano se le anadio una solucion de 4-aminobenzoato de etilo (400 mg, 0,00242 moles, 1 equiv.) en una relacion 1:1 de piridina y DCM (5 ml/5 ml) en una atmosfera de nitrogeno a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El avance de la reaccion se controlo por TLC. Despues de que se completara, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo dos veces con agua, y se seco con sulfato sodico anhidro. La capa organica se concentro, se seco, se lavo con eter seguido de n-hexano y se seco para proporcionar 20 en forma de un solido de color blanquecino (0,8 g, rendimiento del 89 %).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 1,34 (t, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,22-4,32 (c, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,92 (d, 2H).
Procedimiento para la smtesis del compuesto 21: Se anadio LiOH (226 mg, 0,0049 moles, 4 equiv.) a una solucion agitada del compuesto 20 (500 mg, 0,0013 moles, 1 equiv.) en una mezcla THF-H2O (relacion 1:1, 30 ml/30 ml) y se calento a reflujo durante una noche. El avance de la reaccion se controlo por TLC. Despues de que se completara, la mezcla de reaccion se acidifico con acido dtrico a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se destilo. El solido resultante 21 se seco y se uso sin purificacion en la siguiente etapa (400 mg, rendimiento del 87 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,82 (s, 3H), 7,10-7,22 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,88-7,92 (m, 3H), 10,64 (s, 1H), 12,70 (s, 1H).
Procedimiento para la smtesis del compuesto 22: La smtesis del compuesto 22 se realizo siguiendo un procedimiento similar al compuesto 5 utilizando bromobenceno en lugar de 2-bromoanisol. MS 263 (pico M+1).
Procedimiento para la smtesis del compuesto 23: El compuesto 22 (500 mg) se disolvio en 30 ml de eter/HCl y se agito durante 2 h a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se destilo a presion reducida para retirar eter, se lavo con pentano y se seco sobre sulfato sodico para obtener el compuesto 23 (300 mg, rendimiento del 97 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,10-3,20 (m, 4H), 3,40-3,42 (m, 4H), 6,80 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 9,0 (s a, 1H), 9,40 (s a, 2H).
Procedimiento para la smtesis del compuesto 24: A una solucion agitada del compuesto 21 (100 mg, 0,00029 moles, 1 equiv.) en DMF (10 ml) se le anadieron EDCI (62 mg, 0,00032 moles, 1,1 equiv.), HOBt (50 mg, 0,00032 moles, 1,1 equiv.) y DIPEA (0,16 ml, 0,00088 moles, 3 equiv.) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos a 0 °C y despues a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio lentamente una solucion del compuesto 23 (59 mg, 0,00029 moles, 1 equiv.) disuelto en DMF y la mitad de equivalente de DIPEA a la mezcla de reaccion anterior a 0 °C y se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante
5
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una noche. La reaccion se controlo por TLC. Despues de que se completara, la mezcla de reaccion se lavo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cristalizacion con una mezcla de disolventes de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto 24 con un rendimiento del 24,6 % (35 mg).
imagen39
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 3,10-3,20 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,20 (t, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,62-7,66 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 10,40 (s, 1H); Pico base por MS a 486,0; Pureza HPLC: 97,34 %.
**Los compuestos 25 a 30 se prepararon siguiendo un protocolo similar al descrito en el Esquema 4. W-(4-(4-femlpiperazm-1-carboml)feml)bencenosulfonamida (25)
imagen40
El compuesto 25 se preparo usando cloruro de bencenosulfonilo siguiendo un protocolo similar al mostrado en el Esquema 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,10-3,20 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 6,80 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 10,60 (s, 1H); Pico base por MS a 422,0; Pureza HPLC: 97,92 %.
4-Fluoro-N-(4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)fenil)bencenosulfonamida (26)
imagen41
El compuesto 26 se hizo usando cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo siguiendo un procedimiento similar al proporcionado en el Esquema 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,10-3,20 (s a, 4H), 3,40-3,80 (m a, 4H), 6,80 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,20 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H), 10,6 (s, 1H); Pico base por MS a 440,1; Pureza HPLC: 96,72 %.
3-Cloro-N-(4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)fenil)bencenosulfonamida (27)
imagen42
El compuesto 27 se preparo usando cloruro de 3-clorobencenosulfonilo comercial siguiendo un procedimiento similar al proporcionado en el Esquema 4. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,10-3,20 (s a, 4H), 3,40-3,80 (m a, 4H), 6,80 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,18-7,22 (m, 4H),
7,38 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 10,6 (s, 1H); Pico base por MS a 456,2; Pureza HPLC: 97,25 %.
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imagen43
El compuesto 28 se prepare usando cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo de acuerdo con el procedimiento general proporcionado en el Esquema 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 3,10-3,20 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,80 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,14
7,24 (m, 5H), 7,28 (s a, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,50 (t, 1H), 10,6 (s, 1H); Pico base por MS a 452,2; Pureza HPLC:
93,60 %.
2-Cloro-N-(4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)fenil)bencenosulfonamida (29)
imagen44
El compuesto 29 se preparo usando cloruro de 2-clorobencenosulfonilo disponible en el mercado de acuerdo con el procedimiento general proporcionado en el Esquema 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,10-3,20 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 6,80 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,16-7,38 (m, 6H),
7,58 (t, 1H), 7,64 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 10,90 (s, 1H); Pico base por MS a 456,2; Pureza HPLC: 99,21 %.
N-(4-(4-femlpiperazin-1-carboml)feml)naftaleno-1-sulfonamida (30)
imagen45
El compuesto 30 se preparo usando cloruro de naftaleno-1-sulfonilo disponible en el mercado de acuerdo con el procedimiento general proporcionado en el Esquema 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,10-3,20 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 6,80 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,10
7,30 (m, 4H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,20-8,30 (m, 2H), 8,76 (d, 1H), 11,0 (s, 1H); Pico base por MS a 472,3; Pureza HPLC: 99,14 %.
N-(4-(4-femlpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (30a)
imagen46
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 3,00-3,20 (m a, 4H), 3,30-3,70 (s a, 4H), 6,80 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,10-7,22 (m, 6H),
7,70-7,80 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Pico base por MS a 473,2; Pureza HPLC: 98,50 %.
Smtesis de analogos de 4-metoxi fenilo:
5
10
15
20
25
imagen47
.COOH
OMe
C-N
OMe
EDCI, HOBt
DIPEA, DMF,
compuesto 33
Compuesto 31:
eter/HCI
/=
BINAP, Pd(OAc),
BocN
CIH.HN
OCH
OCH
BocN
GS0CO3
1,4-dioxano, 80° C
OCH
12 h
Slntesis del compuesto 31:
En una solucion de 4-bromoanisol (2,0 g, 0,0106 moles, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (30 ml), se purgo gas N2 durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de la adicion de Cs2CO3 (7,64 g, 0,023 moles, 2,2 equiv.), BINAP (598 mg, 0,00096 moles, 0,09 equiv.), Pd(OAc)2 (38 mg, 0,00017 moles, 0,016 equiv.) y yoduro de tetrabutilamonio (15 mg). La mezcla de reaccion se purgo de nuevo con nitrogeno durante 15 minutos mas seguido de la adicion de N- Boc-piperazina (2,38 g, 0,0128 moles, 1,2 equiv.). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante una noche y se controlo por TLC. El exceso de disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo una vez mas con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sflice malla 60120 (acetato de etilo al 15 %/hexano) para proporcionar 1,5 g (rendimiento del 48,3 %) del compuesto 31.
Slntesis del compuesto 32: El compuesto 31 se agito a temperatura ambiente durante 2 h en 60 ml de eter/HCl. El exceso del disolvente se elimino a presion reducida y el solido resultante se lavo con n-hexano y se seco para obtener 780 mg (rendimiento del 99,7 %) del compuesto 32.
5-Cloro-2-metoxi-N-(4-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)benceno-sulfonamida (33)
imagen48
El compuesto 33 se preparo siguiendo el protocolo descrito para el compuesto 24 en el Esquema 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,00 (s a, 4H), 3,40-3,70 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 6,80-6,90 (dd, 4H), 7,14 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,62-7,66 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Pico base por MS a 557,1; Pureza HPLC: 94,14 %.
5-Fluoro-2-metoxi-N-(4-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)benceno-sulfonamida (34)
N—^ h—OMe
El compuesto 34 se preparo siguiendo el protocolo general proporcionado en el Esquema 4 partiendo de cloruro de
2-metoxi-4-fluorobencenosulfonilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,00 (s a, 4H), 3,40-3,70 (m, 7H), 3,82 (s, 3H), 6,80-6,90 (dd, 4H), 7,14 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 10,4 (s, 1H); Pico base por MS a 500,2; Pureza HPLC: 95,48 %.
Smtesis de analogos de 4-cloro pirimidina:
imagen49
5
10
15
20
25
imagen50
Piridina, DCM, 12 h ta
COOH
eter/HCI
OMe
COOEt
SOX
LiOH
THF-H2O
(9:1)
tOG
EDCI. HOBt
DIPEA. DMF
compuesto 39
Compuesto 38:
NaHCU3, EtOH
/ \
CIH.HN N—(N h
BocN N—(x
BocN NH +
\_/
Ql reflujo, 2 h
Preparacion del compuesto 37: Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (801 mg, 0,0053 mol, 1 equiv.), N-Boc- piperazina (1,0 g, 0,0053 mol, 1 equiv.) y bicarbonato sodico (903 mg, 0,0107 mol, 2 equiv.) en etanol (50 ml) y se agitaron a reflujo durante 1 h. El avance de la reaccion se controlo por TLC. El exceso de disolvente se elimino, se disolvio en agua y se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con agua, se seco con sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico sobre gel de sflice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 15 %-hexano para proporcionar el compuesto del producto acoplado 37 (230 mg).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 1,5 (s, 9H), 3,5 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparacion del compuesto 38: Una solucion del compuesto 37 en 20 ml de eter/HCl se dejo en agitacion a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. El exceso de disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el material en bruto se lavo con n-pentano y se seco para producir 180 mg del compuesto 38 con un rendimiento cuantitativo.
Preparacion del compuesto 39: A una solucion agitada del compuesto 21 (109 mg, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (15 ml), se le anadieron EDCI (67 mg, 0,35 mmoles, 1,1 equiv.), HOBt (53,7 mg, 0,35, 1,1 equiv.) y DIPEA (2,0 equiv.) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio lentamente una solucion del compuesto 38 (75 mg, 0,319 mmoles, 1 equiv.) en 5 ml de DMF y 1,5 equiv. de DIPEA a la mezcla de reaccion a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La reaccion se controlo por TLC. Despues de que se completara, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico sobre columna de gel de sflice (malla 60-120) usando MeOH al 2 %-DCM para proporcionar 30 mg del compuesto 39 con un rendimiento del 18 %.
5-Cloro-N-(4-(4-(4-Cloropirimidin-2-il)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-metoxi bencenosulfonamida (39)
imagen51
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,35-3,60 (s a, 4H), 3,70-3,78 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,50 (s, 1H); Pico base por MS a 522,1; Pureza HPLC:
96,50 %.
5
10
15
20
25
imagen52
El compuesto 40 se prepare en parte siguiendo los protocolos establecidos para el compuesto 38 por el acoplamiento de pirimidina como se proporciona en el Esquema 6 y posteriormente siguiendo procedimientos generales como se describe en el Esquema 4 partiendo de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 3,35-3,60 (s a, 4H), 3,70-3,78 (m a, 4H), 6,78 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 10,60 (s, 1H); Pico base por MS a 476,2; Pureza HPLC: 97,89 %.
Sintesis de analogos de 2-pirimidina
imagen53
•COOEt
Piridina, DCM, 12 h ta
.COOH
Esquema 7:
OMe
SO,Cl h2n
COOEt
LiOH
THF-H20 (9:1)
//~r\ M />
EDCL HOBt
D PEA. DMF
compuesto 43
Compuesto 42:
N=\ eter/HCI
NaHC03, EtOH
BocN NH+ N N
CIH.HN N
BocN
Preparacion del compuesto 41: A una solucion de 2-bromopirimidina (500 mg, 0,003144 moles, 1 equiv.) en etanol (50 ml) se le anadio bicarbonato sodico (528 mg, 0,0062 moles, 2 equiv.) seguido de N-Boc-piperazina (585 mg, 0,0031 moles, 1,0 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a reflujo durante 1 h y se controlo por TLC.
Despues de que se completara, el exceso de disolvente se elimino a presion reducida. El material en bruto se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El material en bruto se lavo con hexano y se seco para obtener 400 mg del compuesto 41 (rendimiento del 48 %).
Preparacion del compuesto 42: Una solucion del compuesto 41 (400 mg) en eter/HCl (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 y se controlo por TLC. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para producir el compuesto 42 (300 mg, rendimiento del 98 %) que se lavo posteriormente con hexano y se uso sin purification.
Preparacion del compuesto 43: A una solucion del compuesto 21 (100 mg, 0,00029 moles, 1 equiv.) en DMF (15 ml) se le anadieron EdCI (61,5 mg, 0,00032 moles, 1,1), HOBt (49,28 mg, 0,00032 moles, 1,1 equiv.) y 1,5 equivalentes de DIPEA a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto, se le anadio una solucion del compuesto 42 en dMf (5 ml) y 2 equiv. de DIPEA a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se purifico sobre una columna de gel de sflice (malla 230-400) con MeOH al 3 %/DCM para producir el compuesto 43 con un rendimiento del 31,6 % (45 mg).
imagen54
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 3,35-3,70 (m a, 4H), 3,70-3,80 (m a, 4H), 3,82 (s, 3H), 6,62 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,62-7,66 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,40 (s, 2H), 10,5 (s, 1H); Pico base por MS a 488,3; Pureza HPLC: 97,47 %.
5 4-Cloro-N-(4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-carbonil)fenil)bencenosulfonamida (44)
imagen55
El compuesto 44 se preparo a partir de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo siguiendo el protocolo descrito en el Esquema 7 y utilizando el procedimiento general descrito en el Esquema 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3,35-3,70 (m a, 4H), 3,70-3,80 (m a, 4H), 6,62 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,62 10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 10,62 (s, 1H); Pico base por MS a 458,2; Pureza HPLC: 98,41 %.
N-(4-(4-(pirimidm-2-M)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (45)
imagen56
El compuesto 45 se preparo a partir de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo siguiendo el protocolo descrito en el Esquema 7 usando el procedimiento general proporcionado en el Esquema 4.
15 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 3,30-3,80 (m a, 8H), 6,62 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,64-7,80 (m, 2H), 8,30 (d,
1H), 8,38 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Pico base por MS a 475,2; Pureza HPLC: 99,52 %.
Smtesis de analogos de pirazina:
imagen57
.COOH
eter/HCI
Esquema 8:
OMe
SO,Cl
COOEt
LiOH
THF-H20
Piridina. DCM. 12 h
(9:1)
= N
C-N N
V \
EDCI. HOBt
DIPEA. DMF
12 h. ta
compuesto 48
Compuesto 47:
=N
=N
CS2C03, DMF
BocN NH + N |
CIH.HN N
BocN N—(\ /,
\_/
10CTC. 12 h
5
10
15
20
25
30
Preparacion del compuesto 46: A una solucion de 2-cloropirazina (500 mg, 0,0027 moles, 1 equiv.) en DMF (20 ml) se le anadio carbonato de cesio (1,7 g, 0,0052 moles, 2 equiv.) seguido de N-Boc-piperazina (506,8 mg, 0,0027 moles, 1,0 equiv.). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 12 h y se controlo por TLC. Despues de que se completara, el exceso de disolvente se elimino a presion reducida y el material en bruto se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El material en bruto se lavo, se purifico sobre gel de sflice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30 %-hexano para proporcionar 400 mg del compuesto 46 (rendimiento del 44,1 %).
Preparacion del compuesto 47: Una solucion del compuesto 46 (250 mg) en eter/HCl (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se controlo por TLC. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para producir el compuesto 47 (200 mg, rendimiento del 98 %) que se lavo con hexano y se uso sin purificacion adicional.
Preparacion del compuesto 48: A una solucion del compuesto 21 (100 mg, 0,00029 moles, 1 equiv.) en DMF (15 ml) se le anadieron EdCI (61,5 mg, 0,00032 moles, 1,1), HOBt (49,28 mg, 0,00032 moles, 1,1 equiv.) y 1,5 equivalentes de DIPEA a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto, se le anadio una solucion del compuesto 47 (58,7 mg, 0,00029 moles, 1 equiv.) en DMF (5 ml) y 3 equiv. de DIPEA a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se purifico posteriormente sobre gel de sflice (malla 60-120) con acetato de etilo para producir el compuesto 48 con un rendimiento del 31,6 % (45 mg).
5-Cloro-2-metoxi-N-(4-(4-(pirazin-2-il)piperazin-1-carbonil)fenil)benceno-sulfonamida (48)
imagen58
1H RMN (500 MHz, DMSOda) 3,35-3,70 (m a, 8H), 3,82 (s, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,62-7,68 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,10 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,56 (s, 1H); Pico base por MS a 488,2; Pureza HPLC: 92,55 %.
N-(4-(4-(pirazm-2-il)piperazm-1-carboml)feml)qumolin-8-sulfonamida (49)
imagen59
El compuesto 49 se preparo a partir de cloruro de quinolin-8-sulfonilo como se describe en el Esquema 8 usando el procedimiento general proporcionado en el Esquema 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 3,35-3,70 (m a, 8H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,19 (s, 1H), 10,50 (s, 1H); Pico base por MS a 475,2; Pureza HPLC:
98,10 %.
Smtesis de analogos de piridina:
5
10
15
20
25
30
imagen60
Preparacion del compuesto 50: A una suspension de NaH (94 mg, 3,94 mmol, 2 equiv.) en DMF (20 ml) se le anadio 2-amino-piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,97 mmol, 1 equiv.) y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio lentamente una solucion de cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo (570 mg, 2,36 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente y se agito durante 2 h mas. La reaccion se controlo por TLC que mostro que quedaba un 50 % del material de partida y la continuacion de la reaccion no mostro mejora. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto 50 que contema un 50 % del ester de partida se uso sin purificacion adicional para la siguiente etapa.
Preparacion del compuesto 51: A una solucion del compuesto 50 (270 mg) en THF/H2O se le anadio hidroxido de litio (0,160 g, 5 equiv., 3,786 mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo y se agito durante 4 h. Despues de que se completara, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con etilo. La capa acuosa se acidifico con acido dtrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo y se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El acido en bruto 51 (90 mg, rendimiento del 36 %) se uso sin purificacion adicional.
Preparacion del compuesto 52: A una solucion del compuesto 51 (90 mg, 0,263 mmol, 1 equiv.) en DMF (15 ml) se le anadio PyBOP (205 mg, 0,395 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C y se agito durante 5 minutos. A esto, se le anadio una solucion del compuesto 6 (60,2 mg, 0,2635 mmol, 1 equiv.) en 5 ml de DMF y 3 equiv. de DIPEA a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de que se completara, el exceso de disolvente se elimino al vado y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua y se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (malla 60-120) usando MeOH al 1-2 %/DCM para producir el compuesto 52 con un rendimiento del 33 % (45 mg).
5-Cloro-2-metoxi-N-(5-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)piridin-2-il)bencenosulfonamida (52)
imagen61
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 3,00 (s a, 4H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 3,9 (s, 6H), 6,90 (s, 2H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,80-7,82 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 11,4 (s a, 1H); Pico base por MS a 517,2; Pureza HPLC: 97,65 %.
W-(5-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)piridin-2-il)quinolin-8-sulfonamida (53) 1
imagen62
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 2,90 (s a, 4H), 3,40-3,70 (m a, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,80-7,20 (m, 5H), 7,60-7,80 (m, 3H),
8,10 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (d, 2H), 9,0 (s, 1H); Pico base por MS a 504,2; Pureza HPLC: 98,92 %. Slntesis de analogos de bencilo
imagen63
5 Tabla 2
S. N.°
R R’ n S. N.° R R’ n
60
1 JWV rS MeCJ^ 60a H 1 72 Q 72a H 1
61
1 JVW jb 61a H 1 73 !=\ SyN */wv 1 73a H 1
62
62a H 1 74 li=( Vs 74a H 1
S. N.°
R R' n S. N.° R R' n
63
jo* 63a H 1 75 O' 75a H 1
64
rf NCT^ 64a H 1 76 0* 75a Na+ 1
65
0 65a H 1 77 O' 75a CH3SO3 1
66
66a H 1 78 n* 78a H 1
67
jy 67a H 1 79 a" 75a H 2
68
1 </wv 68a H 1 80 DH- 80a H 1
69
69a H 1 81 81a H 1
70
Q 70a H 1 82 ai, 82a H 1
71
n* Cl ^ 1ST 71a H 1 83 in* 83a H 1
Preparacion del compuesto 55:
A una solucion de 4-aminobenzoato de etilo (16 g, 96,85 mmol) en una mezcla (1:1) de DCM y piridina, se le anadio cloruro de sulfonilo 54 (27,56 g, 121,07 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2. La mezcla resultante se dejo en agitacion durante 16 h. Tras la finalizacion de la reaccion, la mezcla en bruto se diluyo con 5 DCM, se lavo con agua seguido de HCl 1 N. Despues, la capa organica resultante se seco sobre Na2SO4 y se
concentro a presion reducida para proporcionar el producto 55 con un rendimiento del 98 % (34 g).
Preparacion del compuesto 56:
imagen64
5 A una solucion de sulfonamida 55 (34 g, 95,5 mmol) en THF y agua (1:1) se le anadio LiOH (20 g, 47,66 mmol). La mezcla resultante se dejo en agitacion a 80 °C durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla en bruto se lavo con EtOAc. La capa acuosa se acidifico con acido cftrico y se filtro. Despues, el solido obtenido se lavo con Et2O y se destilo azeotropicamente con tolueno a presion reducida para proporcionar el producto de acido 56 (30 g, rendimiento del 95,8 %).
10 Procedimiento general para el compuesto 57b-57f (Esquema 11): A una solucion de N-Boc piperazina en DMF, se le anadio el bromuro correspondiente, R-Br (R = 20-23, vease la Tabla 1) seguido de la adicion de K2CO3. La mezcla resultante se dejo en agitacion a 80 °C durante 3 dfas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la DMF se elimino a presion reducida, el residuo resultante se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para
15 proporcionar los productos 57b-57f con buenos rendimientos.
Preparacion del compuesto 57g (Esquema 2): La smtesis del compuesto 57g se hizo a partir de acido 2-picolmico (1,0 g, 8,12 mmol) siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparacion del compuesto 58 en el esquema 10 usando la amina N-Boc piperazina para proporcionar el producto 57 g con un rendimiento del 76,10 % (1,80 g).
20 Preparacion del compuesto 58:
imagen65
A una solucion de acido 56 (2,0 g, 6,09 mmol) en DMF, se le anadio PyBoP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio) (4,75 g, 9,14 mmol) a 0 °C y se dejo en agitacion durante 5 minutos. Esto se siguio de la adicion de amina 57a (1,13 g, 6,09 mmol) a 0 °C en una atmosfera de N2 y se agito durante una noche a 25 temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla resultante se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, malla 60-120; MeoH-DCM, 2:8) para proporcionar el producto 58 con un rendimiento del 66% (2,0 g).
Preparacion del compuesto 6:
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A una solucion de MeOHHCl, se le anadio amina Boc-protegida 5 (2 g, 4,03 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se elimino a presion reducida, se lavo con agua seguido de la adicion de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto 6 (1,5 g, rendimiento del 94,30 %).
35 Preparacion del compuesto 60:
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A una solucion de amina 59 (0,1 g, 0,25 mmoles) y aldetndo 60a (0,04 g, 0,27 mmol) en DCM, se le anadio acido acetico (0,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejo en agitacion durante 30 min. Despues, se anadio STAB (0,26 g, 1,26 mmol) y la mezcla resultante se dejo en agitacion a 50 °C durante 1 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla en bruto se diluyo con dCm, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, malla 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para proporcionar el producto 60 (0,05 g, rendimiento del 38,40 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8
2,40 (d a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,68 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 517 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 61:
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La smtesis del compuesto 61 se realizo usando el compuesto 59 (0,10 g, 0,25 mmol) y siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 usando el aldetndo 61a para proporcionar el producto 61 con un rendimiento del 30,40 % (0,040 g). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 2,40 (d a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,68 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 3H), 7,25 (d, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,35 (d, 1H),
8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 521 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 62:
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La smtesis del compuesto 62 se realizo utilizando el compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol) siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 usando el aldetndo 62a para proporcionar el producto 62 con un rendimiento del 35,00 % (0,040 g). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 2,40 (d a, 4H), 3,39 (s a, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,67 (s a, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,48-7,63 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 567 (pico M+2).
Preparacion del compuesto 63:
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La smtesis del compuesto 63 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 usando el aldetndo 63a para proporcionar el producto 63 con un rendimiento del 59,00 % (0,06 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 2,40 (d a, 4H), 3,39 (s a, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,67 (s a, 2H), 7,02 (t, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,49-7,63 (m, 2H), 7,51-7,66 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 505 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 64:
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La smtesis del compuesto 64 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 usando el aldetndo 64a para proporcionar el producto 64 con un rendimiento del 48,54 % (0,05 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 2,40 (s a, 4H), 3,39 (s a, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,71 (s a, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59-7,68 (m, 4H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 512 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 65:
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La smtesis del compuesto 65 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 usando el aldelmdo 65a para proporcionar el producto 65 con un rendimiento del 28,00 % (0,03 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 2,39 (d a, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,29 (s a, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,76 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,51-7,68 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H),
8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 529 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 66:
imagen73
La smtesis del compuesto 66 se hizo siguiendo el procedimiento similar al mencionado para el compuesto 60 usando el aldehndo 66a para proporcionar el producto con un rendimiento del 38,80 % (0,04 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 2,40 (s a, 4H), 3,39 (s a, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,71 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,51-7,66 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H),
9,18 (s, 1H); MS: 512 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 67:
imagen74
La smtesis del compuesto 67 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 usando el aldehfdo 67a para proporcionar el producto con un rendimiento del 38 % (0,04 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 2,42 (d a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,68 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (D, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,59-7,68 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 521 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 68:
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La smtesis del compuesto 68 se realizo siguiendo un procedimiento similar descrito para el compuesto 60 usando el aldehfdo 68a para proporcionar el producto requerido con un rendimiento del 38 % (0,04 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 2,43 (d a, 4H), 3,41 (s a, 2H), 3,68 (s a, 4H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,50-7,69 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 512 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 69:
imagen76
La smtesis del compuesto 69 se hizo siguiendo el procedimiento similar al mencionado para el compuesto 60 usando el aldehfdo 69a para proporcionar el producto requerido con un rendimiento del 37,70 % (0,04 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 2,39 (s a, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,26 (s a, 2H), 3,61 (s a, 2H), 3,65 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 529 (pico M+1).
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Preparacion del compuesto 70:
imagen77
La smtesis del compuesto 70 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 usando el aldehndo 70a para proporcionar el producto con un rendimiento del 28,50 % (0,03 g) a partir del compuesto 6 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 2,42 (d a, 4H), 3,35 (s a, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,68 (s a, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,08-7,26 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 521 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 71:
imagen78
La smtesis del compuesto 71 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 usando el aldehndo 71a para proporcionar el producto requerido con un rendimiento del 57,00 % (0,06 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 2,39 (d a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,63 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 3H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 522 (pico M+1).
Smtesis del compuesto 72:
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La smtesis del compuesto 72 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 7a usando el aldehndo 72a para proporcionar el producto con un rendimiento del 38,80 % (0,04 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 2,45 (s a, 4H), 3,41 (s a, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,68 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 522 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 73:
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La smtesis del compuesto 73 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 58 en el esquema 10 usando amina 57b para proporcionar el producto 73 con un rendimiento del 73,27 % (0,08 g) a partir del compuesto 56 (0,08 g, 0,24 mmoles). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 3,44 (s a, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,76 (s a, 4H), 6,84 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,39 (d, 1H),
9,18 (d, 1H); MS: 480 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 74:
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La smtesis del compuesto 74 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 58
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en el esquema 10 usando amina 57c para proporcionar el producto 74 con un rendimiento del 33,45 % (0,09 g) a partir del compuesto 56 (0,18 g, 0,54 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 2,45 (s, 3H), 2,99 (s a, 4H), 3,55 (s a, 4H), 6,78 (s, 1H), 7,14 (dd, 4H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (d, 1H); MS: 480 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 75:
imagen82
La smtesis del compuesto 75 se hizo siguiendo el procedimiento similar al mencionado para el compuesto 58 en el esquema 10 usando la amina 57d para proporcionar el producto 75 con un rendimiento del 43,85 % (0,10 g) a partir del compuesto 56 (0,15 g, 0,47 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 2,40 (d a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,73 (s a, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,22-7,38 (m, 8H), 7,59-7,63 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,39 (d, 1H),
9,18 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); MS: 487 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 76:
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La smtesis del compuesto 76 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 58 en el esquema 10 usando amina 57e para proporcionar el producto 76 con un rendimiento del 26,31 % (0,06 g) a partir del compuesto 56 (0,23 g, 0,70 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 3,15 (s a, 4H), 3,82 (s a, 4H), 4,21 (s, 2H), 7,12 (dd, 4H), 7,41 (t, 1H), 7,52-7,67 (m, 3 H), 7,82 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (d, 2H), 9,16 (d, 1H); MS: 480 (pico M+1); MS: 488 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 77:
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La smtesis del compuesto 77 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 58 en el esquema 10 usando amina 57f para proporcionar el producto 77 con un rendimiento del 21,14 % (0,07 g) a partir del compuesto 56 (0,17 g, 0,51 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 1,71 (s a, 1H), 1,80 (s a, 1H), 2,53 (d a, 2H), 2,71 (d a, 2H), 3,38 (s a, 2H), 3,57-3,69 (m, 4H), 7,02 (t, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,59-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,16 (d, 1H); MS: 480 (pico M+1); MS: 501 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 78:
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La smtesis del compuesto 78 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 en el esquema 10 usando el aldehfdo 24 para proporcionar el producto requerido con un rendimiento del 48,61 % (0,035 g) a partir del compuesto 59 (0,07 g, 0,16 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 0,04 (d, 2H), 0,54 (d, 2H), 0,80-0,90 (m 1H), 2,24 (d, 2H), 2,48 (d a, 4H), 3,39 (s a, 2H), 3,78 (s a, 2H), 7,12 (dd, 4H), 7,49-7,64 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,16 (d, 1H); MS: 480 (pico M+1); MS: 451 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 81:
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La smtesis del compuesto 81 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 en el esquema 10 usando el aldelmdo 81a para proporcionar el producto 81 con un rendimiento del 43,26 % (0,045 g) a partir del compuesto 6 (0,1 g, 0,23 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 0,91 (t, 3H), 1,25-1,39 (m, 2H), 1,401,49 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,42 (s a, 4H), 3,39 (s a, 2H), 3,70 (s a, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s a, 1H), 9,16 (d, 1H); MS: 480 (pico M+1); MS: 453 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 82:
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La smtesis del compuesto 82 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 60 en el esquema 10 usando el aldehfdo 82a para proporcionar el producto con un rendimiento del 48,73 % (0,06 g) a partir del compuesto 59 (0,08 g, 0,20 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 2,39 (s a, 2H), 2,56 (s a, 2H), 3,39 (s a, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,75 (s a, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,24-7,31 (m, 2H), 8,02(d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s a, 1H), 9,17 (d, 1H); MS: 480 (pico M+1); MS: 517 (pico M+1).
Preparacion del compuesto 83:
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La smtesis del compuesto 83 se realizo siguiendo un procedimiento similar como se describe para el compuesto 58 en el esquema 10 usando la amina 57 g para proporcionar el producto con un rendimiento del 22,72 % (0,05 g) a partir del compuesto 56 (0,14 g, 0,43 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 3,62 (s a, 8H), 7,05 (d, 2H), 7,19 (d, 2H),
7,38 (t, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s a, 1H), 9,17 (d, 1H); MS: 480 (pico M+1); MS: 502 (pico M+1).
Preparacion de la sal sodica 76:
A una solucion de sulfonamida 75 (0,05 g, 0,10 mmol) en Metanol, Se anadio NaOH (0,04 g, 0,10 mmol) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejo en agitacion durante 2 h. Despues de la finalizacion de la
reaccion, el disolvente correspondiente se elimino a presion reducida. Esto se siguio de la adicion de Et2O (5 ml) y su eliminacion posterior. La adicion y eliminacion de Et2O se realizo varias veces para proporcionar el producto deseado en forma de un solido con un rendimiento del 84,61 % (0,04 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 3,40 (s a, 2H), 3,59 (s a, 8H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,25-8,32 (m, 2H), 8,98 (d, 1H); MS: 509 (pico M+1).
Preparacion de la sal mesilato 77:
A una solucion de sulfonamida 75 (0,05 g, 0,10 mmol) en DCM, se le anadio CH3SO3H (0,10 g, 0,10 mmol) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejo en agitacion durante 2 h. Despues de la finalizacion de la
reaccion, el disolvente correspondiente se elimino a presion reducida seguido de la adicion de Et2O (5 ml) y su eliminacion posterior. La adicion y la eliminacion de Et2O se realizo varias veces (3 x 5 ml) para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 59,32 % (0,035 g). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 3,02 (s a, 3H), 3,25 (s a, 3H), 4,23 (s, 2H), 7,17 (dd, 4H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,10 (d, 1H); MS: 487 (pico M+1).
Smtesis de analogos de N4-aril/heteroarilo piperazina
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Procedimiento general para el compuesto 86: Se purgo nitrogeno a traves de una solucion agitada de bromuro de arilo (84, 2,15 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le anadieron BINAP (0,134 g, 0,215 mmol), acetato de paladio (0,0096 g, 0,043 mmol) y carbonato de cesio (1,40 g, 4,3 mmol) y la purga de nitrogeno continuo durante 20 min mas y finalmente se anadio N-Boc piperazina (85, 0,4 g,
2,15 mmol) y se agito a 100 °C durante una noche en una atmosfera de nitrogeno. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se disolvio en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Despues, el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice 60-120) usando acetato de etilo al 10 %-hexano para producir el compuesto 86 (40-60 %).
Procedimiento general para el compuesto 87: Se recogio N1-Boc-N4-arilpiperazina (86, 1,075 mmol) en un matraz de fondo redondo y se anadio HCl metanolico (20 ml, 20 %), dando como resultado la formacion de una solucion homogenea y se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), el disolvente se elimino al vado. El producto en bruto se lavo repetidamente con acetato de etilo y despues se seco bien para obtener el compuesto 87 (90 %) en forma de un solido de color blanco.
Procedimiento para la preparacion de 4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoato de etilo 90: A una solucion de 4- amino benzoato de etilo (88, 5,0 g, 30,16 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM-piridina (50:50 ml) se le anadio cloruro de quinolin-8-sulfonilo (89, 8,24 g, 36,19 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. Tras la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (150 ml), se lavo con agua (3 x 50 ml), una solucion HCl 1 N (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto se codestilo con tolueno para retirar los remanentes de piridina y se seco para producir la sulfonamida 90 (11,58 g, 90 %) en forma de un solido de color blanquecino y se uso tal cual para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Datos analiticos para el compuesto 90: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8: 1,20 (3H, t), 4,19 (2H, c), 7,20 (2H, m), 7,60
7,80 (4H, m), 8,30 (1H, m), 8,40-8,50 (2H, m), 9,10 (1H, m), 10,8 (1H, s); MS: m/z 357,4 (M+1)+.
Procedimiento para la preparacion de acido 4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoico 91: Se disolvio 4-(quinolin-8- sulfonamido)benzoato de etilo (90, 10 g, 28,08 mmol) en una mezcla de THF-agua (100:100 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente. A esta solucion se le anadio LiOH (5,89 g, 14,0 mmol) y la solucion resultante se calento a reflujo durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se lavo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y despues se acidifico con HCl diluido. La suspension resultante se filtro y el residuo se codestilo con tolueno. Este producto despues se seco al vado para producir acido carboxflico 91 (8,28 g, 90 %) en forma de un solido de color blanquecino.
Datos analiticos para el compuesto 91: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8: 7,10 (2H, m), 7,60-7,80 (4H, m), 8,25 (1H, m), 8,40-8,60 (2H, m), 9,10 (1H, m), 10,7 (1H, s a), 12,6 (1H, s a); MS: m/z 329,3 (M+1)+.
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Procedimiento general para el compuesto 92: A una solucion agitada del acido carbox^lico (91, 0,61 mmol) en DMF a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron EDCI (0,129 g, 0,671 mmol), HOBt (0,91 g, 0,671 mmol) y DIPEA (0,31 ml, 1,83 mmol) y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio hidrocloruro de amina (87, 0,61 mmol) a 0 °C y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se vertio en HCl 1,0 M y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria y el producto se aislo por cromatograffa sobre gel de sflice (gel de s^lice 60-120, MeOH al 2 %-DCM) o HPLC preparativa para producir la amida (92a-as) (40-60 %) en forma de un solido de color blanquecino.
Procedimiento general para el compuesto (92at, 92au y 92av): A una solucion de analogo de N4-aril piperazina (0,39 mmol) en una mezcla de metanol-DCM (para la sal sodica) o DCM (para la sal mesilato) se le anadio hidroxido sodico en metanol (0,39 mmol) o cloruro de metanosulfonilo (0,39 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche y se evaporo el disolvente a presion reducida. Despues, el residuo en bruto se lavo secuencialmente con eter y n-pentano para producir la sal deseada en forma de un solido de color blanco.
W-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92a):
imagen90
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 10,42 (s, 1H), 9,15 (s a, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,15-7,20 (dd, 4H), 6,90-7,00 (m, 2H),6,82 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,40-3,78 (m a, 4H), 2,80-3,00 (s a, 4H); Pureza HPLC: 97,11 %; MS, m/z observado 503,2 (M+1) + .
W-(4-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92b):
imagen91
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 10,42 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,10-7,22 (m, 6H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (t, 1H), 3,30-3,70 (s a, 4H), 3,00-3,20 (m a, 4H); Pureza HPLC: 98,50 %: MS, m/z observado 473,2 (M+1)+.
W-(4-(4-(3-etoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92c):
imagen92
1H RMN (400 MHz, CDCls) 8: 9,18 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,05
7,20 (m, 5H), 6,50 (m, 3H), 4,00 (c, 2H), 3,40-3,90 (s a, 4H), 3,00-3,20 (m a, 4H), 1,40 (t, 3H); Pureza HPLC: 99,74 %: MS, m/z observado 517,40 (M+1) + .
W-(4-(4-(4-etoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92d): 1
imagen93
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9,18 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,85 (m, 4H), 4,00 (c, 2H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 3,00 (m a, 4H), 1,4 (t, 3H); Pureza HPLC: 99,36 %: MS, m/z observado 517,40 (M+1)+.
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3-(4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)benzoato de etilo (92e):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,20 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,40 (c, 2H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 3,20 (m a, 4H), 1,4 (t, 3H); Pureza HPLC: 99,65 %: MS, m/z observado 545,35 (M+1) +
W-(4-(4-(2-fluorofeml)piperazin-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92f):
imagen95
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 3,40-3,80 (m a, 4H), 3,15 (m a, 4H); Pureza HPLC: 99,16 %: MS, m/z observado 491,35 (M+1)+.
W-(4-(4-(3-isopropoxifenil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92 g):
imagen96
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,45 (m, 3H), 3,40-3,80 (m a, 4H), 3,15 (m a, 4H); Pureza HPLC: 99,45 %: MS, m/z observado 531,40 (M+1)+.
W-(4-(4-(2,5-difluorofeml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92h):
imagen97
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,60 (m, 2H), 3,45-3,90 (m a, 4H), 3,00 (m a, 4H); Pureza HPLC: 99,94 %: MS, m/z observado 509,30 (M+1)+.
W-(4-(4-(3-(metiltio)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92i): 1
imagen98
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,45-3,90 (m a, 4H), 3,10 (m a, 4H), 2,45 (s, 3H); Pureza HPLC: 99,98 %: MS, m/z observado 519,30 (M+1)+
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N-(4-(4-(3-(trifluorometil)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92j):
imagen99
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,15 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,45-3,90 (m a, 4H), 3,10 (m a, 4H); Pureza HPLC: 99,63 %: MS, m/z observado 541,25 (M+1)+
N-(4-(4-(2-(trifluorometoxi)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92k):
imagen100
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,95-7,15 (m, 4H), 3,45-3,90 (m a, 4H), 3,10 (m a, 4H); Pureza HPLC: 99,89 %: MS, m/z observado 557,35 (M+1)+.
N-(4-(4-(4-(etiltio)fenil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92l):
imagen101
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 3,45-3,90 (m a, 4H), 3,10 (m a, 4H), 2,90 (c, 2H), 1,15 (t, 3H); Pureza HPLC: 98,53 %: MS, m/z observado 533,35 (M+1)+.
N-(4-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92m):
imagen102
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,40 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H),
7,20 (m, 6H), 6,85 (d, 2H), 3,20-3,70 (m a, 4H), 3,05 (m a, 4H), 2,35 (s, 3H); Pureza HPLC: 91,00 %: MS, m/z observado 518,50 (M+1) + .
N-(4-(4-(3-(metoxi)fenil)piperazin-1-carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (92n): 1
imagen103
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,45 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H), 6,50 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,20-3,70 (m a, 4H), 3,05 (m a, 4H); Pureza LCMS: 100,00 %: MS, m/z observado 503,35 (M + 1) + .
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,10
7,20 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 3,40-3,85 (m a, 4H), 3,10 (m a, 4H); Pureza LCMS: 97,15 %: MS, m/z observado 507,30 (M+1) + .
W-(4-(4-(3-(metil)-5-(trifluorometil)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92p):
imagen105
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20
7,30 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 3,40-3,85 (m a, 4H), 2,85 (m a, 4H), 2,35 (s, 3H); Pureza LCMS: 99,65 %: MS, m/z observado 555,35 (M+1)+.
W-(4-(4-(3,4-(dicloro)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92q):
imagen106
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 3,20-3,65 (m a, 4H), 3,10 (s a, 4H); Pureza HPLC: 93,48 %: MS, m/z observado 542,35 (M+1)+
W-(4-(4-(3-(trifluorometoxi)feml)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92r):
imagen107
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,85 (d, 2H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 3,10 (s a, 4H); Pureza HPLC: 90,37 %: MS, m/z observado
557,50 (M+1)+.
W-(4-(4-(4-(N,N-dietilamino)fenil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92s): 1
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 3,3 (c, 4H), 2,80-3,10 (m a, 4H), 1,1 (t, 6H); Pureza HPLC: 97,59 %: MS, m/z observado 544,50 (M+1)+.
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 3,00 (s a, 4H); Pureza HPLC: 99,73 %: MS, m/z observado 509,55 (M+1)+
W-(4-(4-(4-(fluoro)feml)piperazin-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92u):
imagen110
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 3,00 (s a, 4H); Pureza HPLC: 97,39 %: MS, m/z observado 491,25 (M+1)+
W-(4-(4-(2-(etil)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92v):
imagen111
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,05
7,30 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 2,80 (m a, 4H), 2,7 (c, 2H), 1,20 (t, 3H); Pureza HPLC: 98,85%: MS, m/z observado 501,05 (M+1)+.
W-(4-(4-(4-(cloro)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92w):
imagen112
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 3,10 (m a, 4H); Pureza LCMS: 99,88 %: MS, m/z observado 507,25 (M+1)+.
W-(4-(4-(3-(etil)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92x): 1
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (m, 3H), 3,40-3,90 (m a, 4H), 3,10 (m a, 4H), 2,6 (c, 2H), 1,2 (t, 3H); Pureza LCMS: 96,79%: MS, m/z observado 501,30 (M+1)+
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25
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, 2H) 3,40-3,90 (m a, 4H), 2,90 (m a, 4H); Pureza HPLC: 99,65%: MS, m/z observado 541,15 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)-N-metilqumolm-8-sulfonamida (92z):
imagen115
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5: 9,05 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,95 (m, 2H),
6,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,30-3,80 (m a, 4H), 2,80-3,00 (m a, 4H); Pureza HPLC: 97,68%: MS, m/z observado 517,3 (M+1)+.
2-(4-(4-(N-metilquinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo (92aa):
imagen116
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,43 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 6H), 4,22 (c, 2H), 3,30-3,80 (m a, 4H), 2,80-3,00 (m a, 4H), 1,25 (t, 3H); Pureza LCMS: 97,43%: MS, m/z observado 545,1 (M+1)+, 567,1(M+23).
N-(4-(4-(3-dimetilammo)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92ab):
imagen117
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,11-9,16 (d, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,22-8,55 (d, 2H), 8,02-8,06 (d, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,02-7,32 (m, 6H), 6,20-6,54 (m, 2H), 3,20-3,94 (m, 4H), 3,00-3,22 (s a, 4H), 2,84-2,94 (s, 6H); Pureza LCMS: 98,33%: MS, m/z observado 516,3 (M+1)+, 538,3 (M+23).
N-(4-(4-(3-fluorofeml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92ac): 1
imagen118
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,10-9,15 (d, 1H), 8,22-8,40 (m, 2H), 7,98-8,11 (d, 1H), 7,52-7,66 (m, 2H), 7,027,28 (m, 6H), 6,42-6,64 (m, 3H), 3,42-3,84 (d a, 4H), 3,00-3,22 (m, 4H); Pureza LCMS: 93,74%: MS, m/z observado 491,3 (M+1)+.
imagen119
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,18 (d, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,24-8,38 (dd, 2H), 8,00-8,15 (d, 1H), 7,54-7,66 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,02-7,14 (m, 3H), 6,86-6,94 (m, 2H), 3,42-3,92 (d a, 4H), 2,80-2,98 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,14-1,24 (d, 6H), 0,80-0,92 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,76%:
5 M-(4-(4-(4-trifluorometoxi)feml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92ae):
imagen120
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,18 (d, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,23-8,38 (dd, 2H), 8,00-8,15 (d, 1H), 7,52-7,68 (m, 2H), 7,14-7,24 (m, 6H), 6,80-6,89 (d, 2H), 3,42-3,92 (d a, 4H), 3,00-3,18 (s a, 4H); Pureza HPLC: 98,77%:
M-(4-(4-(4-metoxifeml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92af):
10
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,41 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,21-8,45 (ddd, 3H), 7,63-7,78 (m, 2H), 7,12-7,24 (m, 4H), 6,78-6,94 (d, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,22-3,54 (m, 4H), 2,84-3,08 (m, 4H); Pureza LCMS = 93,70 %: MS, m/z observado 503,1 (M+1)+.
Propionato de 5-(4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)piridin-3-ilo (92ag):
15
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 10,42 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,40-8,54 (dt, 2H), 8,24-8,28 (d, 1H), 7,60-7,72 (m, 3H), 7,05-7,22 (m, 4H), 4,21-4,38 (c, 2H), 3,3-3,8 (m, 8H), 1,25 (t, 3H); Pureza LCMS: 98,85 %; MS, m/z observado 546,3 (M+1)+.
N-(4-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92ah):
20
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,15 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,7 (d, 1H), 3,3-3,8 (m, 8H); Pureza HPLC: 99,79%; MS, m/z observado 480,2 (M+1)+.
imagen121
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 10,42 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 3,5 (m a, 4H), 2,95 (m a, 4H), 2,4 (s, 3H); Pureza HPLC: 95,78%; MS, m/z observado 494,3 (M+1)+.
5 W-(4-(4-(pirazm-2-il)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92aj):
imagen125
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8: 10,42 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 3,3-3,7 (m, 8H); Pureza HPLC: 98,10%; MS, m/z observado 475,2 (M+1)+.
10 N-(4-(4-(pirimidm-2-M)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92ak):
imagen126
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8: 10,42 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 3,3-3,8 (m, 8H); Pureza HPLC: 99,52%; MS, m/z observado 475,2 (M+1)+.
15 M-(4-(4-(2-metoxipiridm-3-il)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92al):
imagen127
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 2,80-3,00 (4H, m), 3,40-3,85 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,91 (1H, m), 7,11-7,20 (5H, m),
7,70-7,75 (3H, m), 8,27-8,29 (1H, m), 8,41-8,53 (2H, m), 9,12 (1H, m), 10,44 (1H, s). MS 504,1 (M+1)+
W-(4-(4-(4-metoxipiridin-3-il)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8 sulfonamida (92am): 1
imagen128
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,18 (d, 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,25-8,40 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,20 (d, 2H),
7,15 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,40-3,80 (m a, 4H), 3,10 (m a, 4H); Pureza HPLC: 97,14%; LCMS, m/z observado 504,35 (M+1)+.
imagen129
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,45 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,30 (c, 2H), 3,4-3,8 (m a, 4H), 3,1 (m a, 4H), 1,3 (t, 3H); Pureza LCMS:
98,85 %; MS, m/z observado 546,35 (M+1)+
5 N-(4-(4-(5-(metoxicarboml)-6-metoxi)piridm-3-il)piperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (92ao):
imagen130
10
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,18 (d, 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,4-3,8 (m a, 4H), 3,1 (m a, 4H); Pureza HPLC: 94,72%; MS, m/z observado 562,18 (M+1)+
N-(4-(4-(piridm-4-il)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92ap):
imagen131
15
nH RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,2 (s, 1H), 8,22-8,40 (m, 4H), 8,00-8,04 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,05-7,22 (dd, 4H), 6,60-6,68 (d, 1H), 3,2-3,8 (m, 8H); Pureza LCMS: 97,37%; LCMS, m/z observado 474,05 (M+1)+.
N-(4-(4-(3-metoxipiridm-2-il)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92aq):
imagen132
nH RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 10,22 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,22-8,50 (ddd, 3H), 7,62-7,78 (m, 3H), 7,11-7,22 (m, 5H),
6,82-6,86 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H); Pureza LCMS: 97,96%; LCMS, m/z observado 504,3 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-metoxipiridin-3-il)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (92ar):
imagen133
20 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 10,21 (s, 1H), 9,12-9,13 (d, 1H), 8,27-8,53 (ddd, 3H), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,13-7,20 (m,
5H), 6,87-6,90 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,29-3,50 (m, 4H), 2,92 (m a, 4H); Pureza LCMS: 97,11 %; LCMS, m/z observado 504,3(M+1)+.
5
10
imagen134
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,18 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,52-8,58 (s, 1H), 8,25-8,41 (dd, 2H), 7,98-8,18 (m, 4H), 7,54-7,78 (m, 4H), 7,22-7,28 (d, 2H), 7,02-7,16 (d, 2H), 3,82-3,98 (m, 4H), 2,94-3,22 (s a, 4H); Pureza HPLC: 94,23 %; MS m/z observado 524,25 (M+1)+
(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)fenil)(quinolin-8-ilsulfonil)amida sodica (92at):
imagen135
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,00 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 4H), 6,80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s a, 4H), 2,90 (s a, 4H); Pureza LCMS: 95,17%; MS, m/z observado 503,25 (M-Na+1)+.
(4-(4-(pirazin-2-il)piperazin-1-carbonil)fenil)(quinolin-8-ilsulfonil}amida sodica (92au):
imagen136
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,05 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,50 (s a, 8H); Pureza LCMS: 98,60%; MS, m/z observado 475,15 (M-Na+1)+.
Metano-sulfonato de W-(4-(4-(pirazin-2-il)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (92av):
imagen137
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,45 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,10 (s, 1H),
7,85 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 3,50 (m a, 8H), 2,4 (s, 3H); Pureza LCMS: 98,41 %; MS, m/z observado 475,15 (M-MsSO3H+1)+.
Sintesis de analogos de N4-aril/heteroaril piperazina con anillo central de fenilo sustituido.
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MeOH.HCI
Pd(OAc)2, BINAP
CS2CO3,1,4-dioxane, /\r^ s 100 °C, durante una noche 40 - 60%
Ar"
12
EDCI.HCI.HOBT
Piridina, DCM
HOOC
COOH
Donde Ar = Arilo y heteroarilo sustituido R = Me, OH, OMe, Cl, F
Esquema 13
r
NH.HCI
+ HN
\_/
DIPEA, DMF
98a-
Procedimiento general para el compuesto 94: Se purgo nitrogeno a traves de una solucion agitada de bromuro de arilo (93, 2,15 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a temperature ambiente durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le anadieron BINAP (0,134 g, 0,215 mmol), acetato de paladio (0,0096 g, 0,043 mmol) y carbonato de cesio (1,40 g,
4,3 mmol) y la purga de nitrogeno continuo durante 20 min mas y finalmente se anadio N-Boc piperazina (85, 0,4 g,
2,15 mmol) y se agito a 100 °C durante una noche en una atmosfera de nitrogeno. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se disolvio en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Despues, el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120) usando acetato de etilo al 10 %-hexano para producir el compuesto (94) (40-60 %).
Procedimiento general para el compuesto (95): Se recogio N1-Boc-N4-arilpiperazina (94, 1.075 mmol) en un matraz de fondo redondo y se anadio HCl metanolico (20 ml, 20 %) dando como resultado la formacion de una solucion homogenea y se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), el disolvente se elimino al vado. El producto en bruto se lavo repetidamente con acetato de etilo y despues se seco bien para obtener la sal hidrocloruro (95) (90 %) en forma de un solido de color blanco.
Procedimiento general para el compuesto 97: A una solucion de amina (96, 30,16 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM-piridina (50:50 ml) se le anadio cloruro de quinolin-8-sulfonilo (89 ,8,24 g, 36,19 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. Tras la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (150 ml), se lavo con agua (3 x 50 ml), una solucion HCl 1 N (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto se codestilo con tolueno para eliminar los remanentes de piridina y se seco para producir sulfonamida (97) (70-90 %) en forma de un solido de color blanquecino y se uso tal cual en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento general para los compuestos 98a-l: A una solucion agitada del acido carboxflico (97, 0,61 mmol) en DMF a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron EDCI (0,129 g, 0,671 mmol), HOBt (0,91 g, 0,671 mmol) y DIPEA (0,31 ml, 1,83 mmol) y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio hidrocloruro de amina (95, 0,61 mmol) a 0 °C y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se vertio en HCl 1,0 M y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria y el producto se aislo por cromatograffa sobre gel de silice (gel de sflice 60-120, MeOH al 2 %-DCM) o HPLC preparativa para producir amida (98a-l) (40-60 %) en forma de un solido de color blanquecino.
W-(4-(4-(2-metoxifenM)piperazm-1-carboml)-2-metoxifenM)quinoMn-8-sulfonamida (98a):
imagen139
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 10,30 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 6,95 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s a, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,10 (s a, 2H), 2,95 (s a, 2H), 2,80 (s a, 2H); Pureza HPLC: 99,73%; MS, m/z observado 533,30 (M+1)+.
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M-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)-3-clorofeml)qumolm-8-sulfonamida (98b):
imagen140
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,60 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,75 (m, 2H),
7,20 (m, 3H), 6,95 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s a, 2H), 3,10 (s a, 2H), 2,95 (s a, 2H), 2,80 (s a, 2H); Pureza HPLC: 94,42%; MS, m/z observado 537,25 (M+1)+
M-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)-2-clorofeml)qumolm-8-sulfonamida (98c):
imagen141
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,50 (s a, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (d, 1H),
7,40 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30-3,75 (m a, 4H), 2,95 (m a, 4H); Pureza LCMS: 97,99%; MS, m/z observado 537,20 (M+1)+
W-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazin-1 -carbonil)-2-metilfenil)quinolin-8 sulfonamida (98d):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,40 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,70 (m, 2H),
7,15 (s, 1H), 6,90-7,10 (m, 4H), 6,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,30-3,75 (m a, 4H), 2,95 (m a, 4H), 2,05 (s, 3H); Pureza HPLC: 99,11%; MS, m/z observado 517,14 (M+1)+
M-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)-2-hidroxifeml)qumolm-8-sulfonamida (98e):
imagen143
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 10,2 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,80-6,98 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,30-3,60 (m a, 4H), 2,85 (m a, 4H); Pureza HPLC: 95,25%; MS, m/z observado 519,14 (M+1)+.
M-(4-(4-(2-metoxifeml)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (98f): 1
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,15 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,13
7,25 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,65-4,05 (m a, 4H), 3,30 (m a, 4H); Pureza LCMS: 99,50%; MS, m/z observado 521,10 (M+1)+.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,16 (s, 1H), 8,40-8,51 (d, 1H), 8,20-8,38 (m, 2H), 8,02-8,11 (d, 1H), 7,82-8,88 (d, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,02-7,18 (d, 2H), 6,84-6,88 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,78-3,96 (s a, 2H), 3,58-3,62 (s a, 2H), 2,84-3,12 (s a, 4H), 2,22 (s, 3H); Pureza HPLC: 90,41%; MS, m/z observado 518,20 (M+1)+.
W-(4-(4-(3-metoxipiridm-2-il)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (98h):
imagen146
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,16 (d, 1H), 8,40-8,51 (d, 1H), 8,23-8,31 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02-8,11 (d, 1H),
7,82-8,84 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,11-7,18 (s, 1H), 6,98-7,02 (t, 1H), 6,82-6,88 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78-3,84 (s a, 2H), 3,26-3,64 (s a, 6H), 2,24 (s, 3H); Pureza LCMS: 96,68 %, LCMS, m/z observado 518,2 (M+1)+
W-(2-Fluoro-4-(4-(3-metoxipiridm-2-il)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (98i):
imagen147
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,18 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,38-8,42 (d, 1H), 8,20-8,28 (m, 2H), 8,02-8,13 (d, 2H), 7,72-7,80 (t, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H), 6,84-2,12 (dd, 2H), 6,70-6,78 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,48-3,82 (s a, 4H), 3,00-3,18 (s a, 4H); Pureza LCMS: 96,76 %, LCMS, m/z observado 522,2 (M+1)+.
W-(4-(4-(piridm-4-il)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (98j):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,10 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 3,45-3,90 (m a, 4H), 3,30 (m a, 4H), 2,22 (s, 3H); Pureza LCMS: 100,00%; MS, m/z observado 488,30 (M+1)+.
W-(4-(4-(2-metoxipiridin-3-il)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)quinolin-8-sulfonamida (98k): 1
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,10 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 3,45-3,90 (m a, 4H), 3,30 (m a, 4H); Pureza LCMS: 99,81%; MS, m/z observado
492,30 (M+1)+.
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 9,18 (d, 1H), 8,90 (s a, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,45-3,90 (m a, 4H), 3,00 (m a, 4H); Pureza HPLC: 96,60%; MS, m/z observado 522,25 (M+1)+
Sintesis de analogos de N4-aril/heteroaril homopiperazina.
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Procedimiento general para el compuesto (100): Se purgo nitrogeno a traves de una solucion agitada de bromuro de arilo (84, 2,15 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a temperature ambiente durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le anadieron BINAP (0,134 g, 0,215 mmol), acetato de paladio (0,0096 g, 0,043 mmol) y carbonato de cesio (1,40 g,
4,3 mmol) y la purga de nitrogeno continuo durante 20 min mas y finalmente se anadio N-Boc homopiperazina (99, 0,428 g, 2,15 mmol) y se agito a 100 °C durante una noche en una atmosfera de nitrogeno. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se disolvio en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Despues, el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120) usando acetato de etilo al 10 %- hexano para producir el compuesto (100) (40-50 %).
Procedimiento general para el compuesto (101): Se recogio W1-Boc-W4-arilhomopiperazina (100, 1,070 mmol) en un matraz de fondo redondo y se anadio HCl metanolico (20 ml, 20 %), dando como resultado la formacion de una solucion homogenea y se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), el disolvente se elimino al vado. El producto en bruto se lavo repetidamente con acetato de etilo y despues se seco bien para obtener el compuesto (101) (90 %) en forma de un solido de color blanco.
Procedimiento general para el compuesto 103: A una solucion de amina (102, 30,16 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM-piridina (50:50 ml) se le anadio quinolin-8-sulfonilo cloruro (89, 8,24 g, 36,19 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. Tras la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (150 ml), se lavo con agua (3 x 50 ml), una solucion HCl 1 N (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto se codestilo con tolueno para eliminar los remanentes de piridina y se seco para producir sulfonamida (103) (70-90 %) en forma de un solido de color blanquecino y se uso tal cual en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento para la preparacion de acido 4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoico (104):
Se disolvio el ester (103, 5 g, 14,04 mmol) en una mezcla de THF-agua (100:100 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente. A esta solucion se le anadio LiOH (3,0 g, 7,0 mmol) y la solucion resultante se calento a reflujo durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se lavo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y despues se acidifico con HCl
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diluido. La suspension resultante se filtro y el residuo se codestilo con tolueno. Despues, este producto se seco al vado para producir acido carboxHico (104) (80-90 %) en forma de un solido de color blanquecino.
Procedimiento general para el compuesto 105a-g: A una solucion agitada del acido carboxHico (104, 0,61 mmol) en DMF a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron EDCI (0,129 g, 0,671 mmol), HOBt (0,91 g, 0,671 mmol) y DIPEA (0,31 ml, 1,83 mmol) y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio hidrocloruro de amina (101, 0,61 mmol) a 0 °C y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se vertio en HCl 1,0 M y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria y el producto se aislo por cromatograffa sobre gel de sHice (gel de sflice 60-120, MeOH al 2 %-dCm) o HPLC preparativa para producir amida (105a-g) (40-60 %) en forma de un solido de color blanquecino.
N-(4-(4-fenil-1,4-diazepano-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (105a):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,20 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,85-7,20 (m, 5H), 6,40-6,75 (m, 4H), 3,10-3,70 (m, 8H), 1,82 (m a, 2H); Pureza HPLC: 95,19%; MS, m/z observado
487,30 (M+1)+.
N-(6-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil)piridin-3-il)quinolin-8-sulfonamida (105b):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,15-9,19 (m, 1H), 8,32-8,42 (m, 2H), 8,20-8,26 (d, 1H), 8,10-8,16 (m, 1H), 7,587,74 (m, 5H), 7,20-7,28 (m, 1H), 6,92-7-18 (m, 2H), 4,15-4,20 (m, 4H), 3,81-3,88 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, 2H); Pureza LCMS: 99,92%; MS, m/z observado 518,5 (M+1)+
N-(2-cloro-4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (105c):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,15 (d, 1H), 8080-8,92 (m, 1H), 8,40-8,52 (m, 1H), 8,20-8,26 (d, 1H), 8,02-8,06 (d, 1H), 7,68-7,82 (dd, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 6,84-7,05 (m, 5H), 6,66-6,68 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,41-3,54 (m, 2H), 3,21-3,36 (m, 3H), 3,16-3,19 (s a, 3H), 2,00-2,11 (s a, 1H), 1,82-1,98 (s a, 1H); Pureza LCMS: 97,10%; LCMS, m/z observado 551,4 (M+1)+.
N-(3-cloro-4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (105d): 1
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,15 (s, 1H), 8,32-8,44 (m, 3H), 8,05-8,10 (m, 1H), 7,60-7,72 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,88-7,05 (m, 3H), 6,80-6,84 (m, 1H), 3,74-3,91 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,14-3,42 (m, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H); Pureza LCMS: 99,47%; MS, m/z observado 551,4 (M+1)+.
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N-(2-fluoro-4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (105e):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,15 (s, 1H), 8,32-8,44 (d, 2H), 8,02-8,07 (t, 1H), 7,70-7,84 (m, 1H), 7,51-7,62 (m, 3H), 7,37-7-40(m, 2H), 6,82-7,10 (m, 4H), 3,91-4,15 (m, 2H), 3,78-3,88 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 3,52
3,58 (m, 2H), 2,35-42 (m, 2H); Pureza LCMS: 99,01%; MS, m/z observado 535,5 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil-2-metilfenil)quinolin-8-sulfonamida (105f):
imagen157
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 9,25 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,54-8,58 (d, 1H), 8,22-8,30 (dd, 2H), 7,68-7,76 (m, 2H), 6,78-7,18 (m, 7H), 3,81 (s, 3H), 3,20-3,64 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,82 (m a, 2H); Pureza LCMS: 99,67%; MS, m/z observado 531,4 (M+1)+.
N-(2-metoxi-4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (105 g):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,17 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34-8,58 (dd, 2H), 8,02-8,10 (d, 1H), 7,56-7,64 (t, 2H),
6,82-6,94 (m, 4H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,24-6,38 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 4H), 3,04-3,22 (m, 2H), 1,82 (m a, 2H); Pureza LCMS: 94,21%; MS, m/z observado 547,3 (M+1)+.
Smtesis de analogos de sulfonamida inversos de N4-aril/heteroaril piperazina/homopiperazina.
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Procedimiento general para el compuesto (108): Se purgo nitrogeno a traves de una solucion agitada de bromuro de arilo (106, 0,4 g, 2,15 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le anadieron BINAP (0,134 g, 0,215 mmol), acetato de paladio (0,0096 g, 0,043 mmol) y carbonato de cesio (1,40 g, 4,3 mmol) y la purga de nitrogeno continuo durante 20 min mas y finalmente se anadio N-Boc amina (107, 2,15 mmol) y se agito a 100 °C durante una noche en una atmosfera de nitrogeno. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se disolvio en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Despues, el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120) usando acetato de etilo al 10 %-hexano para
producir el compuesto (108) (40-60 %).
Procedimiento general para el compuesto (109): El compuesto 108 (1,075 mmol) se recogio en un matraz de fondo redondo y se anadio HCl metanolico (20 ml, 20 %), dando como resultado la formacion de una solucion homogenea y se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por 5 TLC), el disolvente se elimino al vado. El producto en bruto se lavo repetidamente con acetato de etilo y despues se seco bien para obtener el compuesto (109) (90 %) en forma de un solido de color blanco.
Procedimiento general para el compuesto 112: A una solucion de acido (4-clorosulfonil)benzoico (110, 1,6 g, 7,27 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM-piridina (50:50 ml) se le anadio 8-aminoquinolina (111, 1,15 g, 8,0 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. Tras la 10 finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (150 ml), se lavo con agua (3 x 50 ml), una solucion HCl 1 N (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto se codestilo con tolueno para eliminar los remanentes de piridina y se seco para producir sulfonamida (112) (1,9 g, 80 %) en forma de un solido de color blanquecino y se uso tal cual en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
15 Procedimiento general para el compuesto 113/114: A una solucion agitada del acido carboxflico (112, 0,61 mmol) en DMF a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron EDCI (0,129 g, 0,671 mmol), HOBt (0,91 g, 0,671 mmol) y DIPEA (0,31 ml, 1,83 mmol) y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio hidrocloruro de amina (109, 0,61 mmol) a 0 °C y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion (controlada por TLC), la mezcla de reaccion se vertio en HCl 1,0 20 M y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, se seco sobre NaSO4 y se filtro. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria y el producto se aislo por cromatograffa sobre gel de sflice (gel de sflice 60-120, MeOH al 2 %-DCM) o HPLC preparativa para producir amida (113/114) (50-60 %) en forma de un solido de color blanquecino.
4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-carbonil)-N-(quinolin-8-il)bencenosulfonamida (113):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,18 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,54-8,56 (d, 1H), 7,89-7,93 (d, 2H), 7,66-7,94 (m, 2H), 7,44-7,57 (m, 4H), 6,94-6,98 (m, 2H), 6,83-6,86 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,61-3,69 (m, 2H), 3,20-3,54 (m, 2H), 2,91-2,94 (s a, 2H), 1,82-1,86 (s a, 2H); Pureza HPLC: 99,01%; MS, m/z observado 503,3 (M+1)+.
4-(4-(2-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil)-N-(quinolin-8-il}bencenosulfonamida (114):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,80-7,99 (m, 3H), 7,38-7,59 (m, 4H), 7,157,27 (m, 2H), 6,80-7,00 (m, 3H), 3,74-3,91 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,14-3,42 (m, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H); Pureza LCMS: 99,97%; MS, m/z observado 517,3 (M+1)+.
Sfntesis de compuestos a base de piperazina con anillos de fenilo sustituidos
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HOOC'
EtOOC'
LiOH
piridina
THF-H,0
TA. 16 h
reflujo, 12 h
COOEt
.Boc
. r?
HN
EDCI. HOBt
EDCI, HOBt,
DIPEA. DMF
□IPEA. DMF
TA, 16 h
TA. 16 h
2. MeOH HC
115
H6a-bg
4-(Quinolin-8-sulfonamido)benzoato de etilo (90): A una solucion agitada de 4-aminobenzoato de etilo (5 g, 30,3 mmol) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio piridina (50 ml) a 0 °C y se agito durante 10 min. Despues, a la mezcla de reaccion se le anadio cloruro de quinolina-8-sulfonilo 89 (8,94 g, 39,4 mmol) a la misma temperature. La mezcla resultante se agito durante 16 h a TA. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se retiro a baja presion. Las trazas de piridina se retiraron por codestilacion con tolueno. Al residuo resultante se le anadio eter dietilico, y el producto solido se retiro por filtracion y se seco al aire. El producto en bruto resultante (8,0 g, 74 %) se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Acido 4-(quinolina-8-sulfonamido)benzoico (91): A una solucion agitada de 4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoato de etilo 90 (8 g, 22,4 mmol) en THF:H2O (1:1) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio LiOH solido (9,4 g, 224 mmol) a TA. Despues, la solucion se calento a reflujo durante 6 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se lavo con acetato de etilo (2 x 100 ml) para retirar las impurezas no polares. La capa acuosa se acidifico (pH 4) con una solucion de acido cttrico. El precipitado resultante se retiro por filtracion y se seco al aire. Las trazas de agua se retiraron por codestilacion con tolueno. El solido de color blanquecino resultante (5,9 g, 80 %) se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
N-(4-(Piperazma-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (115): Se anadieron EDCI (3,8 g, 19,8 mmol) y HOBT (2,67 g, 19,8 mmol) a una solucion agitada del acido 91 (6,5 g, 19,8 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadio DIPEA (11 ml, 59,45 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion resultante (o suspension) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio Boc- piperazina (3,68 g, 19,8 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se puso a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice 60-120, MeOH al 2 %-DCM) para obtener el producto puro, Boc-115 (8,0 g, 82 %) en forma de un solido de color blanquecino, que se sometio al tratamiento con HCl metanolico (100 ml) durante 2 h a TA. Despues de la escision completa del grupo Boc, el disolvente se retiro a baja presion, para dar el producto en bruto en forma de una sal HCl. La solucion acuosa de la sal se lavo con eter dietflico y se basifico con NaHCO3 (pH 10). Despues, el producto deseado se repartio en acetato de etilo, se seco con Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiro a baja presion para obtener la amina libre 115 en forma de un solido de color blanquecino (6,0 g, 95 %).
Procedimiento general para la smtesis de amidas 116a-bg: Se anadieron EDCI (48 mg, 0,2525 mmol) y HOBT (34 mg, 0,2525 mmol) a una solucion agitada del Ar-COOH (0,2525 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadio DIPEA (139 pl, 0,7575 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion resultante (o suspension) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio amina 115 (100 mg, 0,2525 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se puso a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 10 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de sflice o HPLC preparativa para obtener los productos puros con rendimientos del 55-69 %.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 3H), 9,1 (d, 1H), 10,2-10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,7%; LCMS, m/z observado 502,1 (M+1)+.
N-(4-(4-Nicotmoilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116b):
5
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,4-8,6 (m, 3H), 9,1 (d, 1H), 10,2-10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,7%; LCMS, m/z observado 502,2 (M+1)+.
N-(4-(4-Isomcotmoilpiperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (116c):
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10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (m, 3H),
9,1 (m, 2H), 10,2-10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,8%; LCMS, m/z observado 502,1 (M+1)+.
W-(4-(4-(2-Metilmcotmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116d):
imagen166
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,2 (s, 3H), 3,3-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,2 (m, 15 1H), 8,4-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,2%; LCMS, m/z observado 516,4 (M+1)+.
N-(4-(4-(2,6-Dicloromcotmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116e):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,2 (s, 3H), 3,3-3,8 (m, 8H), 7,0-7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,8%; LCMS, m/z observado 570,3 (M+1)+.
20 W-(4-(4-(6-Metilpicolmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116f):
imagen168
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 2,5 (s,3H), 3,3-3,8 (m, 8H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,9%; LCMS, m/z observado 516,1 (M+1)+.
W-(4-(4-(Pirazma-2-carboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116 g):
imagen169
5 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,3-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,2-8,4 (m,
1H), 8,6 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,2 (m, 1H); Pureza HPLC: 97,5%; LCMS, m/z observado 503,2 (M+1)+.
M-(4-(4-(3-Metoxibenzoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116h):
imagen170
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,3-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2(m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 10 8,2 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,3%; LCMS, m/z observado 531,3 (M+1)+.
W-(4-(4-(2-Fluorobenzoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116i):
imagen171
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (m, 2H) 7,0-7,5 (m, 8H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,3%; LCMS, m/z observado 519,3 (M+1)+.
15 N-(4-(4-(3-Fluorobenzoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116j):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4(m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,3%; LCMS, m/z observado 519,3 (M+1)+
M-(4-(4-(4-Fluorobenzoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116k):
20
imagen173
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,3%; LCMS, m/z observado 519,3 (M+1)+
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 3,2 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,5-7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,3%; LCMS, m/z observado 537,3 (M+1)+.
W-(4-(4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116m):
5
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,67,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H) 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,2%; LCMS, m/z observado
561,1 (M+1)+.
W-(4-(4-Benzoilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116n):
10
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (s, 8H), 6,8 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,2%; LCMS, m/z observado 501,2 (M+1)+
W-(4-(4-(4-Clorobenzoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116o):
imagen177
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,6 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H),
9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,7%; LCMS, m/z observado 535,0 (M+1)+.
W-(4-(4-(4-Cloro-2,5-difluorobenzoil)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (116p):
imagen178
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,5 20 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,7%; LCMS, m/z observado 555,4 (M+1)+
imagen179
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,4%; LCMS, m/z observado 551,4 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-(4-Fluorofeml)-2-metilpropanoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116s):
5
imagen180
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 1,2 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 8H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,4%; LCMS, m/z observado 561,4 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-Metil-2-femlpropanoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116t):
imagen181
10 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 9H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 2H),
9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,4%; LCMS, m/z observado 515,3 (M+1)+.
N-(4-(4-(3-(Tiofen-2-il)propanoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116u):
imagen182
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 2,4-2,6 (m, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 5H), 6,9 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 15 4H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,0%; LCMS, m/z observado
535,1 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-Ciclopropilacetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (116v):
imagen183
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 0,2 (m,2H), 0,6 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 3,3-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 20 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,9%; LCMS, m/z observado 479,4 (M+1)+.
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,3-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,2 (m, 2H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 2H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,2%; LCMS, m/z observado 508,1 (M+1)+.
W-(4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116x):
imagen185
5
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 3,3-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,2%; LCMS, m/z observado 508,1 (M+1)+.
W-(4-(4-(1H-Pirrol-2-carboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116y):
imagen186
10 1H RMN (400 MHz, DMSOda) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 6,0 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m,
2H), 8,2 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H), 11,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,2%; LCMS, m/z observado 490,3 (M+1)+.
W-(4-(4-(2-Metiltiazol-5-carboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116z):
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15 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 2,3 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m,5H), 7,6 (m,2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H),
9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,7%; LCMS, m/z observado 521,6 (M+1)+.
W-(4-(4-(Ciclopropanocarboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116aa):
imagen188
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,6-0,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2 20 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z observado 465,35 (M+1)+.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 1,0-1,2 (m,5H), 1,6-1,8 (m,5H), 2,5 (m, 1H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,67,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 93,0%; LCMS, m/z observado
507,15 (M+1)+.
5 N-Feml-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116ac):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,2-3,8 (m,8H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,4%; LCMS, m/z observado 516,4 (M+1)+
N-(3-Metoxifenil)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116ad):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,8 (m 8H), 3,9 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,23 (m, 7H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,4-8,6 (d, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,27%; MS, m/z observado 546,16 (M+1)+.
N-(2-Metoxifenil)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116ae):
imagen192
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,8 (m 8H), 3,9 (s, 3H), 6,8 (d 2H), 6,98 (d, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 8,42 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,73%; MS, m/z observado 546,14 (M+1)+.
N-(4-Metoxifenil)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116af):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,8 (m 8H), 3,9 (s, 3H), 5,9 (s, 1H), 6,8 (d 2H), 6,98 (d, 2H), 7,23 (m, 6H), 7,9 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 4H), 9,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,22%; MS, m/z observado 546,17 (M+1)+.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,4 (m 8H), 7,9 (m, 7H), 7,5 (m, 2H), 8,2-8,5 (d, 3H), 9,24 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,79%; MS, m/z observado 552,19 (M+1)+.
N-(2-Fluorofeml)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116ah):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,8 (m 8H), 7,2 (m, 7H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2-8,6 (d, 4H), 9,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,38%; MS, m/z observado 534,22 (M+1)+.
N-(4-Fluorofeml)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116ai):
imagen196
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,8 (m 8H), 7,2 (m, 5H), 7,42 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8. 2-8,6 (d, 4H), 10,53 (s, 1H), 9,24 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,92%; MS, m/z observado 532,42 (M+1)+
N-(4-Cianofeml)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116aj):
imagen197
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,8 (m 8H), 7,23 (d, 4H), 7,9 (m, 6H), 8,42 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,97%; MS, m/z observado 541,30 (M+1)+.
N-(2-Clorofeml)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116ak):
imagen198
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,3 (m 8H), 7,2 (m, 6H), 7,3 (d, 4H), 7,9 (m, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,73%; MS, m/z observado 546,14 (M+1)+.
imagen199
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 2,2 (S 3H), 3,8 (m 8H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,9 (m, 2H), 8,23-8,4 (d, 4H), 9,1 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,27 %; MS, m/z observado 530,19 (M+1)+
W-(4-Clorofeml)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116am):
5
imagen200
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 3,3 (m 8H), 7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,92 %; MS, m/z observado 550,14 (M+1)+.
4-(4-(Quinolina-8-sulfonamido)benzoil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-carboxamida (116an):
imagen201
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,3 (m 8H), 7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,6 (d, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d,
1H), 9,24 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,90 %; MS, m/z observado 584,05 (M+1)+.
W-(2-Cloro-5-(trifluorometil)feml)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carbotioamida (116ao):
imagen202
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 5H), 8,2 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 15 (m, 1H), 9,4 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,1%; LCMS, m/z observado 634,17 (M+1)+
4-(4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxamido)butanoato de etilo (116ap):
imagen203
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 1,2 (t, 3H), 1,8 (c, 2H), 2,4 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,6 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,7%; LCMS, 20 m/z observado 554,19 (M+1)+.
imagen204
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 1,2 (t, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,6 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; LCMS, m/z observado 540,1 (M+1)+.
W-(3-Cloropropil)-4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-carboxamida (116ar):
5
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1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,5 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,8 (t, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,3%; LCMS, m/z observado 517,1 (M+1)+.
M-(4-(4-(3-(4-(Trifluorometil)feml)propanoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (116as):
imagen206
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,7 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,3
(m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z observado 597,45 (M+1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de isobutilo (116at):
imagen207
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,8-0,91 (t, 6H), 1,90 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 8H), 3,8 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 15 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,91%; LCMS, m/z observado 497,18
(M+1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de etilo (116au):
imagen208
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,3 (t, 3H), 3,4-3,6 (m, 8H), 4,1 (c, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 20 8,5-8,6 (m, 2H), 9,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,65%; LCMS, m/z observado 469,10 (M+1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de isopropilo (116av):
imagen209
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 1,02-1,21 (m, 6H), 4,81-4,9 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,12%; LCMS, m/z observado 481,51 (M-1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de fenilo (116aw):
5
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,4-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 7H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,8-7,85 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H),
9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,71%; LCMS, m/z observado 517,25 (M+1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 3-fluorofenilo (116ax):
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10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,4-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 7H), 7,4-7,6 (m, 1H), 7,8-7,85 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H),
9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,75%; LCMS, m/z observado 535,25 (M+1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 4-fluorofenilo (116ay):
imagen212
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,4-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 8H), 7,8-7,85 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 15 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,05%; LCMS, m/z observado 535,27 (M+1)+
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 4-clorofenilo (116az):
imagen213
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,4-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,3-8,5 (m, 3H), 9,2 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,41%; LCMS, m/z observado 549,56 (M)+.
imagen214
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 2,2 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,5%; LCMS, m/z observado 531,58 (M+1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 3-clorofenilo (116bb):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,4-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 8H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), Pureza HPLC: 99,79%; LCMS, m/z observado 549,58 (M)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1 -carboxilato de m-tolMo (116bc):
imagen216
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,23-2,4 (t, 3H), 3,4-3,8 (t, 8H), 6,82-6,98 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H),
8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,26%; LCMS, m/z observado 531,16 (M+1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (116bd):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 2,23-2,4 (m, 2H), 2,6-2,98 (m, 4H), 3,4-3,8 (t, 8H), 3,8-3,95 (m, 4H), 5,23-5,35 (m, 15 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,1 (d, 2H), 8,32-8,45 (dd, 2H), 9,1 (m, H); Pureza HPLC: 96,89%; LCMS,
m/z observado 533,05 (M+23)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1 -carboxilato de (tetrahidrofuran-2-il)metilo (116be):
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 2,23-2,4 (m, 3H), 3,4-3,8 (t, 8H), 3,8-3,95 (m, 4H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 20 8,0-8,1 (d, 2H), 8,32-8,45 (dd, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,84%; LCMS, m/z observado 525,10 (M+1)+.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 1,2-1,32 (d, 4H), 2,0-2,12 (m, 8H), 3,4-3,8 (t, 8H), 4,62-4,72 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,1 (d, 2H), 8,32-8,45 (dd, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,89%; LCMS, m/z observado
537,10 (M+1)+.
4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 2-ciclohexiletilo (116bg):
imagen220
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 1,0 (m, 2H), 1,2 (m, 7H), 1,5 (m, 1H), 1,6 (m, 5H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,6
7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,6%; LCMS, m/z observado 551,45 (M+1)+.
Smtesis de derivados de piperazina con anillos de fenilo sustituidos con 3-metilo, 2-metilo, 3-fluor, 3-cloro,
3-hidroxi o 3-metoxi
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Procedimiento general para la smtesis de sulfonamida 118: A una solucion agitada de amina 7 (30,3 mmol) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio piridina (50 ml) a 0 °C y se agito durante 10 min. Despues, se anadio cloruro de quinolina-8-sulfonilo cloruro 89 (8,94 g, 39,4 mmol) a la mezcla de reaccion a la misma temperatura. La mezcla resultante se agito durante 16 h a TA. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se retiro a baja presion. Las trazas de piridina se retiraron por codestilacion con tolueno. Al residuo resultante se le anadio eter dietflico, y el producto solido se retiro por filtracion y se seco al aire. El producto en bruto resultante (8,0 g, 74 %) se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento general para la smtesis de sulfonamida 119: Se anadieron EDCI (3,8 g, 19,8 mmol) y HOBT (2,67 g, 19,8 mmol) a una solucion agitada del acido 118 (19,8 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadio DIPEA (11 ml, 59,45 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion resultante (o suspension) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio Boc-piperazina (3,68 g, 19,8 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se puso a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120, MeOH al 2 %-DCM) para obtener el producto puro, Boc-119 (81 %) en forma de un solido de color blanquecino, que se sometio al tratamiento con HCl metanolico (100 ml) durante 2 h a TA. Despues de la escision completa del grupo Boc, el disolvente se retiro a baja presion, para dar el producto en
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bruto en forma de una sal HCl. La solucion acuosa de la sal se lavo con eter dietflico y se basifico con NaHCO3 (pH 10). Despues, el producto deseado se repartio en acetato de etilo, se seco con Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiro a baja presion para obtener la amina libre 119 en forma de un solido de color blanquecino (95 %).
Procedimiento general para la srntesis de amidas 120a-cu: Se anadieron EDCI (48 mg, 0,2525 mmol) y HOBT (34 mg, 0,2525 mmol) a una solucion agitada del Ar-COOH (0,2525 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadio DIPEA (139 pl, 0,7575 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion resultante (o suspension) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio amina 119 (100 mg, 0,2525 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se puso a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 10 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de sflice o HPLC preparativa para obtener los productos puros con rendimientos del 52-68%.
N-(2-Metil-4-(4-picolmoilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120a):
imagen222
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 97,9%; LCMS, m/z observado 516,1 (M+1)\
W-(2-Metil-4-(4-mcotmoilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120b):
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1H RMN (400 MHz, CDCls) 8: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (m, 2H),
8,9 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; LCMS, m/z observado 516,1 (M+1)+.
W-(2-Metil-4-(4-(6-metilpicolmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120c):
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1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,2 (m, 1H),
8,6 (m, 1H), 8,9 (m, 2H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,5,0 %; LCMS, m/z observado 530,2 (M+1)+.
W-(2-Metil-4-(4-(3-(trifluorometil)picolinoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120d):
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N-(4-(4-(3-Fluoropicolmoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120e):
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5 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 3H),
9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,6,0 %; LCMS, m/z observado 534,1 (M+1)+
N-(4-(4-(4-Cloropicolmoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120f):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 10 8,2 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 93,4%; LCMS, m/z observado 550,1 (M+1)+.
N-(4-(4-(4-Fluoropicolmoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120 g):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,2%; LCMS, m/z observado 534,1 (M+1)+
15 W-(2-Metil-4-(4-(4-(trifluorometil)mcotmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120h):
imagen229
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H), 8,4 (m, 3H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 95,0%; LCMS, m/z observado 584,1 (M+1)+
N-(4-(4-(5-Cloronicotinoil)piperazin-1-carbonil)-2-metilfenil)quinolin-8-sulfonamida (120i):
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N-(4-(4-(5-Fluoromcotmoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120j):
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5 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,6 (m,
5H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,1%; LCMS, m/z observado 534,3 (M+1)+
N-(4-(4-(3-Fluoroisomcotmoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolma-8-sulfonamida (120k):
imagen232
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 10 8,2-8,6 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 95,3%; LCMS, m/z observado 534,1 (M+1)+.
N-(4-(4-(3-Cloroisomcotmoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120l):
imagen233
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 1H),
8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,8 % LCMS, m/z observado 550,3 (M+1)+.
15 M-(4-(4-(2-Metoximcotmoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120m):
imagen234
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; LCMS, m/z observado 546,3 (M+1)+
N-(4-(4-(2-Metoxiisonicotinoil)piperazin-1-carbonil)-2-metilfenil)quinolin-8-sulfonamida (120n):
imagen235
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 6,7-7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,8%; LCMS, m/z observado 546,3 (M+1)+.
N-(2-MetM-4-(4-(5-(trifluorometM)picolmoN)piperazm-1-carbonM)fenN)qumoNn-8-sulfonamida (120o):
5
imagen236
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,3-8,5 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 91,8%; LCMS, m/z observado 584,4 (M+1)+.
N-(2-Metil-4-(4-(2-(trifluorometil)nicotinoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120p):
imagen237
10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,3-8,5
(m, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,2%; LCMS, m/z observado 584,3 (M+1)+
N-(4-(4-Isonicotinoilpiperazin-1-carbonil)-2-metilfenil)quinolin-8-sulfonamida (120q):
imagen238
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,5 (m, 15 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 94,5%; LCMS, m/z observado 516,34 (M+1)+
N-(2-Metil-4-(4-(pirazina-2-carbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120r):
imagen239
517,15(M+1)+.
imagen240
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 4H) 7,4 (m, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,2-8,5 5 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,6%; LCMS, m/z observado 551,35(M+1)+.
N-(4-(4-(2,6-Difluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120t):
imagen241
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2-8,5 (m, 3H),
9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 96,4%; LCMS, m/z observado 551,35 (M+1)+.
10 M-(4-(4-(3,4-Difluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120u):
imagen242
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,7 (m, 2H), 8,2-8,5 (m, 3H),
9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 97,9%; LCMS, m/z observado 551,35 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-Fluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120v):
15
imagen243
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 8,0-8,5 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 93,6%; LCMS, m/z observado 533,27 (M+1)\
W-(2-Metil-4-(4-(2-femlacetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120w):
imagen244
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,7 (m, 2H), 8,2
8,5 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 94,6%; LCMS, m/z observado 529,35 (M+1)+
N-(4-(4-(2-(4-Fluorofeml)acetil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120x):
5
imagen245
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,7 (m, 2H), 8,2-8,5 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 95,1%; LCMS, m/z observado 547,0 (M+1)+
N-(4-(4-(2-(4-Fluorofeml)-2-metilpropanoil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120y):
imagen246
10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,6 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H),
8,2-8,5 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,1%; LCMS, m/z observado 575,1 (M+1)+.
W-(2-Metil-4-(4-(tiazol-4-carboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120z):
imagen247
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,1-8,5 (m, 4H), 9,1 (m, 15 2H); Pureza HPLC: 98,6%; LCMS, m/z observado 522,05 (M+1)+
N-(4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carboml)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (120aa):
imagen248
imagen249
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,4-1,9 (m, 8H), 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 5,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 3H),
7,7 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 97,4%; LCMS, m/z observado 523,30 (M+1)+.
5 4-(3-Metil-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ciclohexilo (120ac):
imagen250
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 0,9 (m, 1H), 1,2-1,7 (m, 10H), 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 5,1 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 3H),
7,6 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z observado 537,19(M+1)+.
4-(3-Metil-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de azetidin-3-ilo (120ad):
10
imagen251
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 0,9 (m, 1H), 1,2-1,7 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 5,1 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 92,9%; LCMS, m/z observado 510,31 (M+1)+
4-(3-Metil-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 1-metilazetidin-3-ilo (120ae):
imagen252
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 3,2-3,8 (m, 8H), 5,1 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 3H),
7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 9,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 92,0%; LCMS, m/z observado 524,05(M+1)+.
4-(3-Metil-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de (tetrahidrofuran-2-il)metilo (120af):
imagen253
4-(3-Metil-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 2-ciclopentiletilo (120ag):
imagen254
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,2 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 8H), 2,0 (m, 1H), 2,1 (s, 3H) 3,2-3,8 (m, 8H), 5,1 (s, 1H), 7,0
7,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2 H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,50%; LCMS, m/z observado 551,1 (M+1)+.
4-(3-Metil-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de tetrahidrofuran-3-ilo (120ah):
10
imagen255
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (s, 1H), 3,2-3,8 (m, 8H), 4,0 (m, 4H), 5,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,50%; LCMS, m/z observado 525,05(M+1)+.
4-(3-Metil-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 2-ciclohexiletilo (120ai):
15
imagen256
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (s, 1H), 3,2-3,8 (m, 8H), 4,0 (m, 4H), 5,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,50%; LCMS, m/z observado 525,05 (M+1)+.
N-(2-Fluoro-4-(4-picolmoilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120aj):
imagen257
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,1 (m, 7H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 4,7 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,60%; LCMS, m/z observado 565,45(M+1)+.
N-(2-Fluoro-4-(4-mcotmoilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120ak):
imagen258
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 8,0-8,4 (m, 3H), 8,7 (m, 3H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 94,6%; LCMS, m/z observado 520,25 (M+1)+.
W-(2-Fluoro-4-(4-isomcotmoilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120al):
5
imagen259
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 8,0-8,4 (m, 3H), 8,7 (m, 3H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H), 10,5 (s 1H); Pureza HPLC: 93,8%; LCMS, m/z observado 518,46 (M+1)+
W-(2-Fluoro-4-(4-(pirazma-2-carboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120am):
imagen260
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,4 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8,7 (m, 3H), 9,1
(m, 1H), 10,0 (s 1H); Pureza HPLC: 99,8%; LCMS, m/z observado 521,24 (M+1)+
W-(4-(4-(2,6-Difluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (120an):
imagen261
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,4 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 5H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H), 10,0 15 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,8%; LCMS, m/z observado 555,21 (M+1)+
W-(4-(4-(3,4-Difluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (120ao):
imagen262
imagen263
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 97,8%; LCMS, m/z observado 537,21 (M+1)+.
5 N-(2-Fluoro-4-(4-(2-fenilacetil)piperazin-1-carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (120aq):
imagen264
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,4 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,4%; LCMS, m/z observado 533,26 (M+1)+
N-(2-Fluoro-4-(4-(2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120ar):
10
imagen265
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 93,1%; LCMS, m/z observado 551,23 (M+1)+
N-(2-Fluoro-4-(4-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120as):
imagen266
15 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,3 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,2 (m,
1H), 8,4 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,3%; LCMS, m/z observado 579,22 (M+1)+.
N-(2-Fluoro-4-(4-(Tiazol-4-carbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120at):
imagen267
imagen268
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,0 (m, 1H), 9,5 5 (s, 1H); Pureza HPLC: 91,6%; LCMS, m/z observado 526,19 (M+1)+
4-(3-fluoro-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de ciclohexilo (120av):
imagen269
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 1,2-1,8 (m, 10H), 3,2-3,8 (m, 8H), 4,8 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,9 (m, 1H), 9,0 (s, 1H) 9,5(d, 1H); Pureza HPLC: 91,6%; LCMS, m/z observado 526,19 10 (M+1)+.
N- (2-Cloro-4-(4-picolinoilpiperazin-1-carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (120aw):
imagen270
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 3H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,9 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,1%; LCMS, m/z observado 537,1 (M+1)+
15 N-(2-Hidroxi-4-(4-picolinoilpiperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120ax): 1
imagen271
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 4,8 (s, 1H),7,0-7,2 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,2 (m, 3H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,9 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,1%; LCMS, m/z observado 518,2 (M+1)+.
imagen272
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 6,4 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 3H), 8,8 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,0%; LCMS, m/z observado 532,2 (M+1)+
N-(3-Metoxi-4-(4-(6-metilpicolmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120az):
5
imagen273
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,2 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,7 (m, 3H): 7,2 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,0 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,8%; LCMS, m/z observado 546,2(M+1)+.
N-(4-(4-(3-Fluoropicolmoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120ba):
imagen274
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,1 (s,
1H), 8,4 (m, 2H), 9,0 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,8%; LCMS, m/z observado 550,2 (M+1)+.
N-(4-(4-(5-Fluoropicolinoil)piperazin-1-carbonil)-3-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (120bb):
imagen275
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,1 (s, 1H), 15 8,4 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,9%; LCMS, m/z observado 550,2 (M+1)+.
N-(3-Metoxi-4-(4-(5-(trifluorometil)picolinoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120bc):
imagen276
imagen277
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,6 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,5%; LCMS, m/z observado 550,3 (M+1)+
5 N-(4-(4-(3-Cloroisomcotmoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120be):
imagen278
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H) 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6-8,8 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,2 %; LCMS, m/z observado 566,25 (M+1)+
N-(4-(4-(3-Fluoroisomcotmoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120bf):
10
imagen279
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H) 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6-8,8 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,9%; LCMS, m/z observado 550,35 (M+1)+
N-(4-(4-(5-Cloronicotinoil)piperazin-1-carbonil)-3-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (120bg):
imagen280
15 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m,
1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6-8,8 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,5%; LCMS, m/z observado 566,3 (M+1)+.
N-(3-Metoxi-4-(4-(4-(trifluorometil)nicotinoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120bh):
imagen281
N-(3-Metoxi-4-(4-mcotmoilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120bi):
imagen282
5 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H) 7,2-7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,4 (m, 2H), 8,6-8,6 (m, 2H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC:96,5 %; LCMS, m/z observado 532,35 (M+1)+.
N-(4-(4-(5-Cloropicolmoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120bj):
imagen283
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,210 8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 92,08%; LCMS, m/z observado 566,3 (M+1)+
N-(3-Metoxi-4-(4-(3-(trifluorometil)picolmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120bk):
imagen284
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,4 (m, 2H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 92,08%; LCMS, m/z observado 566,3 (M+1)+
15 N-(3-Metoxi-4-(4-(2-(trifluorometil)nicotinoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120bl):
imagen285
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,4 (m, 2H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 96,5%; LCMS, m/z observado 600,3 (M+1)+.
imagen286
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,4 (m, 2H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 93,2%; LCMS, m/z observado 562,3 (M+1)+
N-(3-Metoxi-4-(4-(2-metoxiisomcotmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120bn):
5
imagen287
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,4 (m, 3H), 8,8 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,5%; LCMS, m/Z observado 562,4 (M+1)+
N-(3-Metoxi-4-(4-(pirazma-2-carboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120bo):
imagen288
10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,4 (m, 4H), 9,1 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,9%; LCMS, m/Z observado 533,1 (M+1)+
W-(4-(4-(2-Fluoro-3-metoxibenzoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120bp):
imagen289
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 15 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; LCMS, m/z observado 579,2 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-Fluorobenzoil)piperazin-1-carbonil)-3-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (120bq):
imagen290
N-(4-(4-(2,3-Difluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120br):
imagen291
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,1%; LCMS, m/z observado 567,1 (M+1)+.
5 N-(4-(4-(3,4-Difluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120bs):
imagen292
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,9%; LCMS, m/z observado 567,1 (M+1)+.
N-(4-(4-(2,6-Difluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120bt):
10
imagen293
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,4%; LCMS, m/z observado 567,0 (M+1)+.
N-(3-Metoxi-4-(4-(2-fenilacetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120bu):
imagen294
15 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 8,0
(m, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,7%; LCMS, m/z observado 545,2 (M+1)+
N-(3-Metoxi-4-(4-(2-(4-(trifluorometil)feml)acetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120bv):
imagen295
W-(3-Metoxi-4-(4-(2-metil-2-femlpropanoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120bw):
imagen296
5 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 2H),
8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,3%; LCMS, m/z observado 573,45 (M+1)+.
W-(4-(4-(2-(4-Fluorofeml)-2-metilpropanoil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120bx):
imagen297
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 10 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,1%; LCMS, m/z observado 591,3(M+1)+.
W-(4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carboml)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120by):
imagen298
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z observado 539,3 (M+1)+
15 N-(3-Metoxi-4-(4-(tiazol-4-carboml)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120bz):
imagen299
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,6%; LCMS, m/z observado 538,3(M+1)+.
4-(2-metoxi-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 2-ciclopentiletilo (120ca):
imagen300
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,2 (m, 4H), 1,6 (m, 8 H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,8%; LCMS, m/z observado 567,1 (M+1)+.
5 4-(2-metoxi-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de tetrahidrofuran-3-ilo (120cb):
imagen301
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 3,0-3,6 (m, 4 H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 96,2%; LCMS, m/z observado 541,05 (M+1)+
10 4-(2-metoxi-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 2-ciclohexiletilo (120cc):
imagen302
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,2 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 4H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,97,0 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 97,7%; LCMS, m/z observado 581,4 (M+1)+.
15 M-(2-Metoxi-4-(4-(6-metilpicolmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120cd): 1
imagen303
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,1 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,6%; LCMS, m/z observado 546,3 (M+1)+.
imagen304
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4-7,7 (m, 4H), 8,0 (m, 2H), 8,2
8,4 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,9%; LCMS, m/z observado 600,3 (M+1)+.
W-(4-(4-(3-Fluoropicolmoil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (120cf):
5
imagen305
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 5H), 8,0 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 2H),
8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,8%; LCMS, m/z observado 550,3 (M+1)+.
W-(2-Metoxi-4-(4-(5-(trifluorometil)picolmoil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120cg):
imagen306
10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 2H),
8,8 (s, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,6%; LCMS, m/z observado 600,3 (M+1)+.
W-(4-(4-(5-Cloropicolinoil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (120ch):
imagen307
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 15 8,8 (s, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; LCMS, m/z observado 566,3 (M+1)+.
W-(4-(4-(5-Fluoropicolinoil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (120ci):
imagen308
N-(2-Metoxi-4-(4-(4-(trifluorometil)nicotinoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120cj):
imagen309
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,2-8,4 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 5 8,8 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,9%; LCMS, m/z observado 600,3 (M+1)+
N-(4-(4-(5-Cloronicotinoil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (120ck):
imagen310
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H),
8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 95,7%; LCMS, m/z observado 566,3 (M+1)+.
10 N-(4-(4-(5-Fluoronicotinoil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (120cl):
imagen311
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 2H),
8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 89,4%; LCMS, m/z observado 550,3 (M+1)+
N-(4-(4-(3-Cloroisonicotinoil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (120cm):
15
imagen312
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 4H),
8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,5%; LCMS, m/z observado 566,3 (M+1)+.
imagen313
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 3H),
8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 94,9%; LCMS, m/z observado 550,3 (M+1)+.
N-(2-Metoxi-4-(4-(2-metoxMsomcotmoM)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (120co):
5
imagen314
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,6-6,9 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 3H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 97,3%; LCMS, m/z observado 562,3 (M+1)+.
N-(2-Metoxi-4-(4-(2-(trifluorometil)nicotinoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120cp):
imagen315
10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 5H), 8,0 (m, 1H), 8,2
8,4 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,7%; LCMS, m/z observado 600,3 (M+1)+.
N-(2-Metoxi-4-(4-(2-metoxinicotinoil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (120cq):
imagen316
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 15 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 3H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,8%; LCMS, m/z observado 562,4 (M+1)+.
4-(3-metoxi-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de tetrahidrofuran-3-ilo (120cr):
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(m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,1%; LCMS, m/z observado 541,0 (M+1)+. 4-(3-metoxi-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de (tetrahidrofuran-2-il)metilo (120cs):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,2 (m, 2H), 1,2 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,0(m, 5 2H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z
observado 555,1 (M+1)+.
4-(3-metoxi-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 2-ciclopentiletilo (120ct):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,2 (m, 6H), 1,6 (m, 12H), 2,0 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,0(m, 2H), 6,9-7,0 10 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z observado
589,1 (M+1)+.
4-(3-metoxi-4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de 2-ciclohexiletilo (120cu):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,0 (m, 2H), 1,2 (m, 6H), 1,6 (m, 6H), 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,9-7,0 15 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,3%; LCMS, m/z observado
581,4 (M+1)+.
Sintesis de derivados de piperazina con 3-anillos de fenilo sustituidos con trifluorometilo o 3-trifluorometoxi
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Procedimiento general para la sintesis de sulfonamida 122: A una solucion agitada de amina 121 (30,3 mmol) en DMF (20 ml por g) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio en porciones hidruro sodico (90,9 mmol) a 0 °C y se agito durante 10 min a TA. Despues, se anadio cloruro de quinolina-8-sulfonilo 89 (8,94 g, 39,4 mmol) a la mezcla de reaccion a 0 °C. La mezcla resultante se agito durante 30 min mas a TA. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mayor parte del disolvente se retiro a baja presion. El residuo se diluyo con agua enfriada con una mezcla de hielo- EtOAc mixture y el pH se llevo a 7,0 usando una solucion estandar de NaH2PO4. Despues, el producto se extrajo en EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro a baja presion. Despues, el producto en bruto resultante (80 %) se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento general para la sintesis del producto de hidrolisis 123: A una solucion agitada de sulfonamida 122 (22,4 mmol) en THF:H2O (1:1) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio LiOH solido (9,4 g, 224 mmol) a TA. Despues, la solucion se calento a reflujo durante 6 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se lavo con acetato de etilo (2 x 100 ml) para retirar las impurezas no polares. La capa acuosa se acidifico (pH 4) con una solucion de acido cttrico. El precipitado resultante se retiro por filtracion y se seco al aire. Las trazas de agua se retiraron por codestilacion con tolueno. El solido de color blanquecino resultante (80 %) se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento general para la sintesis de sulfonamida 124: Se anadieron EDCI (3,8 g, 19,8 mmol) y HOBT (2,67 g, 19,8 mmol) a una solucion agitada del acido 123 (19,8 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadio DIPEA (11 ml, 59,45 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion resultante (o suspension) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio Boc-piperazina (3,68 g, 19,8 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se puso a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120, MeOH al 2 %-DCM) para obtener el producto puro, Boc-125 (8,0 g, 82 %) en forma de un solido de color blanquecino, que se sometio al tratamiento con HCl metanolico (100 ml) durante 2 h a TA. Despues de la escision completa del grupo Boc, el disolvente se retiro a baja presion, para dar el producto en bruto en forma de una sal HCl. La solucion acuosa de la sal se lavo con eter dietflico y se basifico con NaHCO3 (pH 10). Despues, el producto deseado se repartio en acetato de etilo, se seco con Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiro a baja presion para obtener la amina libre 125 en forma de un solido de color blanquecino (6,0 g, 95 %).
Procedimiento general para la sintesis de amidas 125a-g: Se anadieron EDCI (48 mg, 0,2525 mmol) y HOBT (34 mg, 0,2525 mmol) a una solucion agitada del Ar-COOH (0,2525 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadio DIPEA (139 pl, 0,7575 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion resultante (o suspension) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio amina 124 (100 mg, 0,2525 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se puso a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 10 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de sflice o HPLC preparativa para obtener los productos puros con rendimientos del 52-70%.
N-(4-(4-Isonicotinoilpiperazin-1-carbonil)-2-(trifluorometil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (125a): 1
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1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 4H), 8,0 (m, 2H), 8,4-8,8 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z observado 570,1 (M+1)+.
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,9 (m, 5H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8,4-8,8 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,4%; LCMS, m/z observado 570,1 (M+1)+
N-(4-(4-(Pirazma-2-carboml)piperazm-1-carboml)-2-(trifluorometil)feml)qumolm-8-sulfonamida (125c):
5
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,4-7,9 (m, 5H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8,4-8,8 (m, 3H), 9,1 (m, 2H); Pureza HPLC: 90,0%; LCMS, m/z observado 571,1 (M+1)+.
N-(4-(4-(2,6-Difluorobenzoil)piperazm-1-carboml)-2-(trifluorometil)feml)qumolm-8-sulfonamida (125d):
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10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0 (m, 1H), 7,2-7,9 (m, 6H), 8,2-8,8 (m, 3H), 9,1 (m, 2H); Pureza
HPLC: 90,0%; LCMS, m/z observado 571,1 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-Fluoro-3-metoxibenzoil)piperazm-1-carboml)-2-(trifluorometil)feml)qumolm-8-sulfonamida (125e):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,4-7,9 (m, 5H), 8,0-8,6 (m, 3H), 9,1 (m, 15 2H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z observado 617,1 (M+1)+
N-(4-(4-(1,2,3-Tiadiazol-4-carboml)piperazm-1-carboml)-2-(trifluorometil)feml)qumolm-8-sulfonamida (125f):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,4-7,9 (m, 4H), 8,1-8,6 (m, 3H), 9,0 (m, 2H), 9,2 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,0%; LCMS, m/z observado 557,1 (M+1)+.
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W-(4-(4-(Tiazol-4-carbonil)piperazm-1-carbonil)-2-(trifluorometil)fenil)qmnolm-8-sulfonamida (125 g):
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,2-3,8 (m, 8H), 7,4-7,9 (m, 3H), 8,1-8,6 (m, 4H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; LCMS, m/z observado 576,1 (M+1)+.
Smtesis de compuestos de homopiperazina
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Procedimiento general para la smtesis de sulfonamida 127: A una solucion agitada de amina 126 (30,3 mmol) en una atmosfera de nitrogeno se anadio piridina (50 ml) a 0 °C y se agito durante 10 min. Despues, se anadio cloruro de quinolina-8-sulfonilo 89 (8,94 g, 39,4 mmol) a la mezcla de reaccion a la misma temperatura. La mezcla resultante se agito durante 16 h a TA. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se retiro a baja presion. Las trazas de piridina se retiraron por codestilacion con tolueno. Al residuo resultante se le anadio eter dietflico, y el producto solido se retiro por filtracion y se seco al aire. El producto en bruto resultante (8,0 g, 74 %) se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento general para la smtesis del acido 128: A una solucion agitada de sulfonamida 127 (22,4 mmol) en THF:H2O (1:1) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio LiOH solido (9,4 g, 224 mmol) a TA. Despues, la solucion se calento a reflujo durante 6 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se lavo con acetato de etilo (2 x 100 ml) para retirar las impurezas no polares. La capa acuosa se acidifico (pH 4) con una solucion de acido cftrico. El precipitado resultante se retiro por filtracion y se seco al aire. Las trazas de agua se retiraron por codestilacion con tolueno. El solido de color blanquecino resultante (80 %) se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento general para la smtesis de amina 129: Se anadieron EDCI (3,8 g, 19,8 mmol) y HOBT (2,67 g,
19,8 mmol) a una solucion agitada del acido 128 (19,8 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadio DIPEA (11 ml, 59,45 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion resultante (o suspension) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio Boc-homopiperazina (19,8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se puso entonces a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120, MeOH al 2 %-DCM) para obtener el producto puro, Boc-129 (85%) en forma de un solido de color blanquecino, que se sometio al tratamiento con HCl metanolico (100 ml) durante 2 h a TA. Despues de la escision completa del grupo Boc, el disolvente se retiro a baja presion, para dar el producto en bruto en forma de una sal HCl. La solucion acuosa de la sal se lavo con eter dietflico y se basifico con NaHCO3 (pH 10). Despues, el producto deseado se repartio en acetato de etilo, se seco con Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiro a baja presion para obtener la amina libre 129 en forma de un solido de color blanquecino (92 %).
Procedimiento general para la smtesis de amidas 130a-r: Se anadieron EDCI (48 mg, 0,2525 mmol) y HOBT (34
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mg, 0,2525 mmol) a una solucion agitada del Ar-COOH (0,2525 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadio DIPEA (139 pl, 0,7575 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y la solucion resultante (o suspension) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadio amina 129 (0,2525 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se puso a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 10 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de sflice o HPLC preparativa para obtener los productos puros con rendimientos del 5472%.
W-(4-(4-(2-(2-Fluorofeml)acetil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130a):
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1H RMN (400 MHz, DMSOda) 8: 3,0-3,8 (m, 10H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,5-7,8 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,1%; LCMS, m/z observado 547,4 (M+1)+.
W-(4-(4-(2-(5-Fluoropiridm-2-il)-2-metilpropanoil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida
(130b):
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1H RMN (400 MHz, DMSOda) 8: 1,4 (s, 6H), 3,0-3,8 (m, 10H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,6%; LCMS, m/z observado 575,4 (M+1)+
W-(4-(4-(2-Fluoro-3-metoxibenzoil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130c):
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1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 8: 3,0-3,8 (m, 10H), 3,9 (s, 3H), 6,9-7,2 (m, 7H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 3H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,2%; LCMS, m/z observado 561,5 (M+1)+.
W-(4-(4-Picolinoil-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (130d):
imagen333
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 8: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 5H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,4%; LCMS, m/z observado 516,0 (M+1)+
W-(4-(4-(2,6-Difluorobenzoil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130e):
imagen334
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,7%; LCMS, m/z observado 551,3 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-(4-Fluorofeml)acetil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130f):
5
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1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 5H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,6%; LCMS, m/z observado 547,2 (M+1)+.
N-(4-(4-(4-Clorobenzoil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130 g):
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10 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 5H), 9,1 (m, 1H);
Pureza HPLC: 99,4%; LCMS, m/z observado 549,3 (M+1)+.
N-(4-(4-(2-(4-(Trifluorometil}fenil) acetil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (130h):
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1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 5H), 9,1 (m, 1H); 15 Pureza HPLC: 99,2%; LCMS, m/z observado 597,2 (M+1)+.
2,2,2-trifluoroacetato de N-(4-(4-(2,4-diclorobenzoil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (130i):
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1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 3H), 8,5 (s, 1H), 9,1 (m,
1H); Pureza HPLC: 94,4%; LCMS, m/z observado 582,47 (M+1) + .
N-(4-(4-(2,3-Difluorobenzoil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130j):
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1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza 5 HPLC: 98,6%; LCMS, m/z observado 549,5 (M-1)+.
2,2,2-trifluoroacetato de N-(4-(4-(3,4-Difluorobenzoil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130k):
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1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza 10 HPLC: 99,4%; LCMS, m/z observado 549,3 (M-1)+.
N-(4-(4-(2-Metilnicotinoil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (130l):
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1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 4H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,0%; LCMS, m/z observado 530,4 (M+1)+
15 2,2,2-trifluoroacetato de N-(4-(4-(2-Fenilacetil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (130m): 1
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1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 1,6-2,0 (s, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 6H), 9,1 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,8%; LCMS, m/z observado 529,1 (M+1)+
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1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 6H), 8,2-8,4 (m, 4H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,5%; LCMS, m/z observado 523,1 (M+1)+.
N-(4-(4-(3-Fenilpropanoil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130o):
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1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7 (t, 2H), 1,8 (t, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 6H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,2%; LCMS, m/z observado 543,1 (M+1)+
N-(4-(4-(2-Fenilpropanoil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130p):
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10 1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 1,2 (s, 3H), 1,3 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 4,0 (m, 1H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m,
6H), 9,1 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,1%; LCMS, m/z observado 543,1 (M+1)+
N-(2-Metil-4-(4-picolmoil-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (130q):
imagen346
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 1,2 (s, 3H), 1,3 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 4H), 9,1 (s, 15 1H); Pureza HPLC: 96,3%; LCMS, m/z observado 530,1 (M+1)+
N-(2-Hidroxi-4-(4-picolinoil-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (130r):
imagen347
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 1,3-1,8 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 8H), 5,8 (s, 1H), 7,0-8,0 (m, 8H), 8,2-8,4 (m, 4H), 9,1 (s, 1H); 10,2 (s, 1H), Pureza HPLC: 98,0%; LCMS, m/z observado 532,2 (M+1)+
5
10
15
20
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30
35
Sintesis de sulfonamidas inversas a base de piperazina
imagen348
Procedimiento general para la sintesis de sulfonamida 133: A una solucion agitada de quinolina-8-amina 131 (30,3 mmol) en una atmOsfera de nitrOgeno se le anadiO piridina (50 ml) a 0 °C y se agito durante 10 min. Despues, se anadiO acido 4-(clorosulfonil)benzoico (132, 30,3 mmol) a la mezcla de reacciOn a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitO durante 16 h a TA. Despues de la finalizaciOn de la reacciOn, el disolvente se retirO a baja presiOn. Las trazas de piridina se retiraron por codestilaciOn con tolueno. Al residuo resultante se le anadiO eter dietllico, y el producto sOlido se retirO por filtraciOn y se secO al aire. Despues, el producto en bruto resultante (74 %) se usO en la siguiente etapa sin purificaciOn adicional.
Procedimiento general para la sintesis de sulfonamida 135: Se anadieron EDCI (3,8 g, 19,8 mmol) y HOBT (2,67 g, 19,8 mmol) a una soluciOn agitada del acido 133 (19,8 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadiO DIPEA (11 ml, 59,45 mmol) en una atmOsfera de nitrOgeno y la soluciOn resultante (o suspensiOn) se agitO a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadiO la amina secundaria
134 (19,8 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reacciOn se puso a temperatura ambiente y se agitO durante una noche. Despues de la finalizaciOn de la reacciOn, la mezcla de reacciOn se diluyO con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La capa organica se lavO con agua (3 x 50 ml), se secO sobre sulfato sOdico anhidro, se filtrO y se concentrO en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificO por cromatograffa en columna (gel de sflice 60-120, MeOH al 2 %-DCM) para obtener el producto puro, Boc-135 (83%) en forma de un sOlido de color blanquecino, que se sometiO al tratamiento con HCl metanOlico (100 ml) durante 2 h a TA. Despues de la escisiOn completa del grupo Boc, el disolvente se retirO a baja presiOn, para dar el producto en bruto en forma de una sal HCl. La soluciOn acuosa de la sal se lavO con eter dietllico y se basificO con NaHCO3 (pH 10). Despues, el producto deseado se repartiO en acetato de etilo, se secO con Na2SO4 anhidro y el disolvente se retirO a baja presiOn para obtener la amina libre 135 en forma de un sOlido de color blanquecino (95 %).
Procedimiento general para la sintesis de amidas 136a-c: Se anadieron EDCI (48 mg, 0,2525 mmol) y HOBT (34 mg, 0,2525 mmol) a una soluciOn agitada del acido picolmico (0,2525 mmol) en DMF anhidra. La temperatura de la mezcla se redujo a 0 °C, momento en el que se anadiO DIPEA (139 pl, 0,7575 mmol) en una atmOsfera de nitrOgeno y la soluciOn resultante (o suspensiOn) se agitO a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se anadiO amina
135 (100 mg, 0,2525 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla de reacciOn se puso a temperatura ambiente y se agitO durante una noche. Despues de la finalizaciOn de la reacciOn, la mezcla de reacciOn se diluyO con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa organica se lavO con agua (3 x 10 ml), se secO sobre sulfato sOdico anhidro, se filtrO y se concentrO en el evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificO por cromatograffa en columna de sflice o HPLC preparativa para obtener los productos puros con rendimientos del 55-76%.
4-(4-Picolinoilpiperazin-1-carbonil)-N-(quinolin-8-il)bencenosulfonamida (136a):
imagen349
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5: 1,4-1,6 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 8H), 7,0-8,0 (m, 10H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (d, 2H), 8,8 (d, 2H), 10,2 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,4%; LCMS, m/z observado 502,1 (M+1)+.
4-(4-Picolinoil-1,4-diazepano-1-carbonil)-N-(quinolin-8-il)bencenosulfonamida (136b):
imagen350
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5: 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 6H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,6-8,0 (m, 4H), 8,2-9,0 (m, 4H), 10,2 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,8%; LCMS, m/z observado 516,2 (M+1)+
Smtesis de compuestos a base de piperazina serie bencilo con anillos de fenilo sustituidos
5
imagen351
Piridina, DCM
Reflujo, 12 h, 90 %
EtOOC'
HOOC'
n = 1, Piperizina n = 2, Homopiperizina
n = 1, Piperizina n = 2, Homopiperizina
Aldehido, STAB
HCI metanolico/O °C-TA
n = 1, Piperizina n = 2, Homopiperizina
STAB = tri-acetoxi borohidruro sodico
n = 2, Homopiperizina
Esquema 21
f'NH.HCI /W
!|£VJ + fj
K HOOCT^
BocN
PyBop
BocN
DIPEA DMF
0 C -ta, 12 h
137
138
40 - 60%
38
AcOH-DCM
VIII n = 1, Piperizina
Smtesis de 4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoato de etilo (90):
imagen352
A una solucion de amina 88 (16 g, 96,85 mmol) en una mezcla (1:1) de DCM y piridina, se le anadio cloruro de sulfonilo 89 (27,56 g, 121,07 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2. La mezcla resultante se dejo 10 en agitacion durante 16 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla en bruto se diluyo con DCM, se lavo con agua seguido de HCl 1 N. Despues, la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto 90 con un rendimiento del 98 % (34 g).
Smtesis de acido 4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoico (91):
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imagen353
A una solucion de sulfonamida 90 (34 g, 95,5 mmol) en THF y agua (1:1), se le anadio LiOH (20 g, 47,66 mmol) y la mezcla resultante se dejo en agitacion a 80 °C durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla en bruto se lavo con EtOAc. La capa acuosa se acidifico con acido dtrico y se filtro. El solido obtenido de este modo se lavo con Et2O y se destilo azeotropicamente por tolueno, a presion reducida para proporcionar el acido 91 (30 g, rendimiento del 95,8 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Sfntesis de 4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (138):
imagen354
A una solucion del acido 91 (2 g, 6,09 mmol) en DMF, se le anadio PyBoP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi- tris-(dimetilamino)-fosfonio) (4,75 g, 9,14 mmol) a 0 °C y se dejo agitar durante 5 minutos. Despues, a la mezcla se le anadio piperizina/homopiperizina protegida con Boc 137 (1,13 g, 6,09 mmol) a la misma temperatura en una atmosfera de N2 y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, malla 60-120; MeOH- DCM, 2:8) para proporcionar el producto 138 con un rendimiento del 66 % (2 g).
Sfntesis de N-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (139):
imagen355
A una solucion de MeOH HCl, se le anadio amina Boc-protegida 138 (2 g, 4,03 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se elimino a presion reducida, se lavo con agua seguido de la adicion de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto 139 (1,5 g, rendimiento del 94,30 %).
Procedimiento general para la smtesis del compuesto (VMI-1)-(VIII-216):
A una solucion de amina 139 (0,25 mmoles) y el aldehfdo apropiado (0,27 mmol) en DCM, se le anadio acido acetico (0,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se dejo en agitacion durante 30 min. Despues, a la mezcla de reaccion se le anadio STAB (0,26 g, 1,26 mmol) y la mezcla resultante se dejo en agitacion a 50 °C durante 1 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla en bruto se diluyo con dCm, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, malla 60-120; MeOH-DCM, 2:8) para proporcionar el producto (VMI-1)-(VIM-216) con un rendimiento del 32-45 %.
5
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imagen356
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,8 (s, 2H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 6,79-7,04 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,03-8,28 (m, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,7%; LCMS: 487 (M+1).
N-(4-(4-(2-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-2):
imagen357
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,8 (s, 2H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 6,79-7,04 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-8,1 (m, 4H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,2%; LCMS: 512,3 (M+1).
N-(4-(4-(4-acetilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-3):
imagen358
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,8 (s, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 6,79-7,04 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,60-7,71 (m, 2H), 8,01-8,28 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,8%; LCMS: 529,2 (M+1).
N-(4-(4-(4-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-4):
imagen359
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,8 (s, 2H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 6,79-7,04 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,03-8,28 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,8%; LCMS: 512,3 (M+1).
N-(4-(4-(4-bromobencil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VMI-5):
imagen360
N-(4-(4-(3-clorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-6):
imagen361
5 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,8 (s, 2H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 6,8-7,04 (m, 4H), 7,1-7,2 (m,
3H), 7,59-7,64 (m, 4H), 8,0-8,6 (m, 3H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,5%; LCMS: 522,1 (M+1).
N-(4-(4-(3-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-7):
imagen362
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,40 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,68 (s a, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,06 (m, 4H), 7,18 (m, 3H), 10 7,25 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,8%; LCMS: 517,1 (M+1).
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazm-112-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-8):
imagen363
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 1,2 (t, 2H), 1,3 (t, 2H), 1,31-1,35 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 3,68 (s a, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,06 (m, 6H), 7,25-7,42 (m, 3H), 9,18 (s, 1H) 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,81%; LCMS: 451,3 (M+1).
15 M-(4-(4-butilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-9):
imagen364
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 1,25-1,3 (m, 2H), 1,38-1,35 (m, 2H), 1,5 (t, 3H), 2,40 (s, 2H), 3,68 (s a, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,06 (m, 6H), 7,25-7,42 (m, 3H), 9,18 (s, 1H) 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,7%; LCMS: 453,2 (M+1).
imagen365
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 2,5 (s, 2H), 3,68 (s a, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,3-7,4 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,8%; LCMS 488,1 (M+1).
W-(4-(4-(2113-clorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-11):
5
imagen366
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 2,5 (s, 2H), 3,68 (s a, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 4H), 8,08,35 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,8%; LCMS: 522,1 (M+1).
W-(4-(4-(2-acetilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-12):
imagen367
10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 1,8 (s, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 6H),
7,45-7,7 (m, 4H), 8,0-8,4 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,3%; LCMS: 529,2 (M+1).
W-(4-(4-(3-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-13):
imagen368
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 1,8 (s, 2H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 6,79-7,04 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 15 4H), 7,59-8,1 (m, 4H), 10,35 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,2%; MS: 512,3 (M+1).
W-(4-(4-(4-clorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-14):
imagen369
N-(4-(4-(2-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-15):
imagen370
5 1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 2,5 (s, 2H), 3,68 (s a, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 4H), 8,0-8,35
(m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,1%; LCMS: 512,3 (M+1).
N-(4-(4-(4-acetilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-16):
imagen371
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,8 (s, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 6,79-7,04 (m, 6H), 10 7,1-7,2 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0-8,28 (m, 2H), 10,3 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,8%; LCMS: 529,2 (M+1).
N-(4-(4-(4-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-17):
imagen372
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,8 (s, 2H), 2,40 (d a, 4H), 3,38 (d a, 2H), 3,48 (d, 2H), 6,79-7,04 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,03-8,28 (m, 2H), 10,3 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,8%; LCMS: 512,3 (M+1).
15 M-(4-(4-(4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-18):
imagen373
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 3,31 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 6,94 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,62%; LCMS: 505 (M++1).
imagen374
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 3,31 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (t, 4H),
7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,21%; LCMS: 567 (M+).
5 W-(4-(4-(3-clorobencil)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VMI-20):
imagen375
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 3,31 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,16 (t, 3H),
7,21-7,28 (m, 5H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,41%; LCMS: 567 (M++2).
10 M-(4-(4-(3-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-21):
imagen376
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,72 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,79 (d, 1H),
6,82 (s, 2H), 7,10 (c, 4H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,26%; LCMS: 539 (M++23).
15 M-(4-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-22): 1
imagen377
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,10 (s a, 4H), 3,84 (s a, 4H), 4,19 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 96,82%; LCMS: 539 (M+).
5
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15
imagen378
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 2,38 (s, 3H), 2,80 (s a, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s a, 4H), 4,20 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 96,98%; LCMS: 531 (M++1).
W-(4-(4-(2-cloro-3-metoxibencil)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VMI-24):
imagen379
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 2,41 (s a, 4H), 3,18 (s a, 4H), 3,81 (s a, 3H), 3,98 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,46%; LCMS: 551 (M+).
W-(4-(4-(4-cloro-3-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-25):
imagen380
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8:3,15 (s a, 4H), 3,84 (s a, 4H), 4,19 (s, 2H), 7,13-7,24 (m, 6H), 7,48 (t, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,24%; LCMS: 539 (M+).
W-(4-(4-(2-cloro-4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-26):
imagen381
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 2,37 (s, 4H), 3,21 (s a, 2H), 3,78 (s a, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,61-7,65 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,56%; LCMS: 539 (M+).
10
imagen382
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,07 (s a, 4H), 3,81 (s, 4H), 4,38 (s, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,26%; LCMS: 523 (M++1).
5 N-(4-(4-(2,3-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-28):
imagen383
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,63 (s a, 4H), 3,57 (s a, 4H), 3,90 (d, 6H), 4,18 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,14-7,19 (m, 6H), 7,58-7,64 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,41%; LCMS: 547 (M+ + 1).
N-(4-(4-(3,4-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-29):
imagen384
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,63 (s a, 4H), 3,57 (s a, 4H), 3,90 (d, 6H), 4,18 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 92,46%; LCMS: 547 (M++1).
15 M-(4-(4-(3-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-30):
imagen385
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,09 (s a, 4H), 3,85 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06-7,21 (m, 6H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,92%; LCMS: 505 (M++1).
20 M-(4-(4-(2-etilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-31):
10
15
imagen386
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,22 (t, 3H), 2,41 (s a, 4H), 2,68 (c, 2H), 3,64 (s a, 4H), 7,06 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,22
7,26 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,22%; LCMS: 515 (M++1).
5 N-(4-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-32):
imagen387
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 3,18 (s a, 4H), 3,83 (s a, 4H), 4,25 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,60-7,78 (m, 4H), 8,07 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,72%; LCMS: 555 (M++1).
N-(4-(4-(piridm-4-ilmetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-33):
imagen388
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,40 (s a, 4H), 3,33 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H),
7,26 (d, 3H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,79 (s a, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,4%; LCMS: 488,3 (M++1).
N-(4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-34):
imagen389
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,40 (s a, 4H), 3,33 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H),
7,26 (d, 3H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,51-8,59 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,50%; LCMS: 488,0 (M++1) .
imagen390
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,42 (d a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,70 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,83-6,93 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,51
8,59 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,9%; LCMS: 517,1 (M++1).
5 N-(4-(4-((2-cloropiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-36):
imagen391
10
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,44 (s a, 4H), 3,41 (s a, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,74 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,20 (d, 2H),
7,22-7,28 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,6%; LCMS: 522 (M+).
N-(4-(4-((6-cloropiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-37):
H
1 f
"V o' S° N ^
0
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,44 (s a, 4H), 3,41 (s a, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,74 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,20 (d, 2H),
7,22-7,28 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,22%; LCMS: 522 (M+).
15 W-(4-(4-(2-clorobencil)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-38):
imagen392
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,44 (d a, 4H), 3,41 (s a, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,74 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,08-7,24 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,59-7,7,65 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,42%; LCMS: 521 (M+).
imagen393
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,31 (s a, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 7,03 (d, 2H),
7,15 (d, 2H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,32%; LCMS: 529 (M++1).
5 N-(4-(4-(3-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-40):
imagen394
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,43 (d a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,68 (s, 4H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,457,70 (m, 5H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); HPLC: 98,2%; LCMS: 512 (M++1).
N-(4-(4-(4-clorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-41):
10
15
imagen395
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,39 (d a, 4H), 3,39 (s a, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H),
7,40 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,56-7,63 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,9%; LCMS: 521 (M++1).
N-(4-(4-(2-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-42):
imagen396
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,39 (s a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,50(s, 2H), 3,68 (s a, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,18 (d, 2H),
7,40 (t, 1H), 7,51-7,64 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,70%; ESMS: 512 (M++1).
imagen397
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,34 (s a, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,68 (s a, 2H), 7,03 (d, 2H),
7,15 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 92,23%; ESMS: 529 (M++1).
5 N-(4-(4-(4-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-44):
ifY
h r n 'NxVSi
k 'V 0^ cTb N^J
0
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,39 (s a, 4H), 3,38 (s a, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,68 (s a, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,18 (d, 2H),
7,40 (d, 1H), 7,59-7,64 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,71%; LCMS: 512 (M++1).
10 M-(4-(4-(4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-45):
imagen398
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 3,35 (s a, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 6,94 (t, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,7%; LCMS: 505 (M++1).
15 M-(4-(4-(4-bromobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-46): 1
imagen399
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 3,31 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (t, 3H),
7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,7%; LCMS: 567 (M++2).
imagen400
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 2,39 (d a, 4H), 3,39 (s a, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H),
7,40 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,98%; ESMS: 521 (M+ + 1).
5 W-(4-(4-(2,4-dicloro-5-hidroxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-49):
imagen401
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,39 (s a, 4H), 3,48 (s a, 4H), 3,70 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,42%; LCMS: 571 (M+).
10 N-(4-(4-(2-fluoro-6-hidroxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-50):
imagen402
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,39 (s, 4H), 3,42 (s a, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,56-6,62 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 4H),
7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,89%; LCMS: 521 (M++1).
15 N-(4-(4-(2-(metiltio)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-51): 1
imagen403
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,35 (s a, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,43 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,26 (s, 3H), 7,30 (c, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 91,14%; LCMS: 533 (M++1).
imagen404
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,32 (s a, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,62 (s a, 4H), 3,80 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,13 (s, 4H), 7,30 (c, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,18%; LCMS: 535 (M++1).
5 N-(4-(4-(2-(terc-butiltio)bencil)piperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-53):
imagen405
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,24 (s, 9H), 2,37 (s a, 4H), 3,30 (s a, 4H), 3,78 (s, 2H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,25 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,92%; LCMS: 575 (M++1).
10
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-54):
imagen406
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,29 (s a, 4H), 3,43 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 7,06-7,18 (m, 4H), 7,25-7,39 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,47%; LCMS: 539 (M+).
15 M-(4-(4-(2,6-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-55):
imagen407
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,32 (s a, 4H), 3,50 (s a, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,81 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,10 (s, 3H), 7,22 (t, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s a, 1H); Pureza HPLC: 94,09%; LCMS: 547 (M++1).
20 M-(4-(4-(3,5-difluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-56):
5
10
15
imagen408
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,30 (s a, 4H), 3,45 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,10-7,21 (m, 4H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,47%; LCMS: 523 (M++1).
W-(4-(4-(3-fluorobencil)piperazin-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-57):
imagen409
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,36 (s a, 4H), 3,41 (s a, 2H), 3,59 (s, 2H), 7,10-7,21 (m, 6H), 7,37-7,40 (m, 1H),
7,70-7,79 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,31%; LCMS: 505 (M++1).
W-(4-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-58):
imagen410
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,36 (s a, 4H), 3,42 (s a, 4H), 3,59 (s, 3H), 7,10-7,21 (m, 4H), 7,39(d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,69%; LCMS: 595 (M++23).
4-((4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)metil)benzoato de metilo (VIM-59):
imagen411
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,36 (s a, 4H), 3,43 (s a, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,10-7,21 (m, 4H), 7,46(d, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,92%; LCMS: 545 (M++1)
imagen412
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s, 6H), 2,41 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s a, 1H); Pureza HPLC: 99,73%; LCMS: 515 (M++1).
5 N-(4-(4-(2,4-diclorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-61):
imagen413
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,38 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,10 (c, 4H), 7,39 (d, 1H), 7,43 (d, 1H),
7,59 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s a, 1H); Pureza HPLC: 99,34%; LCMS: 555 (M+).
10 M-(4-(4-(4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-62):
imagen414
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,32 (s a, 4H), 3,52 (s a, 4H), 3,79 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,31 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H) 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s a, 1H); Pureza HPLC: 96,49%; LCMS: 539 (M++23).
15 M-(4-(4-(5-cloro-2-hidroxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-63): 1
imagen415
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 6,79 (c 2H), 7,06-7,21 (m, 6H), 7,70-7,81 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,02%; LCMS: 537 (M+).
imagen416
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,30 (s, 4H), 3,42 (s, 4H), 3,46 (s, 2H), 7,06-7,20 (m, 8H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s a, 1H); Pureza HPLC: 98,59%; LCMS: 501 (M+ + 1).
W-(4-(4-(3-cloro-4-metoxibencil)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VMI-65):
5
imagen417
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,30 (s a, 4H), 3,45 (s a, 6H), 3,81 (s, 3H), 7,04-7,21 (m, 6H), 7,31 (s, 1H), 7,707,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s a, 1H); Pureza HPLC: 99,70%; LCMS: 551 (M+).
Acetato de 2-metoxi-4-((4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)metil)fenilo (VIM-66):
10
imagen418
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,22 (s, 3H), 2,38 (s a, 4H), 3,31 (s a, 2H), 3,51 (s, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,10-7,23 (m, 4H), 7,71-7,79 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Pureza HPLC: 91,90%; LCMS: 575 (M++1).
W-(4-(4-(4-cianobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-67):
15
imagen419
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,23 (s a, 4H), 3,41 (s a, 2H), 3,54 (s, 2H), 7,06 (c, 4H), 7,22 (s, 2H), 7,62-7,76 (m, 4H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,87%; MS: 512 (M++1).
imagen420
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,24 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,44 (s, 2H), 7,08 (c, 3H), 7,30 (2H), 7,41 (s, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,83%; LCMS: 555 (M+).
5 N-(4-(4-(2,5-dimetoxibencil)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VMI-69):
imagen421
10
nH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,23 (s a, 4H), 3,40 (s, 4H), 3,61 (d, 6H), 3,72 (s, 2H), 6,82 (d, 3H), 7,02-7,10 (m, 4H), 7,60-7,68 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,63%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidroxi-6-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-70):
imagen422
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,36 (s a, 4H), 3,54 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 7,00-7,10 (m, 5H), 7,60-7,68 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,03%; LCMS: 533 (M++1).
15 M-(4-(4-(5-cloro-2-hidroxi-4-metilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-71):
imagen423
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,18 (s, 3H), 2,30 (s a, 4H), 3,41 (s, 4H), 3,46 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,65-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,25%; LCMS: 551 (M+).
imagen424
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,93 (t, 3H), 1,38-1,41 (m, 4H), 2,22 (s a, 6H), 2,38 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 6,22 (d, 1H), 7,00-7,12 (m, 4H), 7,22 (dd, 2H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,60 (s a, 1H), 10,36 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,84%; LCMS: 567 (M++1).
5 N-(4-(4-(2-etilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-73):
imagen425
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,12 (t, 3H), 2,23 (s a, 4H), 2,62 (c, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,43 (s a, 4H), 7,04-7,20 (m, 5H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,83%; LCMS: 515 (M++1).
10 M-(4-(4-(4-(dimetilammo)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-74):
imagen426
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,21 (s a, 4H), 2,81 (s, 6H), 3,41 (s a, 6H), 6,61 (d, 2H), 7,01-7,11 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H); Pureza HPLC: 96,86%; LCMS: 552 (M++23).
15 M-(4-(4-(2-hidroxi-3-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-75): 1
imagen427
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,30 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,66 (s, 2H), 6,80 (d, 1H),
7,20 (c, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,76%; LCMS: 555 (M++23).
10
15
imagen428
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,24 (s a, 4H), 3,41 (s, 4H), 3,45 (s, 2H), 7,05 (c, 4H), 7,24 (d, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 4H), 8,24 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H); Pureza HPLC: 97,35%; LCMS: 555 (M+).
5 N-(4-(4-(3-(2-hidroxietoxi)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-77):
imagen429
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,23 (s a, 4H), 3,40 (s, 4H), 3,69 (c, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,79-7,01 (m, 3H), 7,12 (c, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,11%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-78):
imagen430
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,24 (s a, 4H), 3,46 (s a, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,08 (c, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,60-7,70 (m, 4H), 8,24 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,28%; LCMS: 555 (M++1).
N-(4-(4-(2,4,5-trimetilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-79):
imagen431
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,12 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,23 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 6,88 (d, 2H),
7,08 (c, 4H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,58%; LCMS: 529 (M++1).
imagen432
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,85 (t, 3H), 1,25-1,39 (m, 4H), 1,65 (pent., 2H), 2,22 (s a, 4H), 3,38 (s, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,08-7,14 (m, 6H), 7,68-7,75 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,80%; LCMS: 573 (M++1).
5 N-(4-(4-(2-metilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-81):
imagen433
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,24 (s, 3H), 2,36 (s a, 4H), 3,38 (s, 4H), 3,40 (s, 2H), 7,05-7,20 (m, 6H), 7,65-7,74 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,75%; LCMS: 501 (M++1).
10 W-(4-(4-(4-clorobencil)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-82):
imagen434
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,38 (d a, 4H), 3,31 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (t, 4H),
7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,61%; LCMS: 522,0 (M+).
15
N-(4-(4-(3-propoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-83):
imagen435
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,97 (t, 3H), 1,70 (c, 2H), 2,32 (s, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,22 (s a, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,17 (dd, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (s, 1H),
10,50 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,57%; LCMS: 545 (M++1).
imagen436
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,97 (t, 3H), 1,70 (c, 2H), 2,36 (s a, 4H), 3,42 (s a, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,22 (s a, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,17 (dd, 4H), 7,40 (s a, 1H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (s, 1H),
10,50 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,12%; LCMS: 545 (M+ + 1).
5 W-(4-(4-(2-isopropoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-85):
imagen437
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,37 (d, 6H), 3,12 (s a, 3H), 4,25 (s a, 2H), 4,71-4,75 (m, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,42 (s a, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,50 (s a, 1H), 10,55 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,17%; LCMS: 545 (M+ + 1).
10 N-(4-(4-(3-isopropoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-86):
imagen438
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,29 (d, 6H), 2,36 (s a, 4H), 3,02 (s a, 4H), 4,25 (s, 2H), 4,62 (sextuplete, 1H), 6,99
7,09 (m, 3H), 7,20 (dd, 4H), 7,39 (t, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,79 (s a, 1H), 10,57 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,11%; LCMS: 545 (M++1).
15 N-(4-(4-(3-butoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-87): 1
imagen439
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,90 (t, 3H), 1,21 (sextuplete, 2H), 1,64 (pent., 2H), 2,31 (s a, 4H), 3,36 (s a, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,23 (s, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,17 (c, 4H), 7,31 (s, 2H), 7,63-7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,50 (s a, 1H), 10,55 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,06%; LCMS: 559 (M++1).
W-(4-(4-(2-isopropilbencil)piperazm-1 -carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (VMI-88):
imagen440
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,17 (d, 6H), 3,10 (s a, 4H), 3,21 (s a, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,62 (sextete, 1H), 7,18 (dd, 4H), 7,17 (d, 2H), 7,21 (s a, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,14 (s, 5 1H), 9,50 (s a, 1H), 10,55 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,16%; LCMS: 529 (M++1).
W-(4-(4-(4-isobutoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-89):
imagen441
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,96 (d, 6H), 2,00 (septuplete, 1H), 2,99 (s a, 2H), 3,18 (s a, 2H), 3,22 (s a, 2H), 3,70 (d, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,18 (dd, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,65-7,73 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 10 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,50 (s a, 1H), 10,55 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,06%; LCMS: 559 (M++1).
W-(4-(4-(2-femlpropil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-90):
imagen442
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,21 (d, 3H), 2,99 (s a, 3H), 3,21 (s a, 2H), 7,17 (d, 4H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,637,74 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,24 (s a, 1H), 10,55 (s, 1H); Pureza HPLC: 15 99,88%; LCMS: 515 (M++1).
W-(4-(4-(4-metoxi-3-metilbencil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-91): 1
imagen443
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,19 (s, 3H), 3,02 (s a, 2H), 3,20 (s a, 2H), 3,30 (s a, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,21 (s, 2H),
7,01 (d, 1H), 7,16-7,29 (m, 4H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,78 (s a, 20 1H), 10,55 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,86%; LCMS: 531 (M++1).
imagen444
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,20 (d, 6H), 2,31 (s a, 4H), 2,95 (pent., 1H), 3,42 (s a, 4H), 4,22 (s a, 2H), 7,20 (dd, 4H), 7,39 (c, 4H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,60 (s a, 1H), 10,58 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,92%; LCMS: 529 (M++1).
5 Compuesto de W-(4-(4-(2,6-difluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-93):
imagen445
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,31 (s a, 4H), 3,44 (s a, 4H), 3,61 (s, 2H), 7,02-7,26 (m, 5H), 7,56 (s a, 1H), 7,707,78 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,64%; LCMS: 523 (M++1).
10 M-(4-(4-(4-butilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-94):
imagen446
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,85 (t, 3H), 1,25 (sextuplete, 2H), 1,32 (pent., 2H), 2,59 (t, 2H), 3,01 (s a, 4H), 3,12 (s a, 2H), 3,22 (s a, 2H), 4,21 (s, (2H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,78 (s a, 1H), 10,50 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,98%; LCMS: 543 15 (M++1).
W-(4-(4-(2,6-dimetilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-95): 1
imagen447
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,25 (s, 6H), 2,41 (s a, 4H), 3,02 (s a, 2H), 3,20 (s a, 2H), 4,21 (s a, 2H), 7,05 (d, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,78 (s a, 1H), 20 10,55 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,76%; LCMS: 515 (M++1).
10
15
imagen448
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,32 (s a, 4H), 3,44 (s a, 4H), 3,72 (d, 6H), 4,19 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,18 (dd, 4H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,78 (s a, 1H), 10,51 (s, 1H); Pureza HPLC: 93,00%; LCMS: 547 (M++1).
5 W-(4-(4-(4-cloro-2-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-97):
imagen449
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,46 (s a, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,22 (c, 4H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,14 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,85 %; LCMS: 539 (M+).
W-(4-(4-(4-etoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-98):
imagen450
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,23 (t, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,17 (dd, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,50 (s a, 1H), 10,50 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,83%; LCMS: 531 (M++1).
W-(4-(4-(4-clorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-99):
imagen451
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,34 (s a, 4H), 3,23 (s a, 2H), 3,62 (s a, 2H), 4,30 (s, 2H), 7,16-7,20 (m, 4H), 7,377,57 (m, 4H), 7,79-7,84 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,50 (s a, 1H); Pureza HPLC: 99,75%; LCMS: 521 (M+).
10
imagen452
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,32 (s a, 4H), 3,62 (s a, 4H), 3,81 (s, 2H), 7,21 (c, 4H), 7,42 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,61-7,72 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,15%; LCMS: 555 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidroxi-5-metilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-101):
imagen453
1H RMN (400 MHz, CD3OD-d6) 5: 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 4H), 3,32 (s, 4H), 3,72 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 6,80 (d, 1H),
7,10 (s, 2H), 7,18-7,25 (m, 3H), 7,61-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,14 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,02%; LCMS: 517 (M++1)
N-(4-(4-(5-fluoro-2-hidroxibencil)piperazin-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-102):
imagen454
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5 : 2,30 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,90-6,95 (m, 3H), 7,04-7,18 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,41 (d, 2H), 9,10 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,95%; LCMS: 521 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-difluorobencil)piperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (103):
5
imagen455
15 1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 2,36 (s a, 4H), 3,3 (s a, 4H), 3,7 (s, 2H), 7,05-7,22 (m, 5H), 7,55 (d, 2H), 7,60-7,65
(m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,24%; LCMS: 523,1 (M++1).
imagen456
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,32 (s a, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,2 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,13 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,95%; LCMS: 572,3 (M++1).
5 W-(4-(4-(2,3-dihidroxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-105):
imagen457
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 8: 2,30 (s a, 4H), 3,32 (s a, 4H), 3,76 (s, 2H), 4,2 (s a, 2H), 7,19-7,23 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 3H), 8,18 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,13 (s, 1H); Pureza HPLC: 91,9%; LCMS: 519,1 (M++1).
10 M-(4-(4-(3-hidroxi-4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-106):
imagen458
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 8: 3,19 (s a, 4H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 5H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,13 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,5%; LCMS: 533,1 (M++1).
15 M-(4-(4-(2-(difluorometoxi)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-107): 1
imagen459
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 8: 2,7 (s, 1H), 3,19 (s a, 4H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 6,97-7,0 (m, 4H), 7,18-7,24 (m, 5H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,13 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,4%; LCMS: 553,1 (M++1).
imagen460
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 1,89 (t, 3H), 3,19 (s a, 4H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,91 (c, 2H), 6,97-7,0 (m, 4H), 7,18-7,24 (m, 5H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,13 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,2%; LCMS:
553,1 (M++1).
5 N-(4-(4-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-109):
imagen461
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5: 2,2 (s, 6H), 3,19 (s a, 4H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 6,97-7,0 (m, 4H), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,60-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,13 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,4%; LCMS: 531,1 (M++1).
N-(4-(4-(3-etoxi-4-hidroxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-110):
10
15
imagen462
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,41 (t, 3H), 2,42 (s a, 4H), 3,25-3,95 (m, 4H), 3,42 (c, 2H), 3,60 (s a, 2H), 4,21 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19 (s, 4H), 7,62-7,67 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,29%; LCMS: 546,1 (M++1).
N-(4-(4-(4-(terc-butil)bencil)piperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-111):
imagen463
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,30 (s, 9H), 2,56 (s a, 4H), 3,30 (s a, 4H), 3,68 (s, 2H), 7,20 (dd, 4H), 7,45 (dd, 4H),
7,70-7,80 (m, 2H), 8,45 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,47%; LCMS: 543,0 (M++1).
N-(4-(4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-112):
imagen464
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,45 (s a, 4H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 7,20 (s, 4H), 7,59-7,74 (m, 4H), 8,18 (d, 2H), 8,40 (m, 2H), 9,16 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,35%; LCMS: 573,1 (M++1).
W-(4-(4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-113):
5
imagen465
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,91 (s a, 4H), 3,77 (s a, 4H), 3,92 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,62-7,68 (m, 3H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 9,13 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,42%; LCMS: 569 (M++1).
N-(4-((4-(4-(qumolm-8-sulfonamido)benzoil)piperazm-1-il)metil)feml)acetamida (VIM-114):
imagen466
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 3,01 (s a, 4H), 3,20 (s a, 2H), 3,30 (s a, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,20 (dd,
4H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,60 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,84%; LCMS: 544,1 (M++1).
N-(4-(4-(2-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-115):
imagen467
15 1H RMN (400 MHz, CD3OD-d6) 5: 3,01 (s a, 4H), 3,20 (s a, 2H), 3,30 (s a, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,02-7,20 (m, 5H), 7,24
7,41 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (t, 2H), 9,12 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,03%; LCMS: 505 (M++1).
N-(4-(4-(2,3-difluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-116):
imagen468
1H RMN (400 MHz, CDaOD-d6) 8: 3,01 (s a, 4H), 3,20 (s a, 2H), 3,30 (s a, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,16-7,34 (m, 6H), 7,397,47 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,12 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,11%; LCMS: 523,2 (M++1).
W-(4-(4-(2-hidroxi-4,6-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-117):
imagen469
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 3,15 (s a, 2H), 3,2-3,6 (s a, 6H), 3,39 (s a, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,17 (d, 2H), 7,22 (c, 4H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,17 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,92%; LCMS: 563 (M+).
W-(4-(4-(3,5-dicloro-4-hidroxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-118):
imagen470
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,04 (s a, 2H), 3,30 (s a, 4H), 4,12 (s, 4H), 4,2 (s, 1H), 7,21 (dd, 4H), 7,27 (s, 1H),
7,50 (s, 2H), 7,69-7,78 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,50 (d, 2H), 10,59 (s, 1H), ; Pureza HPLC: 93,26%; LCMS: 571,3 (M+).
W-(4-(4-(2,6-dimetilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-119):
imagen471
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,44 (s, 6H), 3,34 (s, 6H), 3,39 (s a, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,19-7,30 (m, 6H), 7,63-7,70 15 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,10%; LCMS: 515 (M++1).
W-(4-(4-(3,4-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-120):
imagen472
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 3,4-3,6 (s a, 2H), 3,85 (d, 6H), 4,1 (s, 6H), 4,29 (s, 2H), 7,02 (d, 3H), 7,21-7,27 (m, 4H), 7,63-7,72 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,14 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,44%; LCMS: 547 (M++1).
<?
xv a h if X h
0
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,81 (s a, 4H), 3,20 (s a, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,20 (t, 3H), 7,39 (t, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 9,14 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,82%; LCMS: 517 (M++1).
W-(4-(4-(4-propoxibencil)piperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-122):
5
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 1,01 (t, 3H), 1,78 (sextuplete, 2H), 3,2-3,85 (s a, 4H), 3,9-4,0 (s a, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,21 (c, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,67%; LCMS: 545 (M++1).
W-(4-(4-fenetilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-123):
10
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,8 (s a, 2H), 3,2-3,89 (m, 6H), 7,04-7,32 (m, 4H), 7,597,63 (m, 6H), 8,01 (d, 1H), 8,25 (dd, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,43 %; LCMS: 501 (M++1).
W-(4-(4-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-124):
imagen473
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,01 (s a, 2H), 3,32-3,71 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (s a,
2H), 6,89 (d, 1H), 7,18 (d, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,72-7,80 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (d, 1H),
10,59 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,84%; LCMS: 577 (M++1).
W-(4-(4-(4-hidroxi-3,5-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-125):
imagen474
imagen475
10
15
20
imagen476
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,01 (s a, 2H), 3,21 (s a, 2H), 3,3-3,7 (m, 6H), 3,79 (s, 6H), 6,75 (s, 2H), 7,20 (dd, 4H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,21%; LCMS: 563 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxi-6-metilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-126):
imagen477
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,11 (s, 3H), 3,18 (s a, 4H), 3,30 (s a, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,20 (dd, 4H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,78 (s a, 1H), 9,10 (s a, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,60 (s a, 1H), 10,53 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,01%; LCMS: 577 (M++1).
N-(4-(4-(4-butoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-127):
imagen478
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,92 (t, 3H), 1,41 (sextuplete, 2H), 1,68 (pentato, 2H), 3,00 (s a, 2H), 3,15 (s a, 2H), 3,25 (s a, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (dd, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,44 (d, 1H),
8,50 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,64 (s a, 1H), 10,50 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,86%; LCMS: 559 (M++1).
N-(4-(4-(3-hidroxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-128):
imagen479
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,81 (s a, 2H), 3,00 (s a, 6H), 4,20 (s a, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,20 (dd, 4H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,70 (s a, 1H), 10,56 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,28%; LCMS: 503 (M++1).
Butirato de 4-((4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)metil)fenilo (VIM-129): 1
0
H (\
IJJ cf\ N
0
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,99 (t, 3H), 1,61 (sextuplete, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,03 (s a, 4H), 3,61 (s a, 4H), 4,24
(s a, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,10 (s, 1H). 9,78 (s a, 1H), 10,50 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,17%; LCMS: 573 (M++1).
Acetato de 4-((4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)metil)fenilo (VIM-130):
10
15
imagen480
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,24 (s, 3H), 2,38 (s a, 4H), 3,42 (s a, 4H), 3,78 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,70 (s a, 1H), 10,50 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,24%; LCMS: 545 (M++1).
W-(4-(4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-131):
imagen481
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,22 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,21 (c, 4H), 7,63-7,68 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,81%; LCMS: 577 (M++1).
W-(4-(4-(3-isobutoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-132):
imagen482
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,00 (d, 6H), 2,02 (septuplete, 1H), 3,05 (s a, 4H), 3,30 (s a, 4H), 3,80 (d, 2H), 3,91 (d, 2H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,20 (dd, 4H), 7,39 (t, 1H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,90 (s a, 1H), 10,58 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,17%; LCMS: 559 (M++1).
W-(4-(4-(2,3-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-133):
imagen483
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,25 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,80-7,05 (m, 20 6H), 7,21 (c, 1H), 7,59-7,70 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,38-8,42 (m, 2H), 9,01 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,50%; LCMS: 547
(M++1).
imagen484
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,81 (s a, 2H), 3,01 (s a, 2H), 3,25 (s a, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,17 (d, 2H),
7,21 (d, 3H), 7,35 (1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,43 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 9,12 (s a, 1H), 10,58 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,38%; LCMS: 535 (M++1).
5 W-(4-(4-(3-fluoro-2-hidroxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-135):
imagen485
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,38 (s a, 4H), 3,43 (s a, 4H), 3,62 (s, 2H), 4,38 (s, 1H), 6,90 (c, 1H), 7,10-7,28 (m, 6H), 7,62 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,81%; LCMS: 521 (M++1).
W-(4-(4-(2,4-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-136):
10
imagen486
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,52 (s a, 4H), 3,30 (s a, 4H), 3,70-3,98 (m, 8H), 6,58-6,64 (m, 2H), 7,16 (d, 2H),
7,22 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,50 (s a, 1H), 10,51 (s, 1H); Pureza HPLC: 92,62%; LCMS: 547 (M++1).
W-(4-(4-(3,4-dimetilbencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-137):
15
imagen487
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,20 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,42 (s a, 4H), 3,81 (s, 2H), 6,96-7,20 (m, 7H), 7,68-7,76 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H); Pureza HPLC: 96,74%; LCMS: 515 (M++1).
W-(4-(4-(3-fenilpropil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VNI-138):
20
imagen488
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,70 (t, 2H), 2,24 (s a, 4H), 2,48-2,60 (m, 4H), 3,44 (s a, 4H), 7,18-7,24 (m, 8H),
7,70-7,79 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 93,22%; LCMS: 515 (M++1).
Acetato de 3-((4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)piperazin-1-il)metil)fenilo (VMI-139):
imagen489
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,24 (s, 4H), 2,30 (s a, 2H), 3,40 (s a, 4H), 3,52 (s, 2H), 7,01-7,21 (m, 6H), 7,38 (t, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 93,39%; LCMS: 545 (M++1).
N-(4-(4-(1-femletil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-140):
imagen490
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,22 (d, 3H), 2,20 (s a, 2H), 2,24 (s a, 2H), 3,42 (s a, 4H), 3,68 (s, 2H), 7,04 (s, 3H), 7,17-7,26 (m, 4H), 7,66-7,74 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza 10 HPLC: 99,27%; LCMS: 501 (M++1).
N-(4-(4-((1-femlciclopropil)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-141):
imagen491
15
20
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,03 (d, 4H), 2,38 (s a, 2H), 2,61 (s, 2H), 3,50 (s a, 4H), 7,19 (s, 4H), 7,25 (t, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,12 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,05%; LCMS: 527 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-142):
imagen492
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,06 (s a, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,18 (s, 1H),
6,59 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (dd, 4H), 7,68-7,77 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (d, 3H), 8,53 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,42 (s a, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,51 (s, 1H); Pureza HPLC: 93,10%; LCMS: 563 (M++1).
imagen493
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,39 (s a, 4H), 3,20 (s a, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,44 (s a, 1H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,82 (s a, 1H), 10,48 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,28%; LCMS: 435 (M++1).
5 W-(4-(4-(4-hidroxibencil)piperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-144):
imagen494
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,42 (s a, 4H), 3,20 (s a, 4H), 3,71 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,18-7,24 (m, 5H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 1H); Pureza HPLC: 92,29%; LCMS: 503 (M++1).
W-(4-(4-(2,5-dihidroxibencil)piperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-145):
10
imagen495
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,38 (s a, 4H), 3,38 (s a, 4H), 3,50 (s, 2H), 6,45-6,59 (m, 3H), 7,04-7,18 (m, 4H), 7,65-7,77 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,19%; LCMS: 519 (M++1).
W-(4-(4-(piridm-3-ilmetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-146):
15
imagen496
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,25 (s a, 4H), 3,30 (s a, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,06-7,18 (s, 3H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,65-7,77 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,40-8,56 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,48%; LCMS: 488 (M++1).
W-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIII-147):
20
imagen497
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,03 (s, 2H), 0,43 (s, 2H), 0,78-0,84 (m, 1H), 2,18 (d, 2H), 2,39 (s a, 4H), 3,25 (s a,
2H), 3,46 (s a, 2H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,98%; LCMS: 451 (M++1).
W-(4-(4-((3-fluoropiridm-2-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-148):
imagen498
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,21 (s a, 2H), 3,46 (s a, 4H), 3,62 (s, 2H), 7,06-7,11 (m, 3H), 7,40
(t, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (dd, 2H), 8,50 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,83%; LCMS: 506 (M++1).
W-(4-(4-((4-(trifluorometil)piridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-149):
imagen499
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,62 (s, 2H), 7,06-7,17 (m, 3H), 7,62-7,77 (m, 2H),
8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,86%; LCMS: 556 (M++1).
W-(4-(4-((3-(trifluorometil)piridm-2-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-150):
imagen500
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,21 (s a, 2H), 3,46 (s a, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,06-7,11 (m, 4H), 7,50
(t, 1H), 7,68-7,77 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,67%; LCMS: 556 (M++1).
W-(4-(4-((5-cloropiridin-3-il)metil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIII-151):
imagen501
20 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 8: 2,31 (s a, 4H), 8 3,38 (s a, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,91-7,06 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,56
7,63 (m, 2H), 8,0-8,3 (m, 4H), 9,18 (s, 1H); HPLC: 98,2%; LCMS: 523,2 (M++1).
imagen502
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 8: 2,38 (s a, 4H), 3,51 (s a, 4H), 3,61 (s, 2H), 7,21-7,81 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,567,63 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,2%; LCMS: 518,1 (M++1).
W-(4-(4-((3-fluoropiridm-4-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-153):
5
imagen503
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 2,38 (s, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,64 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 2H), 8,56 (m, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,5 % LCMS: 506,1 (M++1).
W-(4-(4-((5-fluoropiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-154):
imagen504
10 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 8: 2,38 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 6H), 7,40 (m, 2H),
7,0-7,6 (d, 2H), 8,56 (d, 2H), 9,18 (m, 1H), 10,3 (m, 1H); Pureza HPLC: 98,5%; LCMS: 506,1 (M++1).
W-(4-(4-((5-fluoropiridin-2-il)metil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIII-155):
imagen505
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 8: 2,38 (s, 4H), 3,32 (s a, 2H), 3,52 (s a, 2H), 3,8 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 15 7,0-7,6 (d, 2H), 8,56 (d, 2H), 9,18 (m, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; LCMS: 506,1 (M++1).
W-(4-(4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-156):
imagen506
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,38 (s, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,0-7,7 (m, 8H), 8,0-8,51 (m, 4H), 9,12 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,3%; LCMS: 518,3 (M++1).
20 N-(4-(4-(4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-157):
imagen507
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 2,41 (s a, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,3-3,8 (m, 2H), 7,05-7,71 (m, 8H), 8,22-8,62 (m, 5H), 9,12 (m, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; LCMS: 505,2 (M++1).
N-(4-(4-((2-metoxipiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-158):
5
imagen508
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,41 (s a, 4H), 3,21 (s, 4H), 3,3-3,8 (s a, 2H), 7,05-7,72 (m, 10H), 8,22-8,61 (m, 3H), 9,12 (m, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,6%; LCMS: 505,2(M++1).
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-159):
imagen509
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,04-0,45 (m, 2H), 0,61-0,66 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 1H), 2,21-2,38 (m, 4H), 2,61 (d,
2H), 3,31-3,61 (s a, 4H), 6,94-7,06 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,6%; LCMS: 451,3 (M++1).
N-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-160):
imagen510
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 0,8 (m, 2H), 1,2 (m, 4H), 1,4 (s, 1H), 1,7 (m, 4H), 2,32 (m, 4H), 2,62 (s a, 2H), 3,42
(s a, 4H), 7,0-7,4 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,3-8,6 (m, 3 H), 9,1 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,3%; MS: 493,3(M++1).
N-(4-(4-(4-cloro-3-fluorobencil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-161):
imagen511
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 2,22-2,41 (m, 4H), 3,21-3,81 (m, 6H), 7,02-7,51 (m, 7H), 7,61-7,72 (m, 2H), 8,31
8,62 (m, 3H), 9,12 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,8%; LCMS: 539,0 (M++1).
W-(4-(4-(ciclopentilmetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-162):
imagen512
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,10 (sextuplete, 2H), 1,40-1,53 (m, 4H), 1,60 (s a, 2H), 1,99 (pentato, 1H), 2,20 (d, 4H), 2,43 (s a, 2H), 3,32 (s a, 4H), 7,10 (t, 4H), 7,62-7,69 (m, 5H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,10 (d, 5 1H), 10,28 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,26%; LCMS: 479 (M++1).
W-(4-(4-((tetrahidrofurano-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-163):
imagen513
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,42 (sextuplete, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 4H), 3,613,75 (m, 4H), 3,80-4,05 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 4H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,10 10 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,26%; LCMS: 479 (M++1).
W-(4-(4-((3-cloropiridm-4-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-164):
imagen514
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,37 (s a, 4H), 3,42 (s a, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,10 (c, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,46-8,52 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,59 %; 15 LCMS: 522 (M+).
W-(4-(4-((tetrahidrofurano-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-165): 1
imagen515
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,62 (sextuplete, 1H), 1,72-1,92 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 4H), 3,41-3,52 (m, 4H), 3,62-3,75 (m, 4H), 3,82-4,05 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 4H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 20 9,10 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,2%; LCMS: 479 (M++1).
5
10
15
imagen516
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,7-4,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,50-7,62 (m, 4H),
8,0-8,3 (m, 2H), 9,10 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,59%; LCMS: 522 (M+).
W-(4-(4-bencil-1,4-diazepano-1-carbonil)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-167):
imagen517
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,72 (dd, 2H), 2,41-2,72 (m, 2H), 3,22-3,42 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 5H), 7,5-7,8 (m, 4H), 8,0-8,6 (m, 3H), 9,1 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,59%; LCMS: 501,2 (M++1).
W-(4-(4-(2-metoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-168):
imagen518
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 2,06 (s a, 2H), 2,42 (s a, 4H), 3,62 (s, 4H), 3,72 (s a, 3H), 3,80 (d, 2H), 6,82-6,97 (m, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,22-7,39 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (m, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,10%; LCMS: 531 (M++1).
W-(4-(4-(4-propoxibencil)-1,4-diazepano-1-carbonil)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-169):
imagen519
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 1,04 (t, 3H), 1,80 (c, 2H), 2,06 (s a, 2H), 3,55 (s a, 4H), 3,99 (t, 4H), 4,35 (s, 2H),
7,00-7,10 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,66-7,70 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,74%; LCMS: 559 (M++1).
10
15
imagen520
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,04 (t, 3H), 1,84 (s a, 2H), 2,16 (s a, 2H), 3,58 (s a, 4H), 4,08 (s a, 2H), 4,25 (d a, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 97,74%; LCMS: 559 (M++1).
N-(4-(4-(2-isopropoxibencil)-1,4-diazepano-1-carbonil)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-171):
imagen521
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,38 (s, 6H), 2,16 (s a, 2H), 3,55 (s a, 3H), 4,18 (d a, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,21-7,34 (m, 4H), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 9,18 (s, 1H) LCMS: 559 (M++1); Pureza HPLC: 98,99 %.
N-(4-(4-(3-isopropoxibencil)-1,4-diazepano-1-carbonil)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-172):
imagen522
nH RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,38 (d, 6H), 1,4 (m, 1H), 2,08 (s a, 2H), 3,18 (s a, 2H), 3,56 (s a, 4H), 4,38 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 5H), 7,40 (t, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,43 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,68%; LCMS: 559 (M++1).
N-(4-(4-(3-butoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-173):
imagen523
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,01 (t, 3H), 1,50 (sextuplete, 2H), 1,79 (pentato, 2H), 2,06 (s a, 2H), 3,58 (s a, 4H),
3,6-3,9 (m, 4H), 4,03 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 7,19-7,26 (m, 4H), 7,41 (t, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,75%; LCMS: 573 (M++1).
imagen524
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,18 (s a, 2H), 3,18 (s a, 2H), 3,56 (s a, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,18 (s a, 2H),
4,30 (s, 2H), 6,61 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,61-7,66 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 97,61%; LCMS: 577 (M++1).
5 N-(4-(4-(2-isopropilbencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-175):
imagen525
nH RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,22 (d, 6H), 2,05 (s a, 1H), 3,56 (s a, 8H), 4,50 (s, 4H), 7,20-7,39 (m, 5H), 7,40-7,56 (m, 3H), 7,64-7,69 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,73%; LCMS: 543 (M++1).
N-(4-(4-(4-isobutoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-176):
10
imagen526
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,04 (d, 6H), 2,02-2,17 (m, 3H), 3,15 (d a, 2H), 3,56 (d a, 4H), 3,79 (d, 2H), 4,20 (d a, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,24 (t, 3H), 7,41(d, 2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,56%; LCMS: 573 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-177):
15
imagen527
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60 (s a, 4H), 2,70 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 6,63 (d, 3H), 6,80 (s a, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,77 (s a, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,72%; LCMS: 547 (M++1).
imagen528
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,20 (d, 9H), 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60 (s a, 1H), 2,70 (s a, 1H), 3,25 (s a, 2H), 3,58 (s a, 4H), 3,83 (d, 2H), 7,10 (d, 3H), 7,20 (s a, 2H), 7,49 (s a, 1H), 7,77 (s a, 4H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 91,52%; LCMS: 589 (M++1).
5 W-(4-(4-(2-fluoro-6-metoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-179):
imagen529
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60 (s a, 2H), 3,10 (s a, 2H), 3,45-3,55 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 6,77-6,87 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 4H), 7,30 (s a, 1H), 7,77-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,88%; LCMS: 549 (M++1).
10 N-(4-(4-(2-(metiltio)bencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-180):
imagen530
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,38 (d, 4H), 2,60 (s a, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 7,00-7,18 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,77-7,80 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,77%; LCMS: 547 (M++1).
15 N-(4-(4-(5-cloro-2-hidroxi-4-metilbencil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIM-181): 1
imagen531
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,78 (s a, 2H), 3,50-3,78 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,77-7,80 (m. 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,85%; LCMS: 565 (M++1).
imagen532
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,32 (m, 2H), 1,61 (s a, 2H), 1,77 (s a, 2H),2,1 (t, 2H), 2,38 (d, 2H), 2,60 (s a, 1H), 3,28 (s a, 3H), 3,58 (s a, 2H), 7,05-7,31 (m, 7H), 7,77-7,80 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,73%; LCMS: 529 (M++1).
5 W-(4-(4-(3-cloro-4-metoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-183):
imagen533
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60 (s a, 2H), 3,22 (s a, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,82 (s, 2H), 7,01-7,38 (m, 6H), 7,77 (s a, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,50%; LCMS: 565 (M++1).
10 Acetato de 3-((4-(4-(quinolin-8-sulfonamido)benzoil)-1,4-diazepan-1-il)metil)fenilo (VIM-184):
imagen534
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60 (s a, 4H), 2,70 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,80 (s a, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,77 (s a, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,72%; LCMS: 547 (M++1).
15 M-(4-(4-(4-metilbencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-185): 1
imagen535
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,39-2,62 (m, 4H), 3,10 (s a, 2H), 3,50 (s a, 4H), 7,01-7,20 (m, 7H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,28 (s a, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,70%; LCMS: 515 (M++1).
imagen536
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,50-2,76 (m, 2H), 3,45-3,70 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,36-7,60 (m, 4H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,18 (s, 1H),
10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,76%; LCMS: 569 (M++1).
5 W-(4-(4-(4-(trifluorometil)bencM)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-187):
imagen537
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,10 (s a, 2H), 3,50 (s a, 4H), 3,55-3,9 (m, 2H), 7,10 (s, 4H), 7,20-7,38 (m, 3H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,28 (s a, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); MS: 569 (M++1); Pureza HPLC: 99,47%; LCMS: 569 (M++1).
10 N-(4-(4-(2-femlpropil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-188):
imagen538
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 1,0 (c, 1H), 1,36 (d, 3H), 2,04 (s a, 2H), 3,10 (s a, 2H), 3,44 (s a, 4H), 3,56 (s a, 2H),
4,09 (s a, 2H), 7,10 (s, 4H), 7,24-7,40 (m, 4H), 7,62-7,68 (m, 3H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,86%; LCMS: 529 (M++1).
15 N-(4-(4-fenetil-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-189): 1
imagen539
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,10 (s a, 2H), 3,06 (s a, 2H), 3,40 (s a, 4H), 3,62 (s a, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,09 (s a, 2H), 7,20-7,39 (m, 8H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,56%; LCMS: 515 (M++1).
imagen540
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 0,92 (t, 3H), 1,37 (sextuplete, 2H), 1,58 (sextuplete, 2H), 2,03 (s a, 2H), 2,62 (t, 2H),
3,16 (s a, 2H), 3,50 (s a, 4H), 4,19 (s a, 2H), 4,24 (s, 2H), 7,17-7,23 (m, 4H), 7,25-7,38 (m, 4H), 7,61-7,65 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 9,16 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,72%; LCMS: 557 (M++1).
5 W-(4-(4-(3,5-dimetilbencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-191):
imagen541
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,01 (s a, 2H), 2,28 (s, 6H), 3,10 (s a, 2H), 3,44 (s a, 4H), 3,18 (s a, 1H), 4,12 (s, 2H),
7,02 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,14-7,22 (m, 4H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,81%; LCMS: 529 (M++1).
10 M-(4-(4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxi-6-metilbencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-192):
imagen542
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,12 (s a, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,58 (s a, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85-3,9 (m, 2H), 4,21 (s a, 1H), 4,38 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,77%; LCMS: 591 (M++1).
15 M-(4-(4-(3,5-dimetoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-193):
imagen543
H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,02 (s a, 2H), 3,51 (s a, 3H), 3,2-3,7 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 7,20-7,27 (m, 5H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,85%; LCMS: 561 (M++1).
10
imagen544
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 2,03 (s a, 2H), 3,40 (s a, 4H), 3,61 (s a, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 7,15-7,27 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,99%; LCMS: 553 (M+).
5 N-(4-(4-(4-etoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-194):
imagen545
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 1,39 (t, 3H), 2,03 (s a, 2H), 3,10 (s a, 1H), 3,57 (s a, 5H), 3,71 (s a, 2H), 4,06 (c, 2H), 4,19 (s a, 1H), 4,30 (s, 1H), 6,63 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,87%; LCMS: 545,0 (M++1).
N-(4-(4-(3-hidroxibencil)-1,4-diazepano-1-carbonil)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-195):
imagen546
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,02 (s a, 2H), 3,18 (s a, 2H), 3,59 (s, 4H), 4,20 (s a, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,90 (d, 3H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,26%; LCMS: 517,2 (M++1).
15 M-(4-(4-(2,3-diclorobencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-196):
imagen547
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 2,12 (s a, 2H), 3,53 (s a, 6H), 3,73 (s a, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,44 (t, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,29%; LCMS: 569 (M+1).
imagen548
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5: 1,60 (s a, 1H), 1,78 (s a, 1H), 2,60 (s a, 2H), 2,62 (s a, 2H), 3,23 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 7,07-7,18 (m, 3H), 7,24 (dd, 1H), 7,43-7,60 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,76%; LCMS: 569,1 (M++1).
5 N-(4-(4-(3,5-difluorobencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-198):
imagen549
1H RMN (400 MHz, DMSOda) 5: 1,60 (s a, 1H), 1,78 (s a, 1H), 2,60 (s a, 2H), 2,62 (s a, 2H), 3,23 (s a, 4H), 3,50-3,62 (m, 2H), 6,95-7,20 (m, 6H), 7,74 (s, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,49%; LCMS: 559,1 (M++23).
10 M-(4-(4-(2,6-dimetoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-199):
imagen550
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,60 (s a, 1H), 1,71 (s a, 1H), 2,62 (s a, 3H), 3,21 (s a, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,02-7,21 (m, 4H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,26%; LCMS: 561 (M++1).
15 W-(4-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-200): 1
imagen551
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,80 (s a, 1H), 3,42 (dd, 6H), 7,08-7,18 (m, 3H), 7,20-7,55 (m, 3H),
7,70-7,80 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,54%; LCMS: 561 (M+).
imagen552
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,61 (s a, 1H), 1,7 (s, 1H), 1,80 (s a, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,23 (s a, 2H), 3,40-3,59 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 6,68 (t, 2H), 7,01-7,18 (m, 5H), 7,70 (s a, 2H), 8,28 (t, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (t, 1H),
9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,64%; LCMS: 605 (M++23).
5 W-(4-(4-(2-etilbencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-202):
imagen553
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,0-1,17 (m, 2H), 1,2 (t, 3H), 1,59 (s a, 1H), 1,74 (s a, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,42-2,75 (m, 5H), 3,2-3,6 (m, 3H), 7,01-7,22 (m, 7H), 7,75 (s, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,16%; LCMS: 529 (M++1).
10 M-(4-(4-(4-(hex-1-m-1-il)bencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-203):
imagen554
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,92 (t, 3H), 1,40-1,60 (m, 5H), 1,77 (s a, 2H), 3,20 (s a, 4H), 3,50 (s a, 6H), 7,03
7,38 (m, 7H), 7,78 (s a, 2H), 8,28 (s a, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,77%; LCMS: 581 (M++1).
15 M-(4-(4-(2-fluoro-6-hidroxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-204): 1
imagen555
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60 (s a, 2H), 2,78 (s a, 1H), 3,20-3,42 (m, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,79 (d, 2H), 4,1 (s, 1H), 6,59 (s a, 2H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,78%; LCMS: 535 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-dicloro-6-hidroxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VMI-205):
imagen556
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,20-3,68 (m, 5H), 3,79 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,09-7,20 (m, 4H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H),
10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,58 %. LCMS: 585 (M++1).
N-(4-(4-(2-hidroxi-6-metoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-206):
imagen557
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60 (s a, 2H), 3,21 (s a, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,68 (d, 2H), 6,26-6,45 (m, 2H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,28 (s, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 10 9,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,89%; LCMS: 547 (M++1).
N-(4-(4-(4-cianobencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-207):
imagen558
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60 (s a, 2H), 3,21 (s a, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,68 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,41-7,58 (m, 2H), 7,71-7,81 (m. 3H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 15 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,75%; LCMS: 526,2 (M++1).
N-(4-(4-(5-cloro-2-hidroxibencil)-1,4-diazepano-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (VIII-208): 1
imagen559
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,60-2,78 (m, 2H), 3,21 (s a, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,50-3,71 (m, 4H), 6,74-6,80 (m, 1H), 7,08-7,20 (m, 5H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (s a, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s a, 20 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,40%; LCMS: 551,1 (M+).
imagen560
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,40 (s a, 1H), 2,60 (s a, 1H), 3,21 (s a, 2H), 3,423,58 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,06-7,20 (m, 4H), 7,71-7,79 (m. 2H), 8,28 (s a, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (s a, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,04%; LCMS: 531 (M++1).
5 N-(4-(4-(2,5-dimetilbencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-209):
imagen561
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H),
2,60 (s a, 2H), 3,20-3,60 (m, 2H), 6,90-7,20 (m, 5H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,86%; LCMS: 529 (M++1).
10 M-(4-(4-(3,5-diclorobencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-210):
imagen562
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,24 (s, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,20-3,60 (s a, 2H), 3,8-3,9 (m, 4H), 7,09-7,20 (m, 3H), 7,25-7,50 (m, 3H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,29%; LCMS: 569 (M+-1).
15 W-(4-(4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-211): 1
imagen563
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,61 (s a, 1H), 1,77 (s a, 1H), 2,24 (s, 2H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,20 (s a, 2H), 3,59 (s a, 2H), 3,58 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 2H), 7,71-7,80 (m. 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,71%; LCMS: 587 (M+ + 1).
imagen564
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,24 (s, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,20 (s a, 2H), 3,59 (s a, 2H), 3,58 (d, 2H), 6,80-6,99 (m, 2H), 7,04-7,18 (m, 2H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,58 (d, 1H),
9,18 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,80%; LCMS: 543 (M++1).
5 N-(4-(4-(4-clorobencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIM-213):
imagen565
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,59 (s, 1H), 1,78 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,52-2,64 (m, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,68-7,75 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,53 (d, 1H),
9,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,45%; LCMS: 535,1 (M+).
10
N-(4-(4-(2,5-dimetoxibencil)-1,4-diazepano-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (VIII-214):
imagen566
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,63 (s a, 1H), 1,78 (s a, 1H), 2,2 (s a, 2H), 2,62 (s a, 2H), 3,24 (s a, 2H), 3,48-3,66 (m, 4H), 3,7-3,86 (s, 6H), 6,71-6,81 (m, 1H), 6,82-6,99 (m, 2H), 7,05-7,17 (m, 3H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H),
8,42 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,43%; LCMS: 561 (M++1).
15 Smtesis de sales correspondientes:
Procedimiento general para preparar sales:
A una solucion de N-(4-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (0,25 mmol) en metanol (5 ml) se le anadio hidroxido sodico/acido metanosulfonico (0,25 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se elimino a presion reducida y se destilo azeotropicamente con pentano para 20 obtener las sales en forma de un solido de color amarillo palido.
(4-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)fenil)(quinolin-8-ilsulfonil)amida sodica (VIM-215):
imagen567
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 2,38 (d a, 4H), 3,31 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (t, 4H),
7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); LCMS: 508,5 (M+23).
Metanosulfonato de 8-(N-(4-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)fenil)sulfamoil)quinolin-1-io (VIM-216):
imagen568
5 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 2,38 (d a, 4H), 3,31 (s a, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 (s a, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (t, 4H),
7,40 (d, 2H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); LCMS: 487,0 (M++1).
Smtesis de derivados de bencilo a base de piperazina con anillos de fenilo sustituidos con 3-metilo, 2-metilo,
3-fluor, 3-cloro, 3-metoxi y 2-metoxi
10
imagen569
Piridina, DCM
Reflujo, 12 h, 90%
EtOOC'
HOOC'
COOEt
PyBop
HOOC'
n = 1, Piperizina n = 2, Homopiperizina
n = 1, Piperizina n = 2, Homopiperizina
Aldehido, STAB
HCI metanolico/0 °C-TA
n = 1, Piperizina n = 2, Homopiperizina R = Me, F, 2-OMe, 3-OMe
STAB = tri-acetoxi borohidruro sodico
n = 1, Piperizina n = 2, Homopiperizina
R-i = Diferentes variaciones del anillo A
Esquema 22
LiOH, THF-H20
R Hr
141
140
R = Me. F. 2-OMe. 3-OMe
R = Me. F. 2-OMe. 3-OMe
p^NH.HCI
Li V I 4-
BocN
DIPEA. DMF
137
143
144
R = Me. F. 2-OMe. 3-OMe
144
AcOH-DCM
145
XIV
R = Me, F, 2-OMe, 3-OMe
La smtesis de los compuestos 140-145 y el compuesto de formula (XIV) se realizo partiendo de anilina 140 (0,25 mmol) siguiendo el procedimiento similar al mencionado en el Esquema 21 para los compuestos de formula (VIII) con etapas clave respectiva tales como la formacion de sulfonamida, hidrolisis de ester, formacion de enlace amida y aminacion reductora.
5
10
imagen570
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,22 (s, 3H), 2,65 (s a, 4H), 3,50 (s a, 4H), 4,20 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,48 (c, 2H), 7,60-7,68 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,75%; LCMS: 501 (M++1).
N-(4-(4-bencilpiperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-2):
imagen571
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,62 (s a, 4H), 3,80 (s a, 4H), 4,20 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,40-7,48 (m, 3H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 97,86%; LCMS: 505 (M++1).
N-(4-(4-bencilpiperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-3):
imagen572
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,46 (s a, 4H), 3,50 (s a, 4H), 3,66 (s, 3H), 4,20 (s a, 2H), 6,40 (s a, 1H), 6,94 (s a, 1H),
7,39 (d, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,61-7,66 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,99%; LCMS: 517 (M*+1).
15 W-(4-(4-bendlpiperazin-1 -carbonil)-3-clorofenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-4):
imagen573
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,32 (s a, 4H), 3,42 (s a, 4H), 4,38 (s, 2H), 7,16 (c, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,49 (s, 4H), 7,647,73 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,42 (t, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 96,62 % LCMS: 521 (M+).
imagen574
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,50 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,39 (dd, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,97%; LCMS: 535 (M+).
5 W-(4-(4-(2,4-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-6):
imagen575
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,42 (s a, 4H), 3,50 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,39 (dd, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,97%; LCMS: 569 (M+).
10 N-(2-metil-4-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-7):
imagen576
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,53 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62-7,77 (m, 4H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s a, 1H); Pureza HPLC: 96,00%; LCMS: 569 (M++1).
15 N-(4-(4-(3,5-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-8): 1
imagen577
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,46 (s, 4H), 6,97 (s 2H), 7,06 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,62-7,77 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,45%; LCMS: 569 (M+).
imagen578
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,30 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,47 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 6,99-7,16 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 1H) 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,71%; LCMS: 519 (M++1).
5 N-(4-(4-(3,4-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-10):
imagen579
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 3,45 (s, 4H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,58 (t, 2H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,90%; LCMS: 569 (M+).
10 M-(4-(4-(3,5-difluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-11):
imagen580
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 3,45 (s, 4H), 3,52 (s, 2H), 6,97-7,10 (m, 5H), 7,62-7,77 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,84%; LCMS: 536 (M++23).
N-(4-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-12):
15
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 3,43 (s, 4H), 3,46 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,61%; LCMS: 553 (M+).
imagen581
imagen582
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 3,20 (s a, 2H), 3,45 (s, 4H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,23%; LCMS: 553 (M+).
5 N-(4-(4-(2,4-difluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-14):
imagen583
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 3,20 (s a, 2H), 3,45 (s, 4H), 6,97-7,06 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,12%; LCMS: 537 (M+ + 1).
10 M-(4-(4-(2,3-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-15):
imagen584
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 3,37 (s, 4H), 3,45 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,25 (t, 1H) 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,43%; LCMS: 569 (M+).
15 M-(4-(4-(2-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-16): 1
imagen585
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,30 (s a, 4H), 3,25 (s, 4H), 3,47 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 2H) 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,71%; LCMS: 519 (M++1).
10
15
imagen586
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,37 (s a, 4H), 3,44 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,20-7,29 (m, 4H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,56 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,34 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,25%; LCMS: 535 (M+).
W-(4-(4-(2,3-difluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-18):
imagen587
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 3,46 (s a, 4H), 3,59 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,63-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,79%; LCMS: 537 (M++1).
W-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-19):
imagen588
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,03-0,05 (m, 2H), 0,30-0,31 (m, 2H), 0,45-0,47 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (d, 2H), 2,25 (s a, 4H), 3,22 (s a, 4H), 3,59 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,63-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,31%; LCMS: 465 (M++1).
W-(2-metil-4-(4-(piridm-4-ilmetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-20):
imagen589
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 4H), 3,46 (s a, 4H), 3,50 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,31 (m, 2H), 7,63-7,77 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,21 (s a, 1H); Pureza HPLC: 94,88%; LCMS: 502 (M++1).
imagen590
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,52 (s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,01-7,18 (m, 4H), 7,38 (t, 1H), 7,71
7,82 (m, 3H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,93%; LCMS: 541 (M++1).
N-(4-(4-(4-clorobencil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-22):
5
imagen591
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,28 (s a, 4H), 3,55 (s a, 2H), 7,08 (t, 2H), 7,35-7,40 (m, 4H), 7,71
7,80 (m, 3H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,58%; LCMS: 539 (M+).
N-(4-(4-(2,4-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-23):
10
imagen592
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 3H), 3,46 (s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,08 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,40 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,58%; LCMS: 573 (M+).
N-(4-(4-(3,5-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-24):
imagen593
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,28 (s a, 4H), 3,55 (s a, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,63%; LCMS: 573 (M+).
5
10
15
imagen594
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 3H), 3,28 (s a, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,71-7,80 (m, 2H), 8,30 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,66%; LCMS: 557 (M+).
N-(2-fluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-26):
imagen595
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,46 (s a, 4H), 3,60 (s, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,63-7,78 (m, 4H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,96%; LCMS: 573 (M++1).
N-(4-(4-(3,4-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-27):
imagen596
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 3H), 3,28 (s a, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,58 (t, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,23%; LCMS: 573 (M+).
N-(2-fluoro-4-(4-(2-fluorobencil)piperazm-1-carboml)fenil)qumolm-8-sulfonamida (XIV-28):
imagen597
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,48 (s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,28-7,40 (m, 2H),
7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,54%; LCMS: 523 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-29):
imagen598
5
10
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,22 (s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,52%; LCMS: 541 (M++1).
N-(4-(4-(2,3-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-30):
imagen599
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,22 (s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,43%; LCMS: 573 (M+).
N-(4-(4-(4-cloro-2-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-31):
imagen600
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 3H), 3,22 (s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,23-7,46 (m, 4H), 7,707,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,89%; LCMS: 557 (M+).
N-(4-(4-(2,3-difluorobencil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-32):
imagen601
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 3H), 3,26 (s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,03-7,25 (m, 4H), 7,38 (t, 2H), 7,70
7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,04%; LCMS: 541 (M++1).
N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)-2-fluorofenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-33):
imagen602
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,03-0,035 (m, 2H), 0,64-0,66 (m, 2H), 0,81-0,83 (m, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,38 (s a, 20 4H), 3,52 (s a, 4H), 7,10 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,98 (s, 1H);
Pureza HPLC: 97,67%; LCMS: 469 (M++1).
r
h \\ vs ^^1
II
U- ^ 0 0 F
0
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,48 (s a, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,12 (t, 2H), 7,38 (s, 3H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,32 (t, 2H), 8,57 (d, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,70%; LCMS: 506 (M++1).
N-(2-fluoro-4-(4-(piridm-2-ilmetil)piperazm-1-carboml}feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-35):
5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,38 (s a, 4H), 3,22 (s a, 4H), 3,62 (s, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 3H), 8,32 (t, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,74%; LCMS: 506 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-(piridm-2-ilmetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-36):
10
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,38 (s a, 4H), 3,52 (s a, 4H), 3,60 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,03 (s, 1H),
7,23 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,64-7,78 (m, 4H), 8,25 (dd, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,08 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,36%; LCMS: 502 (M++1).
N-(2-metil-4-(4-(1-feniletil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-37):
15
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,21 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18-2,40 (m, 4H), 3,42 (s a, 4H), 3,46 (c, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,64-7,78 (m, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,31 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,85%; LCMS: 515 (M++1).
imagen603
imagen604
imagen605
imagen606
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,15 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,20-2,38 (m, 6H), 3,48 (s a, 4H), 3,85 (c, 1H), 6,97 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 5H), 7,62-7,76 (m, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,31 (s a, 1H); Pureza HPLC: 95,95%; LCMS: 529 (M++1).
5 N-(2-metil-4-(4-(3-femlpropil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-39):
imagen607
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,62 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,18-2,40 (m, 6H), 2,56 (s a, 2H), 3,43-3,56 (m, 4H), 6,97 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,13-7,28 (m, 5H), 7,64-7,78 (m, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,56 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,31 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,98%; LCMS: 529 (M++1).
10 M-(2-metil-4-(4-fenetilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-40):
imagen608
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 2,01 (s, 3H), 2,38 (s a, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,50 (s a, 4H), 6,97 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,15-7,28 (m, 5H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,31 (s a, 1H); LCMS: 515 (M++1); Pureza HPLC: 97,07 %.
15 M-(3-metoxi-4-(4-fenetilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-41):
imagen609
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,21-2,58 (m, 6H), 2,73-2,79 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,19-7,30 (m, 4H), 7,59-7,62 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,42 (s, 2H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,42%; LCMS: 531 (M++1).
imagen610
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,34 (d, 3H), 2,15-2,40 (m, 4H), 3,20 (s a, 4H), 3,35 (c, 1H), 3,62 (s, 3H), 6,35 (d, 1H),
6,82 (d, 2H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 97,00%; LCMS: 531 (M++1).
5 N-(3-metoxi-4-(4-(2-femlpropil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-43):
imagen611
10
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,21 (d, 3H), 2,12-2,45 (m, 6H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,10 (s a, 4H), 3,62 (s, 3H), 6,37 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,41 (s, 1H),
9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,00%; LCMS: 545 (M++1).
N-(3-metoxi-4-(4-(3-femlpropil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-44):
imagen612
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 1,78 (pentato, 2H), 2,20 (s a, 2H), 2,35 (t, 4H), 2,60 (t, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,10-7,28 (m, 4H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,41 (s, 1H),
9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,00%; LCMS: 545 (M+ + 1).
15 M-(2-fluoro-4-(4-fenetilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-45):
imagen613
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,44 (m, 4H), 2,59 (s a, 2H), 2,76 (d, 2H), 3,40 (s a, 2H), 3,62 (s a, 2H), 6,90 (d, 1H),
7,01 (d, 1H), 7,12-7,30 (m, 4H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,81 (s a, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 96,00%; LCMS: 519 (M++1).
20 W-(2-fluoro-4-(4-(1-feniletil) piperazin-1-carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-46):
a
w 6
O
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 1,31 (d, 3H), 2,38 (s a, 4H), 3,36 (c, 3H), 3,58 (s a, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18-7,30 (d, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,80 (s a, 1H),
9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,00%; LCMS: 519 (Mt+).
5 W-(2-fluoro-4-(4-(2-femlpropil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-47):
imagen614
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 1,21 (d, 3H), 2,20-2,55 (m, 6H), 2,84 (m, 1H), 3,35 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,80 (s a, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 97,00%; LCMS: 533 (M++1).
10 N-(2-fluoro-4-(4-(3-femlpropil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-48):
imagen615
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8: 1,77 (pentato, 2H), 2,20-2,42 (m, 6H), 2,62 (t, 2H), 3,40 (s a, 2H), 3,60 (s a, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12-7,30 (m, 4H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,81 (s a, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 98,00%; LCMS: 533 (M+ + 1).
15 W-(2-metil-4-(4-((3-(tNfluorometil)pmdm-2-il)metil)piperazm-1 -carbonil}fenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-49):
imagen616
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,14 (s a, 2H), 3,46 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,51 (t, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,25 (dd, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,97%; LCMS: 592 (M++23).
imagen617
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,46 (s a, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,62-7,77 (m, 3H), 8,20-8,30 (m, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s a, 1H); Pureza HPLC: 98,71%; LCMS: 570 (M+ + 1).
5 W-(4-(4-((5-cloropiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-51):
imagen618
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,26 (s a, 4H), 3,51 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,62-7,77 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,25 (dd, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,11%; LCMS: 536 (M+).
10 M-(4-(4-((3-fluoropindm-2-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-52):
imagen619
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,21 (s a, 2H), 3,46 (s a, 2H), 3,64 (s, 2H), 6,97 (s, 2H),
7,06 (s, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,62-7,77 (m, 3H), 8,22 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,15%; LCMS: 520 (M++1).
15 N-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-53):
imagen620
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,72-0,90 (m, 2H), 1,05-1,21 (m, 4H), 1,41 (s a, 1H), 1,56-1,74 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,25 (s a, 5H), 3,20 (s a, 2H), 3,46 (s a, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H) 9,39 (s a, 1H); Pureza HPLC: 94,98%; LCMS: 507 (M++1).
imagen621
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,30 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,31 (t, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,42 (s, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,73%; LCMS: 502 (M++1).
5 W-(2-metil-4-(4-((1-femlciclopropil)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-55):
imagen622
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,65 (s, 2H), 0,78 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,36 (s a, 4H), 2,63 (s a, 2H), 3,41 (s a, 4H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (s, 1H),
9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,19%; LCMS: 541 (M++1).
10 N-(2-fluoro-4-(4-(3-fluorobencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-56):
imagen623
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,45 (s, 4H), 3,56 (s a, 4H), 3,66 (s, 2H), 7,06-7,26 (m, 4H), 7,28-7,39 (m, 2H),
7,62-7,79 (m, 3H), 8,21-8,36 (m, 2H), 8,57 (d, 1H) 9,18 (s, 1H), 9.,85 (s, 1H); Pureza HPLC: 93,25%; LCMS: 522,57 (M+).
15 N-(4-(4-(3-clorobencil)piperazm-1-carboml)-2-fluorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-57):
imagen624
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,25 (s, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,47 (s, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,22-7,36 (m, 5H), 7,61-7,78 (m, 2H), 8,21-8,38 (m, 2H), 8,55-8,60 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) Pureza HPLC: 97,30%; LCMS: 539 (M ).
10
15
imagen625
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,20-2,39 (m, 4H), 3,41 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,61-6,81 (m, 3H), 7,36-7,60 (m, 3H), 7,62-7,67 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,41-8,58 (m, 2H), 9,18 (s, 1H),10,25(s, 1H); Pureza HPLC: 98,16%; LCMS: 585,50 (M+).
N-(4-(4-(3,5-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-59):
imagen626
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,20-2,39 (m, 4H), 3,26 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (s, 3H) 6,61-6,85 (m, 3H), 7,26 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,63-7,78 (m, 2H), 8,20-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,92%; LCMS:
584,1 (M+).
W-(4-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-60):
imagen627
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,20-2,39 (m, 4H), 3,26 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,21-7,55 (m, 3H), 7,62-7,75 (m, 2H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,4%; LCMS: 569 (M+).
N-(3-metoxi-4-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-61):
imagen628
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,20-2,39 (m, 4H), 2,97 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,42-7,58 (m, 2H), 7,61-7,78 (m, 4H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,24%; LCMS:
584,6 (M+).
10
imagen629
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 2,97 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,63-7,80 (m, 2H), 7,62-7,77 (m, 3H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), Pureza HPLC: 98,45%; LCMS: 585,50 (M+).
5 N-(4-(4-(2-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-63):
imagen630
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 2,97 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H),
7,06-7,45 (m, 4H), 7,71 (s, 2H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H) Pureza HPLC: 98,29%; LCMS: 534,8 (M+).
N-(4-(4-(2,4-difluorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-64):
imagen631
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 2,97 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,01-7,21 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H) Pureza HPLC: 99,00%; LCMS: 552,59 (M+).
15 W-(4-(4-(2,3-diclorobencil)piperazm-1 -carbonil)-3-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-65):
imagen632
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 3,21 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,35-7,59 (m, 3H), 7,63-7,75 (m, 2H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,17%; LCMS: 585,50 (M+).
imagen633
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 3,25 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,22-7,42 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 91,3%; LCMS: 569 (M+).
5 W-(4-(4-(2,3-difluorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-67):
imagen634
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 3,21 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,12-7,40 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,21-8,62 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,39%; LCMS:
552,5 (M+).
10
W-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-68):
imagen635
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,10-0,15 (m, 2H), 0,70-0,82 (m, 1H), 1,20-1,30 (m, 2H), 2,02-2,42 (m, 6H), 2,90
3,05 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,21-8,60 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), Pureza HPLC: 98%; LCMS: 480,5 (M+).
15 N-(4-(4-((5-cloropiridm-3-M)metM)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-69):
imagen636
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 3,21 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H),
7,62-7,83 (m, 3H), 8,21-8,60 (m, 5H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,1%; LCMS: 551 (M+).
imagen637
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 3,21 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,38-4,42 (m, 1H), 7,61-7,78 (m, 3H), 8,21-8,60 (m, 4H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,54%; LCMS:
535,5 (M+).
5 N-(3-metoxi-4-(4-((4-(trifluorometil)piridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-71):
imagen638
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08-2,39 (m, 4H), 3,15 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,61-6,85 (m, 3H),
7,62-7,77 (m, 3H), 8,21-8,60 (m, 3H), 8,70-8,90 (m, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,48%; LCMS:
585,6 (M+).
10 W-(3-metoxi-4-(4-((3-(trifluorometil)piridm-2-il)metil)piperazm-1 -carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-72):
imagen639
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,25 (s a, 4H), 2,85 (s a, 2H), 3,42 (s a, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,76 (s a, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,37-8,45 (dd, 2H), 8,78 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,85%; LCMS: 586,1 (M++1).
15 M-(4-(4-((3-metoxipiridm-2-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-73):
imagen640
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,39 (s a, 4H), 3,46 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,97 (s, 2H),
7,06 (s, 1H), 7,22-7,32 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,64-7,81 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,21-8,36 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,29%; LCMS: 532 (M+).
20 M-(4-(4-((4-metoxipiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-74):
10
imagen641
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,46 (s a, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,66-7,79 (m, 2H), 8,21-8,38 (m, 4H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,22%; LCMS: 532 (M++1).
5 W-(4-(4-((5-fluoropiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-75):
imagen642
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,25 (s, 4H), 3,58 (s, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,60-7,79 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,48%; LCMS: 520,3 (M++1).
W-(4-(4-((5-fluoropiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-76):
imagen643
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,25 (s, 4H), 3,58 (s, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,42 (t, 1H), 7,60-7,79 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,87%; LCMS: 520,3 (M++1).
15 N-(4-(4-(2-fluoro-4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-77):
imagen644
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,25 (s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,65-6,78 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,61-7,79 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,37%; LCMS: 549,3 (M++1).
10
15
imagen645
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,24 (s a, 4H), 3,59 (s a, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,52-8,60 (m, 2H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,46%; LCMS: 536 (M+).
N-(4-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-79):
imagen646
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,25 (s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,96-7,18 (m, 6H), 7,60-7,78 (m, 2H), 8,21-8,36 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,01%; LCMS: 549,3 (M++1).
N-(4-(4-(2,4-difluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-80):
imagen647
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,37 (s a, 4H), 3,31 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,66-7,79 (m, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,51%; LCMS: 553 (M+).
N-(4-(4-(2,3-difluorobencil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-81):
imagen648
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,37 (s a, 4H), 3,31 (s a, 6H), 3,58 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,66-7,79 (m, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,99%; LCMS: 553 (M+).
10
15
imagen649
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,37 (s a, 4H), 3,31 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,33-7,44 (m, 3H), 7,66-7,79 (m, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,45%; LCMS: 553 (M+).
N-(4-(4-(3,4-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-83):
imagen650
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,37 (s a, 4H), 3,31 (s a, 6H), 3,55 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,23 (d, 1H),
7,42 (d, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,66-7,79 (m, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,49%; LCMS: 585 (M+).
N-(4-(4-(3,5-diclorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-84):
imagen651
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,37 (s a, 4H), 3,31 (s a, 6H), 3,55 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,66-7,79 (m, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,43%; LCMS: 585 (M+).
N-(4-(4-(2,4-diclorobencil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-85):
imagen652
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,37 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,38-7,59 (m, 4H), 7,64-7,79 (m, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,87%; LCMS: 585 (M+).
5
10
15
imagen653
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,18 (d, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,16-7,36 (m, 5H), 7,41 (d, 1H), 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,41%; LCMS: 545 (M+).
2,41 (m, 1H), 2,46 (s a, 4H), 3,36 (s a, 2H), 3,41 (s, 7,62-7,77 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s,
N-(2-metoxi-4-(4-(3-femlpropil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-87):
imagen654
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,65 (t, 2H), 2,27-2,38 (m, 6H), 2,52-2,58 (m, 2H), 3,36 (s a, 6H), 3,41 (s a, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,16-7,32 (m, 5H), 7,41 (d, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H),
9,39 (s, 1H): Pureza HPLC: 99,69%; LCMS: 545 (M+).
N-(2-metoxi-4-(4-fenetilpiperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-88):
imagen655
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,39 (s, 4H), 2,61-2,72 (m, 2H), 3,36 (s a, 6H), 3,41 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,16-7,32 (m, 5H), 7,41 (d, 1H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,41%; LCMS: 545 (M++1).
N-(4-(4-((5-fluoropiridm-2-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-89):
imagen656
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,39 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,61 (s, 2H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,447,56 (m, 2H), 7,62-7,79 (m, 3H), 8,21-8,32 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,56-8,60 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,82%; LCMS: 520 (M++1).
imagen657
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 6,42 (d, 1H),
6,52 (s, 1H), 6,97-7,18 (m, 4H), 7,64-7,79 (m, 2H), 8,21-8,36 (m, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,33%; LCMS: 561 (M++1).
5 N-(4-(4-(2-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-91):
imagen658
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,15-7,19 (m, 4H), 7,21-7,44 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,44%; LCMS: 535 (M+).
10 W-(4-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-92):
imagen659
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),
7,21-7,45 (m, 4H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,19%; LCMS: 569 (M+).
15 W-(4-(4-(2,3-diclorobencil)piperazm-1 -carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-93):
imagen660
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,24-7,58 (m, 4H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,80%; LCMS: 585 (M+).
imagen661
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,32 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 2H), 7,62-7,79 (m, 3H), 8,24 (d, 2H), 8,40-8,59 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,45%; LCMS: 518 (M++1).
5 W-(4-(4-(3-clorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-95):
imagen662
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),
7,21-7,44 (m, 5H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,92%; LCMS: 551 (M+).
10 M-(4-(4-(ciclopentilmetil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-96):
imagen663
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,15-1,19 (m, 2H), 1,40-1,71 (m, 6H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,30-2,37 (s a, 6H), 3,36 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,58%; LCMS: 509 (M++1).
15 N-(4-(4-(2,4-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-97):
imagen664
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s a, 6H), 3,42 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 6,42-6,51 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,10%; LCMS: 577 (M++1).
imagen665
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97-7,16 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,62-7,80 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,30%; LCMS: 553 (M+ + 1).
5 W-(2-metoxi-4-(4-((4-(trifluorometil)piridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-99):
imagen666
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97-7,16 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,64-7,80 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,90%; LCMS: 586 (M++1).
10 N-(4-(4-((5-fluoropindm-2-il)metN)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-100):
imagen667
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,41-7,52 (m, 2H), 7,64-7,80 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,41 (s, 2H), 8,57 (d, 2H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,81%; LCMS: 536 (M+ + 1).
15 N-(2-metoxi-4-(4-((3-metoxipindm-2-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-101):
imagen668
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,39 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,78 (s, 1H),
6,81 (d, 1H), 7,21-7,43 (m, 3H), 7,64-7,80 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,24-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,08%; LCMS: 548 (M++1).
imagen669
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,39 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,78 (s, 1H),
6,81 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,64-7,80 (m, 2H), 8,24-8,39 (m, 4H), 8,59 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,31%; LCMS: 548 (M++1).
5 N-(4-(4-(ciclopentilmetil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-103):
imagen670
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,81-0,84 (m, 1H), 1,1-1,32 (m, 3H), 1,4-1,75 (m, 5H), 2,1 (s, 3H), 2,12-2,4 (s a, 6H), 3,18-3,62 (s a, 4H), 6,9-7,14 (s, 3H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,35 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,55%; LCMS:493,3 (M+ +1).
10 M-(4-(4-(4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-104):
imagen671
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,2-2,37 (s a, 4H), 3,18-3,34 (s a, 2H), 3,42-3,59 (s a, 4H), 6,96 (s, 2H), 7,06-7,16 (m, 3H), 7,31 (t, 2H), 7,61-7,79 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,31%; LCMS: 519,3 (M++1).
15 M-(4-(4-(4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-105):
imagen672
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,18-3,28 (s a, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,41 %. LCMS: 531,15 (M++1).
imagen673
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,34 (s a, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,21(s a, 4H), 3,58 (s, 2H), 6,97-7,16 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,62-7,77 (m, 3H), 8,21-8,34 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,18%; LCMS: 516,35 (M++1).
5 W-(2-metil-4-(4-((tetrahidrofurano-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-107):
imagen674
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,82-0,84 (m, 1H), 1,22 (s, 2H), 1,42-1,58 (s a, 1H), 1,82-1,96 (m, 1H), 2,04 (s, 3H),
2,21-2,31 (m, 5H), 3,16-3,51 (s a, 5H), 3,72-3,85 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,62-7,77 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,714%; LCMS: 495,35 (M++1).
10 N-(4-(4-(ciclopropilmetM)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-108):
imagen675
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,21 (s, 2H), 0,41 (s, 2H), 0,91 (s a, 1H), 2,12 (s, 2H), 2,39 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H),
3,41 (s, 3H), 6,78 (s, 1H). 6,81 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,62-7,82 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,74%; LCMS: 481 (M++1).
15 N-(4-(4-(4-clorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-109):
imagen676
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,31 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,21-7,43 (m, 5H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,55 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,85%; LCMS: 551 (M+).
5
10
15
imagen677
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,41-7,56 (m, 3H), 7,62-7,78 (m, 4H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,62%; LCMS: 585 (M+1).
W-(2-metoxi-4-(4-(4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-111):
imagen678
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,35 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,76-6,90 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,73%; LCMS: 547 (M++1).
W-(4-(4-((5-cloropiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-112):
imagen679
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,31 (s a, 4H), 3,37 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,41 (d, 1H), 7,62-7,82 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,41-8,61 (m, 3H), 9,05 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,46%; LCMS: 553 (M+1).
W-(4-(4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-113):
imagen680
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,39 (s a, 4H), 3,37 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,41-7,45 (m, 2H), 7,62-7,80 (m, 4H), 8,21-8,39 (m, 3H), 8,59 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 96,15%; LCMS: 536 (M+).
W-(2-metoxi-4-(4-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV- 114):
5
10
15
imagen681
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,39 (s a, 4H), 3,37 (s, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,41-7,59 (m, 2H), 7,64-7,80 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,24-8,29 (m, 2H), 8,59 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,41%; LCMS: 586 (M++1).
N-(4-(4-((3-fluoropiridm-4-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-115):
imagen682
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,45 (s, 4H), 3,47 (s, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 6,72-6,85 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,62-7,81 (m, 2H), 8,21-8,40 (m, 3H), 8,57 (d, 2H), 9,08 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,2%; LCMS: 535 (M+).
N-(4-(4-((5-fluoropiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-116):
imagen683
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,45 (s, 4H), 3,47 (s, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 6,72-6,85 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,58-7,81 (m, 3H), 8,21-8,40 (m, 3H), 8,57 (d, 2H), 9,08 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,8%; LCMS: 535
(M).
N-(4-(4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-carbonil)-2-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-117):
imagen684
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,70-0,84 (m, 2H), 1,01-1,21 (m, 3H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,61-1,74 (m, 5H), 2,02 (d, 2H), 2,25 (s a, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 6,65-6,82 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,65-7,80 (m, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,7%; LCMS: 522 (M+).
imagen685
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,46 (s, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,96-7,02 (m, 3H), 7,61-7,79 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 8,22-8,35 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,2%; LCMS: 531 (M+).
5 W-(3-metoxi-4-(4-(piridm-3-ilmetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-119):
imagen686
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01-2,38 (s, 4H), 2,97 (s a, 2H), 3,46 (s, 4H), 3,56 (s, 3H), 6,65-6,97 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,61-7,78 (m, 3H), 8,20-8,58 (m, 5H), 9,18 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,09%; LCMS: 517,6 (M+).
W-(4-(4-(3,5-difluorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-120):
10
imagen687
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,31 (s a, 4H), 3,02 (s a, 2H), 3,46 (s a, 4H), 3,59 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,06-7,18 (m, 3H), 7,71-7,76 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,42-8,58 (m, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,20%; LCMS: 553 (M++1).
W-(4-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonil)-3-metoxifenil)quinolin-8-sulfonamida (XIV-121):
15
imagen688
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,36 (s a, 4H), 3,37 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,24-7,43 (m, 5H), 7,62-7,78 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,65%; LCMS: 551 (M+).
imagen689
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,19 (s, 2H), 2,25 (s a, 2H), 2,95 (s a, 2H), 3,52 (d, 5H), 6,61 (d, 1H), 6,78 (s, 1H),
6,83 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,39-8,48 (m, 3H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,58%; LCMS: 536 (M+ + 1).
5 N-(4-(4-((3-fluoropiridm-4-il)metil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-123):
imagen690
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,21 (s a, 2H), 2,30 (s a, 2H), 3,00 (s a, 2H), 3,58 (d, 5H), 6,61 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,51 (s, 2H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 90,34%; LCMS: 536 (M+ + 1).
10 M-(4-(4-((5-fluoropiNdm-2-il)metil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-124):
imagen691
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,19 (s a, 2H), 2,25 (s a, 2H), 2,95 (s a, 2H), 3,41 (s a, 2H), 3,58 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,60-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,39-8,48 (m, 3H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,57%; LCMS: 536 (M++1).
15 M-(4-(4-(3-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-125):
imagen692
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,19 (s a, 2H), 2,25 (s a, 2H), 2,95 (s a, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 6,60 (d, 1H),
6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,00-7,16 (m, 3H), 7,30 (c, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,38 (d, 1H),
9,16 (d, 1H) 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,82%; LCMS: 535 (M++1).
imagen693
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,19 (s a, 2H), 2,25 (s a, 2H), 2,97 (s a, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 6,61 (d, 1H),
6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,53%; LCMS: 551 (M+).
5 N-(3-metoxi-4-(4-(4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-127):
imagen694
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,19 (s a, 2H), 2,25 (s a, 2H), 2,97 (s a, 2H), 3,31 (s a, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 3H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,26 (s, 1H); Pureza HPLC: 90,80%; LCMS: 546 (M++1).
10 M-(4-(4-(2,4-dimetoxibencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-128):
imagen695
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,25 (s a, 2H), 2,97 (s a, 2H), 3,42 (s a, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 6,45 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,26 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,78%; LCMS: 577 (M++1).
15 M-(4-(4-(cidohexilmetil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-129):
imagen696
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,78 (c, 2H), 1,11 (d, 2H), 1,40 (s a, 1H), 1,54-1,71 (m, 2H), 1,99-2,30 (m, 8H), 2,90 (s a, 4H), 3,45 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,70 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,82 (d, 3H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,26 (s, 1H); Pureza HPLC: 20 98,50%; LCMS: 546 (M+ + 1).
imagen697
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,22 (s a, 2H), 2,38 (s a, 2H), 2,87 (s a, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (s a, 5H), 3,73 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,23 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,86%; LCMS: 548 (M++1).
5 W-(3-metoxi-4-(4-((4-metoxipiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-131):
imagen698
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,22 (s a, 2H), 2,38 (s a, 2H), 2,90 (s a, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,80 (s, 2H),
6,60 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,29 (s, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 9,10 (d, 1H); Pureza HPLC: 92,10%; LCMS: 548 (M++1).
10 N-(4-(4-(4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-132):
imagen699
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,19 (s a, 2H), 2,25 (s a, 2H), 2,95 (s a, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 6,60 (d, 1H),
6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,62%; LCMS: 535 (M++1).
15 M-(4-(4-((3-cloropiridm-4-il)metil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-133):
imagen700
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,24 (s a, 2H), 2,25 (s a, 2H), 2,95 (s a, 4H), 3,58 (s, 5H), 6,61 (d, 1H), 6,74 (s, 1H),
6,83 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,39-8,49 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,63%; LCMS: 552 (M+).
imagen701
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,42 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (d, 2H), 2,24-2,39 (m, 4H), 2,95 (s a, 4H), 3,48 (d, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,63 (c, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,26 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,40%; LCMS: 511 (M+ + 1).
5 W-(3-metoxi-4-(4-((2-metoxipiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-135):
imagen702
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,22 (s a, 2H), 2,38 (s a, 4H), 2,90 (s a, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,80 (s, 2H),
6,61 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,60-7,73 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,28 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,85%; LCMS: 548 (M++1).
10 N-(3-metoxi-4-(4-((5-(trifluorometil)piridm-2-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-
136):
H 1
FV
Cr Ony J? rNxV\ 0 °
F
0 1 /O
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,22 (s a, 2H), 2,38 (s a, 2H), 2,99 (s a, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,62-7,73 (m, 3H), 8,19 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8.d, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,10 (d, 15 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 94,67%; LCMS: 586 (M++1).
W-(4-(4-(ciclopentilmetil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-137):
imagen703
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,10 (sextuplete, 2H), 1,38-1,50 (m, 3H), 1,55-1,61 (m, 3H), 1,99 (pent., 1H), 2,07 (d, 2H), 2,30 (s a, 4H), 2,90 (s a, 4H), 3,59 (s, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,25 (s, 20 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,24 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,86%; LCMS: 509 (M+ + 1).
10
15
imagen704
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,20 (s a, 2H), 2,35 (s a, 2H), 2,90 (s a, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,78 (s, 2H),
6,61 (d, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,50 (d, 1H),
9,16 (s, 1H), 10. 28 (s, 1H); Pureza HPLC: 90,48%; LCMS: 565 (M++1).
W-(4-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-139):
imagen705
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,20 (s a, 2H), 2,35 (s a, 2H), 2,97 (s a, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,82 (s, 2H),
6,61 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,02-7,18 (m, 3H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,50 (d, 1H),
9,16 (s, 1H), 10. 28 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,65%; LCMS: 565 (M+ + 1).
W-(4-(4-(4-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-140):
imagen706
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,24 (s a, 4H), 3,20-3,45 (m, 6H), 3,61 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,65-7,77 (m, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,20 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,43%; LCMS: 535 (M+ + 1).
W-(2-metoxi-4-(4-((tetrahidrofurano-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-141):
imagen707
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,45 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,24-2,39 (m, 4H), 2,95 (s a, 4H), 3,48 (d, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,63 (c, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,04 (s a, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,88%; LCMS: 511 (M++1).
5
10
15
imagen708
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,31-7,56 (m, 3H), 7,63-7,81 (m, 2H), 8,24-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (d, 1H); Pureza HPLC: 97,47%; LCMS: 569 (M+).
W-(4-(4-((3-cloropiridm-4-il)metil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-143):
imagen709
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,41 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,65-7,80 (m, 2H), 8,22-8,30 (m, 2H), 8,42-8,58 (m, 3H), 9,08 (s, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,17%; LCMS: 552 (M+).
W-(4-(4-(3-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-144):
imagen710
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,31-7,56 (m, 3H), 7,63-7,81 (m, 2H), 8,24-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (d, 1H); Pureza HPLC: 97,47%; LCMS: 535 (M+).
W-(2-metoxi-4-(4-((2-metoxipiridm-3-il)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-145):
imagen711
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,37 (s a, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,78 (s, 1H),
6,81 (d, 1H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,62-7,78 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,95%; LCMS: 548 (M+).
imagen712
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,21 (d, 3H), 2,37 (s a, 4H), 3,36-3,41 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,11-7,29 (m, 5H), 7,36 (d, 1H), 7,60-7,76 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,62%; LCMS: 531 (M++1).
5 N-(2-metoxi-4-(4-((1-femlciclopropil)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-147):
imagen713
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,06 (s, 2H), 0,08 (s, 2H), 2,37 (s a, 4H), 3,16 (s, 4H), 3,41 (s a, 5H), 6,78 (s, 1H),
6,81 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,19-7,26 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,65-7,80 (m, 2H), 8,25-8,31 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,97%; LCMS: 557 (M++1).
10 W-(4-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piperazm-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-148):
imagen714
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,31 (s a, 4H), 3,32 (s, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (s, 1H),
6,82 (d, 1H), 6,98-7,18 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,64-7,80 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); Pureza HPLC: 92,22%; LCMS: 565 (M++1).
15 M-(2-metoxi-4-(4-(pmdm-4-ilmetil)piperazm-1-carboml)feml)qumolma-8-sulfonamida (XIV-149):
imagen715
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,32 (s a, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,66-7,80 (d, 2H), 8,30 (s, 2H), 8,50 (d, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 97,52%; LCMS: 518 (M++1).
imagen716
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 1,45 (pent., 2H), 1,78 (pent., 2H), 1,90 (sextuplete, 1H), 2,30-2,41 (m, 7H), 3,41 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,95 (pent., 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70-7,81 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,20 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,24%; LCMS: 511 (M++1).
5 W-(4-(4-(4-cloro-3-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-3-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-151):
imagen717
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,19 (s a, 2H), 2,28 (s a, 2H), 2,97 (s a, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15 (1H), 7,30 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,63%; LCMS: 569 (M+).
10
W-(3-metoxi-4-(4-((1-femlciclopropil)metil)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-152):
imagen718
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,64 (s, 2H), 0,78 (s, 2H), 2,18 (s a, 4H), 2,39 (s, 2H), 2,81 (s a, 4H), 3,41 (s, 3H),
6,61 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (c, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,23 (d, 1H),
8,41 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,99%; LCMS: 557 (M++1).
15 N-(3-metoxi-4-(4-(piridm-2-ilmetM)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-153):
imagen719
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,22 (s a, 2H), 2,39 (s a, 2H), 2,98 (s a, 2H), 3,57 (s a, 2H), 3,60 (s, 5H), 6,62 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,66-7,79 (m, 3H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,40-8,50 (m, 2H),
9,16 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Pureza HPLC: 98,14%; LCMS: 518 (M++1).
imagen720
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,20 (s a, 2H), 2,30 (s a, 2H), 2,98 (s a, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,65-7,73 (m, 2H), 8,21-8,30 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,43-8,50 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 10,23 (s a, 1H); Pureza HPLC: 99,69%; LCMS: 518 (M+1).
5 W-(4-(4-(4-cloro-3-fluorobencil)piperazm-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-155):
imagen721
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,01 (s, 3H), 2,38 (s a, 4H), 3,50 (s, 4H), 3,56 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,06 (s, 1H),
7,18 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,29 (c, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,25%; LCMS: 553 (M+).
10 N-(4-(4-bencil-1,4-diazepano-1-carboml)-2-metoxifeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-156):
imagen722
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,22 (s a, 2H), 3,01 (s a, 2H), 3,52-3,58 (m, 9H), 4,39 (s a, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,50 (s a, 4H), 7,74-7,79 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,40 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,00%; LCMS: 531 (M++1).
15 N-(4-(4-bencil-1,4-diazepano-1-carboml)-2-metilfeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-157):
imagen723
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2,06 (s, 3H), 2,14 (s a, 2H), 2,22 (s, 4H), 3,58 (s a, 4H), 4,40 (s, 2H), 7,10 (s a, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (s, 4H), 7,68-7,77 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,51(d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 99,04%; LCMS: 515 (M++1).
imagen724
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,21 (s a, 6H), 3,43 (s a, 4H), 4,21 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,08 (s a, 1H), 7,42 (t, 4H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); Pureza HPLC: 96,67%; LCMS: 519 (M++1).
5 W-(4-(4-benciM,4-diazepano-1-carboml)-3-dorofeml)qumolm-8-sulfonamida (XIV-159):
imagen725
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 2,12 (s a, 1H), 2,50 (s a, 1H), 3,09 (s a, 2H), 3,29 (s a, 1H), 3,58 (s a, 2H), 3,67 (s a, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,41 (s a, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,28-7,39 (m, 4H), 7,66 (t, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,42 (d, 1H),
9,18 (s, 1H); Pureza HPLC: 95,33%; LCMS: 535 (M+).
10 Sintesis de derivados inversos de bencilo de sulfonamida y alquilo
imagen726
La sintesis del compuesto 151 se realizo a partir de anilina 131 (0,25 mmol) siguiendo el procedimiento similar al mencionado en el Esquema 21 para los compuestos de formula (VIII) con las etapas clave respectivas, tal como hidrolisis del ester, formation de enlace amida en presencia de PyBop tras la aminacion reductora en presencia de 15 tri-acetoxi borohidruro sodico.
4-(4-bencilpiperazin-1-carbonil)-N-(quinolin-8-il)bencenosulfonamida (151a):
imagen727
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,24 (s a, 2H), 2,40 (s a, 2H), 3,10 (s a, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 7,21-7,39 (m, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,91 (d. 2H), 8,37 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,15 (s a, 1H); HPLC: 99,26%; LCMS: 487 (M++1).
5 4-(4-bencil-1,4-diazepano-1-carbonil)-N-(quinolin-8-il)bencenosulfonamida (151b):
imagen728
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8; 1,55 (s, 1H), 1,75 (s, 1H), 2,41 (s, 2H), 2,52-2,64 (m, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,58-3,62 (m, 4H), 7,19-7,32 (m, 3H), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,63-7,77 (m, 2H), 7,81-7,89 (m, 2H), 8,30 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 10,05 (s, 1H); Pureza HPLC: 99,89%; LCMS: 501 (M++1).
10

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto de formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
    imagen1
    W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre CH o N;
    D y D1 se seleccionan independientemente entre un enlace o NRb;
    L es un enlace, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)- o -NRbC(O)-;
    R se selecciona entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales esta sustituido con 0-5 apariciones de Rd;
    3 a
    cada R se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -OR ; cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente entre hidrogeno y alquilo;
    cada Rc se selecciona independientemente entre hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi y halo alcoxi o dos Rc tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    cada Rd se selecciona independientemente entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa, o dos Rd tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
    n es 0, 1 o 2;
    m es 1, 2 o 3;
    h es 1; y
    g es 1.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde W, X, Y y Z son CH.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde D es NRb y D1 es un enlace.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en donde Rb es H, metilo o etilo.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde L es un enlace, -(CRcRc)m-, -NRbC(O)-, -
    (CRcRc)m-C(O)-, -C(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)- u -O(CO)-.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde L es -(CRcRc)m-.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 6, en donde R1 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 6, en donde Rb es hidrogeno.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde n es 0.
    3
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde n es 1 y R es CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OH, F, Cl o CF3.
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un compuesto de formula:
    imagen2
  12. 12. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen3
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