JP2023542701A - 薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を含み、特定の実施形態では、ミタピバット硫酸塩、並びにフィラー、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、及び希釈剤から選択される１つ以上の非活性成分を含む、薬学的ミニタブレットが開示される。したがって、治療状態を治療するための方法であって、それを必要とする小児対象に、薬学的有効量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一態様では、治療有効量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を食物又は水とともに用いて、小児対象におけるピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状細胞病、及びサラセミアなどの状態を治療する方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／０８３，８３４号、２０２０年１０月２９日に出願された第６３／１０７，１９６号、及び２０２１年８月３０日に出願された第６３／２３８，４８３号の出願日の利益を主張し、それぞれの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、ＰＫＬＲ遺伝子の劣性変異に起因するピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）酵素の欠損によって引き起こされる赤血球の疾患である（Ｗｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００８，３０（３）４４６－４５３）。ＰＫＲ活性化剤は、ＰＫＤ、サラセミア（例えば、β－タレスセミア（ｔｈａｌｅｓｓｅｍｉａ））、無βリポタンパク質血症若しくはＢａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病）、溶血性貧血（例えば、遺伝性及び／若しくは先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、リン酸グリセリン酸キナーゼ欠乏症によって引き起こされる慢性溶血性貧血、慢性疾患の貧血、非球性溶血性貧血、又は遺伝性球胞球症）の治療に有益であり得る。ＰＫＤの治療は支持的であり、輸血、脾臓摘出、鉄過剰に対処するためのキレート療法、及び／又は他の疾患関連罹患に対する介入を含む。しかしながら、現在、ＰＫＤの根本的な原因、したがって生涯溶血性貧血の病因を治療する承認された薬はない。

ミタピバット（ｍｉｔａｐｉｖａｔ）としても知られるＮ－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）キノリン－８－スルホンアミドは、ピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）の赤血球アイソフォームのアロステリック活性化剤である。例えば、国際公開第２０１１／００２８１７号及び同第２０１６／２０１２２７号を参照されたい。これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。

ミタピバット（遊離塩基として、又は薬学的に許容される塩として投与される場合のいずれも）は、ＰＫＤ及び他の血液疾患を治療するために開発され、現在、第２相及び第３相の臨床試験で調査されている。例えば、米国臨床試験識別子ＮＣＴ０２４７６９１６を参照されたい。その治療上の利点を考えると、小児及び高齢の患者並びに従来のタブレットを飲み込むのが困難な患者を含む様々な異なる患者へのミタピバット及び／又はその薬学的塩の効果的な送達のための適切な製剤を開発する必要がある。

１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウムヘミ硫酸塩セスキ水和物）といったミタピバットのヘミ硫酸塩セスキ水和物塩（本明細書の一態様では、ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物又はヘミ硫酸塩セスキ水和物と称される）は、５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇの強度のタブレットとして開発されてきたが、タブレット中に存在するミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物の量は、それぞれ５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇのミタピバットに相当する量に相当する。従来のタブレットを飲み込むのが困難であり得る、かつ／又はより少量のミタピバットを必要とし得る患者集団、例えば、小児患者、高齢患者、及び嚥下に影響を及ぼす疾患を有する患者、又は他の理由で従来のタブレットを飲み込むのが困難である患者が存在することを考えると、これらの患者に投与することができるより小さく、より容易に飲み込まれる剤形の必要性が存在する。いくつかの実施形態では、その最長の寸法又は直径として、この必要性に対処するために、ミニタブレット当たり約５．０ｍｍ～約１．０ｍｍ（例えば、約２．５ｍｍ～約２．０ｍｍ）の長さと、約０．１ｍｇ～約１．５ｍｇの強度のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量で有するミニタブレットが、本明細書に開示される。より具体的には、本出願は、約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇのミタピバット、又は約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を含むミニタブレット剤形を提供する。

また、ミタピバット及びその薬学的に許容される塩、例えば、ミタピバットヘミ硫酸セスキ水和物は、苦い基本的な味、緑色の幹の香り及びタンニンの口あたりを含む嫌悪的な感覚属性を有する傾向があることが見出されている。フレーバーは、特に小児患者において、経口薬の投与を成功させるために極めて重要である。若年小児集団にとって、食品ビヒクルと一緒に薬物を投与することが一般的である。また、食品及び剤形の混合物が、患者による薬物の許容性に影響を与える嫌悪的な感覚属性を持たないことも重要である。試験された様々な味マスキング食品ビヒクルのうち、チョコレートプリン、イチゴジャム、及びピーナッツバターは、苦味が患者に知覚されなかったように、最も好ましいプロファイルを有するミタピバット又はその薬学的に許容される塩を含むタブレット又はミニタブレットの苦味をマスキングしたことが判明した（実施例１及び２を参照）。更に、イチゴヨーグルト及びリンゴソースは、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を含む開示されたタブレット又はミニタブレットの苦味をマスクするために許容されるプロファイルを示した。

したがって、治療状態を治療するための方法であって、それを必要とする小児対象に、薬学的有効量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一態様では、治療有効量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を食物又は水とともに用いて、小児対象におけるピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状細胞病、及びサラセミアなどの状態を治療する方法が提供される。いくつかの態様では、小児対象が、約１歳～約１２歳である。いくつかの態様では、小児対象が、約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する。いくつかの態様では、小児対象が、約１歳～約１２歳であり、約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する。いくつかの態様では、小児対象が、約１歳～約２歳未満である。他の態様では、小児対象が、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する。他の態様では、小児対象が、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満の体重を有する。いくつかの態様では、対象は、薬学的に許容される塩、例えば、（１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウムヘミ硫酸塩セスキ水和物）を投与される。いくつかの態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、１つ以上の顆粒、例えば、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又はその薬学的に許容される塩を約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムに相当する量で含む薬学的ミニタブレットの形態である。いくつかの態様では、対象が、ＰＫＤを有する。他の態様では、対象が、サラセミアを有する。なおも他の態様では、対象が、鎌状赤血球症を有する。

本明細書に記載の１つの実施形態は、ある量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩、例えば、ミタピバット硫酸塩、並びにフィラー、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、及び希釈剤から選択される１つ以上の非活性成分を含む薬学的ミニタブレットである。いくつかの態様では、ミニタブレットが、フィルムコートを有する。一態様では、ミニタブレットが、ミタピバット又はミタピバット硫酸塩を含むその薬学的に許容される塩の嫌悪感覚特性を効果的にマスクする食品ビヒクルとの投与に適している。

本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に開示されるミニタブレットのうちの１つ以上を含む薬学的単位投薬システムである。一態様では、単位用量が、約１ｍｇ～約２００ｍｇの量で、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量が、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１６ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇの量で、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量が、サラセミア対象に対して１日に１回又は２回、約１６ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇの量で、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量が、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇの量で送達するように配置された単一のミニタブレットである。他の実施形態では、単位用量が、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇの量で送達するように配置された単一のミニタブレットである。いくつかの実施形態では、単位用量が、ＰＫＤを有する対象に本明細書に記載される量で、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を送達するように配置される。更に他の実施形態では、単位用量が、鎌状赤血球疾患を有する対象に本明細書に記載される量で、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量が、約１歳～約２歳のサラセミア対象に約１６ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量が、約２歳～約６歳のサラセミア対象に、約３０ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量が、約６歳～約１２歳のサラセミア対象に、約５０ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１２歳～約１８歳のサラセミア対象に、約１００ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、少なくとも１８歳のサラセミア対象に、約１００ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、サラセミア対象に対して、１日１回、約１６ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、ＰＫＤ対象に対して、１日２回、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１歳～約２歳のＰＫＤ対象に、約１０ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、約２歳～約６歳のＰＫＤ対象に、約１５ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、約６歳～約１２歳のＰＫＤ対象に、約２５ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１２歳～約１８歳のＰＫＤ対象に、約５０ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、少なくとも１２歳のＰＫＤ対象に、約５０ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。いくつかの実施形態では、単位用量は、ＰＫＤ対象に対して１日１回、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇのミタピバットを送達するように配置される。薬学的単位投薬システムは、例えば、開示されたミニタブレットが梱包されている小袋又はスティックパックである。

本開示は、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下困難な患者）の貧血を治療する方法であって、本明細書に開示される薬学的有効量の１つ以上のミニタブレットを対象に投与することを含む、方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、貧血は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、又はＩＶ型の先天性赤血球生成異常性貧血等の赤血球生成異常性貧血である。

本開示は、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下困難な患者）における溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症によって引き起こされる慢性溶血性貧血、Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ，２０１１；４６（３）：２０６）を治療するための方法であって、薬学的有効量の本明細書に開示されるミニタブレットを対象に投与することを含む、方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、溶血性貧血が、多系統疾患の一部として、遺伝性及び／又は先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、又は貧血である。ある特定の実施形態では、溶血性貧血が、先天性貧血である。ある特定の実施形態では、溶血性貧血が、遺伝性（例えば、非球状赤血球溶血性貧血又は遺伝性球状赤血球症）である。

本開示は、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下困難な患者）における鎌状赤血球疾患（ＳＣＤ）を治療するための方法であって、本明細書に開示される薬学的有効量のミニタブレットを対象に投与することを含む、方法を更に提供する。いくつかの実施形態では、提供される方法が、ＳＣＤ対象における血管閉塞性危機（ＶＯＣ）を低減する。いくつかの実施形態では、本方法は、ＳＣＤ対象にヒドロキシ尿素（ＨＵ）を投与することを更に含む。

本開示は、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下困難な疾患又は状態を有する患者）において、サラセミア（例えば、α－サラセミア及び／又はβ－サラセミア）、遺伝性スフェロット症、遺伝性エリプトサイトーシス、無βリポタンパク血症（又はバッセン－コルツヴァイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、鎌状細胞疾患、又は慢性疾患の貧血を治療するための方法であって、本明細書に開示されるミニチンの有効量を投与することを含む、方法を更に提供する。一実施形態では、後天性溶血性貧血が、先天性貧血を含む。ある特定の実施形態では、提供される方法が、サラセミアを治療することである。ある特定の実施形態では、サラセミアが、β－サラセミアである。ある特定の実施形態では、サラセミアが、α－サラセミアである。

本開示は、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下困難を有する患者）におけるピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）を治療するための方法を更に提供し、本方法は、本明細書に開示される薬学的有効量のミニタブレットを対象に投与することを含む。本発明のこの態様では、ＰＫＤが、ＰＫＲの欠乏症である。ＰＫＲの欠乏は、ピルビン酸キナーゼＲ変異と関連している。

ミタピバットは、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲの活性化剤であり、したがって、本開示の方法に有用である。ある特定の実施形態では、ＰＫＲが、野生型である。ある特定の実施形態では、ＰＫＲが、変異体である。ＰＫＲにおけるそのような変異は、酵素活性（触媒効率）、調節特性（フルクトースビスホスフェート（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、及び／又は酵素の熱安定性に影響を及ぼし得る。そのような変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ２００２に記載されている。本明細書に記載の化合物によって活性化される変異体のいくつかの例としては、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ５１０Ｑ、及びＲ４９０Ｗが挙げられる。

一実施形態では、本開示は、ＰＫＤを有する対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下困難を有する患者）の赤血球中のＰＫＲを活性化するための方法であって、本明細書に開示される薬学的有効量のミニタブレットを対象に投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＰＫＲが、野生型ＰＫＲである。ある特定の実施形態では、ＰＫＲが、変異体ＰＫＲである。

一実施形態では、変異体ＰＫＲが、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、及びＲ４９０Ｗから選択される。ある特定の実施形態では、変異体ＰＫＲが、Ａ４６８Ｖ、Ａ４９５Ｖ、Ｉ９０Ｎ、Ｔ４０８Ｉ、及びＱ４２１Ｋ、並びにＲ４９８Ｈから選択される。ある特定の実施形態では、変異体ＰＫＲが、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、又はＲ５１０Ｑである。

ピルビン酸キナーゼ欠乏症及びサラセミアを治療するための年齢及び体重に応じたミタピバットの提案された用量を示す表である。 ９つの異なる食品投与ビヒクル（実施例１）に３つの全５ｍｇの強度のミタピバットタブレットを投与された官能パネリストが経験した経時的な苦味強度を、分単位で示すグラフである。 異なる９つの食品投与ビヒクル（実施例１）中で３つの粉砕された５ｍｇ強度のミタピバットタブレットを投与された官能パネリストが経験した経時的な苦味強度を、分単位で示すグラフである。 ミタピバットミニタブレットを投与されたパネリストにおける「苦いブレークスルー」までの平均時間を示す棒グラフである。 無糖リンゴソース（実施例２）中の１５又は３０の１．０ｍｇの強度のミタピバットミニタブレットを投与した官能パネリストが経験した経時的な苦味強度を、分単位で示すグラフである。 加糖リンゴソース（実施例２）中の１５又は３０の１．０ｍｇの強度のミタピバットミニタブレットを投与された官能パネリストが経験した経時的な苦味強度を、分単位で示すグラフである。 チョコレートプリン（実施例２）中の１５又は３０の１．０ｍｇの強度のミタピバットミニタブレットを投与された官能パネリストが経験した経時的な苦味強度を、分単位で示すグラフである。 イチゴヨーグルト（実施例２）中の１５又は３０の１．０ｍｇの強度のミタピバットミニタブレットを投与された官能パネリストが経験した経時的な苦味強度を、分単位で示すグラフである。

一態様では、本出願は、ミタピバット又はミタピバット硫酸塩を含むその薬学的に許容される塩、及びその薬学的単位剤形を含むミニタブレットに関する。一態様では、本出願は、ある量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を含むミニタブレット剤形を提供する。別の態様では、本出願は、ヘミ硫酸塩セスキ水和塩などのミタピバット硫酸塩と、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、及び希釈剤から選択される１つ以上の不活性成分とを含むミニタブレット剤形を提供する。特定の態様では、ミニタブレットが、ミタピバット硫酸塩と、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びマンニトールから選択される１つ以上の不活性成分とを含む。任意選択で、ミニタブレットが、フィルムコートを更に含む。一態様では、ミニタブレットが、約０．１ｍｇ～約５０．００ｍｇの強度（すなわち、約０．１ｍｇ～約５０．００ｍｇのミタピバット又は約０．１ｍｇ～約５０．００ｍｇのミタピバットに相当する量の薬学的に許容される塩に相当する）である。別の態様では、ミニタブレットが、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、又は約１０．００ｍｇの強度（すなわち、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、若しくは約１０．００ｍｇのミタピバット、又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、若しくは約１０．００ｍｇのミタピバットに相当する量の薬学的に許容される塩）である。別の態様では、ミニタブレットが、約１．０ｍｇの強度（すなわち、約１ｍｇのミタピバットに相当するか、又は約１ｍｇのミタピバットに相当する量の薬学的に許容される塩）である。

「ミニタブレット（Ｍｉｎｉ－ｔａｂｌｅｔｓ）」、「ミニタブレット（Ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔｓ）」、「ミニタブレット（Ｍｉｎｉ ｔａｂｌｅｔｓ）」、「ミニタブ（Ｍｉｎｉｔａｂｓ）」、「顆粒」及び「ペレット」は、本明細書において互換的に使用され、その最長寸法又は直径として、約１０．０ｍｍ未満の長さを有する各ミニタブレットを有する、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩を含む経口投与に好適な１つ以上の小粒子を意味する。一態様では、開示されるミニタブレットが、円筒状、楕円形、円錐状、球状、楕円形、ポリゴン状、又はそれらの組み合わせである形状を有する。他の実施形態では、ミニタブレットが、その最長寸法又は直径として、約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さを有する。代替的に、ミニタブレットが、その最長寸法又は直径として、約５．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さを有する。別の代替において、ミニタブレットが、その最長寸法又は直径として、約２．５ｍｍ～約２．０ｍｍの長さを有する。

一態様では、本明細書に記載のミニタブレットが、ミタピバットからなる。一態様では、本明細書に記載のミニタブレットが、ミタピバットの薬学的に許容される塩からなる。一態様では、ミニタブレットが、ミタピバット硫酸塩からなる。一態様では、ミタピバット硫酸塩が、水和物である。別の態様では、ミタピバット硫酸塩水和物塩が、「１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウムヘミ硫酸塩セスキ水和物」と称され、これは、以下に示されるように式Ａで表される（ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物とも称される）か、又は代替的に、「１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウム硫酸塩三水和物」と称され、これは、以下に示されるように式Ｂで表される：

ミタピバット硫酸塩水和物塩（例えば、式Ａ又は式Ｂのように）は、結晶性であってもよく、例えば、米国特許出願公開第２０２００２７７２７９号に開示されているような形態Ａであってもよく、その全体の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を用いた以下の２θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折パターンのうちのいずれか１つにより特徴付けられる：９．９°、１５．８°、及び２２．６°、１５．０°、１７．１°、２１．３°、及び２１．９°、９．９°、１５．０°、１５．８°、１７．１°、２１．３°、２１．９°、及び２２．６°、９．９°、１１．４°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．７°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、及び２３．５°、又は４．９°、９．９°、１１．０°、１１．４°、１１．７°、１２．３°、１２．８°、１３．６°、１３．９°、１４．２°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．４°、１７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．１°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．１°、２７．１°、２８．１°、２９．８°。いくつかの実施形態では、形態Ａが、９．９°、１５．８°、及び２２．６°の２θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ａが、（±０．２°）９．９°、１５．８°、及び２２．６°の２θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピーク、並びに１５．０°、１７．１°、２１．３°、及び２１．９°から選択される２θ角（±０．２°）での少なくとも１つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ａが、９．９°、１５．８°、及び２２．６°の２θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピーク、並びに１５．０°、１７．１°、２１．３°、及び２１．９°から選択される２θ角（±０．２°）での少なくとも２つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。更に別の代替形態では、形態Ａが、９．９°、１５．８°、及び２２．６°の２θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピーク、並びに１５．０°、１７．１°、２１．３°、及び２１．９°から選択される２θ角（±０．２°）での少なくとも３つの追加のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ａが、（±０．２°）９．９°、１５．０°、１５．８°、１７．１°、２１．３°、２１．９°、及び２２．６°の２θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ａが、９．９°、１１．４°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．７°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、及び２３．５°の２θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ａが、４．９°、９．９°、１１．０°、１１．４°、１１．７°、１２．３°、１２．８°、１３．６°、１３．９°、１４．２°、１５．０°、１５．３°、１５．８°、１７．１°、１７．４°、１７．７°、１８．８°、１９．１°、１９．８°、２１．３°、２１．９°、２２．６°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．１°、２４．５°、２５．３°、２５．６°、２６．１°、２７．１°、２８．１°、及び２９．８°の２θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる。更に別の選択肢において、形態Ａが、約１５９℃±５℃及び１９９℃±５℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフによって特徴付けられる。更に別の選択肢において、結晶形態Ａが、約４．５±０．５％～１８０℃±２℃の重量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ミタピバット硫酸塩水和物塩は、１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウムヘミ硫酸塩セスキ水和物形態Ａである。

本明細書で使用される場合、ミニタブレットの「強度」は、対応する量のミタピバット、又は各ミニタブレットに存在する同量のミタピバット（すなわち、遊離塩基）に相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を指す。いくつかの実施形態では、ミニタブレットが、約０．１ｍｇ～約５．０ｍｇのミタピバットの強度を有するか、又は約０．１ｍｇ～約５．０ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を有する。

いくつかの実施形態では、ミニタブレットが、ミタピバット硫酸塩を含む。いくつかの実施形態では、開示されるミニタブレット中のミタピバット硫酸塩が、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量である）。他の実施形態では、開示されるミニタブレット中のミタピバット硫酸塩が、約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇのミタピバットに相当する量である。別の代替方法では、開示されるミニタブレット中のミタピバット硫酸塩が、約１．０ｍｇのミタピバットに相当する。他の実施形態では、ミニタブレットが、ミタピバット硫酸塩水和物塩（例えば、ミタピバット硫酸ヘミ硫酸塩セスキ水和物）を含む。別の代替方法では、開示されるミニタブレット中のミタピバット硫酸塩水和物塩（例えば、ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物）が、約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇのミタピバットに相当する量で存在する。別の代替方法では、開示されるミニタブレット中のミタピバット硫酸塩水和物塩（例えば、ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物）が、約０．１ｍｇ～約３．０ｍｇのミタピバットに相当する量で存在する。更に別の代替案では、開示されるミニタブレット中のミタピバット硫酸塩水和物塩（例えば、ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物）が、約１．０ｍｇ～約１．５ｍｇのミタピバットに相当する量で存在する。更に別の代替案では、開示されるミニタブレット中のミタピバット硫酸塩水和物塩（例えば、ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物）が、約１．０ｍｇのミタピバットに相当する量で存在する。別の態様では、このパラグラフの前述の代替物のうちのいずれかにおける硫酸ミタピバット水和物塩が、結晶性である。別の態様では、この段落の前述の代替物のうちのいずれかにおける硫酸ミタピバット水和物塩が、結晶形態Ａである。

いくつかの実施形態では、ミニタブレットが、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量で含む。いくつかの実施形態では、ミニタブレットが、約１ｍｇのミタピバット又は約１ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ミニタブレットが、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又は約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩及び１つ以上の非活性成分（例えば、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤など）を含む。いくつかの実施形態では、ミニタブレットが、約１ｍｇのミタピバット又は約１ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩及び１つ以上の非活性成分（例えば、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤など）を含む。いくつかの実施形態では、ミニタブレットが、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又は約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムを含み、その最長寸法又は直径として約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さを有し、ここで、ミニタブレットが、嚥下困難な患者に１日１回又は２回経口投与する前に食物と混合するのに適している。いくつかの実施形態では、ミニタブレットが、約１ｍｇのミタピバット又は約１ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムを含み、その最長寸法又は直径として約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さを有し、ここで、ミニタブレットが、嚥下困難な患者に１日１回又は２回経口投与する前に食物と混合するのに適している。いくつかの実施形態では、約１歳～約１２歳であり、約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重の患者又は嚥下困難な成人患者に１日に１回又は２回経口投与するために、ミニタブレットが、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又は約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムを含み、その最長寸法又は直径として、約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さを有する。いくつかの実施形態では、約１～約１２歳で体重が約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の患者又は嚥下困難を有する成人患者に対して１日１回又は２回の経口投与のために、ミニタブレットが、約１ｍｇのミタピバット又は約１ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムを含み、その最長寸法又は直径として、約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さを有する。

ある特定の実施形態では、開示されたミニタブレット中に存在するミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、約１重量％～約８０重量％である。代替的には、開示されるミニタブレット中に存在するミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、約５重量％～約５０重量％である。別の代替では、開示されるミニタブレット中に存在するミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、約１０重量％～約１５重量％である。ある特定の実施形態では、開示されたミニタブレット中に約１重量％～約８０重量％の量で存在する薬学的に許容される塩が、ミタピバット硫酸塩、例えば、ミタピバット硫酸水和物、ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物、ミタピバット硫酸塩水和物形態Ａ、又はミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物形態Ａである。ある特定の実施形態では、開示されたミニタブレット中に約５重量％～約５０重量％の量で存在する薬学的に許容される塩が、ミタピバット硫酸塩、例えば、ミタピバット硫酸塩水和物、ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物、ミタピバット硫酸塩水和物形態Ａ、又はミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物形態Ａである。特定の実施形態では、開示されたミニタブレット中に約１０重量％～約１５重量％の量で存在する薬学的に許容される塩が、ミタピバット硫酸塩、例えば、ミタピバット硫酸塩水和物、ミタピバット硫酸塩水和物形態Ａ、又はミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物形態Ａである。

一態様では、開示されるミニタブレット中の微結晶性セルロースが、約５重量％～約９０重量％の量で存在する。代替的には、開示されたミニタブレット中の微結晶性セルロースが、約５５重量％～約６５重量％の量で存在する。

一態様では、開示されるミニタブレット中のクロスカルメロースが、約１重量％～約１０重量％の量で存在する。代替的には、開示されるミニタブレット中のクロスカルメロースナトリウムが、約２重量％～約４重量％の量で存在する。

一態様では、開示されるミニタブレット中のステアリルフマル酸ナトリウムが、約０．１重量％～約５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、開示されるミニタブレット中のステアリルフマル酸ナトリウムが、約１．５重量％～約２．５重量％の量で存在する。

一態様では、開示されるミニタブレット中のマンニトールが、約５重量％～約９０重量％の量で存在する。あるいは、マンニトールが、約２０重量％～約２５重量％の量で存在する。

本明細書で使用される場合、Ｎ－（４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）キノリン－８－スルホンアミドを参照して、「化合物１」及び「ミタピバット」が互換的に使用される。

開示されるミニタブレットの「薬学的有効量」とは、疾患の治療に治療的利益を提供するか又は疾患に関連する１つ以上の症状を遅延させるか若しくは最小限に抑えるのに十分な量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を提供又は送達するであろう１つ以上のミニタブレットの量である。用語「薬学的有効量」、「治療有効量」及び「有効量」は、互換的に使用される。一態様では、開示されるミニタブレットの薬学的有効量とは、状態の治療において治療上の利益を提供する、単独での又は他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「薬学的有効量」という用語は、全体的な治療を改善し、症状、徴候、若しくは状態の原因を減少又は回避し、かつ／又は別の治療薬の治療有効性を増強する量を包含し得る。ある特定の実施形態では、薬学的有効量が、野生型又は変異体ＰＫＲの測定可能な活性化を誘発するのに十分な量である。ある特定の実施形態では、薬学的有効量が、２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの調節を、それを必要とする患者の血液中で行うために十分な量であるか、又はピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）、溶血性貧血（例えば、慢性溶血性貧血、遺伝性非球性貧血）、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、α－サラセミア、β－サラセミア又は非輸血依存性サラセミア）、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性楕円形細胞症、無βリポタンパク質血症（若しくはＢａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群）、発作性夜間ヘモグロブリン血症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素症））、慢性疾患の貧血又は上昇した２，３－ジホスホグリセリン酸レベルに関連する疾患又は状態（例えば、肝臓疾患）を治療するために十分な量である。ある特定の実施形態では、薬学的有効量が、２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの調節及び野生型若しくは変異体ＰＫＲの測定可能な活性化の誘発を、それを必要とする患者の血液中で行うために十分な量であるか、又はピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）、溶血性貧血（例えば、慢性溶血性貧血、遺伝性非球性貧血）、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、α－サラセミア、β－サラセミア又は非輸血依存性サラセミア）、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性楕円形細胞症、無βリポタンパク質血症（若しくはＢａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群）、発作性夜間ヘモグロブリン血症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素症））、慢性疾患の貧血又は上昇した２，３－ジホスホグリセリン酸レベルに関連する疾患若しくは状態（例えば、肝臓疾患）を治療するために十分な量である。一態様では、薬学的有効量が、ベースラインからのＨｂ濃度の≧１．０ｇ／ｄＬ（例えば、≧１．５ｇ／ｄＬ又は≧２．０ｇ／ｄＬ）の増加の対象のヘモグロビン応答を生成するために必要な量である。一態様では、対象のベースラインＨｂ濃度が、本明細書に記載の化合物又はミニタブレットによる治療前の全ての利用可能なＨｂ濃度（例えば、治療の約８週間～約１日前に得られた全てのＨｂ濃度、治療の約４週間～約１日前に得られた全てのＨｂ濃度、治療の約１週間～約１日前に得られた全てのＨｂ濃度）の平均である。ある特定の態様では、薬学的有効量が、患者の輸血負担を軽減するために必要な量である。投与される開示されるミニタブレットの量が、治療される患者に応じて変化する。任意の特定の患者の特定の投薬量及び治療レジメンが、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろう。一態様では、薬学的有効量は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間で送達するミニタブレットの量、例えば、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日のミタピバットである。１２～１８歳以下の小児では、一態様では、薬学的有効量のミニタブレットが、約５０～約１００ｍｇのミタピバットを送達する量であるか、若しくはミタピバット硫酸塩を投与する場合には、約５０～約１００ｍｇのミタピバットに相当する量であり、６～１２歳以下の小児では、一態様では、薬学的有効量が、約２５～約５０ｍｇのミタピバットを送達するミニタブレットの量であるか、若しくはミタピバット硫酸塩を投与する場合には、約２５～約５０ｍｇのミタピバットに相当する量であり、２～６歳以下の小児では、一態様では、薬学的有効量が、約１５～約３０ｍｇのミタピバットを送達するミニタブレットの量であるか、若しくはミタピバット硫酸塩を投与する場合には、１５～３０ｍｇのミタピバットに相当する量であり、又は１～２歳以下の小児では、一態様では、薬学的有効量が、約１０～約１６ｍｇのミタピバットを送達するミニタブレットの量であるか、若しくはミタピバット硫酸塩を投与する場合には、約１０～約１６ｍｇのミタピバットに相当する量である。約４０ｋｇ～約１００ｋｇの体重を有する対象について、一態様では、薬学的有効量が、約５０ｍｇ～約１００ｍｇのミタピバットを送達するミニタブレットの量であるか、若しくはミタピバット硫酸塩を投与する場合、約５０ｍｇ～約１００ｍｇのミタピバットに相当する量であり、体重が約２０ｋｇ～約４０ｋｇの対象について、一態様では、薬学的有効量が、約２５ｍｇ～約５０ｍｇのミタピバットを送達するミニタブレットの量であるか、又はミタピバット硫酸塩を投与する場合、約２５ｍｇ～約５０ｍｇのミタピバットに相当する量であり、体重が約１０ｋｇ～約２０ｋｇの対象について、一態様では、薬学的有効量が、約１５ｍｇ～約３０ｍｇのミタピバットを送達するミニタブレットの量であるか、若しくはミタピバット硫酸塩を投与する場合、約１５ｍｇ～約３０ｍｇのミタピバットに相当する量であり、又は体重が約８ｋｇ～約１０ｋｇの対象について、薬学的有効量が、約１０ｍｇ～約１６ｍｇのミタピバットを送達するミニタブレットの量であるか、又はミタピバット硫酸塩を投与する場合、１０ｍｇ～約１６ｍｇのミタピバットに相当する量である。いくつかの実施形態では、好適な用量は、図１又は表３に記載の通りである。一実施形態では、本明細書に記載のミニタブレットの好適な用量は、表３に列挙される対応する年齢及び体重で対象に推奨される投薬量を提供するために、約１ｍｇのミタピバット又はその薬学的に許容される塩（例えば、ミタピバットヘミ硫酸塩セスキ水和物）をそれぞれ有する１つ以上のミニタブレットを、１ｍｇのミタピバットに相当する量で投与することを含む。

本明細書で使用される場合、輸血負荷の減少が、治療の少なくとも２週間以内に輸血されたＲＢＣ単位の数の少なくとも１０％の減少を意味する（同期間に標準化された過去の輸血負荷と比較して）。いくつかの実施形態では、輸血負荷の減少が、治療の少なくとも３週間以内に輸血されるＲＢＣ単位の数の少なくとも２０％の減少である。ある特定の実施形態では、輸血負荷の減少が、処置の少なくとも５週間以内に輸血されたＲＢＣ単位の数の３３％以上の減少である。ある特定の実施形態では、輸血負荷の減少が、治療の少なくとも１０週間（例えば、少なくとも２０週間又は少なくとも２４週間）以内に輸血されるＲＢＣ単位の数の３３％以上の減少である。本明細書で使用される場合、輸血負荷の減少が、治療の少なくとも５週間以内に輸血されたＲＢＣ単位の数の少なくとも５０％の減少を意味する（同期間に標準化された過去の輸血負荷と比較して）。本明細書で使用される場合、輸血負荷の減少が、処置の少なくとも１０週間（例えば、少なくとも２０週間又は少なくとも２４週間）以内に輸血されたＲＢＣ単位の数の少なくとも５０％の減少を意味する。

本明細書で使用される場合、鎌状赤血球病（ＳＣＤ）、ヘモグロビンＳＳ病、及び鎌状赤血球性貧血は、互換的に使用される。鎌状赤血球疾患（ＳＣＤ）は、鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）の存在によって引き起こされる遺伝性血液疾患である。ある特定の実施形態では、ＳＣＤを有する対象は、赤血球中に、ヘモグロビンＳ又は鎌状ヘモグロビンと呼ばれる異常なヘモグロビンを有する。ある特定の実施形態では、ＳＣＤを有する人々が、体にヘモグロビンＳを作製させる少なくとも１つの異常な遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、ＳＣＤを有する人々が、２つのヘモグロビンＳ遺伝子、ヘモグロビンＳＳを有する。ある特定の実施形態では、ＳＣＤを有する人々が、急性及び再発性臨床事象によって中断される慢性溶血性貧血を有し、例えば、最も一般的なものは、一般に「急性血管閉塞性危機（ＶＯＣ）」と称される急性疼痛である。

サラセミアは、グロビン遺伝子のうちの１つ以上における疾患を引き起こす多様体のために、α－β－グロビン産生の正常な比率が破壊される遺伝性血液疾患である。ある特定の実施形態では、α－グロビン凝集体（β－サラセミアに見られるように）は容易に沈殿し、それによって赤血球（ＲＢＣ）膜を混乱させ、酸化ストレスをもたらす。ある特定の実施形態では、β－グロビン四量体（α－サラセミアに見られるＨｂＨ）は、一般により可溶性であるが、依然として不安定であり、沈殿物を形成し得る。グロビン鎖合成の不均衡は、Ｈｂ濃度の正味の低下につながり、ＲＢＣ前駆体の生存に劇的な影響を及ぼし、最終的に骨髄及び髄外部位におけるそれらの早期破壊をもたらす（Ｃａｐｐｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ，２０１４）。ある特定の実施形態では、この障害が、破壊される多数の赤血球を生じ、それによって貧血をもたらす。ある特定の実施形態では、サラセミアが、α－サラセミアである。ある特定の実施形態では、サラセミアが、β－サラセミアである。他の実施形態では、サラセミアが、非輸血依存性サラセミアである。他の実施形態では、サラセミアが、β－サラセミア中間体である。他の実施形態では、サラセミアが、ＨｂＥβサラセミアである。他の実施形態では、サラセミアが、１つ以上のα遺伝子の変異を有するβサラセミアである。

本明細書で使用される「活性化」という用語は、野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ ＰＫＲ）の活性を（測定可能に）増加させるか、若しくは野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ ＰＫＲ）活性を、野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ ＰＫＲ）活性の基礎レベルよりも高いレベルまで増加させる薬剤、又は（測定可能に）変異体ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）活性を、例えば、野生型ＰＫＲの活性の２０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％よりも高いレベルまで増加させる薬剤を意味する。

「充填された赤血球」又はＰＲＢＣという用語は、本明細書で使用される場合、血漿のほとんどを遠心分離及び除去することによって全血の単位から作製される赤血球を指す。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約９５％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約９０％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約８０％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約７０％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約６０％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約５０％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約４０％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約３０％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約２０％のヘマトクリットを有する。ある特定の実施形態では、ＰＲＢＣ単位が、少なくとも約１０％のヘマトクリットを有する。

「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患若しくは障害、又はそれらの１つ以上の症状を回復させるか、緩和するか、その発生の可能性を減らすか、又はその進行を抑制することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発生した後に行われてもよい（すなわち、治療的治療）。他の実施形態では、治療は、症状が存在しない状態で行われてもよい。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の既往に照らして、かつ／又は遺伝的若しくは他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体に行われてもよい（すなわち、予防的治療）。症状が解消した後、例えば、その再発の可能性を低減するか又は遅らせるために、治療が継続され得る。

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用されてもよく、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。ある特定の実施形態では、「対象」という用語が、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。ある特定の実施形態では、「対象」という用語が、ＰＫＤの治療を必要とするヒト対象を指す。ある特定の実施形態では、「対象」という用語が、サラセミアの治療を必要とするヒト対象を指す。ある特定の実施形態では、「対象」という用語が、鎌状赤血球疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。ある特定の実施形態では、「対象」という用語が、溶血性貧血の治療を必要とするヒト対象を指す。ある特定の実施形態では、「対象」という用語が、疾患の治療を必要とする１８歳超のヒト成人を指す。ある特定の実施形態では、「対象」という用語が、疾患の治療を必要とする１８歳以下のヒト小児を指す。別の態様では、「対象」は、少量を必要とする、かつ／又は例えば、小児患者、高齢患者、若しくは嚥下に影響を及ぼす疾患を有する患者に対して嚥下することが困難である患者を指す。「小児患者」又は「小児対象」とは、約１歳～約２歳、２歳～約６歳、６歳～約１２歳、又は１２歳～約１８歳の小児を指す。ある特定の実施形態では、小児患者が、約１歳～約１２歳である。他の特定の実施形態では、小児患者が、約２歳～約１２歳である。なおも他のある特定の実施形態では、小児患者が、約１歳～約２歳未満である。「高齢患者」とは、６５歳超、７０歳超、７５歳超、又は８０歳超の患者を指す。

ある特定の実施形態では、対象が、定期的な輸血を必要とする患者である。本明細書で使用される場合、定期的な輸血が、治療前の５２週間の期間内の少なくとも４回の輸血エピソードを指す。ある特定の実施形態では、定期的な輸血が、治療前の５２週間の期間内の少なくとも５回の輸血エピソードを指す。ある特定の実施形態では、定期的な輸血が、治療前の５２週間の期間内の少なくとも６回の輸血エピソードを指す。ある特定の実施形態では、定期的な輸血が、治療前の５２週間の期間内の少なくとも７回の輸血エピソードを指す。ある特定の実施形態では、鎌状赤血球症、サラセミア、定期輸血中のＰＫＤ、及び非輸血依存性ＰＫＤから選択される適応症のうちの少なくとも１つを有する対象が、ソタテセプト（ＡＣＥ－０１１）、ルスパテセプト（ＡＣＥ－５３６）、ルキソリチニブ、又は遺伝子療法に曝露されていない。ある特定の実施形態では、かかる対象が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の強力な阻害剤、又はジゴキシンを服用していない。ある特定の実施形態では、かかる対象が、慢性抗凝固療法、アナボリックステロイド、造血刺激剤（例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、トロンボポエチン）を受けていないか、又はスルホンアミドにアレルギーを有しない。

別段の指定がない限り、範囲が本明細書に記載される要素のいずれかに関連して開示される場合、端点及び端点間の値の両方が、その範囲に含まれることになる。例えば、「約１歳～約１２歳」には、約１歳～約１２歳、及びその間の任意の及び全ての値が含まれる。範囲の端点の前に「未満」又は「約未満」という用語がある場合、そのような端点は含まれないことが理解されるであろう。例えば、「約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重」は、約２０ｋｇの体重を含み、４０ｋｇまでの任意の及び全ての値を含むが、４０ｋｇは含まない。

本明細書で使用される場合、数値又は値の範囲と組み合わせて使用される場合、用語「約」及び「およそ」は、値又は値の範囲が、当業者にとって合理的であるとみなされる程度に逸脱し得ることを意味する。

治療方法並びに化合物及び組成物の使用
一実施形態では、開示されるミニタブレットは、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の１つ以上の苦味をマスクするために、食品ビヒクルと組み合わせ及び／又は混合することによって投与される。ミニタブレットは、食品ビヒクルと全体を組み合わされ、かつ／若しくは混合され得るか、又は代替的には、粉砕して混合し、好ましくは均質な混合物にされ得る。均質な混合物を提供するために、食品ビヒクルをミタピバット又はその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上と混合し、混合した後、瞬時に又は約２時間以内（例えば、約１５分以内又は約３０分以内）に患者に投与する。

好適な食品ビヒクルの例としては、イチゴジャム、ピーナッツバター、チョコレートプリン、イチゴヨーグルト、リンゴジュース、リンゴソース、牛乳、ヨーグルト、及びソフトグレインベースのシリアル（ライスシリアルのクリーム等）が挙げられる。一実施形態では、食品ビヒクルが、チョコレートプリン、イチゴジャム、ピーナッツバター、イチゴヨーグルト、又はリンゴソースである。別の態様では、食品ビヒクルが、チョコレートプリン、イチゴジャム、又はピーナッツバターである。別の実施形態では、食品ビヒクルが、イチゴヨーグルト及びリンゴソースである。

別の実施形態では、開示されたミニタブレットが、水と一緒に摂取される。

一態様では、開示されるＰＫＲのミニタブレット型アロステリック活性化剤において使用されるミタピバットは、ＰＫＤの基礎疾患の治療に一般的に有用である。

したがって、ピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行う方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。また、ピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）において使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。ピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）を治療するための医薬品の製造における本開示のミニタブレットの使用が更に提供される。ＰＫＤに関連する例示的な状態としては、貧血、胆嚢結石症、胆石症、頻脈、ヘモクロマトーシス、黄疸性硬化症、脾臓肥大症、脚潰瘍、黄疸、疲労、及び息切れが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合、ＰＫＤは、ＰＫＲの欠乏である。ある特定の実施形態では、ＰＫＲの欠乏が、ＰＫＲ変異と関連付けられる。

ピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）は、生涯溶血性貧血をもたらす糖酵素性酵素病である。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）が、ＰＫＬＲ遺伝子において少なくとも２つの変異対立遺伝子を有する患者である。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、ＰＫＬＲ遺伝子に少なくとも２つの変異対立遺伝子を有する患者であり、少なくとも１つは、ミスセンス変異である。Ｃａｎｕ．ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１６，５７，ｐｐ．１００－１０９を参照のこと。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、１０．０ｇ／ｄＬ以下のＨｂ濃度を有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、定期的な輸血を受けていない成人である（例えば、治療までの１２ヵ月間に４回以下の輸血エピソードを有していた）。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、成人輸血非依存性である（例えば、治療前の１２ヵ月間に輸血されたＲＢＣを４単位以下保有する）。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、治療前の１２ヵ月間に輸血されたＲＢＣの単位が４単位以下であり、かつ治療前の３ヵ月間に輸血がない成人輸血非依存性である。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、定期的な輸血中の成人である（例えば、治療前の１２ヵ月間に、少なくとも４回の輸血エピソード（例えば、少なくとも５回の輸血エピソード又は少なくとも６回の輸血エピソード）を有した）。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも５回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも１０回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも１５回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも２０回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも２５回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも３０回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも４０回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも５０回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも６０回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、対象の生涯において、合計で少なくとも７０回の輸血エピソードを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、Ｒ４７９Ｈ変異に対してホモ接合性ではないか、又はＰＫＬＲ遺伝子において２つの非ミスセンス変異を有しない。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、定期的な輸血下で、治療前に、ヘモグロビン（Ｈｂ）≦１２．０ｇ／ｄＬ（男性の場合）又は≦１１．０ｇ／ｄＬ（女性の場合）を有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、定期的な輸血の下で、平均して３週間に１回以下の輸血を受ける。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、治療の前に、毎日（例えば、少なくとも２１日間）少なくとも０．８ｍｇ（例えば、少なくとも１．０ｍｇ）の葉酸を投与されている。ある特定の実施形態では、定期的な輸血下のＰＫＤを有する対象が、過去の輸血負荷と比較して、少なくとも５週間、少なくとも１０週間、少なくとも１５週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間の処置中に、輸血負荷の減少（例えば、輸血されたＲＢＣ単位の数の少なくとも３３％の減少）を達成する。ある特定の実施形態では、定期的な輸血を受けていない（治療の前の１２カ月間に４回以下の輸血エピソードを有していない、及び／又は治療の前の３カ月間に輸血を有しなかった）ＰＫＤを有する対象が、治療の前に、性別にかかわらずヘモグロビン（Ｈｂ）≦１０．０ｇ／ｄＬを有する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、脾臓摘出術を受けている。ある特定の実施形態では、ＰＫＤ対象が、Ｒ４７９Ｈ変異に対してホモ接合性ではないか、又はＰＫＬＲ遺伝子において２つの非ミスセンス変異を有しない。

ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、治療前のベースラインと比較して、治療後のＨｂ濃度が少なくとも０．５ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、治療前のベースラインと比較して、治療後のＨｂ濃度が少なくとも１．０ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、治療前のベースラインからＨｂ濃度が少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、ＰＫＤを有する対象が、治療前のベースラインからＨｂ濃度が少なくとも２．０ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。

一実施形態では、変異体ＰＫＲが、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、及びＲ４９０Ｗから選択される。ある特定の実施形態では、変異体ＰＫＲが、Ａ４６８Ｖ、Ａ４９５Ｖ、Ｉ９０Ｎ、Ｔ４０８Ｉ、及びＱ４２１Ｋ、及びＲ４９８Ｈから選択される。ある特定の実施形態では、変異体ＰＫＲが、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、又はＲ５１０Ｑである。ある特定の実施形態では、変異体ＰＫＲが、Ｒ５１０Ｑ、Ｒ４８６Ｗである。

他の態様では、溶血性貧血、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性エリプトサイトーシス、無βリポタンパク質血症、Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患を治療する方法であって、薬学的に有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が提供される。また、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）における溶血性貧血、鎌状赤血球疾患、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円細胞症、無βリポタンパク質血症、Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患の治療に使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。溶血性貧血、鎌状赤血球病、サラセミア、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性エリプトサイトーシス、無βリポタンパク質血症、Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症から選択される疾患の治療を、それを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）において行うための薬剤の製造における開示されたミニタブレットの使用が更に提供される。一態様では、治療される疾患が、溶血性貧血である。

他の態様では、サラセミアの治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行う方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。サラセミアの治療に使用される開示されたミニタブレットもまた提供される。サラセミアを治療するための医薬品の製造における開示されたミニタブレットが更に提供される。

ある特定の実施形態では、対象が、サラセミアを有する対象である。ある特定の実施形態では、対象が、β－サラセミア中間体、Ｈｂ Ｅ β－サラセミア、α－サラセミア（ＨｂＨ疾患）、又は１つ以上のα遺伝子の変異を有するβ－サラセミア等のサラセミアを有する。いくつかの実施形態では、サラセミア対象が、サラセミアのＨｂ Ｓ又はＨｂＣ形態を有しない。いくつかの実施形態では、サラセミア対象が、脾臓摘出術を受けていない。ある特定の実施形態では、対象が、β－サラセミア又は非輸血依存性サラセミアを有する。ある特定の実施形態では、対象が、成人対象である。ある特定の実施形態では、対象が、β－サラセミアを有する。ある特定の実施形態では、対象が、α－サラセミアを有する。ある特定の実施形態では、対象が、６．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。ある特定の実施形態では、対象が、７．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。ある特定の実施形態では、対象が、８．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。ある特定の実施形態では、対象が、９．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度を有する。ある特定の態様では、非輸血依存性サラセミアを有する対象が、ＨｂＳ又はＨｂＣ型のサラセミアの既知の病歴（例えば、過去に診断されている）を有しない。ある特定の実施形態では、「非輸血依存性」サラセミアという用語は、本明細書に記載のミニタブレットの投与の最初の日までの２４週間の間に輸血された４（例えば５）単位以下のＲＢＣを有する、及び／又は本明細書に記載のミニタブレットの投与の最初の日の前の８週間にＲＢＣ輸血を有しないサラセミアを有する対象を指す。ある特定の態様では、対象が、輸血依存性サラセミア対象である。ある特定の実施形態では、「輸血依存性」サラセミアという用語は、治療前の２４週間の期間中に５～３０個のＲＢＣ単位を輸血したサラセミアを有する対象を指す。いくつかの実施形態では、輸血依存性サラセミア対象が、治療前の２４週間の間に６～２０個のＲＢＣ単位を輸血された。いくつかの実施形態では、輸血依存性サラセミア対象が、本明細書に記載されるミニタブレットの投与の最初の日までの２４週間期間中に輸血される６～２０個のＲＢＣ単位及び／又は本明細書に記載されるミニタブレットの投与の最初の日前の８週間以内にＲＢＣ輸血を行わない。ある特定の実施形態では、非輸血依存性サラセミアを有する対象が、治療前のベースラインと比較して、治療後のＨｂ濃度が少なくとも０．５ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、非輸血依存性サラセミアを有する対象が、治療前のベースラインと比較して、治療後のＨｂ濃度が少なくとも１．０ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、非輸血依存性サラセミアを有する対象が、治療前のベースラインからＨｂ濃度が少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、非輸血依存性サラセミアを有する対象が、治療前のベースラインからＨｂ濃度が少なくとも２．０ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、輸血依存性サラセミアを有する対象が、治療前のベースラインと比較して、治療後のＨｂ濃度が少なくとも０．５ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、輸血依存性サラセミアを有する対象が、治療前のベースラインと比較して、治療後のＨｂ濃度が少なくとも１．０ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、輸血依存性サラセミアを有する対象が、治療前のベースラインからＨｂ濃度が少なくとも１．５ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。ある特定の実施形態では、輸血依存性サラセミアを有する対象が、治療前のベースラインからＨｂ濃度が少なくとも２．０ｇ／ｄＬ増加するヘモグロビン応答を達成する。

他の態様では、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延長することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行う方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が本明細書中で提供される。そのような態様では、対象が、ＰＫＤ、鎌状赤血球疾患、サラセミア又は貧血などの疾患又は状態を有する。また、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延長することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）において使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。そのような態様では、対象が、ＰＫＤ、鎌状赤血球疾患、サラセミア又は貧血などの疾患又は状態を有する。赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延長するための医薬品の製造における開示されたミニタブレットの使用が更に提供される。一態様では、開示されるミニタブレットが、全血又は体外に充填された赤血球に直接添加される。

他の態様では、血液中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを調節することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行うための方法であって、血液を薬学的有効量の開示されたミニタブレットと接触させることを含む、方法が本明細書中で提供される。そのような態様では、対象が、ＰＫＤ、鎌状赤血球疾患、サラセミア又は貧血などの疾患又は状態を有する。また、血液中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを調節することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）において使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。そのような態様では、対象が、ＰＫＤ、鎌状赤血球疾患、サラセミア又は貧血などの疾患又は状態を有する。対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）の血液中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための薬剤の製造における開示されたミニタブレットの使用が更に提供される。

他の態様では、貧血の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行うための方法であって、対象に薬学的有効量の開示されたミニタブレットを投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。また、貧血の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）において使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。貧血を治療するための医薬品の製造における、開示されるミニタブレットの使用が更に提供される。一態様では、治療される貧血が、赤血球減少性貧血である。

ある特定の実施形態では、貧血が、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、又はＩＶ型の先天性赤血球減少性貧血などの赤血球減少性貧血である。ある特定の実施形態では、貧血が、溶血性貧血である。ある特定の実施形態では、溶血性貧血が、ＰＫＤ、鎌状赤血球疾患、サラセミア（例えば、α又はβサラセミア）、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性エリプトサイトーシス、発作性夜間ヘモグロビン尿症、無βリポタンパク血症（Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群）などの溶血性貧血の先天性及び／又は遺伝性形態である。ある特定の実施形態では、溶血性貧血が、自己免疫性溶血性貧血、薬物誘発性溶血性貧血等の後天性溶血性貧血である。ある特定の実施形態では、溶血性貧血が、先天性赤血球増殖性紫斑病、Ｆａｎｃｏｎｉ、Ｄｉａｍｏｎｄ－Ｂｌａｃｋｆａｎの貧血などの多系統疾患の一部としての貧血である。

本明細書で使用される場合、「貧血」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）及び／又はヘモグロビンの欠乏を指す。本明細書で使用される場合、貧血は、例えば、小細胞性貧血、鉄欠乏性貧血、ヘモグロビン異常症、ヘム合成欠損症、グロビン合成欠損症、鉄芽球性欠損症、正常細胞性貧血、慢性疾患性貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、大球性貧血、巨芽球性貧血、悪性貧血、二形性貧血、早産性貧血、ファンコニ貧血、遺伝性球状赤血球症、鎌状赤血球症、温熱自己免疫性溶血性貧血、寒冷凝集素性溶血性貧血、大理石骨病、サラセミア及び骨髄異形成症候群などのあらゆるタイプの臨床貧血を含む（しかし、これらに限定されない）。

ある特定の実施形態では、貧血が、全血球数で診断され得る。ある特定の実施形態では、貧血が、１つ以上の溶血マーカー（例えば、ＲＢＣカウント、ヘモグロビン、網赤血球、血清細胞、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、ハプトグロビン、ビリルビン、及びフェリチン）及び／又はヘモシデリン尿症平均赤血球体積（ＭＣＶ）及び／又は赤血球分布幅（ＲＤＷ）の測定に基づいて診断され得る。本発明の文脈において、貧血は、個体が所望のレベル未満のヘモグロビン（Ｈｂ）、例えば、１４ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１３ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１２ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１１ｇ／ｄＬ未満、又は最も好ましくは１０ｇ／ｄＬ未満のＨｂ濃度を有する場合に存在する。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬学的有効量の開示されたミニタブレットを投与することによって、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）におけるヘモグロビンの量を増加させる方法が本明細書に提供される。そのような態様では、対象が、ＰＫＤ、鎌状赤血球疾患、サラセミア又は貧血などの疾患又は状態を有する。ある特定の実施形態では、サラセミアを有する対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）におけるヘモグロビンの量を増加させる方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。サラセミアを有する対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）におけるヘモグロビンの量を増加させる方法であって、本明細書に記載の薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が更に提供される。ある特定の実施形態では、提供される方法が、対象におけるヘモグロビン濃度を増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を所望のレベル、例えば１０ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１１ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１２ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１３ｇ／ｄＬ超、又は最も好ましくは１４ｇ／ｄＬ超まで増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約０．５ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約１．０ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約１．５ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約２．０ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約２．５ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約３．０ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約３．５ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約４．０ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約４．５ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約５．０ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約５．５ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、Ｈｂ濃度を少なくとも約６．０ｇ／ｄＬ増加させる。ある特定の実施形態では、Ｈｂ濃度の増加が、本明細書に記載されるように、薬学的有効量の開示されるミニタブレットを用いた処置の１週間目から２０週目（例えば、２週目から１５週目の間、３週目から１５週目の間、及び４週目から１２週目）の間の１つ以上の評価においてベースラインから決定される。ある特定の実施形態では、提供される方法が、サラセミアを有する女性対象において、上述のようにＨｂ濃度を増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、サラセミアを有する女性対象におけるＨｂ濃度を、ベースラインから約１２ｇ／ｄＬに増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、サラセミアを有する男性対象において、上述のようにＨｂ濃度を増加させる。ある特定の実施形態では、提供される方法が、サラセミアを有する男性対象におけるＨｂ濃度を、ベースラインから約１３ｇ／ｄＬに増加させる。

いくつかの態様では、溶血性貧血の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行う方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。また、溶血性貧血の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてその治療に使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。溶血性貧血を治療するための医薬品の製造におけるその開示されたミニタブレットの使用が更に提供される。一態様では、治療される溶血性貧血が、遺伝性及び／若しくは先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、又は多系統疾患の一部としての貧血である。

いくつかの態様では、鎌状赤血球疾患の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行う方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。また、鎌状赤血球疾患の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてその治療を行うのに使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。鎌状赤血球疾患を治療するための医薬品の製造における、その開示されたミニタブレットの使用が更に提供される。

いくつかの態様では、サラセミア、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性エリプトサイトーシス、無βリポタンパク質血症又はＢａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、鎌状細胞疾患、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、又は慢性疾患の貧血の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下が困難な疾患又は状態を有する患者）においてそれを行うための方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が本明細書中で提供される。また、サラセミア、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性エリプトサイトーシス、無βリポタンパク血症又はＢａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、鎌状赤血球病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、又は貧血の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下が困難な疾患又は状態の患者）においてその治療に使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。サラセミア、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性エリプトサイトーシス、無βリポタンパク血症又はＢａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、鎌状赤血球疾患、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血、又は貧血を治療するための医薬品の製造における本開示のミニタブレットの使用が更に提供される。

いくつかの態様では、赤血球中の野生型又は変異体ＰＫＲを活性化することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）において、それを行う方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が本明細書中で提供される。また、赤血球中の野生型又は変異体ＰＫＲを活性化することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてその活性化に使用するための開示されたミニタブレットもまた提供される。赤血球における野生型又は変異体ＰＫＲを活性化するための医薬品の製造における、開示されるミニタブレットの使用が更に提供される。

ある特定の実施形態では、開示されるミニタブレットが、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ変異体を活性化するのに十分な量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を送達するので、ミニタブレットは、本開示の方法に有用である。ＰＫＲにおけるそのような変異は、酵素活性（触媒効率）、調節特性（フルクトースビスホスフェート（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、及び／又は酵素の熱安定性に影響を及ぼし得る。そのような変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に記載されている。

ある特定の実施形態では、開示されるミニタブレットは、ＰＫＲのホスホエノールピルビン酸塩（ＰＥＰ）に対する親和性を増加させるのに十分な量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を送達する。ある特定の実施形態では、開示されるミニタブレットは、ＰＥＰ及びＡＤＰをカバーするＲＢＣのピルビン酸及びＡＴＰに対する能力を回復させるのに十分な量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を提供又は送達する。

ある特定の実施形態では、本明細書では、ＰＫＤを有する対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下困難になる疾患又は状態を有する患者）の輸血頻度を低下させる方法であって、開示されるミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、開示されたミニタブレットが投与される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、（同じ期間に標準化された過去の輸血負荷と比較して）少なくとも１５週間にわたって輸血されたＲＢＣユニットの数において、少なくとも５％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも１５週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも１０％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも１５週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも１５％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも１５週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも２０％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも１５週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも２５％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも１５週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも３０％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも１５週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも３５％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも４０％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも５％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも１０％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも１５％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも２０％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも２５％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも３０％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも３５％低減される。ある特定の実施形態では、輸血頻度が、少なくとも２０週間にわたって輸血されたＲＢＣ単位の数において、少なくとも４０％低減される。

いくつかの態様では、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）を評価する方法が本明細書中で提供され、方法は、対象に開示されるミニタブレットを対象に投与することと、ミタピバットのレベル、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）のレベル、又は対象におけるＰＫＲの活性の値を取得することによって、対象を評価することと、を含む。いくつかの態様では、レベルの値が、ミタピバットの血漿濃度を分析することによって取得される。いくつかの態様では、２，３－ＤＰＧのレベルが、２，３－ＤＰＧの血中濃度を分析することによって取得される。いくつかの態様では、ＡＴＰのレベルが、ＡＴＰの血中濃度を分析することによって取得される。いくつかの態様では、ＰＫＲの活性が、血液中の^１３Ｃ標識の血中濃度を分析することによって獲得される。いくつかの態様では、分析が、体液の試料分析によって行われる。いくつかの態様では、体液が、血液である。いくつかの態様では、分析が、質量分析によって行われる。いくつかの態様では、分析が、ＬＣ－ＭＳによって行われる。

いくつかの態様では、本明細書では、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患若しくは状態を有する患者）を評価する方法が提供され、本方法は、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患若しくは状態を有する患者）において、ミタピバットのレベルの値、又はその薬学的組成物、２，３－ＤＰＧのレベル、ＡＴＰのレベル、又はＰＫＲの活性を取得することによって、対象を評価することを含む。いくつかの態様では、取得することが、対象から試料を受け取ることを含む。いくつかの態様では、取得することが、値を別の当事者に伝達することを含む。いくつかの態様では、他の当事者が、開示されたミニタブレットを投与された当事者である。

いくつかの態様では、本明細書中で、対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）を治療する方法が提供され、本方法は、対象に、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを投与することと、ミタピバットのレベル、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）のレベル、又はＰＫＲの値を取得することにより、対象を治療することと、を含む。

他の態様では、本明細書中で、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、サラセミア（例えば、α－サラセミア又はβ－サラセミア）の治療方法が本明細書に提供される。また、サラセミア（例えば、α－サラセミア又はβ－サラセミア）の治療を必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてその治療に使用するための開示されたミニタブレットが提供される。サラセミア（例えば、α－サラセミア又はβ－サラセミア）を治療するための医薬品の製造における、開示されるミニタブレットの使用が更に提供される。

他の態様では、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延長することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行う方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレットを対象に投与することを含む、方法が本明細書中で提供される。一態様では、開示されるミニタブレットが、全血又は体外に充填された赤血球に直接添加される。また、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延長することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてその延長に使用するための、開示されたミニタブレットもまた提供される。赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延長するための医薬品の製造における、開示されるミニタブレットの使用が更に提供される。

一態様では、開示される方法が、開示されるミニタブレットを葉酸と組み合わせて投与又は使用することを更に含む。葉酸の投与又は使用は、開示されるミニタブレットの投与又は使用の前、中、及び／又は後であり得る。しかしながら、一態様では、葉酸が、開示されるミニタブレットの前に、かつ／又はそれと同時に投与されるか、又は使用される。したがって、一態様では、本明細書に記載の状態（例えば、ＰＫＤ、溶血性貧血などの貧血、後天性溶血性貧血、サラセミア（例えば、β－サラセミア、α－サラセミアなど）、鎌状赤血球疾患、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性エリプトサイトーシス、無βリポタンパク血症、Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症）を治療すること、ＲＢＣの寿命を延長すること、血液中（例えば、対象の血液中）の２，３－ジホスホグリセリン酸濃度を調節すること、赤血球中の野生型又は変異体ＰＫＲを活性化すること、ヘモグリンの量を増加させること、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、又はＰＫＲの活性を評価すること、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、又はＰＫＲの活性を評価することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行う方法であって、有効量の開示されたミニタブレット及び葉酸を対象に投与することを含む、方法が本明細書中で提供される。

開示されるミニタブレットの前に葉酸が投与又は使用される態様では、葉酸が、開示されるミニタブレットの投与又は使用の少なくとも５日前、少なくとも１０日前、少なくとも１５日前、少なくとも２０日前、又は少なくとも２５日前に使用され得る。一態様では、葉酸が、開示されるミニタブレットの投与又は使用の少なくとも２０日前、少なくとも２１日前、少なくとも２２日前、少なくとも２３日前、少なくとも２４日前、又は少なくとも２５日前に投与又は使用される。別の態様では、葉酸が、投与又は開示されたミニタブレットの少なくとも２１日前に投与される。別の態様では、葉酸が、開示されるミニタブレットの投与又は使用の１～３０日前から投与又は使用される。別の態様では、葉酸が、開示されたミニタブレットの投与又は使用の５～２５日前から投与又は使用される。別の態様では、葉酸が、開示されたミニタブレットの投与又は使用の１０～３０日前から投与又は使用される。別の態様では、葉酸が、開示されたミニタブレットの投与又は使用の１０～２５日前から投与又は使用される。別の態様では、葉酸が、開示されたミニタブレットの投与又は使用の１５～２５日前から投与又は使用される。別の態様では、葉酸が、開示されたミニタブレットの投与又は使用の２０～２５日前から投与又は使用される。

開示されたミニタブレットとともに投与又は使用される葉酸の特定の量は、治療される対象及び特定の投与様式に応じて変化する。ある特定の態様では、薬学的有効量の葉酸が、毎日約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである。ある特定の態様では、葉酸の有効量が、毎日少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１．０ｍｇである。一態様では、葉酸の有効量が、少なくとも０．８ｍｇ／日又は少なくとも１．０ｍｇ／日である。

葉酸の量は、任意の量の開示されるミニタブレットと組み合わせることが意図される。したがって、ある特定の態様では、本明細書に記載の状態（例えば、ＰＫＤ、溶血性貧血などの貧血、後天性溶血性貧血、サラセミア（例えば、β－サラセミア、α－サラセミアなど）、鎌状赤血球疾患、遺伝性スフェロサイトーシス、遺伝性エリプトサイトーシス、無βリポタンパク血症、Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ症候群、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症）を治療すること、ＲＢＣの寿命を延長すること；血液中（例えば、対象の血液中）の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを調節すること、中の野生型又は変異体ＰＫＲを活性化すること、血液中のヘモグロビンの量を増加させること、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、又はＰＫＲの活性を評価すること、２，３－ジホスホグリセリン酸（２，３－ＤＰＧ）のレベル、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のレベル、又はＰＫＲの活性を評価することを必要とする対象（例えば、小児患者、高齢患者、又は嚥下を困難にする疾患又は状態を有する患者）においてそれを行う方法であって、薬学的有効量の開示されたミニタブレット及び葉酸を対象に投与することを含み、葉酸が、開示されたミニタブレットの前に、及び／又は開示されたミニタブレットと同時に投与され（例えば、少なくとも２１日前に）、開示されるミニタブレットが、５、２０、又は５０ｍｇのＢＩＤの量で投与され、葉酸が、少なくとも０．８ｍｇ／日の量で投与される、方法が本明細書中で提供される。

ある特定の実施形態では、複数の開示されるミニタブレットが、適切な薬学的投薬システム、例えば、カプセル、ポーチ、小袋又はスティックパックなどの容器内で提供される。いくつかの実施形態では、薬学的投薬システムが、小袋又はスティックパックである。

実施例１ 食品中のミタピバットの味覚評価
ミタピバット硫酸塩タブレットを、食品投与ビヒクルに分散させた３つの全錠及びクラストタブレットとして評価した。各タブレットは、５．８５０ｍｇのミタピバット硫酸塩水和物（１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウムヘミ硫酸塩セスキ水和物）形態Ａ；３０．０９ｍｇの微結晶性セルロース；１１．５６ｍｇのマンニトール；１．５００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；及び１．０００ｍｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｂｌｕｅ ＩＩフィルムコートを有するステアリルフマル酸ナトリウムを含有した。粉砕したタブレットを自動ピルクラッシャー（Ｆｉｒｓｔ Ｃｒｕｓｈ、モデル：２００２Ｂ）を使用して以下のように処理した：タブレットをタブレットクラッシャーの空洞に挿入し、蓋を閉じた。タブレット粉砕機をオンにし、「Ｅｘｔｒａ Ｇｒｉｎｄ」ピル粉砕設定を選択した。タブレット粉末を、１オンスのプラスチックカップに移し、こぼれを防ぐために蓋でしっかりと閉じた。

パネリストには、１オンスのプラスチックカップ、清潔な使い捨てスプーン、及び５ｍＬの食品ビヒクルを含む１オンスのプラスチック試料カップのいずれか３つのＡＧ－３４８全タブレット又は３つの粉砕されたタブレットが提供された。試験した食品ビヒクルは、イチゴジャム、プレーンヨーグルト、イチゴヨーグルト、リンゴソース、リンゴジュース、全乳、チョコレートプリン、ライスシリアル及びピーナッツバターであった。
ａ．同時に開始して、パネリストは、全体又は粉砕されたタブレットを食品ビヒクルに空け、均質になるまで１５～３０秒間穏やかに分散させ、スプーンを使用してタブレット／顆粒を完全に覆った。ストップウォッチを使用して、サンプルを食品ビヒクルに１５分間放置した。１５分間の滞留時間後、パネリストは、食品及び薬品をスプーンに移した。同時に、パネリストは、完全なサンプルを口の中に入れ、１０秒間攪拌し、塊を吐き出した。その後、パネリストは、３０分までの周期的な間隔で後味特性を独立して評価し、記録した。官能パネリストは、Ｆｌａｖｏｒ Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｋｅａｎｅ，Ｐ．Ｔｈｅ Ｆｌａｖｏｒ Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ，Ｉｎ Ｈｏｏｔｍａｎ（ｅｄ．）、Ｍａｎｕａｌ ｏｎ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＡＳＴＭ Ｍａｎｕａｌ Ｓｅｒｉｅｓ：ＭＮＬ １３ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ．１９６２）］を使用して試料を評価し、製品の感覚属性、例えば、基本的な好み、香り、質感及び口当たりを測定する。９つの食品投与ビヒクルにおけるミタピバット硫酸全タブレット及び粉砕タブレットの苦味（ミタピバット硫酸塩の一次味覚マスキングチャレンジ）のフレーバープロファイル結果を、図２及び図３に示す。予想通り、粉砕されたタブレットの苦味プロファイルは、タブレット全体よりも高かった。チョコレートプリン、イチゴジャム及びピーナッツバターは、許容できるプロファイルを示す。ストロベリーヨーグルト及びリンゴソースも有効な選択肢である。

実施例２ 食品中のミタピバットミニタブレットの味覚評価
各ミタピバットミニタブレットは、１．１７０ｍｇのミタピバット硫酸塩水和物（１－（シクロプロピルメチル）－４－（４－（キノリン－８－スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン－１－イウムヘミ硫酸塩ｓｅｓｑｕｉｈｙｄｒａｔｅ）形態Ａ、６．０２０ｍｇの微結晶性セルロース、２．３１０ｍｇのマンニトール、０．３００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び０．２００ｍｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｂｌｕｅ ＩＩフィルムコートを有するステアリルフマル酸ナトリウムを含有した。ミニタブレットは、直接圧縮及びパンコーティングプロセスで製造した。マルチチップパンチは、圧縮プロセスで使用される。

訓練された官能パネリストは、２つの方法によって、２回の用量のミタピバット硫酸ミニタブレット（１５及び３０ミニタブレット）のフレーバーを測定した。具体的には、顆粒はきちんと評価され、４つの食品投与ビヒクルで投与された。

きちんとした評価のために、各官能パネリストは、試料カップ中の単位用量（１５又は３０のいずれか）のミニタブレットを与えられた。ストップウォッチを開始し、パネリストはペレットを舌の真ん中に置いた。パネリストは、サンプルを、１ １／２の強度の苦味を知覚するまで連続的に舌の上で穏やかに転がし、「苦いブレークスルー」までの時間を記録し、崩壊したタブレット塊を吐き出した。１ １／２苦い「苦いブレークスルー」への平均時間は、ミニタブレットの数（１６～１７秒）とは無関係であった。

食品における評価のために：パネリストは、１オンスのプラスチックカップ中のミタピバットミニタブレット（１５又は３０のいずれか）、清潔な使い捨てスプーン及び５ｍＬの食品ビヒクルを含む１オンスのプラスチック試料カップを提供された。同時に開始して、パネリストは、ミニタブレット全体又は粉砕したミニタブレットを食品ビヒクル中に空け、均質になるまで１５～３０秒間穏やかに分散させ、スプーンを使用してタブレット／顆粒を完全に覆った。ストップウォッチを使用して、試料を所定の期間（５、１５、又は３０分）、食品ビヒクル内に置いた。指定された滞留時間後、パネリストは食品及び薬品をスプーンに移した。同時に開始して、パネリストは、全サンプルを口の中に入れ、１０秒間攪拌し、塊を吐き出した。その後、パネリストは、３０分までの周期的な間隔で後味特性を独立して評価し、記録した。パネリストは、試料のフレーバープロファイルを生成する個々の結果を記載した。

＊Ｋｅａｎｅ，Ｐ Ｔｈｅ Ｆｌａｖｏｒ Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ．Ｉｎ Ｃ．Ｈｏｏｔｍａｎ（Ｅｄ．）、Ｍａｎｕａｌ ｏｎ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＡＳＴＭ Ｍａｎｕａｌ Ｓｅｒｉｅｓ：ＭＮＬ １３．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ．（１９９２）に記載されているように、官能パネリストは、分析的感覚分析のＦｌａｖｏｒ Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ＊を使用してサンプルを評価し、製品の感覚属性、例えば、基本的な味、香り、質感及び口当たりを測定した。

無糖リンゴソースでは、１５分間の保持時間（１５及び３０ミニタブレットの両方）が作用閾値（１１／２）を上回る苦味プロファイルを生じたので、次に５分で評価した（図５を参照）。

加糖リンゴソースでは、１５分間の保持時間（１５及び３０のミニタブレットの両方）が作用閾値（１１／２）を上回る苦味プロファイルを生じたので、次に５分で評価した（図６を参照）。

チョコレートプリンでは、１５分間の保持時間（１５及び３０のミニタブレットの両方）が作用閾値（１１／２）を下回る苦味プロファイルを生じたので、次に３０分で評価した（図７を参照）。

イチゴヨーグルトでは、１５分間の保持時間（１５及び３０のミニタブレットの両方）が作用閾値（１１／２）を上回る苦味プロファイルを生じたので、次に５分で評価した（図８を参照）。

チョコレートプリンは、ミニタブレットの好ましいビヒクルであることが判明した。リンゴソース（加糖及び／又は無糖）及びイチゴヨーグルトも、ミニタブレットに許容されるビヒクルであり得る。

実施例３ 健康な対象におけるミタピバットのコーティングされた顆粒製剤に対する食品の相対的バイオアベイラビリティ及び効果を評価するための第１相、非盲検、無作為化４期間クロスオーバー研究
この研究の主な目的は、健康な成人参加者における絶食条件下での単回経口投与後のタブレット製剤と比較した、ミタピバットコーティングされた顆粒製剤の相対的なバイオアベイラビリティを評価することである。参加者は１８～５５歳の健康な成人で、体重指数は平方メートル当たり１８．０～３２．０キログラム（ｋｇ／ｍ^２）である。具体的には、ミタピバットタブレットは、５０ｍｇの強度（５０ｍｇのミタピバットに相当する）を有する１つのミタピバットタブレットとして提供される。ミタピバットコーティングされた顆粒は、１ｍｇの強度（１ｍｇのミタピバットに相当）を有する５０のミタピバット顆粒として提供されるであろう。ミタピバット顆粒の製剤は、上記の実施例２に記載される通りである。

３２人の適格な対象が登録されて、２４人の被験者が研究を完了することを確実にする。対象は、４つのシークエンスのうちの１つに無作為に割り当てられる。

８人の対象を、各治療シークエンスに無作為に割り当てる。各シーケンスには４つの期間があり、各対象は以下の治療のうちの１つを受ける：
処置Ａ：絶食条件下のミタピバットタブレット（１×５０ｍｇ）
処置Ｂ：絶食条件下のミタピバットコーティングされた顆粒（５０×１ｍｇ）
処置Ｃ：ミタピバットコーティングされた顆粒（５０×１ｍｇ）、イチゴヨーグルト（ソフト食品）とともに
処置Ｄ：ミタピバットコーティングされた顆粒（５０×１ｍｇ）、チョコレートプリン（ソフト食品）とともに。

実験：処置シークエンス１：ＡＢＣＤ
参加者は、処置Ａ（ミタピバットタブレット、経口、絶食条件下で期間１の１日目に１回）、続いて処置Ｂ（ミタピバットコーティング顆粒、経口、絶食条件下で期間２の１日目に１回）、続いて処置Ｃ（ミタピバットコーティング顆粒、イチゴヨーグルトとともに、期間３の１日目に１回経口）、続いて処置Ｄ（ミタピバットコーティング顆粒、チョコレートプリンとともに、期間４の１日目に１回経口）を受ける。各処置期間は、７日間の洗い流し期間で区切られる。

実験：処置シークエンス２：ＢＤＡＣ
参加者は、処置Ｂ（ミタピバットコーティング顆粒、経口、絶食条件下で期間１の１日目に１回）、続いて処置Ｄ（ミタピバットコーティング顆粒、チョコレートプリンとともに、期間２の１日目に１回経口）、続いて処置Ａ（ミタピバット錠、経口、絶食条件下で期間３の１日目に１回）、続いて処置Ｃ（ミタピバットコーティング顆粒、イチゴヨーグルトとともに、期間４の１日目に１回経口）を受ける。各治療期間は、７日間の洗い流し期間で区切られる。

実験：処置シークエンス３：ＣＡＤＢ
参加者は、処置Ｃ（ミタピバットコーティング顆粒、イチゴヨーグルトとともに、経口で、期間１の１日目に１回）、続いて処置Ａ（ミタピバット錠、経口で、絶食条件下、期間２の１日目に１回）、続いて処置Ｄ（ミタピバットコーティング顆粒、チョコレートプリンとともに、経口で、期間３の１日目に１回）、続いて処置Ｂ（ミタピバットコーティング顆粒、経口で、絶食条件下で期間４の１日目に１回）を受ける。各治療期間は、７日間の洗い流し期間で区切られる。

実験：処置シークエンス４：ＤＣＢＡ
参加者は、処置Ｄ（ミタピバットコーティング顆粒、チョコレートプリンとともに、経口で、期間１の１日目に１回）、続いて処置Ｃ（ミタピバットコーティング顆粒、イチゴヨーグルトとともに、経口で、期間２の１日目に１回）、続いて処置Ｂ（絶食条件下、経口で、期間３の１日目に１回）、続いて処置Ａ（絶食条件下、経口で、期間４の１日目に１回）を受ける。各治療期間は、７日間の洗い流し期間で区切られる。
主要な結果の尺度：
１．絶食条件下でのミタピバットの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）
［時間枠：投与前及び投与後の複数の時点（最大７２時間）］
２．絶食条件下でのミタピバットの時間ゼロから最終定量可能濃度までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）
［時間枠：投与前及び投与後の複数の時点（最大７２時間）］
３．絶食条件下でのミタピバットの時間ゼロから無限大までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）
［時間枠：投与前及び投与後の複数の時点（最大７２時間）］
４．絶食条件下でのミタピバットの最大観察濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）
［時間枠：投与前及び投与後の複数の時点（最大７２時間）］

実施例４ 小児への投与
本明細書に記載の小児用投与レジメンは、体重ベース（年齢ベースとは対照的）である。体重群当たりの用量を、ＣＤＣ成長チャートに従って生成された体重対年齢曲線に基づいて決定した（出典：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｇｒｏｗｔｈｃｈａｒｔｓ，ａｎｄ ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｍｉｔａｐｉｖａｔ ａｄｕｌｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ＰＫ ｍｏｄｅｌ ｗｈｉｃｈ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃａｌｉｎｇ ｏｆ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｏｎ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ａｎｄ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ．各用量レベル（５ｍｇ、２０ｍｇ及び５０ｍｇ）でのミタピバットの典型的な成人曝露レベルと一致するように試みるために、４つの異なる潜在的な体重及び用量コホートをモデル化した。４つの潜在的な体重／用量コホートは以下の通りであった：

次に、ＮＨＡＮＥＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ）データベースからのデータを使用して、全てのＰＫ変数を含む用量シミュレーションを実施するための仮想小児集団を取得した。仮想小児集団からのシミュレートされたミタピバット曝露範囲（第５から９５パーセンタイルまで）を成人対象のものと比較することによって、その後、体重コホートを２０ｋｇ未満、２０ｋｇ～４０ｋｇ未満、及び４０ｋｇ以上として選択した。この分析から、表３の以下の小児用量レジメンが決定された。

番号付き実施形態
実施形態１ａ：小児対象においてピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球疾患、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、治療有効量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに小児対象に投与することを含み、小児対象が、約１歳～約１２歳であり、約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する、方法。

実施形態２ａ：小児対象が、約２歳～約１２歳未満である、実施形態１ａに記載の方法。

実施形態３ａ．小児対象が、約１歳～約２歳未満である、実施形態１ａに記載の方法。

実施形態４ａ．小児対象の体重が、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満である、実施形態１ａ～３ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５ａ．小児対象の体重が、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満である、実施形態１ａ～３ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６ａ．小児対象が、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバット又は約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットの量に相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、実施形態１ａ～５ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態７ａ．小児対象が、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバット又は約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットの量に相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与され、小児対象が、約２歳～約１２歳未満であり、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する、実施形態１ａに記載の方法。

実施形態８ａ．小児対象が、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又は約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約５ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、実施形態１ａに記載の方法。

実施形態９ａ．小児対象が、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、若しくは約２ｍｇのミタピバット、又は約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、若しくは約２ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、実施形態８ａに記載の方法。

実施形態１０ａ．小児対象が、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット、又は約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約５ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与され、小児対象が、約２歳～約１２歳未満であり、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満の体重を有する、実施形態１ａに記載の方法。

実施形態１１ａ．小児対象が、約１５ｍｇ、約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバット又は約１５ｍｇ、約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットの量に相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、実施形態１０ａに記載の方法。

実施形態１２ａ．小児対象が、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約３ｍｇのミタピバット又は約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約３ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与され、小児対象が、約１歳～約２歳未満である、実施形態１ａに記載の方法。

実施形態１３ａ．小児対象が、約１０ｍｇ、約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバット又は約１０ｍｇ、約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、実施形態１２ａに記載の方法。

実施形態１４ａ．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、１つ以上の顆粒を含む薬学的組成物の一部として投与される、実施形態１ａ～１３ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５ａ．１つ以上の顆粒が、それぞれ、約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇのミタピバット又は約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇのミタピバットの量に相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を含む、実施形態１４ａに記載の方法。

実施形態１６ａ．１つ以上の顆粒が、それぞれ約１ｍｇのミタピバット又は約１ｍｇのミタピバットの量に相当する量の薬学的に許容される塩を含む、実施形態１４ａ又は１５ａに記載の方法。

実施形態１７ａ．ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、１日に１回又は２回投与される、実施形態１ａ～１６ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８ａ．小児対象が、ミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、実施形態１ａ～１７ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９ａ．ミタピバットの薬学的に許容される塩が、硫酸塩である、実施形態１ａ～１８ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０ａ．ミタピバットの薬学的に許容される塩が、ヘミ硫酸セスキ水和物塩である、実施形態１ａ～１９ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態２１ａ．１つ以上の顆粒が、１日に１回又は２回投与される、実施形態１４ａ～２０ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態２２ａ．約２歳～約１２歳未満であり、かつ約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する小児対象において、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球症、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、１日に１回又は２回、食物又は水とともに１つ以上の顆粒を小児対象に投与することを含み、各顆粒が、約１ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットヘミ硫酸セスキ水和物を含み、小児対象に投与されるミタピバットの量が、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約２ｍｇである、方法。

実施形態２３ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約２０ｍｇである、実施形態２２ａに記載の方法。

実施形態２４ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約１０ｍｇである、実施形態２２ａに記載の方法。

実施形態２５ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約２ｍｇである、実施形態２２ａに記載の方法。

実施形態２６ａ．約２歳～約１２歳未満であり、かつ約２０ｋｇ未満の体重を有する小児対象において、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球疾患、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、１日に１回又は２回、食物又は水とともに１つ以上の顆粒を小児対象に投与することを含み、各顆粒が、約１ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットヘミ硫酸セスキ水和物を含み、小児対象に投与されるミタピバットの量が、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、又は約１ｍｇである、方法。

実施形態２７ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約１０ｍｇである、実施形態２６ａに記載の方法。

実施形態２８ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約５ｍｇである、実施形態２６ａに記載の方法。

実施形態２９ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約１ｍｇである、実施形態２６ａに記載の方法。

実施形態３０ａ．約１歳～約２歳未満であり、かつ約７ｋｇ～約２０ｋｇの体重を有する小児対象において、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球疾患、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、１日に１回又は２回、食物又は水とともに１つ以上の顆粒を小児対象に投与することを含み、各顆粒が、約１ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットヘミ硫酸セスキ水和物を含み、対象に投与されるミタピバットの量が、約１０ｍｇ、約４ｍｇ、又は約１ｍｇである、方法。

実施形態３１ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約１０ｍｇである、実施形態３０ａに記載の方法。

実施形態３２ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約４ｍｇである、実施形態３０ａに記載の方法。

実施形態３３ａ．小児対象に投与されるミタピバットの量が、約１ｍｇである、実施形態３０ａに記載の方法。

実施形態３４ａ．１つ以上の顆粒が、１つ以上の不活性成分を更に含む、実施形態１５ａ～３２ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態３５ａ．１つ以上の不活性成分が、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、及び希釈剤から選択される、実施形態３４ａに記載の方法。

実施形態３６ａ．１つ以上の非活性成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、実施形態３４ａ又は３５ａに記載の方法。

実施形態３７ａ．１つ以上の顆粒が、フィルムコートを更に含む、実施形態１５ａ～３６ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態３８ａ．約１歳～約１２歳であり、かつ約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する小児対象において、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状細胞病、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、小児対象に、初期量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに、第１の期間にわたって投与することと、第１の期間の後に小児対象のヘモグロビンレベルを評価して、小児対象が標的ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを決定することと、小児対象のヘモグロビンレベルが標的ヘモグロビンレベルの範囲内である場合は、初期量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を食物若しくは水とともに投与し続けるか、又は小児対象のヘモグロビンレベルが標的ヘモグロビンレベルの範囲内にない場合は、第１の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を食物若しくは水とともに投与することと、を含む、方法。

実施形態３９ａ．方法が、第１の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに、第２の期間にわたって投与することと、第２の期間の後に小児対象のヘモグロビンレベルを評価して、小児対象が標的ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを決定することと、小児対象のヘモグロビンレベルが標的ヘモグロビンレベル内にある場合、第１の調整された量を投与し続けるか、又は小児対象のヘモグロビンレベルが第２の期間時間後に標的ヘモグロビンレベル内にない場合、第２の調整された量のミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を食物若しくは水とともに投与することと、を更に含む、実施形態３８ａに記載の方法。

実施形態４０ａ．方法が、小児対象のヘモグロビンレベルが第２の期間の時間後に標的ヘモグロビンレベル内にない場合、第３の調整された量のミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を、食物若しくは水とともに、第３の期間にわたって投与すること、又は小児対象のヘモグロビンレベルが標的ヘモグロビンレベル内にある場合、第２の調整された量を投与し続けること、を更に含む、実施形態３８ａ又は３９ａに記載の方法。

実施形態４１ａ．方法が、小児対象のヘモグロビンレベルを評価し続け、小児対象のヘモグロビンレベルが標的ヘモグロビンレベル内になるまで、ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の量を再調整すること、又は小児対象にミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を更に調整することなく投与し続けること、を更に含む、実施形態３８ａ～４０ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態４２ａ．小児対象が、約２歳～約１２歳未満である、実施形態３８ａ～４１ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態４３ａ．小児対象が、約１歳～約２歳未満である、実施形態３８ａ～４２ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態４４ａ．小児対象の体重が、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満である、実施形態３８ａ～４３ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態４５ａ．小児対象の体重が、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満である、実施形態３８ａ～４４ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態４６ａ．ミタピバットの初期量が、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットであるか、又はミタピバットの薬学的に許容される塩の初期量が、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットに相当する量である、実施形態３８ａ～４５ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態４７ａ．ミタピバットの初期量が、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約５ｍｇであるか、又はミタピバットの薬学的に許容される塩の初期量が、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約５ｍｇに相当する量であり、小児対象が、約２歳～約１２歳未満であり、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する、実施形態３８ａ～４６ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態４８ａ．ミタピバットの初期量が、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、若しくは約２ｍｇのミタピバットであるか、又はミタピバットの薬学的に許容される塩の初期量が、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、若しくは約２ｍｇのミタピバットに相当する量である、実施形態４７ａに記載の方法。

実施形態４９ａ．ミタピバットの初期量が、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットであるか、又はミタピバットの薬学的に許容される塩の初期量が、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量であり、小児対象が、約２歳～約１２歳未満であり、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満の体重を有する、実施形態３８ａ～４１ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５０ａ．ミタピバットの初期量が、約１５ｍｇ、約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットであるか、又はミタピバットの薬学的に許容される塩の初期量が、約１５ｍｇ、約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットに相当する量である、実施形態４９ａに記載の方法。

実施形態５１ａ．ミタピバットの初期量が、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約３ｍｇのミタピバットであるか、又はミタピバットの薬学的に許容される塩の初期量が、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約３ｍｇのミタピバットに相当する量であり、小児対象が、約１歳～約２歳未満である、実施形態３８ａ～４１ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５２ａ．ミタピバットの初期量が、約１０ｍｇ、約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットであるか、又はミタピバットの薬学的に許容される塩の初期量が、約１０ｍｇ、約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットに相当する量である、実施形態５１ａに記載の方法。

実施形態５３ａ．状態が、ピルビン酸キナーゼ欠乏症である、実施形態１ａ～５２ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５４ａ．状態が、鎌状赤血球症である、実施形態１ａ～５２ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５５ａ．状態が、サラセミアである、実施形態１ａ～５２ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５５ｂ．対象に葉酸を投与することを更に含む、実施形態１ａ～５２ａのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５６ａ．約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又は約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩を含み、その最長寸法又は直径が約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さである薬学的ミニタブレットであって、嚥下困難な患者への１日１回又は２回の経口投与前の食品との混合に適している、薬学的ミニタブレット。

実施形態５７ａ．患者が、約１歳～約１２歳であり、約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重である、実施形態５６ａに記載のミニタブレット。

実施形態５８ａ．患者が、高齢者である、実施形態５６ａに記載のミニタブレット。

実施形態５９ａ．約１歳～約１２歳であり、体重が約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の患者又は嚥下困難な成人患者に１日１回又は２回経口投与するための薬学的ミニタブレットであって、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又は約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩を含み、その最長寸法又は直径が約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さである、薬学的ミニタブレット。

実施形態６０ａ．ミニタブレットが、投与前に食物と混合するのに好適である、実施形態５９ａに記載のミニタブレット。

実施形態６１ａ．ミニタブレットが、約１ｍｇのミタピバット又は約１ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態５６ａ～６０ａのいずれか１つに記載のミニタブレット。

実施形態６２ａ．ミニタブレットが、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムのうちの１つ以上を更に含む、実施形態５６ａ～６１ａのいずれか１つに記載のミニタブレット。

実施形態６３ａ．約１歳～約１２歳の小児対象においてピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球疾患、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、初期量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、第１の期間にわたって、１日に１回又は２回、小児対象に投与することであって、投与される初期量が、ｉｉ）小児対象の体重が約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満である場合、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバット若しくは約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットに相当するミタピバットの薬学的塩の量；ｉｖ）小児対象の体重が約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満である場合、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバット若しくは約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットに相当する薬学的に許容される塩の量；又はｖ）小児対象が約１歳～約２歳未満であり、かつ小児対象の体重が少なくとも７ｋｇである場合、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇのミタピバット、若しくは約０．５ｍｇ～約１５ｍｇのミタピバットに相当する薬学的に許容される塩の量、である、投与することと、一定の期間にわたって小児対象の体重を評価することと、小児対象の体重が同じ範囲内にとどまっている場合、初期量のミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を投与し続けるか、又は上記のｉ）～ｖ）に列挙される範囲内にある小児対象の体重に基づいて、第１の調整された量のミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。

実施形態５４ｂ．確立された１日量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を食物又は水とともに投与されている、約１歳～約１２歳であり、かつ約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する小児対象について、ミタピバットの確立された１日量を減少させるか又はミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩での処置を中止することを含む方法であって、ａ）第１の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに、第１の期間にわたって小児対象に投与することであって、第１の調整された量が、確立された１日量未満である、投与することと、ｂ）第１の期間中に、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について小児対象を監視することと、を含む、方法。

実施形態５５ｃ．ステップａ）及びステップｂ）を、第２の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を食物又は水とともに、第２の期間にわたって用いて繰り返すこと、並びに急性溶血若しくは貧血又はその両方の症状について小児対象を監視し続けることを含み、第２の調整された量が、第１の調整された量よりも少ない、実施形態５４ｂに記載の方法。

実施形態５６ｂ．小児対象が急性溶血若しくは貧血の症状、又はその両方を示す場合、対象の急性溶血若しくは貧血、又はその両方を治療するステップを更に含む、実施形態５４ｂ又は５５ｃに記載の方法。

実施形態５７ｂ．第２の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与が、第１の期間の完了直後に開始される、実施形態５４ｂ～５６ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５８ｂ．ステップａ）及びステップｂ）を、第３の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに、第３の期間にわたって用いて繰り返すこと、並びに急性溶血若しくは貧血又はその両方の症状について小児対象を監視し続けることを更に含み、第３の調整された量が、前のステップａ）で投与される第２の調整された量よりも少ない、実施形態５４ｂ～５７ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態５９ｂ．第３の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与が、第２の期間の完了直後に開始される、実施形態５８ｂに記載の方法。

実施形態６０ｂ．ステップａ）及びｂ）が、小児対象がもはやミタピバット又はその薬学的に許容される塩を投与されなくなるまで繰り返される、実施形態５４ｂ～５９ｂのいずれか１つの方法。

実施形態６１ｂ．小児対象が急性溶血又は貧血の症状を示す場合、小児対象の急性溶血又は貧血を治療するステップを更に含む、実施形態５４ｂ～６０ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６２ｂ．治療が、急性溶血若しくは貧血の症状が改善するまで、又はその両方が改善するまで継続される、実施形態６１ｂに記載の方法。

実施形態６３ｂ．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第１の調整された量が、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量より約５０％～約７５％少なく、かつ、１日に１回投与される（ＱＤ）、実施形態５５ｂ～６２ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６４ｂ．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第２の調整された量が、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の確立された１日量より約５０％～約７０％少なく、かつ、１日に１回投与される（ＱＤ）、実施形態５５ｂ～６３ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６５ｂ．ミタピバット又は薬学的に許容される塩の第３の調整された量が、１日おきに投与されるミタピバット又は薬学的に許容される塩（ＱＯＤ）の第２の調整された量の量に等しい、実施形態５８ｂ～６３ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６６ｂ．急性溶血が、ヘモグロビンの急速な喪失を特徴とする、実施形態５４ｂ～６５ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６７ｂ．対象に、ミタピバットの薬学的に許容される塩を投与する、実施形態３６ｂ～６６ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６８ｂ．薬学的に許容される塩が、硫酸塩である、実施形態３６ｂ～６７ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６９ｂ．薬学的に許容される塩が、ヘミ硫酸セスキ水和物塩である、実施形態３６ｂ～６８ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態７０ｂ．対象が、ピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）、サラセミア、及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）から選択される状態の治療を受けている、実施形態５１ｂ～６９ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態７１ｂ．対象が、ピルビン酸キナーゼ欠乏症（ＰＫＤ）の治療を受けている、実施形態５１ｂ～７０ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態７２ｂ．対象が、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の治療を受けている、実施形態５１ｂ～７０ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態７３ｂ．対象が、サラセミアの治療を受けている、実施形態５１ｂ～７０ｂのいずれか１つに記載の方法。

実施形態６２ｄ．第１、第２、及び／又は第３の期間を有する、先行する番号付けされた実施形態のいずれか１つに記載の方法であって、第１、第２、及び第３の期間が、それぞれ独立して、約１～約１２週間、約１～約１１週間、約１～約１０週間、約１～約９週間、約１～約８週間、約１～約７週間、約１～約６週間、約１～約５週間、約１～約４週間、約１～約３週間、約１～約２週間、約２～約１２週間、約２～約１１週間、約２～約１０週間、約２～約９週間、約２～約８週間、約２～約７週間、約２～約６週間、約２～約５週間、約２～約４週間、約２～約３週間、約３～約１２週間、約３～約１１週間、約３～約１０週間、約３～約９週間、約３～約８週間、約３～約７週間、約３～約６週間、約３～約５週間、約３～約４週間、約４～約１２週間、約４～約１１週間、約４～約１０週間、約４～約９週間、約４～約８週間、約４～約７週間、約４～約６週間、約４～約５週間、約５～約１２週間、約５～約１１週間、約５～約１０週間、約５～約９週間、約５～約８週間、約５～約７週間、約５～約６週間、約６～約１２週間、約６～約１１週間、約６～約１０週間、約６～約９週間、約６～約８週間、及び約６～約７週間から選択される、方法。

実施形態６３ｃ．第１、第２、及び／又は第３の期間を有する、先行する番号付けされた実施形態のいずれか１つの方法であって、第１、第２、及び第３の期間が、それぞれ独立して、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、及び少なくとも約１２週間から選択される、方法。

実施形態６４ｃ．第１、第２、及び／又は第３の期間を有する、先行する番号付けされた実施形態のうちのいずれか１つの方法であって、第１、第２、及び第３の期間が、それぞれ独立して、最大でも約１週間、最大でも約２週間、最大でも約３週間、最大でも約４週間、最大でも約５週間、最大でも約６週間、最大でも約７週間、最大でも約８週間、最大でも約９週間、最大でも約１０週間、最大でも約１１週間、最大でも約１２週間から選択される、方法。

実施形態６５ｃ．第１、第２、及び／又は第３の期間を有する、先行する番号付けされた実施形態のいずれか１つの方法であって、第１、第２、及び第３の期間が、それぞれ独立して、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、及び約１２週間から選択される、方法。

実施形態６６ｃ．第１、第２、及び／又は第３の期間を有する先行する番号付けされた実施形態のうちのいずれか１つに記載の方法であって、第１、第２の期間が同じ期間であるか、第１及び第３の期間が同じ期間であるか、第２及び第３の期間が同じ期間であるか、又は第１、第２、及び第３の期間が全て同じ期間である、方法。

実施形態６７ｄ．確立された１日量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を投与されている、約１歳～約１２歳であり、かつ約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する小児対象について、ミタピバットの確立された１日量を減少させるか又はミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩での処置を中止する方法であって、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与を直ちに中止することを含み、小児対象が有害事象を経験している、方法。

実施形態６８ｄ．急性溶血若しくは貧血又はその両方の症状について小児対象を監視することを更に含む、実施形態６７ｄに記載の方法。

前述の実施形態又は説明のうちのいずれかのいくつかの態様では、ミタピバット又はその薬学的に許容される塩の投与が直ちに停止され（例えば、対象が有害事象を患っている場合）、対象は、一定期間中に、急性溶血若しくは貧血、又はその両方について監視される。

したがって、本開示の範囲は、例示により表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。本願全体にわたって引用される、全ての参考文献（文献の参照、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）は、参照によりそれらの全ての内容が明示的に本明細書に組み込まれる。他が定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。

Claims (63)

1. 小児対象においてピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球疾患、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、治療有効量のミタピバット（ｍｉｔａｐｉｖａｔ）又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに前記小児対象に投与することを含み、前記小児対象が、約１歳～約１２歳であり、約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する、方法。
2. 前記小児対象が、約２歳～約１２歳未満である、請求項１に記載の方法。
3. 前記小児対象が、約１歳～約２歳未満である、請求項１に記載の方法。
4. 前記小児対象の体重が、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記小児対象の体重が、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記小児対象が、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバット又は約０．５ｍｇ～約２５ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記小児対象が、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバット又は約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与され、前記小児対象が、約２歳～約１２歳未満であり、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する、請求項１に記載の方法。
8. 前記小児対象が、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット、又は約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約５ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、請求項１に記載の方法。
9. 前記小児対象が、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、若しくは約２ｍｇのミタピバット、又は約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、若しくは約２ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、請求項８に記載の方法。
10. 前記小児対象が、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット、又は約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約５ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与され、前記小児対象が、約２歳～約１２歳未満であり、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満の体重を有する、請求項１に記載の方法。
11. 前記小児対象が、約１５ｍｇ、約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバット又は約１５ｍｇ、約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットの量に相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記小児対象が、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約３ｍｇのミタピバット又は約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約３ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与され、前記小児対象が、約１歳～約２歳未満である、請求項１に記載の方法。
13. 前記小児対象が、約１０ｍｇ、約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバット又は約１０ｍｇ、約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇの量のミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、１つ以上の顆粒を含む薬学的組成物の一部として投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記１つ以上の顆粒が、それぞれ、約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇのミタピバット又は約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットの薬学的に許容される塩を含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記１つ以上の顆粒が、それぞれ約１ｍｇのミタピバット又は約１ｍｇのミタピバットに相当する量の薬学的に許容される塩を含む、請求項１４又は１５に記載の方法。
17. 前記ミタピバット又はその薬学的に許容される塩が、１日に１回又は２回投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記小児対象が、ミタピバットの薬学的に許容される塩を投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記ミタピバットの薬学的に許容される塩が、硫酸塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ミタピバットの薬学的に許容される塩が、ヘミ硫酸セスキ水和物塩である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記１つ以上の顆粒が、１日に１回又は２回投与される、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 約２歳～約１２歳未満であり、かつ約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する小児対象において、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球症、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、１日に１回又は２回、食物又は水とともに１つ以上の顆粒を前記小児対象に投与することを含み、各顆粒が、約１ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットヘミ硫酸セスキ水和物を含み、前記小児対象に投与されるミタピバットの量が、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約２ｍｇである、方法。
23. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約２０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約１０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
25. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約２ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
26. 約２歳～約１２歳未満であり、かつ約２０ｋｇ未満の体重を有する小児対象において、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球疾患、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、１日に１回又は２回、食物又は水とともに１つ以上の顆粒を前記小児対象に投与することを含み、各顆粒が、約１ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットヘミ硫酸セスキ水和物を含み、前記小児対象に投与されるミタピバットの量が、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、又は約１ｍｇである、方法。
27. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約１０ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
28. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約５ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
29. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約１ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
30. 約１歳～約２歳未満であり、かつ約７ｋｇ～約２０ｋｇの体重を有する小児対象において、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球疾患、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、１日に１回又は２回、食物又は水とともに１つ以上の顆粒を前記小児対象に投与することを含み、各顆粒が、約１ｍｇのミタピバットに相当する量のミタピバットヘミ硫酸セスキ水和物を含み、前記対象に投与されるミタピバットの量が、約１０ｍｇ、約４ｍｇ、又は約１ｍｇである、方法。
31. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約１０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
32. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約４ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
33. 前記小児対象に投与されるミタピバットの前記量が、約１ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
34. 前記１つ以上の顆粒が、１つ以上の不活性成分を更に含む、請求項１５～３２のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記１つ以上の不活性成分が、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、及び希釈剤から選択される、請求項３４に記載の方法。
36. 前記１つ以上の不活性成分が、
    微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムから選択される、請求項３４又は３５に記載の方法。
37. 前記１つ以上の顆粒が、フィルムコートを更に含む、請求項１５～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 約１歳～約１２歳であり、かつ約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する小児対象において、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状細胞病、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、
    前記小児対象に、初期量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに、第１の期間にわたって投与することと、
    前記第１の期間の後に前記小児対象のヘモグロビンレベルを評価して、前記小児対象が標的ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを決定することと、
    前記小児対象のヘモグロビンレベルが前記標的ヘモグロビンレベルの範囲内である場合は、前記初期量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を食物若しくは水とともに投与し続けるか、又は前記小児対象のヘモグロビンレベルが前記標的ヘモグロビンレベルの範囲内にない場合は、第１の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を食物若しくは水とともに投与することと、を含む、方法。
39. 前記方法が、前記第１の調整された量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、食物又は水とともに、第２の期間にわたって投与することと、
    前記第２の期間の後に前記小児対象のヘモグロビンレベルを評価して、前記小児対象が前記標的ヘモグロビンレベル内にあるかどうかを決定することと、
    前記小児対象のヘモグロビンレベルが前記標的ヘモグロビンレベル内にある場合、前記第１の調整された量を投与し続けるか、又は前記小児対象のヘモグロビンレベルが前記第２の期間時間後に前記標的ヘモグロビンレベル内にない場合、第２の調整された量のミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を食物若しくは水とともに投与することと、を更に含む、請求項３８に記載の方法。
40. 前記方法が、前記小児対象のヘモグロビンレベルが前記第２の期間の時間後に前記標的ヘモグロビンレベル内にない場合、第３の調整された量のミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を、食物若しくは水とともに、第３の期間にわたって投与すること、又は前記小児対象のヘモグロビンレベルが前記標的ヘモグロビンレベル内にある場合、前記第２の調整された量を投与し続けること、を更に含む、請求項３８又は３９に記載の方法。
41. 前記方法が、前記小児対象のヘモグロビンレベルを評価し続け、前記小児対象のヘモグロビンレベルが前記標的ヘモグロビンレベル内になるまで、前記ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩の量を再調整すること、又は前記小児対象にミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を更に調整することなく投与し続けること、を更に含む、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記小児対象が、約２歳～約１２歳未満である、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記小児対象が、約１歳～約２歳未満である、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記小児対象の体重が、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満である、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記小児対象の体重が、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満である、請求項３８～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. ミタピバットの前記初期量が、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットであるか、又は前記ミタピバットの薬学的に許容される塩の前記初期量が、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットに相当する量である、請求項３８～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. ミタピバットの前記初期量が、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約５ｍｇであるか、又は前記ミタピバットの薬学的に許容される塩の前記初期量が、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、若しくは約１ｍｇ～約５ｍｇに相当する量であり、前記小児対象が、約２歳～約１２歳未満であり、約２０ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重を有する、請求項３８～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. ミタピバットの前記初期量が、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、若しくは約２ｍｇのミタピバットであるか、又は前記ミタピバットの薬学的に許容される塩の前記初期量が、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、若しくは約２ｍｇのミタピバットに相当する量である、請求項４７に記載の方法。
49. ミタピバットの前記初期量が、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットであるか、又は前記ミタピバットの薬学的に許容される塩の前記初期量が、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量であり、前記小児対象が、約２歳～約１２歳未満であり、約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満の体重を有する、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
50. ミタピバットの前記初期量が、約１５ｍｇ、約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットであるか、又は前記ミタピバットの薬学的に許容される塩の前記初期量が、約１５ｍｇ、約５ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットに相当する量である、請求項４９に記載の方法。
51. ミタピバットの前記初期量が、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約３ｍｇのミタピバットであるか、又は前記ミタピバットの薬学的に許容される塩の前記初期量が、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、若しくは約０．５ｍｇ～約３ｍｇのミタピバットに相当する量であり、前記小児対象が、約１歳～約２歳未満である、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
52. ミタピバットの前記初期量が、約１０ｍｇ、約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットであるか、又は前記ミタピバットの薬学的に許容される塩の前記初期量が、約１０ｍｇ、約４ｍｇ、若しくは約１ｍｇのミタピバットに相当する量である、請求項５１に記載の方法。
53. 前記状態が、ピルビン酸キナーゼ欠乏症である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記状態が、鎌状赤血球症である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記状態が、サラセミアである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
56. 約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又は約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩を含み、その最長寸法又は直径が約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さである薬学的ミニタブレットであって、嚥下困難な患者への１日１回又は２回の経口投与前の食品との混合に適している、薬学的ミニタブレット。
57. 前記患者が、約１歳～約１２歳であり、約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の体重である、請求項５６に記載のミニタブレット。
58. 前記患者が、高齢者である、請求項５６に記載のミニタブレット。
59. 約１歳～約１２歳であり、体重が約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満の患者又は嚥下困難な成人患者に１日１回又は２回経口投与するための薬学的ミニタブレットであって、約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバット又は約０．１ｍｇ～約５ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩を含み、その最長寸法又は直径が約１０．０ｍｍ～約０．１ｍｍの長さである、薬学的ミニタブレット。
60. 前記ミニタブレットが、投与前に食物と混合するのに好適である、請求項５９に記載のミニタブレット。
61. 前記ミニタブレットが、約１ｍｇのミタピバット又は約１ｍｇのミタピバットに相当する量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項５６～６０のいずれか一項に記載のミニタブレット又は顆粒。
62. 前記ミニタブレットが、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムのうちの１つ以上を更に含む、請求項５６～６１のいずれか一項に記載のミニタブレット又は顆粒。
63. 約１歳～約１２歳の小児対象においてピルビン酸キナーゼ欠乏症、鎌状赤血球疾患、及びサラセミアから選択される状態を治療する方法であって、初期量のミタピバット又はその薬学的に許容される塩を、第１の期間にわたって、１日に１回又は２回、前記小児対象に投与することであって、投与される前記初期量が、
    ｉｉ）前記小児対象の体重が約７ｋｇ～約４０ｋｇ未満である場合、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバット、若しくは約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットに相当するミタピバットの薬学的塩の量；
    ｉｖ）前記小児対象の体重が約７ｋｇ～約２０ｋｇ未満である場合、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバット、若しくは約０．５ｍｇ～約２５ｍｇのミタピバットに相当する薬学的に許容される塩の量；又は
    ｖ）小児対象が約１歳～約２歳未満であり、かつ小児対象の体重が少なくとも７ｋｇである場合、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇのミタピバット、若しくは約０．５ｍｇ～約１５ｍｇのミタピバットに相当する薬学的に許容される塩の量、である、投与することと、
    一定の期間にわたって前記小児対象の前記体重を評価することと、
    前記小児対象の体重が同じ範囲内にとどまっている場合、前記初期量の前記ミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を投与し続けるか、又は上記のｉ）～ｖ）に列挙される範囲内にある前記小児対象の体重に基づいて、第１の調整された量のミタピバット若しくはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。