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ES2668494B1 - Inhibidores alostericos de tao como agentes antiparasitarios yantifungicos - Google Patents

Inhibidores alostericos de tao como agentes antiparasitarios yantifungicos Download PDF

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ES2668494B1
ES2668494B1 ES201631335A ES201631335A ES2668494B1 ES 2668494 B1 ES2668494 B1 ES 2668494B1 ES 201631335 A ES201631335 A ES 201631335A ES 201631335 A ES201631335 A ES 201631335A ES 2668494 B1 ES2668494 B1 ES 2668494B1
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ES
Spain
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oxy
hydroxybenzoic acid
acid
compound
trypanosoma
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Christophe Dardonville
Koning Hendrik Pieter De
Godwin Unekwuojo Ebiloma
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
University of Glasgow
Original Assignee
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
University of Glasgow
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Description

INHIBIDORES ALOSTERICOS DE TAO COMO AGENTES ANTIPARASITARIOS Y
ANTIFÚNGICOS
DESCRIPCION
La presente invención se refiere a derivados del ácido 2,4-dihidroxibenzoico y a su potencial para el tratamiento de enfermedades infecciosas (antiparasitario) tanto humanas como animales. Por tanto, la invención se enmarca en el sector farmacéutico y veterinario.
ESTADO DE LA TECNICA
La tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño) es una parasitosis, transmitida por la mosca tse-tsé, provocada por dos subespecies de Trypanosoma brucei, gambiense y rhodesiense. Otras especies y subespecies de Trypanosoma (T. congolense, T. brucei subs. brucei) infectan el ganado, causando la enfermedad denominada nagana, con grandes daños económicos en estos países del África subsahariana. Esta enfermedad está resurgiendo en las últimas décadas y tiene un coste humano y económico enorme. Existen hoy en día cuatro fármacos registrados para tratar dicha enfermedad: la fase primaria se trata con pentamidina o con suramina mientras que en la fase tardía, (neurológica) se usa el arsenical melarsoprol, cuyo tratamiento tiene un 5-10% de mortalidad. La única alternativa al melarsoprol, la eflornitina (DFMO), es cara, activa sólo contra T. b. gambiense y de administración compleja e incómoda, por lo que su uso está reservado a casos refractarios al melarsoprol (Dardonville Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15, 1241-1257). Estos fármacos presentan muchos inconvenientes debido a una eficacia selectiva dependiendo de la subespecie de tripanosoma o el estado de la infección. Además, tanto su alta toxicidad como el modo de administración parenteral y la emergente resistencia de los fármacos actuales ponen de manifiesto la necesidad de encontrar nuevas armas terapéuticas para el tratamiento de la HAT. En particular, el descubrimiento de nuevos fármacos que penetren en el sistema nervioso central y curen la fase tardía de la enfermedad, para el cual no hay medicamentos satisfactorios, sigue siendo una prioridad en medicina tropical.
Por otra parte, está aumentando el fenómeno de resistencia a los fármacos veterinarios (diminaceno, bromuro de etidio) utilizados para tratar la tripanosomiasis animal en el ganado. Por lo tanto, el descubrimiento de nuevos fármacos tripanocidas para uso veterinario es un tema altamente prioritario.
Los tripanosomas adaptan su metabolismo energético en función de la disponibilidad de sustratos. Así pues, los tripomastigotes sanguíneos (forma del parásito presente en el huésped mamífero) principalmente producen su energía mediante glicólisis de la glucosa presente en la sangre del huésped puesto que no poseen una cadena respiratoria funcional (Grant, et al., Biochem. J. 1960, 76, 229-237). Clarkson et al. han demostrado que la respiración de los tripomastigotes sanguíneos de T. b. brucei depende de una enzima denominada "oxidasa alternativa de tripanosoma” (TAO en sus siglas en inglés) (Clarkson et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 17770-17776.). TAO es la única oxidasa disponible para re-oxidar el NADH que se acumula durante la glicólisis. TAO es una oxidasa del ubiquinol independiente de citocromo que no es inhibida por cianuro. Al contrario, dicha enzima es sensible a inhibidores específicos como el ácido salicilhidroxámico (SHAM) o la ascofuranona (Minagawa, et al., Mol. Biochem. Parasitol. 1997, 84, 271-280).
TAO es una enzima que no tienen los mamíferos y que es esencial para la viabilidad de los tripomastigotes sanguíneos. Por lo tanto, TAO es una buena diana para la quimioterapia ya que un inhibidor selectivo no debería producir efectos secundarios en el huésped (Chaudhuri,et al., Trends Parasitol. 2006, 22, 484-491). Además, esta enzima se conserva entre las diferentes subespecies de T. brucei por lo que los inhibidores de TAO podrían ser útiles para las diferentes subespecies de tripanosomas. Estudios anteriores tanto in vitro como in vivo han mostrado el potencial de los inhibidores de TAO para inhibir el crecimiento de los tripanosomas, y, en ciertos casos, curar modelos murinos de tripanosomiasis (Yabu, et al., Parasitol. Int. 2003, 52, 155-164).
Otros parásitos, como Cryptosporidium parvum, u hongos, como Candida albicans, poseen una oxidasa alternativa (AOX) que resulta esencial para su crecimiento. Es conocido que la inhibición de la AOX del hongo Candida albicans aumenta la susceptibilidad de dicho hongo al tratamiento por medicamentos de la familia de los azoles (Yan, et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009, 64, 764-773). Por lo tanto, los inhibidores de TAO descritos en esta patente podrían ser útiles para el tratamiento de la candidiasis.
Hasta la fecha, se han descrito principalmente tres familias de inhibidores de TAO basadas en la estructura del ácido salicilhidroxámico (SHAM), el ácido 3,4-dihidroxibenzoico y el antibiótico de origen natural ascofuranona. Dichos inhibidores se unen al sitio activo de la enzima de manera similar al sustrato endógeno ubiquinona.
Sin embargo, los inhibidores descritos hasta la fecha presentan varias limitaciones relacionadas con su toxicidad, su baja selectividad o una baja potencia inhibitoria.
En esta la presente invención, se propone una estrategia para remediar dichos problemas mediante la preparación de nuevos inhibidores alostéricos de TAO que se unen en la interfaz de la enzima que interacciona con los lípidos de membrana de la mitocondria. Al no competir con el sustrato ubiquinona, estos inhibidores presentan baja citoxicidad para las células humanas.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
Los compuestos descritos en la presente invención pueden ser útiles para tratar infecciones causadas por protozoos tripanosomátidos (Trypanosoma), apicomplejos (Cryptosporidium), u hongos (Candida).
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I), sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo
Figure imgf000004_0001
donde:
R1 se selecciona de entre H, OH, NHOH, NH2 y NH-alquilo C1-C4;
R2 se selecciona de entre halógeno,
Figure imgf000005_0001
R3 se selecciona de entre OH, halógeno, y alquilo C1-C4;
R4 se selecciona de entre H y alquilo C1-C4;
Z se selecciona de entre -(CH2)n donde n es un número entero comprendido
entre 6 y 20, y
Figure imgf000005_0002
donde m es un número entero comprendido entre 1 y 3;
con la condición de que cuando
R1 es H, R3 es OH, R4 es H y R2 es Br, n es diferente a 6, 8, 9, 10 y 12;
Ri es H, R3 es OH, R4 es H y R2 es
Figure imgf000005_0003
, n es diferente a 6, 8, 10 y 12; o
Ri es OH, R3 es OH, R4 es H y R2 es
Figure imgf000005_0004
, n es diferente a 6 y 10.
A partir de ahora puede referirse a los compuestos de fórmula (I) como compuestos de la invención.
El término "solvato" pretende indicar una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que mantiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de sales incluyen compuestos de la invención junto con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO (dimetilsulfóxido), acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los métodos de solvatación son de conocimiento general en la materia.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y las formadas a partir de ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
El término "alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas saturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, tere-butilo o sec-butilo. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 2 átomos de carbono y más preferiblemente son un grupo metilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquinilo, alquenilo, halogéno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro o mercapto.
Por "halógeno” se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor.
En una realización preferida, R1 se selecciona de entre H y OH, y más preferiblemente R1 es OH.
En otra realización preferida, R2 es halógeno, y más preferiblemente bromo.
En otra realización preferida, R2 es OCHO.
En otra realización preferida,
Figure imgf000007_0001
En otra realización preferida, R3 se selecciona de entre F, OH y CH3, y más preferiblemente R3 es OH.
En otra realización preferida, R4 es H.
En otra realización preferida, Z es -(CH2)n donde n es un número entero comprendido entre 8 y 20, y aún más preferido n es un número entero y par comprendido entre 10 y 16.
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de la lista que comprende:
Ácido 4-((10-bromodecil)oxi)-2-hidroxibenzóico (7f),
Ácido 4-((10-(formiloxi)decil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8f),
Ácido 4-((12-bromododecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (7g),
Ácido 4-((12-(formiloxi)dodecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8g),
Ácido 4,4'-(dodecano-1,12-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15g),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (7h),
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8h),
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15h),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-metilbenzoico (9h),
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-metilbenzoico (10h),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-fluorobenzoico (11h),
4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzaldehido (12h),
14-(4-formil-3-hidroxifenoxi)tetradecil formiato (13h),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxi-6-metilbenzoico (14h),
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-metilbenzoico) (16h),
4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzaldehido) (17h),
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxi-6-metilbenzoico) (18h), Ácido 4-((16-bromohexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (7i),
Ácido 4-((16-(formiloxi)hexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8i) y
Ácido 4,4'-(hexadecano-1,16-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15i).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000008_0001
donde:
R1 se selecciona de entre H, OH, NHOH, NH2 y NH-alquilo C1-C4;
R2 se selecciona de entre halógeno,
Figure imgf000008_0002
,
R3 se selecciona de entre OH, halógeno, y CH3;
R4 se selecciona de entre H y CH3;
Z se selecciona de entre -(CH2)n donde n es un número entero comprendido
entre 6 y 20, y
Figure imgf000008_0003
donde m es un número entero comprendido entre 1 y 3;
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son sustancias conocidas por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición aparte para la administración al mismo tiempo o en un tiempo diferente.
Por tanto, en otra realización preferida, la composición de la invención se caracteriza por que además puede comprender al menos otro principio activo, preferiblemente un agente antiparasitario.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención, de fórmula general (I), para la elaboración de un medicamento.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención, de fórmula general (I), para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos u hongos, preferiblemente enfermedades causada por parásitos protozoarios. Estas enfermedades se producen en un animal, preferiblemente en un mamífero, incluyendo a humanos.
En una realización preferida, las enfermedades son enfermedades causadas por un parásito del género Trypanosoma, Cryptosporidium, o un hongo del género Candida. Y aún más preferiblemente los parásitos son de las especies Trypanosoma brucei, Trypanosoma congolense, Trypanosoma equinum, Trypanosoma equiperdum, Trypanosoma evansi, Trypanosoma vivax, Cryptosporidium parvum, o Candida albicans.
En otra realización preferida, la enfermedad se selecciona entre tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño), tripanosomiasis animal, criptosporidiosis, o candidiasis.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades parasitarias o causadas por parásitos que comprende la administración a un individuo en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención de fórmula (I), o de la composición farmacéutica según se describe en la presente invención. El individuo puede ser un animal, preferiblemente en un mamífero, incluyendo a humanos.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, así como la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
Dicha composición terapéutica se puede preparar en forma sólida o en suspensión, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Ruta sintética para la preparación de los derivados de fórmula (I): (i) Br-(CH2)n-Br (n = 6, 10, 12, 14, and 16; 1 equiv.), NaHCCh, DMF o CH3CN, 65 °C.
Ejemplos.
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos descritos en la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) que a continuación se sintetizan están esquematizados en la Figura 1.
Ejemplo 1. Síntesis de los compuestos de la invención
Procedimiento general
La reacción se lleva a cabo en un tubo Kimax bajo atmosfera de argón. Una cantidad equimolar de ácido 2,4-dihidroxibenzóico 1 (142 mg, 0,9 mmol), NaHCO3 (78 mg, 0,9 mmol), y dibromoalcano (0,9 mmol) en DMF anhidra (10 mL) se calienta 65 °C durante 24h. El disolvente se evapora a vacio obteniéndose un crudo sólido que contiene 3 productos mayoritarios 7, 8, y 15. La purificación se lleva a cabo por cromatografía sobre sílice (columna precompactada de 10 g) usando hexano/EtOAc (100/0 ^ 50/50) como eluyente, obteniéndose 7 (producto mayoritario, > 30%), 8 (< 10%), y 15 (< 30%).
Ácido 4-((10-bromodecil)oxi)-2-hidroxibenzóico (7f)
Se sigue el procedimiento general usando 1,10-dibromodecano (276 mg, 0.92 mmol).
7f se aísla con una mezcla de hexano/EtOAc (98/2). Sólido blanquecino (127 mg, 37%). HPLC (UV) > 91%; P.f = 41.3 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCh) ó 11.06 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.33 (m, 2H), 6.08 - 5.59 (brs, 1H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.20 (m, 16H). 13C NMR (75 MHz, CDCh) 5 170.19, 163.79, 162.12, 131.98, 107.91, 106.23, 103.26, 65.34, 34.18, 32.95, 29.50, 29.46, 29.31, 28.85, 28.73, 28.29, 26.08. LRMS (ES+) m/z 375 [M+H]+.
Ácido 4-((10-(formiloxi)decil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8f)
8f se aísla con una mezcla hexano/EtOAc (96/4). Sólido blanco (20 mg, 5.8%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 62-68 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 510.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.09 (m, 16H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 170.18, 163.84, 162.27, 161.63, 131.95, 107.93, 106.18, 103.29, 65.31, 64.43, 29.84, 29.49, 29.28, 29.26, 28.71, 28.64, 26.08, 25.94. LRMS (ES+) m/z 339 [M+H]+.
Ácido 4,4'-(decano-1,10-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15f)
15f se aísla con una mezcla hexano/EtOAc (70/30). Sólido blanco (83 mg, 24%). HPLC (UV) > 95%; P.f. = 118.6-120.1 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 5 10.76 (br, 3H), 7.62 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 2H), 6.36 (dt, J = 3.6, 7.7 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 2.5, 5.1 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.68 (p, J = 6.5 Hz, 4H), 1.30 (m, 12H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 169.26, 164.21, 162.79, 131.44, 108.31, 103.97, 102.43, 64.61, 28.76, 28.53, 28.01, 25.36. LRMS (ES+) m/z 447 [M+H]+.
Ácido 4-((12-bromododecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (7g)
Se sigue el procedimiento general usando 1,12-dibromododecano (142 mg, 0.92 mmol). 7g se aísla con una mezcla hexano/EtOAc (97/3). Sólido blanco (176 mg, 48%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 48-51 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCfe) 511.00 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.68 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 6H), 1.44 -1.12 (m, 14H). 13C NMR (75 MHz, CDCfe) 5 170.19, 163.77, 162.04, 131.99, 107.89, 106.26, 103.26, 65.38, 34.23, 32.97, 29.62, 29.55, 29.35, 28.89, 28.73, 28.31, 26.09. LRMS (ES+) m/z 401,403 [M+H]+.
Ácido 4-((12-(formiloxi)dodecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8g)
8g se aísla con una mezcla hexano/EtOAc (90/10). Sólido amorfo blanco (14.6 mg, 4%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 68-70 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCfe) 5 10.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 6H), 1.22 (m, 14H). LRMS (ES+) m/z 367 [M+H]+.
Ácido 4,4'-(dodecano-1,12-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15g)
15g se aísla con una mezcla hexano/EtOAc (50/50). Sólido amorfo blanco (90 mg, 24%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 96-97 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCb) 510.91 (s, 2H), 9.32 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.68 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 14H). 13C NMR (75 MHz, CDCfe) 5 170.26, 164.05, 163.75, 131.53, 108.31, 104.87, 103.05, 64.96, 29.73, 29.52, 29.27, 28.68, 26.02. LRMS (ES+) m/z 475 [M+H]+.
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (7h)
Se sigue el procedimiento general usando 1,14-dibromotetradecano (285 mg, 0.8 mmol). 7h se aísla usando hexano/EtOAc (98/2). Sólido blanco (123 mg, 36%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 72-73.8 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCfe) 510.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 - 6.31 (m, 1H), 6.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.52 - 1.01 (m, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCh) 5 170.18, 163.81, 162.01, 132.00, 107.87, 106.31, 103.26, 65.39, 34.23, 32.99, 29.73, 29.68, 29.63, 29.57, 29.37, 28.91, 28.75, 28.36, 28.32, 26.10. LRMS (ES+) m/z 429, 431 [M+H]+.
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8h)
8h se aísla usando hexano/EtOAc (96/4). Sólido blanco (3 mg, 0.9%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 70-71 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 510.96 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.22 (m, 2H), 5.66 (br, 1H), 4.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 6H), 1.33 - 1.22 (m, 18H). LRMS (ES+) m/z 395 [M+H]+.
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15h)
15h se aísla usando hexano/EtOAc (70/30). Sólido blanco (61 mg, 18%). HPLC (UV) > 95%, P.f = 132.7-134.8 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCfe) 510.97 (brs, 2H), 7.62 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 2H), 6.33 - 6.25 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.67 (p, J = 6.5 Hz, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 20H). 13C NMR (75 MHz, CDCh) 5 170.22, 163.77, 163.27, 131.64, 108.20, 104.89, 102.59, 65.05, 29.56, 29.52, 29.47, 29.21, 28.60, 25.95. LRMS (ES+) m/z 503 [M+H]+.
Ácido 4-((16-bromohexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (7i)
Se sigue el procedimiento general usando 1,16-dibromohexadecano (93 mg, 0,24 mmol). 7i se aísla usando hexano/EtOAc (98/2). Sólido amorfo blanco (35 mg, 32%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 58-60 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 510.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 5.43 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.67 (p, J = 6.8 Hz, 4H), 1.46 - 1.23 (m, 20H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 170.16, 163.85, 161.94, 132.00, 107.83, 106.35, 103.27, 65.37, 34.22, 33.00, 29.79, 29.76, 29.70, 29.69, 29.65, 29.59, 29.39, 28.92, 28.76, 28.33, 26.12. LRMS (ES+) m/z 456, 458 [M+H]+.
Ácido 4-((16-(formiloxi)hexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8i)
8i se aísla usando hexano/EtOAc (96/4). Sólido blanco (11 mg, 10%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 76-77 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 510.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 5.36 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.89 - 0.97 (m, 28H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5170.38, 164.16, 162.21, 161.71, 132.23, 108.04, 106.62, 103.54, 65.59, 64.60, 30.11, 30.01 (m, solapamiento de picos), 29.91, 29.87, 29.60, 29.55, 29.01, 28.91, 26.36, 26.19. LRMS (ES+) m/z 423 [M+H]+.
Ácido 4,4'-(hexadecano-1,16-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15i)
15i se aísla usando hexano/EtOAc (70/30). Sólido amorfo blanco (3 mg, 2.7%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 106-110 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 510.99 (s, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 6.29 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.81 - 1.56 (m, 4H), 1.55 - 0.99 (m, 20H), 0.77 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCfe) 5 170.25, 163.77, 163.31, 131.68, 108.25, 104.96, 102.71, 102.64, 65.09, 32.60, 30.74, 30.08, 29.72, 29.65, 29.58, 29.53, 29.27, 28.65, 26.00, 25.77. LRMS (ES+) m/z 531 [M+H]+.
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-metilbenzoico (9h)
9h se aísla usando hexano/EtOAc (90/10). Sólido blanco (41 mg, 7%); Pf = 54.4 - 57.3 °C; HPLC (UV) > 95 %. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 57.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H, ArH), 6.66 - 6.60 (m, 2H, 2*ArH), 6.17 (s.a., 1H, COOH), 4.18 (s, 2H, CH2O), 3.33 (t, J = 6.83 Hz, 2H, CH2Br), 2.49 (s, J = 3.23 Hz, 3H, ArCHí) 2.03 - 0.83 (m, 24H, 12XCH2).
13C NMR (75 MHz, CDCh) 5 167.8, 159.2, 143.4, 133.4, 122.0, 118.5, 112.8, 65.0, 34.2, 33.0, 32.95, 29.8, 29.7, 29.69, 29.65, 29.6, 29.5, 29.4, 28.9, 28.3, 26.3, 22.4. LRMS (ESI+) m/z 427, 429 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 426.1790 (C22H35BrO3 requiere 426.1770).
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-metilbenzoico (10h)
10h se aísla usando hexano/EtOAc (80/20). Sólido amarillento (31 mg, 6%); Pf = 59.0 - 60.5 °C; HPLC (UV) > 95 %. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 58.00 (s, 1H, OCHO), 7.86 - 7.75 (m, 1H, ArH), 6.66 - 6.60 (m, 2H, 2xArH), 6.36 (s.a., 1H, COOH), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2OCHO), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2O), 2.49 (s, 3H, ArCHí), 1.70 -1.53 (m, 4H, 2XCH2CH2O), 1.34 - 1.15 (m, 20H, 10XCH2). 13C NMR (75 MHz, CDCh) 5 167.8, 161.7, 159.2, 143.4, 133.4, 122.0, 118.5, 112.8, 65.0, 64.5, 29.8, 29.7, 29.64, 29.61, 29.5, 29.37, 29.28, 28.9, 28.6, 26.4, 26.3, 25.9, 22.4. LRMS (ESI+) m/z 393 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 392.2548 (C23H36O5 requiere 392.2563).
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-fluorobenzoico (11h)
Sólido beige (16 mg, 20%); Pf = 42 - 48 °C; HPLC (UV) > 95 %.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 510.95 (s, 1H, COOH), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H, ArH), 6.46 - 6.19 (m, 2H, ArH), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 1H, CH2O), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H, CH2O), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2Br), 1.97 - 0.57 (m, 24H, 12XCH2). 13C NMR (75 MHz, CDCh) 5 170.2, 165.2, 164.0, 131.3, 108.0, 105.6, 101.3, 68.1, 33.9, 33.8, 32.8, 32.7, 29.0, 28.01,27.96, 25.4. LRMS (ESI+) m/z 431,433 (M+H)+.
4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzaldehido (12h)
12h se aísla usando hexano/EtOAc (97/3). Sólido blanco (17 mg, 4%); Pf = 55.5 - 58.6 °C; HPLC (UV) > 95 %; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 511.41 (s, 1H, CHO), 9.64 (s, 1H, OH), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.46 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2O), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H, C^Br), 1.82 -1.69 (m, 4H, CH2CH2O, CH2CH2BO, 1.23 (m, 20H, 10XCH2). 13C NMR (75 MHz, CDCh) 5 194.4, 166.6, 164.7, 135.3, 115.2, 108.9, 101.2, 68.8, 34.2, 33.0, 29.9, 29.74, 29.68, 29.6, 29.5, 29.1,28.9, 28.3, 26.1. LRMS (ESI+) m/z 413, 415 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 412.1621 (C21H33BrO3 requiere 412.1613).
14-(4-formil-3-hidroxifenoxi)tetradecil formiato (13h)
13h se aísla usando hexano/EtOAc (97/3). Sólido amarillento (40 mg, 9%); Pf = 63.5 -68.8 °C; HPLC (UV) > 95 %. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 511.41 (s, 1H, CHO), 9.63 (s, 1H, OH), 7.99 (s, 1H, OCHO), 7.34 (dd, J = 3.3, 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.45 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH2OCHO), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH2OCHO), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2O-), 1.82 - 1.42 (m, 8H, 2xCH2CH2O, 2xCH2CH2CH2O), 1.42 - 1.04 (m, 16H, 8xCH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 5 194.4, 166.6, 164.7, 161.4, 135.3, 115.1, 108.9, 101.2, 68.7, 64.3, 29.74, 29.69, 29.68, 29.63, 29.4, 29.3, 29.1, 28.64, 28.57, 26.1, 26.0. LRMS (ESI+) m/z 379 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 378.2417 (C22H34O5 requiere 378.2406).
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxi-6-metilbenzoico (14h)
14h se aísla usando hexano/EtOAc: 95/5. Sólido blanco (155 mg, 26%); Pf = 62.5 -64.7 °C; HPLC (UV) > 95 %. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 511.88 (s, 1H, COOH), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H, ArH), 6.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H, ArH), 5.38 (s, 1H, ArOH), 4.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2O), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H, C^Br), 2.50 (s, 3H, ArCHí), 1.93 - 1.67 (m, 4H, CH2CH2O, C ^ C ^ B r ), 1.52 - 1.14 (m, 20H, 10xCH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 5 172.0, 165.5, 160.3, 144.1, 111.4, 106.0, 101.4, 65.7, 34.2, 33.0, 29.7, 29.7, 29.67, 29.61, 29.3, 28.9, 28.7, 28.3, 26.3, 24.6. LRMS (ESI+) m/z 443, 445 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 442.1709 (C22H35BrO4 requiere 442.1719).
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-metilbenzoico) (16h)
16h se aísla usando hexano/EtOAc: 90/10. Sólido blanco (15 mg, 6.6%); Pf = 42 - 46 °C; HPLC (UV) > 95 %. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57.82 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2xArH), 6.74 (m, 2H, 2xArH), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H, 2xArH), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 4H, 2xCH2O), 2.51 (s, 6H, 2xArCH3), 1.73 (t, J = 7.1 Hz, 4H, 2xCH2CH2O), 1.49 - 1.03 (m, 20H, 10xCH2). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 168.8, 161.5, 143.8, 133.9, 121.3, 118.9, 113.3, 65.3, 30.3, 30.22, 30.20, 29.9, 29.4, 26.8, 22.6. LRMS (ESI+) m/z 499 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 498.2995 (C30H42O6 requiere 498.2981).
4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzaldehido) (17h)
17h se aísla usando hexano/EtOAc: 97/3. Sólido blanco (12 mg, 3%); Pf = 111.0 -112.8 °C; HPLC (UV) > 95 %. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 511.46 (s, 2H, 2xCHO), 9.69 (s, 2H, 2xOH), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2xArH), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 2H, 2xArH), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H, 2xArH), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 4H, 2xC^O), 1.83 - 1.20 (m, 24H, 12xCH2). 13C NMR (75 MHz, CDCh) 5194.4, 166.6, 164.7, 135.3, 115.2, 108.9, 101.2, 68.8, 29.8, 29.77, 29.71, 29.5, 29.1, 26.1. LRMS (ESI+) m/z 471 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 470.2667 (C28H38O6 requiere 470.2668).
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxi-6-metilbenzoico) (18h) 18h se aísla usando hexano/EtOAc: 85/15. Sólido blanco (29.6 mg, 5%); HPLC (UV) 89%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10.90 (s.a., 2H), 10.02 (s.a., 2H), 6.25 - 6.06 (m, 4H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.46 - 1.16 (m, 20H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3+ CD3OD) 5170.2, 161.8, 161.3, 141.1, 110.5, 107.0, 100.5, 64.8, 29.05, 28.97, 28.6, 28.1,25.6, 22.5, 21.3. LRMS (ESI+) m/z 531 (M+H)+.
Ejemplo 2. Ensayos de la capacidad inhibitoria de TAO y de la actividad tripanocida de los compuestos de la invención
Los compuestos se evaluaron como inhibidores de la enzima TAO recombinante purificada en el ensayo de ubiquinol-oxidasa. En este ensayo, la actividad ubiquinoloxidasa se mide mediante el registro del cambio de absorbancia del ubiquinol-1 a 278 nm en presencia de rTAO en Tris-HCl (pH 7,4) a 25 °C. La enzima rTAO se purificó siguiendo el protocolo de Kido et al (Biochim. Biophys. Acta, Bioenerg. 2010, 1797, 4:443-450).
Los ensayos in vitro de actividad sobre el parásito T. b. brucei (tripomastigotes de las cepas silvestre y resistente Lister 427 y B48, respectivamente) se realizaron siguiendo el método descrito previamente (Rodenko, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 3796-3802) utilizando el test del "Alamar blue”.
Inhibición de TAO
Los compuestos objetos de la presente patente son potentes inhibidores de rTAO con valores de IC50 en el rango nanomolar (6,9 - 150 nM). Estos valores son del mismo orden que el compuesto de referencia ascofuranona y hasta 1000 veces más potentes que el fármaco de referencia SHAM (Tabla 1).
Cabe destacar el efecto potenciador de la actividad inhibitoria de TAO del sustituyente R2 (formula I) en comparación con el compuesto sin sustituir (ej. Comparación de los valores de 8f y 15f con el ácido 4-(deciloxi)-2-hidroxibenzoico).
Estos compuestos son particularmente interesantes al unirse a un sitio alostérico de TAO, cerca de la interfaz con la membrana interna de la mitocondria.
Actividad tripanocida en presencia de glicerol
La co-incubación con glicerol (un inhibidor de la glucolisis anaeróbica) aumenta de manera significativa la actividad tripanocida de los compuestos objetos de esta patente, o de SHAM, mientras que no tiene efecto sobre la actividad de los fármacos de referencia pentamidina y diminaceno (Tabla 1). Esto indica que TAO es una diana de dichos compuestos en T. brucei.
Tabla 1. Valores de EC50 (pM) sobre T. b. brucei WT en presencia de glicerol (5 mM) y valores de IC50 (pM) para la inhibición de la enzima rTAO purificada.
Figure imgf000018_0001
' Tripomastigotes de T. b. brucei s427 (n = 3). b Factor de resistencia factor relativo a la cepa s427 sin glicerol: FR = EC50 (en presencia de glicerol)/EC50 (sin glicerol). c Enzima TAO recombinante purificada de T. b. brucei (n = 3). dÁcido salicilhidroxámico.
e 4-(Deciloxi)-2-hidroxibenzoato de metilo. f Ácido 4-(deciloxi)-2-hidroxibenzoico. 9 Ascofuranona.
Actividad tripanocida sobre T. brucei y T. congolense, y citotoxicidad
Los compuestos objetos de esta patente muestran actividades sobre T. brucei en el rango micromolar (3,8 - 49 pM) siendo 10h y 13h hasta 10 veces más potentes que SHAM en este ensayo. Estos compuestos son igualmente activos sobre la cepa resistente B48 (factor de resistencia « 1) por lo que no muestran resistencia cruzada con otros fármacos tripanocidas como la pentamidina y el diminaceno. Cabe destacar el efecto potenciador sobre la actividad tripanocida de la presencia de una cadena metilénica de más de 4 carbonos. En efecto, el compuesto de estructura 7e con cadena metilénica de 4 carbonos (7e: Z = (CH2)4, R1 = OH, R2 = Br, R3 = OH, R4 = H) no muestra actividad tripanocida a la concentración de 400 pM (concentración más alta ensayada) mientras que el análogo de cadena metilénica de 6 carbonos (7f: Z = (CH2)4, R1 = OH, R2 = Br, R3 = OH, R4 = H) tiene una EC50 = 17.7 pM sobre T. brucei WT (Tabla 2).
Tabla 2. Valores de EC50 (pM) sobre T. b. brucei, T. con9olense y citotoxicidad sobre células humanas.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
a Tripomastigotes de T. b. brucei s427 (n>4). b Cepa de T. b. brucei resistente a pentamidina y diminaceno. Factor de resistencia = EC50(B48)/EC50(s427). Citotoxicidad sobre células humanas HFF (Human Foreskin Fibroblast) (n = 2); no se observa actividad citotóxica hasta 50 pM. e Índice de selectividad = EC 50 (T. brucei) / CC50. f 4-(Deciloxi)-2-hidroxibenzoato de metilo. 3 Ácido 4-(deciloxi)-2-hidroxibenzoico. h Ácido salicilhidroxámico. ' Oxido de fenilarsina.
Ejemplo 3. Cinética de unión a rTAO determinada por Resonancia de Plasmones de Superficie (SPR) de los compuestos de la invención
La cinética de unión a rTAO de los compuestos se determinó en un instrumento Biacore T200 mediante ensayos de tipo "single-cycle kinetics”. Como ejemplo representativo de esta serie de compuestos, se presentan los valores de constantes de asociación y disociación de 15i (TAO32) con rTAO medidos por SPR. El hecho de que los sensogramas se ajusten mejor a un modelo de ligando heterogéneo que al modelo 1:1 de unión (Tabla 3) sugiere que los compuestos se unen a un sitio alostérico de TAO, distinto al sitio activo de ubiquinol. Estos resultados están de acuerdo con datos de co-cristalización de 15f con rTAO que demuestran que 15f no se une al sitio activo de TAO sino a otro sitio de la enzima que interacciona con los lípidos de membrana.
Tabla 3. Valores de constantes de asociación y disociación de 15i (TAO32) con rTAO medidos por SPR
Figure imgf000020_0002
--------- ------- ------------Límite de detección: Ka = 10 - 5*10 (1/Ms); Kd= 10 - 1 (1/s)
Ejemplo 4. Eficiencia de los ligandos (LE) e índice de eficiencia de unión (BEI) de los compuestos de la invención
Se calcularon la eficiencia de los ligandos (LE) y el índice de eficiencia de unión (BEI) a rTAO de los compuestos de la invención para determinar si eran buenos candidatos a fármacos (Tabla 4). Normalmente, un compuesto con LE > 0.3 se considera como buen candidato a fármaco. Cuanto más alto sea el BEI, mejor. Seis de los siete compuestos tienen un LE > 0.3 por lo que se pueden considerar candidatos a fármaco.
Tabla 4.
Figure imgf000021_0001
pIC 50 = -(logIC50); NHA: átomos que no son hidrógeno (“Non hydrogen atoms”); LE: Eficiencia del ligando (“Ligand efficiency”) en kcal/mol/NHA [calculado como 1.4xpIC 50 /NHA]; pKD = -(logKD); BEI: Indice de eficiencia de unión (“Binding efficiency index”) [calculado como pKD/MW (kDa)], AF: Ascofuranona.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I), sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo
Figure imgf000022_0001
donde:
R1 se selecciona de entre H, OH, NHOH, NH2 y NH-alquiloC1-C4;
R, O
R2 se selecciona de entre halógeno, OCHO, y A ¿ A ;
R3 se selecciona de entre OH, halógeno, y alquiloC1-C4;
R4 se selecciona de entre H y alquiloC1-C4;
Z se selecciona de entre -(CH2)n donde n es un número entero comprendido entre
Figure imgf000022_0002
6 y 20, y m donde m es un número entero comprendido entre 1 y 3;
con la condición de que cuando
R1 es H, R3 es OH, R4 es H y R2 es Br, n es diferente a 6, 8, 9, 10 y 12;
Figure imgf000022_0003
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de entre H y OH, y preferiblemente R1 es OH.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R2 es halógeno, preferiblemente bromo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R2 es OCHO.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R2 es
Figure imgf000023_0001
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 se selecciona de entre F, OH y CH3, y preferiblemente R3 es OH.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R4 es H.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde Z es -(CH2)ndonde n es un número comprendido entre 8 y 20, y preferiblemente n es un número entero y par comprendido entre 10 y 16.
9. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de la lista que comprende:
Ácido 4-((10-bromodecil)oxi)-2-hidroxibenzóico,
Ácido 4-((10-(formiloxi)decil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4-((12-bromododecil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4-((12-(formiloxi)dodecil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4,4'-(dodecano-1,12-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-metilbenzoico,
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-metilbenzoico,
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-fluorobenzoico,
4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzaldehido,
14-(4-formil-3-hidroxifenoxi)tetradecil formiato,
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxi-6-metilbenzoico,
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-metilbenzoico),
4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzaldehido),
Ácido 4,4'-(tetradecano-1,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxi-6-metilbenzoico),
Ácido 4-((16-bromohexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4-((16-(formiloxi)hexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico y
Ácido 4,4'-(hexadecano-1,16-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico).
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Composición según la reivindicación 10 que además comprende otro principio activo antiparasitario.
12. Uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un medicamento.
13. Uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos u hongos.
14. Uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad es una enfermedad causada por parásitos protozoarios.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde las enfermedades son enfermedades causadas por un parásito del género Trypanosoma o Cryptosporidium.
16. Uso según la reivindicación 15, donde los parásitos son de las especies Trypanosoma brucei, Trypanosoma congolense, Trypanosoma equinum, Trypanosoma equiperdum, Trypanosoma evansi, Trypanosoma vivax, Cryptosporidium parvum.
17. Uso según la reivindicación a 13, donde la enfermedad es una enfermedad causada por un hongo del género Candida.
18. Uso según la reivindicación 17, donde el hongo es Candida albicans.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, donde las enfermedades se producen en animales, preferentemente en un mamífero.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, donde la enfermedad se selecciona entre tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño), tripanosomiasis animal, criptosporidiosis, o candidiasis.
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