ES2665843T3 - Síntesis de una forma de maleato de asenapina monoclínica micronizada estable - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de una forma de maleato de asenapina monoclínica micronizada estable, que comprende el 5% en peso o menos de forma ortorrómbica o cualquier otra forma cristalina de maleato de asenapina, en el que el maleato de asenapina tiene una distribución de tamaños de partícula caracterizada por un d90 igual o inferior a 40 mm, y que permanece estable polimórficamente después de 3 meses de almacenamiento, comprendiendo el procedimiento la micronización de la forma de maleato de asenapina monoclínica, en el que la presión de micronización aplicada está por debajo de 7 bar y la temperatura de micronización es de 10°C o inferior.

Description

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Ejemplo 1: Recristalización de maleato de asenapina en forma monoclínica

Se sometieron a reflujo 46,3 g de maleato de asenapina (115 mmol), durante 15 minutos con 139 ml de etanol absoluto. La muestra se enfrió a 30°C en 15 minutos, se sembró con el polimorfo monoclínico de maleato de asenapina y se agitó a 15-20°C durante 2 horas y a 0-5°C durante 2 horas más. La suspensión se filtró, se lavó con 25 ml de etanol absoluto frío y se secó durante 12 h a 45°C. Se obtuvieron 41,6 g de polimorfo monoclínico de maleato de asenapina como un sólido blanco. El PXRD del sólido blanco obtenido correspondía a la forma monoclínica pura, o contenía un porcentaje de forma ortorrómbica significativamente menor al 1% en peso (figura 1). Las distribuciones de tamaños de partícula (PSD) de las muestras obtenidas mediante este procedimiento fueron tal como se describe en los siguientes ejemplos 2-5.

RMN de 1H (MeOD, 400 MHz): 3,16 (s, 3H), 3,77-3,84 (m, 2H), 3,88-4,00 (m, 2H), 4,03-4,11 (0, 2H), 6,25 (s, 2H) 7,18-7,33 (m, 7H)

Ejemplo 2 (ejemplo comparativo). Preparación de una forma de maleato de asenapina monoclínica que tiene una PSD caracterizada por un d90 de 5,7 µm

La forma monoclínica pura de maleato de asenapina que tiene una PSD caracterizada por un d90 de 32 µm (d95 de 42 µm), obtenida tal como se ha descrito en el ejemplo 1, se micronizó a temperatura ambiente (20-25°C) en un molino de chorros Micro-Macinazione Minimicro MC50 de acero inoxidable con aire seco sin aceite como gas portador y una presión de micronización de 6 bar. El maleato de asenapina monoclínico micronizado tenía un tamaño de partícula, d90, de 5,7 µm y un d95 de 6,6 µm y contenía, aproximadamente, un 5% en peso de la forma ortorrómbica, tal como se determinó mediante PXRD.

El procedimiento de micronización del maleato de asenapina cristalino tiene lugar con una retención parcial del producto en el micronizador. Por lo tanto, la cantidad de muestras y el rendimiento dependieron del tipo de micronizador y, por lo tanto, no son consideraciones clave.

Ejemplo 3 (ejemplo comparativo). Preparación de una forma de maleato de asenapina monoclínica que tiene una PSD caracterizada por un d90 de 7,7 µm

La forma monoclínica pura de maleato de asenapina que tiene una PSD caracterizada por un d90 de 32 µm (d95 de 42 µm), obtenida tal como se ha descrito en el ejemplo 1, se micronizó a temperatura ambiente (20-25°C) en un molino de chorros Micro-Macinazione Minimicro MC50 de acero inoxidable con aire seco sin aceite como gas portador y una presión de micronización de 3 bar. El producto micronizado (d90 de 7,7 µm, d95 de 9,1 µm) correspondió a la forma monoclínica, que contenía, aproximadamente, el 3% en peso de la forma ortorrómbica, tal como se determinó mediante PXRD.

Ejemplo 4. Preparación de una forma de maleato de asenapina monoclínica que tiene una PSD caracterizada por un d90 de 9,6 µm.

La forma monoclínica pura del maleato de asenapina que tenía una PSD caracterizada por un d90 de 45 µm (d95 de 62 µm) y que se obtuvo tal como se ha descrito en el ejemplo 1, se micronizó a una temperatura entre 6,2 y 8,5ºC en un molino de chorros Micro-Macinazione Minimicro MC50 de acero inoxidable con aire seco sin aceite como gas portador y una presión de micronización de 3 bar. El producto micronizado obtenido tenía un d90 de 9,6 µm, un d95 de 11,6 µm y mostró una alta pureza polimórfica (>99% en peso de forma monoclínica), conteniendo menos del 1% en peso de la forma ortorrómbica, tal como se determinó mediante PXRD.

Ejemplo 5. Preparación de una forma de maleato de asenapina monoclínica que tiene una PSD caracterizada por un d90 de 7,3 µm

La forma monoclínica pura del maleato de asenapina que tenía una PSD caracterizada por un d90 de 45 µm (d95 de 62 µm) y que se obtuvo tal como se ha descrito en el ejemplo 1, se micronizó a una temperatura entre -30 y -40°C en un molino de chorros Micro-Macinazione Minimicro MC50 de acero inoxidable con aire seco sin aceite como gas portador y una presión de micronización de 3 bar. El producto micronizado (d90 de 7,3 µm, d95 de 8,8 µm) mostró una alta pureza polimórfica (>99% en peso de forma monoclínica), conteniendo menos del 1% en peso de la forma ortorrómbica, tal como se determinó mediante PXRD.

Ejemplo 6. Preparación de una forma de maleato de asenapina monoclínica que tiene una PSD caracterizada por un d90 de 9,5 µm

La forma monoclínica pura del maleato de asenapina que tenía una PSD caracterizada por un d90 de 45 µm (d95 de 62 µm) y que se obtuvo tal como se ha descrito en el ejemplo 1, se micronizó a una temperatura entre 6,2 y 8,5ºC en un molino de chorros Micro-Macinazione Minimicro MC50 de acero inoxidable con aire seco sin aceite como gas

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Claims (1)

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