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KR102389716B1 - 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR102389716B1
KR102389716B1 KR1020200074038A KR20200074038A KR102389716B1 KR 102389716 B1 KR102389716 B1 KR 102389716B1 KR 1020200074038 A KR1020200074038 A KR 1020200074038A KR 20200074038 A KR20200074038 A KR 20200074038A KR 102389716 B1 KR102389716 B1 KR 102389716B1
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alkyl
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heterocycle
integer
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박애리
최보승
김봉찬
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주식회사 엘지화학
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Abstract

본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성하는데 필요한 중간체 구조인 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하기 위하여 N-아이오도숙신이미드, 포타슘 아이오다이드(KI), 아이오딘(I2), N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-플루오로벤젠-설폰이미드와 같은 할로겐 도너를 첨가하여 니트로기를 포함하는 벤조산을 할로겐화 하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

Description

인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법{Method For Preparing Indole Or Indazole Compound}
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성하는데 필요한 중간체 구조인 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 관련된다.
인돌 구조를 모핵으로 하는 화합물에 대한 연구결과가 많이 보고되어 있으며, 예를 들어, 글루코키나아제에 대해 활성이 있다고 보고한 특허 WO2006/112549, 항종양 및 심혈관 생성 저해제로 유용하다고 보고한 특허 WO1995/007276, 그리고 항생제로 사용할 수 있다고 보고한 특허 WO2004/018428 등이 대표적이다.
이 중에서, 본 발명은 세포 괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타내는 인돌 또는 인다졸 화합물을 수득하는데 필요한 중간체 구조로서, 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 관련된다.
종래에는, 니트로기를 포함하는 벤조산에서 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물 중간체를 합성하는 도중 에테르기를 포함하는 중간체가 합성됨에 따라 시작 물질인 벤조산으로부터 할로겐화 반응, 아세틸렌 중간체를 형성하는 반응 및 고리화하는 반응을 수행할 때 반응성이 낮아 부반응의 비율이 높고, 부반응으로 인한 부산물을 제거하기 위하여 각 단계마다 셀라이트를 이용한 여과 정제 등 컬럼 정제 공정을 필수적으로 거쳐야 하는 문제가 있었다. 이처럼, 컬럼 정제 공정을 거치는 경우 각 합성 단계가 동일한 반응기에서 in situ로 수행되지 못하여 공정 효율이 떨어지는 문제가 있었고, 또한 컬럼 정제 공정은 스케일 업이 어려워 대량 생산화를 위한 공정에 적용할 수 없는 문제가 있었다.
또한, 에테르기를 포함하는 중간체를 사용하는 경우 에테르기를 카르복실산으로 치환하는 공정이 필수적으로 수반되어야 함에 따라 공정 단계가 복잡해지는 문제가 있었다.
이에, 세포 괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타내는 인돌 또는 인다졸 화합물을 수득하는데 필요한 중간체 구조의 제조 공정을 단순화하고, 공정의 효율을 높일 수 있는 연구가 시급한 실정이다.
국제공개공보 WO2006/112549 (2006.10.26) 국제공개공보 WO1995/007276 (1995.03.16) 국제공개공보 WO2004/018428 (2004.03.04)
본 발명은 세포 괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타내는 인돌 또는 인다졸 화합물을 수득하는데 필요한 중간체 구조로서, 니트로기를 포함하는 벤조산 화합물로부터 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 종래 6 단계 이상의 복잡한 공정을 단순화하고, 각 중간 단계 반응의 반응성을 높여 생성물의 수율을 높일 수 있으며, 컬럼 정제(column purification)를 고체 정제(solid purification)로 대체할 수 있게 됨에 따라 대량 생산 공정에 적용할 수 있는 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 2로 표시되는 화합물에 할로겐 도너를 첨가하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 a)를 포함하며, 상기 할로겐 도너는 N-아이오도숙신이미드, 포타슘 아이오다이드(KI), 아이오딘(I2), N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-플루오로벤젠-설폰이미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020062647551-pat00001
상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
b는 1 내지 3의 정수이고,
A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pC(O)2R8, -(CH2)pOR8, -(CH2)pNR8R9, -NHR10, -N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)2R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9는은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)q-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 q는 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이고,
[화학식 2]
Figure 112020062647551-pat00002
상기 화학식 2에서,
c는 0 내지 2의 정수이고,
[화학식 3]
Figure 112020062647551-pat00003
상기 화학식 3에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고,
c는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기의 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112020062647551-pat00004
상기 화학식 6에서,
R1, R2, R3, n, m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R5는 수소이며,
R6는 -(CR8R9)u-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 u는 0 내지 3의 정수이고, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR8-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)t-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, t는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르- C1-C6-알킬을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R6은 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R7는 -Y'R11을 나타내고, 여기서 Y'는 직접결합이거나 -(CR8R9)hY"-을 나타내며, 여기에서 h는 0 내지 3의 정수이고, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)vB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, v는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, R8, R9는 청구항 1에서 정의한 바와 같으며, Y"는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고, 단, X가 N인 경우 R7은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시- C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조 방법은, 종래 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법에 비해 공정을 단순화하고 각 중간 단계 반응의 반응성을 높여 생성물의 수율을 높일 수 있으며, 각 단계 별 목적 반응의 반응성을 개선함에 따라 부산물의 비율을 낮출 수 있으므로 셀라이트를 이용한 컬럼 정제 공정을 생략할 수 있어 공정의 효율을 크게 개선할 수 있고, 컬럼 정제 공정이 고체 정제 공정으로 대체됨에 따라 대량 생산을 위한 공정에도 용이하게 적용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는“포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며,“알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 '사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '아릴(aryl)'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성하는데 필요한 중간체 구조인 하기 화학식 1로 표시되는 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 관련된 것으로, 하기 화학식 2로 표시되는 벤조산을 포함하는 화합물에 할로겐 도너를 첨가하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 a)를 포함하며, 상기 할로겐 도너는 N-아이오도숙신이미드, 포타슘 아이오다이드(KI), 아이오딘(I2), N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-플루오로벤젠-설폰이미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다:
[화학식 1]
Figure 112020062647551-pat00005
상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
b는 1 내지 3의 정수이고,
A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pC(O)2R8, -(CH2)pOR8, -(CH2)pNR8R9, -NHR10, -N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)2R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9는은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)q-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 q는 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이고,
[화학식 2]
Figure 112020062647551-pat00006
상기 화학식 2에서,
c는 0 내지 2의 정수이고,
[화학식 3]
Figure 112020062647551-pat00007
상기 화학식 3에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있고,
c는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서 상기 R1이 수소, C1-C6-알킬 또는 디(C1-C3-알킬)아미노-C2-C3-알킬일 수 있다.
또한, 상기 R2가 수소, 할로겐, 카복시, 카복시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬, 임의로 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 하이드록시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -(CH2)pNR8R9, -NHR10, -N(H)S(O)2R10　또는 -NHC(O)2R10을 나타내거나, -(CH2)p-헤테로사이클-R10일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클, p, R8, R9　및 R10은 상기한 바와 같다.
또한, R3가 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, C1-C3-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환인 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬렌일 수 있다.
또한, 상기 b는 구체적으로 1 내지 2, 보다 구체적으로 1일 수 있다.
또한, 상기 화학식 2에서 c는 구체적으로 b-1의 값을 가질 수 있고, 보다 구체적으로 0 내지 1, 보다 더 구체적으로 0일 수 있다.
또한, 상기 화학식 3에서 Y는 구체적으로 브로모 또는 아이오도일 수 있고, 보다 더 구체적으로 아이오도일 수 있으며, c는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (1a) 또는 (1b)로 표시될 수 있다:
[화학식 1a]
Figure 112020062647551-pat00008
[화학식 1b]
Figure 112020062647551-pat00009
상기 식에서, n, A, R1, R2, R3 및 b는 제1항에서 정의한 바와 같다.
일 예로서, 상기 화학식 1 또는 화학식 1a로 표시되는 화합물은 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메탄올일 수 있고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 4-아미노-3-니트로벤조산일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 단계 a)의 할로겐 도너는 바람직하게 N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드일 수 있다.
또한, 상기 단계 a)는 산 촉매의 존재 하에서 수행되는 것일 수 있다. 여기서 상기 산 촉매는 황산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 염산 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 황산을 포함할 수 있다.
또한 상기 단계 a)는 0 내지 25 ℃의 온도에서 산 촉매의 존재 하에 화학식 2로 표시되는 화합물, 할로겐 도너를 첨가하는 것일 수 있으며, 첨가 후 온도를 60 내지 120 ℃로 승온한 다음 2 내지 10 시간 동안 교반하여 화학식 2로 표시되는 화합물의 할로겐화 반응을 진행하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 단계 a) 이후 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 첨가하는 단계(단계 b)를 더 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112020062647551-pat00010
상기 화학식 4에서,
R2, A, n 및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R4는 아세틸렌일 수 있다.
본 발명의 단계 b)는 할로겐화된 벤조산 화합물에 상기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 연결하는 연결반응일 수 있고, 구체적으로 상기 단계 b)는 금속 촉매 존재 하에 수행되는 것일 수 있으며, 이 때 금속 촉매는 Cu(I), Pd(Ⅱ) 등의 금속을 포함할 수 있으며, 상기 금속 촉매는 구체적으로 상기 금속을 포함한 할로겐화염 형태의 화합물일 수 있다. 예컨대 상기 금속 촉매는 CuI, Pd(PPh3)2Cl2를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 b)는 온도 30 내지 100 ℃의 조건에서 2 내지 10 시간 동안 수행되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 단계 b) 이후, 금속 촉매 존재 하에 염기를 첨가하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 c)를 더 포함할 수 있으며, 이 때 상기 단계 b)와 상기 단계 c)는 동일한 반응기에서 수행되는 것일 수 있다(in-situ 반응).
[화학식 5]
Figure 112020062647551-pat00011
상기 화학식 5에서, R1 내지 R3, A, X, n 및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, c는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 연결 반응인 상기 단계 b)와 인돌 또는 인돌란을 형성하기 위한 고리화 반응인 상기 단계 c)가 동일한 반응기에서 연속적으로 수행될 수 있고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 형성된 중간체 화합물은 합성 후 별도의 워크 업(work-up)이나 정제 공정을 거치지 않고 바로 염기와 반응하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 수 있고, 별도의 워크 업이나 정제 공정을 거치지 않더라도 높은 수율의 화학식 5로 표시되는 화합물을 수득할 수 있으므로 공정의 효율을 크게 개선할 수 있다.
상기 단계 c)에서 염기는 예컨대 칼륨 t-부톡사이드(KOBut), 탄산 칼륨(K2CO3), DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 트리에틸아민(Et3N), 디이소프로필에틸아민(EtN(iPr)2-), N-메틸 몰포린, 메틸 피롤리돈 및 N-메틸프로피온아미드(NMPA) 중 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 DBU를 포함할 수 있다.
또한, 상기 단계 c)는 상기 염가를 첨가한 후 온도를 50 내지 150 ℃로 승온하고, 10 시간 내지 30 시간 동안 수행하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 15 시간 내지 20 시간 동안 수행하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제조 방법은 상기 단계 c) 이후 환원제를 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 d)를 더 포함하는 것일 수 있다. 이 때, 상기 단계 d)는 환원 반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
또한, 환원제는 BH3-DMS(보레인 디메틸 설파이드), NaBH4, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH) 중 1종 이상일 수 있으며 바람직하게는 BH3-DMS(보레인 디메틸 설파이드)일 수 있다.
또한, 상기 단계 d)에서, 환원제는 0 내지 30 ℃ 온도에서 첨가되는 것일 수 있으며 구체적으로, 5 내지 30 ℃, 또는 10 내지 15 ℃에서 첨가되는 것일 수 있다. 또한, 상기 환원제 첨가 후 온도를 10 내지 80 ℃로 승온하고, 2 내지 10 시간 동안 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 본 발명은 상기의 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 제조방법을 포함할 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112020062647551-pat00012
상기 화학식 6에서,
R1, R2, R3, n, m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R5는 수소이며,
R6는 -(CR8R9)u-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 u는 0 내지 3의 정수이고, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR8-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)t-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, t는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르- C1-C6-알킬을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R6은 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R7는 -Y'R11을 나타내고, 여기서 Y'는 직접결합이거나 -(CR8R9)hY"-을 나타내며, 여기에서 h는 0 내지 3의 정수이고, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)vB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, v는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, R8, R9는 청구항 1에서 정의한 바와 같으며, Y"는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고, 단, X가 N인 경우 R7은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시- C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
또한, 본 발명의 방법은 상기 단계 a), 단계 c), 단계 d)에서 각각의 생성물 합성 이후 정제하는 공정을 더 포함할 수 있고, 이 때 정제는 고체 정제(solid purification) 방법으로 수행하는 것일 수 있다.
구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 고체 정제는 각 단계 별로 합성된 화합물에 물, 극성 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 투입하여 고형물을 형성시킨 후 상기 고형물을 여과 및 세정하는 방법으로 수행될 수 있다. 이 때, 극성 유기 용매는 구체적으로 알코올 및 디클로로메탄 중 1종 이상을 포함할 수 있고, 알코올은 더욱 구체적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화합물에 물, 극성 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 투입하기 전 감압 증류하여 화합물 농축액을 먼저 수득할 수 있고, 또한 필요에 따라 감압 증류 전 화합물이 포함된 반응기 온도를 상온(25±5℃)으로 냉각시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이들 만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메탄올)의 합성
1) (4-아미노-3-아이오도-5-니트로벤조산)의 합성
상업적으로 구입한 (4-아미노-3-니트로벤조산)(Sinochem Ningbo 사 제조(중국)) (5.0 kg), NIS (N-Iodosuccinimide, 9.3 kg), H2SO4 (0.50 kg)과 THF (25.0 L)을 상온에서 반응기에 투입 및 교반한 후 반응기의 온도를 80 ℃로 가열한 다음 2 시간 동안 교반하였다. 이 때 HPLC로 반응혼합물을 분석한 결과가 (4-아미노-3-니트로벤조산)의 피크의 5.0% 이하가 되는 시점에서 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인한 후 반응기의 온도를 상온으로 냉각한 다음 감압 증류하여 얻어진 농축액에 디클로로메탄(DCM, Dichloromethane, 50.0 L)을 투입하여 고체를 형성시켰다. 형성된 고체는 상온에서 1 시간 이상 교반한 후 여과 및 세정[1st: DCM (40.0 L), 2nd: H2O (30.0 L), 3rd: EtOH/H2O= 3/7, 30.0 L]한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 (4-아미노-3-아이오도-5-니트로벤조산) (7.6 kg, Yield: 89.8%, Purity: 96.4%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (br s, 1H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1H) 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H).
2) (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산)의 합성
상기 1)의 (4-아미노-3-아이오도-5-니트로벤조산) (7.6 kg), 트리에틸아민 (Triethylamine; TEA, 7.5 kg), 페닐아세틸렌 (Phenylacetylene, 3.0 kg)과 1,4-다이옥산(1,4-Dioxane, 76.0 L)을 상온에서 반응기에 투입, 교반한 후 반응 촉매인 CuI [Copper(I) Iodide, 47.0 g]와 Pd(PPh3)2Cl2 (173.0 g)을 넣고 반응기의 온도를 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 후 HPLC로 반응 혼합물을 분석한 결과가 (4-아미노-3-아이오도-5-니트로벤조산)의 Peak의 1.0% 이하인 시점에서 반응을 종료하였다.
이후 상기 반응 혼합물에 DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 22.5 kg)를 넣고 반응기의 온도를 110℃로 가열한 다음 18 시간 동안 교반한 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후 3N-HCl 수용액 (114.0 L)로 pH를 3으로 맞추고, H2O (38.0 L)를 투입하고 2 시간 이상 교반한 다음 여과 및 세정 [1st: H2O (38.0 L), 2nd: EtOH/H2O= 3/7, 23.0 L]한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산)(6.1 Kg, Yield: 87.4%, Purity: 98.0% PAR)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.36 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H)
3) ((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메탄올)의 합성
상기 2)의 (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산) (5.8 kg)과 테트라하이드로퓨란 (THF, 61 L)을 상온에서 반응기에 투입, 교반한 후 반응 혼합물을 12±2℃로 냉각한 다음 5 M 보레인 디메틸 설파이드(BH3-DMS; Borane dimethyl sulfide, 12.3 L)를 내부온도가 40 ℃가 넘지 않도록 천천히 적가하였다. 적가를 완료하고 반응기의 온도를 40 ℃로 가열한 후 반응혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 HPLC로 분석한 결과가 (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산)의 Peak의 1.0% 이하인 시점에서 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인한 후 반응혼합물에 H2O (55 L)를 천천히 적가한 다음 층분리하여 유기층을 보관하고, 물층은 아세트산에틸(EtOAc; ethyl acetate, 29 L)로 추출하여 보관된 유기층과 섞어 감압 증류하였다. 얻어진 농축액에 에탄올/물 혼합용매(에탄올:6.1 L/물:12.2 L)를 넣고 2 시간 이상 교반한 후 여과하였다. 이후 세척액으로 에탄올/물 혼합용매(EtOH/H2O=1/3, 9.0 L)을 사용하여 세척한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 ((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메탄올) (4.6 kg, Yield: 83.5%, Purity: 98.4%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.40 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.42 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 6.7 Hz, 2H).

Claims (9)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 2로 표시되는 화합물에 할로겐 도너를 첨가하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    금속 촉매의 존재 하에 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 첨가하는 단계(단계 b);
    금속 촉매 존재 하에 염기를 첨가하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 c); 및
    환원제를 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 d)를 포함하며,
    상기 할로겐 도너는 N-아이오도숙신이미드, 포타슘 아이오다이드(KI), 아이오딘(I2), N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-플루오로벤젠-설폰이미드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것인 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022001010000-pat00013

    상기 화학식 1에서,
    n은 1 내지 3의 정수이며,
    m은 0 또는 1이고,
    b는 1 내지 3의 정수이고,
    A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    X는 C이며,
    R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pC(O)2R8, -(CH2)pOR8, -(CH2)pNR8R9, -NHR10, -N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)2R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9는은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)q-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 q는 1 내지 3의 정수이며,
    상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이고,
    [화학식 2]
    Figure 112022001010000-pat00014

    상기 화학식 2에서,
    c는 0 내지 2의 정수이고,
    [화학식 3]
    Figure 112022001010000-pat00015

    상기 화학식 3에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고,
    c는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같고,
    [화학식 4]
    Figure 112022001010000-pat00020

    상기 화학식 4에서,
    R2, A, n 및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    R4는 아세틸렌이고,
    [화학식 5]
    Figure 112022001010000-pat00021

    상기 화학식 5에서, R1 내지 R3, A, X, n 및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, c는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 할로겐 도너는 N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드인 것인 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 b)와 상기 단계 c)는 동일한 반응기에서 수행되는 것인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 염기는 칼륨 t-부톡사이드(KOBut), 탄산 칼륨(K2CO3), DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 트리에틸아민(Et3N), 디이소프로필에틸아민(EtN(iPr)2-), N-메틸 몰포린, 메틸 피롤리돈 및 N-메틸프로피온아미드(NMPA)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (1a) 또는 (1b)로 표시되는 것인 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112020062647551-pat00018

    [화학식 1b]
    Figure 112020062647551-pat00019

    상기 식에서, n, A, R1, R2, R3 및 b는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메탄올이고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 4-아미노-3-니트로벤조산인 것인 제조방법.
  9. 삭제
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