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ES2641765T3 - Síntesis de inhibidores de integrasa de VIH carbamoilpiridona y productos intermedios - Google Patents

Síntesis de inhibidores de integrasa de VIH carbamoilpiridona y productos intermedios Download PDF

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ES2641765T3
ES2641765T3 ES09832226.6T ES09832226T ES2641765T3 ES 2641765 T3 ES2641765 T3 ES 2641765T3 ES 09832226 T ES09832226 T ES 09832226T ES 2641765 T3 ES2641765 T3 ES 2641765T3
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ES
Spain
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mixture
formula
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nmr
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ES09832226.6T
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English (en)
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Hiroshi Yoshida
Yoshiyuki Taoda
Brian Alvin Johns
Takashi Kawasuji
Daiki NAGAMATSU
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Shionogi and Co Ltd
ViiV Healthcare Co
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
ViiV Healthcare Co
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Publication date
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Application filed by Shionogi and Co Ltd, ViiV Healthcare Co filed Critical Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de piridona de fórmula (AA), (BB) o (CC): **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de: P-1) bromación de un compuesto de la siguiente fórmula (I-I) para producir un compuesto de bromo de la siguiente fórmula (II-II): **(Ver fórmula)** donde: R es -CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(OH)-CH2OH o - CH(OR5)(OR6); P1 es H o un grupo protector hidroxilo; P3 es H o un grupo protector carboxi; R4 es alquilo C1-C6; R5 y R6 son independientemente alquilo o R5 y R6 pueden ser alquilo y se unen para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros, y P-2) creación de la cadena lateral 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH-C(O)- con los reactivos 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH2 y monóxido de carbono.

Description

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descripcion
Smtesis de inhibidores de integrasa de VIH carbamoilpiridona y productos intermedios Campo de la invencion
La presente invencion comprende modificaciones de procesos conocidos para sintetizar compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa de VIH.
Antecedentes de la invencion
El documento WO 2006/116764, publicado el 2 de noviembre de 2006, describe varios compuestos y esquemas de smtesis detallados para su preparacion. En particular, en la pagina 79 del mismo, se representa una secuencia de reaccion donde se broma 3-benciloxi-2-metil-1H-piridin-4-ona de formula 3 en bromopiridina 4 que se hace reaccionar despues con metanol y monoxido de carbono para producir el ester metilico de acido nicotmico 5 que se hace reaccionar despues de varias etapas con una bencilamina para crear la piridina que contiene una cadena lateral amida 10. Por lo tanto, la cadena lateral amida queda ubicada antes de la creacion del anillo Z1Z2 de la formula (I) del producto final en dicho documento en la reaccion representada en la pagina 80 de 16 a 17-1.
En la pagina 13 del documento WO 2006/116764 se representa una segunda secuencia de reaccion en la que se deja condensar un compuesto pirrolidina 102 en un compuesto tridclico 103 que se broma despues para producir un compuesto de bromo 104 que se hace reaccionar despues con una bencilamina para crear un compuesto tridclico que contiene una cadena lateral amida 105 en dicho documento. Por tanto, la bromacion tiene lugar despues de la creacion del anillo Z1Z2 del producto final de formula (I) en dicho documento.
Se pueden preparar N-metoxi-N-metil amidas por aminocarbonilacion catalizada con Pd de bromuros de alilo, tal como describe J.R. Martinelli et al en Organic Letters, VoI. 8, No. 21, paginas 4843-4846 (2006). Se convierten bromoanilinas y bromoanisoles en esteres, tal como describe J. Albaneze-Walker et al en Organic Letters, VoI. 6, No.13, paginas 2097-2100 (2004).
Sumario de la invencion
Se proporcionan procesos que utilizan una etapa de bromacion temprana en la construccion de compuestos utiles por tener actividad inhibidora de la integrasa de VIH, tal como se expone en el documento WO 2006/116764. La bromacion proporciona un grupo saliente para la union de una cadena lateral amida en un anillo de piridona.
Descripcion detallada de la invencion
Se proporciona un proceso dentro de la smtesis de un compuesto de piridona de la siguiente formula (AA), (BB) o (CC):
imagen1
imagen2
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que comprende las etapas de:
P-1) bromacion de un compuesto de la siguiente formula (l-l) para producir un compuesto de bromo de la siguiente formula (ll-ll):
imagen3
OR' o
O
Br
o
imagen4
'l
"1
R
R
l-l
II
II
donde:
R es -CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(0H)-CH20H o - CH(OR5)(OR6);
P1 es Ho un grupo protector hidroxilo;
P3 es Ho un grupo protector carboxi;
R4 es alquilo inferior;
R5 y R6 son independientemente alquilo inferior o R5 y R6 pueden ser alquilo inferior y se unen para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros,
y
P-2) creacion de la cadena lateral 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH-C(0)- con los reactivos 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH2 y monoxido de carbono.
El termino "alquilo inferior", en solitario o combinado con cualquier otro termino, se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Entre los ejemplos de radicales alquilo se incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
El termino "cicloalquilo inferior" se refiere a un anillo carbodclico saturado o parcialmente saturado compuesto de 36 carbonos en cualquier configuracion qmmicamente estable. Entre los ejemplos de grupos carbodclicos adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
El termino "alquenilo inferior," en solitario o combinado con cualquier otro termino, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con uno o dos enlaces dobles carbono-carbono. Entre los ejemplos de radicales alquenilo se incluyen sin limitarse a ellos, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, hexadienilo y similares.
El termino "alquileno inferior" se refiere a un hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, preferentemente, que tiene de uno a seis atomos de carbono, a no ser que se defina de otra forma. Entre los ejemplos de “alquileno” tal como se utiliza en el presente documento, se incluyen, pero sin limitarse a ellos, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno y similares.
El termino "alquenileno inferior" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, con uno o dos enlaces dobles carbono-carbono.
El termino "alcoxi inferior" se refiere a un radical eter de alquilo, en el que el termino “alquilo” es como se ha definido. Entre los ejemplos de radicales eter de alquilo se incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El termino "halogeno" se refiere a fluor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (l).
El termino "arilo" en solitario o combinado con cualquier otro termino, se refiere a una fraccion aromatica carbodclica (como fenilo o naftilo) que contiene 6 atomos de carbono y, mas preferentemente, de 6 a 10 atomos de carbono. Entre los ejemplos de radicales arilo se incluyen, pero sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. A no ser que se indique de otro modo, el termino "arilo" incluye tambien todos los posibles isomeros de posicion del radical hidrocarburo aromatico, como 1-naftilo, 2-naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 6-tetrahidronaftilo, 1 -fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3- fenantridinilo, 4-fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 10-fenantridinio. Entre los ejemplos de radicales arilo se incluyen, pero sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. A no ser que se indique de otro modo, el termino
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“arilo” tambien incluye todos Ios isomeros de posicion posibles de un radical hidrocarburo aromatico, tales como 1- naftilo, 2-naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 6-tetrahidronaftilo, 1-fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4- fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 10-fenantridinilo. Entre los ejemplos de radicales arilo se incluyen, pero sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. El termino "alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un arilo. Entre los ejemplos de grupos aralquilo se incluyen, pero sin limitarse a ellos, bencilo y fenetilo.
El termino "grupo heterodclico" y "heterociclo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un anillo heterodclico, monodclico, de 3- a 7-miembros o un sistema de anillo heterodclico, biciclico de 8- a 11- miembros, estando cualquiera de sus anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, y que puede estar opcionalmente benzocondensado si es monodclico. Cada heterociclo consiste en uno o mas atomos de carbono y de uno a cuatro heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado y que incluye cualquier grupo biciclico en el que cualquiera de los anillos heterodclicos definidos esta condensado con un anillo de benceno. El anillo heterodclico puede estar unido a cualquier carbono o heteroatomo, siempre y cuando la union tenga como resultado la creacion de una estructura estable. Los heterociclos preferentes incluyen heterociclos monodclicos de 5-7 miembros y heterociclos bidclicos de 8-10 miembros. Cuando el anillo heterodclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier atomo del anillo, ya sea un heteroatomo o un atomo de carbono, siempre y cuando tenga como resultado una estructura qmmica estable. Los “heteroaromaticos” o “heteroarilo” estan incluidos dentro de los heterociclos, tal como se han definido, y generalmente se refieren a un heterociclo en el que el sistema de anillo es un radical de anillo monodclico o policiclico aromatico que contiene de cinco a veinte atomos de carbono, preferentemente, de cinco a diez atomos de carbono, en los que uno o mas carbonos del anillo, preferentemente de uno a cuatro, estan reemplazados cada uno de ellos por un heteroatomo como N, O, S y P. Los grupos heteroarilo preferentes incluyen heteroarilos monodclicos de 5-6 miembros y heteroarilos bidclicos de 8-10 miembros. Tambien se incluyen dentro del alcance del termino “heterociclo” "heterodclico" o "heterociclilo" un grupo en el que el anillo que contiene un heteroatomo no aromatico esta condensado con uno o mas anillo aromaticos, como un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidro- quinolinilo, donde el radical o punto de union esta en el anillo que contiene heteroatomo no aromatico. A no ser que se indique de otro modo los terminos "heterociclo, "heterodclico" o "heterociclilo" incluyen tambien cada isomero de posicion posible de un radical heterodclico, como 1 -indolinilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo. Entre los ejemplos de heterociclos se incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhidropiridacilo, piridacilol, piridilio, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, piracinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinilo sulfona, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilol y tetrahidropiranofuranilo.
Sustituyentes opcionales son hidroxi, halogeno, amino y alquilo inferior.
Los grupos protectores se pueden seleccionar entre grupos conocidos entre las personas especializadas en la tecnica, incluyendo los grupos protectores divulgados en Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2a Ed. (i991), 473 pp. o Kocienski, Filip J. Protecting Groups. 3a Ed. 2005, (2005), 679 pp.
El anillo de piridona representado en (l-l) y (II-II), es decir, al que esta unido directamente -OP1 se convierte en in AA, BB y CC, el anillo que se muestra a continuacion para el anillo Q del siguiente modo:
imagen5
Por tanto, la etapa P-2) se puede llevar a cabo antes o despues de la creacion del anillo Q, como por ejemplo, las etapas para la creacion del anillo Q que se describen en el presente documento y en el documento WO 2006/1116764.
La presente invencion se caracteriza por un proceso como el que se ha descrito, donde dicha etapa P-2) se lleva a cabo antes de la creacion del anillo Q y donde dicho compuesto de piridona es de formula aA o formula BB o formula CC.
La presente invencion se caracteriza por un proceso como el que se ha descrito, donde dicha etapa P-2) se lleva a cabo despues de la creacion del anillo Q ring y donde dicho compuesto de piridona es de formula Aa o formula BB o formula CC.
La presente invencion de formula AA.
La presente invencion de formula BB.
5 La presente invencion de formula CC.
Tambien forman parte de la presente invencion unos nuevos productos intermedios con la siguiente formula (DD), a continuacion:
10
donde P1 es como se ha definido anteriormente, en particular, bencilo.
Se proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de piridona de las formulas (AA), (BB) o (CC), que 15 se muestran a continuacion:
imagen6
se caracteriza por un proceso como el que se caracteriza por un proceso como el que se caracteriza por un proceso como el que
se ha descrito, donde el compuesto de piridona es se ha descrito, donde el compuesto de piridona es se ha descrito, donde el compuesto de piridona es
imagen7
que comprende las etapas de:
20 P-1) bromacion de un compuesto de la siguiente formula (l-l) para producir un compuesto de bromo de la
siguiente formula (ll-ll):
imagen8
25 donde:
R es -CHO, - CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(0H)-CH20H o -CH(0 R5)(OR6); P1 es H o un grupo protector hidroxilo;
P3 es Ho un grupo protector carboxi;
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R4 es alquilo inferior;
R5 y R6 son independientemente alquilo inferior o R5 y R6 pueden ser alquilo inferior y se unen para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros,
P-2) la creacion de la cadena lateral 2,4-di-fluorofenil- H2-NH-C(0)- con los reactivos 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH2 y monoxido de carbono para formar un compuesto de formula MI-IN
imagen9
P-3) condensacion y desbencilacion de un compuesto de formula NI-IN para formar un compuesto de formula AA, BB o CC.
La presente invencion se caracteriza asimismo por los procesos que se han descrito, donde P1 es bencilo; P3 es metilo; y R es -CHO, -CH(OH)(OR4), -CH(OR5)(OR5) donde R4 y R5 son alquilo de Ci-C6.
En el presente documento se describe asimismo un proceso para la preparacion de un compuesto de la siguiente formula (I):
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donde:
R es -CHO, - CH(OH)2 o -CH(OH)(OR4);
P1 es Ho un grupo protector hidroxilo;
P3 es Ho un grupo protector carboxi;
R3 es H, halogeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, heterocicloxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido;
R4 es alquilo inferior;
Rx es H, halo o R2-X-NR1-C(0)-;
R2 es arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace simple, un grupo heteroatomo seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno inferior o un alquenileno inferior, donde cada uno puede estar intercalado con un heteroatomo; y R1 es Ho alquilo inferior,
que comprende las etapas de:
i) la reaccion de un compuesto de formula (II):
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con una amina de formula (Ill) o (IV):
OR5
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donde R5 y R6 son independientemente alquilo inferior o R5 y R6 puede ser alquilo y se unen para formar un anillo de 5-, 6- o 7- miembros
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10 para producir un producto intermedio de formula (V) o (Vl), respectivamente:
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y
ii) la refuncionalizacion de (V) o (Vl) para producir (l).
Entre los compuestos espedficos utilizados en los procesos se incluyen los que presentan las siguientes formulas (lla), (Via), (Vlb) y (la) utilizadas en los ejemplos que se exponen mas adelante:
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Se puede condensar el producto (la) de una secuencia de smtesis con una amina, p.ej. de formula H2NCH2CH2CH2OH, bromar si Rx es H, carbonilar y amidar y, finalmente, desbencilar para producir un compuesto de WO 2006/116764 designado (l-7) en la pagina 240 donde (R)m es 4-F y Ra es H. Alternativamente, se puede sintetizar dicho compuesto partiendo de (l) donde Rx es p-F-fenil-CH2-NH-C(0)-, R3 es H, P1 es bencilo (Bn) y P3 es un grupo protector carboxi.
Con mas detalle, la etapa i) se puede llevar a cabo en un disolvente protico 0 aprotico, como EtOH, THF o DMF a una temperatura de aproximadamente 50-150° C durante aproximadamente 1-10 horas.
Con mas detalle, la etapa ii) se puede llevar a cabo para el material de partida diol (Vl) con un agente oxidante como Nal04, RuO4 0 Pb(OAc)4 en un disolvente como H2O, MeOH 0 CH3CN a temperatura ambiente durante una 0 mas horas. Para el material de partida de tipo acetal como (V), la reaccion puede tener lugar en un acido como HCl, CF3COOH 0 HCOH opcionalmente con calentamiento.
La etapa ii) puede implicar asimismo la refuncionalizacion en la posicion Rx, p.ej., Rx=H a Rx=Br, opcionalmente, con posterior refuncionalizacion a Rx=R2-X-NR1-C(O)-. La etapa ii) puede implicar tambien la refuncionalizacion de P3, p.ej. P3=H a P3=Me.
Con mayor detalle, la etapa P1) puede llevarse a cabo tratando un compuesto de formula l-l con una fuente de bromo, incluyendo, pero sin limitarse a ellas N-bromosuccinimida 0 bromo en un disolvente como N,N-dimetil formamida, ThF 0 acido acetico y similares. En particular, se puede poner en marcha esta transformacion a una temperatura de -10 °C a 50 °C para producir un compuesto de formula il-ll.
Con mayor detalle, la etapa P-2) se puede llevar a cabo por tratamiento de un compuesto de formula ll-ll con 2,4- difluorofenil-CH2-NH2, monoxido de carbono, una base adecuada y una fuente de paladio (0) y, opcionalmente, un ligando apropiado en un disolvente inerte, opcionalmente, con calentamiento. El monoxido de carbono puede estar a presion atmosferica (14,7 psi, 101,35 kPa) 0 a una presion particularmente elevada en el intervalo de hasta 413,69 kPa (60 psi), pero en algunos casos es posible que se requieran presiones mas altas. Entre las bases se incluyen, pero sin limitarse a ellas, bases de amina terciaria como diisopropiletilamina y trietilamina y similares. Bases inorganicas como acetato potasico y fosfato potasico, tambien son bases pertinentes. Entre las fuentes de Pd (0) adecuadas se incluyen, pero sin limitarse a ellas, tetrakis trifenilfosfina paladio (0). En algunos casos, se puede emplear un precursor de Pd (ll) para generar Pd (0) in situ. Entre los precursores de Pd (ll) adecuados se incluyen pero sin limitarse a ellos Pd(oAc)2, Pd(OCOCF3)2 y los ligandos incluyen Xantfos, difenilfosfinoferroceno (dppf), trifenilfosfina y similares. Entre los disolventes se incluyen N,N-dimetil formamida, THF, tolueno, DMSO y similares. Opcionalmente, se aplica calentamiento a la mezcla en el intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y150 °C
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Se describen asimismo en el presente documento formas cristalinas de un compuesto de formula AA (Compuesto 13, Ejemplo 1) una sal y un hidrato de la misma. Estas incluyen:
(1) A sal o un hidrato de la misma de un compuesto de formula AA:
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(2) Una forma cristalina de una sal sodica o un hidrato de la misma de un compuesto de formula AA:
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(3) Una forma cristalina de (2) que tiene una o mas propiedades ffsicas seleccionadas del grupo que consiste en
(i)y (ii):
(i) picos de difraccion caractensticos en 6,4° ± 0,2o, 9,2° ± 0,2o, 13,80 ± 0,2o, 19,20 ± 0,2o y 21,80 ± 0,2o grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo; y
(ii) un espectro de absorcion de infrarrojo caractenstico en 1641 cm"1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1503 cm-1 ± 2 cm"1 y 1424 cm"1 ± 2 cm"1.
(4) Una forma cristalina de (2) que tiene picos de difraccion caractensticos en 6,4° ± 0,2°, 9,2° ± 0,2°, 13,8o ± 0,2o, 19,2o ± 0,2o y 21,8o ± 0,2° grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo.
(5) Una forma cristalina de (2) que tiene picos de difraccion caractensticos en 6,4° ± 0,2°, 9,2° ± 0,2°, 13,8° ± 0,2o, 14,6° ± 0,2o, 15,2o ± 0,2o, 17,6o ± 0,2o, 19,2o ± 0,2o, 21,8o ± 0,2o, 24,1° ± 0,2° y 28,7° ± 0,2° grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo.
(6) Una forma cristalina de (2) que tiene espectros de absorcion de infrarrojo caractensticos en 1641 cm-1 ± 2 cm, 1536 cm-1 ± 2 cm-1,1503 cm-1 ± 2 cm-1 y 1424 cm-1 ± 2 cm-1.
(7) Una forma cristalina de (2) que tiene espectros de absorcion de infrarrojo caractensticos en 1641 cm-1 ± 2 cm- 1 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1503 cm-1 ± 2 cm-1, 1424 cm-1 ± 2 cm-1, 1282 cm-1 ± 2 cm-1, 1258 cm-1 ± 2 cm-1, 1093 cm-1 ± 2 cm-1 y 1069 cm-1 ± 2 cm-1.
(8) Una forma cristalina de (2) que tiene uno o mas espectros seleccionados del grupo que consiste en (a) a (c):
(a) Patron de difraccion de rayos X de polvo tal como se muestra esencialmente en la Figura 1;
(b) Espectros de absorcion de infrarrojo tal como se muestran esencialmente en la Figura 2; y
(c) Espectros de 13C-RMN en estado solidotal como se muestran esencialmente en la Figura 3.
(9) Una forma cristalina de (2) que tiene una o mas propiedades ffsicas seleccionadas del grupo que consiste en
(iii)y (iv):
(iii) picos de difraccion caractensticos en 8,0° ± 0,2°, 9,3° ± 0,2o, 11,3° ± 0,2o, 16,0° ± 0,2° y 22,8° ± 0,2°grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo; y
(iv) un espectro de absorcion de infrarrojo caractenstico en 1637 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1501 cm-1 ± 2 cm-1 y 1422 cm-1 ± 2 cm-1.
(10) Una forma cristalina de (2) que tiene picos de difraccion caractensticos en 8,0° ± 0,2°, 9,3° ± 0,2o, 11,3° ± 0,2o, 16,0° ± 0,2o y 22,8° ± 0,2° grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo.
(11) Una forma cristalina de (2) que tiene picos de difraccion caractensticos en 8,0° ± 0,2°, 9,3° ± 0,2°, 11,3° ± 0,2o, 15,4° ± 0,2o, 16,0° ± 0,2o, 18,7° ± 0,2o, 19,1° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2o, 22,8° ± 0,2° y 26,8° ± 0,2° grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo.
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(12) Una forma cristalina de (2) que tiene espectros de absorcion cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 15o1 cm-1 ± 2 cm-1 y 1422 cm-1 ± 2 cm-1.
(13) Una forma cristalina de (2) que tiene espectros de absorcion cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1 1501 cm-1 ± 2 cm-1, 1422 cm-1 ± 2 cm-1, cm-1 ± 2 cm-1 y 1069 cm-1± 2 cm-1.
(14) Una forma cristalina de (2) que tiene uno o mas espectros seleccionados del grupo que consiste en (d) y (e):
(d) Patron de difraccion de rayos X de polvo tal como se muestra esencialmente en la Figura 4; y
(e) Espectros de absorcion de infrarrojo tal como se muestra esencialmente en la Figura 5.
(15) Una composicion farmaceutica que contiene la forma cristalina tal como se ha definido en cualquiera de los puntos (2) a (14).
(16) Un proceso para la preparacion de formas cristalinas tal como se ha definido en cualquiera de los puntos (2) a (14).
Las formas cristalinas de una sal del compuesto de formula AA incluyen en particular una sal sodica.
Las formas cristalinas de un hidrato de una sal de un compuesto de formula AA incluyen en particular una sal sodica.
En el presente documento, se describe tambien una forma cristalina de un compuesto de formula AA (Compuesto 12, Ejemplo 1). Los detalles se muestran en (17) a (22):
(17) Una forma cristalina de un compuesto de formula AA:
de infrarrojo caractensticos en 1637 cm-1 ± 2
de infrarrojo caractensticos en 1637 cm-1 ± 2 1277 cm-1 ± 2 cm-1, 1258cm-1 ± 2 cm-1, 1093
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que tiene una o mas propiedades ffsicas seleccionadas del grupo que consiste en (v) y (vi):
(v) picos de difraccion caractensticos en 5,4° ± 0,2o, 10,7o ± 0,2o, 12,3° ± 0,2o, 15,2° ± 0,2o y 16,4° ± 0,2o grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo; y
(vi) un espectro de absorcion de infrarrojo caractenstico en 1658 cm-1 ± 2 cm-1, 1628 cm-1 ± 2 cm-1, 1540 cm-1 ± 2 cm-1 y 1498 cm-1 ± 2 cm-1.
(18) Una forma cristalina de un compuesto de formula AA:
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que tiene picos de difraccion caractensticos en 5,4° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 12,3° ± 0,2o, 15,2° ± 0,2° y 16,4° ± 0,2° grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo.
(19) Una forma cristalina de un compuesto de formula AA:
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que tiene picos de difraccion caractensticos en 5,4° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 12,3° ± 0,2°, 14,3° ± 0,2°, 15,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 21,7° ± 0,2°, 24,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2° y 27,9° ± 0,2° grados 2-theta en un patron de difraccion de rayos X de polvo.
(20) Un cristal de un compuesto de formula AA:
qiie
cm
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tiene un espectro de absorcion de infrarrojo caractenstico en 1658 cm"1 ± 2 ± 2 cm"1 y 1498 cm"1 ± 2 cm"1.
cm
1628 cm"1 ± 2 cm"1
1540
(21) Un cristal de un compuesto de formula AA:
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que tiene un espectro de absorcion de infrarrojo caractenstico en 1658 cm"1 ± 2 cm"1, 1628 cm"1 ± 2 cm"1 cm"1 ± 2 cm"1, i498 cm"1 ± 2 cm"1, 1355 cm"1 ± 2 cm"1, 1264 cm"1 ± 2 cm"1, 1238 cm"1 ± 2 cm"1, 1080 cm"1 ± y 1056 cm"1 ± 2 cm"1.
, 1540 2 cm"1
(22) Un cristal de un compuesto de formula AA:
que tiene uno o mas
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espectros seleccionadas del grupo que consiste en (f) y (g):
(f) Patron de difraccion de rayos X de polvo tal como se muestra esencialmente en Figura 6; y
(g) Espectros de absorcion de infrarrojo tal como se muestra esencialmente en Figura 7.
Los cristales del compuesto 13 y 13b (forma monohidrato del compuesto 13) demuestran tener una alta solubilidad en agua o solucion salina, una alta biodisponibilidad (BA), una alta concentracion maxima de farmaco (Cmax), un tiempo de maxima concentracion de farmaco corto (Tmax), una alta estabilidad ante el calor o la luz y/o una buena facilidad de tratamiento. Por lo tanto, los cristales del compuesto 13 y 13b son adecuados como principios farmaceuticos.
En los ejemplos que se exponen a continuacion y a lo largo de la presente memoria descriptiva, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas: Me (metilo), Bn (bencilo), Aq (acuoso), Et (etilo), C (centfgrado).
Ejemplos
Dentro de los siguientes ejemplos, aquellos en los que se describen las reacciones de bromacion y amidacion incluyen los Ejemplos C, Ejemplo 2 y Ejemplo CC.
Se incluyen ejemplos que se salen del alcance de las reivindicaciones como realizaciones de referenda.
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El material de partida del Ejemplo 1e y 3e es el compuesto de formula (Ma) que se muestra tambien como el compuesto 5 a continuacion y compuesto no101 en la pagina 113 del documento WO 2006/116764. El producto representado a continuacion como el compuesto 8 tiene la formula (I). El producto final que se muestra a continuacion como el compuesto 13 es un compuesto de formula (1-7) en la pagina 240 del documento WO 2006/116764 en el que (R)m es 2,4-di-F y Ra es H, siempre y cuando, sin embargo, haya un alfa metil en la posicion designada R16 en la formula (XXVI) en la pagina 65.
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Por tanto, en la secuencia anterior para el Ejemplo 1, el compuesto 5 es identico al compuesto 101 en la pagina 113 del documento WO 2006/116764 y a la formula (lla) del proceso de la presente invencion; el compuesto 6 anterior es identico a la formula (Via) del proceso de la presente invencion; el compuesto 7 anterior es identico a la formula (Vlb) del proceso de la presente invencion; y el compuesto 8 es identico a la formula (la) del proceso de la presente invencion. La etapa i) del proceso de la invencion es de 5 a 6 anterior, mientras que la etapa ii) es de 6 a 8.
Ejemplo 1a
Se anadieron a una suspension espesa de 2000 g del compuesto 1 (1,0 eq.), en 14,0 l de MeCN, 2848 g de bromuro de bencilo (1,05 eq.) y 2630 g de K2C03(1,2 eq.). Se agito la mezcla a 80 °C durante 5 h y se enfrio a 13°C. Se filtro el precipitado y se lavo con 5,0 l de MeCN. Se concentro el filtrado y se anadieron 3,0 l de THF al residuo. Se concentro la solucion de THF para dar 3585 g del compuesto bruto 2 como un aceite. Se utilizo el compuesto 2 sin posterior purificacion en la siguiente etapa.
'H RMN (300 MHz, CDCIs) 6 7,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 6,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 1b
Se anadieron a 904 g del compuesto bruto 2 5,88 l de THF y se enfrio la solucion a -60 °C. Se anadieron gota a gota
5,00 l de 1,0 M de bis(trimetilsililamida) litio en THF (1,25 eq.) durante 2 h a la solucion del compuesto 2 a -60 °C. A continuacion, se anadio una solucion de 509 g de benzaldehfdo (1,2 eq.) en 800 ml de THF a -60 °C y se envejecio
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la mezcla de reaceion a -60 °C durante 1 h. Se vertio la solucion de THF en una mezcla de 1,21 I de HCI cone., 8,14 I de agua eon hielo y 4,52 I de EtOAe a menos de 2 °C. Se lavo la eapa organiea eon 2,71 I de salmuera (dos veees) y se extrajo la eapa aeuosa eon 3,98 I de EtOAe. Se eoneentraron las eapas organieas eombinadas. Se anadieron a la mezcla, 1,63 I de tolueno y se eoneentro (dos veees) para proporcionar una suspension espesa de tolueno del eompuesto 3. La filtraeion, el lavado eon 0,90 I de tolueno fno y el secado dieron 955 g del eompuesto 3 (74% rendimiento desde el eompuesto 1) eomo un eristal.
1H RMN (300 MHz, CDCIs) 6 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,5-7,2 (m, 10H), 6,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 9,0, 14,1 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 4,8, 14,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1e
Se anadieron a una solucion de 882 g del eompuesto 3 (1,0 eq.) en 8,82 I de THF 416 g de EtaN (1,5 eq.) y 408 g de cloruro de metanosulfonilo (1,3 eq.) a menos de 30 °C. Una vez confirmada la desaparieion del eompuesto 3, se anadieron 440 ml de NMP y 1167 g de DBU (2,8 eq.) a la mezcla de reaccion a menos de 30 °C y se envejeeio la mezcla de reaccion durante 30 min. Se neutralizo la mezcla eon 1,76 I de 16 % aeido sulfurico y se lavo la eapa organiea eon 1,76 I de 2% Na2SOaaq. Tras la coneentraeion de la eapa organiea, se anadieron 4,41 I de tolueno y se eoneentro la mezcla (tres veees). Tras la adieion de 4,67 I de hexano, se enfrio la mezcla eon un bano de hielo. La filtraeion, el lavado eon 1,77 I de hexano y el secado proporcionaron 780 g del eompuesto 4 (94% rendimiento) eomo un eristal.
1H RMN (300 MHz, CDCIa) 6 7,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50-7,25 (m, 10H), 7,22 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
Ejemplo 1d
Se anadieron a una mezcla de 822 g del eompuesto 4 (1,0 eq.) y 11,2 g de RuCIa- NH2O (0,02 eq.) en 2,47 I de MeCN, 2,47 I de EtOAe y 2,47 I de H2O 2310 g de NaIO4(4,0 eq.) a menos de 25 °C. Despues del envejeeimiento durante 1 h, se anadieron 733 g de NaCI02 (3,0 eq.) a la mezcla a menos de 25 °C. Despues del envejeeimiento durante 1 h, se filtro el preeipitado y se lavo eon 8,22 I de EtOAe. Se anadieron al filtrado, 1,64 I de 50% Na2S203 aq, 822 ml de H2O y 630 ml de HCI cone. Se extrajo la eapa aeuosa eon 4,11 I de EtOAe y se eombinaron y se eoneentraron las eapas organieas. Se anadieron al residuo 4 I de tolueno y se eoneentro la mezcla y se enfrio eon bano de hielo. La filtraeion, el lavado eon 1 I de tolueno y el secado proporciono 372 g del eompuesto 5 (56% rendimiento) eomo un eristal.
1H RMN (300 MHz, CDCIa) 6 7,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,40-7,26 (m, 3H), 6,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,6 (ancho s, 1H), 5,31 (s, 2H).
Ejemplo 1e
Se agito una mezcla de 509 g del eompuesto 5 (1,0 eq.) y 407 g de 3-amino-propano-1,2-dioI (2,5 eq.) en 1,53 I de EtOH a 65 °C durante 1 h y a 80 °C durante 6 h. Tras la adieion de 18,8 g de 3-amino-propano-1,2-dioI (0,1 eq.) en 200 ml de EtOH, se agito la mezcla a 80 °C durante 1 h. Tras la adieion de 18,8 g de 3-amino-propano-1,2-dioI (0,1 eq.) en 200 ml de EtOH, se agito la mezcla a 80 °C durante 30 min. Despues del enfriado y la adieion de 509 ml de H2O, se eoneentro la mezcla. Se anadieron al residuo, 2,54 I de H2O y 2,54 I de AeOEt. Tras la separaeion, se lavo la eapa aeuosa eon 1,02 I de EtOAe. Se anadieron a la eapa aeuosa, 2,03 I de 12% aeido sulfurico a menos de 12 °C para dar un eristal del eompuesto 6. La filtraeion, el lavado eon 1,53 I de H2O fria y el secado proporcionaron 576 g del eompuesto 6 (83% rendimiento) eomo un eristal.
1H RMN (300 MHz, DMSODs) 6 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5-7,2 (m, 5H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,2
4,0 (m, 1H), 3,9-3,6 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 4,2, 10,8 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H).
Ejemplo 1f
Se anadieron a una suspension espesa de 576 g del eompuesto 6 (1,0 eq.: eontema 5,8 % de H2O) en 2,88 I de NMP 431 g de NaHCOa (3,0 eq.) y 160 ml de yoduro de metilo (1,5 eq.) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de enfriar a 5 °C, se anadieron 1,71 I de 2N HCl y 1,15 I de 20% NaCI aq a la mezcla a menos de 10 °C para dar un eristal del eompuesto 7. La filtraeion, el lavado eon 1,73 I de H2O y el secado proporcionaron 507 g del eompuesto 7 (89% rendimiento) eomo un eristal.
1H RMN (300 MHz, DMSODs) 6 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 2,4, 14,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 9,0, 14,4 Hz, 1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H).
Ejemplo 1g
Se anadieron a una mezcla de 507 g del eompuesto 7 (1,0 eq.) en 5,07 I de MeCN, 5,07 I de H2O y 9,13 g de AcOH (0,1 eq.) 390 g de NaI04 (1,2 eq.) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la adieion de 1,52 I de 10% Na2S203 aq., se eoneentro la mezcla y se enfrio a 10 °C. La filtraeion, el lavado eon H2O y el secado proporcionaron 386 g de eompuesto 8 (80% rendimiento) eomo un eristal.
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1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 6,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 7,5 hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,95-4,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
Ejemplo 1h
Despues de la disolucion de una mezcla de 378 g del compuesto 8 (1,0 eq.) en 3,78 l de MeOH por calentamiento, se concentro la solucion. Se anadieron al residuo, 1,51 l de tolueno y se concentro la mezcla. Se anadieron al residuo, 1,89 l de tolueno, 378 ml de AcOH y 137 g de (R)-3-Amino-butan-1-oI (1,3 eq.) y se calento la mezcla a 90 °C, se agito a 90 °C durante 2,5 h y se concentro. Se anadieron al residuo 1,89 l de tolueno y se concentro la mezcla. Se extrajo el residuo con 3,78 l y 1,89 l de CHCI3 y se lavo con 2 x 1,89 l de H2O. Se combinaron las capas organicas y se concentraron. Se anadieron al residuo, 1,89 I de EtOAc y se concentro la mezcla. Tras la adicion de 1,89 I de EtOAc, la filtracion, el lavado con 1,13 I de EtOAc y el secado proporcionaron 335 g del compuesto 9 (83% rendimiento) como un cristal.
1H RMN 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 7,70-7,58 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 3,9, 13,5 Hz, 1H), 4,00-3,86 (m, 3H), 2,23-2,06 (m, 1H), 1,48 (ddd, J = 2,4, 4,5, 13,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 1i
Se anadieron a una suspension espesa de 332 g del compuesto 9 (1,0 eq.) en 1,66 I de NMP 191 g de NBS (1,1 eq.) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la adicion de 1,26 I de H2O, se agito la mezcla durante 30 min. Tras la adicion de 5,38 I de H2O y el envejecimiento de la mezcla a 10 °C durante 30 min y a 5 °C durante 1 h, la filtracion, el lavado con 1,33 I de H2O fria y el secado proporcionaron 362 g del compuesto 10 (89% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 7,69-7,63 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 3H), 5,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 3,9, 13,2 Hz, 1H), 4,02-3,88 (m, 3H), 2,21-2,06 (m, 1H), 1,49 (ddd, J = 2,4, 4,5, 14,1 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 1j
Bajo una atmosfera de monoxido de carbono, se agito una mezcla de 33,5 g del compuesto 10 (1,0 eq.), 34,8 ml de /-P^Net (2,5 eq.), 14,3 ml de 2,4-difIuorobenciIamina (1,5 eq.) y 4,62 g de Pd(PPh3)4 (o,05 eq.) en 335 ml de DMSO a 90 °C durante 5,5 h. Despues del enfriado, se filtro el precipitado y se lavo con 50 ml de 2-propanol. Tras la adicion de 502 ml de H2O y 670 ml de AcOEt al filtrado, se lavo la capa organica con 335 ml de 0,5N HCI aq. y 335 ml de H2O y se extrajo la capa acuosa con 335 ml de AcOEt. Se combinaron las capas organicas y se concentraron. Se anadieron al residuo 150 ml de 2-propanol y se concentro la mezcla. Tras la adicion de 150 ml de 2-propanol, la concentracion, el enfriamiento a 2o °C y la filtracion, se obtuvo el cristal en bruto del compuesto 11. Tras la disolucion del cristal en bruto en 380 ml de acetona por calentamiento, se filtro el precipitado y se concentro el filtrado. Tras la adicion de 200 ml de EtOH, concentracion, adicion de 150 ml de EtOH, concentracion, enfriamiento y filtracion, se obtuvo el cristal en bruto del compuesto 11. Tras la disolucion del cristal en bruto en 450 ml de acetona por calentamiento, se concentro la solucion. Se anadieron al residuo 150 ml de 2-propanol y se concentro la mezcla (dos veces). Despues de enfriar el residuo, la filtracion, el lavado con 2-propanol y el secado proporcionaron 34,3 g del compuesto 11 (84% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 10,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,42-7,24 (m, 5H), 6,78-6,74 (m, 2H), 5,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 3,9, 13,5, 1H), 4,09 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 2,24-1,86 (m, 1H), 1,50 (ddd, J = 2,4, 4,5, 14,1 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1k
Bajo una atmosfera de hidrogeno, se agito una mezcla de 28,0 g del compuesto 11 (1,0 eq.) y 5,6 g de 10% Pd-C en 252 ml de THF y 28 ml de MeOH durante 1 h. Despues de filtrar el precipitado (Pd-C) y el lavado con 45 ml de THF, se anadieron 5,6 g de 10% Pd-C y se agito la mezcla durante 1,5 h bajo una atmosfera de hidrogeno. Despues de filtrar Pd-C y el lavado con 150 ml de CHCh/MeOH (9/1), se concentro el filtrado. Despues de la disolucion del residuo en 1,38 I de EtOH por calentamiento, se enfrio la solucion gradualmente hasta la temperatura ambiente. Despues de la filtracion, se concentro el filtrado y se enfrio. La filtracion, el lavado con EtOH y el secado proporcionaron 21,2 g del compuesto 12 (92% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,51 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,39 (td, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 2,6, 9,5, 10,8 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 6,0, 13,8 Hz, 1H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
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Despues de la disolucion de 18,0 g del compuesto 12 (1,0 eq.) en 54 ml de EtOH por calentamiento, seguido de filtracion, se anadieron 21,5 ml de 2N NaOH aq.(1,0 eq.) a la solucion a 80 °C. Se enfrio la solucion gradualmente hasta la temperatura ambiente. La filtracion, el lavado con 80 ml de EtOH y el secado proporcionaron 18,8 g del compuesto 13 (99% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,06
6,98 (m, 1H), 5,22-5,12 (m, 1H), 4,87-4,74 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 1,8,
14,1 Hz, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,86-3,74 (m, 1H), 2,00-1,72 (m, 1H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 1m
El Ejemplo 1m presenta un proceso para la preparaeion del compuesto 13b cristalino que es la forma monohidrato del compuesto 13.
Tras la disolucion de 30,0 g del compuesto 13 (1,0 eq.) en 600 ml de THF-solucion acuosa (8:2) a 30 °C, se anadieron 36,0 ml de 2N NaOH aq (1,0 eq.) a la solucion. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtro el precipitado, se lavo con 150 ml de THF-solucion acuosa (8:2), 150 ml de THF. El secado a 85 °C y el acondicionamiento de humedad proporcionaron 30,4 g del compuesto 13b (forma monohidrato del compuesto 13, 93% rendimiento) como un cristal.
Ejemplo 3
Ejemplo 3a
Se anadieron a una suspension espesa de 2000 g del compuesto 1(1,0 eq.) en 14,0 I de MeCN 2848 g de bromuro de bencilo (1,05 eq.) y 2630 g de K2CO3 (1,2 eq.). Se agito la mezcla a 80 °C durante 5 h y se enfrio a 13°C. Se filtro el precipitado y se lavo con 5,0 I de MeCN. Se concentro el filtrado y se anadieron 3,0 I de THF al residuo. Se concentro la solucion de THF para dar 3585 g del compuesto bruto 2 como un aceite. Se utilizo el compuesto 2 sin posterior purifieaeion en la siguiente etapa.
'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 6,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 3b
Se anadieron a 904 g del compuesto bruto 2 5,88 I de THF y se enfrio la solucion a -60 °C. Se anadieron gota a gota
5,00 I de 1,0 M de bis(trimetilsililamida) de litio en THF(1,25 eq.) durante 2 h a la solucion del compuesto 2 a -60 °C. A eontinuaeion, se anadio una solucion de 509 g de benzaldel^do (1,2 eq.) en 800 ml de THF a -60 °C y se dejo envejecer la mezcla de reaccion a -60 °C durante 1 h. Se vertio la solucion de THF en una mezcla de 1,21 I de HCl cone., 8,14 I de agua con hielo y 4,52 I de EtOAc a menos de 2 °C. Se lavo la capa organica con 2,71 I de salmuera (dos veees) y se extrajo la capa acuosa eon 3,98 I de EtOAc. Se eoneentraron las eapas organieas eombinadas. Se anadieron a la mezcla 1,63 I de tolueno y se concentro (dos veees) para proporcionar una suspension espesa en tolueno del compuesto 3. La filtracion, el lavado eon 0,90 I del tolueno frio y el secado dieron 955 g del compuesto 3 (74% rendimiento a partir del compuesto 1) como un cristal.
'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,5-7,2 (m, 10H), 6,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 9,0, 14,1 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 4,8, 14,1 Hz, 1H).
Ejemplo 3c
Se anadieron a una solucion de 882 g de compuesto 3 (1,0 eq.) en 8,82 I de THF 416 g de Et3N (1,5 eq.) y 408 g de cloruro de metanosulfonilo (1,3 eq.) a menos de 30 °C. Una vez eonfirmada la desaparieion del compuesto 3, se anadieron 440 ml de NMP y 1167 g de DBU (2,8 eq.) a la mezcla de reaccion a menos de 30 °C y se envejeeio la mezcla de reaeeion durante 30 min. Se neutralizo la mezcla eon 1,76 I de 16% aeido sulfurieo y se lavo la capa organica eon 1,76 I de 2% Na2S03aq. Tras la eoneentraeion de la capa organica, se anadieron 4,41 I de tolueno y se concentro la mezcla (tres veees). Tras la adieion de 4,67 I de hexano, se enfrio la mezcla eon bano de hielo. La filtracion, el lavado eon 1,77 I de hexano y el secado proporcionaron 780 g del compuesto 4 (94% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50-7,25 (m, 10H), 7,22 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
Ejemplo 3d
Se anadieron a una mezcla de 10,0 g del compuesto 4 y 13,6 mg de RuC^- NH2O en 95 ml de MeCN y 10 ml de agua, una mezcla de 155 ml de agua, 7,2 g de aeido sulfhndrieo y 15,5 g de NaI04 durante 2,5 ha 20 °C. Despues del envejeeimiento durante 1 h, se separaron las eapas organieas y se extrajo la capa acuosa eon 30 ml de aeetato
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1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 7,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,40-7,26 (m, 3H), 6,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,6 (ancho s, 1H), 5,31 (s, 2H).
Ejemplo 3e
Se agito una mezcla de 509 g del compuesto 5 (1,0 eq.) y 407 g de 3-amino-propano-1,2-dioI (2,5 eq.) en 1,53 I de EtOH a 65 °C durante 1 h y a 80 °C durante 6 h. Tras la adicion de 18,8 g de 3-Amino-propano-1,2-dioI (0,1 eq.) en 200 ml de EtOH, se agito la mezcla a 80 °C durante 1 h. Tras la adicion de 18,8 g de 3-amino-propano-1,2-dioI (0,1 eq.) en 200 ml de EtOH, se agito la mezcla a 80 °C durante 30 min. Despues del enfriado y la adicion de 509 ml de H2O, se concentro la mezcla. Se anadieron al residuo, 2,54 I de H2O y 2,54 I de AcOEt. Despues de la separacion, se lavo la capa acuosa con 1,02 I de EtOAc. Se anadieron a la capa acuosa, 2,03 I de 12 % acido sulfurico a menos de 12 °C para dar un cristal del compuesto 6. La filtracion, el lavado con 1,53 I de H2O fria y el secado proporcionaron 576 g del compuesto 6 (83% rendimiento) como un cristal.
'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5-7,2 (m, 5H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,2
4,0 (m, 1H), 3,9-3,6 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 4,2, 10,8 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H).
Ejemplo 3f
Se anadieron a una suspension espesa de 576 g del compuesto 6 (1,0 eq.: 5,8 % de contenido de H2O) en 2,88 I de NMP 431 g de NaHC03 (3,0 eq.) y 160 ml de yoduro de metilo (1,5 eq.) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Tras el enfriamiento a 5 °C, se anadieron 1,71 I de 2N HCI y 1,15 I de 20% NaCI aq a la mezcla a menos de 10 °C para dar cristal de compuesto 7. La filtracion, el lavado con 1,73 I de H2O y el secado proporcionaron 507 g del compuesto 7 (89% rendimiento) como un cristal.
'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 2,4, 14,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 9,0, 14,4 Hz, 1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H).
Ejemplo 3g
Se anadieron a una mezcla de 15,0 g del compuesto 7 (1,0 eq.) en 70,9 g de MeCN, una mezcla de 60 ml de H2O ,6 g de H2SO4 y 11,5 g de NaI04 en el intervalo comprendido entre 17 °C y 14°C. Despues de agitar la mezcla de reaccion durante 1 hora, se filtro el precipitado. Se anadio el filtrado a la solucion de 11,8 g de sal sodica de acido ascorbico, 64 g de agua y 60 mg de H2SO4. Despues de concentrar la mezcla, el enfriamiento a 5 °C, la filtracion, el lavado con H2O y el secado proporcionaron 12,9 g del compuesto 8 (90% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 6,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,95-4,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
Ejemplo 3h
Se anadieron a una mezcla de 10,0 g de compuesto 8 y 33,3 g de diglima la solucion de 3,3 g de (R)-3-aminobutan- 1 -ol en 4,7 g de diglima y 1,0 g de acido acetico a 60°C. Despues de agitar la mezcla de reaccion a 95 °C durante 9 horas, se enfrio la mezcla de reaccion a -5 °C y se filtro. Se lavo el cristal humedo y se seco para dar 8,3 g del compuesto 9 (78%). Datos XRD:
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 7,70-7,58 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
5,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 3,9, 13,5 Hz, 1H), 4,00-3,86 (m, 3H), 2,23-2,06 (m, 1H), 1,48 (ddd, J = 2,4, 4,5, 13,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 3i
Se anadieron a una suspension espesa de 5,7 g de NBS en 26,5 g de diclorometano 10 g del compuesto 9 en 92,8 g de diclorometano a temperatura ambiente. Despues de agitar la mezcla de reaccion durante 6,5 h, se anadio la mezcla de reaccion a la solucion de 2,0 g de Na2S03 y 40,3 g de agua. Se lavo la capa organica con solucion de NaOH diluida y agua, diclorometano se concentro y se desplazo con metanol. Se enfrio la mezcla a -5 °C y se filtro y se lavo el cristal humedo y se seco para dar 10,3 g de compuesto 10 (84 %).
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1H RMN (300 MHz, CDCIs) 6 7,69-7,63 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 3H), 5,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 3,9, 13,2 Hz, 1H), 4,02-3,88 (m, 3H), 2,21-2,06 (m, 1H), 1,49 (ddd, J = 2,4, 4,5, 14,1 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 3J
BaJo una atmosfera de monoxido de carbono, se agito una mezcla de 25,0 g del compuesto 10, 11,6 g de /'-P^NEt, 12,8 g de 2,4-difluorobencilamina, 335 mg de Pd(OAc)2 y 1,9 g de 1,4-bis(difenilfosfino)butano en 188 ml de DMA a 85°C durante 4 h. Despues de enfriar, se dividio la mezcla de reaccion y se utilizaron 10/25 de la mezcla para la siguiente etapa. Se anadieron 6,6 g de AcOEt, 29,9 g de agua y 3 mg de cristal de siembra a la mezcla de reaccion a 40 °C. Despues de agitar durante 7 min, se anadieron 29,9 g de agua y se enfrio a temperatura ambiente. Se filtro el cristal a temperatura ambiente y se lavo con 47,2 g de etanol para dar 10,1 g del compuesto 11 (83% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, CDCIs) 6 10,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,42-7,24 (m, 5H), 6,78-6,74 (m, 2H), 5,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 3,9, 13,5, 1H), 4,09 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 2,24-1,86 (m, 1H), 1,50 (ddd, J = 2,4, 4,5, 14,1 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 3k
BaJo una atmosfera de hidrogeno, se agito una mezcla de 4,0 g del compuesto 11 y 0,8 g de 50% 5% Pd-C humedo en 67,6 ml de THF y 1,6 ml de H2O durante 1,5 ha 50°C. Despues se anadieron una mezcla de 80 mg de NaHSOa y
2,0 ml de agua purificada a la mezcla de reaccion y se agito la mezcla de reaccion durante 1 h, se filtro el precipitado, se lavo con 20 ml de THF y se concentro el filtrado a 11,97 g. Despues de anadir 6,7 ml de etanol y 33,6 ml de agua purificada durante 1 h, se enfrio la mezcla de reaccion a 25°C. La filtracion, el lavado con 26,9 ml de EtOH y el secado proporcionaron 2,33 g del compuesto 12 (82% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,51 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,39 (td, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 2,6, 9,5, 10,8 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 6,0, 13,8 Hz, 1H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 3l
Despues de la disolucion de 18,0 g del compuesto 12 (1,0 eq.) en 54 ml de EtOH por calentamiento, seguido de filtracion, se anadieron 21,5 ml de 2N NaOH aq. (1,0 eq.) a la solucion a 80 °C. Se enfrio gradualmente la solucion a temperatura ambiente. La filtracion, el lavado con 80 ml de EtOH y el secado proporcionaron 18,8 g del compuesto 13 (99% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,06
6,98 (m, 1H), 5,22-5,12 (m, 1H), 4,87-4,74 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 1,8,
14,1 Hz, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,86-3,74 (m, 1H), 2,00-1,72 (m, 1H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Los aparatos y las condiciones empleados para generar las Figuras 1-7 fueron las siguientes:
Medicion del patron de difraccion de rayos X de polvo
Las condiciones de medicion utilizadas fueron las mismas que las de la metrologfa general para la medicion del patron de difraccion de rayos X de polvo descrita en la Farmacopea Japonesa 5a Edicion.
Aparato de medicion
tint ttr iii
Metodos
Las condiciones de adquisicion fueron las siguientes.
Metodo de medicion: metodo de haz paralelo.
Anodo del tubo: Cu Radiacion: Cu Ka Corriente del generador: 300 mA Tension del generador: 50 kV
Se preparo la muestra sobre un angulo de incidencia de la valvula de mariposa aluminio: 4° y 40°
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Medicion del analisis de espectroscopia infrarroja
Las condiciones de adquisicion empleadas fueron las siguientes: Aparato de medicion
Espectrometro FT/IR-4200 tipo A (de JASCO Corporation) Metodos
Metodo de medicion: metodo RTA (Reflexion total atenuada)
Resolution: 4 (cm-1)
Detector: DLaTgS Acumulacion: 32 veces
Medicion de los espectros de 13C RMN en estado solido
Se obtuvieron los espectros utilizando un metodo de giro con angulo magico con polarization cruzada (CP/MAS). Las condiciones de adquisicion fueron las siguientes.
Aparato de medicion
Espectrometro: sistemas RMN Varian (1H frecuencia : 599,8 MHz)
Metodos
Sonda: T3 HX 3,2 mm Ancho del espectro: 43103,4 Hz Tiempo de adquisicion: 0,04 s Retardo de reciclaje: 10 s Tiempo de contacto: 3 ms
Patron externo: adamantano (metin carbono: 38,52 ppm)
Temperatura: 10
Velocidad de giro MAS: 20 kHz
Ejemplo A
El material de partida del Ejemplo A es el compuesto 8, que es identico a la formula (la). Por tanto, el Ejemplo A representa un proceso para proporcionar un producto intermedio para el compuesto de formula 17 a continuation, que es isomerico del compuesto ZZ-2 en la pagina 237 del documento WO 2006/116764 para Brian Johns et al.
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Tras la disolucion de una mezcla de 320 g del compuesto 8 (1,0 eq.) en 3,20 l de MeOH por calentamiento, se concentro la solucion. Se anadieron al residuo, 1,66 l de MeCN, 5,72 ml de AcOH (0,1 eq.) y 82.6 g de (S)-2-amino- propan-1-ol (1,1 eq.) y se calento la mezcla a 70 °C, se agito a 70 °C durante 4 h y se concentro. Se anadieron al residuo 1,67 l de 2-propanol y se concentro la mezcla (dos veces). Despues de enfriar el residuo, la filtracion, el lavado con 500 ml de 2-propanol frio y el secado proporcionaron 167 g del compuesto 14 (52% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 7,61-7,55 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 4H), 6,53 (d, J = 7,2, 1H), 5,46 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 3,9, 9,6 Hz, 1H), 4,46-4,34 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 6,6, 8,7 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 3,9, 12,3 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 9,9, 12,3 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 6,9, 8,7 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
Ejemplo Ab
Se anadieron a una suspension espesa de 156 g del compuesto 14 (1,0 eq.) en 780 ml de NMP 93,6 g de NBS (1,1 eq.) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se anadio la mezcla de reaccion a 3,12 l de H2O. La filtracion, el lavado con 8,0 l de H2O y el secado proporcionaron 163 g del compuesto 15 (84% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,37 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,42-7,25 (m, 3H), 5,34 (dd, J = 3,6, 9,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 4,40-4,20 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 9,9, 11,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 5,7, 8,1 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo Ac
Bajo una atmosfera de monoxido de carbono, se agito una mezcla de 163 g del compuesto 15 (1,0 eq.), 163 ml de I- Pr2Net (2,5 eq.), 68,4 ml de 2,4-difluorobencilamina (1,5 eq.) y 22.5 g de Pd(PPh3)4 (0,05 eq.) en 816 ml de DMSO a 90 °C durante 7 h. Despues de enfriar, separar el precipitado, el lavado con 50 ml de DMSO y la adicion de 11,3 g de Pd(PPh3)4 (0,025 eq.), se agito la mezcla de reaccion a 90 °C durante 2 h bajo una atmosfera de monoxido de carbono otra vez. Despues de enfriar, eliminar el precipitado y la adicion de 2,0 l de AcOEt y 2,0 l de H2O, se lavo la capa organica con 1,0 l de IN HCl aq. y 1,0 l de H2O (dos veces) y se extrajo la capa acuosa con 1,0 l de AcOEt. Se combinaron las capas organicas y se concentraron. La cromatograffa de columna sobre gel de sflice del residuo proporciono 184 g del compuesto 16 (96% rendimiento) como una espuma.
'H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 10,38 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,75-7,25 (m, 7H), 6,90-6,70 (m, 2H), 5,43 (d, J =
10,2 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 3,9, 9,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,50-4,25 (m, 3H), 3,86 (dd, J = 9,9, 12,3 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 6,9, 8,4 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo Ad
Bajo una atmosfera de hidrogeno, se agito una mezcla de 184 g del compuesto 16 (1,0 eq.) y 36,8 g de 10% Pd-C en 3,31 l de THF y 0,37 l de MeOH durante 3 h. Tras la filtracion del precipitado (Pd-C), el lavado con THF/MeOH (9/1) y la adicion de 36,8 g de 10% Pd-C, se agito la mezcla durante 20 min bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras la filtracion del precipitado (pd-C) y el lavado con THF/MeOH (9/1), se concentro el filtrado. Despues de anadir 200 ml de AcOEt al residuo, la filtracion dio un solido en bruto del compuesto 17. Se combinaron Ios precipitados y se extrajeron con 4,0 l de CHCl3/MeOH (5/1). Tras la concentracion de la solucion de CHCh/MeOH y la adicion de 250 ml de AcOEt al residuo, la filtracion dio un solido bruto del compuesto 17. Se combinaron Ios solidos y se disolvieron en 8,2 l de MeCN/ H2O (9/1) por calentamiento. Tras la filtracion, se concentro el filtrado. Se anadieron al residuo, 1,5 l de EtOH y se concentro la mezcla (tres veces). Despues de enfriar el residuo, la filtracion y el secado proporcionaron 132 g del compuesto 17 (88% rendimiento) como un cristal.
'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 11,47 (ancho s, 1H), 10,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,6, 6,9 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 2,6, 9,4, 10,6, 1H), 7,11-7,01 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 4,1, 10,4 Hz, 1H), 4,89 (dd, J= 4,2, 12,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 6,8, 8,6 Hz, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 10,2, 12,3 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 6,7, 8,6 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo Ae
Tras la disolucion de 16,0 g del compuesto 17 (1,0 eq.) en 2,56 l de EtOH y 0,64 l de H2O por calentamiento, seguido de filtracion, se anadieron 39 ml de IN NaOH aq. (1,0 eq.) a la solucion a 75 °C. Se enfrio gradualmente la solucion a temperatura ambiente. La filtracion, el lavado con 80 ml de EtOH y el secado proporcionaron 13,5 g del compuesto 18 (80% rendimiento) como un cristal.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,07
6,98 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 3,8, 10,0 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 3,8, 12,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,30-4,20 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 10,0, 12,1 Hz, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
En este Ejemplo B se utiliza un proceso para insertar un nitrogeno del anillo en lugar de ox^geno en un anillo pirona y crear un equivalente aldehfdo por oxidacion de osmio de un enlace doble. Por tanto, este ejemplo no es una 5 bromacion segun la invencion.
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Ejemplo Ba
10 Se anadieron a una solucion en bromobenceno (238 ml) del compuesto A (23,8 g, 110 mmoles), dioxido de selenio (24,4 g, 220 mmoles) Se agito la mezcla de reaccion durante 13 horas a 140 °C con eliminacion del agua con trampa de Dean-Stark. Se eliminaron las partfculas insolubles por filtracion despues de enfriar y se evaporo el disolvente. Se anadio tolueno al residuo y se eliminaron por filtracion los precipitados. Tras la concentracion al vado, se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de silice (hexano /acetato de etilo). Se obtuvo el compuesto B (16,5 15 g, 65%) como un aceite amarillo.
’iH-RMN (CDCIs) 6: 5,51(2H, s), 6,50(1H, d, J=5,4Hz), 7,36(5H, s), 7,75(1H, d, J=5,4Hz), 9,88(1H, s).
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Se anadio a una solucion acuosa enfriada con hielo (465 ml) de clorito sodico (38,4 g, 424 mmoles) y acido sulfamico (54,9 g, 566 mmoles), solucion en acetona (465 ml) del compuesto B (46,5 g, 202 mmoles) y se agito la mezcla durante 40 minutos a temperatura ambiente. Despues de eliminar la acetona al vado, se recogieron los precipitados por filtracion y se lavaron con agua fria. Se obtuvo el compuesto C (42,8 g, 86%) como un cristal incoloro.
1H-RMN (DMSO-cfe) 6: 5,12(2H, s), 6,54(1H, d, J=5,6Hz), 7,33-7,46(5H, m), 8,20(1H, d, J=5,6Hz).
Ejemplo Bc
Se anadio una solucion en etanol (17 ml) de alilamina (13,2 g 231 mmoles) a una suspension en etanol (69 ml) del compuesto C (17.2 g, 70 mmoles), a continuacion se agito la mezcla durante 4,5 horas a 50 °C y durante 3 horas a 75 °C. Se anadieron a la mezcla de reaccion enfriada, 2N acido clorlddrico y hielo y se recogieron por filtracion los precipitados. Se obtuvo el compuesto D como un cristal incoloro.
'h-RMN (CDCIs) 6: 4,37(2H, ancho s), 4,95(2H, s), 5,26-5,39(2H, m), 5,81-5,94(1H, m), 6,32(1H, dd, J=0,8, 7,2Hz), 7,29-7,37(3H, m), 7,48-7,51(2H, m), 7,99(1H, dd, J=0,8, 7,6Hz), 8,11(1H, ancho s).
Ejemplo Bd
Se anadio a una suspension en acetonitrilo (146 ml) del compuesto D (14,6 g, 51 mmoles), 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (15,5 g, 102 mmoles) y yoduro de metilo (18,2 g, 128 mmoles) y se agito la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. Despues de evaporar el disolvente, se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice (cloroformo / metanol). Se obtuvo el compuesto E (14,2 g, 93%) como un solido incoloro.
1H-RMN (CDCIs) 6: 3,75(3H, s), 4,40(2H, d, J=5,7Hz), 5,16-5,35(2H, m), 5,29(2H, s), 5,81-5,94(1H, m), 6,62(1H, d, J=7,5Hz), 7,27-7,42(6H, m).
Ejemplo Be
Se anadio a una solucion en eter dietflico (390 ml) del compuesto E (13,3 g, 44 mmoles), dihidrato de osmato potasico (VI) (1,62 g, 4,4 mmoles) y metaperiodato de sodio (28,1 g, 132 mmoles). Se agito la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente y se recogieron Ios precipitados por filtracion. Se disolvio el solido recogido en cloroformo-metanol y se eliminaron por filtracion las pardculas insolubles. La concentracion al vado dio un producto en bruto del compuesto F (14,3 g).
1H RMN (DMSO-cfe) 6: 3,23 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, t, J= 4,4Hz), 4,62 (1H, dd, J=11,7, 4,8 Hz), 5,11 (2H, s), 6,31 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,78 (1H, d, J= 6,6 Hz), 7,33-7,40 (5H, m), 7,64 (1H, d, J= 7,5 Hz).
Ejemplo Bf
Se anadio a una solucion en cloroformo (108 ml) y metanol (12 ml) del compuesto F (11,7 g, producto bruto), 3- aminopropanol (2,77g, 36,9 mmoles) y acido acetico (1,2 ml) y se agito la mezcla durante 90 minutos a 70 °C. Despues de la concentracion al vado, se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice (cloroformo / metanol). Se obtuvo el compuesto G (8,48 g, 72% durante 2 etapas) como un cristal incoloro.
^H-RMN (CDCIs) 6: 1,54-1,64(1H, m), 1,85-2,01(1H, m), 3,00(1H, dt, J=3,6, 12,9Hz), 3,74(1H, dt, J=2,7, 12,3Hz), 3,93(1H, dd, J=5,1, 13,5Hz), 4,07-4,21 (2H, m), 4,63-4,69(1H, m), 4,94(1H, t, J=4,8Hz), 5,25(2H, dd, J=10,2, 24,6Hz), 6,56(1H, d, J=7,5Hz), 7,22-7,38(5H, m), 7,63-7,66(2H, m).
Ejemplo Bg
Se anadio a una solucion en acido acetico (93 ml) del compuesto G (6,1 g, 18,7 mmoles), una solucion en acido acetico (31 ml) de bromo (1,44 ml, 28,0 mmoles) gota a gota y durante 15 minutos. Se agito la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adicion de 5% de hidrogen sulfito sodico acuoso (8 ml), se anadio gota a gota hidroxido sodico 2N (500ml) y durante 20 minutos. Se recogieron Ios precipitados por filtracion y se lavaron con mezcla de diclorometano y eter diisopropflico. Se obtuvo el compuesto H (6,o2 g, 79%) como un cristal incoloro. 1H-RMN (DMSO-cfe) 6: 1,55-1,74(2H, m), 3,12(1H, dt, J=3,0, 12,3Hz), 3,84(1H, dt, J=2,7, 11,7Hz), 4,00-4,05(1H, m), 4,20-4,26(1H, m), 4,40-4,46(2H, m), 5,03(2H, s), 5,15-5,17(1H, m), 7,31-7,40(3H, m), 7,56-7,58(2H, m), 8,39(1H, s).
Ejemplo Bh
Se anadieron a una solucion en sulfoxido de dimetilo (1,42 ml) del compuesto H (71 mg, 0,175 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O) (25 mg, 0,035 mmoles), 4-fluorobencil amine (0,06 ml, 0,525 mmoles) y diisopropil amina (0,15 ml, 0,875 mmoles), a continuacion se agito la mezcla bajo una atmosfera de monoxido de carbono durante 5 horas a 80 °C. Despues de enfriar, se anadio cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Se elimino el disolvente al vado y se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice (acetato de etilo / metanol). Se obtuvo
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el compuesto I (74,5 mg, 89%) como un cristal incoloro.
1H-RMN (DMSO-cfe) 6: 1,58-1,74(2H, m), 3,10-3,18(1H, m), 3,80-3,88(1H, m), 4,02-4,07(1H, m), 4,43-4,59(5H, m), 5,05(2H, s), 5,20(1H, t, J=3,9Hz), 7,13-7,19(2H, m), 7,32-7,40(5H, m), 7,56-7,59(2H, m), 8,61(1H, s).
Ejemplo C
Smtesis de 5-bromo-1-[2-hidroxi-2-(metiloxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridincarboxilato de metilo (en equilibrio con el aldehfdo correspondiente)
En este Ejemplo C se presenta una refuneionalizaeion de un compuesto 6 tal como se ha presentado anteriormente en el Ejemplo 1 (de formula (Vi)), que incluye una bromaeion de la posicion Rx, para producir los productos finales 20 y 21 (de formula (I)). Dichos compuestos con Br en la posicion Rx se pueden hacer reaccionar como en los Ejemplos 1 y 2 para anadir la cadena lateral R2-X-NR1-C(0)-.
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Ejemplo Ca
1-(2,3-dihidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridincarboxilato de metilo
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Se cargo un reactor con aeido 1-(2,3-dihidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxflico 6 (4,302 kg, 13,47 moles) seguido de la carga con NaHC03 (1,69 kg, 20,09 moles) y 242 g de agua desionizada. Se anadieron a esto 21,4 kg de NMP y se agito la mezcla y se llevo la temperatura a 28-35 °C. Se anadio gota a gota sulfato de dimetilo (2,34 kg, 18,30 moles) a traves de un embudo de adicion a la mezcla de reaccion durante 1-3 horas manteniendo la temperatura a 28-33 °C. Se agito la suspension espesa a esta temperatura durante 14 h. Cuando se eonsidero terminada, se enfrio la mezcla de reaccion a 5 °Co menos y se neutralizo la mezcla a un pH 6 por adicion de HCl (561 ml de HCl cone. en 2806 g de agua desionizada). Se cargo el vaso de reaccion lentamente con solucion fria en salmuera al 20% del compuesto de 8,7 kg NaCI, 20 kg de agua desionizada y 14,8 kg de hielo a una temperatura maxima de 10 °C. Se agito la mezcla a 0-10 °C durante 2,5 h. Se filtro la suspension espesa al vado y se lavo la torta eon 15 kg de agua desionizada dos veees. Se seeo el produeto solido humedo a 45-55 °C al vado hasta obtener un peso eonstante. Se obtuvo el produeto deseado 1-(2,3-dihidroxipropiI)-4-oxo-3- [(feniImetiI)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinaearboxiIato de metilo 7 como un solido amarillo elaro (3,77 kg, 99,42 % de pureza por HPLC, 84%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 5 H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,10 (Abq, J = 10,8 Hz, 2 H), 4,85 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 14,3,2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3 H), 3,70 (dd, J = 14,3, 9,0 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,23 (m, 1H).
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5-bromo-1-(2,3-dihidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilat de metilo
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Se cargo un reactor con (3,759 kg, 11,27 moles) de 1 -(2,3-dihidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil) oxi]-1,4-dihidro-2- piridinacarboxilato de metilo 7 y 18,8 l de DMF. Se anadio a esta mezcla en agitacion, a 18-20 °C, N- bromosuccinimida (2,220 kg, 12.47 moles) durante 20 minutos a traves de un embudo de adicion de polvo. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. En este momento, menos del 1% del material de partida estaba presente por HPLC. Se trabajo la mezcla en medios lotes por enfriado a 10 °C y se anadio una mezcla de hielo/agua (12 kg de hielo en 35 kg de agua desionizada) y se agito la mezcla, a continuacion, se filtro. Esto se repitio para la segunda mitad del lote. Se lavo la torta de filtro combinada con 14 l de agua y se seco en un horno de vado para proporcionar 4,033 kg de 5-bromo-1-(2,3-dihidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2- piridinacarboxilato de metilo 19 (91,6%) como un polvo blanquecino de 99,2 % de pureza por HPLC.
'H RMN (300 MHz, Metanold4) 6 8,21 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 4,17 (dd, J = 14,3, 2,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 14,3, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3 H), 3,78 (m, 1), 3,52 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,3, 6,3 Hz, 1 H).
Ejemplo Cc
5-bromo-1-[2-hidroxi-2-(metiloxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilato de metilo (en equilibrio con el aldehfdo correspondiente)
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Se cargo un reactor con periodato sodico (1,67 kg, 7,8 moles) y 44 l de agua desionizada. Se anadieron a la mezcla en agitacion 8,5 kg de hielo. Se agito hasta que se fundio todo el hielo y la temperatura de la mezcla fue 1,4 °C. Se anadio 5-bromo-1-(2,3-dihidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilato de metilo 19 (2,73 kg, 6,62 moles) a traves de un embudo de adicion de polvo. Se dejo templar la mezcla a temperatura ambiente y se agito la suspension espesa durante 16 h. Se controlo la muestra por 1H RMN y presento la desaparicion del material de partida. Se filtro la mezcla y se lavo la torta con 20 kg de agua desionizada. Se repitio esta operacion hasta que se obtuvo un resultado del papel almidon/yoduro negativo (4 lavados X 20 l). Se secaron los solidos en un horno de vado a 45-55 °C para proporcionar 5-bromo-1-(2,2- dihidroxietil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2- piridinacarboxilato de metilo 20 (2,176 kg, 88%) como una mezcla con la correspondiente forma aldehfdo 21. Se determino que la pureza era 99,5% por HPLC.
1H RMN (300 MHz, acetona-d6) 6 8,12 (s, 1H), 7,49-7,30 (m, 5 H), 5,56 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,20 (s, 2 H), 3,97 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H).
Ejemplo 2
5-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-1-[2-hidroxi-2-(metiloxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2- piridincarboxilato de metilo (en equilibrio con el correspondiente aldehfdo)
Este Ejemplo presenta una reaccion de un compuesto 5 de formula (II) con un compuesto (Ill) en etapa i) y una etapa de refuncionalizacion ii) de los compuestos de formula (V) (compuestos 22, 23, 24 y 25) para producir compuestos de formula (l).
imagen32
Ejemplo 2a
5 Acido 1-[2,2-Bis(metiloxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxflico
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Se cargaron en un matraz (1 l) 500 ml de etanol anhidro, se anadieron 49,2g (0,2 moles) de acido 4-oxo-3- [(fenilmetil) oxi]-4H-piran-2-carbox^lico 5. Se calento lentamente la suspension a 55-60 °C antes de anadir 210 aminoacetaldehndo- dimetilacetal (84,1 g, 0,8 moles). A continuacion, se llevo la reaccion a 65 °C y se siguio agitando durante 18 horas. Se elimino el disolvente a presion reducida para producir acido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-4- oxo-3-[(fenilmetil) oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarbox^lico 22 (bruto) como un aceite pardo, que se utilizo para la siguiente etapa directamente.
15 Ejemplo 2b
1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilato de metilo
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Se disolvio el acido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridincarbox^lico en bruto 22 obtenido en DMF (500 ml). Se anadio a esta solucion NaHC03 (5o,5g, 0,6 moles). Se agito vigorosamente la suspension con un agitador mecanico al mismo tiempo que se introduda CH3I en TBME (2,0 M, 300 ml) con un embudo de adicion durante 30 minutos. Tras la adicion, se agito la reaccion durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuacion, se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (~1,5 l) y se lavo con agua y salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2S04 anhidro, la evaporacion de los disolventes dio 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-4-oxo-3- [(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilato de metilo 23 como un aceite pardo, que se utilizo directamente para la siguiente etapa.
EJemplo 2c
1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-bromo-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilato de metilo
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Se cargaron en un matraz de 2 l equipado con un agitador mecanico el 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil) oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilato de metilo 23 antes obtenido y 500 ml de diclorometano. Se anadio a este matraz NBS (30 g, 0,17moles) en porciones. Se agito la reaccion a temperatura ambiente hasta completarla (se controlo por TLC, ~6 horas). A continuacion se diluyo la mezcla con diclorometano y se lavo con NaHCOa (ss). Se seco la fase organica sobre Na2S04 antes de la evaporacion de los disolventes. Se purifico el producto en bruto por cromatograffa de columna (del de silice, EtOH/DCM: 0-40%) para dar 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-bromo-4-oxo-3- [(fenilmetil) oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilato de metilo 24 como un solido pardo (50 g, 60 % en tres etapas).
'h RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 7,7 (s, 1H), 7,4 (m, 2 H), 7,3 (d, J=7,9 Hz, 3 H), 5,3 (s, 2 H), 4,4 (s, 1H), 3,8 (d, J=4,8 Hz, 2 h), 3,8 (s, 3 H), 3,4 (s, 6 H), LC-MS (M+H+): calculado 426, observado 426.
EJemplo 2d
1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2- piridinacarboxilato de metilo
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Se cargaron en un vaso de presion 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-bromo-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2- piridinacarboxilato de metilo 24 (6,4 g, 15 mmoles), 2,4-difluorobencilamina (3,2 g, 22,5 mmoles), K3PO4 (9,45 g, 45 mmoles), Pd(OCOCF3)2 (398 mg, 1,2 mmoles), Xantofos (694 mg, 1,2 mmoles) y tolueno (2O0 ml). Se purgo la mezcla con CO (4X) antes de calentarla a 1OO °C durante 22 horas baJo una atmosfera de CO (60 psi, 413,69 kPa). Despues de enfriarla a temperatura ambiente, se filtraron los solidos a traves de celite y se lavo con EtOAc. Se concentro el filtrado y se purifico el residuo por cromatograffa de columna (gel de sflice, EtOAc/hexano O~8O %) para dar 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro- 2-piridinacarboxilato de metilo 25 como un aceite pardo claro (4,7g, 61 %).
1H RMN (4OO MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 10,4 (m, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,4 (m, 6 H), 6,8 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 5,3 (s, 2 H), 4,6 (d, J=5,7 Hz, 2 H), 4,5 (s, 1H), 4,O (d, J=4,8 Hz, 2 h), 3,8 (s, 3 H), 3,4 (s, 6 H), LC-MS (M+H+): calculado 517, observado 517.
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5-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-1-[2-hidroxi-2-(metiloxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2- piridinacarboxilato de metilo (en equilibrio con el correspondiente aldehndo)
imagen37
Se trato 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-4-oxo-3-[(fenilmetil) oxi]-1,4-dihidro-2- piridinacarboxilato de metilo 25 (11,6 g) con 90 % de acido formico (250 ml) a 40 °C durante 12 horas (controlado por LC-MS). Despues de evaporar los disolventes a <40 °C, se volvio a disolver el residuo en EtOAc (~ 1 l) y se lavo la solucion resultante con NaHCOa y salmuera. A continuacion se seco la fase organica sobre Na2S04. Tras la evaporacion de los disolventes, se obtuvieron los compuestos del titulo 26 y 27 como una mezcla en equilibrio 80/20 aproximadamente (10,57g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 10,3 (m, 1H), 9,47 (s, aldehfdo-H, -0,2 H)), 8,4 (m, 1H), 7,3 (s, 6 H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,3 (m, 2 H), 5,1 (s, 3 H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 3 H), 3,9 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), LC-MS, para 26 (M+H+), calculado 503, observado 503; para 27 (M+ H2O +H+), calculado 489, observado 489.
Ejemplo CC
(4aS,13aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrol
[1',2':3,4]imidazol[1,2-d]pirazina-8-carboxamida
imagen38
Ejemplo CCa: (4aS,13aR)-8-bromo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,13,13a-hexahidro-1H-pirido[1,2-
a]pirrol[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazina-9,11-diona (DD). Se cargo un reactor con [(2R)-2-pirrolidinilmetil]amina (0,75 kg) y se anadieron 4,6 l de dMf seguido de 0,45 kg de acido acetico glacial. A continuacion, se anadio acetonitrilo (41,4 l) y se agito la mezcla durante 15 minutes. Se anadio a la mezcla de reaccion 5-bromo-1-(2,2-dihidroxietil)-4- oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-dihidro-2-piridinacarboxilato de metilo (2,30 kg). Despues de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se calento la mezcla a 75-85 °C hasta que se consumio el material de partida segun el analisis de HPLC (aproximadamente 6 horas). Una vez completada, se enfrio la mezcla hasta que disminuyo el reflujo y, a continuacion, se cargo con 6,9 l de metanol y se calento la mezcla a reflujo durante aproximadamente 45 minutos, despues se enfrio a 15 0C, se filtro y se seco para proporcionar (4aS,13aR)-8- bromo-10-[(fenilmetil)oxi]- 2,3,4a,5,13,13a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrol[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazina-9,11-diona (1,93 kg, 78 %) como un solido bianco).
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1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,65 (m, 1H), 7,54 (m, 2 H), 7,33 (m, 3 H), 5,15 (d, 1 H), 4,99 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,06-2,84 (m, 3 H), 1,92-1,60 (m, 4 H).
Ejemplo CCb: (4aS,13aR)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(femlmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro- 1H-pirido[1,2-a]pirrol[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazina-8-carboxamida. Se cargo un vaso de reaccion con (4aS,13aR)- 8-bromo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,13,13a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrol[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazina-9,11- diona (1,4 kg), 2,4-difluorobencilamina (705 g), base de Hunigs (1,4 l), dppf (60 g) y DMSO (12 l). Se desgasifico la mezcla con nitrogeno de alta pureza 4 veces. Se anadio a esta mezcla trifluoroacetato de paladio (II) (18 g) en DMSO (2 l). Se volvio a desgasificar la mezcla 3 veces con nitrogeno de alta pureza y, a continuacion, se purgo con CO 3 veces y se dejo bajo una atmosfera de CO 310,26 kPa (45 psi). Se calento la mezcla a 80 °C bajo Co 310,26 kPa (45 psi) hasta que se comprobo que se habfa completado la reaccion por HPLC (24 horas). Se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y se transfirio lentamente a una suspension espesa en hielo de cloruro de amonio. Se filtro la mezcla y se lavo con agua e isopropanol. Se recristalizo el residuo en isopropanol para proporcionar (4aS,13aR)- W-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11 -dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirrol [1',2':3,4] imidazo[1,2-d]pirazina-8-carboxamida (952 g, 56 %). La recristalizacion del licor madre en isopropanol produjo un segundo cultivo de cristales del producto deseado en una cantidad de 327 g (19 %).
'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,44 (m, 1 H), 8,55 (s, 1H), 7,56-7,07 (m, 8 H), 5,18 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,62-4,54 (m, 4 H), 4,06-3,60 (m, 3 H), 3,20-2,80 (m, 3 H), 1,93-1,60 (m, 4 H).
Ejemplo CCc: (4aS,13aR)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-
pirido[1,2-a]pirrol[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazina-8-carboxamida. Se cargo un vaso de reaccion de presion con (4aS,13aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(femlmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido [1,2-a] pirrol[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (950 g), 192 g de paladio sobre carbono (50% humedo), etanol (9,5 l) e hidroxido de amonio concentrado (124 ml). Se desgasifico la mezcla con nitrogeno 3 veces y, a continuacion, se coloco bajo 344,73 kPa (50 psi) de hidrogeno hasta que se completo la reaccion. Se desgasifico la mezcla de nuevo con nitrogeno y a continuacion se filtro a traves de Celite. Se extrajo la torta con diclorometano a reflujo y, a continuacion, se volvio a filtrar. Se concentraron los filtrados combinados a un reducido volumen (4 l), se hizo azeotropico con etanol (28,5 l) a un volumen final de 9 l. Se filtro la suspension espesa y se lavo con etanol y se seco para producir (4aS,13aR)-N-[(2,4- difluorofenil)metN]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H- pirido[1,2-a]pirrol[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (616 g, 78,4%) como un solido bianco.
'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,37 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,41-7,05 (m, 3 H), 4,72-4,53 (m, 4 H), 4,05(m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,88 (m, 2 H), 1,92-1,60 (m, 4 H).

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
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    25
    30
    imagen1
    reivindicaciones
    1. Un proceso para la preparacion de un compuesto de piridona de formula (AA), (BB) o (CC):
    imagen2
    que comprende las etapas de:
    P-1) bromacion de un compuesto de la siguiente formula (l-l) para producir un compuesto de bromo de la siguiente formula (ll-ll):
    imagen3
    donde:
    R es -CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(0H)-CH20H o - CH(OR5)(OR6);
    P1 es H o un grupo protector hidroxilo;
    P3 es H o un grupo protector carboxi;
    R4 es alquilo C1-C6;
    R5 y R6 son independientemente alquilo 0 R5 y R6 pueden ser alquilo y se unen para formar un anillo de 5, 6 0 7 miembros, y
    P-2) creacion de la cadena lateral 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH-C(0)- con los reactivos 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH2 y monoxido de carbono.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha etapa P-2) se lleva a cabo antes de la creacion del anillo Q.
  3. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, donde se forma un compuesto de formula lll-lll en la etapa P-2):
    5
    10
    15
    20
    imagen4
    y que comprende ademas la etapa P-3):
    P-3) condensacion y desbencilacion de un compuesto de formula NMN para formar un compuesto de formula AA, BB o CC.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha etapa P-2) se lleva cabo tras la creacion del anillo Q.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, 2 o 4, donde dicho compuesto de piridona es de formula AA.
  6. 6. El proceso de la reivindicacion 1, 2 o 4, donde dicho compuesto de piridona es de formula BB.
  7. 7. El proceso de la reivindicacion 1, 2 o 4, donde dicho compuesto de piridona es de formula CC.
  8. 8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde P1 es bencilo; P3 es metilo; y R es - CHO, -CH(OH)(OR4), -CH(OR5)(OR5) donde R4 y R5 son alquilo Ci-C6.
  9. 9. Un compuesto de la siguiente formula (DD):
    imagen5
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