RU2266906C1 - Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека - Google Patents
Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2266906C1 RU2266906C1 RU2004113251/04A RU2004113251A RU2266906C1 RU 2266906 C1 RU2266906 C1 RU 2266906C1 RU 2004113251/04 A RU2004113251/04 A RU 2004113251/04A RU 2004113251 A RU2004113251 A RU 2004113251A RU 2266906 C1 RU2266906 C1 RU 2266906C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- general formula
- oxo
- carboxamides
- azaheterocycle
- Prior art date
Links
- 0 *C(C(*)(C(N*)=O)N(*)C1=O)[n]2c1c(*)c(*)c2* Chemical compound *C(C(*)(C(N*)=O)N(*)C1=O)[n]2c1c(*)c(*)c2* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
- C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым анелированным карбамоилазагетероциклам общей формулы 1 или 2, обладающим ингибирующим действием в отношении активности протеин-киназы, к фокусированной библиотеке, включающей эти соединения, и фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле 1 или 2
R1 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-С6алкил; R2 и R3 представляют независимо друг от друга атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-C8циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил; R4 представляют необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-C8циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил; А и В вместе с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл; D и Е вместе с присоединенными к ним атомами углерода образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный фенил или арил, необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл; К и L вместе с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют необязательно замещенный азагетероцикл. Изобретение также относится к способам получения соединений общих формул 1 или 2. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 25 табл.
Description
Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым анелированным карбамоилазагетероциклам, представляющим интерес как потенциальные физиологически активные вещества (агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты и т.д.), к фокусированной библиотеке, включающей анелированные карбамоилазагетероциклы, фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции анелированные карбамоилазагетероциклы, к способам их получения и применения.
Существует большое количество природных и синтетических физиологически активных соединений, молекулы которых представляют собой анелированные азагетероциклы. Среди природных следует отметить антинеопластические и антибактериальные алкалоиды лонгамид, лонгамид В и факеллстатины, выделенные из морских губок Agelus genus, Homaxinella sp. и Phakellia mauritiana [Cafieri, F., et. al. J.Nat.Prod. 1998, 61: 122. Umeyama A., et. al. J.Nat.Prod. 1998. 61: 1433. Poullennec К., Romo D. J.Am.Chem.Soc. 2003, 725: 6344]
Синтетические анелированные карбамоилазагетероциклы проявляют исключительно широкий спектр физиологической активности. Например, 4-метил-2-(3-трифторметилфенил)-гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-3-он проявляет свойства анксиолитика и антидепрессанта [Silvestrini, В., Baiocchi, L. ACRAF SpA. WO 8705022, 1987], 3 - [1-оксо-2- [2-(пиперидин-1 -ил)этил] -1,2,3,4-тетрагидро-пирроло [1,2-а]пиразин-7-илкарбоксамидо]пропионовая кислота является антагонистом фибриногенового gpIIb/IIIa рецептора и вследствие этого эффективно ингибируют агрегацию тромбоцитов [Askew, B.C. et al. J.Med.Chem. 1997, 40(12): 1779], а [6S-[6a[R*(транс),8аα]]-N-[1-(4-аминоциклогексил)-2-(2-бензотиазолил)-2-оксоэтил]-1,4-диоксо-2-(3-фенилпропил)-пергидро-пирроло[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид является ангикоагулянтом, ингибируя сериновые протеазы тромбин и фактор Ха [Веrryman, К.А.; Doherty, A.M.; Edmunds< J.J.; Siddiqui, M.A. Pfizer Inc. WO 9748706, 1997].
Антибактериальные свойства проявляет 3-изопропилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4-дион [Kwon О. et.al. J.Antibiot. 2001, 54(2): 179], а N-[4-(3-оксо-3,5-дигидро-1,4,8b-триазааценафтилен-4-ил)бутил]трифтрорметансульфонамид является ингибитором рецепторной PDGF-киназы и вследствие этого потенциальным средством для лечения почечной недостаточности, гиперлипидемии и гипертензии [Ikemoto, Т. et al. Tetrahedron 2000, 56(40): 7915]. Высокую антипротозойную активность проявляет 3,4,7,8-тетрагидро-2H-пиразино[1,2-a]индол-1,6,9-трион [Tapia, R. et.al. Eur.J.Org.Chem. 2002, 23: 4005], а 2-{4-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]бутил}гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион является высокоэффективным лигандом серотонинового 5-НТ1 а рецептора [Lopez-Rodriguez, М. et.al. J.Med.Chem. 2001, 44(2): 186].
Учитывая высокий потенциал и широкий спектр физиологической активности анелированных азагетероциклов, актуальной является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, а также способов их получения и применения.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее анелированные карбамоилазагетероциклы, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения.
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Параллельный синтез» означает метод ведения комбинаторного химического синтеза библиотеки.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу или молекулярный каркас или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.
«Нуклеофильный» означает электронно-избыточный реагент.
«Электрофильный» означает электронно-дефицитный реагент.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза, например «нуклеофильный заместитель», «электрофильный заместитель», «NH-защитный заместитель» или «инертный заместитель».
«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей, в том числе «нуклеофильный заместитель», «электрофильный заместитель», «NH-защитный заместитель» и/или «инертный заместитель».
«Нуклеофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов. меркаптанов и тиофенолов.
«Электрофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C1-C7алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС1-C7алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС1-C7алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометилов.
«NH-Защитный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный C1-C7алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C1-C7алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «NH-Защитные заместители» описаны в книге: Protective groups in organic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.
«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал включая, но не ограничивая C1-C7алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, С1-C7 алкокси, С7-C12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С7-C12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С2-С12 алкоксиалкил, С2- С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил, где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С 7 алкинил, C1-С7 алкокси, С7-С12 аралкил, С7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1-С7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН2)m-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)п, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, например, как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько заместителей.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.
«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как пиперидин, морфолин, пиррол, бензимидазол, бензоксазол. бензтиазол, хинолин.
«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько заместителей.
«Замещенный азогетероцикл» означает азогетероцикл, имеющий один или несколько заместителей.
Целью настоящего изобретения являются новые анелированные карбамоилазагетероциклы.
Поставленная цель достигается анелированными карбамоилазагетероциклами общей формулы 1 и 2
или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых
R1 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-С6алкил;
R2 и R3 представляют независимо друг от друга атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил;
R4 представляют необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный С3-С8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил;
А и В вместе с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл;
D и Е вместе с присоединенными к ним атомами углерода образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный фенил или арил, необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл;
К и L вместе с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют необязательно замещенный азагетероцикл;
Согласно изобретению наиболее предпочтительными анелированными карбамоилазагетероциклами являются:
замещенные 1-оксо-1,2,3,4,6,8а-гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты
в которых R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, R5, R6 и R7 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, ацетил, или С1-С6алкокскарбонилС1-С4-алкил, или R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, или R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены и образуют необязательно замещенный бензольный цикл, циклоалкен или гетероцикл, например азогетероцикл, тиофен, фуран, 2,3-дигидрофуран, 3,6-дигидро-2Н-пирановый или 3,6-дигидро-2Н-тиопирановый;
замещенные 8-оксо-5,6,7,6-тетрагидро-имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты
в которых R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный бензольный цикл;
замещенные 2-замещенные 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиразины-6-карбоксамиды общей формулы 1.3 или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты
в которых R1, R2, R3, R4, R8 и R9 имеют вышеуказанное значение или R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный бензольный или азогетероцикл;
замещенные 1-оксо-1,4-диаза-бициклоалкан-3-карбоксамиды общей формулы 1.7
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, a R10 и R11 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный гидрированный азогетероцикл;
анелированные 3 -оксо-2,3 -дигидро-1Н-пирроло[ 1,2-а]диазепин-1-карбоксамиды общей формулы 2.1
или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты, в которых R2, R3, R4, Е и D имеют вышеуказанное значение, а R12 и R13 независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, инертный заместитель.
Целью настоящего изобретения являются способ получения новых анелированных карбамоилазагетероциклов общей формулы 1.
Поставленная цель достигается способом получения новых конденсированных соединений, включающих 3-карбамоил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразиновый фрагмент общей формулы 1, который заключается в трехкомпонентной конденсации 1-(2-оксо-этил)-1H-азогетероциклил)-2-карбоновых кислот общей формулы 2, соответствующего первичного амина общей формулы 3 и соответствующего изонитрила общей формулы 4 по приведенной схеме:
в которых R1, R2, R3, R4, А и В имеют вышеуказанное значение.
Целью настоящего изобретения является способ получения новых анелированных карбамоилазагетероциклов общей формулы 2.
Поставленная цель достигается способом получения новых анелированных карбамоилазагетероциклов общей формулы 2, который заключается в конденсации трех компонентов: соответствующего соединения 5, соответствующего первичного амина общей формулы 3 и соответствующего изонитрила общей формулы 4, по приведенной ниже схеме
в которых R2, R3, R4, D, Е, К и L имеют вышеуказанное значение.
Целью настоящего изобретения являются фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений-лидеров.
Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой, включающей, по крайней мере, один анелированный карбамоилазагетероцикл общей формулы 1 или 2 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.
Целью настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, включающей, по крайней мере, один анелированный карбамоилазагетероцикл общей формулы 1 или 2 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.
Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и фокусированной библиотеки и испытаний ее биологической активности. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализа. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения конденсированных соединений, включающих 3-карбамоил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразиновый фрагмент общей формулы 1.
Перемешивали при комнатной температуре в течение 48-56 часов смесь 1-(2-оксо-этил)-1H-азогетероциклил)-2-карбоновых кислот общей формулы 2 (3,1 ммоль), первичного амина 3 (3 ммоль), изоцианида 4 (3 ммоль) в сухом метаноле (5 мл), образовавшийся осадок отфильтровывали. Получали соединение 1, которое в случае необходимости перекристаллизовывали из подходящего растворителя или подвергали хроматографической очистке на препаративном хроматографе. Получали, с выходом 40-95%, конденсированные соединения, включающие 3-карбамоил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагилро-пиразиновый фрагмент общей формулы 1 (см. таблицы 01-23).
Таблица 01. 1-Оксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 02. 1-Оксо-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-3- карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 03. 10-Ацетиламино-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-3-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 04. 1-Оксо-10-пиррол-1-ил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[ 1,2-а]индол-3 -карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 05. 5-Метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-окса-3b,6-диаза-циклопента[а]инден -5-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 06. 5-Метил-7-оксо-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1-окса-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5- карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 07. 5-Метил-7-оксо-2-(R-метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-окса-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5- карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 08. 5-Метил-7-оксо-2-(2-R-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-окса-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 09. 5-Метил-7-оксо-2-(3-R-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 -окса-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 10. 7-Оксо-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1-окса-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 11. 5-Метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-тиа-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 12. 5-Метил-7-оксо-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1-тиа-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5- карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 13. 5-Метил-7-оксо-2-(R-метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-тиа-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 14. 5-Метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-2-(2-R-этил)-1-тиа-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5- карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 15. 5-Метил-7-оксо-2-(3-R-пропил)4,5,6,7-тетрагидро-1-тиа-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5- карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 16. 7-Оксо-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1-тиа-3b,6-диаза-циклопента[а]инден-5-карбоксамиды общей формулы 1.1.
Таблица 17. 1-0ксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды общей формулы 1.2.
Таблица 18. 2-Алкил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.
Таблица 19. 2-Алкил-5-бензил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.3.
Таблица 20. 2-Арил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.3.
Таблица 21. 2-Гетарил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.3.
Таблица 22. 2-Этилоксикарбонил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.3.
Таблица 23. 1-Оксо-1,3,4,6,11,11а-гексагидро-2Н-пиразино[1,2-b]изохинолин-3-карбоксамиды общей формулы 1.7.
Пример 2. Эквимолярную смесь дикарбонильного соединения 5, амина 3 и изонитрила 4 в небольшом количестве метанола перемешивали при температуре 40-50°С 12-72 часа, контролируя ход реакции по ТСХ (Силуфол, метанол-хлороформ 1:19). Образовавшиеся осадки отфильтровывали и промывали эфиром. Гомогенные реакционные массы выливали в воду, экстрагировали продукт хлороформом и хроматографировали на короткой колонке с силикагелем. Элюат упаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат 10:1. Получали, с выходом 45-90%, анелированные 7-оксо-2,3,4,7-тетрагидро-1 Н-[1,4]диазепин-2-карбамиды общей формулы 2, представленные в Таблице 24.
Пример 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую соединения общей формулы 1 и 2, представленные в Таблицах 01-24, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1 соответственно выдерживался в лунках 96-луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.
Добавляли 100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора анти-фосфотирозиновых моноклональных IGg антител с конъюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая в свою очередь определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 нм, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).
Для расчета процента ингибирования киназной активности каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты кроме киназы и 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность измеренная в контрольных лунках (1) принималась за нулевую активность (OD0), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражались в процентах от максимальной активности. Процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:
Величины ингибирования ABL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки, колеблются в интервале (30-100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 1 и 2.
Пример 4. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1. Составили фокусированную библиотеку, включающую соединения общей формулы 1.1 и испытали ее на антиканцерную активность. Антиканцерная активность соединений определялась по их способности убивать канцерные клетки в культуре ткани. Для этой цели были выбраны три клеточные линии, представляющие три типа раковых опухолей: DLD-1 (аденокарцинома прямой кишки), DU-145 (карцинома мозга) и T-47D (опухоль молочной железы). Все клеточные культуры были получены из Американской коллекции тканевых культур (АТСС).
Оценка эффективности соединений производилась путем измерения количества мертвых клеток после их обработки изучаемыми веществами в течение 48 часов. Клетки засевались при концентрации 5*103 клеток/лунку стандартной 96-луночной платы и оставлялись на ночь для прикрепления клеток ко дну лунок. После этого к клеткам добавляли изучаемые вещества в конечной концентрации 30 μМ и платы оставляли на 48 часов в инкубаторе при 37°С, поддерживающем 5%CO2/95% воздушную среду при 100% влажности. В конце эксперимента среду с соединениями отсасывали из всех лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В каждую лунку добавляли 50 μМ раствор Alamar Blue и измеряли флуоресценцию (λех=531 нм, λem=589 нм) сразу после его добавления и спустя 2 часа. Скорость прироста флуоресценции пропорциональна числу клеток, оставшихся живыми после их инкубации с изучаемыми веществами [John O'Brien, lan Wilson, Terry Orton and Francois Pognan, Investigation of the Alamar Blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity. Eur. J. Biochem. 2000,6 267, 5421-5426]. Процент подавления роста клеток определялся по следующему уравнению:
% Ингибирования роста=((ΔФk-ΔФi)/ΔФk)*100%,
где ΔФ означает прирост флуоресценции за два часа после добавления раствора Alamar Blue; подстрочные индексы к и i означают соответственно контрольные (выращенные без каких-либо веществ) и опытные (выращенные в присутствии испытуемых веществ) клетки. Данные для некоторых из испытанных веществ приведены в таблице 25. Из данных, приведенных в таблице 25, можно видеть, что испытанные вещества показывают хорошую активность в подавлении роста опухолевых клеток. При этом такие вещества как 1.3 (20-143), 1.3 (20-49), 1.1 (2-147) и 1.1 (12-28), одинаково хорошо подавляют рост клеток всех трех раковых опухолей, тогда как другие обладают той или иной степенью селективности по отношению к разным опухолям.
Пример 5. Способ получения фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы, 200 мг талька и 500 мг циклогексиламида 6-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1 -ил-этил)-2-(4-этилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоновой кислоты 1.1 (20-143) и спресовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 280 мг каждая. Аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного инградиента другие 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолины общей формулы 1.
Пример 6. Способ получения фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают соединения 1.1 (20-49) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 7. Способ получения фармацевтической композиции в форме инъекций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида соединения 1.1 (20-49), с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Claims (10)
1. Анелированные карбамоилазагетероциклы общей формулы 1 или 2
или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, в которых
R1 представляет атом водорода или необязательно замещенный C1-С6 алкил;
R2 и R3 представляют независимо друг от друга атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-C8циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил;
R4 представляют необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил;
А и В вместе с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл;
D и Е вместе с присоединенными к ним атомами углерода образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный фенил или арил, необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл;
К и L вместе с присоединенными к ним атомами углерода и азота образуют необязательно замещенный азагетероцикл.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 1-оксо-1,2,3,4,6,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамиды общей формулы 1.1
или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, в которых
R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, a R5, R6 и R7 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, ацетил, или C1-С6алкоксикарбонил-С1-С4-алкил, или R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, или R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный бензольный цикл, циклоалкен или гетероцикл.
3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 8-оксо-5,6,7,6-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.2
или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, в которых
R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный бензольный цикл.
4. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 2-замещенные 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-карбоксамиды общей формулы 1.3
или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, в которых
R1, R2, R3, R4, R8 и R9 имеют вышеуказанное значение, или R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный бензольный или азагетероцикл.
5. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 1-оксо-1,4-диазабициклоалкан-3-карбоксамиды общей формулы 1.7
или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, в которой
R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение, а R10 и R11 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный гидрированный азагетероцикл.
6. Соединения по п.1, представляющие собой анелированные 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]диазепин-1-карбоксамиды общей формулы 2.1
или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, в которых
R2, R3, R4, Е и D имеют вышеуказанное значение, а R12 и R13 независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, инертный заместитель.
7. Способ получения соединений общей формулы 1 по п.1, конденсацией трех компонентов: соответствующей 1-(2-оксоэтил)-1H-азагетероциклил)-2-карбоновой кислоты общей формулы 2, соответствующего первичного амина общей формулы 3 и соответствующего изонитрила общей формулы 4
в которых R1, R2, R3, R4, А и В имеют вышеуказанное значение.
8. Способ получения соединений общей формулы 2 по п.1, конденсацией трех компонентов: соответствующего соединения общей формулы 5, соответствующего первичного амина общей формулы 3 и соответствующего изонитрила общей формулы 4
9. Фокусированная библиотека для определения соединений-лидеров, включающая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или 2 по п.1.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении активности протеин-киназы, включающая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или 2 по п.1.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004113251/04A RU2266906C1 (ru) | 2004-04-29 | 2004-04-29 | Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека |
| PCT/RU2005/000235 WO2005105805A1 (fr) | 2004-04-29 | 2005-04-29 | Carbamoylase-heterocycles anneles, bibliotheque focalisee, compositions pharmaceutiques et procedes de fabrication correspondants |
| EP05750690A EP1746100A1 (en) | 2004-04-29 | 2005-04-29 | Annelated carbamoylase-heterocycles, focused library, pharmaceutical compositions and methods for the production thereof |
| US11/547,874 US20070191337A1 (en) | 2004-04-29 | 2005-04-29 | Annellated carbamyl-aza-heterocyclic compounds, a focused library, pharmaceutical compositions, and methods of preparing the same |
| UAA200609043A UA84447C2 (ru) | 2004-04-29 | 2005-04-29 | Анелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ их получения (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004113251/04A RU2266906C1 (ru) | 2004-04-29 | 2004-04-29 | Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004113251A RU2004113251A (ru) | 2005-10-27 |
| RU2266906C1 true RU2266906C1 (ru) | 2005-12-27 |
Family
ID=35241615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004113251/04A RU2266906C1 (ru) | 2004-04-29 | 2004-04-29 | Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070191337A1 (ru) |
| EP (1) | EP1746100A1 (ru) |
| RU (1) | RU2266906C1 (ru) |
| UA (1) | UA84447C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005105805A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2569855C2 (ru) * | 2009-09-28 | 2015-11-27 | Женкиотекс Са | Производные пиразолиндиона как ингибиторы надфн-оксидазы |
| RU2638923C2 (ru) * | 2008-12-11 | 2017-12-19 | Шионоги Энд Ко., Лтд. | Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004054665A1 (de) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Gmbh | Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| US8618115B2 (en) | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
| US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| RU2318818C1 (ru) * | 2006-04-12 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты) |
| CN101686989B (zh) * | 2007-06-21 | 2016-10-19 | 卡拉治疗学股份有限公司 | 取代的咪唑并杂环 |
| US8859538B2 (en) * | 2007-06-21 | 2014-10-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of substituted imidazoheterocycles |
| US8119640B2 (en) | 2008-02-12 | 2012-02-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hedgehog pathway antagonists methods of use |
| PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| WO2010068520A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted imidazoheterocycle derivatives |
| SG176100A1 (en) | 2009-05-22 | 2011-12-29 | Abbott Lab | Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof |
| ES2527363T3 (es) | 2009-12-04 | 2015-01-22 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de triciclopirazol |
| RU2015140748A (ru) * | 2010-05-21 | 2018-12-26 | Эббви Инк. | Модуляторы 5-нт рецепторов и способы их применения |
| WO2013138565A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver x receptor modulators |
| SI2825542T1 (sl) | 2012-03-16 | 2017-01-31 | Vitae Pharmaceutical Inc., | Modulatorji jetrnega receptorja X |
| US8993555B2 (en) * | 2012-12-21 | 2015-03-31 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| US10301306B2 (en) | 2014-12-15 | 2019-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4(5H)-ones as RIPK3 inhibitors |
| HUE059372T2 (hu) | 2015-06-17 | 2022-11-28 | Pfizer | Triciklusos vegyületek és azok alkalmazása foszfodiészteráz inhibitorként |
| KR101891657B1 (ko) | 2015-12-09 | 2018-08-24 | 경성대학교 산학협력단 | 유방암 치료를 위한 피라지노인돌론 유도체 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| AU2018336171B2 (en) | 2017-09-22 | 2023-01-05 | Jubilant Epipad LLC | Heterocyclic compounds as PAD inhibitors |
| PL3697785T3 (pl) | 2017-10-18 | 2023-08-07 | Jubilant Epipad LLC | Związki imidazopirydynowe jako inhibitory pad |
| AU2018362046B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-04-13 | Jubilant Prodel LLC | Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation |
| US11459338B2 (en) | 2017-11-24 | 2022-10-04 | Jubilant Episcribe Llc | Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors |
| WO2019175897A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Jubilant Biosys Limited | Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation |
| WO2023143393A1 (zh) * | 2022-01-29 | 2023-08-03 | 上海科技大学 | 三并环类化合物、其制备方法和用途 |
| AR128461A1 (es) * | 2022-02-07 | 2024-05-08 | Riparian Pharmaceuticals Inc | Inductores de klf2 y métodos de uso de los mismos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2362539C2 (de) * | 1973-12-17 | 1986-05-07 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CH619468A5 (ru) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| JPS5572177A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Shionogi & Co Ltd | 4,1-benzoxazepine or 4,1-benzothiazepine |
| HUP0101329A3 (en) * | 1998-01-29 | 2002-07-29 | Aventis Pharmaceuticals Inc Co | Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compounds and a cyclyzed compounds there from |
-
2004
- 2004-04-29 RU RU2004113251/04A patent/RU2266906C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-29 EP EP05750690A patent/EP1746100A1/en not_active Withdrawn
- 2005-04-29 US US11/547,874 patent/US20070191337A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-29 UA UAA200609043A patent/UA84447C2/ru unknown
- 2005-04-29 WO PCT/RU2005/000235 patent/WO2005105805A1/ru active Application Filing
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2638923C2 (ru) * | 2008-12-11 | 2017-12-19 | Шионоги Энд Ко., Лтд. | Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений |
| RU2569855C2 (ru) * | 2009-09-28 | 2015-11-27 | Женкиотекс Са | Производные пиразолиндиона как ингибиторы надфн-оксидазы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005105805A1 (fr) | 2005-11-10 |
| UA84447C2 (ru) | 2008-10-27 |
| US20070191337A1 (en) | 2007-08-16 |
| RU2004113251A (ru) | 2005-10-27 |
| EP1746100A1 (en) | 2007-01-24 |
| WO2005105805A9 (fr) | 2006-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2266906C1 (ru) | Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека | |
| RU2326882C2 (ru) | Пиримидиновые соединения, обладающие антипролиферативной активностью (ii) | |
| US10414754B2 (en) | Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7655686B2 (en) | Certain substituted spirocyclic lactams and use thereof as pharmaceuticals | |
| WO2007117180A1 (fr) | Bibliothèques combinatoire et focalisée d'azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication | |
| WO2014102378A1 (en) | Azaindole derivatives as inhibitors of protein kinases | |
| WO2009077956A2 (ru) | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ | |
| RU2302417C1 (ru) | 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека | |
| CN104736202B (zh) | 用于抑制肌成束蛋白的方法 | |
| AU2016214923A1 (en) | Novel fluorinated derivatives as EGFR inhibitors useful for treating cancers | |
| JP2017521477A (ja) | ネクロトーシスを阻害するための方法 | |
| RU2281947C1 (ru) | Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения | |
| JP2021503471A (ja) | 免疫プロテアソーム阻害剤 | |
| CA2547347C (en) | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents | |
| RU2263666C1 (ru) | Гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция | |
| Ye et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel triazoloquinazolinone and imidazoquinazolinone derivatives as allosteric inhibitors of SHP2 phosphatase | |
| Toogood et al. | Palbociclib (Ibrance): The First‐in‐Class CDK4/6 Inhibitor for Breast Cancer | |
| RU2261246C1 (ru) | Замещенные 7-сульфонил бензо[b][1,4]диазепины (варианты), способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция | |
| JP5670479B2 (ja) | ５−アルキニルピリミジン及びそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 | |
| RU2243218C1 (ru) | Замещенные 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, фармацевтическая композиция, способ ее получения и применение | |
| Verdonck | SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF HETEROCYCLIC STRUCTURES TARGETING UNDEREXPLORED TARGETS | |
| AU2015201984B2 (en) | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS | |
| US10197557B2 (en) | Small molecules for endothelial cell activation | |
| KR100714370B1 (ko) | 항종양 활성을 갖는〔1,2,4〕―트리아졸로〔4,3―ｃ〕퀴나졸린 유도체 | |
| BR112019020309A2 (pt) | derivados de quinoxalina e piridopirazina como inibidores de pi3k-beta |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090430 |