ES2641469T3 - Compuesto de 2-piridona - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Compuesto de 2-piridona Campo tecnico

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de 2-piridona que tienen un efecto de activacion de glucoquinasa y a un medicamento que comprende el compuesto como ingrediente activo. Adicionalmente, la presente invencion se refiere a los cristales de los compuestos y a un metodo para producir los mismos.

Tecnica anterior

El numero de pacientes que sufren de diabetes tipo II esta aumentando en todo el mundo, y el progreso de las condiciones del paciente y el desarrollo de la complicacion causan un pronostico severo, circunstancias bajo las cuales se desea vehementemente el desarrollo de un nuevo agente profilactico o agente terapeutico. Se considera que la diabetes tipo II, con antecedentes de predisposicion genetica y envejecimiento asociados con su desarrollo, tiene un aumento de riesgo de desarrollo significativo cuando se impone el estilo de vida comun en los pafses desarrollados, a saber, la condicion que implica una ingesta excesiva de energfa con respecto a las actividades ffsicas. Asimismo, los trastornos metabolicos, que son las condiciones subyacentes, incluyen la escasa utilizacion de glucosa en el musculo esqueletico y los tejidos grasos, el trastorno de la secrecion de insulina de las celulas beta pancreaticas y un control insuficiente de la liberacion de glucosa del tugado y se considera que es util un agente para mejorar estos trastornos para prevenir y tratar la diabetes tipo II.

Para la utilizacion de glucosa en el musculo esqueletico y en los tejidos grasos, se considera eficaz una terapia farmacologica que utiliza sensibilizadores de insulina representados por un derivado de tiazolidina (p.ej., pioglitazona); sin embargo, se ha informado de obesidad agravada, retencion de lfquidos corporales, mayor riesgo de insuficiencia cardiaca, mayor incidencia de cancer de vejiga, y similares, donde se requiere una evaluacion cuidadosa cuando se usan estos farmacos. Adicionalmente, para el trastorno de secrecion de insulina, se consideran eficaces farmacos de sulfonilurea (p.ej., glimepirida, glibenclamida, glipizida); sin embargo, a menudo se produce hipoglucemia y/o sobrepeso, y tambien puede producirse un mal control glucemico en la sangre (fracaso secundario) debido a la reduccion de los efectos terapeuticos cuando se utilizan durante un penodo de tiempo prolongado, dejando tanto problemas de seguridad como de eficacia. Para la hiperglucemia postprandial, se usan inhibidores de la a-glucosidasa (p.ej., acarbosa, voglibosa y miglitol), o farmacos de glinida (p.ej., nateglinida, repaglinida y mitiglinida) pero tienen efectos terapeuticos limitados sobre la diabetes. Para controlar la liberacion de glucosa del tugado, los farmacos de biguanida (p.ej., metformina) son eficaces, pero el control glucemico se hace diffcil a medida que progresan las condiciones y adicionalmente, en algunos casos, el uso del farmaco puede ser limitado debido a los efectos adversos en el tracto digestivo, riesgo de acidosis lactica, o similares. Como resulta evidente a partir de los hallazgos de los agentes principales anteriores, los agentes existentes no cumplen necesariamente los requisitos medicos. En particular, la metformina es sustancialmente el unico agente para mejorar directamente el metabolismo de la glucosa hepatica, circunstancia bajo la cual es extremadamente esencial desarrollar un agente capaz de mejorar el metabolismo de la glucosa hepatica mediante un nuevo mecanismo de accion.

La glucoquinasa (en lo sucesivo denominada GK) pertenece a la familia de las hexoquinasas y cataliza la fosforilacion de la glucosa incorporada en celulas tales como las celulas beta pancreaticas o los hepatocitos. La GK en el tugado y las celulas beta pancreaticas difieren entre sf en terminos de la secuencia de N-terminal de 15 aminoacidos debido a la diferencia en el corte y empalme, pero son enzimaticamente identicas. La GK tiene una alta afinidad con la glucosa S0.5 de aproximadamente 10 mM y no es inhibida por el producto, glucosa 6-fosfato. Por lo tanto, su velocidad de reaccion responde sensitivamente a los cambios fisiologicos de los niveles de glucosa en sangre. La GK en las celulas beta pancreaticas modula la secrecion de insulina dependiente de la glucosa, mientras que la GK en el tugado modula la via glicolttica o la glucogenesis, de manera que los niveles de glucosa en sangre se mantienen y controlan. Por lo tanto, se supone que la GK funciona como un sensor de glucosa para mantener la homeostasis de los niveles de glucosa en sangre (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 1).

Los ratones modificados geneticamente y las mutaciones geneticas descubiertas en seres humanos apoyan una hipotesis de que GK funciona como un sensor de glucosa in vivo. Los ratones homocigotos para GK mueren de hiperglucemia inmediatamente despues del nacimiento, y se ha observado que los ratones heterocigotos tienen hiperglicemia y alteracion de la tolerancia a la glucosa (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 2). En contraste, se ha confirmado que los ratones en los que se expresa en exceso con GK tienen hipoglucemia (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 3). Ademas, en la MODY2 humana (diabetes de la edad madura que se presenta en los jovenes), en la que se observa la mutacion del gen GK, la diabetes se desarrolla desde su juventud (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 4). Se ha confirmado que estas mutaciones geneticas reducen la actividad de GK. Por el contrario, se ha informado sobre familias que tienen mutaciones geneticas que potencian la actividad de GK (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 5). Se ha observado que estas mutaciones

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geneticas aumentan la afinidad de GK por la glucosa y causan smtomas de hipoglucemia en ayunas asociada con elevadas concentraciones de insulina en sangre.

De esta manera, se ha demostrado que GK funciona como un sensor de glucosa en mairnferos incluyendo seres humanos.

Las sustancias que aumentan la actividad de GK (en lo sucesivo descritas como sustancias activadoras de GK) pueden mejorar la hiperglucemia aumentando el metabolismo de la glucosa y la glucogenesis en el hngado y la secrecion de insulina sensible a la glucosa de las celulas beta pancreaticas. En particular, las sustancias que aumentan la actividad de GK predominantemente en el hngado pueden mejorar la hiperglucemia promoviendo el metabolismo de la glucosa en el tngado de una manera independiente de la insulina. Tambien puede esperarse que la mejora de la hiperglucemia conduzca al tratamiento y prevencion de complicaciones diabeticas cronicas tales como retinopatfa, nefropatia, neurosis, cardiopatfa isquemica y arteriosclerosis y al tratamiento y prevencion de enfermedades relacionadas con la diabetes tales como obesidad, hiperlipidemia, hipertension y smdrome metabolico. Por lo tanto, se espera que los compuestos que aumentan la funcion de GK sean agentes terapeuticos eficaces para la diabetes.

Por otra parte, se ha informado que la GK se expresa no solo en el pancreas y el hngado, sino tambien en el centro de la ingesta y tiene una funcion importante en el efecto anti-ingesta por glucosa (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 6). Por consiguiente, las sustancias activadoras de GK pueden actuar en el centro de la ingesta y tienen un efecto anti-ingesta y pueden esperarse no solo como agentes terapeuticos para la diabetes, sino tambien como agentes terapeuticos para la obesidad.

Circunstancialmente, se informa sobre algunos compuestos que tienen 2-piridona como sustancias activadoras de GK, pero estan estructuralmente muy alejados de los de la presente invencion (veanse las Bibliograffas de Patentes 1 y 2). Se informa sobre otros compuestos de 2-piridona que tienen estructuras estrechamente relacionadas, pero los compuestos de la presente invencion no se describen espedficamente (veanse las Bibliograffas de Patentes 3 y 4). La presente invencion difiere del informe en que el informe no contiene ninguna descripcion con respecto a la aplicacion medica y que se centra mas bien en un metodo sintetico de compuestos de 2-piridona (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 7). Adicionalmente, se han descrito ciertos compuestos de acilurea que pueden tener una estructura pseudodclica como sustancias activadoras de GK, pero son compuestos no dclicos y difieren de los compuestos de la presente invencion (veanse las Bibliograffas de Patentes 5 y 6).

Lista de referencias

Bibliografia No Relacionada con Patentes

Bibliografia No Relacionada con Patentes 1: Matschinsky F.M. y Magnuson M.A., Frontiers in Diabetes, 16, 2004

Bibliografia No Relacionada con Patentes 2: Grupe A. et al. Cell, 83, 1, 69-78, 1995

Bibliografia sin Patentes 3: Ferre T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 14, 7225-7230, 1996

Bibliografia sin Patentes 4: Vionnet N. et al. Nature, 356, 6371, 721-722, 1992

Bibliografia No Relacionada con Patentes 5: Glaser B. et al. N. Engl. J. Med. 338,4, 226-230, 1998

Bibliografia No Relacionada con Patentes 6: Kang L. y col., Diabetes, 55, 2, 412-420, 2006

Bibliografia No Relacionada con Patentes 7: LatifR. et al. J. Chem. Soc. C. Organic, 17, 2140-2144, 1968

Bibliografia de Patentes

Bibliografia de Patentes 1: documento WO 2008/079787 Bibliografia de Patentes 2: documento WO 2010/013161 Bibliografia de Patentes 3: documento US 4275069 Bibliografia de Patentes 4: documento WO 2011/068211 Bibliografia de Patentes 5: documento WO 2000/58293 Bibliografia de Patentes 6: documento WO 2001/44216

Compendio de la invencion

Problema tecnico

Un objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos que tengan un excelente efecto de activacion de GK y sean utiles como productos farmaceuticos.

Solucion al problema

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En vista de las circunstancias mencionadas anteriormente, los autores de la presente invention han llevado a cabo estudios extensos para encontrar compuestos que tengan un efecto de activation de GK y, como resultado, han encontrado que el objeto se puede lograr mediante un compuesto de 2-piridona representado por la siguiente formula [1] (nombre compuesto: 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-(4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin- 2(1H)-ona), un tautomero del compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo, el compuesto de 2-piridona, un tautomero del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se representan por el termino "compuesto de 2-piridona o los relacionados"), o un solvato del compuesto 2-piridona o los relacionados, con lo que se ha completado la presente invencion.

(I) Una realization de la presente invencion proporciona un compuesto de 2-piridona representado por la formula [1]:

imagen1

un tautomero del compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del compuesto de 2- piridona o los relacionados.

(II) Otra realizacion de la presente invencion proporciona un cristal de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]- 2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona de acuerdo con (I), representado por la formula [1] anterior y que tiene una propiedad fisica del siguiente (a):

(a) un patron de difraccion de rayos X de polvo (Cu-Ka) que muestra picos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 13,4, 19,1 y 24,5°.

(III) Otra realizacion de la presente invencion proporciona un cristal de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1- difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin- 2-il]etil}piridin-2(1H)-ona de acuerdo con (I), representado por la formula [1] anterior y que tiene propiedades fisicas de los siguientes (a) a (c):

(a) un patron de difraccion de rayos X de polvo (Cu-Ka) que muestra picos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 13,4, 19,1 y24,5°;

(b) un espectro de absorcion de infrarrojos que muestra bandas de absorcion caracteristicas a 916, 1146, 1167, 1295, 1651, 1664,2909,2955, 3003 y 3146 cm-1; y

(c) un punto de fusion de 199 a 201 °C.

(IV) Otra realizacion de la presente invencion proporciona un metodo para producir un cristal de 3-ciclopropil-6-{(1R)- 1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona que tiene las propiedades fisicas de los siguientes (a) a (c):

(a) un patron de difraccion de rayos X de polvo (Cu-Ka) que muestra picos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 13,4, 19,1 y 24,5°;

(b) un espectro de absorcion de infrarrojos que muestra bandas de absorcion caracteristicas a 916, 1146, 1167, 1295, 1651, 1664,2909,2955, 3003 y 3146 cm-1; y

(c) un punto de fusion de 199 a 201 °C,

comprendiendo el metodo: disolver la 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il] 2(1H)-ona representada por la formula [1] anterior en un disolvente alcoholico mientras se calienta, para proporcionar una solution; despues, anadir un disolvente acuoso a la solution; enfriar la solution resultante a 5°C o menos para producir un cristal; y secarel cristal obtenido a 60°C o menos.

(V) Otra realizacion de la presente invencion proporciona un medicamento que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de 2-piridona, un tautomero del compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del compuesto de 2-piridona o los relacionados de acuerdo con (I).

(VI) Otra realizacion de la presente invencion proporciona el medicamento de acuerdo con (V), en donde el medicamento se usa para prevenir o tratar una enfermedad o afeccion que puede ser mejorada por un efecto de activacion de la glucoquinasa.

(VII) Otra realizacion de la presente invencion proporciona el medicamento de acuerdo con (V), que es un agente

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hipoglucemico.

(VIII) Otra realizacion de la presente invencion proporciona el medicamento de acuerdo con (V), en el que el medicamento es un agente profilactico o terapeutico para la diabetes.

Efectos ventajosos de la invencion

De acuerdo con la presente invencion, se proporcionaron compuestos de 2-piridona que teman un excelente efecto de activacion de GK.

Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se proporciono el cristal de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1- difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin -2-il]etil}piridin-2(1H)-ona, que tiene un nuevo cristal util como un producto farmaceutico. El cristal esta en la forma cristalina estable en torno a la temperatura ambiente y tiene buena estabilidad de almacenamiento.

Ademas, de acuerdo con la presente invencion, se proporciono un nuevo metodo de produccion para producir el cristal anterior con una calidad uniforme de una manera segura y estable.

Breve descripcion de los dibujos

[Fig. 1] La Fig. 1 es un patron de difraccion de rayos X de polvo del cristal de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1- difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5- oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona de la presente invencion.

[Fig. 2] La Fig. 2 es un espectro de absorcion de infrarrojos (metodo ATR, cristal: diamante) del cristal de 3- ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[ 2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona de la presente invencion. [Fig. 3] La Fig. 3 muestra las curvas de analisis termogravimetrico y termico diferencial del cristal de 3-ciclopropil-6- {(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidina -2-il]etil}piridin-2(1H)-ona de la presente invencion.

Descripcion de realizaciones

La presente invencion se describira en detalle a continuacion, pero no se limita particularmente a las realizaciones ejemplificadas.

En la presente invencion, "n" se refiere a normal, "i" se refiere a iso, "s" y "sec" se refieren a secundario, "terc" se refiere a terciario, "c" se refiere a ciclo, "o" se refiere a orto, "m" se refiere a meta y "p" se refiere a para.

En primer lugar, se describen los compuestos de la presente invencion.

Los ejemplos de las sales farmaceuticamente aceptables en la presente invencion incluyen sales de acidos minerales tales como hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, fosfatos, sulfatos y nitratos; sulfonatos tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; carboxilatos tales como oxalatos, tartratos, citratos, maleatos, succinatos, acetatos, benzoatos, mandelatos, ascorbatos, lactatos, gluconatos y malatos; sales de aminoacidos tales como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamatos y aspartatos; y sales minerales tales como sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio y sales de magnesio, y sales con bases organicas tales como sales de amonio, sales de trietilamina, sales de diisopropilamina y sales de ciclohexilamina. Los ejemplos preferidos incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, oxalatos, tartratos, citratos, acetatos, lactatos, glutamatos, aspartatos, sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio y sales de trietilamina.

Los solvatos en la presente invencion son solvatos farmaceuticamente aceptables de los compuestos o sales de los mismos de la presente invencion. Los compuestos y sales de los mismos de la presente invencion pueden absorber humedad, tener agua adsorbida, o formar hidratos por exposicion al aire, recristalizacion o similares. Los compuestos de la presente invencion tambien incluyen tales hidratos.

Los compuestos de la presente invencion tienen dos centros asimetricos y son compuestos opticamente activos, y la configuracion absoluta de los dos centros asimetricos de los presentes compuestos es (R). Los compuestos de la presente invencion pueden obtenerse mediante la resolucion optica de la mezcla racemica o diastereomerica correspondiente. Los metodos de resolucion optica adoptables incluyen aquellos bien conocidos por un experto en la tecnica tales como el metodo de cristalizacion fraccionada o la cromatograffa en columna quiral. Alternativamente, los compuestos opticamente activos de la presente invencion tambien se pueden obtener mediante una tecnica bien conocida en qmmica organica puesta en practica con este fin. Adicionalmente, pueden estar presentes isomeros geometricos tales como el isomero (E) y el isomero (Z) como intermedios sinteticos para obtener los compuestos de la presente invencion, y la razon de estos isomeros puede estar en cualquier proporcion.

Los compuestos de la presente invencion abarcan tautomeros. El tautomero en la presente memoria se refiere a un tautomero ceto-enolico de los compuestos representados por la formula [1] anterior. Los compuestos representados

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por la formula [1] anterior y el tautomero [1'] de la misma se muestran a continuation como ejemplo.

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Los compuestos de 2-piridona de la presente invention pueden ser sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o solvatos del compuesto de 2-piridona o los relacionados. En lo sucesivo, los compuestos de 2-piridona, los tautomeros de los compuestos, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o los solvatos del compuesto de 2-piridona o los relacionados se denominan colectivamente "compuestos de la presente invencion".

La presente description incluye tambien compuestos comunmente denominados profarmacos que tienen un grupo qmmicamente o metabolicamente descomponible y forman los compuestos farmacologicamente activos de la presente invencion por solvolisis o in vivo en condiciones fisiologicas.

Los compuestos de la presente invencion tienen un efecto activador de GK. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion pueden mejorar la hiperglucemia aumentando el metabolismo de la glucosa principalmente en el higado. Por consiguiente, los compuestos pueden usarse como nuevas terapias farmacologicas que difieren en el mecanismo de action de los agentes terapeuticos para la diabetes existentes. La diabetes incluye diabetes tipo I, diabetes tipo II y otras diabetes debidas a causas espedficas. Los compuestos de la presente invencion tambien son eficaces para el tratamiento y prevention de complicaciones diabeticas tales como cetoacidosis, microangiopatia (retinopatia o nefropatia), arteriosclerosis (tal como aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral o enfermedad arterial oclusiva periferica), neuropatia (tal como neuropatia sensitiva, neuropatia motora o neuropatia autonomica), gangrena de pie e infecciones.

Los compuestos tambien pueden usarse para el tratamiento y prevencion de enfermedades relacionadas con la diabetes tales como obesidad, hiperlipidemia, hipertension, smdrome metabolico, edema, hiperuricemia y gota.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar combinados con agentes terapeuticos que tienen un mecanismo de accion distinto de un efecto activador de GK, tales como los de la diabetes, las complicaciones diabeticas, la hiperlipidemia, la hipertension y similares. Combinando los compuestos de la presente invencion con los otros agentes, puede esperarse un efecto aditivo para las enfermedades anteriores en comparacion con el efecto conseguido por los respectivos agentes en solitario.

Los ejemplos de los agentes terapeuticos para la diabetes y los agentes terapeuticos para las complicaciones diabeticas utilizables combinados con los compuestos de la presente invencion incluyen preparaciones de insulina, sensibilizadores a la insulina (tales como agonistas de PPARy, agonistas de PPARa/Y, agonistas de PPAR5 y agonistas de PPAR afy/5) (p.ej., pioglitazona, rosiglitazona, aleglitazar, peliglitazar, AVE-0897 y MBX-8025), inhibidores de a-glucosidasa (p.ej., voglibosa, acarbosa y miglitol), farmacos de biguanida (p.ej.,metformina, buformina y fenformina) (p.ej., glibenclamida, glimepirida, repaglinida, nateglinida y mitiglinida), antagonistas del receptor de glucagon, promotores de quinasa del receptor de insulina, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (p.ej., vildagliptina, alogliptina, sitagliptina, linagliptina, saxagliptina, teneligliptina y anagliptina) inhibidores de SGLT (p.ej. dapagliflozina, luseogliflozina, canagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina), inhibidores de PTPlb (p.ej., vanadato sodico), inhibidores de glucosa 6-fosfatasa, inhibidores de glicogeno fosforilasa (p.ej., PSN-357 y fR- 258900), inhibidores de FBPasa (p.ej., MB-07803), inhibidores de PEPCK, inhibidores de piruvato deshidrogenasa quinasa, D-quiro-inositol, inhibidores de GSK3, agonistas de GLP-1 (p.ej., liraglutida y exenatida), agonistas de amilina (p.ej., pramlintida), antagonistas del receptor de glucocorticoides, inhibidores de 110HSD1 (p.ej., INCB- 13739, Ly-2523199, Ro-5027838, Ro-5093151 y S-707106), inhibidores de la protema quinasa C (p.ej., ruboxistaurina), agonistas de receptor de adrenalina p3, inhibidores de fosfatidilinositol quinasa, inhibidores de fosfatidilinositol fosfatasa, inhibidores de ACC, agonistas de receptor GPR40 (p.ej., TAK-875), agonistas de receptor GPR119 (p.ej., APD-597, PSN-821, MBX-2982 y DS-8500), agonistas del receptor GPR120, agonistas del receptor TGR5, activadores de AMPK, inhibidores de aldosa reductasa (p.ej., epalrestat, ranirestat, fidarestat) e inhibidores de AGE.

Asimismo, los ejemplos de agentes para enfermedades relacionadas con la diabetes utilizables combinados con los compuestos de la presente invencion incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintasa,

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adsorbentes de acidos biliares, inhibidores de IBAT, inhibidores de CETP, inhibidores de CPT, fibratos, inhibidores de ACAR, Inhibidores de MGAT, inhibidores de DGAT, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de la lipasa pancreatica, inhibidores de la MTP, derivados del acido nicotmico, agonistas de LXR, promotores de receptores de LDL, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas de angiotensina II, antagonistas del receptor de renina, antagonistas de aldosterona, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas del receptor de endotelina, supresores del apetito, inhibidores de la produccion de acido urico y agentes uricosuricos.

Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar solos o con portadores o diluyentes farmaceuticamente o farmacologicamente aceptables. Los compuestos de la presente invencion utilizados como sustancias activadoras de GK pueden administrarse por via oral o parenteral tal cual. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse por via oral o parenteral como agentes que contienen los compuestos como ingredientes activos. Los ejemplos de la administracion parenteral incluyen administracion intravenosa, administracion nasal, administracion transdermica, administracion subcutanea, administracion intramuscular y administracion sublingual.

La dosificacion del compuesto de la presente invencion vana dependiendo del sujeto de administracion, de la via de administracion, de la enfermedad de interes, de los smtomas y similares, y es usualmente de aproximadamente 0,01 a 1000 mg, y preferiblemente de 0,1 a 100 mg como una dosis unica cuando se administra por via oral a un paciente adulto con diabetes, por ejemplo; es deseable administrar esta dosis una, dos o tres veces al dfa.

A continuacion, se describe el metodo para producir los compuestos de la presente invencion.

Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse por medio de los procedimientos que se muestran a continuacion. Los siguientes procedimientos de produccion muestran ejemplos generales de procedimientos de produccion y no limitan los procedimientos de produccion.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden sintetizar usando un metodo conocido en el campo de la qmmica per se o un metodo a traves de uno o mas procedimientos similares a ese metodo. Los ejemplos de tales metodos incluyen los metodos descritos en Organic Functional Group Preparations, 2a edicion, Academic Press, Inc., 1986, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989 y Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzen Co., Ltd., 1985.

Se pueden llevar a cabo metodos adecuados de proteccion y desproteccion de grupos funcionales contenidos en las sustancias de partida, intermedios o similares en la smtesis de los compuestos de la presente invencion de acuerdo con metodos bien conocidos por un experto en la tecnica tales como los metodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis de Greene, John Wiley and Sons, 2006.

Los procedimientos generales para producir los compuestos de la presente invencion se muestran en los Esquemas 1 a 2. Los siguientes procedimientos de produccion no limitan los procedimientos de produccion. Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden producir utilizando metodos bien conocidos por un experto en la tecnica, por ejemplo, cambiando el orden de realizacion de las etapas; proporcionando un grupo protector para un grupo hidroxi o similar, llevando a cabo una reaccion y desprotegiendo en la etapa subsiguiente; o anadiendo una nueva etapa en el curso de las etapas respectivas.

Esquema 1: Procedimiento para sintetizar el compuesto [1] de la presente invencion a partir del compuesto (1-a).

imagen3

1 1 (en donde en el esquema, G representa un grupo protector para el grupo hidroxi en el grupo hidroxipiridilo, R

representa un grupo 2-benzotiazolilo o un grupo 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo).

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El compuesto (1-g) utilizado en la etapa (1-4) se puede obtener como un compuesto comercialmente disponible, un compuesto comunmente conocido o un compuesto facilmente obtenible usando una variedad de tecnicas de smtesis organica conocidas por un experto en la tecnica.

10 Etapa (1-1):

Metodo para producir el compuesto (1-b): El compuesto (1-b) se puede producir realizando la "fluoracion" mediante el uso de un reactivo de fluoracion tal como trifluoruro de N,N-dimetoxietilaminoazufre, trifluoruro de (bis(2- metoxietil)aminoazufre o Deoxo-Fluor (marca registrada)).

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Los ejemplos de la fluoracion incluyen un metodo en el que se hace reaccionar un reactivo de fluoracion tal como Deoxo-Fluor (marca registrada) con el compuesto (1-a) en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte a una temperatura de 0°C a 100°C para producir el compuesto (1-b).

20 Etapa (1-2):

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Metodo para producir el compuesto (1-d): el compuesto (1-d) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (1-c) con el compuesto (1-b) en un disolvente inerte en presencia de una base tal como acetato de potasio y un catalizador de paladio.

Etapa (1-3):

Metodo para producir el compuesto (1-f): el compuesto (1-f) se puede producir haciendo reaccionar una base tal como n-butil-litio o cloruro de n-butilmagnesio con el compuesto (1-e) en un disolvente inerte y haciendo reaccionar con esto subsiguientemente N,N-dimetilformamida.

El compuesto (1-e), una sustancia de partida, puede obtenerse mediante el metodo descrito en el documento WO 2011/068211 o un metodo de acuerdo con el mismo.

Etapas (1-4, 1-5):

Metodo para producir el compuesto (1-h): el compuesto (1-h) se puede producir mediante haciendo reaccionar en un disolvente inerte bromo con (5R)-5-[2-(5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)etenil]pirrolidin-2-ona (una mezcla E/Z) obtenida por medio de una reaccion de acoplamiento utilizando el compuesto carbomlico (1-f) y el compuesto (1-g) y haciendo reaccionar con esto subsiguientemente una base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).

Los ejemplos de la "reaccion de acoplamiento" incluyen un metodo para proporcionar un compuesto (1-h) generando un anion utilizando el compuesto (1-g) como matriz y un reactivo organometalico tal como n-butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio o una base tal como hexametildisilazida de litio o hexametildisilazida de potasio a una temperatura de - 78°C a 100°C en un disolvente inerte y a continuacion haciendo reaccionar el anion con un compuesto carbomlico (1-f). El compuesto olefmico que se debe obtener obtiene se obtiene tfpicamente en forma de mezclas E/Z, que sin embargo se pueden aislar respectivamente mediante resolucion utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice o HPLC.

El compuesto (1-g) utilizado para la reaccion de acoplamiento puede obtenerse por medio del metodo descrito en el documento WO 2011/068211 o un metodo de acuerdo con el mismo.

Etapa (1-6):

Metodo para producir el compuesto (1-i): el compuesto (1-i)se puede producir realizando la "reaccion de acoplamiento" con el compuesto de fenil-boro (1-d) utilizando el compuesto (1-h) como matriz en presencia de un catalizador de paladio.

Los ejemplos de la reaccion de acoplamiento incluyen un metodo para hacer reaccionar el compuesto (1-h) y el compuesto de fenil-boro en un disolvente inerte a una temperatura de 20°C a 160°C en presencia de un catalizador de paladio y una base. La reaccion tambien puede llevarse a cabo utilizando microondas.

Los ejemplos del catalizador de paladio utilizado para la reaccion de acoplamiento incluyen catalizadores de paladio conocidos por un experto en la tecnica tales como tetrakistrifenilfosfina paladio (0), bis(dibencilidenacetona)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), acetato de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y un complejo de dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano (1:1). Tambien, en presencia de una base, se pueden utilizar tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y tri(2-furil)fosfina para la reaccion.

Etapa (1-7):

Metodo para producir el compuesto (1-j): el compuesto (1-j) se puede producir reduciendo el compuesto (1-i) como matriz por medio de una reaccion de hidrogenacion catalttica con una cantidad catalttica de carbon activado con paladio, carbono activado con rodio o carbono activado con platino en un disolvente inerte en presencia o ausencia de un acido a una temperatura de 0°C a 80°C.

Etapa (1-8):

Metodo para producir el compuesto (1-k): el compuesto (1-k) se puede producir realizando una "reaccion de desproteccion" del grupo protector G1 posefdo por un compuesto (1-j).

Los ejemplos de la reaccion de desproteccion incluyen (i) reacciones de desproteccion donde el grupo protector G1 es un grupo alquilo o un grupo alilo, tal como un metodo de eliminacion del grupo protector mediante reaccion de hidrolisis en un disolvente inerte en presencia de un acido o un acido fuerte a una temperatura de 0°C a 200°C, un metodo que utiliza yoduro de trimetilsililo o similares, y un metodo que utiliza cloruro de aluminio y alquiltiol, y (ii)

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reacciones de desproteccion en las que el grupo protector G1 es un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,4-dimetoxibencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo benzhidril (difenilmetilo) o similar, tal como un metodo de elimination del grupo protector mediante reaction de hidrogenolisis utilizando una cantidad catalrtica de carbon activado con paladio, carbon activado con rodio o similares en un disolvente inerte en presencia o ausencia de un acido a una temperatura de 0°C a 80°C, o un metodo que utiliza un agente oxidante tal como nitrato amonico de cerio(IV) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona.

Etapa (1-9):

Metodo para obtener el compuesto [1] de la presente invention: el compuesto [1] de la presente invention se puede obtener por medio de resolution diastereomerica del compuesto (1-k) utilizando, por ejemplo, HPLC.

El compuesto (1-a) y el compuesto (1-c) utilizados como compuestos materia prima en el Esquema 1 anterior se pueden obtener como productos comerciales o mediante un metodo conocido.

Esquema 2: Procedimiento para sintetizarel compuesto [1] de la presente invencion a partir del compuesto (2-a)

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(en donde en el esquema, G1 y R1 se definen como antes. G2 representa un grupo protector para el atomo de nitrogeno en el grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo oxo).

Etapa (2-1):

Metodo para producir el compuesto (2-b): el compuesto (2-b) se puede obtener por medio del metodo descrito en el documento WO 2008/103185 o un metodo de acuerdo con el mismo.

Pasos (2-2, 2-3):

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Metodo para producir el compuesto (2-c): el compuesto (2-c) se puede producir realizando una "reaccion de adicion" utilizando el compuesto (2-b) y un anion tal como un reactivo de litio tal como heteroaril-litio, un reactivo de Grignard tal como bromuro de heteroarilmagnesio, y tratando el compuesto obtenido con un acido tal como acido clortndrico.

Los ejemplos de la "reaccion de adicion" incluyen un metodo para hacer reaccionar el compuesto (2-b) con un anion generado utilizando el compuesto (1-e) como matriz y un reactivo organometalico tal como n-butil-litio, sec-butil-litio, terc butil-litio o bromuro de isopropilmagnesio, un reactivo metalico tal como magnesio o una base tal como hexametildisilazida de litio o hexametildisilazida de potasio en un disolvente inerte a una temperatura de -78°C a 100°C.

Etapa (2-4):

Metodo para producir el compuesto (2-d): el compuesto (2-d) se puede producir realizando la "reaccion de acoplamiento" utilizando el compuesto carbomlico (2-c) y el compuesto (1-g).

Los ejemplos de la "reaccion de acoplamiento" incluyen las mismas reacciones de acoplamiento que las descritas anteriormente en la Etapa (1-4).

El compuesto (2-d) asf obtenido puede conducir al compuesto [1] de la presente invencion por medio del metodo descrito en las etapas (1-7) a (1-9) del Esquema 1 anteriormente descrito.

Alternativamente, el compuesto [1] de la presente invencion tambien puede producirse mediante el siguiente metodo.

Etapa (2-5):

Metodo para producir el compuesto (2-e): el compuesto (2-e) que posee un grupo protector G2 puede producirse haciendo reaccionar dicarbonato de di-terc-butilo o similar con el compuesto (2-d) que contiene un grupo pirrolidinilo sustituido con un grupo oxo.

Etapa (2-6):

Metodo para producir el compuesto (2-f): el compuesto (2-f) se puede producir reduciendo el compuesto (2-e) como matriz mediante una reaccion de hidrogenacion catalftica con una cantidad catalttica de carbono activado con paladio, carbono activado con rodio, carbono activado con platino, o similares, en un disolvente inerte en presencia o ausencia de un acido a una temperatura de 0°C a 80°C.

Etapa (2-7):

Metodo para producir el compuesto (2-g): el compuesto (2-g) se puede producir realizando una "reaccion de desproteccion" del grupo protector G2 posefdo por el compuesto (2-f).

Los Ejemplos de la reaccion de desproteccion incluyen un metodo que utiliza un acido tal como acido clortndrico o acido trifluoroacetico.

Etapa (2-8):

Metodo para producir el compuesto [1] de la presente invencion: el compuesto [1] de la presente invencion puede producirse realizando una "reaccion de desproteccion" del grupo protector G1 posefdo por el compuesto (2-g).

Los ejemplos de la "reaccion de desproteccion" incluyen las mismas reacciones de desproteccion que las descritas anteriormente en la Etapa (1-8).

El compuesto (2-a) utilizado como compuesto de la materia prima en el Esquema 2 anterior puede obtenerse como un producto comercial o por medio un metodo conocido.

Por ultimo, se describen el cristal de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]2(1H)- ona de la presente invencion y el metodo para su produccion.

El cristal de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona de la presente invencion (en lo sucesivo denominado a veces "cristal de la presente invencion") tienen la formula estructural qmmica representada por la formula anterior [1]. Adicionalmente, el cristal de la presente invencion se puede obtener en forma de cristal unico que tiene la calidad uniforme como se describio anteriormente con buena reproducibilidad, se puede suministrar de forma estable como cristal de una sustancia de farmacologica utilizada

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para producir productos farmaceuticos, y tiene buena estabilidad de almacenamiento.

El cristal de la presente invencion tiene propiedades ffsicas de los siguientes (a) a (c):

(a) un patron de difraccion de rayos X de polvo (Cu-Ka, metodo de medicion: metodo de transmision) que muestra picos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 10,8, 11,2, 11,6, 13,4, 16,8, 17,0, 17,9, 18,5, 18,8, 19,1, 19,4, 22,6, 23,1, 23,2 y 24,5°, que muestra particularmente picos caractensticos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 13,4, 19,1 y 24,5°;

(b) un espectro de absorcion de infrarrojos (metodo ATR, cristal: diamante) que muestra bandas de absorcion caractensticas a 916, 1146, 1167, 1295, 1375, 1614, 1625, 1651, 1664, 2837, 2866, 2909, 2955, 2986, 3003, 3088 y 3146 cm-1, que muestra particularmente bandas caractensticas distintivas a 916, 1146, 1167, 1295, 1651, 1664, 2909, 2955, 3003 y 3146 cm-1; y

(c) un punto de fusion de 199°C a 201°C.

Sin embargo, los picos caractensticos por la difraccion de rayos X de polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medicion. Por esta razon, los picos por la difraccion de rayos X de polvo de los compuestos de la presente invencion pueden a veces tener diferencias o pueden no ser claros.

El cristal de la presente invencion tiene el patron de difraccion de rayos X de polvo que se muestra en la Fig. 1, el espectro de absorcion de infrarrojos (metodo ATR, cristal: diamante) que se muestra en la Fig. 2 y las curvas del analisis termogravimetrico y termico diferencial que se muestran en la Fig. 3.

El cristal de la presente invencion se puede producir cristalizando 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2- [(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona utilizando un disolvente alcoholico.

La 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]-ona como materia prima es una sustancia amorfa o un cristal antes de ser disuelto en un disolvente alcoholico.

Cuando el cristal de la presente invencion se obtiene mediante cristalizacion o recristalizacion utilizando un disolvente alcoholico, la disolucion de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil][(2R)-5-oxopirrolidin-2- il]etil}piridin-2(1H)-ona en un disolvente alcoholico y la cristalizacion de la misma a partir de la solucion alcoholica puede llevarse a cabo de manera convencional. Por ejemplo, se emplea un metodo en el que una 3-ciclopropil-6- {(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona se disuelve en un disolvente alcoholico mientras se calienta y posteriormente se enfna.

Los ejemplos del disolvente compatible con un disolvente alcoholico incluyen un disolvente acuoso y disolventes hidrocarbonados tales como heptano.

La razon de mezcla de un disolvente alcoholico con respecto a un disolvente compatible con disolvente alcoholico en la mezcla puede cambiarse adecuadamente.

El alcohol disolvente usado es preferiblemente alcohol con 1 a 4 atomos de carbono tal como metanol, etanol, 1- propanol, alcohol isopropflico, alcohol terc-butflico, 1-butanol, 2-butanol, 2-etoxietanol, 2-metoxietanol, trifluoroetanol, etilenglicol y propilenglicol; mas preferiblemente metanol, etanol, alcohol isopropflico o propilenglicol; y aun mas preferiblemente metanol o etanol.

La concentracion de la 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]2(1H)-ona disuelta es de 1 al 50% en masa, preferiblemente del 17 al 25% en masa. El % en masa utilizado en la presente memoria se refiere al porcentaje en masa de la 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidina-2- il]etil}piridin-2(1H)-ona en la solucion.

La cristalizacion de la 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona se puede llevar a cabo a una temperatura de -78°C a la temperatura de reflujo de un disolvente, pero un ejemplo preferible es un procedimiento que comprende disolver 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5- oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona en un disolvente alcoholico mientras se calienta la solucion de 55°C a 75°C; posteriormente, en algunos casos, anadir un disolvente compatible con el disolvente alcoholico tal como agua a la solucion; y enfriar la solucion a 5°C o menos para permitir que el cristal precipite.

El tiempo de enfriamiento no esta particularmente limitado siempre y cuando sea de 10 segundos o mas, pero tfpicamente es de 10 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas. Desde el punto de vista de la produccion industrial, es preferiblemente de 2 horas a 4 horas.

El cristal precipitado se separa de la solucion mediante filtracion o centrifugacion de la suspension, que se seca subsiguientemente a 60°C o menos.

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Adicionalmente, se puede utilizar un cristal de siembra para la cristalizacion. El cristal de siembra puede prepararse de antemano por un metodo bien conocido por un experto en la tecnica, tal como raspando la pared de un recipiente que lleva una solucion para la precipitacion de cristales utilizando una espatula.

La temperatura de reaccion en los procedimientos generales para producir los compuestos de la presente invencion es de -78°C a 250°C, y preferiblemente de -20°C a 80°C. El tiempo de reaccion es de 5 minutos a 3 dfas, y preferiblemente de 30 minutos a 18 horas. Los procedimientos de produccion pueden realizarse a presion normal, a presion o con irradiacion de microondas, por ejemplo.

La base, el acido y el disolvente inerte en la descripcion de los procedimientos generales para producir los compuestos de la presente invencion se describiran mas espedficamente, pero no se limitan a las siguientes ilustraciones. Las tecnicas de aislamiento utilizables tambien se describiran espedficamente, pero de manera similar no se limitan a las siguientes ilustraciones.

Los ejemplos de la "base" incluyen bases inorganicas tales como hidruros de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos (tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio), amiduros de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos (tales como amiduro de litio, diisopropilamiduro de litio, diciclohexilamiduro de litio, hexametildisilazida de litio y hexametildisilazida de potasio), alcoxidos C1-C6 de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos (tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio y terc-butoxido de potasio), hidroxidos de metales alcalino o de metales alcalinoterreos (tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio e hidroxido de bario), carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos (tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de cesio), bicarbonatos de metales alcalinos (tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio) y fosfatos de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos (tales como fosfato tripotasico), aminas (tales como trietilamina, diisopropiletilamina y N- metilmorfolina) y compuestos heterodclicos alcalinos (tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU (1,8- diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo [4,3,0] nonano-5-eno ), imidazol y 2,6-lutidina).

Los ejemplos del acido incluyen acidos inorganicos (tales como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido mtrico y acido fosforico), acidos organicos (tales como acido p-toluensulfonico, acido metanosulfonico, acido trifluoroacetico, acido formico, acido acetico y acido canforsulfonico) y acidos de Lewis (tales como trifluoruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de aluminio, triflato de escandio y triflato de iterbio).

El "disolvente inerte" no esta limitado mientras no inhiba la reaccion y disuelva la sustancia de partida en cierta medida, y los ejemplos de los mismos incluyen nitrilos disolventes, amidas disolventes, disolventes halocarbonados, eteres solventes, disolventes aromaticos, disolventes hidrocarbonados, esteres solventes, disolventes alcoholicos, sulfoxidos disolventes y agua. Estos disolventes se pueden usar como una mezcla de dos o mas disolventes en una proporcion apropiada.

Ejemplos de los nitrilos disolventes incluyen acetonitrilo y propionitrilo. Los ejemplos de las amidas disolventes incluyen N,N-dimetilformamida (en adelante a veces abreviada como DMF), N,N-dimetilacetamida y N- metilpirrolidona. Los ejemplos de los disolventes halocarbonados incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2- dicloroetano y tetracloruro de carbono. Los ejemplos de los eteres disolventes incluyen eter dietflico (de aqrn en adelante abreviado a veces como "eter"), tetrahidrofurano (de aqrn en adelante abreviado a veces como THF), 1,4- dioxano y 1,2-dimetoxietano. Los ejemplos de los disolventes aromaticos incluyen benceno, tolueno, xileno y piridina. Los ejemplos de los disolventes hidrocarbonados incluyen hexano, pentano y ciclohexano. Los ejemplos de los esteres disolventes incluyen acetato de etilo y formiato de etilo. Los ejemplos de los disolventes alcoholicos incluyen metanol, etanol, alcohol isopropflico, alcohol terc-butflico y etilenglicol. Los ejemplos de los sulfoxidos disolventes incluyen dimetilsulfoxido (de aqrn en adelante abreviado a veces como DMSO).

Los compuestos obtenidos por los procedimientos de produccion anteriores pueden aislarse y purificarse por medios conocidos tales como extraccion con disolvente, cambio de liquidez, transferencia, cristalizacion, recristalizacion y diversos tipos de tecnicas de cromatograffa.

Los grupos protectores que pueden ser utilizados por los compuestos en los procedimientos generales para producir los compuestos de la presente invencion se describiran a continuacion, pero no se limitan a tales ilustraciones; tambien pueden seleccionarse adecuadamente otros grupos protectores.

Los ejemplos del grupo protector G2 incluyen grupos acilo C1-C6 (tales como formilo, acetilo y propionilo), grupos alcoxi(C2-C15)carbonilo (tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y 9- fluorenilmetilenoxicarbonilo), grupos arilcarbonilo (tales como benzoilo), un grupo tritilo, un grupo ftaloilo, un grupo N,N-dimetilaminometileno, grupos sililo sustituidos (tales como trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc- butildimetilsililo y terc-butildietilsililo) y grupos alquenilo C2-C6 (tales como 1-alilo), cada uno de los cuales se usa generalmente en la smtesis de peptidos. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados enter atomos de halogeno, grupos alcoxi C1-C6 (tales como metoxi, etoxi y propoxi) y un grupo nitro.

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Ejemplos

La presente invencion se describira con mas detalle mediante los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Estos ejemplos no limitan la presente invencion y pueden cambiarse dentro del alcance de la presente invencion.

En los siguientes Ejemplos, la cromatograffa en columna de gel de sflice NH se refiere a una separacion y purificacion por cromatograffa en columna utilizando un gel de sflice del tipo NH2 (Chromatorex (marca registrada) tipo NH2, Biotage (marca registrada) cartucho SNAP KP-NH). La razon del disolvente de elucion se expresa mediante la razon en volumen a menos que se indique lo contrario.

Para cromatograffa en columna de gel de sflice, se utilizo "Silica Gel 60" de Kanto Chemical Co., Fuji Silysia "PSQ60B" o una columna cargada (Columna Hi-Flash™ YAMAZEN, MORITEX Purif Pack o Biotage (marca registrada) cartucho SNAP KP-Sil).

Las abreviaturas usadas en la presente especificacion significan lo siguiente.

s: singlete d: doblete t triple q: cuarteto dd: doblete doble m: multiplete br: ancho

J: constante de acoplamiento

Hz: Hertzio

CDCh: Cloroformo-d

El RMN H1 (espectro de resonancia magnetica nuclear de proton) se midio utilizando las siguientes RMN por transformada de Fourier.

300MHz: JNM-ECP300 (JEOL), JNM-ECX300 (JEOL)

600MHz: JNM-ECA600 (JEOL)

Para el analisis, se utilizo ACD/SpecManager ver.12.01 (nombre comercial), o similar.

El EM (espectro de masas) se midio utilizando los siguientes aparatos. micromass ZQ (Waters)

LTQ XL (Thermo Fisher Scientific)

LCEM-2010EV (Shimadzu)

LCEM-IT-TOF (Shimadzu)

Agilent 6150 (Agilent)

LCQ Deca XP (Thermo Fisher Scientific)

Para el metodo de ionizacion, se utilizo un metodo ESI (Ionizacion de Electrospray) o un metodo de ionizacion doble de ESI y APCI (Ionizacion Qrnmica a Presion Atmosferica).

La medicion de la rotacion optica se llevo a cabo utilizando un polanmetro de JASCO Corporation (Modelo Num: P1020).

La medicion de difraccion de rayos X de polvo se llevo a cabo utilizando un PANalytical X'Pert PRO MPD (fuente de radiacion: Cu ■ Ka).

La medicion del espectro de absorcion infrarrojo se llevo a cabo mediante el metodo ATR (reflexion total atenuada) utilizando un Thermo Fisher Scientific Nicolet iS5.

La medicion del punto de fusion se llevo a cabo utilizando un sistema automatico de determinacion de punto de fusion MPtlt Toledo MP90.

Para la columna HPLC preparativa, se utilizo Daicel Chemical Industries, LTD. CHIRALPAK IB 5 pm (D.I. 20 mm, Longitud 250 mm), o similares.

Para la columna analttica de HPLC, se utilizo Daicel Chemical Industries, LTD. CHIRALPAK IB 5 pm (D.I. 4,6 mm, Longitud 250 mm), o similares.

La nomenclatura para compuestos qmmicos se baso en ACD/Name ver.12.01 (nombre comercial), o similares.

Ejemplo 1

3-Ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona

(1) 1-Bromo-4-(1,1-difluoroetil) benceno

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10 Se anadio Deoxo-Fluor (marca registrada) (22,2 g) a 1-(4-bromofenil) etanona (20,0 g) y la mezcla se agito a 85°C durante 15 horas. Refrigerando con hielo, se anadieron agua helada y una solution acuosa de carbonato potasico a la solucion de reaction, seguido de extraction con cloroformo. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice (hexano) para proporcionar el compuesto del tUulo (13,0 g, rendimiento 59%) en forma de un aceite de color amarillo.

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RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 ppm 1,91 (t, J = 18,2 Hz, 3H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

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(2) 2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

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Se anadieron dicloruro de bispinacol (22,5 g), complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N)- diclorometano (904 mg) y acetato de potasio (8,70 g) a una solucion de 1-bromo-(1,1-difluoroetil)benceno (9,80 g) sintetizado en el Ejemplo 1-(1) en 1,4-dioxano (60 ml), y se agito a 90°C durante 10 horas. La solucion de reaccion 25 se vertio en agua, seguido de extraccion con cloroformo. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano) para proporcionar el compuesto del fitulo (7,87 g, rendimiento 66%) en forma de un solido incoloro.

RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 ppm 1,35 (s, 12H), 1,91 (t, J = 18,2 Hz, 3H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H).

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(3) 5-Ciclopropil-6-metoxipiridin-2-carbaldehido

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35 Se anadio una solucion 2M de cloruro de n-butilmagnesio en tetrahidrofurano (74,5 ml) a una mezcla disolvente de tolueno (433 ml)-tetrahidrofurano (116 ml) en una atmosfera de argon. Se anadio gota a gota una solucion 1,6 M de

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n-butil-litio en tetrahidrofurano (186 ml) a -12°C, se agito durante 40 minutos y posteriormente se anadio a la misma 6-bromo-3-ciclopropil-2-metoxipiridina (34,0 g). Despues de agitar durante 1 hora mas, se anadio gota a gota N,N- dimetilforamida (32,7 g). Despues de agitar durante 1 hora y media, la solution de reaction se anadio a una solution acuosa al 13% de acido titrico y se extrajo, y posteriormente la capa organica se lavo con agua. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice (hexano: acetato de etilo = 95: 5 ^ 90:10) para proporcionar el compuesto del fitulo (21,2 g, rendimiento 80%) en forma de un aceite de color amarillo.

RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 ppm 0,73-0,78 (m, 2H), 1,03-1,08 (m, 2H), 2,14-2,21 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H) (d, J = 7,4 Hz, 1H), 9,92 (s, 1H). EM (+): 178 [M + H]+.

(4), (5) (5R)-5-[(Z)-2-Bromo-2-(5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)etenil] pirrolidin-2-ona

Formula [9]

imagen9

(4) Una solucion 1 M de hexametildisilazida de potasio en tetrahidrofurano (405 ml) se anadio gota a gota a -78°C a una solucion de (5R)-5-[(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)metil]pirrolidin-2-ona (30,0 g) y cloruro de litio (8,58 g) en tetrahidrofurano (1,2 L), y con posterioridad se agito durante 1 hora. Se anadio gota a gota una solucion de 5- ciclopropil-6-metoxipiridina-2-carbaldehido (17,9 g) sintetizado en el Ejemplo 1-(3) en tetrahidrofurano (600 ml) y se agito adicionalmente durante 0,5 horas. Se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio (500 ml) a la solucion de reaccion, seguido de extraction con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, seguido de separation del desecante por filtration, y evaporation del disolvente a presion reducida. El residuo obtenido se purifico dos veces mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano: acetato de etilo = 100: 0-70:30) para obtener (5R)-5-[(Z)-2-(5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)etenil]pirrolidin-2-ona (8,40 g, rendimiento 34%) en forma de un aceite amarillo.

RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 ppm 0,62-0,68 (m, 2H), 0,93-0,99 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 1H), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,332,56 (m, 3H) s, 3H), 5,53-5,55 (m, 1H), 5,70 (dd, J = 11,56, 7,84 Hz, 1H), 5,94-6,03 (s ancho, 1H), 6,34 (dd, J = 11,56, 1,24 Hz , 1H), 6,70 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,43 Hz, 1H).

EM (+): 259 [M + H]+.

(5) Se anadio gota a gota bromo (1,33 ml) a una solucion de (5R)-5-[(Z)-2-(5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2- il)etenil]pirrolidin-2-ona (8,40 g) sintetizado en el Ejemplo 1-(4) en cloroformo (126 ml) a 0°C. Despues de agitar durante 1 hora, se anadio gota a gota una solucion de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (9,7 ml) en cloroformo (42 ml) durante un periodo de 30 minutos y se agito durante 15 minutos. Se anadio acido clorhidrico 1 M (200 ml) a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, seguido de separacion del desecante por filtracion, y evaporacion del disolvente a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano: acetato de etilo = 50:50 ^ 0: 100) para proporcionar el compuesto del fitulo (7,50 g, rendimiento 68%) en forma de un solido de color amarillo.

RMN H1 (600 MHz, CDCh) 5 ppm 0,65-0,68 (m, 2H), 0,95-1,00 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,40-2,59 (m, 3H) 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,68-5,70 (s ancho, 1H) 7,8 Hz, 1H).

EM (+): 337 [M + H]+.

(6) (5R)-5-{(E)-2-(5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)-2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil] etenil}pirrolidin-2-ona

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En una atmosfera de nitrogeno, el 2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,59 g) sintetizado en el Ejemplo 1-(2), carbonato de cesio (1,92 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (271 mg), tri(2- furil)fosfina (412 mg) y agua destilada (10 ml) se anadieron a una solution de (5R)-5-[(Z)-2-bromo-2-(5-ciclopropil-6- metoxipiridin-2-il)etenil]pirrolidin-2-ona (1,0 g) sintetizada en el Ejemplo 1-(5) en 1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla se agito a 90°C durante 2 horas. La solucion de reaction se vertio en agua, seguido de extraction con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de separation del desecante por filtration, y evaporation del disolvente a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100: 0 ^ 0: 100), adicionalmente mediante cromatografia en columna de gel de sflice NH (hexano:acetato de etilo = 100: 0^-0: 100) para proporcionar el fitulo compuesto (1,13 g, rendimiento 96%) en forma de una sustancia amorfa incolora.

RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 ppm 0,56-0,64 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,93-2,09 (m, 5H), 2,20-2,34 (m, 2H) s, 3H), 4,07-4,16 (m, 1H), 5,73-5,75 (s ancho, 1H), 6,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,9 Hz, 1H)6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H).

EM (+): 399 [M + H]+.

(7) (5R)-5- {2-(5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)-2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]etil} pirrolidin-2-ona

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En una atmosfera de nitrogeno, se anadio carbon activado con paladio al 10% (110 mg) a una solucion de (5R)-5- {(E)-2-(5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)-2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]etenil}pirrolidin-2-ona (1,1 g) sintetizada en el Ejemplo 1-(6) en metanol (44 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmosfera de hidrogeno. Despues de filtrar la solucion de reaccion utilizando Celite (marca registrada), el disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar el compuesto del fitulo (1,10 g, rendimiento 99%) en forma de una sustancia amorfa incolora. EM (+): 401 [M + H]+.

(8) 3-Ciclopropil-6- {1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona

imagen12

Se anadieron clorotrimetilsilano (707 ^l) y yoduro de potasio (1,37 g) a una solucion de (5R)-5-{2-(5-ciclopropil-6- metoxipiridin-2-il)-2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]etil} pirrolidin-2-ona (1,1 g) sintetizada en el Ejemplo 1-(7) en acetonitrilo (30 ml) y la mezcla se agito a 60°C durante 1 hora. La solucion de reaccion se vertio en agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de separacion del desecante por filtracion y evaporacion del disolvente a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo: metanol = 100:0 ^ 80:20) para proporcionar el compuesto del tflulo (880 mg, rendimiento 83%) en forma de una sustancia amorfa incolora.

EM (+): 387 [M + H]+.

(9) 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)-ona

Formula [13]

5

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20

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30

imagen13

Una mezcla RS (180 mg) de 3-ciclopropil-6-{1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]etil}piridin-2(1H)- ona sintetizada en el Ejemplo 1-(8) se fracciono utilizando una columna HplC quiral (cHlRALPAK IB, hexano: etanol = 70:30 v/v, 40°C, 12 ml/min, 254 nm) para proporcionar el compuesto del trtulo (70 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora y el diastereomero (67 mg) del compuesto del trtulo en forma de una sustancia amorfa incolora.

RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 ppm 0,54-0,67 (m, 2H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,88 (t, J = 18,2 Hz, 3H) (M, 5H), 3,43-3,52 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 6,00 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H ), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,60-7,68 (m, 1H), 12,28-12,49 (s ancho, 1H).

EM (+): 387 [M + H] A {+.

CHlRALPAK IB 4,6 x 250 mm 5 ^m (DAICEL), hexano: etanol = 70:30 v/v, 40°C, 1,0 ml/min, 210 nm, Rt = 7,5 min. Diastereomero

imagen14

RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 ppm 0,54-0,6 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,90 (t, J = 18,0 Hz, 3H), 2,15-2,41 (m, 6H) , 3,54-3,64 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 10,1, 5,57 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,83-7,92 (m, 1H), 13,14-13,34 (s a, 1H).

EM (+): 387 [M + H]+.

CHlRALPAK IB 4,6 x 250 mm 5^m (DAICEL), hexano: etanol = 70:30 v/v, 40°C, 1,0 ml/min, 210 nm, Rt = 18,9 min. Ejemplo 2

(5R)-5-{2-(5-Ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)-2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]etenil}pirrolidin-2-ona

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(1) (5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il) [4-(1,1 -difluoroetil)fenil]metanona

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Formula [16]

F

imagen16

OMe

En una atmosfera de nitrogeno, se anadio gota a gota una solution 1,6 M de n-butil-litio en tetrahidrofurano (127 ml) a una solucion de 6-bromo-3-ciclopropil-2-metoxipiridina (41,5 g) en tetrahidrofurano (273 ml) a -78°C a lo largo de un periodo de 50 minutos, seguido de agitation a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se anadio gota a gota a la solucion de reaction una solucion de 4-(1,1-difluoroetil)benzonitrilo (24,3 g) en tetrahidrofurano (137 ml) mientras se mantema la temperatura a -78°C durante un periodo de 75 minutos, seguido seguidamente de agitacion durante 1 hora. Despues de elevar la temperatura de la solucion de reaccion a 0°C, se anadieron secuencialmente gota a gota acido clorhidrico 1 M (437 ml), tetrahidrofurano (365 ml) y acido clorhidrico 1 M (146 ml).

La solucion de reaccion se separo en la capa organica y la capa acuosa, seguido de la extraction de la capa acuosa con acetato de etilo (1000 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se separo por filtration y, a continuation, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100: 0 ^ 95: 5) para proporcionarel compuesto del fitulo (34,0 g, rendimiento 74%) en forma de un aceite incoloro.

RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 0,72-0,81 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 1,96 (t, J = 18,2 Hz, 3H), 2,10-2,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H).

EM (+): 318 [M + H]+.

(2) (5R)-5- {2-(5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)-2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]etenil}pirrolidin-2-ona

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En una atmosfera de nitrogeno, se anadio gota a gota una solucion 1,0 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (317 ml) a una solucion de (5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il) [4-(1,1-difluoroetil)fenil]metanona (33,5 g) obtenida en el Ejemplo 2-(1) y (5R)-5-[(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)metil]pirrolidin-2-ona (37,5 g) en diclorometano (1007 ml) a lo largo de un periodo de 50 minutos a -78°C y la mezcla se agito a -78°C durante 4 horas y 40 minutos.

Despues de elevar la temperatura de la solucion de reaccion a 0°C, se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (335 g) para completar la reaccion. La solucion de reaccion se separo en una capa organica y una capa acuosa, seguido de extraccion de la capa acuosa con cloroformo (339 ml) y lavado de las capas organicas combinadas con agua (502 g). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se separo por filtracion y, a continuacion, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50 ^ 0:100) para proporcionar el compuesto del fitulo que era una mezcla E/Z en forma de una sustancia amorfa de color amarillo claro (42,7 g, E: Z = 50:50).

La razon de mezcla se determino mediante el porcentaje de area de cromatografia flquida.

Las condiciones para la cromatografia flquida fueron las siguientes.

L-Columna ODS, CH3CN: tampon de acetato 0,01 M (solucion acuosa 0,01 M de acido acetico: solucion acuosa 0,01 M de acetato sodico = 8:1) = 80:20 v/v, 1,0 mL/min, 40°C, 254 nm, E: Rt = 5,40 min, Z: Rt = 5,08 min.

EM (+): 399 [M + H]+.

En lo sucesivo, el compuesto del fitulo puede proseguir al compuesto [1] por medio de los metodos descritos en los Ejemplos 1 (7) a (9) o un metodo de acuerdo con el mismo.

Ejemplo 3

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35

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55

Cristal del compuesto [1]

1. Procedimiento para cristalizar el compuesto [1]

Se anadio gota a gota agua (29 g) a una solucion de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1 -difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5- oxopirrolidin-2-il]etil)piridin-2(1H)-ona (14,4 g) en etanol (72 g) a 75°C. Mientras se enfriaba gradualmente a partir de 75°C, se anadio una pieza de cristal de siembra en el momento de alcanzar una temperatura interna de 40°C y la temperatura se enfrio a temperatura ambiente. La temperatura se enfrio adicionalmente a 0°C, y la solucion se agito durante la noche para preparar una suspension.

La temperatura se devolvio a temperatura ambiente, el solido obtenido se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (50°C, 6 horas) para proporcionar 8,7 g (rendimiento 60%) de un cristal incoloro.

(a) Un patron de difraccion de rayos X de polvo (Cu-Ka, metodo de medicion: metodo de transmision) muestra picos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 10,8, 11,2, 11,6, 13,4, 16,8, 17,0, 17,9, 18,5, 18,8, 19,1, 19,4, 22,6, 23,1, 23,2 y 24,5°.

(b) Un espectro de absorcion de infrarrojos (metodo ATR, cristal: diamante) muestra bandas caracteristicas de absorcion a 916, 1146, 1167, 1295, 1375, 1614, 1625, 1651, 1664, 2837, 2866, 2909, 2955, 2986, 3003, 3088 y 3146 cm-1.

(c) Un punto de fusion es de 199°C a 201°C.

(d) Una rotacion optica espedfica es [a]D23 = +36 (c 0,1, MeOH).

El efecto de activation de GK de los compuestos de la presente invention se puede evaluar de acuerdo con una tecnica conocida tal como el metodo descrito en los Ejemplos de Ensayo.

Los efectos de activacion de GK del compuesto [1] de la presente invencion, el compuesto A (Ejemplo 4-302), el compuesto B (Ejemplo 4-248) y el compuesto C (Ejemplo 4-340) descrito en el documento WO 2011/068211 se midieron utilizando el metodo descrito en los siguientes Ejemplos de Ensayo.

Las estructuras del compuesto A, el compuesto B y el compuesto C descritos en el documento WO 2011/068211 se muestran a continuation.

Formula [18]

4

H £ H z H

'yC o

Compuesto A p£ o Compuesto B <x J/ Compuesto C

(Ejemplo de Ensayo 1).-Prueba de Activacion de GK -

La prueba de activacion de GK para los compuestos de ensayo se llevo a cabo mediante el metodo de Van Schaftingen et al. (EUR. J. Biochem. 179: 179-184, 1989) con modificaciones parciales. La actividad de GK se midio por el cambio en la absorbancia basandose en una cantidad de tio-NADH, que es un producto en forma reducida convertido a partir de tio-NAD + (tionicotinamida-dinucleotido de adenina) cuando se deshidrogena la glucosa 6- fosfato producida por GK utilizando glucosa como matriz, con G6PDH (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa).

La fuente de enzima utilizada en este analisis, GK de higado humano, se expreso en E. coli como una protema de fusion con GST (glutation S-transferasa) anadida al extremo amino y se purifico utilizando Glutathione Sepharose 4B (Amersham Biosciences).

El ensayo se llevo a cabo utilizando microplacas de media superficie de 96 pocillos de fondo plano (Corning). A cada pocillo de las placas se le anadio una solucion del compuesto de ensayo en dimetilsulfoxido (DMSO) a una concentration final de 1% en DMSO y DMSO como control. Adicionalmente, se anadieron Hepes-KOH 25 mM (pH = 7,1), KCl 25 mM, MgCh 2 mM, tio-NAD 2 mM +, glucosa 4 mM, DTT (ditiotreitol) 1 mM, 0,01 unidades/^L de G6PDH y 2 ^g/mL de GK de Higado humano como concentraciones finales, respectivamente, a cada uno de los pocillos. Posteriormente, se anadio ATP a cada uno de los pocillos para proporcionar la concentracion final de 2 mM, y se inicio la reaction. Las microplacas se dejaron reposar a temperatura ambiente. Despues de 15 minutos desde el comienzo de la reaccion, se midio la absorbancia a 405 nm utilizando un espectrometro de absorcion para microplacas.

5

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30

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40

45

La actividad GK activada de forma maxima por el compuesto de ensayo se tomo como la capacidad maxima de activacion, y la concentracion del compuesto de ensayo (nM) necesaria para activar el 50% de esa capacidad maxima de activacion se expreso como CE50.

Los resultados se muestran a continuacion.

[Tabla 1]

Compuesto

CE50 [nM]

Compuesto [1]

295

Compuesto A

520

Compuesto B

1326

Compuesto C

597

(Ejemplo de Ensayo 2)- Ensayo de hipoglucemia utilizando ratones C57BL6/J -

El ensayo para verificar el efecto hipoglucemico de los compuestos de ensayo se llevo a cabo de acuerdo con un metodo comunmente utilizado y representado por el metodo de Grimsby et. al (Science 301: 370-373, 2003).

Se midio el peso corporal de ratones C57BL6/J (N = 6), que se alimentaron ad libitum antes del ensayo. El compuesto de ensayo se suspendio o disolvio en la base a administrar (metilcelulosa al 0,5%) a una concentracion de 0,06 a 20 mg/ml. A los ratones se les administraron oralmente 5 mL/kg de una solucion de farmaco (equivalente a 0,3 a 100 mg/kg del compuesto de ensayo) o control (solo la base a administrar). Se recogieron aproximadamente 60 |jL de sangre de la vena de la cola utilizando un tubo capilar inmediatamente antes de la administracion del compuesto de ensayo y 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas despues de la administracion del compuesto de ensayo. La sangre recogida se centrifugo y posteriormente se midio la concentracion de glucosa en plasma. El area bajo la curva (AUC) se calculo a partir de cambios en el tiempo en la concentracion de glucosa en plasma despues de la administracion del compuesto de ensayo, y se calculo una tasa de reduccion (%) del AUC del grupo de control. La dosis a la que un porcentaje decreciente de AUC fue del 20% (DE20 valor; mg/kg) se calculo a partir de la curva de respuesta a la dosis trazando la tasa de reduccion de AUC en el eje vertical y trazando la dosis en el eje horizontal.

Los resultados se muestran a continuacion.

[Tabla 2]

Compuesto

DE20 [mg/kg]

Compuesto [1]

4,2

Compuesto [A]

11,5

Compuesto [B]

15,6

Compuesto [C]

32,0

Los resultados de los ensayos anteriores determinaron que los compuestos de la presente invencion muestran buenos efectos hipoglucemicos a partir de un intervalo de dosis baja. En conclusion, los compuestos de la presente invencion son utiles en forma de un agente profilactico/terapeutico para la diabetes, y similares, y su intervalo terapeutico es evidentemente mas amplio que el de otros compuestos.

Adicionalmente, se revelo que los compuestos de la presente invencion, cuando se comparan con tres compuestos descritos en el documento WO 2011/068211, tienen un efecto hipoglucemico mucho mas fuerte.

Ademas, los compuestos de la presente invencion tienen propiedades deseables para ser productos farmaceuticos. Los ejemplos de dicha propiedad incluyen buenos efectos hipoglucemicos al exhibir buenas propiedades ffsicas y farmacocineticas (p.ej., estabilidad frente al metabolismo hepatico).

Aplicabilidad Industrial

Los compuestos de la presente invencion tienen un efecto de activacion de GK excelente y pueden proporcionar agentes terapeuticos y profilacticos no solo para la diabetes, sino tambien para enfermedades relacionadas con la diabetes tales como obesidad e hiperlipidemia o complicaciones diabeticas cronicas tales como retinopatfa, nefropatfa y arteriosclerosis.

Claims (8)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de 2-piridona representado porla formula [1]:

   imagen1

   o un tautomero del compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
2. 2. Un cristal de la 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il](1H)-ona de acuerdo con la reivindicacion 1, representada por la formula [1] anterior y que tiene una propiedad fisica del siguiente (a):

   (a) un patron de difraccion de rayos X de polvo (Cu-Ka) que muestra picos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 13,4, 19,1 y24,5°.
3. 3. Un cristal de la 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il](1H)-ona de acuerdo con la reivindicacion 1, representada por la formula [1] anterior y que tiene propiedades fisicas de los siguientes (a) a (c):

   (a) un patron de difraccion de rayos X de polvo (Cu-Ka) que muestra picos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 13,4, 19,1 y24,5°;

   (b) un espectro de absorcion de infrarrojos que muestra bandas caracteristicas de absorcion a 916, 1146, 1167, 1295, 1651, 1664,2909, 2955, 3003 y 3146 cm-1;y

   (c) un punto de fusion de 199 a 201°C.
4. 4. Un metodo para producir un cristal de 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2- il]piridin-2(1H)-ona que tiene las propiedades fTsicas de los siguientes (a) a (c):

   (a) un patron de difraccion de rayos X de polvo (Cu-Ka) que muestra picos en los angulos de difraccion 20 de 8,5, 13,4, 19,1 y24,5°;

   (b) un espectro de absorcion de infrarrojos que muestra bandas caracteristicas de absorcion a 916, 1146, 1167, 1295, 1651, 1664,2909, 2955, 3003 y 3146 cm-1;y

   (c) un punto de fusion de 199 a 201°C,

   comprendiendo el metodo: disolver la 3-ciclopropil-6-{(1R)-1-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2- il]2(1H)-ona representada por la formula [1] anterior en un disolvente alcohol mientras se calienta, para proporcionar una solution; despues, anadir un disolvente acuoso a la solution; enfriar la solution resultante a 5°C o menos para producir un cristal; y secar el cristal obtenido a 60°C o menos.
5. 5. Un medicamento que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de 2-piridona, un tautomero del compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del compuesto de 2-piridona de acuerdo con la reivindicacion 1.
6. 6. El medicamento de acuerdo con la reivindicacion 5, para su uso en la prevention o el tratamiento de una enfermedad o afeccion que puede ser mejorada por un efecto de activation de la glucoquinasa.
7. 7. El medicamento de acuerdo con la reivindicacion 5, para su uso como agente hipoglucemico.
8. 8. El medicamento de acuerdo con la reivindicacion 5, para su uso como agente profilactico o terapeutico para la diabetes.