CN104768944A

CN104768944A - 2-吡啶酮化合物

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Publication number: CN104768944A
Application number: CN201380059272.2A
Authority: CN
Inventors: 黑田翔一; 今井佑大; 河口尚则; 伏木启子; 坊野匡宏; 浅沼肇; 长南具通; 佐藤长明; 门马壮一; 笹子滋正; 水谷茉莉衣; 伊藤晋; 冈田匠; 太田博史; 石山圣志
Original assignee: Nissan Chemical Corp; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2013-11-12
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2033-11-12
Also published as: MX2015005884A; AU2013345930B2; DK2921489T3; CN104768944B; NZ707832A; AU2013345930A1; PL2921489T3; MY173812A; IL238701B; IN2015DN03869A; ES2641469T3; WO2014077235A1; US20160289208A1; KR102160841B1; KR20150082301A; JP5963025B2; RU2662157C2; MX361479B; PH12015501056B1; HK1207856A1

Abstract

以式[1]表示的2-吡啶酮化合物或所述化合物的互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上容许的盐或者所述化合物等的溶剂化物具有优异的GK活化作用，作为药物有用。

Description

2-吡啶酮化合物

技术领域

本发明涉及具有葡萄糖激酶活化作用的新型2-吡啶酮化合物和含有该化合物作为有效成分的药物。此外，本发明涉及该化合物的结晶及其制备方法。

背景技术

患有II型糖尿病的患者数量在全世界不断增加，患者病情的发展和并发症的发生导致严重的预后，在这样的情况下急切地需要开发新型预防药或治疗药。对于II型糖尿病而言，在提示与其发病有关的遗传体质和老龄化的背景下，当发达国家的日常生活方式、即相对于身体活动度摄入过量的能量的情况增加时，认为发病风险显著增加。另外，作为基础疾病的代谢异常包含骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖利用差、来自于胰β细胞的胰岛素分泌障碍和从肝脏释放的葡萄糖的控制不足，认为改善这些异常的药物对于预防和治疗II型糖尿病有用。

对于骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖利用，认为使用以噻唑烷衍生物(例如吡格列酮)为代表的胰岛素敏化剂的药物治疗有效，但报道了肥胖恶化、体液潴留、心功能不全风险增大、膀胱癌发病率增加等，因此在使用这些药物时需要谨慎地评估。另外，对于胰岛素分泌障碍，认为磺酰脲类药物(例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪)有效，但经常会引起低血糖和/或超重，在长期使用时也可因疗效降低而引起血糖控制不佳(二次失效)，因此留下需要解决的安全性和有效性问题二者。对于餐后高血糖，使用α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)或格列奈(glinide)类药物(例如那格列奈、瑞格列奈和米格列奈)，但对糖尿病的疗效有限。对于从肝脏释放的葡萄糖的控制，双胍类药物(例如二甲双胍)有效，但随着病情发展，血糖控制变得困难，而且在某些情况下药物的使用可因消化道的不良反应、乳酸酸中毒风险等而受到限制。由上述主要药剂的所见可知，现有药剂未必满足医疗上的需求。特别是，二甲双胍实质上是唯一的用于直接改善肝脏葡萄糖代谢的药剂，在这样的情况下非常需要开发能够通过新的作用机制改善肝脏葡萄糖代谢的药剂。

葡萄糖激酶(在下文中记为GK)属于己糖激酶家族，催化摄入在细胞(例如胰β细胞或肝细胞)中的葡萄糖的磷酸化。肝脏和胰β细胞中的GK因剪接的不同而在N末端15氨基酸序列方面互不相同，但在酶学方面相同。GK对葡萄糖具有高的亲和性S_0.5，约为10mM，并且不被产物6-磷酸葡萄糖抑制。因此，其反应速率敏感地响应血糖浓度的生理学变化。胰β细胞中的GK调节葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，而肝脏中的GK调节糖酵解途径或糖原生成，由此维持并控制血糖浓度。因此，设想GK作为维持血糖浓度的体内稳态的葡萄糖传感器起作用(参照非专利文献1)。

基因工程小鼠和在人体内发现的基因突变支持GK作为体内葡萄糖传感器起作用的假设。GK 纯合小鼠在出生后立即死于高血糖，观察到杂合小鼠具有高血糖和葡萄糖耐量降低(参照非专利文献2)。反之，证实了GK过表达小鼠具有低血糖(参照非专利文献3)。此外，在观察到GK基因突变的人MODY2 (青春晚期糖尿病)中，糖尿病从青春期开始发病(参照非专利文献4)。证实了这些基因突变降低GK活性。反之，报道了具有增强GK活性的基因突变的家族(参照非专利文献5)。观察到这些基因突变增强GK对葡萄糖的亲和性，引起伴有血液胰岛素浓度升高的空腹性低血糖症状。

这样，GK已在包含人的哺乳动物中显示作为葡萄糖传感器起作用。

增加GK活性的物质(在下文中记为GK活化物质)可通过增加肝脏中的葡萄糖代谢和糖原生成以及来自于胰β细胞的葡萄糖响应性胰岛素分泌而改善高血糖。特别是，主要在肝脏中增加GK活性的物质可通过胰岛素不依赖性方式促进肝脏中的葡萄糖代谢而改善高血糖。也可期待高血糖的改善导致治疗和预防慢性糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病、神经症、缺血性心脏病和动脉硬化)，治疗和预防糖尿病相关疾病(例如肥胖、高脂血症、高血压和代谢综合征)。因此，增加GK功能的化合物被期待成为有效的糖尿病治疗药。

另一方面，报道了GK不仅在胰腺和肝脏中表达，而且在摄食中枢中也表达，在由葡萄糖产生的拒食作用中具有重要的作用(参照非专利文献6)。因此，GK活化物质可作用于摄食中枢，具有拒食作用，不仅可期待作为糖尿病治疗药，而且可期待作为肥胖治疗药。

需说明的是，作为GK活化物质，报道了一些具有2-吡啶酮的化合物，但它们在结构上远不同于本发明的化合物(参照专利文献1和2)。报道了其它的具有近似的相关结构的2-吡啶酮化合物，但并未具体地公开本发明的化合物(参照专利文献3和4)。本发明与这些报道的不同在于，这些报道不包含有关药物应用的叙述，而是关注于2-吡啶酮化合物的合成方法方面(参照非专利文献7)。另外，作为GK活化物质，已报道了可具有假环(pseudocyclic)结构的某种酰基脲化合物，但它们为非环状化合物，与本发明的化合物不同(参照专利文献5和6)。

引文列表

非专利文献

非专利文献1：Matschinsky F.M.和Magnuson M.A., Frontiers in Diabetes（糖尿病前沿）, 16, 2004

非专利文献2：Grupe A.等人 Cell, 83, 1, 69-78, 1995

非专利文献3：Ferre T.等人 Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 14, 7225-7230, 1996

非专利文献4：Vionnet N.等人 Nature, 356, 6371, 721-722, 1992

非专利文献5：Glaser B.等人 N. Engl. J. Med. 338, 4, 226-230, 1998

非专利文献6：Kang L.等人, Diabetes, 55, 2, 412-420, 2006

非专利文献7：Latif R.等人 J. Chem. Soc. C. Organic, 17, 2140-2144, 1968

专利文献

专利文献1：WO 2008/079787

专利文献2：WO 2010/013161

专利文献3：US 4275069

专利文献4：WO 2011/068211

专利文献5：WO 2000/58293

专利文献6：WO 2001/44216。

发明内容

技术问题

本发明的目的在于：提供具有优异的GK活化作用且作为药物有用的化合物。

解决课题的手段

考虑到上述情况，本发明人为了发现具有GK活化作用的化合物而进行了广泛研究，结果发现，上述目的可通过以下列式[1]表示的2-吡啶酮化合物(化合物名称：3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮)、该化合物的互变异构体、其药学上容许的盐(在下文中以术语“2-吡啶酮化合物或相关物”表示所述2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体或其药学上容许的盐)或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物达成，从而完成本发明。

(I) 本发明的一个实施方式提供以式[1]表示的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体、其药学上容许的盐或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物，

[式1]

。

(II) 本发明的另一个实施方式提供(I)所述的以上述式[1]表示且具有下列(a)的物理性质的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶：

(a) 在8.5、13.4、19.1和24.5°的衍射角2θ显示峰的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)。

(III) 本发明的另一个实施方式提供(I)所述的以上述式[1]表示且具有下列(a)~(c)的物理性质的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶：

(a) 在8.5、13.4、19.1和24.5°的衍射角2θ显示峰的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)，

(b) 在916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003和3146cm^-1显示特征吸收带的红外吸收光谱，和

(c) 199~201℃的熔点。

(IV) 本发明的另一个实施方式提供用于制备具有下列(a)~(c)的物理性质的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶的方法：

(c) 199~201℃的熔点；

该方法包括：在加热的同时将以上述式[1]表示的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮溶解于醇溶剂中，从而提供溶液；然后将水溶剂加入该溶液中；将得到的溶液冷却至5℃以下从而生成结晶；于60℃以下干燥得到的结晶。

(V) 本发明的另一个实施方式提供含有(I)所述的2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体、其药学上容许的盐或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物作为有效成分的药物。

(VI) 本发明的另一个实施方式提供(V)所述的药物，其中，所述药物用于预防或治疗可通过葡萄糖激酶活化作用得到改善的疾病或状态。

(VII) 本发明的另一个实施方式提供(V)所述的药物，所述药物为降血糖药。

(VIII) 本发明的另一个实施方式提供(V)所述的药物，其中，所述药物为糖尿病的预防药或治疗药。

发明的有益效果

根据本发明，提供具有优异的GK活化作用的2-吡啶酮化合物。

另外，根据本发明，提供具有作为药物有用的新型结晶的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶。该结晶在室温附近处于稳定的晶形，并且具有良好的保存稳定性。

此外，根据本发明，提供用于通过安全且稳定的方法以相同的品质生成上述结晶的新型制备方法。

附图简述

[图1] 图1为本发明的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶的X射线粉末衍射图。

[图2] 图2为本发明的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶的红外吸收光谱(ATR法，结晶：菱形)。

[图3] 图3示出本发明的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶的差热分析/热重曲线。

具体实施方式

以下详细地叙述本发明，但本发明并不特别限定于示例的实施方式。

在本发明中，“n”表示正，“i”表示异，“s”和“sec”表示仲，“tert”表示叔，“c”表示环，“o”表示邻，“m”表示间，“p”表示对。

首先，对本发明的化合物进行叙述。

本发明中的药学上容许的盐的实例包含无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐和硝酸盐)、磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐)、羧酸盐(例如草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐和苹果酸盐)、氨基酸盐(例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐)、无机盐(例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐)和与有机碱的盐(例如铵盐、三乙胺盐、二异丙胺盐和环己胺盐)。优选的实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、钠盐、钾盐、铵盐和三乙胺盐。

本发明中的溶剂化物为本发明的化合物或其盐的药学上容许的溶剂化物。本发明的化合物或其盐可通过暴露于空气中或重结晶等而吸收水分，具有吸附水，或形成水合物。本发明的化合物也包括这样的水合物。

本发明的化合物具有2个不对称中心且为光学活性化合物，本发明的化合物的2个不对称中心的绝对构型均为(R)。本发明的化合物可通过对应的消旋体或非对映体混合物的光学拆分得到。可采用的光学拆分方法包含本领域技术人员熟知的方法(例如分步结晶法或手性柱色谱法)。或者，本发明的光学活性化合物也可通过为了该目的而实施的有机化学中熟知的技术得到。此外，几何异构体(例如(E)异构体和(Z)异构体)也可作为用于得到本发明的化合物的合成中间体存在，这些异构体的比例可为任意的比例。

本发明的化合物包含互变异构体。此处，互变异构体指以上述式[1]表示的化合物的酮-烯醇互变异构体。作为实例，以下示出以上述式[1]表示的化合物及其互变异构体[1’]。

[式2]

本发明的2-吡啶酮化合物可为其药学上容许的盐或者2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物。在下文中，将2-吡啶酮化合物、该化合物的互变异构体、其药学上容许的盐或者2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物一并称为“本发明的化合物”。

“本发明的化合物”也包括通常称为前药的化合物，所述前药具有可化学分解或可代谢分解的基团，通过溶剂分解或在体内生理条件下形成药理学活性的本发明的化合物。

本发明的化合物具有GK活化作用。因此，本发明的化合物可通过主要增加肝脏中的葡萄糖代谢改善高血糖症。因此，该化合物可用作在作用机制方面不同于现有糖尿病治疗药的新型药物疗法。糖尿病包含I型糖尿病、II型糖尿病和由特定原因导致的其它的糖尿病。本发明的化合物也对例如酮酸中毒、微血管病(视网膜病或肾病)、动脉硬化(例如动脉粥样硬化、心肌梗死、脑梗死或周围动脉闭塞疾病)、神经病(例如感觉神经病、运动神经病或自主神经病)、足坏疽和感染等糖尿病并发症的治疗和预防有效。

该化合物也可用于糖尿病相关疾病(例如肥胖、高脂血症、高血压、代谢综合征、水肿、高尿酸血症和痛风)的治疗和预防。

本发明的化合物也可与具有GK活化作用以外的作用机制的治疗药(例如用于糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、高血压等的治疗药)组合使用。通过将本发明的化合物与这些其它的药剂组合，对于上述疾病，与分别单独通过这些药物得到的效果相比，可期待累加效果。

可与本发明的化合物组合使用的糖尿病治疗药和糖尿病并发症治疗药的实例包含胰岛素制剂、胰岛素敏化剂(例如PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂和PPARα/γ/δ激动剂) (例如吡格列酮、罗格列酮、阿格列扎(aleglitazar)、培利格列扎(pelightazar)、AVE-0897和MBX-8025)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖和米格列醇)、双胍类药物(例如二甲双胍、丁双胍和苯乙双胍)、胰岛素分泌促进剂(例如格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈和米格列奈)、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶促进剂、二肽基肽酶IV抑制剂(例如维达列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、西他列汀(sitagliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿那列汀(anagliptin))、SGLT抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin))、PTP1b抑制剂(例如钒酸钠)、葡萄糖6-磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂(例如PSN-357和FR-258900)、FBPase抑制剂(例如MB-07803)、PEPCK抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、D-手性肌醇、GSK3抑制剂、GLP-1 激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)和艾塞那肽(exenatide))、淀粉不溶素激动剂(例如普兰林肽)、糖皮质激素受体拮抗剂、11βHSD1抑制剂(例如INCB-13739、LY-2523199、Ro-5027838、Ro-5093151和S-707106)、蛋白激酶C抑制剂(例如鲁伯斯塔(ruboxistaurin))、β3肾上腺素受体激动剂、磷脂酰肌醇激酶抑制剂、磷脂酰肌醇磷酸酶抑制剂、ACC抑制剂、GPR40受体激动剂(例如TAK-875)、GPR119受体激动剂(例如APD-597、PSN-821、MBX-2982和DS-8500)、GPR120受体激动剂、TGR5受体激动剂、AMPK活化剂、醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他、雷尼司他(ranirestat), 非达司他)和AGE抑制剂。

而且，可与本发明的化合物组合使用的糖尿病相关疾病的药剂的实例包含HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、胆汁酸吸附剂、IBAT抑制剂、CETP抑制剂、CPT抑制剂、贝特类(fibrates)、ACAT抑制剂、MGAT抑制剂、DGAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、MTP抑制剂、烟酸衍生物、LXR激动剂、LDL受体促进剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、食欲抑制剂、尿酸生成抑制剂和促尿酸排除剂。

本发明的化合物可单独给药或与药学或药理学上容许的载体或稀释剂一同给药。用作GK活化物质的本发明的化合物可直接经口给药或肠胃外给药。本发明的化合物也可作为含有该化合物作为有效成分的药剂经口给药或肠胃外给药。肠胃外给药的实例包含静脉内给药、鼻内给药、经皮给药、皮下给药、肌内给药和舌下给药。

本发明的化合物的剂量取决于给药的对象、给药的途径、关注的疾病、症状等而不同，例如当对患有糖尿病的成年患者经口给药时，作为单次剂量，通常约为0.01~1000mg，优选为0.1~100mg；希望每日将此剂量给药1次、2次或3次。

接着，对用于制备本发明的化合物的方法进行叙述。

本发明的化合物可通过如下所示的方法合成。下列制备方法示出制备方法的一般实例，但并不限定制备方法。

本发明的化合物也可使用化学领域中本身已知的方法或经过与该方法类似的1个以上过程的方法合成。这样的方法的实例包括在Organic Functional Group Preparations（有机官能团制备）, 第二版, Academic Press, Inc., 1986、Comprehensive Organic Transformations（综合有机转化）, VCH Publishers Inc., 1989和Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis（肽合成原理和实验）, Maruzen Co., Ltd., 1985中叙述的方法。

在本发明的化合物的合成中，原料、中间体等中含有的官能团的适宜的保护和脱保护的方法可根据本领域技术人员熟知的方法(例如在Greene的Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基）, John Wily and Sons, 2006中叙述的方法)进行。

在方案1~2中示出用于制备本发明的化合物的一般方法。下列制备方法并不限定制备方法。本发明的化合物也可通过使用本领域技术人员熟知的方法制备，例如通过改变进行的步骤的顺序；对羟基等提供保护基，进行反应并在随后的步骤中脱保护；或在各个步骤的进程中加入新的步骤。

方案1：用于从化合物(1-a)合成本发明的化合物[1]的方法

[式3]

(在该方案中，G¹表示羟基吡啶基中的羟基的保护基，R¹表示2-苯并噻唑基或1-苯基-1H-四唑-5-基。)

步骤(1-4)中使用的化合物(1-g)可作为市售的化合物、通常已知的化合物或使用对于本领域技术人员而言已知的各种有机合成技术容易得到的化合物而得到。

步骤(1-1)：

用于制备化合物(1-b)的方法：化合物(1-b)可通过使用氟化试剂(例如N,N-二甲氧基乙基氨基三氟化硫(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫或Deoxo-Fluor (注册商标)))进行“氟化反应”而制备。

氟化反应的实例包含以下方法，其中，在0℃~100℃的温度下，使氟化试剂(例如Deoxo-Fluor (注册商标))与化合物(1-a)在溶剂不存在下或在惰性溶剂中反应，从而制备化合物(1-b)。

步骤(1-2)：

用于制备化合物(1-d)的方法：化合物(1-d)可通过在碱(例如醋酸钾)和钯催化剂存在下使化合物(1-c)与化合物(1-b)在惰性溶剂中反应而制备。

步骤(1-3)：

用于制备化合物(1-f)的方法：化合物(1-f)可通过使碱(例如正-丁基锂或正-丁基氯化镁)与化合物(1-e)在惰性溶剂中反应，然后使 N,N-二甲基甲酰胺与其反应而制备。

作为原料的化合物(1-e)可通过在WO 2011/068211中叙述的方法或根据其的方法而得到。

步骤(1-4、1-5)：

用于制备化合物(1-h)的方法：化合物(1-h)可通过以下方法制备，其中，使溴与通过使用羰基化合物(1-f)和化合物(1-g)的“偶联反应”得到的(5R)-5-[2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(E/Z混合物)在惰性溶剂中反应，然后使碱(例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))与其反应。

该“偶联反应”的实例包括用于通过如下提供化合物(1-h)的方法：使用化合物(1-g)作为基质，并使用有机金属试剂(例如正-丁基锂、仲-丁基锂或叔-丁基锂)或碱(例如六甲基二硅基氨基锂或六甲基二硅基氨基钾)，在-78℃~100℃的温度下，在惰性溶剂中生成阴离子，然后使该阴离子与羰基化合物(1-f)反应。所要得到的烯烃化合物通常以E/Z混合物的形式得到，但其可通过使用硅胶柱色谱法或HPLC的拆分而分别分离。

用于偶联反应的化合物(1-g)可通过在WO 2011/068211中叙述的方法或根据其的方法而得到。

步骤(1-6)：

用于制备化合物(1-i)的方法：化合物(1-i)可通过使用化合物(1-h)作为基质在钯催化剂的存在下与苯基硼化合物(1-d)进行“偶联反应”而制备。

该偶联反应的实例包括在20℃~160℃的温度下在钯催化剂和碱存在下使化合物(1-h)和苯基硼化合物在惰性溶剂中反应的方法。该反应也可通过使用微波进行。

用于该偶联反应的钯催化剂的实例包括对于本领域技术人员而言已知的钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三苯基膦)醋酸钯(II)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(1:1)。而且，在碱存在下，可将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和三(2-呋喃基)膦用于该反应。

步骤(1-7)：

用于制备化合物(1-j)的方法：化合物(1-j)可通过以下方法制备，其中，在0℃~80℃的温度下，在酸的存在或不存在下，在惰性溶剂中通过使用催化剂量的钯-活性碳、铑-活性碳或铂-活性碳的催化氢化反应还原作为基质的化合物(1-i)。

步骤(1-8)：

用于制备化合物(1-k)的方法：化合物(1-k)可通过进行化合物(1-j)具有的保护基G¹的“脱保护反应”而制备。

该脱保护反应的实例包括：(i)保护基G¹为烷基或烯丙基的脱保护反应，例如在0~200℃的温度下在酸或强酸的存在下在惰性溶剂中通过水解反应除去保护基的方法、使用三甲基碘硅烷(trimethylsilyl iodide)等的方法以及使用氯化铝和烷基硫醇的方法；和(ii)保护基G¹为苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄氧基羰基、二苯甲基(二苯基甲基)等的脱保护反应，例如在0℃~80℃的温度下在酸存在或不存在下在惰性溶剂中通过使用催化剂量的钯-活性碳、铑-活性碳等的氢解反应除去保护基的方法，或使用氧化剂(例如硝酸铈(IV)铵或2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌)的方法。

步骤(1-9)：

用于得到本发明的化合物[1]的方法：本发明的化合物[1]可通过使用例如HPLC的化合物(1-k)的非对映异构拆分而得到。

在上述方案1中用作原料化合物的化合物(1-a)和化合物(1-c)可作为市售品得到或通过已知的方法得到。

方案2：用于从化合物(2-a)合成本发明的化合物[1]的方法

[式4]

(在该方案中，G¹和R¹与上述定义相同。G²表示对用氧代基取代的吡咯烷基中的氮原子的保护基。)

步骤(2-1)：

用于制备化合物(2-b)的方法：化合物(2-b)可通过在WO 2008/103185中叙述的方法或根据其的方法得到。

步骤(2-2、2-3)：

用于制备化合物(2-c)的方法：化合物(2-c)可通过使用化合物(2-b)和阴离子(例如锂试剂(例如杂芳基锂)、格氏试剂(例如杂芳基溴化镁))进行“加成反应”，并用酸(例如盐酸)处理得到的化合物而制备。

该“加成反应”的实例包含使化合物(2-b)与阴离子反应的方法，所述阴离子通过使用化合物(1-e)作为基质，并使用有机金属试剂(例如正-丁基锂、仲-丁基锂、叔-丁基锂或异丙基溴化镁)、金属试剂(例如镁)或碱(例如六甲基二硅基氨基锂或六甲基二硅基氨基钾)，在-78℃~100℃的温度下在惰性溶剂中生成。

步骤(2-4)：

用于制备化合物(2-d)的方法：化合物(2-d)可通过进行使用羰基化合物(2-c)和化合物(1-g)的“偶联反应”制备。

该“偶联反应”的实例包含与先前在步骤(1-4)中叙述的偶联反应相同的偶联反应。

由此得到的化合物(2-d)可通过在先前叙述的方案1的步骤(1-7)~(1-9)中叙述方法生成本发明的化合物[1]。

或者，本发明的化合物[1]也可通过下列方法制备。

步骤(2-5)：

用于制备化合物(2-e)的方法：具有保护基G²的化合物(2-e)可通过使二碳酸二-叔-丁酯等与含有用氧代基取代的吡咯烷基的化合物(2-d)反应而制备。

步骤(2-6)：

用于制备化合物(2-f)的方法：化合物(2-f)可通过以下制备，其中，在0℃~80℃的温度下，在酸的存在或不存在下，在惰性溶剂中通过使用催化剂量的钯-活性碳、铑-活性碳或铂-活性碳等的催化氢化反应还原作为基质的化合物(2-e)。

步骤(2-7)：

用于制备化合物(2-g)的方法：化合物(2-g)可通过进行化合物(2-f)具有的保护基G²的“脱保护反应”而制备。

该脱保护反应的实例包含使用酸(例如盐酸或三氟醋酸)的方法。

步骤(2-8)：

用于制备本发明的化合物[1]的方法：本发明的化合物[1]可通过进行化合物(2-g)具有的保护基G¹的“脱保护反应”而制备。

该“脱保护反应”的实例包含与先前在步骤(1-8)中叙述的脱保护反应相同的脱保护反应。

在上述方案2中用作原料化合物的化合物(2-a)可作为市售品得到或通过已知的方法得到。

最后，对本发明的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶及其制备方法进行叙述。

本发明的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶(在下文中有时称为“本发明的结晶”)具有以上述式[1]表示的化学结构式。此外，本发明的结晶可重现性良好地以具有如上所述的一致的品质的单晶形式得到，可作为用于制备药物的药品结晶稳定地供给，具有良好的保存稳定性。

本发明的结晶具有下列(a)~(c)的物理性质：

(a) 在8.5、10.8、11.2、11.6、13.4、16.8、17.0、17.9、18.5、18.8、19.1、19.4、22.6、23.1、23.2和24.5°的衍射角2θ显示峰，特别是在8.5、13.4、19.1和24.5°的衍射角2θ显示特征峰的X射线粉末衍射图(Cu-Kα，测定方法：透射法)；

(b) 在916、1146、1167、1295、1375、1614、1625、1651、1664、2837、2866、2909、2955、2986、3003、3088和3146cm^-1显示特征吸收带，特别是在916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003和3146cm^-1显示独特的特征吸收带的红外吸收光谱(ATR法，结晶：菱形)；和

(c) 199℃~201℃的熔点。

但是，通过X射线粉末衍射得到的特征峰可能根据测定条件而变动。因此，本发明的化合物的通过X射线粉末衍射得到的峰有时会有误差或可能会不清楚。

本发明的结晶具有如图1所示的X射线粉末衍射图、如图2所示的红外吸收光谱(ATR法，结晶：菱形)和如图3所示的差热分析/热重曲线。

本发明的结晶可通过使用醇溶剂将3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮结晶而制备。

在溶解于醇溶剂前，作为原料的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮为无定形或结晶。

当通过使用醇溶剂的结晶或重结晶得到本发明的结晶时，3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮在醇溶剂中的溶解及其从醇溶液的结晶可通过常规方法进行。例如，采用以下方法，其中，在加热的同时将无定形的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮溶解于醇溶液中，然后冷却。

与醇溶剂相容的溶剂的实例包括水溶剂和烃溶剂(例如庚烷)。

醇溶剂与醇溶剂相容的溶剂在混合溶剂中的混合比可适宜地变更。

使用的醇溶剂优选具有1~4个碳原子的醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、1-丁醇、2-丁醇、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、三氟代乙醇、乙二醇和丙二醇)，更优选甲醇、乙醇、异丙醇或丙二醇，进一步优选甲醇或乙醇。

溶解的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的浓度为1~50质量%，优选为17~25质量%。此处使用的质量%表示溶液中的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的质量百分比。

3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶可在从-78℃至溶剂的回流温度的温度下进行，但优选的实例为包括以下步骤的方法：在将溶液加热至55℃~75℃的同时将3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮溶解于醇溶剂中；然后在某些情况下将与该醇溶剂相容的溶剂(例如水)加入该溶液中；将该溶液冷却至5℃以下从而使结晶沉淀。

冷却时间只要为10秒钟以上则无特殊限定，但通常为10分钟~24小时，优选为30分钟~5小时。从工业生产的观点出发，冷却时间优选为2小时~4小时。

沉淀的结晶通过将混悬液过滤或离心而从溶液分离，然后于60℃以下干燥。

另外，可将晶种用于结晶。晶种可预先通过对于本领域技术人员而言熟知的方法(例如使用刮铲刮擦装载用于结晶沉淀的溶液的容器的壁)制备。

用于制备本发明的化合物的一般方法中的反应温度为-78℃~250℃，优选为-20℃~80℃。反应时间为5分钟~3天，优选为30分钟~18小时。制备方法例如可在常压下、在加压下或在微波辐射下实施。

更具体地对用于制备本发明的化合物的一般方法的说明中的碱、酸和惰性溶剂进行叙述，但并不限定于下列示例。也具体地对可使用的分离技术进行叙述，但类似地也并不限定于下列示例。

“碱”的实例包含：无机碱例如碱金属或碱土金属氢化物(例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙)、碱金属或碱土金属氨化物(例如氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂和六甲基二硅基氨基钾)、碱金属或碱土金属C₁-C₆醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠和叔-丁醇钾)、碱金属或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡)、碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸铯)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾)和碱金属或碱土金属磷酸盐(例如磷酸三钾)，胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉)和碱性杂环化合物(例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU (1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN (1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)、咪唑和2,6-二甲基吡啶)。

“酸”的实例包含无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)、有机酸(例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、甲酸、醋酸和樟脑磺酸)和路易斯酸(例如三氟化硼、三溴化硼、氯化铝、三氟甲磺酸钪和三氟甲磺酸镱)。

“惰性溶剂”只要不抑制反应且在某种程度上溶解原料则无限制，其实例包含腈溶剂、酰胺溶剂、卤化烃溶剂、醚溶剂、芳族溶剂、烃溶剂、酯溶剂、醇溶剂、亚砜溶剂和水。这些溶剂可以适宜的比例作为2种以上溶剂的混合物使用。

腈溶剂的实例包含乙腈和丙腈。酰胺溶剂的实例包含N,N-二甲基甲酰胺(在下文中有时缩写为DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。卤化烃溶剂的实例包含二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳。醚溶剂的实例包含二乙醚(在下文中有时缩写为“乙醚”)、四氢呋喃(在下文中有时缩写为THF)、1,4-二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷。芳族溶剂的实例包含苯、甲苯、二甲苯和吡啶。烃溶剂的实例包含己烷、戊烷和环己烷。酯溶剂的实例包含乙酸乙酯和甲酸乙酯。醇溶剂的实例包含甲醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇和乙二醇。亚砜溶剂的实例包含二甲基亚砜(在下文中有时缩写为DMSO)。

通过上述制备方法得到的化合物可通过已知的方法(例如溶剂萃取、液性改变、转溶、结晶、重结晶和各种色谱技术)分离和纯化。

以下对在用于制备本发明的化合物的一般方法中可被化合物使用的保护基进行叙述，但并不限定于这样的示例，也可适宜地选择其它的保护基。

保护基G²的实例包含C₁-C₆酰基(例如甲酰基、乙酰基和丙酰基)、C₂-C₁₅烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基和9-芴基亚甲基氧基羰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基和叔-丁基二乙基甲硅烷基)和C₂-C₆烯基(例如1-烯丙基)，这些基团通常均用于肽合成。这些基团可用选自卤素原子、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和丙氧基)和硝基的1个以上取代基取代。

实施例

通过下列实施例和试验例更具体地对本发明进行叙述。这些实施例并不限定本发明，并且可在本发明的范围内变更。

在下列实施例中，NH硅胶柱色谱法表示使用NH2型硅胶(Chromatorex (注册商标) NH2型、Biotage (注册商标) SNAP KP-NH Catridge)的柱色谱分离和纯化。除另有说明以外，洗脱溶剂比以体积比表示。

对于硅胶柱色谱法，使用Kanto Chemical Co.“Silica Gel 60”、Fuji Silysia“PSQ60B”或填充柱(YAMAZEN Hi-Flash^TM Column、MORITEX Purif Pack或Biotage (注册商标) SNAP KP-Sil Catridge)。

本发明说明书中使用的缩写的含义如下所示：

s：单峰

d：二重峰

t：三重峰

q：四重峰

dd：双二重峰

m：多重峰

br：宽

J：偶合常数

Hz：赫兹

CDCl₃：氘代氯仿。

¹H-NMR (质子核磁共振谱)使用下列傅里叶变换NMRs测定：

300MHz：JNM-ECP300 (JEOL)、JNM-ECX300 (JEOL)

600MHz：JNM-ECA600 (JEOL)

将ACD/SpecManager ver.12.01 (商品名)等用于分析。

MS (质谱)使用下列装置测定：

micromass ZQ (Waters)

LTQ XL (Thermo Fisher Scientific)

LCMS-2010EV (Shimadzu)

LCMS-IT-TOF (Shimadzu)

Agilent 6150 (Agilent)

LCQ Deca XP (Thermo Fisher Scientific)

对于电离法，使用ESI (电喷射离子化)法或ESI和APCI (大气压化学电离)的双电离法。

旋光度测定使用JASCO Corporation旋光计(型号：P-1020)进行。

X射线粉末衍射测定使用PANalytical X’Pert PRO MPD (辐射源：Cu·Kα)进行。

红外吸收光谱测定通过使用Thermo Fisher Scientific Nicolet iS5的ATR法(衰减全反射)进行。

熔点测定使用Mettler Toledo MP90自动熔点测定系统进行。

对于制备HPLC柱，使用Daicel Chemical Industries, LTD. CHIRALPAK IB 5 μm (I. D. 20mm，长度250mm)等。

对于分析HPLC柱，使用Daicel Chemical Industries, LTD. CHIRALPAK IB 5 μm (I. D. 4.6mm，长度250mm)等。

化合物的命名基于ACD/Name ver.12.01 (商品名)等。

实施例1

3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮

[式5]

(1) 1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯

[式6]

将Deoxo-Fluor (注册商标) (22.2g)加入1-(4-溴苯基)乙酮(20.0g)中，于85℃将混合物搅拌15小时。在冰冷却下，将冰水和碳酸钾的水溶液加入反应溶液中，接着用氯仿进行萃取。在减压下蒸发溶剂，将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，由此作为黄色油状物提供标题化合物(13.0g，收率为59%)。

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ ppm 1.91 (t, J=18.2 Hz, 3H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H)。

(2) 2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环

[式7]

将二硼酸二频哪醇酯(22.5g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(904mg)和醋酸钾(8.70g)加入在实施例1-(1)中合成的1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯(9.80g)的1,4-二噁烷(60mL)溶液中，于90℃搅拌10小时。将反应溶液注入水中，接着用氯仿进行萃取。在减压下蒸发溶剂，将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，由此作为无色固体提供标题化合物(7.87g，收率为66%)。

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 (s, 12H), 1.91 (t, J=18.2 Hz, 3H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 2H)。

(3) 5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-甲醛

[式8]

在氩气氛下将2M的正-丁基氯化镁的四氢呋喃(74.5mL)溶液加入甲苯(433mL)-四氢呋喃(116mL)的混合溶剂中。于-12℃滴加1.6M的正-丁基锂的四氢呋喃(186mL)溶液，搅拌40分钟，然后向其中加入6-溴-3-环丙基-2-甲氧基吡啶(34.0g)。在进一步搅拌1小时后，向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺(32.7g)。在进一步搅拌1.5小时后，将反应溶液加入13%的枸橼酸水溶液中进行萃取，然后用水洗涤有机层。在减压下蒸发溶剂，将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=95:5→90:10)纯化，由此作为黄色油状物提供标题化合物(21.2g，收率为80%)。

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ ppm 0.73-0.78 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 7.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.4 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H).

MS(+): 178[M+H]⁺。

(4)、(5) (5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡咯烷-2-酮

[式9]

(4) 于-78℃向(5R)-5-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基]吡咯烷-2-酮(30.0g)和氯化锂(8.58g)的四氢呋喃(1.2L)溶液中滴加1M的六甲基二硅基氨基钾的四氢呋喃(405mL)溶液，然后搅拌1小时。向其中滴加在实施例1-(3)中合成的5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(17.9g)的四氢呋喃(600mL)溶液，进一步搅拌0.5小时。将饱和氯化铵溶液(500mL)加入反应液中，接着用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥，接着通过过滤分离干燥剂，在减压下蒸发溶剂。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=100:0→70:30)纯化2次，由此作为黄色油状物得到(5R)-5-[(Z)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(8.40g，收率为34%)。

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ ppm 0.62-0.68 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.33-2.56 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.53-5.55 (m, 1H), 5.70 (dd, J=11.56, 7.84 Hz, 1H), 5.94-6.03 (br.s., 1H), 6.34 (dd, J=11.56, 1.24 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.43 Hz, 1H).

MS(+): 259[M+H]⁺。

(5) 于0℃向在实施例1-(4)中合成的(5R)-5-[(Z)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(8.40g)的氯仿(126mL)溶液中滴加溴(1.33mL)。在搅拌1小时后，在30分钟内滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.7mL)的氯仿(42mL)溶液，搅拌15分钟。将1M的盐酸(200mL)加入反应溶液中，接着用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥，接着通过过滤分离干燥剂，在减压下蒸发溶剂。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=50:50→0:100)纯化，由此作为黄色固体提供标题化合物(7.50g，收率为68%)。

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ ppm 0.65-0.68 (m, 2H), 0.95-1.00 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.40-2.59 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.80 (q, J=7.4 Hz, 1H), 5.68-5.70 (br.s., 1H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H).

MS(+): 337[M+H]⁺。

(6) (5R)-5-{(E)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮

[式10]

在氮气氛下，将在实施例1-(2)中合成的2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.59g)、碳酸铯(1.92g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (271mg)、三(2-呋喃基)膦(412mg)和蒸馏水(10mL)加入在实施例1-(5)中合成的(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(1.0g)的1,4-二噁烷(50mL)溶液中，于90℃将混合物搅拌2小时。将反应溶液注入水中，接着用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，接着通过过滤分离干燥剂，在减压下蒸发溶剂。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=100:0→0:100)进而通过NH硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=100:0→0:100)纯化，由此作为无色无定形物提供标题化合物(1.13g，收率为96%)。

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ ppm 0.56-0.64 (m, 2H), 0.90-0.97 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 5H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 1H), 5.73-5.75 (br.s., 1H), 6.23 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2H).

MS(+): 399[M+H]⁺。

(7) (5R)-5-{2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮

[式11]

在氮气氛下，将10%的钯-活性碳(110mg)加入在实施例1-(6)中合成的(5R)-5-{(E)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(1.1g)的甲醇(44mL)溶液中，在氢气氛下于室温将混合物搅拌1小时。在使用Celite (注册商标)将反应溶液过滤后，在减压下蒸发溶剂，由此作为无色无定形物提供标题化合物(1.10g，收率为99%)。

MS(+): 401[M+H]⁺。

(8) 3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮

[式12]

将三甲基氯硅烷(707μL)和碘化钾(1.37 g)加入在实施例1-(7)中合成的(5R)-5-{2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮(1.1g)的乙腈(30mL)溶液中，于60℃将混合物搅拌1小时。将反应溶液注入水中，接着用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥，接着通过过滤分离干燥剂，在减压下蒸发溶剂。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇=100:0→80:20)纯化，由此作为无色无定形物提供标题化合物(880mg，收率为83%)。

MS(+): 387[M+H]⁺。

(9) 3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮

[式13]

使用手性HPLC柱(CHIRALPAK IB，己烷:乙醇=70:30v/v，40℃，12mL/min，254 nm)将在实施例1-(8)中合成的3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的RS混合物(180mg)分级，由此作为无色无定形物提供标题化合物(70mg)，作为无色无定形物提供标题化合物的非对映体(67mg)。

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ ppm 0.54-0.67 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.88 (t, J=18.2 Hz, 3H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.14-2.40 (m, 5H), 3.43-3.52 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 6.00 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 4H), 7.60-7.68 (m, 1H), 12.28-12.49 (br.s., 1H).

MS(+): 387[M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm (DAICEL)，己烷:乙醇=70:30v/v，40℃，1.0mL/min，210nm，Rt =7.5min。

非对映体

[式14]

¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δ ppm 0.54-0.66 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.90 (t, J=18.0 Hz, 3H), 2.15-2.41 (m, 6H), 3.54-3.64 (m, 1H), 4.16 (dd, J =10.1, 5.57 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.26 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.83-7.92 (m, 1H), 13.14-13.34 (br.s., 1H).

MS(+): 387[M+H]⁺.

CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm (DAICEL)，己烷:乙醇=70:30v/v，40℃，1.0mL/min，210nm，Rt=18.9 min。

实施例2

(5R)-5-{2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮

[式15]

(1) (5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮

[式16]

在氮气氛下，于-78℃在50分钟内向6-溴-3-环丙基-2-甲氧基吡啶(41.5g)的四氢呋喃(273mL)溶液中滴加1.6M的正-丁基锂的四氢呋喃(127mL)溶液，接着于-78℃搅拌1小时。然后，在将温度维持在-78℃的同时在75分钟内向反应溶液中滴加4-(1,1-二氟乙基)苄腈(24.3g)的四氢呋喃(137mL)溶液，进而搅拌1小时。在将反应溶液的温度升至0℃后，向其中依次滴加1M的盐酸(437mL)、四氢呋喃(365mL)和1M的盐酸(146mL)。

将反应溶液分离成有机层和水层，接着用乙酸乙酯(1000mL)萃取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，通过过滤分离干燥剂，然后在减压下蒸发溶剂。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=100:0→95:5)纯化，由此作为无色油状物提供标题化合物(34.0g，收率为74%)。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm 0.72-0.81 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 2H), 1.96 (t, J=18.2 Hz, 3H), 2.10-2.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.24 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.6 Hz, 2H).

MS(+): 318[M+H]⁺。

(2) (5R)-5-{2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮

[式17]

在氮气氛下，于-78℃在50分钟内向在实施例2-(1)中得到的(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮(33.5g)和(5R)-5-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基]吡咯烷-2-酮(37.5g)的二氯甲烷(1007mL)溶液中滴加1.0M的六甲基二硅基二氨基锂的四氢呋喃(317mL)溶液中，于-78℃将混合物搅拌4小时40分钟。

在将反应溶液的温度升至0℃后，滴加饱和氯化铵水溶液(335g)从而结束反应。将反应溶液分离成有机层和水层，接着用氯仿(339mL)萃取水层并用水(502g)洗涤合并的有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤分离干燥剂，然后在减压下蒸发溶剂。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=50:50→0:100)纯化，由此作为淡黄色无定形物提供标题化合物，所述化合物为E/Z混合物(42.7g，E:Z=50:50)。

通过液相色谱的面积百分比测定混合比。

液相色谱的条件如下所示：

L-Column ODS，CH₃CN:0.01M醋酸盐缓冲液(0.01M的醋酸水溶液: 0.01M的醋酸钠水溶液=8:1)=80:20v/v，1.0mL/min，40℃，254nm，E:Rt=5.40min，Z:Rt=5.08min。

MS(+): 399[M+H]⁺。

在下文中，标题化合物可通过实施例1(7)~(9)中叙述的方法或根据其的方法得到化合物[1]。

实施例3

化合物[1]的结晶

用于将化合物[1]结晶的方法

于75℃向3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮(14.4g)的乙醇(72g)溶液中滴加水(29g)。在逐渐从75℃冷却的同时，在达到40℃的内部温度时加入一片晶种，将温度冷却至室温。将温度进一步冷却至0℃，将溶液搅拌过夜，由此制备混悬液。

将温度恢复至室温，通过过滤收集得到的固体，用水进行洗涤并干燥(50℃，6小时)，由此提供8.7g (收率为60%)的无色结晶。

(a) X射线粉末衍射图(Cu-Kα，测定方法：透射法)在8.5、10.8、11.2、11.6、13.4、16.8、17.0、17.9、18.5、18.8、19.1、19.4、22.6、23.1、23.2和24.5°的衍射角2θ显示峰。

(b) 红外吸收光谱(ATR法，结晶：菱形)在916、1146、1167、1295、1375、1614、1625、1651、1664、2837、2866、2909、2955、2986、3003、3088和3146cm^-1显示特征吸收带。

(c) 熔点为199℃~201℃。

(d) 比旋光度为[α]_D ²³=+36 (c0.1，MeOH)。

本发明的化合物的GK活化作用可依据已知的技术(例如在试验例中叙述的方法)评价。

使用在下列试验例中叙述的方法测定本发明的化合物[1]以及在WO 2011/068211中公开的化合物A (实施例4-302)、化合物B (实施例4-248)和化合物C (实施例4-340)的GK活化作用。

以下示出在WO 2011/068211中公开的化合物A、化合物B和化合物C的结构。

[式18]

(试验例1.)-GK活化试验-

试验化合物的GK活化试验通过部分变更的Van Schaftingen等人的方法(Eur. J. Biochem. 179:179-184, 1989)进行。GK活性通过基于thio-NADH的量的吸光度的改变测定，所述thio-NADH是在用G6PDH (6-磷酸葡萄糖脱氢酶)将使用葡萄糖作为基质通过GK生成的6-磷酸葡萄糖脱氢时由thio-NAD⁺ (硫代烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸)转化的还原型产物。

在此分析中使用的酶源人肝脏GK作为在氨基末端加成有GST (谷胱甘肽S-转移酶)的融合蛋白在大肠杆菌中表达，使用谷胱甘肽琼脂糖4B (Amersham Biosciences)纯化。

试验使用平底96孔半区微孔板(Corning)进行。将试验化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液以DMSO终浓度1%和作为对照的DMSO加入板的各个孔中。另外，以终浓度计，将25mM的Hepes-KOH (pH=7.1)、25mM的KCl、2mM的MgCl₂、2mM的thio-NAD⁺、4mM的葡萄糖、1mM的DTT (二硫苏糖醇)、0.01单位/μL的G6PDH和2μg/mL的人肝脏GK分别加入各个孔中。然后，将ATP加入各个孔中从而提供2mM的终浓度，开始反应。将微孔板于室温下静置。在从反应开始起15分钟后，使用微孔板用吸收分光光度计测定405nm下的吸光度。

将被试验化合物最大活化的GK活性作为最大活化能力，将活化该最大活化能力的50%所需要的试验化合物浓度(nM)表示为EC₅₀。

以下示出结果。

[表1]

化合物	EC₅₀ [nM]
		化物物[1]	295
化合物A	520
		化合物B	1326
化合物C	597

(试验例2.)-使用C57BL6/J小鼠的降血糖试验-

验证试验化合物的降血糖作用的试验依据以Grimsby等人的方法(Science 301: 370-373, 2003)为代表的通常使用的方法进行。

测定在试验前随意进食的C57BL6/J小鼠(N=6)的体重。将试验化合物以0.06~20mg/mL的浓度混悬或溶解于要给药的基质(0.5%甲基纤维素)中。用5mL/kg的药物溶液(相当于0.3~100mg/kg的试验化合物)或对照物(仅要给药的基质)对小鼠进行经口给药。在试验化合物临给药前以及试验化合物给药后0.5、1、2、4和6小时立即使用毛细管从尾静脉采集约60μL的血液。将采集的血液离心，然后测定血浆葡萄糖浓度。从试验药物给药后的血浆葡萄糖浓度的经时变化计算曲线下面积(AUC)，并计算相对于对照组的AUC的降低率(%)。从以AUC降低率在纵轴绘图且以剂量在横轴绘图的剂量响应曲线计算AUC降低百分率为20% (ED₂₀值，mg/kg)的剂量。

以下示出结果。

[表2]

化合物	ED₂₀ [mg/kg]
		化合物[1]	4.2
化合物A	11.5
		化合物B	15.6
化合物C	32.0

上述试验结果确定本发明的化合物从低剂量范围起显示良好的降血糖作用。因此，本发明的化合物作为糖尿病等的预防/治疗药有用，其治疗范围明显比其它化合物宽。

另外，当与WO 2011/068211中公开的3种化合物进行比较时，本发明的化合物显示具有强得多的降血糖作用。

另外，本发明的化合物具有成为药物所期望的性质。这样的性质的实例包含通过显示良好的物理性质和药代动力学(例如肝代谢稳定性)的良好的降血糖作用。

产业上的可利用性

本发明的化合物具有优异的GK活化作用，不仅可提供糖尿病的预防药和治疗药，而且可提供糖尿病相关疾病(例如肥胖和高脂血症)或慢性糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病和动脉硬化)的预防药和治疗药。

Claims

1. 以式[1]表示的2-吡啶酮化合物、所述化合物的互变异构体、其药学上容许的盐(在下文中以术语“2-吡啶酮化合物或相关物”表示所述2-吡啶酮化合物、所述化合物的互变异构体或其药学上容许的盐)，或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物，

[式1]

。

2. 权利要求1所述的以上述式[1]表示且具有下列(a)的物理性质的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶：

3. 权利要求1所述的以上述式[1]表示且具有下列(a)~(c)的物理性质的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶：

(c) 199~201℃的熔点。

4. 用于制备具有下列(a)~(c)的物理性质的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的结晶的方法：

(c) 199~201℃的熔点；

所述方法包括：在加热的同时将以上述式[1]表示的3-环丙基-6-{(1R)-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮溶解于醇溶剂中，从而提供溶液；然后将水溶剂加入所述溶液中；将得到的溶液冷却至5℃以下从而生成结晶；于60℃以下干燥得到的结晶。

5. 药物，所述药物含有权利要求1所述的2-吡啶酮化合物、所述化合物的互变异构体、其药学上容许的盐或者所述2-吡啶酮化合物或相关物的溶剂化物作为有效成分。

6. 权利要求5所述的药物，其中，所述药物用于预防或治疗可通过葡萄糖激酶活化作用得到改善的疾病或状态。

7. 权利要求5所述的药物，所述药物为降血糖药。

8. 权利要求5所述的药物，其中，所述药物为糖尿病的预防药或治疗药。