ES2597232T3 - 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il aminas que contienen un grupo sulfona - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenilalquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1- C3-, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(O)(OH)2, - C(O)OH, -C(O)NH2; R2 representa un grupo R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; o sus sales, solvatos o sales de solvatos, con la condición de que el compuesto no sea 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}pirimidin-2- amina.
Description
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alquilhaluros inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquilsulfatos como dimetil-, dietil-, dibutil-y diamilsulfatos, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decil-, lauril-, miristil-y estearilo, aralquilhaluros como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio,
o N-bencil-N,N,N-trimetilamonio. La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales individuales, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
Solvatos es el término usado para los fines de la invención para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo con moléculas de disolvente por coordinación en el estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua. Los hidratos se prefieren como solvatos dentro del alcance de la presente invención.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la más atómica que se encuentra normalmente o de forma predominante en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S,36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o más isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de semivida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica tal como por los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos en lo sucesivo en la presente usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas posibles, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, como polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
Por consiguiente, la presente invención incluye todas las sales, polimorfos, hidratos, solvatos, y formas diastereoisoméricas posibles de los compuestos de la presente invención como sal individual, polimorfo, hidrato, solvato, o forma diastereoisomérica, o como mezcla de más de una sal, polimorfo, hidrato, solvato, o forma diastereoisomérica en cualquier proporción.
Para los propósitos de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se indique otra cosa:
Las expresiones "halógeno", "átomo de halógeno" o "halo" representan flúor, cloro, bromo y yodo, particularmente cloro o flúor, preferiblemente flúor.
El término "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado específicamente, por ejemplo C1-C10 uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonil-, decil-, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Si el número de átomos de carbono no se indica específicamente, el término "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene, como normal, de 1 a 9, particularmente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("alquilo C1-C6"), por ejemplo metilo, etilo, n-propil-, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquilo C1-C3"), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
El término "cicloalquilo C3-C7" se entenderá como preferiblemente refiriéndose a un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, monocíclico que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es, por ejemplo, un anillo hidrocarburo monocíclico, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más dobles enlaces, por ejemplo, cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede ser a cualquier átomo de carbono de dicho anillo, ser saturado o insaturado. Particularmente, dicho grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C4-C6, un cicloalquilo C5-C6
o un ciclohexilo.
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El término "cicloalquilo C3-C5" se entenderá que se refiere preferiblemente a un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, monocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono. En particular, dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo hidrocarburo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Preferiblemente, dicho grupo "cicloalquilo C3-C5" es un grupo ciclopropilo.
El término "cicloalquilo C3-C6" se entenderá que se refiere preferiblemente a un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, monocíclico que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En particular, dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo hidrocarburo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "heterociclilo" se entenderá que se refiere a un anillo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, monovalente, mono o bicíclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y que contiene adicionalmente 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno. Particularmente, el término "heterociclilo" se entenderá que se refiere a un "anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros".
La expresión "un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros" se entenderá que se refiere a un anillo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, monovalente, mono o bicíclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono, y que contiene adicionalmente 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno. Un heterociclilo C3-C9 se entenderá que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos en el anillo. Por consiguiente, en caso de un heteroátomo, el anillo es de 4 a 10 miembros, en caso de dos heteroátomos, el anillo es de 5 a 11 miembros y en caso de tres heteroátomos, el anillo es de 6 a 12 miembros.
Dicho anillo heterocíclico es, por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico tal como un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o chinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterocíclico puede contener uno o más dobles enlaces, por ejemplo un grupo 4Hpiranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, o 4H-1,4-tiazinilo, o puede estar benzocondensado.
Particularmente, un heterociclilo C3-C7 se entenderá que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6
o 7 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos en el anillo. Por consiguiente, en caso de un heteroátomo, el anillo es de 4 a 8 miembros, en caso de dos heteroátomos, el anillo es de 5 a 9 miembros, y en caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 10 miembros.
Particularmente, un heterociclilo C3-C6 se entenderá que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos en el anillo. Por consiguiente, en caso de un heteroátomo el anillo es de 4 a 7 miembros, en caso de dos heteroátomos el anillo es de 5 a 8 miembros y en caso de tres heteroátomos el anillo es de 6 a 9 miembros.
Particularmente, el término "heterociclilo" se entenderá como que es un anillo heterocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos que se han mencionado anteriormente (un "anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros"), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos que se han mencionado anteriormente (un "anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros"), más particularmente dicho anillo heterocíclico es un "anillo heterocíclico de 6 miembros", que se entenderá como que contiene 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos que se han mencionado anteriormente o 5 átomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroátomos que se han mencionado anteriormente, preferiblemente 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos que se han mencionado anteriormente.
El término "alcoxi C1-C6-" se entenderá que se refiere preferiblemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente de fórmula -O-alquilo, en la que el término "alquilo" se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, n-hexiloxi, o un isómero de los mismos. Particularmente, el grupo "alcoxi C1-C6-" es un grupo "alcoxi C1-C4", un grupo "alcoxi C1-C3-", un grupo metoxi, etoxi o propoxi, preferiblemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi. Se prefiere adicionalmente un grupo "alcoxi C1-C2-", particularmente un grupo metoxi o etoxi.
El término "fluoroalcoxi C1-C3-" se entenderá que se refiere preferiblemente a un grupo alcoxi C1-C3-lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de forma idéntica o diferente, por uno o más átomos de flúor. dicho grupo fluoroalcoxi C1C3-es, por ejemplo un grupo 1,1-difluorometoxi-, 1,1,1-trifluorometoxi-, 2-fluoroetoxi-, 3-fluoropropoxi-, 2,2,2trifluoroetoxi-, 3,3,3-trifluoropropoxi-particularmente un grupo "fluoroalcoxi C1-C2-".
El término "alquilamino-" se entenderá que se refiere preferiblemente a un grupo alquilamino con un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido anteriormente. Alquilamino (C1-C3)-, por ejemplo, se refiere a un grupo monoalquilamino con 1, 2 o 3 átomos de carbono, alquilamino (C1-C6)-con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término "alquilamino-" comprende, por ejemplo, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, isopropilamino-, tercbutilamino-, n-pentilamino-o n-hexilamino-.
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El término "dialquilamino-" se entenderá que se refiere preferiblemente a un grupo alquilamino que tiene dos grupos alquilo lineal o ramificado como se ha definido anteriormente, que son independientes entre sí. Dialquilamino (C1-C3)-, por ejemplo, representa un grupo dialquilamino con dos grupos alquilo, cada uno de los cuales tiene de 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo. El término "dialquilamino-" comprende, por ejemplo: N,N-Dimetilamino-, N,N-Dietilamino-, N-Etil-N-metilamino-, N-Metil-N-n-propilamino-, N-Isopropil-N-n-propilamino-, N-t-Butil-N-metilamino-, NEtil-N-n-pentilamino-y N-n-Hexil-N-metilamino-.
La expresión "amina cíclica" se entenderá que se refiere preferiblemente a un grupo amina cíclica. Preferiblemente, una amina cíclica se refiere a un grupo monocíclico saturado con 4 a 10, preferiblemente de 4 a 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo en el anillo es un átomo de nitrógeno. Las aminas cíclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
El término "halo-alquil C1-C3-" se entenderá que se refiere preferiblemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente en el que el término "alquilo C1-C3" se ha definido anteriormente, y en el que uno
o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de halógeno, de forma idéntica o diferente, es decir, un átomo de halógeno que es independiente entre sí. Particularmente, dicho átomo de halógeno es flúor. El grupo haloalquil C1-C3-preferido es un fluoro-alquil C1-C3-, o, usando como sinónimo, un grupo fluoroalquil C1-C3-, tal como, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3, preferiblemente es -CF3.
El término "fenil-alquil C1-C3-" se entenderá que se refiere preferiblemente a un grupo fenilo, en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo fenil-alquil C1-C3-a la molécula. Particularmente, el "fenil-alquil C1-C3-" es un fenil-alquil C1-C2-, preferiblemente es un grupo bencil-.
El término "heteroarilo" se entenderá que se refiere preferiblemente a un sistema anular aromático monovalente que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 (un "heteroarilo de 5 miembros") o 6 (un "heteroarilo de 6 miembros") o 9 (un "heteroarilo de 9 miembros") o 10 átomos en el anillo (un "heteroarilo de 10 miembros"), y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser igual o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y además en cada caso puede estar benzo-condensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tal como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y derivados benzo de los mismos; o cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc. Preferiblemente, heteroarilo se selecciona entre heteroarilo monocíclico, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
La expresión "heteroarilo de 5 miembros" se entiende que se refiere preferiblemente a un sistema anular monovalente y aromático que tiene 5 átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser igual o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Particularmente, el "heteroarilo de 5 miembros" se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo.
La expresión "heteroarilo de 6 miembros" se entiende que se refiere preferiblemente a un sistema anular monovalente y aromático que tiene 6 átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser igual o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de 6 miembros" se selecciona entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo.
El término "heteroaril-alquil C1-C3-" se entenderá que se refiere preferiblemente a un grupo heteroarilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en los que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo heteroaril-alquil C1-C3-a la molécula. Particularmente, el "heteroaril-alquil C1-C3-" es un grupo heteroaril-alquil C1-C2, piridinil-alquil C1-C3-, piridinilmetil-, piridiniletil-, piridinilpropil-, -pirimidinil-alquil C1-C3-, pirimidinilmetil-, pirimidiniletil-, pirimidinilpropil-, preferiblemente piridinilmetil-o piridiniletil-o pirimidiniletil-o pirimidinilpropil-.
El término "C1-C10", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo C1-C10" se entenderá que se refiere a un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 10, es decir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Se entenderá que adicionalmente que dicho término "C1-C10" ha de interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
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De forma análoga, como se usa en el presente documento, el término "C1-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6" se entenderá que se refiere a un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Se entenderá adicionalmente que dicho término "C1-C6" ha de interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
De forma análoga, como se usa en el presente documento, el término "C1-C3", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo C1-C3", "alcoxi C1-C3" o "fluoroalcoxi C1-C3" se entenderá que se refiere a un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir 1, 2 o 3 átomos de carbono. Se entenderá adicionalmente que dicho término "C1-C3" ha de interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Además, como se usa en el presente documento, el término "C3-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C6", se entenderá que se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Se entenderá adicionalmente que dicho término "C3-C6" ha de interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Además, como se usa en el presente documento, el término "C3-C7", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C7", se entenderá que se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, es decir 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Se entenderá adicionalmente que dicho término "C3-C7" ha de interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C7 , C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un símbolo
Como se usa en el presente documento, la expresión "una o más veces", por ejemplo en la definición de los sustituyente de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que se refiere a una, dos, tres, cuatro o cinco veces times, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, incluso más particularmente una o dos veces.
Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo saliente" se refiere a un átomo o un grupo de átomos que se desplaza en una reacción química como especie estable tomando con éste los electrones de unión. Preferiblemente, un grupo saliente se selecciona entre el grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromobenceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropilbenceno)sulfoniloxi, (2,4,6tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.
Cuando se usa en el presente documento la forma plural de la palabra compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, ésta se toma para referirse también a un único compuesto, sal, isómero, hidrato, solvato o similar.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I),
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenilalquil C1-C3-o heteroaril-alquil C1-C3-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, amino, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa un grupo
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de
10
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de amino, hidroxi, -OP(O)(OH)2;
R2 representa un grupo
5 R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o halo-alquil C1-C3-; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de
flúor,
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
10 En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R2 representa un grupo
15
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de
flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
20 o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C4-, cicloalquilo C3-C6 o fenil-alquil C1-C2-, en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi o alcoxi C1-C3,
25 R2 representa un grupo
R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o flúor, R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o flúor o alcoxi C1-C3-,
30 o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C6-;
35 R2 representa un grupo
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R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, isopropil-, ciclopropilo, terc-butil-, ciclohexilo,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, metoxi-, -OP(O)(OH)2;
R2 representa un grupo
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C6-;
R2 representa un grupo
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
o sus sales, solvatos o sales de solvatos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-o fenil-alquil C1-C2-, en la que dicho grupo
está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi o metoxi, R2 representa un grupo
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fluoroalcoxi C1-C3-, y R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, y R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4, representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, de flúor o de cloro.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o halo-alquil C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, -SF5 o halo-alquil C1-C3-, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de flúor, -SF5 o un grupo fluoro-alquilo C1-C3, y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo fluoroalquilo C1-C3, y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor, -SF5 o un grupo trifluorometilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización más preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa -SF5, y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo trifluorometilo, y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o flúor y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, ciano, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, hidroxi, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, -SF5, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, -SF5 o halo-alquil C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de halógeno.
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hidrógeno, o un átomo de flúor en la posición meta con respecto a la 5-fluoro pirimidina.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 está en la posición para con respecto a la 5-fluoro pirimidina y representa un átomo de flúor y R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de flúor.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 está en la posición para con respecto a la 5-fluoro pirimidina y representa un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un átomo de hidrógeno, o un átomo de flúor en la posición meta con respecto a la 5-fluoro pirimidina.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un átomo de flúor en la posición meta con respecto a la 5-fluoro pirimidina.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
Debe apreciarse que la presente invención se refiere a cualquier sub-combinación en cualquier realización de la presente invención de compuestos de fórmula (I), anteriormente.
Aún más particularmente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) que se desvelan en la sección Ejemplos de este texto, a continuación.
Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o más de las realizaciones preferidas que se han mencionado anteriormente.
En particular, los objetos preferidos de la presente invención son los compuestos seleccionados entre:
4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(propan-2-ilsulfonil)metil]fenil}pirimidin-2-amina N-{3-[(terc-Butilsulfonil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-(3-{[(2-metoxietil)sulfonil]metil}fenil)pirimidin-2-amina 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}pirimidin-2-amina 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]-5-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina 4-(2,4-Difluorofenil)-N-{3-[(etilsulfonil)metil]fenil}-5-fluoropirimidin-2-amina 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(propilsulfonil)metil]fenil}pirimidin-2-amina N-{3-[(Ciclopropilsulfonil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-fluoro-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}pirimidin-2-amina 5-Fluoro-N-{3-fluoro-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirimidin-2-amina
20
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), en presencia de un ácido inorgánico u orgánico fuerte y en un alcohol alifático, un éter, o N,N-dimetilformamida como un disolvente, o en una mezcla de dichos disolventes, proporcionando de esta manera un compuesto de general formula (5)
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I).
La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (3) en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), en cuyo procedimiento 2-4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (1),
10 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2)
en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención, y R representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquil C1-C10-o, como alternativa, ambos R juntos forman un grupo R-R, que es -C(CH3)2-C(CH3)2-, proporcionando de esta manera un compuesto de
15 general formula (3).
La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en cuyo procedimiento un compuesto de fórmula (3)
en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), 20 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (6)
en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), en presencia de un ácido inorgánico u orgánico fuerte y en un alcohol alifático, un éter, o N,N-dimetilformamida como un disolvente, o en una mezcla de dichos disolventes, proporcionando de esta manera un compuesto de general formula (I) de acuerdo con
25 la presente invención,
22
En una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,31 g; 7,6 mmol, Aldrich Chemical Company Inc.), ácido (2,4,5-trifluorofenil)borónico (1,5 g; 8,35 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (620 mg; 0,76 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en una
5 solución 2 M de carbonato potásico (11,39 ml) y 1,2-dimetoxietano (39,5 ml) durante 90 minutos a temperatura ambiente. El lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa diluida de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el producto deseado (1,4 g; 5,22 mmol).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,08 (d, 1H), 7,91-7,81 (m, 2H).
10 Preparación del producto final:
El producto final se preparó en condiciones similares a como se ha descrito en la preparación de ejemplo 9 usando 3-fluoro-5-[(metilsulfonil)metil]anilina (40,8 mg; 0,19 mmol) y 2-cloro-5-fluoro-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirimidina (65 mg; 0,24 mmol). El análisis por HPLC preparativa dio el producto deseado (44,6 mg; 0,1 mmol).
- Sistema:
- Sistema de autopurificación Waters: Bomba 2545, Gestor de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
- Columna:
- XBrigde C18 5 µm 100 x 30 mm
- Disolvente:
- A = H2O + HCOOH al 0,1 %
- B = MeCN
- Gradiente:
- 0-1 min 1 % de B, 1-8 min 1-99 % de B, 8-10 min 99 % de B
- Flujo:
- 50 ml/min
- Temperatura:
- TA
- Solución:
- Máx. 250 mg/máx. 2,5 ml de DMSO o DMF
- Inyección:
- 1 x 2,5 ml
- Detección:
- DAD rango de exploración 210-400 nm
- MS ESI+, ESI-, rango de exploración 160-1000 m/z
Ejemplo 12: 5-fluoro-N-{3-fluoro-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirimidin-2-amina
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 10,25 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,90 (ddd, 1H), 7,81 (trd, 1H), 7,73 (dtr, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,94 (s, 3H).
20 Preparación del Intermedio 12.1: 2-Cloro-5-fluoro-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirimidina
47
Tabla 1 (continuación) (continuación) (continuación)
- Ejemplo n.º
- Estructura Nombre del compuesto
- 1
-
imagen55 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]-5-(trifluorometil)fenil}pirimidin-2-amina
- 2
-
imagen56 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(propan-2-ilsulfonil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
- 3
-
imagen57 N-{3-[(terc-Butilsulfonil)metil]fenil}-4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
- 4
-
imagen58 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-(3-{[(2-metoxietil)sulfonil] metil }fenil)pirimidin-2-amina
- Ejemplo n.º
- Estructura Nombre del compuesto
- 5
-
imagen59 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenilo }pirimidin-2-amina
- 6
-
imagen60 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]-5-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil}pirimidin-2-amina
- 7
-
imagen61 4-(2,4-Difluorofenil)-N-{3-[(etilsulfonil)metil]fenil}-5-fluoropirimidin-2-amina
- 8
-
imagen62 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-[(propilsulfonil)metil]fenilo }pirimidin-2-amina
- Ejemplo n.º
- Estructura Nombre del compuesto
- 9
-
imagen63 N-{3-[(Ciclopropilsulfonil)metil]fenil} -4-(2,4-difluorofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina
- 10
-
imagen64 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-fluoro-5-[(metilsulfonil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
- 11
-
imagen65 5-Fluoro-N-{3-fluoro-5-[(metilsulfonil)metil]fenilo }-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirimidin-2-amina
- 12
-
imagen66 5-Fluoro-N-{3-fluoro-5-[(metilsulfonil)metil]fenilo -4-(2,3,4-trifluorofenil)pirimidin-2-amina
- Ejemplo n.º
- Estructura Nombre del compuesto
- 13
-
imagen67 4-(2,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N-{3-fluoro-5-[(propilsulfonil)metil]fenil}pirimidin-2-amina
- 14
-
imagen68 5-Fluoro-N-{3-fluoro-5-[(propilsulfonil)metil]fenilo }-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirimidin-2-amina
Resultados:
Tabla 2: Inhibición de CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invención. Los valores de CI50 (concentración inhibidora al 50 % de efecto máximo) se indican en nM, "n.t." significa que los compuestos no se han ensayado en este ensayo
- : Ejemplo número : CDK9: Ensayo de cinasa CDK9/CycT1 como se describe en el Procedimiento 1a. de Materiales y procedimientos : CDK2: Ensayo de cinasa CDK2/CycE como se describe en el Procedimiento 2. de Materiales y procedimientos : CDK9 ATP alta: Ensayo de cinasa CDK9/CycT1 como se describe en el Procedimiento 1b. de Materiales y procedimientos : Selectividad CDK9/CDK2 como se obtiene a partir de los Procedimientos 1a. y 2. de Materiales y procedimientos
- •
- Estructura del compuesto
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- •
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- 1
-
imagen69 20 20000 n.t. 1000
- 2
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imagen70 50 1200 2260 24
- 3
-
imagen71 110 1000 14500 10
- 4
-
imagen72 130 2600 2260 20
- 5
-
imagen73 51 470 858 9,1
55
(continuación)
- •
- Estructura del compuesto
- •
- •
- •
- •
- 6
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imagen74 14 1760 99 122
- 7
-
imagen75 40 360 n.t. 8,9
- 8
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imagen76 39 570 904 15
- 9
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imagen77 13 410 330 32
- 10
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imagen78 130 5800 2280 28
- 11
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imagen79 74 20000 20000 270
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(continuación)
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- Estructura del compuesto
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imagen80 25 350 271 14
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imagen81 13 580 2280 44
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imagen82 n.t. 20000 20000 n.t.
57
Tabla 3: Inhibición de la proliferación de células HeLa, HeLa-MaTu-ADR, A2780, NCI-H460, DU145, Caco-2 y B16F10 por compuestos de acuerdo con la presente invención, determinada como se ha descrito anteriormente (Procedimiento 3. de la sección de Materiales y procedimientos). Todos los valores de CI50 (concentración inhibidora al 50 % de efecto máximo) se indican en nM, "n.t." significa que los compuestos no se han ensayado en este ensayo
- : Ejemplo número :Inhibición de la proliferación de células HeLa : Inhibición de la proliferación de células HeLa-MaTu-ADR : Inhibición de la proliferación de células H460 : Inhibición de la proliferación de células DU 145 : Inhibición de la proliferación de células Caco-2 : Inhibición de la proliferación de células B16F10 : Inhibición de la proliferación de células A2780
- •
- Estructura de compuestos
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- 1
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imagen83 1050 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
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- 6
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imagen86 617 220 386 352 382 951 n.t.
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imagen87 2240 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
58
(continuación)
- •
- Estructura de compuestos
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- •
- 8
-
imagen88 3000 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
- 9
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- 10
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imagen90 3000 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
- 11
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imagen91 2960 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
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- 14
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-
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