ES2596194T3 - Conjugados de anticuerpo-fármaco - Google Patents
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Abstract
Un conjugado de anticuerpo-fármaco de la fórmula: Ab-(LU-D)p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que; (a) Ab es un anticuerpo anti-5T4 o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena pesada que tiene: (i) una región CDR1 de VH mostrada en la SEQ ID NO: 5, (ii) una región CDR2 de VH mostrada en la SEQ ID NO: 6, y (iii) una región CDR3 de VH mostrada en la SEQ ID NO: 7; (b) LU es una unidad enlazadora seleccionada del grupo que consiste en maleimidocaproílo y maleimidocaproil- Val-Cit-PABA, (c) p es un número entero de 1 a 8, y (d) D es una unidad de fármaco seleccionada del grupo que consiste en MMAE, MMAD y MMAF.
Description
5
15
25
35
45
55
Los polinucleótidos que codifican los anticuerpos de la presente invención típicamente incluirán una secuencia polinucleotídica de control de la expresión unida de forma funcional a las secuencias codificantes del anticuerpo, incluyendo regiones promotoras asociadas de forma natural o heterólogas conocidas en la técnica. Preferentemente, las secuencias de control de la expresión serán sistemas promotores eucariotas en vectores capaces de transformar
o transfectar células huésped eucariotas, pero también pueden usarse secuencias de control para huéspedes procariotas. Una vez se ha incorporado el vector en la línea celular huésped apropiada, la célula huésped se propaga en condiciones adecuadas para expresar las secuencias de nucleótidos y, según se desee, para la recogida y purificación de los anticuerpos. Las líneas celulares eucariotas preferidas incluyen las líneas celulares CHO, diversas líneas celulares COS, células HeLa, líneas celulares de mieloma, linfocitos-B transformados o líneas celulares de riñón embrionario humano. La célula huésped más preferida es una línea celular CHO.
La presente invención abarca anticuerpos o partes de unión a antígeno de los mismos que se unen a un epítopo específico en el antígeno 5T4. El epítopo identificado es un epítopo no lineal o conformacional que comprende un primer contacto con el antígeno 5T4 humano (SEQ ID NO: 11) entre los restos de aminoácido 173 y 252 y que comprende un segundo contacto entre los restos de aminoácido 276 y 355 (véase el Ejemplo 7). Por tanto, las CDR y las regiones variable de cadena pesada y ligera descritas en el presente documento se usan para preparar anticuerpos de longitud completa así como fragmentos funcionales y análogos que mantienen la afinidad de unión de la proteína empleando las CDR específicas para el epítopo mencionado anteriormente del antígeno 5T4.
La afinidad de unión de los anticuerpos de la presente invención se determina usando SPR (Ejemplo 6). En estos experimentos, los antígenos 5T4 se inmovilizan a bajas densidades en un chip Biacore® y los anticuerpos se pasan de forma fluida. Se mide la acumulación de masa en la superficie del chip. Este procedimiento analítico permite la determinación a tiempo real de las tasas de desactivación y activación para obtener la afinidad (KD) para la unión. Los anticuerpos humanizados de la presente invención tienen una KD entre aproximadamente 0,30 y aproximadamente 30 nM; aproximadamente 0,30 y aproximadamente 20 nM; aproximadamente 0,30 y aproximadamente 10 nM; aproximadamente 0,5 y aproximadamente 7 nM; aproximadamente 1,0 y aproximadamente 5 nM; y aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3 nM.
Conjugación de fármacos con un anticuerpo
El fármaco tiene, o se ha modificado para que incluya, un grupo reactivo con un punto de conjugación en el anticuerpo. Por ejemplo, un fármaco puede unirse por alquilación (por ejemplo, en las lisinas de grupo épsilon-amino
o el extremo N-terminal de los anticuerpo), aminación reductora de carbohidrato oxidado, transesterificación entre grupos hidroxilo y carboxilo, amidación en grupos amino o grupos carboxilo, y conjugación con tioles. En algunas realizaciones, la cantidad de restos de fármaco, p, conjugados por molécula de anticuerpo varía de un promedio de 1 a 8; 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, o 1 a 2. En algunas realizaciones, p varía de un promedio de 2 a 8, 2 a 7, 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 o 2 a 3. En otras realizaciones, p es un promedio de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8. En algunas realizaciones, p varía de un promedio de aproximadamente 1 a aproximadamente 8; de aproximadamente 1 a aproximadamente 7, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, o de aproximadamente 1 a aproximadamente
2. En algunas realizaciones, p varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 8, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. Para ejemplos de químicas que pueden usarse para la conjugación, véase, por ejemplo, Current Protocols in Protein Science (John Wiley & Sons, Inc.), Capítulo 15 (Chemical Modifications of Proteins).
Por ejemplo, cuando la activación química de la proteína provoca la formación de grupos tiol libres, la proteína puede conjugarse con un agente reactivo sulfhidrilo. En un aspecto, el agente es uno que es sustancialmente específico para grupos tiol libres. Dichos agentes incluyen, por ejemplo, maleimida, haloacetamidas (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), haloésteres (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), halometil cetonas (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), haluros bencílicos (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), vinil sulfona y piridiltio.
Enlazadores
El fármaco puede unirse a un anticuerpo mediante un enlazador. Los enlazadores adecuados incluyen, por ejemplo, enlazadores escindibles y no escindibles. Un enlazador escindible es típicamente susceptible a escisión en condiciones intracelulares. Los enlazadores escindibles adecuados incluyen, por ejemplo, un enlazador peptídico escindible por una proteasa intracelular, tal como la proteasa lisosómica o una proteasa endosómica. En realizaciones ejemplares, el enlazador puede ser un enlazador dipeptídico, tal como valina-citrulina (val-cit), un enlazador de fenilalanina-lisina (phe-lys), o enlazador de maleimidocaprónico-valina-citrulina-paminobenciloxicarbonilo (mc-Val-Cit-PABA). Otro enlazador es sulfosuccinimidil-4-[N-maleimidometil]ciclohexano-1carboxilato (smcc). La conjugación sulfo-smcc sucede mediante un grupo maleimida que reacciona con sulfhidrilos (tioles, -SH), mientras que su éster Sulfo-NHS es reactivo hacia aminas primarias (que se encuentran en lisina y el extremo N-terminal de la proteína o péptido). Otro enlazador más es maleimidocaproílo (mc). Otros enlazadores adecuados incluyen enlazadores que se pueden hidrolizar a un pH o intervalo de pH específico, tal como un enlazador de hidrazona. Los enlazadores escindibles adecuados adicionales incluyen enlazadores disulfuro. El enlazador puede unirse covalentemente al anticuerpo de modo que deba degradarse una cantidad de ese
Tabla 5
- Intensidad Fluorescente Media
- Líneas Celulares
- A1 A1-mcMMAF A1-IGG4 A1-IGG4-CM IgG de control
- MDAMD361-DYT2
- 7000 6900 5500 4800 <100
- A431
- 3900 3400 2400 2000 <100
- MDAMB468
- 3500 2800 2500 1800 <100
- PC3mm2
- 3400 2700 2100 1500 <100
- Raji
- <200 <200 <200 <100 <100
Ejemplo 3
Ensayo de citotoxicidad
5 Las líneas celulares que expresan 5T4, y la línea celular Raji de control negativo, se cultivan con concentraciones crecientes de ADC. Después de cuatro días, se evalúa la viabilidad de cada cultivo. Se calculan los valores de CI50 por regresión no lineal logística y se presentan como ng de Ab/ml. Se demuestra que A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A3-mcMMAF y A3-mcMMAE inhiben el crecimiento de líneas celulares que expresan 5T4 (MDAMB435/5T4, MDAMB468, y MDAMB361 DYT2), siendo inactivos sobre células 5T4 negativas (Raji), Tabla 6.
10 Tabla 6
- CI50 (ng Ab/ml)
- ADC
- MDAMB435/5T4 MDAMB361DYT2 MDAMB468 Raji (5T4-)
- A1-mcMMAF
- 1,3 104,2 534,2 >45.000
- A1-vcMMAE
- 6,8 157,7 7667 >45.000
- A3-mcMMAF
- 0,3 31,0 27,7 >45.000
- A3-vcMMAE
- 3,5 86,8 160,6 >45.000
- Ab-mcMMAF sin unión
- 21258 ~ 50,000 73059 >45.000
- Ab-vcMMAE sin unión
- 7979 27650 23819 >45.000
Adicionalmente, se aíslan células 37622a de tumor pulmonar primario 5T4+ y se cultivan en cultivo. Las células se cultivan con concentraciones crecientes de ADC. Diez días después, se evalúa la viabilidad de cada cultivo usando el procedimiento MTS. Se calculan los valores de CI50 por regresión no lineal logística y se presentan como ng de Ab/ml.
15 A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A3-mcMMAF, y A3-vcMMAE inhiben el crecimiento de las células de tumor pulmonar primario, Tabla 7.
Tabla 7
- CI50 de pulmón primario 37622a (ng Ab/ml)
- ADC
- A1-mcMMAF
- 504,1
- A1-vcMMAE
- 443,1
- A3-mcMMAF
- 77,2
- A3-vcMMAE
- 78,1
- Ab-mcMMAF sin unión
- >45.000
Ejemplo 4
Modelo de xenoinjerto subcutáneo
A ratones atímicos (desnudos) hembra (u otra cepa de ratones inmunosuprimidos) se les inyecta s.c. MDAMB435/5T4, MDAMB361DYT2, o células tumorales H1975. A los ratones con tumores estadificados, se les
5 administra por vía intravenosas aproximadamente 0,1 a 0,3 g (n=6 para 10 ratones/grupo de tratamiento) Q4Dx4 de solución salina normal (vehículo), A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A1-mcMMAD, A1-smccDM1, A3-mcMMAF, A3vcMMAE, o un anticuerpo de control sin unión conjugado a mcMMAF o vcMMAE, a la dosis de 3 mg Ab/kg. Todos los ADC se dosifican basándose en el contenido de Ab. Los tumores se miden al menos una vez a la semana y se calcula su tamaño (mm2 ± ETM) como mm2 = 0,5 x (anchura del tumor2) x (longitud del tumor).
10 Los datos en el Tabla 8 indican que A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A1-vcMMAD, A3-mcMMAF, y A3-vcMMAE inhiben el crecimiento de xenoinjertos MDAMB435/5T4 mientras que A1-mcMMAD y A1-smccDM1 no eran activos en este modelo.
Los datos en la Tabla 9 indican que A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A1-vcMMAD, A1-smccDM1, A3-mcMMAF, y A3vcMMAE inhiben el crecimiento de xenoinjertos MDAMB361 DYT2 mientras que A1-mcMMAD no era activo en este
15 modelo.
Los datos en el Tabla 10 indican que A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A1-vcMMAD, A3-mcMMAF, y A3-vcMMAE inhiben el crecimiento de xenoinjertos H1975 mientras que A1-mcMMAD y A1-smccDM1 no eran activos en este modelo.
Tabla 8
- Volumen del tumor de xenoinjertos MDAMB435/5T4 (mm3, x ± etm)
- Compuesto (3 mg/kg Q4dx4)
- Día 0 Día 17 Día 42 Día 65 Día 85
- Vehículo
- 169 ± 8 531 ± 73 1255 ± 190 GT GT
- A1 mcMMAF
- 168 v 15 53 ± 12 67 ± 56 174 ± 119 364 ± 278
- A1 vcMMAE
- 168 ± 8 4 ± 4 10 ± 10 91 ± 91 200 ± 200
- A1 mcMMAD
- 168 ± 12 390 ± 112 GT GT GT
- A1 smccDM1
- 174 ± 10 429 ± 62 1255 ± 227 1781 ± 388 GT
- A1 vcMMAD
- 169 ± 12 17 ± 7 0 ± 0 0 ± 0 0±0
- A3 mcMMAF
- 174 ± 12 105 ± 27 216 ± 143 448 ± 220 GT
- A3 vcMMAE
- 172 ± 13 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
- Ab mcMMAF sin unión
- 170 ± 11 100 ± 15 314 ± 121 838 ± 381 GT
- Ab vcMMAE sin unión
- 172 ± 11 168 ± 53 461 ± 178 GT GT
- GT= grupo terminado debido al gran tamaño del tumor
20 Tabla 9
- Volumen del tumor de xenoinjertos MDAMB361 DYT2 (mm3, x ± etm)
- Compuesto (3 mg/kg Q4dx4)
- Día 0 Día 19 Día 47 Día 90 Día 131
- Vehículo
- 353 ± 10 363 ± 58 558 ± 149 1117±348 GT
- A1 mcMMAF
- 348 ± 14 76 ± 32 0 ± 0 7 ± 7 11 ± 11
- A1 vcMMAE
- 356 ± 11 86 ± 8 0 ± 0 9 ± 9 34 ± 27
- A1 vcMMAD
- 352 ± 26 130 ± 15 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
- A3 mcMMAF
- 342 ± 23 128 ± 10 79 ± 30 105 ± 49 353 ± 234
- A3 vcMMAE
- 354 ± 21 111 ± 20 21 ± 21 72 ± 72 155 ± 155
(continuación)
- Volumen del tumor de xenoinjertos MDAMB361 DYT2 (mm3, x ± etm)
- Compuesto (3 mg/kg Q4dx4)
- Día 0 Día 19 Día 47 Día 90 Día 131
- A1 mcMMAD
- 347 ± 15 380 ± 66 775 ± 199 GT GT
- A1 vcMMAD
- 352 ± 26 130 ± 15 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
- A1 smccDM1
- 353 ± 25 123 ± 9 51 ± 25 98 ± 41 330 ± 146
- Ab mcMMAF sin unión
- 342 ± 38 407 ± 93 869 ± 198 GT GT
- Ab vcMMAE sin unión
- 344 ± 20 303 ± 78 346 ± 185 595 ± 362 GT
- GT= grupo terminado debido al gran tamaño del tumor
Tabla 10
- Volumen del tumor de xenoinjertos H1975 (mm3, x ± etm)
- Compuesto
- Dosis (mg/kg) Q4dx4 Día 0 Día 8 Día 15 Día 22 Día 40
- Vehículo
- 423 ± 14 1154 ± 136 2229 ± 240 GT GT
- A1 mcMMAF
- 3 425 ± 14 619 ± 46 519 ± 45 581 ± 79 2840 ± 207
- A1 vcMMAE
- 3 425 ± 12 702 ± 45 929 ± 90 926 ± 116 GT
- A1 vcMMAD
- 3 427 ± 18 739 ± 59 467 ± 19 240 ± 14 625 ± 317
- A3 mcMMAF
- 3 426 ± 10 980 ± 79 1343 ± 140 1261 ± 203 GT
- A3 vcMMAE
- 3 431 ± 14 944 ± 52 993 ± 71 GT GT
- A1 mcMMAD
- 3 427 ± 16 837 ± 69 1468 ± 139 GT GT
- A1 smccDM1
- 3 423 ± 18 901 ± 83 1852 ± 167 GT GT
- Ab-mcMMAF sin unión
- 3 423 ± 16 1026 ± 68 1861 ± 224 GT GT
- Ab-vcMMAE sin unión
- 3 427 ± 13 1213 ± 67 1959 ± 139 GT GT
- GT= grupo terminado debido al gran tamaño del tumor
5
Como alternativa, ratones desnudos con xenoinjertos de células tumorales primarias 37622a establecidos de forma subcutánea se tratan iv Q4Dx4 con A1-mcMMAF, A1-mcMMAD, A1-vcMMAD, o A3-mcMMAF a la dosis de 3 mg de Ab/kg y se controla el crecimiento del tumor durante el período de 96 días. La Tabla 11 demuestra que A1-mcMMAF, A1-vcMMAD y A3-mcMMAF inhiben el crecimiento de xenoinjertos de tumor primario 37622a en comparación con
10 los animales tratados con control de vehículo mientras que A1-mcMMAD no era activo en este modelo.
Tabla 11
- Volumen de xenoinjertos de tumor primario 37622a (mm3, x ± etm)
- Compuesto
- Dosis (mg/kg) Q4dx4 Día 1 Día 22 Día 46 Día 68 Día 96
- Vehículo
- 111 ± 18 503 ± 155 1174 ± 247 GT GT
- A1-mcMMAF
- 3 111 ± 18 67 ± 11 124 ± 47 233 ± 105 357 ± 150
- A1-mcMMAD
- 3 127 ± 28 376 ± 119 862 ± 377 GT GT
- A1-vcMMAD
- 3 108 ± 14 52 ± 14 13 ± 5 50 ± 37 160 ± 121
5
10
15
20
25
30
35
(continuación)
- Volumen de xenoinjertos de tumor primario 37622a (mm3, x ± etm)
- Compuesto
- Dosis (mg/kg) Q4dx4 Día 1 Día 22 Día 46 Día 68 Día 96
- A3-mcMMAF
- 3 131 ± 28 99 ± 26 211 ± 128 463 ± 210 GT
- GT= grupo terminado debido al gran tamaño del tumor
Inesperadamente, los datos en las Tablas 8-11 muestran que los ADC con el mismo anticuerpo y carga de fármaco, pero con diferentes enlazadores tenían un perfil diferente de eficacia, es decir, A1-mcMMAD frente a A1-vcMMAD en los cuatro modelos de xenoinjerto. Además, los datos muestran que los ADC con el mismo anticuerpo y enlazador, pero con diferente carga de fármaco también tenían un perfil diferente de eficacia, es decir, A1-mcMMAF frente a A1-mcMMAD, en los cuatro modelos de xenoinjerto. Por tanto, el fármaco MMAD es eficaz en los cuatro modelos de xenoinjerto cuando se unía al anticuerpo A1 por el enlazador vc pero no tiene actividad en ningún modelo de xenoinjerto ensayado cuando se unía por el enlazador mc. En contraste, el fármaco MMAF es muy eficaz en los 4 modelos de xenoinjerto cuando se unía al anticuerpo A1 con el enlazador mc mientras que el fármaco MMAD químicamente relacionado no tiene actividad en los 4 modelos de xenoinjerto cuando se unía al mismo anticuerpo por el mismo enlazador.
Se aprecia otra observación inesperada más con ADC A1-smccDM1 (Tablas 8-10). Este ADC era muy eficaz contra el xenoinjerto MDAMB361 DYT2 pero esencialmente no tenía efecto contra los xenoinjertos MDAMB435/5T4 y H1975 aunque todos los xenoinjertos tienen una alta expresión del antígeno diana 5T4. Estos datos ilustran que la eficacia del enlazador-carga no puede predecirse incluso cuando se utiliza el mismo anticuerpo de alta afinidad o incluso cuando se usa el mismo ADC.
Ejemplo 5
Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC)
Ensayo de ADCC:
Se recoge sangre de un voluntario sano en un tubo de preparación celular BD Vacutainer CPT con heparina sódica. Se recogen mononucleocitos de sangre periférica humana (PBMC) y se resuspenden en tampón de ensayo (RPMI 1640 suplementado con HEPES 10 mM) a 2,5 x 107 células/ml. Las células diana (MDAMB435/5T4 o MDAMB435/neo) se siembran a una densidad de 1 x 104 células/pocillo en una placa de ensayo de 96 pocillos. Se añade el anticuerpo A1 o A1-mcMMAF, después se distribuyen células efectoras PBMC humanas (5 x 105) en los pocillos para una relación de efector: célula diana (E:T) de 50:1. Las placa de ensayo se incuba a 37 ºC durante 4 horas para a actividad ADCC. La placa se recoge añadiendo un volumen igual de reactivo CytoTox-One (Promega). Se añade solución de parada (Promega; 50 μl) a cada pocillo y se cuantificó la liberación de lactato deshidrogenasa midiendo la intensidad de fluorescencia. Como control positivo, se añaden 2 µl de tampón de lisis por pocillo para generar una liberación máxima de LDH (citotoxicidad del 100 %) en los pocillos de control. El porcentaje de citotoxicidad se calcula usando la siguiente ecuación:
experimental -espontánea efectora -espontánea diana % de Citotoxicidad Específica = X 100 máxima diana -espontánea diana
Cuando "experimental" corresponde a la señal medida en una de las condiciones experimentales, "espontánea efectora" corresponde a la señal medida en presencia de PBMC solamente, "espontánea diana" corresponde a la señal medida en presencia de células diana solamente, y "máxima diana" corresponde a la señal medida en presencia de células diana lisadas con detergente solamente.
La actividad ADCC de A1-IgG1 Ab y A1-mcMMAF en comparación con A1-IgG4 Ab se muestra en la Tabla 12. Tanto el anticuerpo A1 como A1-mcMMAF demuestran actividad ADCC comparable lo que indica que la actividad ADCC de A1-mcMMAF puede contribuir a su actividad antitumoral.
Tabla 12
- Compuesto
- % de Citotoxicidad
- A1-IgG1
- 37 ± 8
- A1-mcMMAF
- 34 ± 1
- A1-IgG4
- 9 ± 5
Ejemplo 6
Afinidad de unión
Se realiza análisis de resonancia de plasmón superficial (SPR) utilizando el BIAcore® para determinar las constantes de afinidad para la unión de A1-IgG1 y A1-IgG4 a 5T4 humano o de cynomolgus a pH 6,0 y pH 7,4. La 5 tecnología BIAcore® utiliza cambios en el índice de refracción en la capa superficial tras la unión de variantes del anticuerpo huA1 a la proteína 5T4 humana inmovilizada sobre la capa superficial. La unión se detecta por SPR de luz láser que se refracta desde la superficie. El análisis de la velocidad de activación y velocidad de desactivación de la cinética de la señal permite la discriminación entre interacciones no específicas y específicas. Las proteínas 5T4 usadas para este análisis consistían en el ectodominio 5T4 humano o de cynomolgus fusionado al dominio Fc de
10 IgG1 humana y se inmovilizan bajas densidades (45,1 y 45,4 RU para ser humano y cynomolgus, respectivamente) en un chip CM5 para medir de forma precisa las constantes de afinidad.
La medición de la unión específica al ectodominio 5T4 se obtiene restando la unión a una superficie de referencia que tenía solamente proteína Fc de IgG1 humana inmovilizada en el chip CM5 a la misma densidad que en las superficies 5T4-Fc. A continuación, se inyectan diversas concentraciones de anticuerpos A1, A1-IgG4, o A3 en
15 tampón HBS-EP pH 7,4 o MES-EP pH 6,0 sobre la superficie. La superficie se regenera dos veces con glicina pH 1,7 + tensioactivo P20 al 0,05 % (GE Healthcare, BR-1000-54) entre ciclos de inyección.
Los resultados muestran que A1 tiene una afinidad ligeramente mayor por 5T4 humano usando la superficie de 5T4 de baja densidad tanto a pH 6,0 como a pH 7,4 respecto a A1-IgG4 (factor 1,5 y factor 1,2 respectivamente, Tabla 13). Adicionalmente, A1 mostró unión ligeramente mejor a 5T4 de cynomolgus tanto a pH 6,0 como a pH 7,4 en
20 comparación con A1-IgG4 (factor 1,7 y factor 1,2 respectivamente) y tanto A1 como A1-IgG4 se unían a 5T4 humano, 3 -4 veces mejor que 5T4 de cynomolgus (Tabla 12).
Tabla 13
- Anticuerpo
- Antígeno pH ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM)
- A1-IgG1
- hu5T4 6,0 4,31E+05 4,59E-04 1,06
- A1-IgG4
- hu5T4 6,0 6,26E+05 8,93E-04 1,43
- A1-IgG1
- cyno5T4 6,0 2,33E+05 6,41E-04 2,76
- A1-IgG4
- cyno5T4 6,0 2,02E+05 9,50E-04 4,70
- A1-IgG1
- hu5T4 7,4 2,75E+05 1,32E-04 0,48
- A1-IgG4
- hu5T4 7,4 3,28E+05 1,72E-04 0,52
- A1-IgG1
- cyno5T4 7,4 1,51E+05 2,73E-04 1,80
- A1-IgG4
- cyno5T4 7,4 1,81E+05 3,82E-04 2,11
Comparando los anticuerpos A1 y A3, es evidente que el anticuerpo A1 se une a 5T4 humano y de cynomolgus 25 mejor a pH 7,4 respecto a pH 6,0 mientras que el anticuerpo A3 muestra unión potenciada a pH 6,0 en comparación con pH 7,4, Tabla 14.
Tabla 14
- Anticuerpo
- Antígeno pH ka (1/Ms) activación kd (1/s) desactivación KD (nM)
- A1
- hu5T4 6,0 4,31E+05 4,59E-04 1,06
- A3
- hu5T4 6,0 3,51E+05 4,17E-05 0,12
- A1
- cyno5T4 6,0 2,33E+05 6,41E-04 2,76
- A3
- cyno5T4 6,0 4,58E+05 1,87E-04 0,41
- A1
- hu5T4 7,4 2,75E+05 1,32E-04 0,48
- A3
- hu5T4 7,4 1,79E+05 3,06E-05 0,17
- A1
- cyno5T4 7,4 1,51E+05 2,73E-04 1,80
- A3
- cyno5T4 1,98E+05 1,62E-04 0,82 1,98E+05
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