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JP2022513400A - ペプチド含有リンカーを有するシステイン操作抗体－薬物コンジュゲート - Google Patents

ペプチド含有リンカーを有するシステイン操作抗体－薬物コンジュゲート Download PDF

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Abstract

本開示は、概して、ペプチド含有リンカーを含むシステイン操作抗体－薬物コンジュゲート、ならびにこれらのコンジュゲートを治療薬および／または診断薬として使用する方法に関する。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、３５ ＵＳＣ § １１９（ｅ）の下で、２０１８年１０月２９日に出願された米国仮出願第６２／７５１，９４５号の優先権および利益を主張する。この出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
背景
伝統的に、医薬品は主に、経口的に（固形ピルおよび液体として）または注射剤として分注される小分子からなっている。過去３０年間で、製剤（すなわち、薬物送達の経路および／または速度を制御し、治療剤の必要とされる部位におけるその送達を可能にする組成物）が、ますます一般的になり、かつ複雑化している。それにもかかわらず、新たな治療の開発、ならびにそれらを施すための機構に関する多くの問題および課題は、対処されないままである。いくつかの実施形態では、多くの薬物は一般的に、それらが体内の望ましい標的に到達する前に部分的分解に供されるか、または標的以外の組織中に蓄積するか、または短い半減期を有するため、限定された、またはそうでなければ低減された効力および治療効果を示す。
したがって、薬物送達システムの分野における一つの目的は、生理学的もしくは化学的機構のいずれか、または両方を利用して、薬物を安定化し、かつ／または治療剤の半減期を延ばし、インビボ移送を制御することができるシステムを通して、身体の特異的に標的とされる領域に医薬をインタクトな状態で送達することである。
抗体－薬物コンジュゲートは、標的特異的治療剤として開発された。様々な癌細胞表面抗原に対する抗体が、微小チューブリン阻害剤（マイタンシノイド、アウリスタチン、およびタキサンなど。例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、同第６，３３３，４１０号、同第６，４４１，１６３号、同第６，３４０，７０１号、同第６，３７２，７３８号、同第６，４３６，９３１号、同第６，５９６，７５７号、および同第７，２７６，４９７号（特許文献１～９）を参照のこと）、ＤＮＡ（カリケアマイシン、ドキソルビシン、およびＣＣ－１０６５アナログなど。例えば、米国特許第５，４７５，０９２号、同第５，５８５，４９９号、同第５，８４６，５４５号、同第６，５３４，６６０号、同第６，７５６，３９７号、および同第６，６３０，５７９号（特許文献１０～１５）を参照のこと）が挙げられるがこれらに限定されない、異なる細胞傷害剤でコンジュゲートされてきた。これらの細胞傷害性薬物のいくつかとの抗体－薬物コンジュゲートは、癌療法のための病院において積極的に研究されている（例えば、Ｒｉｃａｒｔ，Ａ．Ｄ．，ａｎｄ Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，４，２４５－２５５（非特許文献１）、Ｋｒｏｐ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２８，２６９８－２７０４（非特許文献２）を参照のこと）。しかし、既存の抗体－薬物コンジュゲートは、いくつかの制限を示している。主要な制限は、標的とされる抗原の数が限定されていること、ならびに／またはアウリスタチン、メトトレキサート、ダウノルビシン、マイタンシノイド、タキサン、およびビンクリスチンのような癌薬物の細胞傷害性が比較的穏やかであることに起因して、標的部位に十分な濃度の薬物を送達することができないことである。所与の標的抗原に対するＡＤＣ開発の成功は、抗体選択の最適化、リンカーの安定性、細胞傷害性薬物の効力、および抗体に対するリンカー－薬物コンジュゲーションの方法に依存する。
共有結合を介して薬物部分を抗体にコンジュゲートすることは、一般的に、薬物部分が抗体上の多数の部位で結合している、分子の不均一混合物をもたらす。いくつかの実施形態では、細胞傷害性薬物は典型的には、抗体のリジンまたはシステイン残基を介して抗体にコンジュゲートされ、それによって不均一な抗体－薬物コンジュゲート混合物を生成してきた。反応条件に応じて、不均一混合物は典型的には、抗体上の様々な部位で結合した０～約８つの薬物部分の分布を含有する。分析および調製方法は、コンジュゲーション反応から生じる不均一混合物内のこれらの抗体薬物コンジュゲート種分子を分離および特性化するのに不十分である。加えて、コンジュゲーションプロセスは、反応条件の制御が困難なことに起因して、再生不可能である可能性がある。したがって、抗体薬物コンジュゲート種分子が特性化され得る、均一な抗体－薬物コンジュゲートを再生可能に生成することが必要である。
米国特許第５，２０８，０２０号 米国特許第５，４１６，０６４号 米国特許第６，３３３，４１０号 米国特許第６，４４１，１６３号 米国特許第６，３４０，７０１号 米国特許第６，３７２，７３８号 米国特許第６，４３６，９３１号 米国特許第６，５９６，７５７号 米国特許第７，２７６，４９７号 米国特許５，４７５，０９２号 米国特許第５，５８５，４９９号 米国特許第５，８４６，５４５号 米国特許第６，５３４，６６０号 米国特許第６，７５６，３９７号 米国特許第６，６３０，５７９号
Ｒｉｃａｒｔ，Ａ．Ｄ．，ａｎｄ Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，４，２４５－２５５ Ｋｒｏｐ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２８，２６９８－２７０４
概要
本開示は、高い薬物負荷ならびに標的抗原への強い結合を示す、システイン操作ターゲティング部分－薬物コンジュゲートを特徴とする。いくつかの実施形態では、システイン操作ターゲティング部分は、タンパク質ベースの認識分子（ＰＢＲＭ）である。
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、コンジュゲーション前に操作されたシステインを含む。好ましくは、システイン操作ＰＢＲＭは、操作されたシステインなしのＰＢＲＭの１つ以上の構造的または機能的特徴を実質的に維持する。
いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、操作された抗体または抗体断片である。いくつかの実施形態では、システイン操作ＰＢＲＭは、システイン操作抗体または抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、特定の位置に操作されたシステインを含み、対応する野生型抗体または抗体断片は、同じ位置にシステインを含まない。
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、操作されたシステイン（例えば、免疫グロブリンを操作することによって導入されるシステイン）を有する免疫グロブリンであり、操作されたシステインは、ＰＢＲＭの折り畳みおよび集合を乱さず、ＰＢＲＭの抗原結合およびエフェクター機能も改変しない。
いくつかの実施形態では、コンジュゲーション時、ＰＢＲＭは、操作されたシステインを介して（例えば、操作されたシステインのチオール基を介して）、１つ以上の薬物（例えば、細胞傷害性薬物）にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分は、操作されたシステインにおいて（例えば、操作されたシステインのチオール基において）、ＰＢＲＭに連結される。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭの１つ以上の構造的または機能的特徴は、コンジュゲーション時に実質的に維持される。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、免疫グロブリンであり、コンジュゲーションは、免疫グロブリンの折り畳みおよび集合を乱さず、ＰＢＲＭの抗原結合およびエフェクター機能も改変しない。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭとの間の均一な化学量論を提供する（例えば、最大で２つのリンカー－薬物部分が、各軽鎖中に操作されたシステインを有する各ＰＢＲＭにコンジュゲートされる）。
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、操作されたシステインを含むＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、またはＩｇＧ２ｂ抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ（例えば、抗体）は、ＰＢＲＭの１つ以上の位置に１つ以上の操作されたシステインを含み、それらの位置（例えば、軽鎖－Ｆａｂ、重鎖－Ｆａｂ、または重鎖－Ｆｃ中の操作されたシステインの位置）における薬物結合を可能にする。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの操作されたシステインは、重鎖中に位置する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの操作されたシステインは、軽鎖中に位置する。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭ（例えば、抗体）は、Ｖ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）における軽鎖定常領域に少なくとも１つの変異を含む。
いくつかの態様では、本開示は、システイン操作ターゲティング部分と、システイン操作ターゲティング部分に共有結合した１つ以上のリンカー－薬物部分とを含む、コンジュゲートに関し、
各リンカー－薬物部分は、多官能性リンカーを含み、多官能性リンカーは、各薬物ユニットに対する放出可能アセンブリユニットを介して、システイン操作ターゲティング部分を１つ以上の薬物ユニットに連結し、親水基を各リンカー－薬物部分の薬物ユニットに連結し、
放出可能アセンブリユニットは、ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができ、
多官能性リンカーは、システイン操作ターゲティング部分と親水基との間にペプチド部分を含み、ペプチド部分は、少なくとも２つのアミノ酸を含む。
いくつかの態様では、本開示は、ターゲティング部分と、システイン操作ターゲティング部分に共有結合した１つ以上のリンカー－薬物部分とを含む、コンジュゲートに関し、
各リンカー－薬物部分は、多官能性リンカーを含み、多官能性リンカーは、各薬物ユニットに対する放出可能アセンブリユニットを介して、システイン操作ターゲティング部分を１つ以上の薬物ユニットに連結し、ポリアルコールまたはその誘導体を各リンカー－薬物部分の薬物ユニットに連結し、
放出可能アセンブリユニットは、ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができる。
いくつかの態様では、本開示は、式（Ｉ）のコンジュゲートに関し、
Figure 2022513400000002
式中、
ａ１は、存在する場合、０～１の整数であり、
ａ２は、１～３の整数であり、
ａ３は、存在する場合、０～１の整数であり、
ａ４は、１～約５の整数であり、
ａ５は、１～３の整数であり、
ｄ１３は、１～約６の整数であり、
ＰＢＲＭは、タンパク質ベースの認識分子を意味し、ＰＢＲＭは、操作されたシステインを含み、
ＬＰ’は、ＰＢＲＭの操作されたシステインをＭＰに連結する二価リンカー部分であり、そのうち対応する一価部分ＬＰは、ＰＢＲＭの操作されたシステインと共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含み、
ＭＰは、存在する場合、ストレッチャーユニットであり、
ＬＭは、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、ＬＭが結合である場合、ａ２は１であるか、ＬＭが三価リンカーである場合、ａ２は２であるか、またはＬＭが四価リンカーである場合、ａ２は３であり、
Ｌ３は、存在する場合、カルボニル含有部分であり、
ＭＡは、少なくとも２つのアミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
Ｔ１は、親水基であり、Ｔ１とＭＡとの間の
Figure 2022513400000003
は、Ｔ１およびＭＡの直接的または間接的結合を意味し、
Ｄの各出現は独立して、約５ｋＤａ以下の分子量を有する治療剤であり、
ＬＤの各出現は独立して、ＤをＭＡに連結する二価リンカー部分であり、少なくとも１つの開裂可能結合を含み、これにより結合が破壊されると、Ｄがその意図される治療効果のために活性形態で放出される。
いくつかの態様では、本開示は、式（ＩＩ）～（Ｖ）のいずれかであるペプチド含有スキャフォールドに関し、
Figure 2022513400000004
式中、
ａ１は、存在する場合、０～１の整数であり、
ａ２は、存在する場合、１～３の整数であり、
ａ３は、存在する場合、０～１の整数であり、
ａ４は、存在する場合、１～約５の整数であり、
ａ５は、存在する場合、１～３の整数であり、
ｄ１３は、１～約６の整数であり、
ＰＢＲＭは、タンパク質ベースの認識分子を意味し、ＰＢＲＭは、操作されたシステインを含み、
ＬＰ’は、システイン操作ＰＢＲＭをＭＰに連結する二価リンカー部分であり、そのうち対応する一価部分ＬＰは、ＰＢＲＭの操作されたシステインの官能基と共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含み、
ＭＰは、存在する場合、ストレッチャーユニットであり、
ＬＭは、存在する場合、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、ＬＭが結合である場合、ａ２は１であるか、ＬＭが三価リンカーである場合、ａ２は２であるか、またはＬＭが四価リンカーである場合、ａ２は３であり、
Ｌ３は、存在する場合、カルボニル含有部分であり、
ＭＡは、少なくとも２つのアミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
Ｔ１は、親水基であり、Ｔ１とＭＡとの間の
Figure 2022513400000005
は、Ｔ１およびＭＡの直接的または間接的結合を意味し、
ＷＤの各出現は、存在する場合、独立して、約５ｋＤａ以下の分子量を有する治療剤（「Ｄ」）の官能基と共有結合を形成することができる官能基であり、
ＬＤの各出現は独立して、ＷＤまたはＤをＭＡに連結する二価リンカー部分であり、ＬＤは、少なくとも１つの開裂可能結合を含み、これにより結合が破壊されると、Ｄがその意図される治療効果のために活性形態で放出される。
本開示のコンジュゲートおよびスキャフォールドは、適用可能な場合、以下の特徴のうちの１つ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態では、薬物ユニットおよび親水基の各々は、並列配向で多官能性リンカーに連結される。
いくつかの実施形態では、システイン操作ターゲティング部分は、タンパク質ベースの認識分子（ＰＢＲＭ）である。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、抗体または抗体断片である。
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）に操作されたシステインを含む。
いくつかの実施形態では、多官能性リンカー中のペプチド部分は、３～約１６個のアミノ酸、例えば、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、または約１６個のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、多官能性リンカー中のペプチド部分は、３～約１０個のアミノ酸、例えば、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０個のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、システイン、その立体異性体（例えば、イソグルタミン酸またはイソアスパラギン酸）、およびそれらの組み合わせから選択される３～約１０個のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのセリンを含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも４つのグリシン、少なくとも１つのセリン、および少なくとも１つのグルタミン酸またはイソグルタミン酸を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのグルタミン酸を含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、ポリアルコールもしくはその誘導体、ポリエーテルもしくはその誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、アミノポリアルコール、例えばグルカミンまたはビス－グルカミンを含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、
Figure 2022513400000006
を含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、
Figure 2022513400000007
を含む。
いくつかの実施形態では、アミノポリアルコールは、
Figure 2022513400000008
であり、式中、
ｎ１は、０～約６の整数であり、
各Ｒ５８は、存在する場合、独立して、水素またはＣ１－８アルキルであり、
Ｒ６０は、結合、Ｃ１－６アルキルリンカー、または－ＣＨＲ５９－であり、式中、Ｒ５９は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
Ｒ６１は、ＣＨ２ＯＲ６２、ＣＯＯＲ６２、－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２、または１つ以上のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６２は、ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
ｎ２は、１～約５の整数である。
いくつかの実施形態では、親水基は、
Figure 2022513400000009
を含み、式中、
ｎ４は、１～約２５の整数であり、
各Ｒ６３は独立して、水素またはＣ１－８アルキルであり、
Ｒ６４は、結合またはＣ１－８アルキルリンカーであり、
Ｒ６５は、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２であり、
Ｒ６２は、ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
ｎ２は、１～約５の整数である。
いくつかの実施形態では、親水基は、ポリエチレングリコール、例えば、約６～約２４個のＰＥＧサブユニットを有するポリエチレングリコールを含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、約６～約１２個のＰＥＧサブユニットを有するポリエチレングリコールを含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、約８～約１２個のＰＥＧサブユニットを有するポリエチレングリコールを含む。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は、存在する場合、－Ｘ－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）－を含み、Ｘは、ＬＭに直接連結されており、式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＲ５であり、Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は、存在する場合、－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、各ｖは独立して、１～１０の整数である（例えば、各ｖは独立して、１～６もしくは２～４の整数、または２である）。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－または－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、ａ４は、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約１～約６の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約１～約４の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約４～約６の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約２～約４の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約１～約２の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、２である。
いくつかの実施形態では、各ＷＰは、存在する場合、独立して、
Figure 2022513400000010
であり、式中、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１Ｋは、脱離基であり、
Ｒ１Ａは、硫黄保護基であり、
Ｒ２Ｊは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または炭素環式部分であり、
Ｒ３Ｊは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ７の各々は独立して、炭素または窒素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｋは、ハロまたはＲＣ（Ｏ）Ｏ－であり、式中、Ｒは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、
Figure 2022513400000011
であり、式中、ｒは、１または２であり、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ３の各々は独立して、水素、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、炭素環式部分、またはヘテロシクロアルキル部分である。
いくつかの実施形態では、各Ｗｐは独立して、
Figure 2022513400000012
である。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、－（Ｚ４）－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－であり、Ｚ４は、ＬＰ’またはＬＰに連結されており、Ｚ６は、ＬＭに連結されており、式中、
ｚは、１、２、または３であり、
Ｚ４は、
Figure 2022513400000013
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、存在する場合はＺ５もしくはＺ６への、またはＺ５およびＺ６が両方とも存在しない場合はＬＭへの結合を意味し、
ｂ１は、０～６の整数であり、
ｅ１は、０～８の整数であり、
Ｒ１７は、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、Ｃ３－８シクロアルキレン、Ｏ－（Ｃ１－８アルキレン、アリーレン、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ１－１０アルキレン－、４～１４員ヘテロシクロアルキレン、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－ＮＨ－、－アリーレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－ＮＨ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－ＮＨ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－ＮＨ－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｓ－、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル）－Ｓ－、－アリーレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｓ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｓ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｓ－、または－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－であり、
各Ｚ５は独立して、存在しない、Ｒ５７－Ｒ１７、またはポリエーテルユニットであり、
各Ｒ５７は独立して、結合、ＮＲ２３、Ｓ、またはＯであり、
各Ｒ２３は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
各Ｚ６は独立して、存在しない、－Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＲ５－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、または－（Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３）ｇ１－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－または－ＮＲ５－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
ｇ１は、１～４の整数である。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000014
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの接続を意味し、＊＊は、ＬＭへの接続を意味し、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５または－ＮＲ５－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ４は、結合または－ＮＲ５－（ＣＲ２０Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ１７は、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、Ｃ３－８シクロアルキレン、Ｏ－（Ｃ１－８アルキレン、アリーレン、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ１－１０アルキレン－、４～１４員ヘテロシクロアルキレン、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－ＮＨ－、－アリーレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－ＮＨ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－ＮＨ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－ＮＨ－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｓ－、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル）－Ｓ－、－アリーレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｓ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｓ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｓ－、または－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－であり、
各Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
各Ｒ２３は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
各ｂ１は独立して、０～６の整数であり、
ｅ１は、０～８の整数であり、
各ｆ１は独立して、１～６の整数であり、
ｇ２は、１～４の整数である。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000015
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの接続を意味し、＊＊は、ＬＭへの接続を意味する。
いくつかの実施形態では、ＬＭは結合であり、ａ２は１である。
いくつかの実施形態では、ａ２は２であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000016
であり、式中、
Figure 2022513400000017
は、存在する場合はＭＰへの接続を、またはＭＰが存在しない場合はＬＰもしくはＬＰ’への接続を意味し、
Ｙ１は、存在する場合はＬ３への接続を、またはＬ３が存在しない場合はＭＡへの接続を意味し、
Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１９分岐鎖アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１－６ヘテロアルコキシ、Ｃ２－６アルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６置換アルカノイルオキシ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ７、およびｃ８の各々は独立して、０～１０の範囲にある整数であり、
ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７の各々は独立して、０～１０の範囲にある整数であり、
いくつかの実施形態では、ａ２は２であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000018
である。
いくつかの実施形態では、ａ２は３であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000019
Figure 2022513400000020
Figure 2022513400000021
であり、式中、
Figure 2022513400000022
は、存在する場合はＭＰへの接続を、またはＭＰが存在しない場合はＬＰもしくはＬＰ’への接続を意味し、
Ｙ１は、存在する場合はＬ３への接続を、またはＬ３が存在しない場合はＭＡへの接続を意味し、
Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１９分岐鎖アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１－６ヘテロアルコキシ、Ｃ２－６アルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６置換アルカノイルオキシ、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ６、ｃ７、およびｃ８の各々は、独立して０～１０の範囲にある整数であり、
ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、ｄ６、ｄ７、およびｄ８の各々は、独立して０～１０の範囲にある整数であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３、ｅ４、ｅ５、ｅ６、ｅ７、およびｅ８の各々は、独立して０～１０の範囲にある整数である。
いくつかの実施形態では、ａ２は３であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000023
である。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、少なくとも約５つのアミノ酸を含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、多くとも約１６個のアミノ酸を含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、または約１６個のアミノ酸を含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、多くとも約１０個のアミノ酸を含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０個のアミノ酸を含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、システイン、その立体異性体（例えば、イソグルタミン酸またはイソアスパラギン酸）、およびそれらの組み合わせから選択される約３～約１０個のアミノ酸を含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのセリンを含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのグルタミン酸を含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＡは、少なくとも４つのグリシン、少なくとも１つのセリン、および少なくとも１つのグルタミン酸を含むペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とシステイン操作ターゲティング部分の比率は、２：１～４：１または２：１～１：１である。ＰＢＲＭの例としては、ＩｇＧおよびＩｇＭなどの完全長抗体、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ラクダ科、Ｆａｂ２などの抗体断片、小タンパク質、ならびにペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率は、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率は、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率は、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、ＤとＰＢＲＭの比率、または薬物ユニットとターゲティング部分の比率は、約４：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、ＤとＰＢＲＭの比率は、約４：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、薬物ユニットとターゲティング部分の比率は、約４：１、約２：１、または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約６：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率は、約６：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約６：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約４：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率は、約４：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約４：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約２：１または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率は、約２：１または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、約２：１または約１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、２：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率は、２：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、２：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率、またはリンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭの比率は、１：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とターゲティング部分の比率は、１：１である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートは、細胞の異常成長を特徴とするような障害（例えば、癌）の治療または重症度の低下に有用な医薬の製造のために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートは、細胞の異常成長を特徴とするような障害（例えば、癌）の治療に有用な医薬の製造のために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートは、細胞の異常成長を特徴とするような障害（例えば、癌）の重症度の低下に有用な医薬の製造のために使用される。
いくつかの実施形態では、薬物ユニットまたはＤは、特定の標的細胞、組織、または器官に局所送達される。
いくつかの態様では、本開示は、コンジュゲートを含む組成物、それらの調製方法、および癌を含むがこれに限定されない様々な障害の治療におけるそれらの使用方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載されるスキャフォールドまたはコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
いくつかの態様では、本開示は、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、対象に、有効量の本明細書に開示されるコンジュゲートを投与することを含む。
いくつかの態様では、本開示は、障害の疑われる対象において障害を診断する方法に関する。この方法は、障害の疑われる対象に有効量の本明細書に記載されるコンジュゲートを投与すること、または対象からの試料中の標的抗原／受容体を検出するためのアッセイを行って、対象が標的抗原または受容体を発現しているかどうかを判断することを含む。
別に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、文脈において明確に指定されない限り、複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様または等価の方法および材料が本明細書の実施または試験において使用され得るが、好適な方法および材料を下に記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書において援用される参考文献は、特許請求される発明に対する先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および例は、例示に過ぎず、限定的であるよう意図されない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
ＪＩＭＴ－１マウス腫瘍異種移植モデルにおいて測定された、トラスツズマブ－薬物コンジュゲートであるコンジュゲート２、コンジュゲート３、およびコンジュゲート４の抗腫瘍有効性を示す。 マウスへのコンジュゲート２、コンジュゲート３、およびコンジュゲート４の投与後に測定された、ＪＩＭＴ－１マウス腫瘍異種移植モデルにおけるコンジュゲートされた薬物の曝露を示す。
詳細な説明
本開示は、新規のシステイン操作ターゲティング部分－薬物コンジュゲート、コンジュゲートまたはスキャフォールドを作製するための合成方法、それらを含有する医薬組成物、およびコンジュゲートの様々な使用を提供する。
定義
本開示の一部の化合物および特定の官能基の定義も、本明細書においてより詳細に記載される。本開示の目的のため、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，内表紙に従って同定され、特定の官能基は概して、本明細書において記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理だけでなく、特定の官能部分および反応性は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載されており、この全内容は参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に記載されるような合成方法が様々な保護基を利用することは、当業者によって理解されるであろう。
以下の説明および特許請求の範囲の両方における「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という冠詞の使用は、本明細書において特に示されていないまたは文脈によって明確に否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含するように解釈されるものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「化学式のものである」におけるような「のものである」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する」という用語は、特に断りのない限り、非限定用語（すなわち、「含むが限定されない」を意味する）として解釈されるべきであり、追加の要素またはステップの包含を認めるが、必要ではない。例えば、ある式のスキャフォールドは、その式に示されるすべての構成成分を含み、その式に示されない追加の構成成分も含んでもよい。さらに、「含む」または別の非限定用語がある実施形態において使用される場合は常に、同じ実施形態が、「から本質的になる」という中間の用語または「からなる」という限定用語を使用して、より狭く特許請求され得ることが理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、およびＣ」などの表現は、交換可能に使用され、すべてが、Ａ、Ｂ、および／またはＣからなる群からの選択、すなわち、１つ以上のＡ、１つ以上のＢ、１つ以上のＣ、またはそれらの任意の組み合わせを指す。
「約」、「およそ」、または「おおよその」という用語は、数値に関して使用される場合、値の集合または範囲が含まれることを意味する。いくつかの実施形態では、「約Ｘ」は、Ｘの±２５％、±２０％、±１５％、±１０％、±５％、±２％、±１％、±０．５％、±０．２％、または±０．１％である値の範囲を含み、ここで、Ｘは数値である。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、指定の値よりも５％多いまたは少ない値の範囲を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、指定の値よりも２％多いまたは少ない値の範囲を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、指定の値よりも１％多いまたは少ない値の範囲を指す。
値の範囲の記載は、本明細書中で特に示されていない限り、その範囲内に入るそれぞれ別々の値を個々に言及する簡便な方法として役立つよう単に意図されており、本明細書中に個々に記載されているかのように、それぞれ別々の値が、本明細書中に組み込まれる。本明細書において使用される範囲は、特別の定めのない限り、その範囲の２つの限界値を含む。いくつかの実施形態では、「ｘは１と６との間の整数である」および「ｘは１～６の整数である」という表現は両方とも、「ｘは１、２、３、４、５、または６である」を意味し、すなわち、「ＸとＹとの間」および「Ｘ～Ｙの範囲」という用語は、ＸおよびＹならびにそれらの間の整数を含む。
「保護基」：本明細書で使用される場合、保護基という用語は、特定の官能部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮが一時的にブロックされ、これにより反応が多官能性化合物中の別の反応性部位で選択的に行われ得ることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は、高収率で選択的に反応して、予測された反応に対して安定している保護基質をもたらす。保護基は、他の官能基を攻撃しない容易に入手可能な、好ましくは非毒性の試薬によって、高収率で選択的に除去されなければならない。保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成する（より好ましくは、新たな立体中心の生成なしで）。また、保護基は、最小の追加の官能性を有して、さらなる反応部位を回避する。本明細書で詳述されるように、酸素、硫黄、窒素、および炭素の保護基が利用され得る。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、特定の例示的な酸素保護基が利用され得る。これらの酸素保護基としては、メチルエーテル、置換されたメチルエーテル（例えば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、およびＰＭＢＭ（ｐ－メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、およびＴＢＤＰＳ（ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸塩、およびジクロロ酢酸塩）、炭酸塩、環状アセタールおよびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の他の例示的な実施形態では、窒素保護基が利用される。窒素保護基、ならびに保護および脱保護方法は、当技術分野において既知である。窒素保護基としては、カルバミン酸塩（カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、および置換されたカルバミン酸エチル（例えば、Ｔｒｏｃ）を含む）、アミド、環状イミド誘導体、Ｎ－アルキルおよびＮ－アリールアミン、イミン誘導体、ならびにエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、特定の例示的な硫黄保護基が利用され得る。硫黄保護基としては、上記の酸素保護基、ならびに脂肪族カルボン酸（例えば、アクリル酸）、マレイミド、ビニルスルホニル、および置換されていてもよいマレイン酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の他の例示的な保護基が本明細書において詳述されるが、本開示は、これらの保護基に限定されるよう意図されず、むしろ、様々な追加の同等の保護基が、上記の基準を使用して容易に同定され得、本開示で利用され得ることが理解されるであろう。加えて、様々な保護基は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９に記載されており、この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
「脱離基」は、ヘテロリシス結合開裂の際に電子対と共に外れる分子断片を指す。脱離基は、陰イオンまたは中性分子であり得る。脱離基としては、ハロゲン化物、例えば、Ｃｌ－、Ｂｒ－、およびＩ－、スルホン酸エステル、例えば、パラ－トルエンスルホナート（「トシラート」、ＴｓＯ－）、ならびにＲＣ（Ｏ）Ｏ－が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である。
「抗体」は、免疫グロブリンを含む完全長抗体または抗体の機能的断片を指す。「機能的断片」とは、免疫グロブリンまたは抗体の十分な部分が提供されるため、その部分がその標的細胞集団に対する細胞表面分子、例えばヒト癌胎児抗原に効果的に結合するか、またはこれと複合体を形成することを意味する。
免疫グロブリンは、当業者に既知の技術を使用して、精製、組換えによる生成、合成による生成、またはそれらの組み合わせが行われ得る。ＩｇＧ抗体内のまたはＩｇＧ抗体由来の免疫グロブリンが、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドにおける使用に特によく適しているが、任意のクラスまたはサブクラス由来の免疫グロブリン、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥが選択されてもよい。好適には、免疫グロブリンは、抗原上の特定のエピトープに特異的に結合することができる、ＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、２、３、および４）を含むがこれらに限定されないクラスＩｇＧ、またはクラスＩｇＭのものである。抗体は、天然の供給源または組換え供給源由来のインタクトな免疫グロブリンであり得、インタクトな免疫グロブリンの免疫反応性部分であり得る。抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、細胞内抗体（「イントラボディ」）、組換え抗体、抗イディオタイプ抗体、ドメイン抗体、直鎖抗体、多重特異性抗体、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂ）３、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、タンデム／ビス－ｓｃＦｖ、Ｆｃ、ｐＦｃ’、ｓｃＦｖＦｃ（またはｓｃＦｖ－Ｆｃ）、ジスルフィドＦｖ（ｄｓｆｖ）、二重特異性抗体（ｂｃ－ｓｃＦｖ）、例えば、ＢｉＴＥ抗体；ラクダ科抗体、再表面化抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ、ＮＡＮＯＢＯＤＹ（登録商標）としても既知）、キメラ抗体、少なくとも１つのヒト定常領域を含むキメラ抗体、二重親和性抗体、例えば、二重親和性再標的化タンパク質（ＤＡＲＴ（商標））、二価（ｄｉｖａｌｅｎｔ）（または二価（ｂｉｖａｌｅｎｔ））単鎖可変断片（ｄｉ－ｓｃＦｖ、ｂｉ－ｓｃＦｖ）（ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディまたはトリボディ、テトラボディなどが挙げられるが、これらに限定されない）、および多価抗体を含む様々な形態で存在し得る。「抗体断片」は、その標的に結合する免疫グロブリン分子の可変領域の少なくとも一部分、すなわち、抗原結合領域を指す。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、特別の定めのない限り、完全長抗体および抗体断片の両方を指す。
「タンパク質ベースの認識分子」または「ＰＢＲＭ」は、細胞表面マーカーまたは受容体、例えば、膜貫通タンパク質、表面固定化タンパク質、またはプロテオグリカンを認識し、それに結合する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、操作されたシステインを含む。ＰＢＲＭの例としては、抗体（例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ３、ＣＡ１２５、ＣＤ３３、ＣＸＣＲ２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２、ＮａＰｉ２ｂ、ｃ－Ｍｅｔ、メソテリン、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＰＤ－Ｌ１、ｃ－Ｋｉｔ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１３、Ｔｒｏｐ－２、および抗５Ｔ４）、またはペプチド（ＬＨＲＨ受容体ターゲティングペプチド、ＥＣ－１ペプチド）、リポカリン、例えば、アンチカリン、タンパク質、例えば、インターフェロン、リンフォカイン、増殖因子、コロニー刺激因子など、ペプチドまたはペプチド模倣体などが挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質ベースの認識分子は、コンジュゲートを特定の細胞、組織、または位置に標的化することに加えて、標的細胞または経路に対する抗増殖（細胞増殖抑制および／または細胞傷害）活性などの特定の治療効果も有し得る。タンパク質ベースの認識分子は、少なくとも１つの化学反応性基、例えば、－ＣＯＯＨ、第一級アミン、第二級アミン、－ＮＨＲ、－ＳＨ、または化学反応性アミノ酸部分もしくは側鎖、例えば、チロシン、ヒスチジン、システイン、もしくはリジンを含むか、または含むように操作され得る。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、所与の標的細胞集団に対して、細胞表面受容体または抗原などの細胞表面分子に特異的に結合するか、またはこれと複合体を形成するリガンド（ＬＧ）またはターゲティング部分であり得る。リガンドとその受容体との特異的結合または複合体形成後、細胞は、リガンドまたはリガンド－薬物－コンジュゲートの取り込みを許容し、これは次いで、細胞中に内在化される。本明細書で使用される場合、細胞表面分子「に特異的に結合するか、もしくはこれと複合体を形成する」、または細胞表面分子「を標的化する」リガンドは、分子間力を介して細胞表面分子と優先的に会合する。いくつかの実施形態では、リガンドは、約５０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または５００ｐＭ未満のＫｄで細胞表面分子と優先的に会合することができる。細胞表面分子へのリガンドの結合親和性を測定するための技術は周知であり、例えば、１つの好適な技術は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）と呼ばれる。いくつかの実施形態では、リガンドは、標的化に使用され、それが送達する薬物から分離している場合には検出可能な治療効果を有しない。いくつかの実施形態では、リガンドは、ターゲティング部分、および治療剤または免疫調節剤（例えば、活性薬物またはプロドラッグの活性を高めるため）の両方として機能する。
「操作されたシステイン」は、本明細書で使用される場合、システイン操作標的部分（例えば、システイン操作ＰＢＲＭ）中に存在するシステインアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、システインアミノ酸は、対応する親標的部分（例えば、親ＰＢＲＭ）中の非システインアミノ酸をシステインアミノ酸で置換することによって、システイン操作標的部分に導入される。いくつかの実施形態では、システイン操作標的部分は、システイン操作抗体または抗体断片であり、システインアミノ酸は、（例えば、軽鎖定常領域のＶ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）における）対応する親抗体または抗体断片中の非システインアミノ酸をシステインアミノ酸で置換することによって導入される。いくつかの実施形態では、置換は、変異によって達成される。
「親標的部分」は、本明細書で使用される場合、操作プロセス（例えば、操作されたシステインを導入する操作プロセス）前の、システイン操作標的部分の対応する標的部分を指す。親標的部分は、野生型、変異、または合成であり得ることが理解される。
「親タンパク質ベースの認識分子」または「親ＰＢＲＭ」は、本明細書で使用される場合、操作プロセス（例えば、操作されたシステインを導入する操作プロセス）前の、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子の対応するタンパク質ベースの認識分子を指す。親ＰＢＲＭ（例えば、親抗体または抗体断片）は、野生型、変異、または合成であり得ることが理解される。
「システイン操作」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの操作されたシステインを含むような標的部分（例えば、ＰＢＲＭ（例えば、抗体または抗体断片））の特徴を指す。
「生体適合性」は、本明細書で使用される場合、体液または生きている細胞もしくは組織と接触している間に最小限の破壊作用または宿主応答作用しか及ぼさない化合物を記述するよう意図されている。したがって、生体適合性基は、本明細書で使用される場合、上記および本明細書で定義した生体適合性という用語の定義内に入る脂肪族、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分を指す。「生体適合性」という用語はまた、本明細書で使用される場合、化合物が、認識タンパク質、例えば、天然に生じる抗体、細胞タンパク質、細胞および生物系の他の構成成分との最小の相互作用を、そのような相互作用が特に望まれない限り、示すことを意味すると見なされる。したがって、上記の最小の相互作用を引き起こすよう特に意図されている物質および官能基、例えば、薬物およびプロドラッグは、生体適合性であると見なされる。好ましくは（例えば、抗新生物薬などの細胞傷害性であるよう意図されている化合物を除いて）、化合物は、意図された全身インビボ濃度と同様の濃度でのインビトロにおける正常細胞へのその添加が、インビボでの化合物の半減期（例えば、インビボ投与された化合物のうちの５０％の除去／クリアランスに必要な期間）と同等の時間の間に、１％以下の細胞死をもたらし、そのインビボ投与が、最小限かつ医学的に許容される炎症、異物反応、免疫毒性、化学的毒性、および／または他のそのような有害作用を誘発する場合、「生体適合性」である。上記の文章において、「正常細胞」という用語は、試験される化合物によって破壊されるよう、またはそうでなければ有意な影響を受けるよう意図されていない細胞を指す。
「生分解性」：本明細書で使用される場合、「生分解性」化合物または部分は、細胞によって取り込まれると、リソソームもしくは他の化学的機構によって、または加水分解によって、細胞が、細胞に対する有意な毒性作用なしに再利用または廃棄することができる構成成分へと分解され得るものである。「生体切断性」という用語は、本明細書で使用される場合、「生分解性」と同じ意味を有する。分解断片は、好ましくは、器官もしくは細胞過負荷、またはそのような過負荷もしくは他の有害作用によって引き起こされる病理学的プロセスをインビボでほとんどまたは全く誘発しない。生分解プロセスの例には、酵素および非酵素加水分解、酸化、ならびに還元が含まれる。本明細書に記載される生分解性コンジュゲート（またはそれらの構成成分、例えば、ペプチド含有スキャフォールド、およびスキャフォールドと抗体もしくは薬物分子との間のリンカー）の非酵素加水分解のための好適な条件には、例えば、リソソームの細胞内区画の温度およびｐＨで、生分解性コンジュゲートを水に曝露することが含まれる。一部のコンジュゲート（またはそれらの構成成分、例えば、ペプチド含有スキャフォールド、およびスキャフォールドと抗体もしくは薬物分子との間のリンカー）の生分解はまた、細胞外で、例えば、分解を促進する因子を放出している活性化マクロファージまたは他の細胞のすぐ近くの、動物体の低ｐＨ領域、例えば、炎症部分で強化され得る。本明細書に開示されるコンジュゲートまたはスキャフォールドの完全性は、例えば、サイズ排除ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳによって測定され得る。より迅速な分解が場合によっては好ましくあり得るが、一般に、本明細書に開示されるコンジュゲートまたはスキャフォールドは、細胞内で、細胞によるその断片の代謝または排出の速度を超えない速度で分解することがより望まれ得る。好ましい態様において、本明細書に開示されるコンジュゲートまたはスキャフォールドの生分解副産物は、生体適合性である。
「生物学的利用能」：「生物学的利用能」という用語は、対象に投与された所与の量の薬物または化合物の全身利用能（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から全身循環に達する薬物または化合物の時間（速度）および総量（程度）の両方の測定値を示す絶対項である。
「親水性」：「親水性」という用語は、当技術分野におけるこの用語の一般的な意味と必ずしも本質的に異ならず、イオン化可能、極性、もしくは分極可能原子を含有するか、またはそうでなければ水分子によって溶媒和され得る化学部分を示す。したがって、親水性部分または親水基は、本明細書で使用される場合、上記で定義した親水性という用語の定義内に入る脂肪族、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分を指す。好適である特定の親水性有機部分の例としては、約１～１２個の原子の範囲の原子鎖を含む脂肪族またはヘテロ脂肪族基、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、カルボキシル、アミド、カルボン酸エステル、チオエステル、アルデヒド、ニトリル、イソニトリル、ニトロソ、ヒドロキシルアミン、メルカプトアルキル、ヘテロ環、カルバミン酸塩、カルボン酸およびその塩、スルホン酸およびその塩、スルホン酸エステル、リン酸およびその塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリチオエステル、ポリアルコール、ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、親水性置換基は、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）、アルデヒド基（ＣＨＯ）、ケトン基（ＣＯＣ１－４アルキル）、メチロール（ＣＨ２ＯＨ）またはグリコール（例えば、ＣＨＯＨ－ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ－（ＣＨ２ＯＨ）２）、ＮＨ２、Ｆ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈなどを含む。
本明細書に開示される化合物（薬物、コンジュゲート、およびスキャフォールドを含む）の親水性は、水和エネルギーの決定を介して直接的に測定され得るか、または２つの液相の間の調査を介して、または例えば、Ｃ４もしくはＣ１８などの既知の疎水性を有する固相上でのＨＩＣクロマトグラフィーもしくはクロマトグラフィーによって決定され得る。
「生理学的条件」：「生理学的条件」という語句は、本明細書で使用される場合、生体組織の細胞外液体中で遭遇する可能性が高い化学的（例えば、ｐＨ、イオン強度）および生化学的（例えば、酵素濃度）条件の範囲に関する。ほとんどの正常組織では、生理学的ｐＨは、約７．０～７．４である。循環血漿および正常な間隙液は、正常な生理学的条件の典型的な例を表す。
「多糖」、「炭水化物」、または「オリゴ糖」：「多糖」、「炭水化物」、または「オリゴ糖」という用語は、当技術分野において既知であり、一般に、化学式（ＣＨ２Ｏ）ｎを有する物質（式中、一般に、ｎ＞２である）、およびそれらの誘導体を指す。炭水化物とは、ポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトン、または単純な化学変換、例えば、加水分解、酸化、または還元でのそのような物質への変化である。典型的には、炭水化物は、環状アセタールまたはケタール（例えば、グルコースまたはフルクトース）の形状で存在している。これらの環状ユニット（単糖）は、互いに連結されて、少数（オリゴ糖）またはいくつか（多糖）の単糖ユニットを有する分子を形成し得る。しばしば、単糖ユニットの明確に定義された数、タイプ、および配置を有する炭水化物が、オリゴ糖と呼ばれる一方、単糖ユニットの可変の数および／または配置の分子の混合物からなる炭水化物は、多糖と呼ばれる。「多糖」、「炭水化物」、または「オリゴ糖」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。多糖は、天然糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボース、およびキシロース）、ならびに／または天然に生じる糖の誘導体（例えば、２’－フルオロリボース、２’－デオキシリボース、およびヘキソース）を含み得る。
「薬物」：本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は、生物学的に活性であり、薬物を必要とする対象へのその投与後に所望の生理学的効果を提供する化合物（例えば、活性医薬成分）を指す。
「プロドラッグ」：本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、活性薬物の前駆体、すなわち、活性薬物へ変換され得る化合物を指す。典型的に、そのようなプロドラッグは、インビボでプロセシングに供され、これは薬物を生理学的活性形態に変換する。場合によっては、プロドラッグ自体が、所望の生理学的効果を有し得る。所望の生理学的効果は、例えば、治療効果、細胞傷害効果、免疫調節効果などであり得る。
「細胞傷害性」：本明細書で使用される場合、「細胞傷害性」という用語は、細胞または選択された細胞集団（例えば、癌細胞）に毒性であることを意味する。毒性効果は、細胞死および／または溶解をもたらし得る。ある場合において、毒性効果は、細胞に対する亜致死的な破壊効果、例えば、細胞増殖の減速または阻止であり得る。細胞傷害効果を達成するために、薬物またはプロドラッグは、特に、ＤＮＡ損傷剤、微小管破壊剤、または細胞傷害性タンパク質もしくはポリペプチドからなる群から選択され得る。
「細胞増殖抑制性」：本明細書で使用される場合、「細胞増殖抑制性」という用語は、細胞成長および／または増殖を阻害または停止する薬物または他の化合物を指す。
「小分子」：本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、天然に生じるか人工的に作り出されるか（例えば、化学合成により）にかかわらず、比較的に低い分子量を有する分子を指す。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて局所効果または全身効果をもたらすという点で、生物学的に活性である。特定の好ましい実施形態では、小分子は薬物であり、小分子は、「薬物分子」または「薬物」または「治療剤」と称される。いくつかの実施形態では、薬物分子は、約５ｋＤａ以下のＭＷを有する。他の実施形態では、薬物分子は、約１．５ｋＤａ以下のＭＷを有する。実施形態では、薬物分子は、ビンカアルカロイド、アウリスタチン、デュオカルマイシン、キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＫＳＰ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、カリケアマイシン、ＳＮ３８、カンプトテシン、トポイソメラーゼ阻害剤、非天然カンプトテシン、タンパク質合成阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ピロロベンゾジアゼピン、マイタンシノイド、ＤＮＡ結合薬、ＤＮＡ挿入薬、ＮＡＭＰＴ阻害剤、ツブリシン、免疫調節化合物、およびそれらのアナログから選択される。好ましくは、必ずしもではないが、薬物は、適切な政府機関または行政体、例えば、ＦＤＡによって使用に安全かつ有効であるとすでに見なされたものである。いくつかの実施形態では、参照により本明細書に組み込まれる、２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§ ３３０．５，３３１～３６１および４４０～４６０の下でＦＤＡによって列挙されたヒトに使用するための薬剤、２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§ ５００～５８９の下でＦＤＡによって列挙された動物に使用するための薬剤はすべて、本明細書に開示される方法、コンジュゲート、およびスキャフォールドに適していると見なされる。本発明を実施する際に使用され得るクラスの薬物分子としては、抗癌物質、放射性核種、ビタミン、抗ＡＩＤＳ物質、抗生物質、免疫抑制薬、免疫調節化合物、抗ウイルス物質、酵素阻害剤、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン剤、潤滑剤、精神安定薬、抗痙攣薬、筋肉弛緩薬および抗パーキンソン物質、鎮痙薬および筋肉収縮薬（チャネル遮断薬、縮瞳薬、および抗コリン作用薬を含む）、抗緑内障化合物、抗寄生虫および／または抗原虫化合物、細胞－細胞外マトリックス相互作用のモジュレーター（細胞成長阻害剤および抗接着分子を含む）、血管拡張薬、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質合成の阻害剤、抗高血圧薬、鎮痛薬、解熱薬、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、抗血管新生因子、抗分泌因子、抗凝血薬および／または抗血栓薬、局所麻酔薬、眼薬、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗精神病物質、制吐薬、造影剤が挙げられるが、これらに限定されない。多くの大分子もまた薬物であり、そのような大分子が、本明細書に記載されるコンジュゲートおよび他の構築物において使用されてもよい。好適な大分子の例としては、例えば、アミノ酸ベースの分子が挙げられる。アミノ酸ベースの分子は、特に、例えば、ペプチド、ポリペプチド、酵素、抗体、免疫グロブリン、またはそれらの機能的断片を包含し得る。
本開示で使用するのに適した、すべてを網羅するものではないがさらに完全なクラスおよび特定の薬物のリストは、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｐａｔｅｎｔｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ａｘｅｌ Ｋｌｅｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｊｕｒｇｅｎ Ｅｎｇｅｌ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９、および“Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ”Ｓｕｓａｎ Ｂｕｄａｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．編集、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９６で見ることができ、この両方が、参照により本明細書に組み込まれる。好ましい実施形態では、本開示で使用される薬物は、標的細胞または経路に対して抗増殖（細胞増殖抑制および／または細胞傷害）活性を有する治療剤である。薬物は、化学反応性基、例えば、－ＣＯＯＨ、第一級アミン、第二級アミン、－ＮＨＲ、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｂ、Ｃ（Ｓ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２ｂ、－Ｐ（Ｏ）２ＯＲ２ｂ、－ＣＮ、－ＮＣ、または－ＯＮＯを有し得、式中、Ｒは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分であり、Ｒ２ｂは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロ環式部分である。
「活性形態」は、本明細書で使用される場合、インビボまたはインビトロにおいて意図される薬学的有効性を示す化合物の形態を指す。特に、本開示のコンジュゲートによって送達されるよう意図される薬物分子が、コンジュゲートから放出される場合、活性形態は、意図される治療特性を示す薬物自体またはその誘導体であり得る。コンジュゲートからの薬物の放出は、薬物を本開示のスキャフォールドまたはコンジュゲートに結合するリンカーの生分解性結合の開裂によって達成され得る。したがって、活性薬物誘導体は、リンカーの一部分を含み得る。
「診断標識」：本明細書で使用される場合、診断標識という用語は、当技術分野で既知の分析方法を使用して、インビボまたはエクスビボで検出され得る原子、原子群、部分もしくは官能基、ナノ結晶、または物質組成物の他の個別の要素を指す。本開示のコンジュゲートと結び付けられる場合、そのような診断標識は、インビボでのコンジュゲートのモニタリングを可能にする。代替としてまたは加えて、診断標識を含む構築物および組成物は、生物学的機能または構造をモニターするために使用され得る。診断標識の例として、医療診断処置で使用され得る標識、例えば、ガンマ－シンチグラフィーおよび陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の放射性同位体（放射性核種）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用の造影剤（例えば、常磁性原子および超常磁性ナノ結晶）、コンピューター断層撮影および他のＸ線に基づく画像検査法用の造影剤、超音波に基づく診断方法（超音波検査）用の薬剤、中性子放射化用の薬剤（例えば、ホウ素、ガドリニウム）、様々な光学処置用のフルオロフォア、ならびに、一般に、電磁場もしくは電磁波を放射、反射、吸収、散乱することができるか、またはそうでなければそれに影響を与えることができる部分（例えば、ガンマ線、Ｘ線、電波、マイクロ波、光）、粒子（例えば、アルファ粒子、電子、陽電子、中性子、陽子）、または他の放射形態、例えば、超音波が挙げられるが、これらに限定されない。
「動物」：動物という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト、ならびに例えば、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、虫、および単細胞を含む、任意の発達段階における非ヒト動物を指す。細胞培養物および生組織試料は、複数の動物であると見なされる。好ましくは、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物であってもヒトクローンであってもよい。「対象」という用語は、動物を包含する。
「有効量」：一般に、活性薬剤または薬物送達デバイスに言及する場合、「有効量」という用語は、所望の生物学的応答を引き起こすのに必要な量を指す。当業者によって認識されるように、薬剤またはデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達されるべき薬剤、封入しているマトリックスの組成、標的組織などの要因に応じて変化し得る。いくつかの実施形態では、個体を免疫化するために送達されるべき抗原を含有する微粒子の有効量は、投与された抗原を有する生物で感染を予防するのに十分な免疫応答をもたらす量である。
「天然アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、天然に存在するタンパク質中に見られる一般的な、天然に存在するＬ－アミノ酸のいずれか１つ、例えば、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、システイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、またはその立体異性体、例えば、イソグルタミン酸（ｉＧｌｕ）またはイソアスパラギン酸（ｉＡｓｐ）を指す。特別の定めのない限り、アミノ酸への言及は、アミノ酸自体およびその立体異性体を含む。いくつかの実施形態では、「グルタミン酸」という用語は、ＧｌｕおよびｉＧｌｕの両方を含み、一方、「アスパラギン酸」という用語はＡｓｐおよびｉＡｓｐの両方を含む。
「非天然アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、天然アミノ酸ではない任意のアミノ酸を指す。これには、例えば、α－、β－、γ－、Ｄ－、Ｌ－アミノアシル残基を含むアミノ酸が含まれる。より一般に、非天然アミノ酸は、一般式
Figure 2022513400000024
の残基を含み、式中、側鎖Ｒは、天然に存在するアミノ酸側鎖以外の鎖である。例示的な非天然アミノ酸としては、サルコシン（Ｎ－メチルグリシン）、シトルリン（ｃｉｔ）、ホモシトルリン、β－ウレイドアラニン、チオシトルリン、ヒドロキシプロリン、アロトレオニン、ピペコリン酸（ホモプロリン）、α－アミノイソ酪酸、ｔｅｒｔ－ブチルグリシン、ｔｅｒｔ－ブチルアラニン、アロ－イソロイシン、ノルロイシン、α－メチルロイシン、シクロヘキシルグリシン、β－シクロヘキシルアラニン、β－シクロペンチルアラニン、α－メチルプロリン、フェニルグリシン、α－メチルフェニルアラニン、およびホモフェニルアラニンが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｈ」、「－Ｈ」、または「水素」は、本明細書で使用される場合、水素原子を指すために交換可能に使用され得ることが理解される。
「アルキル」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、示される数の炭素原子を有する、置換または非置換、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の炭化水素を指す（例えば、「－Ｃ１－８アルキル」または「－Ｃ１－１０アルキル」は、それぞれ１～８または１～１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル基は、１～８つの炭素原子を有する。代表的な直鎖「－Ｃ１－８アルキル」基としては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－ｎ－ヘキシル、－ｎ－ヘプチル、および－ｎ－オクチルが挙げられるが、これらに限定されず、一方、分岐鎖－Ｃ１－８アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、および－２－メチルブチルが挙げられるが、これらに限定されず、不飽和－Ｃ２－８アルキルとしては、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、－１－ヘキシル、２－ヘキシル、－３－ヘキシル、－アセチレニル、－プロピニル、－１－ブチニル、－２－ブチニル、－１－ペンチニル、－２－ペンチニル、および－３－メチル－ｌブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、非置換である。アルキル基は、１つ以上の基で置換され得る。他の態様では、アルキル基は、飽和される。
「アルキレン」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、指定数の炭素原子、典型的に１～１０個の炭素原子の、かつ親アルカンの同じまたは２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって得られる２つの一価ラジカル中心を有する、置換または非置換、飽和または不飽和、分岐鎖または直鎖または環式の炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）、１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキレンは、分岐鎖または直鎖炭化水素である（すなわち、それは環式炭化水素ではない）。本明細書で提供される実施形態のいずれかにおいて、アルキレンは、飽和アルキレンであり得る。
「アリール」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって得られる、６～２０個の炭素（好ましくは６～１４個の炭素）原子の、置換または非置換の一価炭素環式芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリール基は、「Ａｒ」としての例示的な構造で表される。典型的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアリール基は、フェニル基である。
「アリーレン」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、上記に定義されるアリール基の水素原子のうちの１つが結合で置き換えられた（すなわち、それは二価である）アリール基であり、フェニルを例示的な基として、下記の構造に示されるようなオルト、メタ、またはパラ配向にあり得る。
Figure 2022513400000025
いくつかの実施形態では、例えば、多官能性リンカーまたは薬物ユニットがアリーレンを含む場合、アリーレンは、上記に定義されるアリール基の水素原子のうちの１つまたは２つが結合で置き換えられたアリール基である（すなわち、アリーレンは二価または三価であり得る）。
「ヘテロ環」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、ある数の（例えば３～８つのまたはＣ３－８）炭素原子（環員とも呼ばれる）と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから独立して選択される１～４つのヘテロ原子環員とを有し、かつ親環系の環原子からの１つの水素原子の除去によって得られる、一価の置換または非置換、芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族（「ヘテロシクロアルキル」）の単環式、二環式、三環式、または四環式環系を指す。ヘテロ環中の１つ以上のＮ、Ｃ、またはＳ原子が酸化され得る。ヘテロ原子を含む環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。特に断りのない限り、ヘテロ環は、安定した構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合される。ヘテロ環（例えば、Ｃ３－８ヘテロ環）の代表例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル（チオフェン）、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロ－」は、本明細書で使用される場合、上記に定義されるヘテロ環の追加の水素原子のうちの１つ以上が結合で置き換えられたヘテロ環基（例えば、Ｃ３－８ヘテロ環）を指す（すなわち、それは多価、例えば二価または三価である）。いくつかの実施形態では、親水基、多官能性リンカー、またはリンカー－薬物部分がヘテロシクロを含む場合、ヘテロシクロは、上記に定義されるヘテロ環基の水素原子のうちの１つまたは２つが結合で置き換えられたヘテロ環基である（すなわち、ヘテロシクロは二価または三価であり得る）。
「炭素環」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、親環系の環原子からの１つの水素原子の除去によって得られる、ある数の（例えば、３～８つのまたはＣ３－８）炭素原子（環員とも呼ばれる）を有する、一価の置換または非置換、芳香族（「アリール」）または飽和もしくは不飽和非芳香族（「シクロアルキル」）の単環式、二環式、三環式、または四環式炭素環式環系である。炭素環は、３、４、５、６、７、または８員であり得る。代表的なＣ３－８炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３－シクロヘプタジエニル、１，３，５－シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、およびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボシクロ」または「カルボシクロ－」は、それ自体でまたは別の用語の一部として、本明細書で使用される場合、上記に定義されるＣ３－８炭素環基の水素原子の別のものが結合で置き換えられた炭素環基を指す（すなわち、それは二価である）。選択される実施形態では、例えば、親水基、多官能性リンカー、またはリンカー－薬物部分がカルボシクロを含む場合、カルボシクロは、上記に定義される炭素環基の水素原子のうちの１つまたは２つが結合で置き換えられた炭素環基である（すなわち、カルボシクロは二価または三価であり得る）。
「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、本明細書で使用される場合、特別の定めのない限り、指定数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される１～１０個、好ましくは１～３つのヘテロ原子からなる、完全に飽和しているかまたは１～３の不飽和度を含有する、安定した直鎖もしくは分岐鎖炭化水素、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りに結合される位置に配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合される位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などの、多くても２つのヘテロ原子が連続していてもよい。好ましい実施形態では、Ｃ１－４ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、１～４つの炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を有し、Ｃ１－３ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、１～３つの炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を有する。いくつかの態様では、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、飽和されている。
「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、本明細書で使用される場合、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示されるような、ヘテロアルキル（上記で考察されるような）から得られる二価基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向は暗示されない。選択される実施形態では、例えば、親水基、多官能性リンカー、またはリンカー－薬物部分がヘテロアルキレンを含む場合、ヘテロアルキレンは、上記に定義されるヘテロアルキル基の水素原子のうちの１つまたは２つが結合で置き換えられたヘテロアルキル基である（すなわち、ヘテロアルキレンは二価または三価であり得る）。
「置換されていてもよい」は、本明細書で使用される場合、化学部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、およびヘテロ環など）が置換されるかまたは非置換であるかのいずれかであることを意味する。特別の定めのない限り、本明細書に開示される化学部分は、置換されていてもよい。化学部分が置換されている場合、１つ以上の水素原子は各々独立して、置換基で置き換えられる。典型的な置換基としては、－Ｘ’、－Ｒ’、－Ｏ、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）３、＝ＮＲ’、－Ｃ（Ｘ’）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＯ３ －、－ＳＯ３Ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ’、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、－ＰＯ３ －、－ＰＯ３Ｈ２、－ＡｓＯ２Ｈ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯ２ －、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、またはＣ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｘ’は独立して、ハロゲン：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉであり、各Ｒ’は独立して、－Ｈ、－Ｃ１－２０アルキル、－Ｃ６－２０アリール、－Ｃ３－Ｃ１４ヘテロ環、保護基、またはプロドラッグ部分である。典型的な置換基には、オキソ（＝Ｏ）も含まれる。
「リンカー－薬物部分」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示されるコンジュゲートの非ターゲティング部分を指す。リンカー－薬物部分のリンカー構成成分は、多官能性リンカーと薬物ユニットとの間に挿入された、放出可能アセンブリユニットと称される放出機構を有する。
「多官能性リンカー」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の親水基、１つ以上の薬物ユニット、およびターゲティング部分（例えば、ＰＢＲＭ）を連結して、本明細書に開示されるようなコンジュゲートまたはスキャフォールドを形成する、リンカーを指す。多官能性リンカーへのこれらの構成成分の連結は、並列または直列のいずれであってもよい。いくつかの実施形態では、多官能性リンカーは、ターゲティング部分と親水基との間にペプチド部分を含み、ここで、ペプチド部分は、少なくとも２つのアミノ酸を含む。他の実施形態では、親水基がポリアルコールまたはその誘導体である場合、多官能性リンカーは、少なくとも２つのアミノ酸のペプチド部分を含む必要はない。他の実施形態では、親水基がグルコシル－アミン、ジ－グルコシル－アミン、トリ－グルコシル－アミン、またはそれらの誘導体である場合、多官能性リンカーは、少なくとも２つのアミノ酸のペプチド部分を含む必要はない。
本明細書で使用される場合、「並列配向」、「並列配置」、「並列連結」という語句、または同様の用語は、並列配置または並列配向または並列連結された構成成分が、各々が多官能性リンカーへ拘束された１つの末端と１つの遊離末端とを有するように、多官能性リンカーに結合されている配置を指す。「並列」という用語は、本明細書で使用され、２つの構成成分が、空間で並んでいるか、またはある程度の長さもしくはそれらの全長にわたって、それらの間で同じ距離を有することを示すために使用されてはいない。並列配向された構成成分自体が分岐しており、複数の末端を有する場合、それは依然として１つの拘束末端のみを有する。いくつかの実施形態では、所与のリンカー－薬物部分についての疎水性を覆うために必要とされる親水基のみが、薬物ユニットに対して並列配向にあり、これは、多官能性リンカーに連結された薬物ユニットおよび親水基のすべてが、互いに対して並列配向にあることを必ずしも必要としない。他の実施形態では、多官能性リンカーに連結された薬物ユニットおよび親水基のすべてが、互いに対して並列配向にある。
「直列配向」もしくは「直列配置」もしくは「直列連結」という語句、または同様の用語は、直列配向された構成成分が２つの拘束末端を有するように結合されている、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールド中の構成成分の配置を指し、各末端は、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドの異なる構成成分に連結されている。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットまたはサブユニットを特徴付ける、１つ以上の（ＯＣＨ２ＣＨ２）サブユニットが、薬物ユニットとターゲティング部分との間に挿入されている。
「遊離薬物」は、本明細書で使用される場合、親水基またはリガンドユニットの分解産物に直接的にも間接的にも共有結合していない、薬物部分の生物学的に活性な形態を指す。遊離薬物は、リンカー－薬物部分中の放出可能アセンブリユニットによって提供される放出機構を介して多官能性リンカーから開裂された直後に、または細胞内変換もしくは代謝後に存在する場合の薬物を指し得る。いくつかの態様では、遊離薬物は、形態Ｈ－Ｄを有するか、または荷電部分として存在し得る。遊離薬物は、所望の生物学的効果を発揮することができる薬理活性種である。いくつかの態様では、薬理活性種は親薬物ではなくてもよく、後続の細胞内代謝を受けていないターゲティング部分に薬物が連結されるリンカーの構成成分を含んでもよい。
疎水性は、ｃｌｏｇＰを使用して測定され得る。ｃｌｏｇＰは、オクタノール／水分配係数（暗示的な水素を含む）の対数として定義され、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ＧｒｏｕｐからのプログラムＭＯＥ（商標）を使用して計算され得る（Ｗｉｌｄｍａｎ，Ｓ．Ａ．，Ｃｒｉｐｐｅｎ，Ｇ．Ｍ．；Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｂｙ Ａｔｏｍｉｃ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．３９ Ｎｏ．５（１９９９）８６８－８７３を使用して計算されるｃｌｏｇＰ値）。
いくつかの実施形態では、本開示は、ターゲティング部分－薬物コンジュゲートの集団を含む、ターゲティング部分－薬物コンジュゲート組成物を提供する。ターゲティング部分－薬物コンジュゲートは、１つのターゲティング部分ユニットおよびそれに結合された複数のリンカー－薬物部分を含む。好ましくは、コンジュゲート中１つのターゲティング部分当たり平均約２～約６、約２～約４、または約１～約２つのリンカー－薬物部分（例えば、式（Ｉ）のｄ１３）がある。ターゲティング部分への例示的な結合は、チオエーテル結合による。ターゲティング部分上の例示的なコンジュゲーション部位は、鎖間ジスルフィド残基の還元から得られるチオール基、および／またはターゲティング部分に導入されたチオール含有残基（例えば、導入されたシステイン）である。結合は、例えば、鎖間ジスルフィド、および０～８つの導入されたシステイン残基から得られるチオール残基を介したものであり得る。
本明細書で使用される場合、ポリマーの「分子量」または「ＭＷ」は、特別の定めのない限り、重量平均分子量を指す。
本開示は、本化合物において生じる原子のすべての同位体を含むよう意図される。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって限定ではないが、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。
本開示の化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートは、２つ以上の異性体で存在し得る。化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートが本明細書に記載される場合、本開示は、その化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートのすべての異性体を指すことが理解される。そのような開示は、適用可能な場合、位置異性体、光学異性体、および互変異性体を指す。いくつかの実施形態では、光学異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、キラル異性体、および非キラル異性体が挙げられる。いくつかの実施形態では、光学異性体としては、単離された光学異性体、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物が挙げられる。異性体は、単離形態か、または１つ以上の他の異性体との混合物中に存在し得る。特に指示のない限り、本明細書に記載される任意の化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートは、化合物、スキャフォールド、もしくはコンジュゲートの各異性体、またはそれらの任意の混合物を指すよう意図される。化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートが特定の異性体として表現される場合、本開示は、その特定の異性体に限定されず、任意の実施形態として特定の異性体を指し得ることが理解される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートは、シスおよび／またはトランス異性体として存在し得る。特に指示のない限り、本明細書に記載される任意の化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートは、化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートのシス異性体またはトランス異性体、ならびにそれらの任意の混合物を指すよう意図される。化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートがシスまたはトランス異性体として表現される場合、本開示は、その特定のシスまたはトランス異性体に限定されず、任意の実施形態として特定のシスまたはトランス異性体を指し得ることが理解される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートは、位置異性体として存在し得る。特に指示のない限り、本明細書に記載される任意の化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートは、化合物、スキャフォールド、もしくはコンジュゲートの各位置異性体、またはそれらの任意の混合物を指すよう意図される。化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートが特定の位置異性体として表現される場合、本開示は、その特定の位置異性体に限定されず、任意の実施形態として特定の位置異性体を指し得ることが理解される。特定の立体配置の指定がないか、またはすべてではないがキラル中心についてのそのような指定がある、本開示の化合物、スキャフォールド、またはコンジュゲートの記述または描写は、そのような指定されていないキラル中心について、ラセミ体、ラセミ混合物、各個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および化合物の各個々のジアステレオマーを包含するよう意図され、ここで、そのような形態は、１つ以上の不斉中心の存在により可能である。
コンジュゲートおよびペプチド含有スキャフォールド
いくつかの態様では、本開示は、タンパク質ベースの認識分子（ＰＢＲＭ）を有する式（Ｉ）のコンジュゲートに関し、
Figure 2022513400000026
式中、
ａ１は、存在する場合、０～１の整数であり、
ａ２は、１～３の整数であり、
ａ３は、存在する場合、０～１の整数であり、
ａ４は、１～約５の整数であり、
ａ５は、１～３の整数であり、
ｄ１３は、１～約６の整数であり、
ＰＢＲＭは、タンパク質ベースの認識分子を意味し、ＰＢＲＭは、操作されたシステインを含み、
ＬＰ’は、ＰＢＲＭの操作されたシステインをＭＰに連結する二価リンカー部分であり、そのうち対応する一価部分ＬＰは、ＰＢＲＭの操作されたシステインと共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含有し、
ＭＰは、存在する場合、ストレッチャーユニットであり、
ＬＭは、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、ＬＭが結合である場合、ａ２は１であるか、ＬＭが三価リンカーである場合、ａ２は２であるか、またはＬＭが四価リンカーである場合、ａ２は３であり、
Ｌ３は、存在する場合、カルボニル含有部分であり、
ＭＡは、少なくとも２つのアミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
Ｔ１は、親水基であり、Ｔ１とＭＡとの間の
Figure 2022513400000027
は、Ｔ１およびＭＡの直接的または間接的結合を意味し、
Ｄの各出現は独立して、約５ｋＤａ以下の分子量を有する治療剤であり、
ＬＤの各出現は独立して、ＤをＭＡに連結する二価リンカー部分であり、少なくとも１つの開裂可能結合を含み、これにより結合が破壊されると、Ｄがその意図される治療効果のために活性形態で放出される。
いくつかの態様では、本開示は、式（ＩＩ）～（Ｖ）のいずれか１つであるペプチド含有スキャフォールドに関し、
Figure 2022513400000028
式中、
ａ１は、存在する場合、０～１の整数であり、
ａ２は、存在する場合、３であり、
ａ３は、存在する場合、０～１の整数であり、
ａ４は、存在する場合、１～約５の整数であり、
ａ５は、存在する場合、１～３の整数であり、
ｄ１３は、１～約６の整数であり、
ＰＢＲＭは、タンパク質ベースの認識分子を意味し、ＰＢＲＭは、操作されたシステインを含み、
ＬＰ’は、ＰＢＲＭの操作されたシステインをＭＰに連結する二価リンカー部分であり、そのうち対応する一価部分ＬＰは、ＰＢＲＭの操作されたシステインと共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含有し、
ＭＰは、存在する場合、ストレッチャーユニットであり、
ＬＭは、存在する場合、結合、または三価もしくは四価リンカーであり、ＬＭが結合である場合、ａ２は１であるか、ＬＭが三価リンカーである場合、ａ２は２であるか、またはＬＭが四価リンカーである場合、ａ２は３であり、
Ｌ３は、存在する場合、カルボニル含有部分であり、
ＭＡは、少なくとも２つのアミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
Ｔ１は、親水基であり、Ｔ１とＭＡとの間の
Figure 2022513400000029
は、Ｔ１およびＭＡの直接的または間接的結合を意味し、
ＷＤの各出現は独立して、約５ｋＤａ以下の分子量を有する治療剤（「Ｄ」）の官能基と共有結合を形成することができる官能基であり、
ＬＤの各出現は独立して、ＷＤまたはＤをＭＡに連結する二価リンカー部分であり、ＬＤは、少なくとも１つの開裂可能結合を含み、これにより結合が破壊されると、Ｄがその意図される治療効果のために活性形態で放出される。
本開示のコンジュゲートおよびスキャフォールドは、適用可能な場合、以下の特徴のうちの１つ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約１～約６の整数である（例えば、ｄ１３は１、２、３、４、５、または６である）。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約２～約６の整数である（例えば、ｄ１３は２、３、４、５、または６である）。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約４～約６の整数である（例えば、ｄ１３は４、５、または６である）。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約１～約４の整数である（例えば、ｄ１３は１、２、３、または４である）。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約２～約４の整数である（例えば、ｄ１３は２、３、または４である）。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約３～約４の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は、約１～約２の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１３は１である。いくつかの実施形態では、ｄ１３は２である。いくつかの実施形態では、ｄ１３は３である。いくつかの実施形態では、ｄ１３は４である。いくつかの実施形態では、ｄ１３は５である。いくつかの実施形態では、ｄ１３は６である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は、存在する場合、－Ｘ－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）－を含み、ＸはＬＭに直接連結されており、式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＲ５であり、Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は、－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、各ｖは独立して、１～１０の整数である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、存在する場合、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－または－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、各ｖは独立して、１～６もしくは２～４の整数であるか、またはｖは２である。
いくつかの実施形態では、ａ４は１である。
いくつかの実施形態では、ａ４は２である。いくつかの実施形態では、ａ４は３である。いくつかの実施形態では、ａ４は４である。
いくつかの実施形態では、ａ４は５である。
ＬＰ’
いくつかの実施形態では、ＬＰ’は、ＰＢＲＭの操作されたシステインをＭＰに連結する二価リンカー部分であり、そのうち対応する一価部分はＬＰである。
いくつかの実施形態では、ＬＰは、ＰＢＲＭの操作されたシステインに連結されていない場合、ＬＰ’の対応する一価部分である。いくつかの実施形態では、ＬＰは、末端基ＷＰを含み、各ＷＰは独立して、
Figure 2022513400000030
であり、式中、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１Ｋは、脱離基であり、
Ｒ１Ａは、硫黄保護基であり、
Ｒ２Ｊは、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または炭素環式部分であり、
Ｒ３Ｊは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ７の各々は独立して、炭素または窒素原子である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ｋは、ハロまたはＲＣ（Ｏ）Ｏ－であり、式中、Ｒは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは独立して、
Figure 2022513400000031
であり、式中、ｒは、１または２であり、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ３の各々は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である。
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
Figure 2022513400000032
である。
いくつかの実施形態では、ＷＰは、
Figure 2022513400000033
である。
いくつかの実施形態では、ＷＰが
Figure 2022513400000034
である場合、ＬＰ’は、
Figure 2022513400000035
を含む。
いくつかの実施形態では、ＷＰは
Figure 2022513400000036
であり、ＸａおよびＸｂのうちの一方はＨであり、他方はマレイミドブロッキング部分である。いくつかの実施形態では、マレイミドブロッキング化合物（すなわち、マレイミドと反応して、それをスクシンイミドに変換することができる化合物）は、例えば、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭ（例えば、ＰＢＲＭの操作されたシステイン）との間の反応をクエンチするために使用され得、マレイミドブロッキング部分は、変換時にスクシンイミドに結合された化学部分を指す。いくつかの実施形態では、マレイミドブロッキング部分は、マレイミド基と式（ＩＩ’）のチオール含有化合物との反応で２つのオレフィン炭素原子のうちの１つに共有結合し得る部分であり、
Ｒ９０－（ＣＨ２）ｄ－ＳＨ
（ＩＩ’）
式中、
Ｒ９０は、ＮＨＲ９１、ＯＨ、ＣＯＯＲ９３、ＣＨ（ＮＨＲ９１）ＣＯＯＲ９３、または置換フェニル基であり、
Ｒ９３は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ９１は、水素、ＣＨ３、またはＣＨ３ＣＯであり、
ｄは、１～３の整数である。
いくつかの実施形態では、マレイミドブロッキング化合物は、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、システインメチルエステル、Ｎ－メチルシステイン、２－メルカプトエタノール、３－メルカプトプロパン酸、２－メルカプト酢酸、メルカプトメタノール（すなわち、ＨＯＣＨ２ＳＨ）、ベンジルチオール（ここで、フェニルは１つ以上の親水性置換基で置換されていてもよい）、または３－アミノプロパン－１－チオールであり得る。いくつかの実施形態では、フェニルの１つ以上の親水性置換基は、ＯＨ、ＳＨ、メトキシ、エトキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、Ｆ、シアノ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈなどを含む。
いくつかの実施形態では、マレイミドブロッキング基は、－Ｓ－（ＣＨ２）ｄ－Ｒ９０であり、式中、
Ｒ９０は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ（ＮＨＲ９１）ＣＯＯＲ９３であり、
Ｒ９３は、水素またはＣＨ３であり、
Ｒ９１は、水素またはＣＨ３ＣＯであり、
ｄは、１または２である。
いくつかの実施形態では、マレイミドブロッキング基は、－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨである。
ストレッチャーユニットＭＰ
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、－（Ｚ４）－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－であり、式中、Ｚ４は、ＬＰまたはＬＰに連結されており、Ｚ６は、ＬＭに連結されており、式中、
ｚは、１、２、または３であり、
Ｚ４は、
Figure 2022513400000037
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、存在する場合はＺ５もしくはＺ６への、またはＺ５およびＺ６が両方とも存在しない場合はＬＭへの結合を意味し、
ｂ１は、０～６の整数であり、
ｅ１は、０～８の整数であり、
Ｒ１７は、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、Ｃ３－８シクロアルキレン、Ｏ－（Ｃ１－８アルキレン）、アリーレン、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ１－１０アルキレン－、４～１４員ヘテロシクロアルキレン、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－ＮＨ－、－アリーレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－ＮＨ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－ＮＨ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－ＮＨ－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｓ－、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル）－Ｓ－、－アリーレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｓ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｓ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｓ－、または－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－であり、
各Ｚ５は独立して、存在しない、Ｒ５７－Ｒ１７、またはポリエーテルユニットであり、
各Ｒ５７は独立して、結合、ＮＲ２３、Ｓ、またはＯであり、
各Ｒ２３は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
各Ｚ６は独立して、存在しない、－Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＲ５－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、または－（Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３）ｇ１－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－または－ＮＲ５－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
ｇ１は、１～４の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000038
である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000039
であり、式中、ｂ１は、１～４である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000040
であり、式中、ｂ１は、１である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000041
であり、式中、ｂ１は、４である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000042
である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000043
であり、例えば、式中、ｂ１は、４である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000044
であり、例えば、式中、ｂ１は、０である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000045
である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000046
である。
いくつかの実施形態では、ｂ１は、０である。いくつかの実施形態では、Ｒ６６のうちの一方はＯであり、他方はＮＨである。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000047
である。
いくつかの実施形態では、Ｚ４は、
Figure 2022513400000048
である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は独立して、低級アルキレンオキシドのポリマー（例えば、エチレンオキシドのポリマー、例えば、プロピレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマー）が挙げられるがこれらに限定されない、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）である。いくつかの実施形態では、ポリアルキレングリコールは、多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧ、および分離ＰＥＧが挙げられるがこれらに限定されない、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量の不均一な混合物であり、一方、単分散ＰＥＧは、不均一混合物から精製され、したがって、単一の鎖長および分子量を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、分離ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、分離ＰＥＧは、定義および指定された鎖長を有する単一分子を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、ｍＰＥＧである。
本明細書で使用される場合、サブユニットは、ＰＥＧユニットに言及する場合、式
Figure 2022513400000049
を有するポリエチレングリコールサブユニットを指す。いくつかのそのような実施形態では、ＰＥＧユニットは、複数のＰＥＧサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ５は、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）、例えば、ＰＥＧユニットである。
いくつかの実施形態では、ｚが２である場合、少なくとも１つのＺ５は、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）、例えば、ＰＥＧユニットである。
いくつかの実施形態では、ｚが３である場合、少なくとも１つのＺ５は、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）、例えば、ＰＥＧユニットである。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、１～６つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、１～４つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、１～３つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、１つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、２つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、３つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、４つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、５つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、６つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、ＰＥＧ連結ユニットによって一緒に連結された１つまたは複数のＰＥＧサブユニットを含む。いくつかの実施形態では、繰り返しＣＨ２ＣＨ２Ｏ－サブユニットの１つ以上の鎖を連結するＰＥＧ連結ユニットは、Ｚ６である。いくつかの実施形態では、Ｚ６は、－Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３－、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－１０アルキル－Ｏ－、または－Ｃ１－１０アルキル－Ｓであり、式中、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－または－ＮＲ５－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ連結ユニットは、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ連結ユニットは、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ連結ユニットは、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ連結ユニットは、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は存在しない。
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ５は存在しない。
いくつかの実施形態では、ｚが２である場合、少なくとも１つのＺ５は存在しない。いくつかの実施形態では、ｚが３である場合、少なくとも１つのＺ５は存在しない。
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）２－である。
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ５は、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）２－である。いくつかの実施形態では、ｚが２である場合、少なくとも１つのＺ５は、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）２－である。いくつかの実施形態では、ｚが３である場合、少なくとも１つのＺ５は、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）２－である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ５は独立して、Ｒ５７－Ｒ１７である。いくつかの実施形態では、各Ｚ５は独立して、Ｒ１７、ＮＨＲ１７、ＯＲ１７、またはＳＲ１７である。
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ５は、Ｒ５７－Ｒ１７（例えば、Ｒ１７、ＮＨＲ１７、ＯＲ１７、またはＳＲ１７）である。
いくつかの実施形態では、ｚが２である場合、少なくとも１つのＺ５は、Ｒ５７－Ｒ１７（例えば、Ｒ１７、ＮＨＲ１７、ＯＲ１７、またはＳＲ１７）である。いくつかの実施形態では、ｚが３である場合、少なくとも１つのＺ５は、Ｒ５７－Ｒ１７（例えば、Ｒ１７、ＮＨＲ１７、ＯＲ１７、またはＳＲ１７）である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は存在しない。
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ６は存在しない。
いくつかの実施形態では、ｚが２である場合、少なくとも１つのＺ６は存在しない。いくつかの実施形態では、ｚが３である場合、少なくとも１つのＺ６は存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｚ５およびＺ６のうちの少なくとも１つは、非存在ではない。
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は独立して、－Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、または－（Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３）ｇ１－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、ｇ１は、１～４の整数である。
いくつかの実施形態では、ｚが２または３である場合、少なくとも１つのＺ６は、－Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、または－（Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３）ｇ１－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、ｇ１は、１～４の整数である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は独立して、－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－（例えば、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＺ６は、－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－（例えば、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－）である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は独立して、－Ｃ２－１０アルキル－Ｒ３－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－（例えば、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＺ６は、－Ｃ２－１０アルキル－Ｒ３－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－（例えば、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－）である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は独立して、－（Ｃ２－１０アルキル－Ｒ３）ｇ１－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－（例えば、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＺ６は、－（Ｃ２－１０アルキル－Ｒ３）ｇ１－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－（例えば、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－）、または－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は独立して、－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、各Ｚ６は独立して、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－または－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－は、非存在ではない。
いくつかの実施形態では、－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－は、結合である。
いくつかの実施形態では、－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000050
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭへの結合を意味し、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１７、およびＲ２３は、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ４は、結合または－ＮＲ５－（ＣＲ２０Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
各ｂ１は独立して、０～６の整数であり、
ｅ１は、０～８の整数であり、
各ｆ１は独立して、１～６の整数であり、
ｇ２は、１～４の整数である。
いくつかの実施形態では、ｂ１は、１である。
いくつかの実施形態では、ｂ１は、０である。
いくつかの実施形態では、各ｆ１は独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｆ１は、１である。
いくつかの実施形態では、ｆ１は、２である。
いくつかの実施形態では、ｇ２は、１または２である。いくつかの実施形態では、ｇ２は、１である。
いくつかの実施形態では、ｇ２は、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、非置換である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、基本ユニット、例えば、－（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、および－（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２によって置換されていてもよく、式中、ｘは１～４の整数であり、各Ｒａは独立して、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合されている窒素と組み合わされて、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、基本ユニット、例えば、－（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、および－（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２によって置換され、式中、ｘは１～４の整数であり、各Ｒａは独立して、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合されている窒素と組み合わされて、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－Ｃ２－５アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－であり、式中、アルキレンは、基本ユニット、例えば、－（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、および－（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２によって置換されていてもよく、式中、ｘおよびＲａは、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－Ｃ２－５アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－であり、式中、アルキレンは、基本ユニット、例えば、－（ＣＨ２）ｘＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘＮＨＲａ、および－（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２によって置換され、式中、ｘおよびＲａは、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000051
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭへの結合を意味する。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000052
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭへの結合を意味する。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000053
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭへの結合を意味する。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000054
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭまたはＭＡへの結合を意味する。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000055
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭまたはＭＡへの結合を意味する。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000056
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭまたはＭＡへの結合を意味する。
いくつかの実施形態では、ＭＰは、存在する場合、
Figure 2022513400000057
であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭまたはＭＡへの結合を意味する。
ＬＭ
いくつかの実施形態では、ＬＭは、結合、またはマルチアームリンカー（例えば、三価もしくは四価、または３つもしくは４つのアームを有する）であり、ここで、各アームは、同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、ＬＭは、結合、またはマルチアームリンカー（例えば、四価もしくは４つのアームを有する、または三価もしくは３つのアームを有する）であり、ここで、各アームは、同じであっても異なっていてもよい。
「アーム」という用語は、本明細書で使用される場合、（１）存在する場合はＭＰに結合されているか、またはＭＰが存在しない場合はＬＰもしくはＬＰ’に結合されているか、あるいは（２）存在する場合はＬ３に結合されているか、またはＬ３が存在しない場合はＭＡに結合されている、ＬＭの一部分を指すことが理解される。
いくつかの実施形態では、ａ２は２であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000058
であり、式中、
Figure 2022513400000059
は、存在する場合はＭＰへの結合を、またはＭＰが存在しない場合はＬＰもしくはＬＰ’への結合を意味し、
Ｙ１は、存在する場合はＬ３への結合を、またはＬ３が存在しない場合はＭＡへの結合を意味し、
Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１９分岐鎖アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１－６ヘテロアルコキシ、Ｃ２－６アルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６置換アルカノイルオキシ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ７、およびｃ８の各々は独立して、０～１０の範囲にある整数であり、
ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７の各々は独立して、０～１０の範囲にある整数である。
いくつかの実施形態では、ａ２は２であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000060
である。
いくつかの実施形態では、ａ２は２であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000061
である。
いくつかの実施形態では、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ７、およびｃ８は各々独立して、０または１である。
いくつかの実施形態では、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ７、およびｃ８は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態では、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ７、およびｃ８は各々独立して、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ７、およびｃ８は各々独立して、０である。いくつかの実施形態では、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ７、およびｃ８は各々独立して、１である。いくつかの実施形態では、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ７、およびｃ８は各々独立して、２である。
いくつかの実施形態では、ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７は各々独立して、０または１である。
いくつかの実施形態では、ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７は各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態では、ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７は各々独立して、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７は各々独立して、１である。いくつかの実施形態では、ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７は各々独立して、２である。いくつかの実施形態では、ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７は各々独立して、３である。いくつかの実施形態では、ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、およびｄ７は各々独立して、４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＬＭは、
Figure 2022513400000062
である。
いくつかの実施形態では、ａ２は３であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000063
Figure 2022513400000064
Figure 2022513400000065
であり、式中、
Figure 2022513400000066
は、存在する場合はＭＰへの結合を、またはＭＰが存在しない場合はＬＰもしくはＬＰ’への結合を意味し、
Ｙ１は、存在する場合はＬ３への結合を、またはＬ３が存在しない場合はＭＡへの結合を意味し、
Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１９分岐鎖アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１－６ヘテロアルコキシ、Ｃ２－６アルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６置換アルカノイルオキシ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ６、ｃ７、およびｃ８の各々は独立して、０～１０の範囲にある整数であり、
ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、ｄ６、ｄ７、およびｄ８の各々は独立して、０～１０の範囲にある整数であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３、ｅ４、ｅ５、ｅ６、ｅ７、およびｅ８の各々は独立して、０～１０の範囲にある整数である。
いくつかの実施形態では、ａ２は３であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000067
である。
いくつかの実施形態では、ａ２は３であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000068
である。
いくつかの実施形態では、－ＬＭ－（Ｌ３）ａ２－は、
Figure 2022513400000069
Figure 2022513400000070
である。
いくつかの実施形態では、ａ２は２であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000071
から選択され、式中、
Figure 2022513400000072
は、本開示のコンジュゲートまたはその中間体内の結合部位を示し、
Ｒ１１０は、
Figure 2022513400000073
Figure 2022513400000074
であり、式中、＊は、ｘと表示された炭素への結合を示し、
Figure 2022513400000075
は、３つの結合部位のうちの１つを示し、
Ｒ１００は独立して、水素または－Ｃ１－３アルキルから選択され、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙ’の各出現は独立して、ＮＨ、Ｏ、またはＳから選択され、
ｃ’の各出現は独立して、１～１０の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は独立して、水素およびＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は独立して、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は独立して、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、ＨまたはＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、各ｃ’は独立して、１～３の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１０は、
Figure 2022513400000076
ではない。
いくつかの実施形態では、ＡＡユニットが２つの結合部位（すなわち、末端薬物ユニット）を有する場合、上に示される結合部位のうちの１つは、例えば、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１－３非置換アルキル基によって置き換えられ得る。
いくつかの実施形態では、ＬＭがマルチアームリンカーであり、ストレッチャーユニットＭＰにまだ連結されていない場合、ＷＭはＬＭの末端であり、ＷＭの各出現は独立して、水素、保護基、脱離基、または共有結合を形成することによってＬＭをＭＰに連結することができる官能基である。いくつかの実施形態では、ＷＭは、アミン保護基である。いくつかの実施形態では、ＷＭは、ＢＯＣである。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、アミン保護基であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000077
である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、ＢＯＣであり、ＬＭは、
Figure 2022513400000078
である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、アミン保護基であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000079
である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、ＢＯＣであり、ＬＭは、
Figure 2022513400000080
である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、アミン基を含み、式中、ｗは、１～６の整数である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｗ－ＮＨ２を含み、式中、ｗは、１～６の整数である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＮＨ２であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000081
である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＮＨ２であり、ＬＭは、
Figure 2022513400000082
である。
いくつかの実施形態では、ＷＭは、水素である。
Ｌ３
いくつかの実施形態では、各Ｌ３は、存在する場合、カルボニル含有部分である。
いくつかの実施形態では、各Ｌ３は、存在する場合、独立して、＊－Ｃ１－１２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊＊または＊－ＮＨ－Ｃ１－１２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＭＡへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ３は、＊－Ｃ１－１２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＭＡへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ３は、＊－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＭＡへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、（Ｌ３）ａ３は、＊－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、ＬＭへの結合を示し、
＊＊は、ＭＡへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ３は、＊－ＮＨ－Ｃ１－１２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＭＡへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ３は、＊－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合は別のＬ３への、またはＭＡへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ３は、＊－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、ＬＭへの結合を示し、
＊＊は、ＭＡへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ａ３は、２以上であり、少なくとも１つのＬ３は、＊－Ｃ１－１２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、少なくとも１つのＬ３は、＊－ＮＨ－Ｃ１－１２アルキル－Ｃ（Ｏ）－＊＊である。
いくつかの実施形態では、（Ｌ３）ａ３は、＊－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、ＬＭへの結合を示し、
＊＊は、ＭＡへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、（Ｌ３）ａ３は、＊ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－＊＊であり、式中、
＊は、ＬＭへの結合を示し、
＊＊は、ＭＡへの結合を示す。
ＭＡ
いくつかの実施形態では、ＭＡは、１つ以上の薬物および１つ以上の親水基をＬＰまたはＬＰ’に連結することができるリンカー部分である。いくつかの実施形態では、ＭＡは、少なくとも２つのアミノ酸（ＡＡ）のペプチド部分を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、－ＬＤ－Ｄユニットと共有結合を形成することができ、複数の薬物の結合を可能にする部分である。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、単一のＡＡユニットを含むか、または２つ以上のＡＡユニット（例えば、２～１０、２～６、または２、３、４、５、もしくは６つ）を有し、ここで、ＡＡユニットは各々独立して、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ジアミン、またはポリアミン、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、必要な結合数を有するために、ＡＡユニットのうちの少なくとも１つは、－ＬＤ－Ｄユニットの結合を提供するために官能化側鎖を有する。いくつかの実施形態では、例示的な官能化ＡＡユニット（例えば、アミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド）としては、例えば、アジドまたはアルキン官能化ＡＡユニット（例えば、アジド基またはアルキン基を有するように修飾されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド）が挙げられる。いくつかの実施形態では、アジド基またはアルキン基は、クリック化学を使用した結合のためのものである。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２～１２個のＡＡユニットを有する。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２～１０個のＡＡユニットを有する。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２～６つのＡＡユニットを有する。
さらにいくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２、３、４、５、または６つのＡＡユニットを有する。
さらにいくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２つのＡＡユニットを有する。さらにいくつかの実施形態では、ペプチド部分は、３つのＡＡユニットを有する。さらにいくつかの実施形態では、ペプチド部分は、４つのＡＡユニットを有する。さらにいくつかの実施形態では、ペプチド部分は、５つのＡＡユニットを有する。さらにいくつかの実施形態では、ペプチド部分は、６つのＡＡユニットを有する。
いくつかの実施形態では、ＡＡユニットは、（例えば、ＬＭ、親水基、または別のＡＡユニットへの、および－ＬＤ－Ｄユニットへの結合のための）３つの結合部位を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡユニットは、以下の式を有し、
Figure 2022513400000083
式中、
Figure 2022513400000084
は、本開示のコンジュゲートまたはその中間体内の結合部位を示し、Ｒ１００およびＲ１１０は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、ＡＡユニットは２つの結合部位（すなわち、末端ユニット）を有し、上に示される結合部位のうちの１つは、例えば、Ｈ、ＯＨ、または非置換Ｃ１－３アルキル基によって置き換えられ得る。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、以下の式の少なくとも２つのＡＡユニットを含み、
Figure 2022513400000085
式中、
各Ｒ１１１は独立して、Ｈ、ｐ－ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、－－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨ２、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、－（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、－（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、－（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２－ピリジルメチル－、３－ピリジルメチル－、４－ピリジルメチル、
Figure 2022513400000086
であり、
Figure 2022513400000087
は、コンジュゲートまたはその中間体内の結合部位を示し、
Ｒ１００およびＲ１１０は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも２つのＡＡユニット、例えば、下記に示されるようなシステイン－アラニン：
Figure 2022513400000088
を含み、式中、
Figure 2022513400000089
および＊は、コンジュゲートまたはその中間体内の結合部位を示す。いくつかの実施形態では、＊は、－ＬＤ－Ｄユニットまたは親水基の結合部位を示す。いくつかの実施形態では、カルボニル基に隣接する
Figure 2022513400000090
は、－ＬＤ－Ｄユニットまたは親水基の結合部位を示す。いくつかの実施形態では、アミン基に隣接する
Figure 2022513400000091
は、－ＬＤ－Ｄユニットまたは親水基の結合部位を示す。いくつかの実施形態では、
Figure 2022513400000092
および＊のうちの１つまたは２つは、１つ以上の－ＬＤ－Ｄユニットまたは１つ以上の親水基の結合部位を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２つの結合部位を提供する少なくとも２つのＡＡユニット、例えば、下記に示されるようなシステイン－アラニン：
Figure 2022513400000093
を含み、式中、
Figure 2022513400000094
および＊は、コンジュゲートまたはその中間体内の結合部位を示す。いくつかの実施形態では、＊は、－ＬＤ－Ｄユニットまたは親水基の結合部位を示す。いくつかの実施形態では、
Figure 2022513400000095
は、－ＬＤ－Ｄユニットまたは親水基の結合部位を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分の１つ以上のＡＡユニット（例えば、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミン）は、本明細書に記載されるような置換されていてもよいＣ１－２０ヘテロアルキレン（例えば、置換されていてもよいＣ１－１２ヘテロアルキレン）、置換されていてもよいＣ３－８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６－１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３－８カルボシクロによって置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、置換されていてもよいヘテロアルキレン、ヘテロ環、アリーレン、またはカルボシクロは、コンジュゲートまたはその中間体内の結合のための１つ以上の官能基を有し得る。いくつかの実施形態では、好適な置換基としては、（＝Ｏ）、－Ｒ１Ｃ、－Ｒ１Ｂ、－ＯＲ１Ｂ、－ＳＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、－Ｎ（Ｒ１Ｂ）３、＝ＮＲ１Ｂ、Ｃ（Ｒ１Ｃ）３、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＣＳ、ＮＯ、ＮＯ２、＝Ｎ２、Ｎ３、ＮＲ１ＢＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、ＳＯ３ －、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１Ｂ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ１Ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ｂ）２、ＰＯ３ －、ＰＯ３Ｈ２、ＡｓＯ２Ｈ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１Ｂ、ＣＯ２Ｒ１Ｂ、ＣＯ２－、Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、およびＣ（＝ＮＲ１Ｂ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒ１Ｃは独立して、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－ＣＩ、－Ｂｒ、または－Ｉ）であり、各Ｒ１Ｂは独立して、－Ｈ、－Ｃ１－２０アルキル、－Ｃ６－２０アリール、－Ｃ３－１４ヘテロ環、保護基、またはプロドラッグ部分である。
いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレン、ヘテロ環、アリーレン、またはカルボシクロについての１つ以上の置換基は、（＝Ｏ）、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１Ｂ、ＳＲ１Ｂ、およびＮ（Ｒ１Ｂ）２から選択される。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、直鎖または分岐鎖部分であり得る。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、以下の式を有する直鎖または分岐鎖部分であり得、
Figure 2022513400000096
式中、
各ＢＢ’は独立して、アミノ酸、置換されていてもよいＣ１－２０ヘテロアルキレン（例えば、置換されていてもよいＣ１－１２ヘテロアルキレン）、置換されていてもよいＣ３－８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６－１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３－Ｃ８カルボシクロであり、
ｄ１２は、１～１０の整数であり、
Figure 2022513400000097
は、コンジュゲートまたはその中間体内の共有結合的結合部位を示す。
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、２～１０の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、２～６の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、４、５、または６の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、５または６の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ１２は、４である。いくつかの実施形態では、ｄ１２は、５である。いくつかの実施形態では、ｄ１２は、６である。
いくつかの実施形態では、置換されていてもよいヘテロアルキレン、ヘテロ環、アリーレン、またはカルボシクロは、ＢＢ’サブユニット間の結合のための、および／または本明細書に開示されるコンジュゲートもしくはその中間体内の結合のための官能基を有する。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２つ以下の置換されていてもよいＣ１－２０ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ３－１８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６－１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３－８カルボシクロを含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、２つの置換されていてもよいＣ１－２０ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ３－１８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６－１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３－８カルボシクロを含む。
他の実施形態では、ペプチド部分は、１つ以下の置換されていてもよいＣ１－２０ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ３－１８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６－１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３－８カルボシクロを含む。
他の実施形態では、ペプチド部分は、１つの置換されていてもよいＣ１－２０ヘテロアルキレン、置換されていてもよいＣ３－１８ヘテロシクロ、置換されていてもよいＣ６－１４アリーレン、または置換されていてもよいＣ３－８カルボシクロを含む。
他の実施形態では、置換されていてもよいヘテロアルキレン、ヘテロ環、アリーレン、またはカルボシクロは、ＢＢ’サブユニット間の結合のための、および／または本明細書に開示されるコンジュゲートもしくはその中間体内の結合のための官能基を有する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＢＢ’は、アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然または非天然であり得るアルファ、ベータ、またはガンマアミノ酸であり得る。アミノ酸は、ＤまたはＬ異性体であり得る。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分内の結合、またはコンジュゲートの他の構成成分、もしくはその中間体、またはスキャフォールドとの結合は、例えば、アミノ、カルボキシ、または他の官能性を介したものであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチド部分内の結合、またはコンジュゲートの他の構成成分との結合は、例えば、アミノ、カルボキシ、または他の官能性を介したものであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチド部分の各アミノ酸は独立して、チオール含有アミノ酸のＤまたはＬ異性体であり得る。いくつかの実施形態では、ペプチド部分の各アミノ酸は独立して、チオール含有アミノ酸のＤ異性体であり得る。いくつかの実施形態では、ペプチド部分の各アミノ酸は独立して、チオール含有アミノ酸のＬ異性体であり得る。チオール含有アミノ酸は、例えば、システイン、ホモシステイン、またはペニシラミンであり得る。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分を構成する各アミノ酸は独立して、以下のアミノ酸のＬまたはＤ異性体であり得る：アラニン（β－アラニンを含む）、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ－カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、それらの立体異性体（例えば、イソアスパラギン酸およびイソグルタミン酸）、またはそれらの誘導体。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分を構成する各アミノ酸は独立して、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リジン、セリン、トレオニン、グリシン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリン、アラニン、またはそれらの立体異性体（例えば、イソアスパラギン酸およびイソグルタミン酸）である。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも約５つのアミノ酸（例えば、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸）を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、多くとも約１０個のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、ペンタペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分を構成する各アミノ酸は独立して、グリシン、セリン、グルタミン酸、リジン、アスパラギン酸、およびシステインである。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのセリン、例えば、（グリシン）４およびセリン（ここで、セリンはペプチド鎖に沿った任意の位置にある）、例えば、（セリン）－（グリシン）４、（グリシン）－（セリン）－（グリシン）３、（グリシン）２－（セリン）－（グリシン）２、（グリシン）３－（セリン）－（グリシン）、または（グリシン）４－（セリン）を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）４－（セリン）または（セリン）－（グリシン）４を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）４－（セリン）を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（セリン）－（グリシン）４を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのグルタミン酸、例えば、（グリシン）４およびグルタミン酸（ここで、グルタミン酸はペプチド鎖に沿った任意の位置にある）、例えば、（グルタミン酸）－（グリシン）４、（グリシン）－（グルタミン酸）－（グリシン）３、（グリシン）２－（グルタミン酸）－（グリシン）２、（グリシン）３－（グルタミン酸）－（グリシン）、または（グリシン）４－（グルタミン酸）を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グルタミン酸）－（グリシン）４、または（グリシン）４－（グルタミン酸）を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（β－アラニン）－（グリシン）４－（セリン）（ここで、セリンはペプチド鎖に沿った任意の位置にある）、例えば、（β－アラニン）－（セリン）－（グリシン）４、（β－アラニン）－（グリシン）－（セリン）－（グリシン）３、（β－アラニン）－（グリシン）２－（セリン）－（グリシン）２、（β－アラニン）－（グリシン）３－（セリン）－（グリシン）、または（β－アラニン）－（グリシン）４－（セリン）を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）４－（セリン）－（グルタミン酸）（ここで、セリンはペプチド鎖に沿った任意の位置にある）、例えば、（セリン）－（グリシン）４－（グルタミン酸）、（グリシン）－（セリン）－（グリシン）３－（グルタミン酸）、（グリシン）２－（セリン）－（グリシン）２－（グルタミン酸）、（グリシン）３－（セリン）－（グリシン）－（グルタミン酸）、または（グリシン）４－（セリン）－（グルタミン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（β－アラニン）－（グリシン）４－（セリン）－（グルタミン酸）（ここで、セリンはペプチド鎖に沿った任意の位置にある）、例えば、（β－アラニン）－（セリン）－（グリシン）４－（グルタミン酸）、（β－アラニン）－（グリシン）－（セリン）－（グリシン）３－（グルタミン酸）、（β－アラニン）－（グリシン）２－（セリン）－（グリシン）２－（グルタミン酸）、（β－アラニン）－（グリシン）３－（セリン）－（グリシン）－（グルタミン酸）、または（β－アラニン）－（グリシン）４－（セリン）－（グルタミン酸）を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）１－４－（セリン）を含み、ここで、
ペプチド部分は、グリシンのうちの１つを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）１－４－（セリン）を含み、ここで、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グリシンを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000098
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）－（セリン）を含み、
ここで、
ペプチド部分は、グリシンを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000099
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）４－（セリン）を含み、ここで、
ペプチド部分は、グリシンのうちの１つを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000100
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（セリン）－（グリシン）４を含み、ここで、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グリシンのうちの１つを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000101
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000102
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（β－アラニン）－（グリシン）１－４－（セリン）を含み、ここで、
ペプチド部分は、β－アラニンを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000103
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（β－アラニン）－（グリシン）４－（セリン）を含み、
ここで、
ペプチド部分は、β－アラニンを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、セリンを介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000104
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）１－４－（グルタミン酸）を含み、
ここで、
ペプチド部分は、グリシンのうちの１つを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）１－４－（グルタミン酸を含み、ここで、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グリシンを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000105
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）－（グルタミン酸）を含み、ここで、
ペプチド部分は、グリシンを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000106
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グリシン）４－（グルタミン酸）を含み、ここで、
ペプチド部分は、グリシンのうちの１つを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000107
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（グルタミン酸）－（グリシン）４を含み、
ここで、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グリシンのうちの１つを介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000108
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000109
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（β－アラニン）－（グリシン）１－４－（グルタミン酸）を含み、
ここで、
ペプチド部分は、β－アラニンを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000110
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、（β－アラニン）－（グリシン）４－（グルタミン酸）を含み、
ここで、
ペプチド部分は、β－アラニンを介して、存在する場合はＬ３に、または、Ｌ３が存在しない場合はＬＭに結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＴ１に結合されており、
ペプチド部分は、グルタミン酸を介して、存在する場合はＬＤに結合されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、
Figure 2022513400000111
を含み、式中、
＊は、存在する場合はＬ３への、またはＬ３が存在しない場合はＬＭへの結合を示し、
＊＊は、存在する場合はＴ１への、またはＴ１が存在しない場合は－ＯＨへの結合を示し、
＊＊＊は、存在する場合はＬＤへの、またはＬＤが存在しない場合は－Ｈへの結合を示す。
いくつかの実施形態では、親水基（またはＴ１）のうちの少なくとも１つが、ポリアルコールもしくはその誘導体（例えば、アミノポリアルコール）、グルコシル－アミン、ジ－グルコシル－アミン、またはトリ－グルコシル－アミンである場合、ＭＡは、ペプチド部分を含む必要がなく、例えば、ＭＡは、ＬＭについて本明細書において列挙されるようなマルチアームリンカーを含む。いくつかの実施形態では、ＭＡは、以下のうちの１つ以上を含み、
Figure 2022513400000112
式中、
Figure 2022513400000113
は、本開示のコンジュゲートまたはその中間体内の結合部位を示し、Ｒ１００およびＲ１１０は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１０は、
Figure 2022513400000114
であり、式中、＊は、ｘと表示された炭素への結合を示し、
Figure 2022513400000115
は、３つの結合部位のうちの１つを示す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は独立して、水素およびＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は独立して、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は独立して、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、各ｃ’は独立して、１～３の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１０は、
Figure 2022513400000116
ではない。
ＬＤおよびＷＤ 。いくつかの実施形態では、ＬＤの各出現は独立して、ＤをＭＡに連結する二価リンカー部分であり、少なくとも１つの開裂可能結合を含み、これにより結合が開裂されると、Ｄは、その意図される治療効果のために活性形態で放出される。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、放出可能アセンブリユニットの構成成分である。他の実施形態では、ＬＤは、放出可能アセンブリユニットである。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、１つの開裂可能結合を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、複数の開裂部位または結合を含む。
いくつかの実施形態では、開裂可能結合を形成するための官能基は、例えば、ジスルフィド結合を形成するためのスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するためのアルデヒド、ケトン、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成するためのヒドロキシルアミン基、ペプチド結合を形成するためのカルボキシルまたはアミノ基、エステル結合を形成するためのカルボキシルまたはヒドロキシ基、およびグリコシド結合を形成するための糖を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、ジスルフィド交換によって開裂可能であるジスルフィド結合、酸性ｐＨで開裂可能である酸不安定結合、および／または加水分解酵素（例えば、ペプチダーゼ、エステラーゼ、およびグルクロニダーゼ）によって開裂可能である結合を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、カルバメート結合（すなわち、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－（式中、ＲはＨまたはアルキルなどである））を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の開裂可能結合の構造および配列は、標的部位に存在する酵素の作用によって結合が開裂されるようなものであり得る。他の実施形態では、開裂可能結合は、他の機構によって開裂可能であり得る。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の複数の開裂可能結合の構造および配列は、標的部位に存在する酵素の作用によって複数の結合が開裂されるようなものであり得る。他の実施形態では、複数の開裂可能結合は、他の機構によって開裂可能であり得る。
いくつかの実施形態では、開裂可能結合（複数可）は、腫瘍関連プロテアーゼを含む１つ以上の酵素によって酵素的に開裂されて、薬物ユニットまたはＤを遊離することができ、ここで、本開示のコンジュゲートまたはその中間体もしくはスキャフォールドは、放出時にインビボでプロトン化されて、薬物ユニットまたはＤを提供する。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、１つ以上のアミノ酸を含むことができる。いくつかの実施形態では、開裂可能結合が存在するという条件で、例えば、ＬＤ中の各アミノ酸は、天然もしくは非天然および／またはＤもしくはＬ異性体であり得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、天然または非天然であり得るアルファ、ベータ、またはガンマアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、１～１２個（例えば、１～６、もしくは１～４、もしくは１～３、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個）のアミノ酸を連続配列で含む。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、天然アミノ酸のみを含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、非天然アミノ酸のみを含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、非天然アミノ酸に連結された天然アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、天然アミノ酸のＤ異性体に連結された天然アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、ＬＤは、－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、または－Ｖａｌ－Ａｌａ－などのジペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、またはドデカペプチドユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、薬物ユニットに直接コンジュゲートされた（例えば、１～１２個のアミノ酸の）ペプチドを含む。いくつかのそのような実施形態では、ペプチドは、単一のアミノ酸またはジペプチドである。いくつかのそのような実施形態では、ペプチドは、単一のアミノ酸である。いくつかのそのような実施形態では、ペプチドは、ジペプチドである。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は独立して、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、セレノシステイン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルカン酸、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、アミノ安息香酸、アミノ－ヘテロシクロ－アルカン酸、ヘテロシクロ－カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、およびそれらの誘導体から選択される。
いくつかの態様において、各アミノ酸は独立して、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、シトルリン、およびセレノシステインから選択される。
いくつかの実施形態では、各アミノ酸は独立して、アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、シトルリン、およびそれらの誘導体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、各アミノ酸は、タンパク質原性アミノ酸または非タンパク質原性アミノ酸から選択される。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は独立して、以下のアミノ酸のＬまたはＤ異性体から選択され得る：アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ－カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、バリン、シトルリン、およびそれらの誘導体。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は独立して、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リジン、セリン、トレオニン、グリシン、グルタミン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セレノシステイン、プロリン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、バリン、シトルリン、またはアラニンである。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は独立して、以下のアミノ酸のＬ異性体から選択される：アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、トリプトファン、シトルリン、およびバリン。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は独立して、以下のアミノ酸のＤ異性体から選択される：アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、トリプトファン、シトルリン、およびバリン。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は独立して、以下のアミノ酸のＬまたはＤ異性体である：アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、トリプトファン、シトルリン、またはバリン。
いくつかの実施形態では、ＬＤ中の各アミノ酸は、アラニン、β－アラニン、グルタミン酸、イソグルタミン酸、イソアスパラギン酸、バリン シトルリン、またはアスパラギン酸である。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、β－アラニンを含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（アラニン）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（グルタミン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（イソグルタミン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（アスパラギン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（イソアスパラギン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（バリン）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（バリン）－（アラニン）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（アラニン）－（アラニン）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＤは、（β－アラニン）－（バリン）－（シトルリン）を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、１つ以上のアミノ酸に加えてカルバメート結合を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、特定の酵素による酵素的開裂についての選択性において設計および最適化され得る。いくつかの実施形態では、特定の酵素は、腫瘍関連プロテアーゼである。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、開裂がカテプシンＢ、Ｃ、およびＤ、またはプラスミンプロテアーゼによって触媒される結合を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、糖開裂部位を含む。いくつかのそのような実施形態では、ＬＤは、酸素グリコシド結合を介して自壊性基に連結された糖部分（Ｓｕ）を含む。いくつかの実施形態では、「自壊性基」は、３つの離間した化学部分（すなわち、糖部分（グリコシド結合を介して）、薬物ユニット（直接的または間接的に）、およびＭＡ（直接的または間接的に））を一緒に共有結合することができる、三官能性化学部分であり得る。いくつかの実施形態では、グリコシド結合は、標的部位で開裂されて、薬物の放出をもたらす自壊性反応シーケンスを開始することができる。
いくつかの実施形態では、ＬＤは、グリコシド結合を介して、以下の式の自壊性基（Ｋ）に連結された糖部分（Ｓｕ）を含み、
Figure 2022513400000117
式中、自壊性基（Ｋ）は、薬物ユニットと（直接的または間接的に）共有結合を形成し、ＭＡとも（直接的または間接的に）共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、自壊性基の例は、例えばＷＯ２０１５／０５７６９９に記載されており、この内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、薬物に連結されていない場合の、または薬物に連結される前のＬＤは、官能基ＷＤを含む。いくつかの実施形態では、各ＷＤは独立して、ＷＰについて列挙されるような官能基であり得る。いくつかの実施形態では、各ＷＤは独立して、
Figure 2022513400000118
Figure 2022513400000119
であり、式中、Ｒ１Ａは、硫黄保護基であり、環ＡおよびＢの各々は独立して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ＲＷは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分であり、環Ｄは、ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１Ｊは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分であり、Ｒ１Ｋは、脱離基（例えば、ハロゲン化物またはＲＣ（Ｏ）Ｏ－（式中、Ｒは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である））である。
いくつかの実施形態では、ＷＤは、
Figure 2022513400000120
である。
いくつかの実施形態では、ＷＤは、
Figure 2022513400000121
であり、式中、ＸａおよびＸｂの一方はＨであり、他方はマレイミドブロッキング部分である。
いくつかの実施形態では、ＷＤは、
Figure 2022513400000122
である。
治療剤、薬物ユニット、またはＤ
いくつかの実施形態では、治療剤は、約５ｋＤａ以下の分子量を有する小分子である。いくつかの実施形態では、治療剤は、約４ｋＤａ以下の分子量を有する小分子である。いくつかの実施形態では、治療剤は、約３ｋＤａ以下の分子量を有する小分子である。いくつかの実施形態では、治療剤は、約１．５ｋＤａ以下の分子量を有する小分子である。いくつかの実施形態では、治療剤は、約１ｋＤａ以下の分子量を有する小分子である。
いくつかの実施形態では、治療剤は、約１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、治療剤は、１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、治療剤は、約１ｎＭより大きいＩＣ５０を有し、例えば、治療剤は、約１～５０ｎＭのＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、治療剤は、約１ｎＭより大きいＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、治療剤は、約１～５０ｎＭのＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、治療剤は、１ｎＭより大きいＩＣ５０を有し、例えば、治療剤は、１～５０ｎＭのＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、治療剤は、１ｎＭより大きいＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、治療剤は、１～５０ｎＭのＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、約１ｎＭより大きいＩＣ５０を有する一部の治療剤（例えば、「低効力薬物」）は、当技術分野において認識されているコンジュゲーション技術を使用しての抗体とのコンジュゲーションに不適当である。理論によって束縛されることを望まないが、そのような治療剤は、コンジュゲートの薬物動態学的および生理化学的特性を損なうことなく、当技術分野において認識されている技術を使用して、十分な薬物のコピー（すなわち、８つを超える）をコンジュゲートすることができないため、従来の技術を使用してのターゲティング抗体－薬物コンジュゲートにおける使用に不十分である効力を有する。しかし、本明細書に記載されるコンジュゲーション戦略を使用して、これらの低効力薬物の十分に高いローディングを達成することができ、それによって、望ましい薬物動態学的および生理化学的特性を維持しながら、治療剤の高ローディングをもたらすことができる。したがって、本開示はまた、抗体、スキャフォールド、および少なくとも８つの治療剤部分を含む抗体－薬物コンジュゲートに関し、ここで、治療剤は、約１ｎＭより大きいＩＣ５０を有する。
本開示において使用される小分子治療剤（例えば、本開示のリンカー（複数可）を介してターゲティング部分に連結され得る抗増殖性（細胞傷害性および細胞増殖抑制性）薬剤）としては、細胞傷害性化合物（例えば、広域）、血管新生阻害剤、細胞周期進行阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍ－ＴＯＲ／ＡＫＴ経路阻害剤、ＭＡＰＫシグナル伝達経路阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質シャペロン阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤、ツブリシン、免疫調節化合物、Ｗｎｔ／ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤、およびＲＮＡポリメラーゼ阻害剤が挙げられる。
広域細胞毒としては、ＤＮＡ結合、挿入、またはアルキル化薬物、微小管安定化および不安定化剤、白金化合物、トポイソメラーゼＩ阻害剤、およびタンパク質合成阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なＤＮＡ結合、挿入、またはアルキル化薬としては、ＣＣ－１０６５およびそのアナログ、アントラサイクリン（ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ネモルビシン、およびその誘導体、ＰＮＵ－１５９６８２）、ビスナフタルイミド化合物、例えば、エリナフィド（ＬＵ７９５５３）およびそのアナログ、アルキル化剤、例えば、カリケアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、ピロロベンゾジアゼピンなどが挙げられる。例示的なＣＣ－１０６５アナログとしては、デュオカルマイシンＳＡ、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＤ、ＤＵ－８６、ＫＷ－２１８９、アドゼレシン、ビゼレシン、カルゼレシン、セコ－アドゼレシン、ならびに関連するアナログおよびプロドラッグ形態が挙げられ、これらの例は、米国特許第５，４７５，０９２号、同第５，５９５，４９９号、同第５，８４６，５４５号、同第６，５３４，６６０号、同第６，５８６，６１８号、同第６，７５６，３９７号、および同第７，０４９，３１６号に記載されている。ドキソルビシンおよびそのアナログとしては、米国特許第６，６３０，５７９号に記載されるものが挙げられる。カリケアマイシンとしては、例えば、エンジイン、例えば、エスペラマイシン、ならびに米国特許第５，７１４，５８６号および同第５，７３９，１１６号に記載されるものが挙げられる。デュオカルマイシンとしては、米国特許第５，０７０，０９２号、同第５，１０１，０３８号、同第５，１８７，１８６号、同第６，５４８，５３０号、同第６，６６０，７４２号、および同第７，５５３，８１６ Ｂ２号、ならびにＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ Ｌｅｔｔｓ．，５０：２９３２－２９３５（２００９）に記載されるものが挙げられる。
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）およびそれらのアナログとしては、Ｄｅｎｎｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．，１０（４）：４５９－４７４（２０００）、およびＡｎｔｏｎｏｗ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．，２８１５－２８６４（２０１０）に記載されるものが挙げられる。
例示的な微小管安定化および不安定化剤としては、タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、テセタキセル、およびカバジタキセル；マイタンシノイド、アウリスタチン、およびそれらのアナログ、ビンカアルカロイド誘導体、エポチロン、ならびにクリプトフィシンが挙げられる。
例示的なマイタンシノイドまたはマイタンシノイドアナログとしては、マイタンシノールおよびマイタンシノールアナログ、マイタンシンまたはＤＭ－１およびＤＭ－４、ならびに米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、同第６，３３３．４１０号、同第６，４４１，１６３号、同第６，７１６，８２１号、同第ＲＥ３９，１５１号、および同第７，２７６，４９７号に記載されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞傷害剤は、マイタンシノイド、抗チューブリン剤の別の群（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１も参照のこと）、マイタンシノイド、またはマイタンシノイドアナログである。好適なマイタンシノイドの例としては、マイタンシノールおよびマイタンシノールアナログが挙げられる。好適なマイタンシノイドは、米国特許第４，４２４，２１９号、同第４，２５６，７４６号、同第４，２９４，７５７号、同第４，３０７，０１６号、同第４，３１３，９４６号、同第４，３１５，９２９号、同第４，３３１，５９８号、同第４，３６１，６５０号、同第４，３６２，６６３号、同第４，３６４，８６６号、同第４，４５０，２５４号、同第４，３２２，３４８号、同第４，３７１，５３３号、同第６，３３３，４１０号、同第５，４７５，０９２号、同第５，５８５，４９９号、および同第５，８４６，５４５号に開示されている。
例示的なアウリスタチンとしては、アウリスタチンＥ（ドラスタチン－１０の誘導体としても既知）、アウリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、アウリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチンＦ、アウリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、アウリスタチンＦヒドロキシルプロピルアミド（ＡＦ－ＨＰＡ）、モノメチルアウリスタチンＦヒドロキシルプロピルアミド（ＭＭＡＦ－ＨＰＡ）、およびドラスタチンが挙げられる。好適なアウリスタチンはまた、米国公開第２００３／００８３２６３号、同第２０１１／００２０３４３号、および同第２０１１／００７０２４８号、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０９／１１７５３１号、同第ＷＯ２００５／０８１７１１号、同第ＷＯ０４／０１０９５７号、同第ＷＯ０２／０８８１７２号、および同第ＷＯ０１／２４７６３号、ならびに米国特許第７，４９８，２９８号、同第６，８８４，８６９号、同第６，３２３，３１５号、同第６，２３９，１０４号、同第６，１２４，４３１号、同第６，０３４，０６５号、同第５，７８０，５８８号、同第５，７６７，２３７号、同第５，６６５，８６０号、同第５，６６３，１４９号、同第５，６３５，４８３号、同第５，５９９，９０２号、同第５，５５４，７２５号、同第５，５３０，０９７号、同第５，５２１，２８４号、同第５，５０４，１９１号、同第５，４１０，０２４号、同第５，１３８，０３６号、同第５，０７６，９７３号、同第４，９８６，９８８号、同第４，９７８，７４４号、同第４，８７９，２７８号、同第４，８１６，４４４号、および同第４，４８６，４１４号にも記載されており、これらの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
例示的なビンカアルカロイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびナベルビン（ビノレルビン）が挙げられる。本開示において使用され得る好適なビンカアルカロイドはまた、米国公開第２００２／０１０３１３６号および同第２０１０／０３０５１４９号、ならびに米国特許第７，３０３，７４９ Ｂ１号に開示されており、これらの開示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
例示的なエポチロン化合物としては、エポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。好適なエポチロン化合物およびそれらの誘導体は、例えば、米国特許第６，９５６，０３６号、同第６，９８９，４５０号、同第６，１２１，０２９号、同第６，１１７，６５９号、同第６，０９６，７５７号、同第６，０４３，３７２号、同第５，９６９，１４５号、、および同第５，８８６，０２６号、ならびにＷＯ９７／１９０８６、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９８／２２４６１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／３８１９２、ＷＯ９９／０１１２４、ＷＯ９９／０２５１４、ＷＯ９９／０３８４８、ＷＯ９９／０７６９２、ＷＯ９９／２７８９０、およびＷＯ９９／２８３２４に記載されており、これらの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
例示的なクリプトフィシン化合物は、米国特許第６，６８０，３１１号および同第６，７４７，０２１号に記載されている。
例示的な白金化合物としては、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＥ（登録商標））、イプロプラチン、オルマプラチン、およびテトラプラチンが挙げられる。
さらに他のクラスの化合物またはこれらのもしくは他の細胞傷害性作用様式を有する化合物が選択されてもよく、例えば、マイトマイシンＣ、マイトマイシンＡ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、アミノプテリン、ブレオマイシン、１－（クロロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－５－オール、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ポリアミドおよびその二量体が挙げられる。他の好適な細胞傷害剤としては、例えば、ピューロマイシン、トポテカン、リゾキシン、エキノマイシン、コンブレタスタチン、ネトロプシン、エストラムスチン、クリプトフィシン、セマドチン、ジスコデルモリド、エロイテロビン、およびミトキサントロンが挙げられる。
例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤としては、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体、カンプトテシンアナログ、および非天然カンプトテシン、例えば、ＣＰＴ－１１（イリノテカン）、ＳＮ－３８、ＧＩ－１４７２１１Ｃ、トポテカン、９－アミノカンプトテシン、７－ヒドロキシメチルカンプトテシン、７－アミノメチルカンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、（２０Ｓ）－カンプトテシン、ルビテカン、ギマテカン、カレニテシン、シラテカン、ルルトテカン、イクザテカン、ジフロモテカン、ベロテカン、ルルトテカン、およびＳ３９６２５が挙げられる。本開示において使用され得る他のカンプトテシン化合物としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２３５８－２３６３（１９８６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３：５５４（１９８０）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：１７７４（１９８７）に記載されるものが挙げられる。
血管新生阻害剤としては、ＭｅｔＡＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＰＩＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＭｅｔＡＰ２阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ阻害剤としては、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、およびバタラニブが挙げられる。例示的なＭｅｔＡＰ２阻害剤としては、フマギルアミンを含む、フマギリンコア構造を含む任意の化合物を意味する、フマギロールアナログが挙げられ、これは、Ｒｏｄｅｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，３５７－３７３，２００４、およびＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２，１３２４－１３２７，１９９８に記載されるように、タンパク質からＮＨ２－末端メチオニンを除去するＭｅｔＡＰ－２の能力を阻害する。「フマギロールアナログ」の非限定的な例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，３５７，２００４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０，６８７０，２００５、欧州特許出願第０ ３５４ ７８７号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９，５６４５，２００６、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，５０５１，２００３、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，９１，２００４、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４０，４７９７，１９９９、ＷＯ９９／６１４３２、米国特許第６，６０３，８１２号、同第５，７８９，４０５号、同第５，７６７，２９３号、同第６，５６６，５４１号、および同第６，２０７，７０４号に開示されている。
例示的な細胞周期進行阻害剤としては、ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＢＭＳ－３８７０３２およびＰＤ０３３２９９１；Ｒｈｏ－キナーゼ阻害剤、例えば、ＧＳＫ４２９２８６；チェックポイントキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＺＤ７７６２；オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＺＤ１１５２、ＭＬＮ８０５４、およびＭＬＮ８２３７；ＰＬＫ阻害剤、例えば、ＢＩ ２５３６、ＢＩ６７２７（ボラセルチブ）、ＧＳＫ４６１３６４、ＯＮ－０１９１０（エスチボン（Ｅｓｔｙｂｏｎ））；ならびにＫＳＰ阻害剤、例えば、ＳＢ ７４３９２１、ＳＢ ７１５９９２（イスピネシブ）、ＭＫ－０７３１、ＡＺＤ８４７７、ＡＺ３１４６、およびＡＲＲＹ－５２０が挙げられる。
例示的なＰＩ３Ｋ／ｍ－ＴＯＲ／ＡＫＴシグナル伝達経路阻害剤としては、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＧＳＫ－３阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤、およびＰＤＫ－１阻害剤が挙げられる。
例示的なＰＩ３キナーゼ阻害剤は、米国特許第６，６０８，０５３号に開示されており、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＢＫＭ１２０、ＣＡＬ１０１、ＣＡＬ２６３、デメトキシビリジン、ＧＤＣ－０９４１、ＧＳＫ６１５、ＩＣ８７１１４、ＬＹ２９４００２、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ペリホシン、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＸ－８６６、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ウォルトマンニン、ＸＬ１４７、およびＸＬ７６５を含む。
例示的なＡＫＴ阻害剤としては、ＡＴ７８６７が挙げられるが、これに限定されない。
例示的なＭＡＰＫシグナル伝達経路阻害剤としては、ＭＥＫ、Ｒａｓ、ＪＮＫ、Ｂ－Ｒａｆ、およびｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤が挙げられる。
例示的なＭＥＫ阻害剤は、米国特許第７，５１７，９９４号に開示されており、ＧＤＣ－０９７３、ＧＳＫ１１２０２１２、ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ、ＡＳ７０３０２６、ＲＯ５１２６７６６およびＲＯ４９８７６５５、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ ８３３０、ならびにＧＤＣ－０９７３を含む。
例示的なＢ－ｒａｆ阻害剤としては、ＣＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４０３２、およびＳＢ５９０８８５が挙げられる。
例示的なＢ ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤としては、ＢＩＲＢ ７９６、ＬＹ２２２８８２０、およびＳＢ ２０２１９０が挙げられる。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、癌細胞の無制限増殖および血管新生を刺激するシグナル伝達経路に関連付けられることが多い細胞表面受容体である。過剰発現するか、または受容体の構成的活性化を導く変異を有する、多くのＲＴＫが同定されており、これらとしては、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥｐｈＲ、およびＲＥＴ受容体ファミリー受容体が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な特定のＲＴＫ標的としては、ＥｒｂＢ２、ＦＬＴ－３、ｃ－Ｋｉｔ、およびｃ－Ｍｅｔが挙げられる。
ＥｒｂＢ２受容体（ＥＧＦＲファミリー）の例示的な阻害剤としては、ＡＥＥ７８８（ＮＶＰ－ＡＥＥ ７８８）、ＢＩＢＷ２９９２、（アファチニブ）、ラパチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、およびゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
２つ以上のシグナル伝達経路を標的とする例示的なＲＴＫ阻害剤（多標的キナーゼ阻害剤）としては、ＦＧＦＲ、ＦＬＴ－３、ＶＥＧＦＲ－ＰＤＧＦＲ、およびＢｃｒ－Ａｂｌ受容体を標的とするＡＰ２４５３４（ポナチニブ）；ＦＬＴ－３およびＶＥＧＦＲ－ＰＤＧＦＲ受容体を標的とするＡＢＴ－８６９（リニファニブ）；ＶＥＧＦＲ－ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｔ－１、およびＶＥＧＦ受容体を標的とするＡＺＤ２１７１；ＶＥＧＦＲ－ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ－３、およびｃ－Ｋｉｔ受容体を標的とするＣＨＲ－２５８（ドビチニブ）；ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、ＦＬＴ－３、およびＣＳＦ－ＩＲを標的とするスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ならびにＲａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路中の細胞内セリン／トレオニンキナーゼを標的とするソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）およびバタラニブが挙げられる。
例示的なタンパク質シャペロン阻害剤としては、ＨＳＰ９０阻害剤が挙げられる。例示的なＨＳＰ９０阻害剤としては、１７ＡＡＧ誘導体、ＢＩＩＢ０２１、ＢＩＩＢ０２８、ＳＮＸ－５４２２、ＮＶＰ－ＡＵＹ－９２２、およびＫＷ－２４７８が挙げられる。
例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＣＵＤＣ－１０１、ドロキシノスタット、ＩＴＦ２３５７（ギビノスタット、ガビノスタット）、ＪＮＪ－２６４８１５８５、ＬＡＱ８２４（ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、ダシノスタット）、ＬＢＨ－５８９（パノビノスタット）、ＭＣ１５６８、ＭＧＣＤ０１０３（モセチノスタット）、ＭＳ－２７５（エンチノスタット）、ＰＣＩ－２４７８１、ピロキサミド（ＮＳＣ ６９６０８５）、ＳＢ９３９、トリコスタチンＡ、およびボリノスタット（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
例示的なＰＡＲＰ阻害剤としては、イニパリブ（ＢＳＩ ２０１）、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１）、ＡＢＴ－８８８（ベリパリブ）、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ ９７２２、ＭＫ ４８２７、ＫＵ－００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ－６７３、３－アミノベンズアミド、Ａ－９６６４９２、およびＡＺＤ２４６１が挙げられる。
例示的なＮＡＭＰＴ阻害剤としては、ＦＫ８６６（ＡＰＯ８６６）およびＣＨＳ８２８、ＧＰＰ７８、ＧＭＸ１７７８（ＣＨＳ８２８）、ＳＴＦ－１１８８０４、ＳＴＦ－３１、ＣＢ ３００９１９、ＣＢ ３０８６５、ＧＮＥ－６１７、ＩＳ００１、ＴＰ２０１５６５、Ｎａｍｐｔ－ＩＮ－１、Ｐ７Ｃ３、ＭＰＣ－９５２８、ＣＢ３０８６５、ＭＰＩ０４７９８８３、ならびに（Ｅ）－Ｎ－（５－（（４－（（（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）ペンチル）－３－（ピリジン－３－イル）アクリルアミドが挙げられる。
例示的なＷｎｔ／ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤としては、ビスモデギブ（ＲＧ３６１６／ＧＤＣ－０４４９）、シクロパミン（１１－デオキソジェルビン）（ヘッジホッグ経路阻害剤）、およびＸＡＶ－９３９（Ｗｎｔ経路阻害剤）が挙げられる。
例示的なＲＮＡポリメラーゼ阻害剤としては、アマトキシンが挙げられる。例示的なアマトキシンとしては、α－アマニチン、β－アマニチン、γ－アマニチン、ε－アマニチン、アマヌリン、アマヌリン酸、アマニンアミド、アマニン、およびプロアマヌリンが挙げられる。
例示的なタンパク質合成阻害剤としては、トリコテセン化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、薬物は、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、非天然カンプトテシン化合物）、ビンカアルカロイド、キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＧＤＣ－０９４１およびＰＩ－１０３））、ＭＥＫ阻害剤、ＫＳＰ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＮＡＭＰＴ阻害剤、ツブリシン、免疫調節化合物、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、アウリスタチン、ドラスタチン、カリケアマイシン、トポテカン、ＳＮ３８、カンプトテシン、イクザテカン、ネモルビシンおよびその誘導体、ＰＮＵ－１５９６８２、ＣＣ１０６５、エリナフィド、トリコテセン、ピロロベンゾジアゼピン、マイタンシノイド、ＤＮＡ結合薬または白金化合物、ならびにそれらのアナログである。特定の実施形態では、薬物は、ＳＮ－３８の誘導体、カンプトテシン、トポテカン、イクザテカン、カリケアマイシン、ネモルビシン、ＰＮＵ－１５９６８２、アントラサイクリン、マイタンシノイド、タキサン、トリコテセン、ＣＣ１０６５、エリナフィド、ビンデシン、ビンブラスチン、ＰＩ－１０３、ＡＺＤ ８３３０、ドラスタチン、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＦ、デュオカルマイシン化合物、イスピネシブ、ピロロベンゾジアゼピン、ＡＲＲＹ－５２０、ならびにそれらの立体異性体、アイソスター、およびアナログである。
いくつかの実施形態では、薬物は、（ａ）アウリスタチン化合物、（ｂ）カリケアマイシン化合物、（ｃ）デュオカルマイシン化合物、（ｄ）ＳＮ３８、（ｅ）ピロロベンゾジアゼピン、（ｆ）ビンカ化合物、（ｇ）ツブリシン化合物、（ｈ）非天然カンプトテシン化合物、（ｉ）マイタンシノイド化合物、（ｊ）ＤＮＡ結合薬、（ｋ）キナーゼ阻害剤、（ｌ）ＭＥＫ阻害剤、（ｍ）ＫＳＰ阻害剤、（ｎ）トポイソメラーゼ阻害剤、（ｏ）ＤＮＡアルキル化薬、（ｐ）ＲＮＡポリメラーゼ、（ｑ）ＰＡＲＰ阻害剤、（ｒ）ＮＡＭＰＴ阻害剤、（ｓ）トポイソメラーゼ阻害剤、（ｔ）タンパク質合成阻害剤、（ｕ）ＤＮＡ結合薬、（ｖ）ＤＮＡ挿入薬、または（ｗ）免疫調節化合物の誘導体である。
いくつかの実施形態では、薬物は、アウリスタチン化合物の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、カリケアマイシン化合物の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、デュオカルマイシン化合物の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＳＮ３８の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ピロロベンゾジアゼピンの誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ビンカ化合物の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ツブリシン化合物の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、非天然カンプトテシン化合物の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、マイタンシノイド化合物の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＤＮＡ結合薬の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、キナーゼ阻害剤の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＭＥＫ阻害剤の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＫＳＰ阻害剤の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、トポイソメラーゼ阻害剤の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＤＮＡアルキル化薬の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＲＮＡポリメラーゼの誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＰＡＲＰ阻害剤の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＮＡＭＰＴ阻害剤の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、トポイソメラーゼ阻害剤の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、タンパク質合成阻害剤の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＤＮＡ結合薬の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、ＤＮＡ挿入薬の誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物は、免疫調節化合物の誘導体である。
いくつかの実施形態では、本開示において使用される薬物は、例えば、ＰＩ３キナーゼ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤；広域細胞傷害性化合物および白金化合物；ＰＡＲＰ阻害剤、ＮＡＭＰＴ阻害剤、および白金化合物；広域細胞傷害性化合物およびＰＡＲＰ阻害剤などの、２つ以上の薬物の組み合わせである。
さらにいくつかの実施形態では、本開示において使用される薬物は、アウリスタチンＦ－ヒドロキシプロピルアミド－Ｌ－アラニンである。
いくつかの実施形態では、ビンカアルカロイドは、式（Ｖ１）の化合物であり、
Figure 2022513400000123
式中、
Ｒ１４は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－クロロ置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ１５は、水素、－ＣＨ３、または－ＣＨＯであり、
Ｒ１７およびＲ１８が独立して選ばれる場合、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１６およびＲ１７のいずれかはエチルであり、他方はヒドロキシルであり、
Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合されている炭素と一緒になってオキシラン環を形成する場合、Ｒ１６はエチルであり、
Ｒ１９は、－Ｈ、ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ、または－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２であり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は水素であるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有ヘテロ環式部分を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数である。
ビンカアルカロイドのさらなる例は、ＵＳ８５２４２１４Ｂ２およびＵＳ２００２／０１０３１３６に記載されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ１）のビンカアルカロイドは、式（ＶＩ１）の化合物であり、
Figure 2022513400000124
式中、
Ｒ４０は、水素、－ＯＨ、－ＮＨ２、または以下の構造のいずれか：
Figure 2022513400000125
Figure 2022513400000126
であり、式中、
ａは、１～６の整数であり、
ｇは、２～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数である。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ１）において、Ｒ４０は、
Figure 2022513400000127
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、
Figure 2022513400000128
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、
Figure 2022513400000129
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、
Figure 2022513400000130
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、
Figure 2022513400000131
ある。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ１）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、または（ＶＩｆ）の化合物：
Figure 2022513400000132
Figure 2022513400000133
Figure 2022513400000134
である。
いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、式（ＶＩＩ１）のカンプトテシン化合物であり、
Figure 2022513400000135
式中、
Ｒ２４は、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＯＨ、もしくはアルキルであるか、またはＲ２４およびＲ２５は一緒になって、置換されていてもよい５もしくは６員環を形成してもよく、
Ｒ２５は、－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ＝Ｎ－Ｏ－ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｓｉ（（ＣＨ３）２）－ｔ－ブチル、または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２９であり、
Ｒ２９は、－ＮＨ２、－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、５～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２８－Ｃ５－１２ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、もしくは－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｃ６－１２アリール－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２であるか、またはＲ２９は、本明細書に定義されるようなＲ４７であり、
Ｒ２６は、－Ｈ、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ２７は、－Ｈ、エチル、Ｎ－メチルピペリジン、シクロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、または－Ｎ－４－メチルシクロヘキシルアミンであり、
Ｒ７９は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２８－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２であり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合する２つの炭素原子、およびこれらの２つの炭素原子を連結する第３の炭素原子と一緒になる場合、置換されていてもよい６員環を形成し、
Ｒ２８は、存在しない、ＮＲ２３、または酸素であり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数であり、
ｕは、整数０または１であり、
ｗは、整数０または１であり、
ただし、式（ＶＩＩ１）の化合物は、Ｒ２９およびＲ７９のうちの少なくとも１つを含有しなければならないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ１）のカンプトテシン化合物は、式（ＶＩＩＩ１）、（ＶＩＩＩａ）、もしくは（ＶＩＩＩｂ）、または式（ＸＸＶ）もしくは（ＸＸＶａ）の化合物であり、
Figure 2022513400000136
Figure 2022513400000137
式中、
Ｒ３０は、－ＮＨ２、－Ｒ２８－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２、－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、５～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｒ２８－Ｃ５－１２ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、または－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｃ６－１２アリール－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２であり、
Ｒ２８は、存在しない、ＮＲ２３、または酸素であり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＲ２３）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、以下の構造のいずれか１つであり、
Figure 2022513400000138
式中、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｇは、２～６の整数である。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ１）において、Ｒ３０は、
Figure 2022513400000139
である。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ１）の化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｆ）、（ＶＩＩｇ）、（ＶＩＩｈ）、（ＶＩＩｉ）、または（ＶＩＩｊ）の化合物：
Figure 2022513400000140
Figure 2022513400000141
Figure 2022513400000142
である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼ阻害剤は、式（ＩＸ１）の化合物であり、
Figure 2022513400000143
式中、
Ｒ４７は、アミノ基、－Ｒ９－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ１０、－Ｒ９－Ｃ５－１２ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｒ１０、５～１２員ヘテロシクロアルキル、または－Ｒ９－Ｃ６－１０アリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ１０は、－ＯＨ、－ＮＨＲ８３、－Ｎ－（Ｒ８３）Ｒ１１、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７、または－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ８２－Ｒ８３であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
Ｒ９は、存在しない、Ｎ－（Ｒ８３）、または酸素であり、
Ｒ８３は、－ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１１は、
Figure 2022513400000144
であり、
各Ｒ１２は独立して、水素、クロリド、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１３は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－ＮＨ２であり、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
Ｘ４は、リジン、アルギニン、シトルリン、アラニン、またはグリシンの側鎖であり、
Ｘ５は、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、またはトリプトファンの側鎖であり、
Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、グリシン、アラニン、セリン、バリン、またはプロリンの側鎖であり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数であり、
各ｕは独立して、整数０または１であり、
あるいはＲ１１は、－Ｙｕ－Ｗｑ－Ｒ８８であり、
式中、
Ｙは、以下の構造のいずれか１つであり、
Figure 2022513400000145
これらの各々において、Ｙの末端ＮＲ８３基は、Ｒ８８の近位にあり、
Ｒ８３は、－ＨまたはＣＨ３であり、
各Ｗは、アミノ酸ユニットであり、
各Ｒ１２’は独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ８８は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｆｆ－（ＮＨ－Ｃ（Ｏ））ａａ－Ｅ－（ＣＨ２）ｂｂ－Ｒ８５であり、
Ｒ８５は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｅは、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－であり、
ｕは、整数０または１であり、
ｑは、０～１２の整数であり、
ａａは、整数０または１であり、
ｂｂは、整数０または２であり、
ｆｆは、０～１０の整数であり、
ｈは、０～４の整数であり、
ｊは、０～１２の整数であり、
Ｅが－ＣＨ２－である場合、ｂｂは０であり、ｊは、０～１０の整数であり、Ｅが－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－である場合、ｂｂは２であり、ｊは、１～１２の整数であり、
あるいはＲ１１は、
Figure 2022513400000146
であり、
式中、
Ｒ８３は、－ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ８４は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールであり、
各Ｒ１２’は独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、ニトロ、またはシアノであり、
ｈは、０～４の整数であり、
ｕは、整数０または１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 2022513400000147
であり、
式中、
各Ｒ１２’は独立して、クロリド、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３であり、
Ｒ８８は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｆｆ－（ＣＨ２－ＣＨ２Ｏ）ｊ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２であり、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
Ｘ４は、リジン、アルギニン、シトルリン、アラニン、またはグリシンの側鎖であり、
Ｘ５は、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、またはトリプトファンの側鎖であり、
Ｘ６およびＸ７の各々は独立して、グリシン、アラニン、セリン、バリン、またはプロリンの側鎖であり、
ｆｆは、１～３の整数であり、
ｊは、１～１２の整数であり、
ｈは、０～４の整数であり、
各ｕは独立して、整数０または１である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022513400000148
は、シトルリン－バリン；リジン－フェニルアラニン；シトルリン－フェニルアラニン；シトルリン－ロイシン；シトルリン－バリン－グリシン－グリシン；グリシン－フェニルアラニン－グリシン－グリシン；バリン；プロリン；ロイシン；またはイソロイシンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、以下の構造：
Figure 2022513400000149
Figure 2022513400000150
Figure 2022513400000151
のいずれか１つである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４７は、以下の構造：
Figure 2022513400000152
Figure 2022513400000153
Figure 2022513400000154
のいずれか1つであり、
式中、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｇは、２～６の整数である。
いくつかの実施形態では、アウリスタチンは、式（Ｘ）の化合物であり、
Figure 2022513400000155
式中、
Ｒ３１およびＲ３２の各々は独立して、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、Ｒ３１およびＲ３２のうちの多くとも１つは、－Ｈであり、
Ｒ３３は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８炭素環、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－８アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｘ１－（Ｃ３－８炭素環）、Ｃ３－８ヘテロ環、またはＸ１－（Ｃ３－８ヘテロ環）であり、
Ｒ３４は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８炭素環、Ｃ６－１０アリール、Ｘ１－Ｃ６－１０アリール、Ｘ１－（Ｃ３－８炭素環）、Ｃ３－８ヘテロ環、またはＸ１－（Ｃ３－８ヘテロ環）であり、
Ｒ３５は、－Ｈまたはメチルであり、
あるいはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合する炭素原子と一緒に、式－（ＣＲ５５Ｒ４１）ｂ－を有する炭素環式環を形成し、式中、Ｒ５５およびＲ４１の各々は独立して、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、ｂは、３～７の整数であり、
Ｒ３６は、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
Ｒ３７は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８炭素環、Ｃ６－１０アリール、－Ｘ１－Ｃ６－１０アリール、－Ｘ１－（Ｃ３－８炭素環）、Ｃ３－８ヘテロ環、または－Ｘ１－（Ｃ３－８ヘテロ環）であり、
各Ｒ３８は独立して、－Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８炭素環、またはＯ－（Ｃ１－８アルキル）であり、
Ｒ５３は、
Figure 2022513400000156
またはＲ５４であり、
Ｒ３９は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ６－１０アリール、－Ｘ１－Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８炭素環、Ｃ３－８ヘテロ環、－Ｘ１－Ｃ３－８ヘテロ環、－Ｃ１－８アルキレン－ＮＨ２、または（ＣＨ２）２ＳＣＨ３であり、
各Ｘ１は独立して、Ｃ１－１０アルキレンまたはＣ３－１０シクロアルキレンであり、
Ｒ４４は、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
Ｒ４５は、Ｘ３－Ｒ４２またはＮＨ－Ｒ１９であり、
Ｘ３は、ＯまたはＳであり、
Ｒ１９は、－Ｈ、ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ、または－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２であり、
Ｒ４２は、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ、または－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２であり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨＲ２３、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
Ｒ５４は、－Ｃ（Ｒ５６）２－－Ｃ（Ｒ５６）２－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｒ５６）２－－Ｃ（Ｒ５６）２－Ｃ３－８ヘテロ環、または－Ｃ（Ｒ５６）２－－Ｃ（Ｒ５６）２－Ｃ３－８炭素環であり、
Ｒ５６は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８炭素環、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２９、および－Ｏ－Ｒ２３－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２から選択され、
Ｒ２９は、アミノ基、５～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、Ｒ２８－Ｃ５－１２ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２、もしくは－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｃ６－１２アリール－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２であるか、またはＲ２９は、本明細書に定義されるようなＲ４７であり、
Ｒ２８は、存在しない、ＮＲ２３、または酸素であり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数である。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）のアウリスタチン化合物において、
Ｒ３９は、ベンジル、または
Figure 2022513400000157
であり、
Ｒ４４は、水素である。
いくつかの実施形態では、アウリスタチンは、式（Ｘａ）の化合物であり、
Figure 2022513400000158
式中、
Ｒ３３～Ｒ３８およびＲ４４は、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ３１およびＲ３２の一方は、水素またはＣ１－８アルキルであり、他方は、
Figure 2022513400000159
であり、式中、
Ｒ８３は、－ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ８４は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールであり、
各Ｒ１２’は独立して、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、ニトロ、またはシアノであり、
ｈは、０～４の整数であり、
ｕは、整数０または１であり、
Ｒ５３は、
Figure 2022513400000160
またはＲ５４であり、
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ６－１０アリール、－Ｘ１－Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８炭素環、Ｃ３－８ヘテロ環、－Ｘ１－Ｃ３－８ヘテロ環、－Ｃ１－８アルキレン－ＮＨ２、または（ＣＨ２）２ＳＣＨ３であり、
各Ｘ１は独立して、Ｃ１－１０アルキレンまたはＣ３－１０シクロアルキレンであり、
Ｒ４５は、Ｘ３－Ｒ４２またはＮＨ－Ｒ１９であり、
Ｘ３は、ＯまたはＳであり、
Ｒ１９は、－Ｈ、ＯＨ、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ、または－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２であり、
Ｒ４２は、－Ｈ、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ、または－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２であり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨＲ２３、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
Ｒ５４は、－Ｃ（Ｒ５６）２－－Ｃ（Ｒ５６）２－Ｃ６－１０アリール、－Ｃ（Ｒ５６）２－－Ｃ（Ｒ５６）２－Ｃ３－８ヘテロ環、または－Ｃ（Ｒ５６）２－－Ｃ（Ｒ５６）２－Ｃ３－８炭素環であり、
Ｒ５６は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８炭素環、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２９、および－Ｏ－Ｒ２３－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２から選択され、
Ｒ２９は、アミノ基、５～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、Ｒ２８－Ｃ５－１２ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２、もしくは－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｃ６－１２アリール－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２であるか、またはＲ２９は、本明細書に定義されるようなＲ４７であり、
Ｒ２８は、存在しない、ＮＲ２３、または酸素であり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数である。
いくつかの実施形態では、式（Ｘａ）のアウリスタチン化合物は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）の化合物であり、
Figure 2022513400000161
式中、
Ｒ９２は、
Figure 2022513400000162
であり、
Ｒ８３は、水素またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）のアウリスタチンは、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、または式（ＸＩＩＩ）の化合物であり、
ここで、式（ＸＩ）の化合物は、
Figure 2022513400000163
であり、式中、Ｒ３１は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４２は、－ＣＨ３または以下の構造：
Figure 2022513400000164
Figure 2022513400000165
のいずれか１つであり、式中、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｇは、２～６の整数であり、
ここで、式（ＸＩＩ）の化合物は、
Figure 2022513400000166
であり、式中、Ｒ３１は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４０は、水素、－ＯＨ、－ＮＨ２、または以下の構造：
Figure 2022513400000167
Figure 2022513400000168
のいずれかであり、式中、
ａは、１～６の整数であり、
ｇは、２～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2022513400000169
であり、式中、
Ｒ３１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２９は、アミノ基、５～１２員ヘテロシクロアルキル、－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、Ｒ２８－Ｃ５－１２ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、－Ｒ２８－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２、もしくは－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｃ６－１２アリール－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２であるか、またはＲ２９は、本明細書に定義されるようなＲ４７であり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨＲ２３、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
Ｒ２８は、存在しない、ＮＲ２３、または酸素であり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）において、Ｒ４０は、
Figure 2022513400000170
である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩｇ）、または（ＸＩＩｈ）の化合物：
Figure 2022513400000171
Figure 2022513400000172
Figure 2022513400000173
Figure 2022513400000174
である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物中、Ｒ２９は、－ＮＨ２、５員ヘテロシクロアルキル、－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、Ｒ２８－Ｃ５－１２ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２、または－Ｒ２８－Ｃ１－６アルキル－Ｃ６－１２アリール－Ｃ１－６アルキル－Ｒ２２であるか、またはＲ２９は、本明細書に定義されるようなＲ４７であり、
Ｒ２８は、存在しない、ＮＲ２３、または酸素であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨＲ２３、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、以下の構造：
Figure 2022513400000175
Figure 2022513400000176
Figure 2022513400000177
Figure 2022513400000178
のいずれか１つであり、式中、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｇは、２～６の整数である。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（ＸＩＶ）の化合物であり、
Figure 2022513400000179
式中、
Ｒ４３は、－Ｈまたは－Ｒ４６－Ｒ４７であり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
Ｒ４６は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であるか、または存在せず、
Ｒ４７は、本明細書に定義されるとおりであり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数である。
ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、ＵＳ７，５１７，９９４ Ｂ２に開示されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ａ－ＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｃ－ＮＨ２であり、式中、ａは、１～６の整数であり、ｃは、０～３の整数である。
いくつかの実施形態では、デュオカルマイシン化合物は、式（ＸＶ）の化合物であり、
Figure 2022513400000180
式中、
Ｒ４７は、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ４８は、水素、－ＣＯＯＣ１－６アルキル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、または－ＣＨ３であり、
Ｒ４９は、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＯＨであり、
Ｒ５０は、－Ｈ、－ＯＣＨ３、
Figure 2022513400000181
であり、
Ｒ５１およびＲ５２の各々は独立して、－Ｈまたは－ＯＣＨ３であり、
環ＡＡは、フェニルまたはピロリル環のいずれかである。
デュオカルマイシン化合物のさらなる例は、ＵＳ７，５５３，８１６に開示されている。
いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）のデュオカルマイシン化合物は、式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、または（ＸＩＸ）の化合物であり、
Figure 2022513400000182
Figure 2022513400000183
式中、
Ｒ４９は、Ｃｌ、Ｂｒ、または－ＯＨであり、
Ｒ４７は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、デュオカルマイシン化合物は、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）のデュオカルマイシンＳＡ化合物であり、
Figure 2022513400000184
式中、
Ｒ４２は、Ｃ１－６アルキルアミノまたは－［Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）］ａ－Ｒ２２であり、
Ｒ２０およびＲ２１の各々は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ２２は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ２３）－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、－Ｒ８２－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄ－（Ｏ ＣＨ２－ＣＨ２）ｆ－Ｎ（Ｈ）（Ｒ２３）、または－Ｒ８２－（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｘ２）－ＮＨ）ｄ－Ｒ７７であり、
各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘ２は、天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ７７は－Ｈであるか、またはＸ２およびＮＲ７７は、窒素含有環状化合物を形成し、
Ｒ８２は、－ＮＲ２３または酸素であり、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｄは、１～３の整数であり、
ｆは、１～１２の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４２は、以下の構造：
Figure 2022513400000185
Figure 2022513400000186
のいずれか１つであり、式中、
ａは、１～６の整数であり、
ｇは、２～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数である。
いくつかの実施形態では、ＫＳＰ阻害剤化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物であり、
Figure 2022513400000187
式中、Ｒ３０は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、
Figure 2022513400000188
であり、式中、
ａは、１～６の整数であり、
ｃは、０～３の整数であり、
ｇは、２～６の整数である。
いくつかの実施形態では、デュオカルマイシン化合物は、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、ＣＣ－１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、またはカルゼレシンである。本開示のコンジュゲート、スキャフォールド、および方法に適した追加のデュオカルマイシン化合物は、ＵＳ５１０１０３８に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＫＳＰ阻害剤化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、または（ＸＸＩＸ）の化合物であり、
Figure 2022513400000189
式中、
Ｒ５１は、結合、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－であるか、またはＲ１１は、本明細書に定義されるとおりである。
治療剤分野の当業者は、本明細書に記載される治療剤の各々が、結果として生じる化合物が元の化合物の特異性および／または活性を依然として保持するような方法で、修飾され得ることを容易に理解するであろう。当業者はまた、これらの化合物の多くが、本明細書に記載される治療剤の代わりに使用され得ることを理解するであろう。したがって、本明細書に開示される治療剤は、本明細書に記載される化合物のアナログおよび誘導体を包含する。
下記の表Ａは、本開示の抗体－薬物コンジュゲートまたは薬物担持スキャフォールドを形成するためのコンジュゲーションに適した治療剤およびそれらの誘導体のさらなる例を提供する。特定の化合物のスペクトルデータも提供される（表中のＮＤは「決定されず」を意味する）。これらの例はまた、インビトロまたはインビボでコンジュゲートから放出される場合の、薬物の活性形態であり得る。
（表Ａ）
Figure 2022513400000190
Figure 2022513400000191
Figure 2022513400000192
Figure 2022513400000193
Figure 2022513400000194
Figure 2022513400000195
Figure 2022513400000196
Figure 2022513400000197
Figure 2022513400000198
Figure 2022513400000199
親水基またはＴ１
いくつかの実施形態では、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールド中に含まれる親水基は、水溶性かつ実質的に非抗原性のポリマーである。親水基の例としては、ポリアルコール、ポリエーテル、ポリアニオン、ポリカチオン、ポリリン酸、ポリアミン、多糖、ポリヒドロキシ化合物、ポリリジン、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、親水基の１つの末端は、非開裂可能結合によって、または開裂可能結合を介して、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーに（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸に）共有結合され得るように、官能化され得る。いくつかの実施形態では、官能化は、例えば、アミン、チオール、ＮＨＳエステル、マレイミド、アルキン、アジド、カルボニル、または他の官能基を介したものであり得る。いくつかの実施形態では、親水基の他方の末端（複数可）は、遊離しており拘束されていない。いくつかの実施形態では、「拘束されていない」とは、親水基が、Ｄもしくは薬物ユニット、放出可能アセンブリユニット、または本開示のコンジュゲートもしくはスキャフォールドの他の構成成分などの別の部分に結合されていないことを意味する。いくつかの実施形態では、親水基の遊離した拘束されていない末端は、メトキシ、カルボン酸、アルコール、または他の好適な官能基を含み得る。いくつかの実施形態では、メトキシ、カルボン酸、アルコール、または他の好適な官能基は、親水基の末端（複数可）に対するキャップとして作用する。
いくつかの実施形態では、開裂可能結合とは、血漿中に循環している間は開裂に対して実質的に感受性ではないが、細胞内または腫瘍内環境においては開裂に対して感受性である結合を指す。いくつかの実施形態では、非開裂可能結合は、いかなる生物学的環境においても開裂に対して実質的に感受性ではないものである。いくつかの実施形態では、ヒドラゾンの化学的加水分解、ジスルフィドの還元、およびペプチド結合またはグリコシド結合の酵素的開裂は、開裂可能結合の例である。いくつかの実施形態では、親水基の例示的な結合は、アミド結合、エーテル結合、エステル結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、ジスルフィド結合、ペプチド結合、またはトリアゾール結合を介する。いくつかの実施形態では、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーへの（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸への）親水基の結合は、アミド結合を介する。
本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドが２つ以上の親水基を含むいくつかの実施形態では、複数の親水基は、同じまたは異なる化学部分であり得る（例えば、異なる分子量、サブユニットの数、または化学構造の親水基）。いくつかの実施形態では、複数の親水基は、単一の結合部位または異なる部位で、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーに結合され得る。
いくつかの実施形態では、親水基の付加は、結果として生じるコンジュゲートの薬物動態に対して２つの潜在的な影響を有し得る。いくつかの実施形態では、望ましい影響は、薬物または薬物－リンカーの露出した疎水性要素によって引き起こされる非特異的相互作用の低減に起因するクリアランスの減少（および必然的な曝露の増加）である。いくつかの実施形態では、望ましくない影響は、コンジュゲートの分子量の増加に起因し得る分布の体積および速度の減少である。いくつかの実施形態では、親水基の分子量の増加は、コンジュゲートの流体力学的半径を増加させ、拡散率の減少をもたらし、これは、コンジュゲートが腫瘍中に浸透する能力を低下させ得る。これらの２つの競合する薬物動態効果により、コンジュゲートのクリアランスを減少させ、したがって血漿曝露を増加させるために十分に大きいが、その拡散率を大幅に減少させる（これは、意図される標的細胞集団に達するコンジュゲートの能力を低下させ得る）ほどは大きくない親水基を使用することが望ましくあり得る。
いくつかの実施形態では、親水基としては、糖アルコール（ポリアルコール、多価アルコール、アルジトール、またはグリシトール、例えば、イノシトール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ガラクチトール、マンニトール、ソルビトールなどとしても既知）もしくはその誘導体（例えば、アミノポリアルコール）、炭水化物（例えば、糖類）、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー（例えば、デキストラン）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリアルキレンオキシド、および／またはそれらのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、親水基は、複数のヒドロキシル（「－ＯＨ」）基、例えば、単糖、オリゴ糖、多糖などを組み込む部分を含む。いくつかの実施形態では、親水基は、複数の－（ＣＲ５８ＯＨ）－基を含み、式中、Ｒ５８は、－ＨまたはＣ１－８アルキルである。
いくつかの実施形態では、親水基は、以下の式：
Figure 2022513400000200
の断片のうちの１つ以上を含み、式中、
ｎ１は、０～約６の整数であり、
各Ｒ５８は独立して、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
Ｒ６０は、結合、Ｃ１－６アルキルリンカー、または－ＣＨＲ５９－であり、式中、Ｒ５９は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
Ｒ６１は、ＣＨ２ＯＲ６２、ＣＯＯＲ６２、－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２、または１つ以上のヒドロキシルで置換されたヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６２は、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
ｎ２は、１～約５の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５８は、－Ｈであり、Ｒ６０は、結合またはＣ１－６アルキルリンカーであり、ｎ１は、１～約６の整数であり、Ｒ６１は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５８は、－Ｈであり、Ｒ６０は、－ＣＨＲ５９－であり、ｎ１は、０であり、Ｒ６１は、１つ以上のヒドロキシル、例えば、単糖で置換されたヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、親水基は、グルコシル－アミン、ジ－アミン、またはトリ－アミンを含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、以下の断片またはその立体異性体：
Figure 2022513400000201
のうちの１つ以上を含み、式中、
Ｒ５９は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、
ｎ１は、１～約６の整数であり、
ｎ２は、１～約５の整数であり、
ｎ３は、約１～約３の整数である。
親水基のすべての立体化学形態が本明細書において企図されることが理解される。例えば、上記の式において、親水基は、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖から誘導され得、それらの分子上に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学配置を保持し得る。いくつかの実施形態では、前述の式において、様々なデオキシ化合物も企図されることが理解されるべきである。例示として、親水基について、適用可能な場合、以下の特徴のうちの１つ以上が企図される。
いくつかの実施形態では、ｎ３は、２または３である。
いくつかの実施形態では、ｎ１は、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｎ２は、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５９は、水素である。
いくつかの実施形態では、親水基は、
Figure 2022513400000202
を含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、
Figure 2022513400000203
を含む。
いくつかの実施形態では、親水基は、
Figure 2022513400000204
を含む。
いくつかの態様では、親水基は、
Figure 2022513400000205
を含み、式中、
ｎ４は、１～約２５の整数であり、
各Ｒ６３は独立して、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
Ｒ６４は、結合またはＣ１－８アルキルリンカーであり、
Ｒ６５は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキル、または－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２であり、
Ｒ６２は、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
ｎ２は、１～約５の整数である。
いくつかの実施形態では、親水基は、
Figure 2022513400000206
を含む。
いくつかの実施形態では、ｎ４は、約２～約２０、約４～約１６、約６～約１２、約８～約１２の整数である。
いくつかの実施形態では、ｎ４は、約２～約２０の整数である。いくつかの実施形態では、ｎ４は、約４～約１６の整数である。いくつかの実施形態では、ｎ４は、約６～約１２の整数である。いくつかの実施形態では、ｎ４は、約８～約１２の整数である。
いくつかの実施形態では、ｎ４は、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
いくつかの実施形態では、親水基は、ポリエーテル、例えば、ポリアルキレングリコール（ＰＡＯ）を含む。ＰＡＯとしては、低級アルキレンオキシドのポリマー、例えばプロピレンオキシド、特に、エチレンオキシドのポリマー、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧ、および分離ＰＥＧを含むがこれらに限定されない。多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量の不均一な混合物であり、一方、単分散ＰＥＧは、典型的には不均一混合物から精製され、したがって、単一の鎖長および分子量を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、分離ＰＥＧであり、定義および指定された鎖長を有する単一分子を提供する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、ｍＰＥＧである。
いくつかの実施形態では、親水基は、１つまたは複数のＰＥＧ鎖を含むＰＥＧユニットを含む。ＰＥＧ鎖は、例えば、直鎖、分岐鎖、または星形配置で、一緒に連結され得る。ＰＥＧユニットは、繰り返しＰＥＧサブユニットを含むことに加えて、非ＰＥＧ材料も含んでもよい（例えば、複数のＰＥＧ鎖の互いへのカップリングを容易にするため、またはアミノ酸へのカップリングを容易にするため）。非ＰＥＧ材料は、繰り返し－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－サブユニットの一部分ではない、ＰＥＧ鎖中の原子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ鎖は、非ＰＥＧ要素を介して互いに連結された２つの単量体ＰＥＧ鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、アミノ酸に結合されている中心コアに結合された２つの直鎖ＰＥＧ鎖を含み得る（すなわち、ＰＥＧユニット自体が分岐している）。
ＰＥＧユニットは、反応性基を介して多官能性リンカーまたはＭＡリンカーに（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸に）共有結合され得る。反応性基は、活性化ＰＥＧ分子が結合され得るもの（例えば、遊離アミノまたはカルボキシル基）である。いくつかの実施形態では、Ｎ末端アミノ酸およびリジン（Ｋ）は、遊離アミノ基を有し、Ｃ末端アミノ酸残基は、遊離カルボキシる基を有する。スルフヒドリル基（例えば、システイン残基上に見られるような）もまた、ＰＥＧを結合するための反応性基として使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、以下を含むがこれらに限定されない、異なる反応性部分を有するメトキシル化ＰＥＧ（「ｍＰＥＧ」）を使用することによって、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーに（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸に）結合され得る：スクシンイミジルスクシナート（ＳＳ）、スクシンイミジルカルボナート（ＳＣ）、ｍＰＥＧ－イミダート、パラ－ニトロフェニルカルボナート（ＮＰＣ）、スクシンイミジルプロピオナート（ＳＰＡ）、および塩化シアヌル。ｍＰＥＧの例としては、ｍＰＥＧ－スクシンイミジルスクシナート（ｍＰＥＧ－ＳＳ）、ｍＰＥＧ２－スクシンイミジルスクシナート（ｍＰＥＧ２－ＳＳ）、ｍＰＥＧ－スクシンイミジルカルボナート（ｍＰＥＧ－ＳＣ）、ｍＰＥＧ２－スクシンイミジルカルボナート（ｍＰＥＧ２－ＳＣ）、ｍＰＥＧ－イミダート、ｍＰＥＧ－パラ－ニトロフェニルカルボナート（ｍＰＥＧ－ＮＰＣ）、ｍＰＥＧ－イミダート、ｍＰＥＧ２－パラ－ニトロフェニルカルボナート（ｍＰＥＧ２－ＮＰＣ）、ｍＰＥＧ－スクシンイミジルプロピオナート（ｍＰＥＧ－ＳＰＡ）、ｍＰＥＧ２－スクシンイミジルプロピオナート（ｍＰＥＧ２－ＳＰＡ）、ｍＰＥＧ－Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミド（ｍＰＥＧ－ＮＨＳ）、ｍＰＥＧ２－Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミド（ｍＰＥＧ２－ＮＨＳ）、ｍＰＥＧ－塩化シアヌル、ｍＰＥＧ２－塩化シアヌル、ｍＰＥＧ２－リシノール－ＮＰＣ、およびｍＰＥＧ２－Ｌｙｓ－ＮＨＳが挙げられるが、これらに限定されない。多種多様なＰＥＧ種が使用され得、実質的に任意の好適な反応性ＰＥＧ試薬が使用され得る。いくつかの実施形態では、反応性ＰＥＧ試薬は、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーへの（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸への）結合により、カルバメートまたはアミド結合の形成をもたらす。反応性ＰＥＧ試薬としては、ｍＰＥＧ２－Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミド（ｍＰＥＧ２－ＮＨＳ）、二官能基性ＰＥＧプロピオンアルデヒド（ｍＰＥＧ２－ＡＬＤ）、マルチアームＰＥＧ、マレイミド含有ＰＥＧ（ｍＰＥＧ（ＭＡＬ）２、ｍＰＥＧ２（ＭＡＬ））、ｍＰＥＧ－ＮＨ２、ｍＰＥＧ－スクシンイミジルプロピオナート（ｍＰＥＧ－ＳＰＡ）、ｍＰＥＧブタノアート酸のスクシンイミド（ｍＰＥＧ－ＳＢＡ）、ｍＰＥＧ－チオエステル、ｍＰＥＧ－ダブルエステル、ｍＰＥＧ－ＢＴＣ、ｍＰＥＧ－ＢｕｔｙｒＡＬＤ、ｍＰＥＧ－アセトアルデヒドジエチルアセタール（ｍＰＥＧ－ＡＣＥＴ）、ヘテロ官能性ＰＥＧ（例えば、ＮＨ２－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ、Ｂｏｃ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、ＮＨＳ－ＰＥＧ－ビニルスルホン（ＮＨＳ－ＰＥＧ－ＶＳ）、またはＮＨＳ－ＰＥＧ－ＭＡＬ）、ＰＥＧアクリレート（ＡＣＲＬ－ＰＥＧ－ＮＨＳ）、ＰＥＧ－リン脂質（例えば、ｍＰＥＧ－ＤＳＰＥ）、ＳＵＮＢＲＩＴＥ（商標）シリーズのマルチアームＰＥＧ（当業者によって選ばれる化学によって活性化されるグリセリンベースのＰＥＧを含む）、任意のＳＵＮＢＲＩＴＥ活性化ＰＥＧ（カルボキシル－ＰＥＧ、ｐ－ＮＰ－ＰＥＧ、トレシル－ＰＥＧ、アルデヒドＰＥＧ、アセタール－ＰＥＧ、アミノ－ＰＥＧ、チオール－ＰＥＧ、マレイミド－ＰＥＧ、ヒドロキシル－ＰＥＧ－アミン、アミノ－ＰＥＧ－ＣＯＯＫヒドロキシル－ＰＥＧ－アルデヒド、カルボン酸無水物型－ＰＥＧ、官能化ＰＥＧ－リン脂質、ならびに他の同様かつ／または好適な反応性ＰＥＧが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも６つのサブユニット、少なくともつ７つのサブユニット、少なくとも８つのサブユニット、少なくとも９つのサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、少なくとも１８個のサブユニット、少なくとも１９個のサブユニット、少なくとも２０個のサブユニット、少なくとも２１個のサブユニット、少なくとも２２個のサブユニット、少なくとも２３個のサブユニット、または少なくとも２４個のサブユニットを含む。いくつかのそのような実施形態では、ＰＥＧユニットは、約７２個以下のサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも６つのサブユニット、少なくとも７つのサブユニット、少なくとも８つのサブユニット、少なくとも９つのサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、少なくとも１８個のサブユニット、少なくとも１９個のサブユニット、または少なくとも２０個のサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも６つのサブユニット、少なくとも７つのサブユニット、少なくとも８つのサブユニット、少なくとも９つのサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、または少なくとも１８個のサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも６つのサブユニット、少なくとも７つのサブユニット、少なくとも８つのサブユニット、少なくとも９つのサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、または少なくとも１２個のサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも８つのサブユニット、少なくとも９つのサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、または少なくとも１２個のサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも６つのサブユニット、少なくとも７つのサブユニット、または少なくとも８つのサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも２つのサブユニット、少なくとも３つのサブユニット、少なくとも４つのサブユニット、少なくとも５つのサブユニット、少なくとも６つのサブユニット、少なくとも７つのサブユニット、少なくとも８つのサブユニット、少なくとも９つのサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、少なくとも１８個のサブユニット、少なくとも１９個のサブユニット、少なくとも２０個のサブユニット、少なくとも２１個のサブユニット、少なくとも２２個のサブユニット、少なくとも２３個のサブユニット、または少なくとも２４個のサブユニットを各々が有する、１つ以上の直鎖ＰＥＧ鎖を含む。別の実施形態では、ＰＥＧユニットは、合計で少なくとも６つのサブユニット、少なくとも８つ、少なくとも１０個のサブユニット、または少なくとも１２個のサブユニットを含む。いくつかのそのような実施形態では、ＰＥＧユニットは、合計で約７２個以下のサブユニットを含む。いくつかのそのような実施形態では、ＰＥＧユニットは、合計で約３６個以下のサブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、合計で４～７２、４～６０、４～４８、４～３６、もしくは４～２４個のサブユニット、５～７２、５～６０、５～４８、５～３６、もしくは５～２４個のサブユニット、６～７２、６～６０、６～４８、６～３６、もしくは６～２４個のサブユニット、７～７２、７～６０、７～４８、７～３６、もしくは７～２４個のサブユニット、８～７２、８～６０、８～４８、８～３６、もしくは８～２４個のサブユニット、９～７２、９～６０、９～４８、９～３６、もしくは９～２４個のサブユニット、１０～７２、１０～６０、１０～４８、１０～３６、もしくは１０～２４個のサブユニット、１１～７２、１１～６０、１１～４８、１１～３６、もしくは１１～２４個のサブユニット、１２～７２、１２～６０、１２～４８、１２～３６、もしくは１２～２４個のサブユニット、１３～７２、１３～６０、１３～４８、１３～３６、もしくは１３～２４個のサブユニット、１４～７２、１４～６０、１４～４８、１４～３６、もしくは１４～２４個のサブユニット、１５～７２、１５～６０、１５～４８、１５～３６、もしくは１５～２４個のサブユニット、１６～７２、１６～６０、１６～４８、１６～３６、もしくは１６～２４個のサブユニット、１７～７２、１７～６０、１７～４８、１７～３６、もしくは１７～２４個のサブユニット、１８～７２、１８～６０、１８～４８、１８～３６、もしくは１８～２４個のサブユニット、１９～７２、１９～６０、１９～４８、１９～３６、もしくは１９～２４個のサブユニット、２０～７２、２０～６０、２０～４８、２０～３６、もしくは２０～２４個のサブユニット、２１～７２、２１～６０、２１～４８、２１～３６、もしくは２１～２４個のサブユニット、２２～７２、２２～６０、２２～４８、２２～３６、もしくは２２～２４個のサブユニット、２３～７２、２３～６０、２３～４８、２３～３６、もしくは２３～２４個のサブユニット、または２４～７２、２４～６０、２４～４８、２４～３６サブユニットを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、合計で４～７２、４～６０、４～４８、４～３６、もしくは４～２４個のサブユニット、５～７２、５～６０、５～４８、５～３６、もしくは５～２４個のサブユニット、６～７２、６～６０、６～４８、６～３６、もしくは６～２４個のサブユニット、７～７２、７～６０、７～４８、７～３６、もしくは７～２４個のサブユニット、８～７２、８～６０、８～４８、８～３６、もしくは８～２４個のサブユニット、９～７２、９～６０、９～４８、９～３６、もしくは９～２４個のサブユニット、１０～７２、１０～６０、１０～４８、１０～３６、もしくは１０～２４個のサブユニット、１１～７２、１１～６０、１１～４８、１１～３６、もしくは１１～２４個のサブユニット、１２～７２、１２～６０、１２～４８、１２～３６、もしくは１２～２４個のサブユニット、１３～７２、１３～６０、１３～４８、１３～３６、もしくは１３～２４個のサブユニット、１４～７２、１４～６０、１４～４８、１４～３６、もしくは１４～２４個のサブユニット、１５～７２、１５～６０、１５～４８、１５～３６、もしくは１５～２４個のサブユニット、１６～７２、１６～６０、１６～４８、１６～３６、もしくは１６～２４個のサブユニット、１７～７２、１７～６０、１７～４８、１７～３６、もしくは１７～２４個のサブユニット、１８～７２、１８～６０、１８～４８、１８～３６、もしくは１８～２４個のサブユニット、１９～７２、１９～６０、１９～４８、１９～３６、もしくは１９～２４個のサブユニット、２０～７２、２０～６０、２０～４８、２０～３６、もしくは２０～２４個のサブユニット、２１～７２、２１～６０、２１～４８、２１～３６、もしくは２１～２４個のサブユニット、２２～７２、２２～６０、２２～４８、２２～３６、もしくは２２～２４個のサブユニット、２３～７２、２３～６０、２３～４８、２３～３６、もしくは２３～２４個のサブユニット、または２４～７２、２４～６０、２４～４８、２４～３６サブユニットを有する１つ以上の直鎖ＰＥＧ鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも２つのサブユニット、少なくとも３つのサブユニット、少なくとも４つのサブユニット、少なくとも５つのサブユニット、少なくとも６つのサブユニット、少なくとも７つのサブユニット、少なくとも８つのサブユニット、少なくとも９つのサブユニット、少なくとも１０個のサブユニット、少なくとも１１個のサブユニット、少なくとも１２個のサブユニット、少なくとも１３個のサブユニット、少なくとも１４個のサブユニット、少なくとも１５個のサブユニット、少なくとも１６個のサブユニット、少なくとも１７個のサブユニット、少なくとも１８個のサブユニット、少なくとも１９個のサブユニット、少なくとも２０個のサブユニット、少なくとも２１個のサブユニット、少なくとも２２個のサブユニット、少なくとも２３個のサブユニット、または少なくとも２４個のサブユニットを有する、誘導体化直鎖単一ＰＥＧ鎖である。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、６～７２、６～６０、６～４８、６～３６、もしくは６～２４個のサブユニット、７～７２、７～６０、７～４８、７～３６、もしくは７～２４個のサブユニット、８～７２、８～６０、８～４８、８～３６、もしくは８～２４個のサブユニット、９～７２、９～６０、９～４８、９～３６、もしくは９～２４個のサブユニット、１０～７２、１０～６０、１０～４８、１０～３６、もしくは１０～２４個のサブユニット、１１～７２、１１～６０、１１～４８、１１～３６、もしくは１１～２４個のサブユニット、１２～７２、１２～６０、１２～４８、１２～３６、もしくは１２～２４個のサブユニット、１３～７２、１３～６０、１３～４８、１３～３６、もしくは１３～２４個のサブユニット、１４～７２、１４～６０、１４～４８、１４～３６、もしくは１４～２４個のサブユニット、１５～７２、１５～６０、１５～４８、１５～３６、もしくは１５～２４個のサブユニット、１６～７２、１６～６０、１６～４８、１６～３６、もしくは１６～２４個のサブユニット、１７～７２、１７～６０、１７～４８、１７～３６、もしくは１７～２４個のサブユニット、１８～７２、１８～６０、１８～４８、１８～３６、もしくは１８～２４個のサブユニット、１９～７２、１９～６０、１９～４８、１９～３６、もしくは１９～２４個のサブユニット、２０～７２、２０～６０、２０～４８、２０～３６、もしくは２０～２４個のサブユニット、２１～７２、２１～６０、２１～４８、２１～３６、もしくは２１～２４個のサブユニット、２２～７２、２２～６０、２２～４８、２２～３６、もしくは２２～２４個のサブユニット、２３～７２、２３～６０、２３～４８、２３～３６、もしくは２３～２４個のサブユニット、または２４～７２、２４～６０、２４～４８、２４～３６サブユニットを有する誘導体化直鎖単一ＰＥＧ鎖である。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、２～７２、２～６０、２～４８、２～３６、もしくは２～２４個のサブユニット、２～７２、２～６０、２～４８、２～３６、もしくは２～２４個のサブユニット、３～７２、３～６０、３～４８、３～３６、もしくは３～２４個のサブユニット、３～７２、３～６０、３～４８、３～３６、もしくは３～２４個のサブユニット、４～７２、４～６０、４～４８、４～３６、もしくは４～２４個のサブユニット、または５～７２、５～６０、５～４８、５～３６、もしくは５～２４個のサブユニットを有する誘導体化直鎖単一ＰＥＧ鎖である。
いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧユニットは、
Figure 2022513400000207
であり、式中、
Figure 2022513400000208
は、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーへの（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸への）結合の部位を示し、
Ｙ７１は、ＰＥＧ結合ユニットであり、
Ｙ７２は、ＰＥＧキャッピングユニットであり、
Ｙ７３は、ＰＥＧカップリングユニット（すなわち、複数のＰＥＧサブユニット鎖を一緒にカップリングするための）であり、
ｄ９は、２～７２の整数であり、
各ｄ１０は独立して、１～７２の整数であり、
ｄ１１は、２～５の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ９は、２～７２の整数である。いくつかの実施形態では、ｄ９は、４～７２の整数である。いくつかの実施形態では、ｄ９は、６～７２、８～７２、１０～７２、１２～７２、または６～２４の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ９は、６～７２の整数である。いくつかの実施形態では、ｄ９は、８～７２の整数である。いくつかの実施形態では、ｄ９は、１０～７２の整数である。いくつかの実施形態では、ｄ９は、１２～７２の整数である。いくつかの実施形態では、ｄ９は、６～２４の整数である。
いくつかの実施形態では、少なくとも６つのＰＥＧサブユニットがＰＥＧユニット中にある。いくつかの実施形態では、７２または３６個以下のＰＥＧサブユニットがＰＥＧユニット中にある。
いくつかの実施形態では、少なくとも８つのＰＥＧサブユニットがＰＥＧユニット中にある。いくつかの実施形態では、少なくとも１０個のＰＥＧサブユニットがＰＥＧユニット中にある。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個のＰＥＧサブユニットがＰＥＧユニット中にある。
いくつかの態様において、ｄ９は、８または約８、１２または約１２、２４または約２４である。
いくつかの実施形態では、各Ｙ７２は独立して、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ２－１０アルキル－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ２－１０アルキル－ＯＨ、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ２、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）、またはＣ２－１０アルキル－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２である。
いくつかの実施形態では、Ｙ７２は、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ２－１０アルキル－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ２－１０アルキル－ＯＨ、または－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧカップリングユニットは、ＰＥＧユニットの一部であり、繰り返しＣＨ２ＣＨ２Ｏ－サブユニットの２つ以上の鎖を連結するように作用する非ＰＥＧ材料である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧカップリングユニットＹ７３は、－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ２－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－１０アルキル－Ｏ－、または－Ｃ２－１０アルキル－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、各Ｙ７３は独立して、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ２－１０アルキル－ＮＨ－、－Ｃ２－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、または－Ｃ１－１０アルキル－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ結合ユニットは、ＰＥＧユニットの一部であり、ＰＥＧユニットを多官能性リンカーまたはＭＡリンカーに（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸に）連結するように作用する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、ＰＥＧユニットと結合を形成する官能基を有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸へのＰＥＧユニットの結合のための官能基としては、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成するためのスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するためのアルデヒド、ケトン、またはヒドラジン基、オキシム結合を形成するためのヒドロキシルアミン、ペプチド結合を形成するためのカルボキシルまたはアミノ基、エステル結合を形成するためのカルボキシル、またはヒドロキシ基、スルホンアミド結合を形成するためのスルホン酸、カルバメート結合を形成するためのアルコール、およびスルホンアミド結合またはカルバメート結合またはアミド結合を形成するためのアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、例えば、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン、オキシム、ペプチド、エステル、スルホンアミド、カルバメート、またはアミド結合を介して、アミノ酸に結合され得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットを結合するための反応は、適用可能な場合、環状付加、付加、付加／脱離もしくは置換反応、またはそれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ結合ユニットＹ７１は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－ＣＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－ＮＲ５－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－ＣＯ２－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＲ５－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＲ５－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２－Ｃ１－１０アルキル－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル－、＝Ｎ－（ＯもしくはＮ）－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、＝Ｎ－（ＯもしくはＮ）－Ｃ１－１０アルキル－ＮＲ５－、＝Ｎ－（ＯもしくはＮ）－Ｃ１－１０アルキル－ＣＯ２－、＝Ｎ－（ＯもしくはＮ）－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、
Figure 2022513400000209
である。
いくつかの実施形態では、Ｙ７１は、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、トリアゾール基、－Ｓ－、またはマレイミド基、例えば、
Figure 2022513400000210
であり、
Figure 2022513400000211
は、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーへの（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸への）結合を示し、＊は、ＰＥＧユニット内の結合の部位を示す。
直鎖ＰＥＧユニットの例としては、
Figure 2022513400000212
が挙げられ、式中、
Figure 2022513400000213
は、多官能性リンカーまたはＭＡリンカーへの（例えば、ＭＡリンカー中のアミノ酸への）結合の部位を示し、各ｄ９は独立して、４～２４、６～２４、８～２４、１０～２４、１２～２４、１４～２４、または１６～２４の整数である。
いくつかの実施形態では、ｄ９は、約８、約１２、または約２４である。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、約３００Ｄａ～約５ｋＤａ、約３００Ｄａ～約４ｋＤａ、約３００Ｄａ～約３ｋＤａ、約３００Ｄａ～約２ｋＤａ、または約３００Ｄａ～約１ｋＤａである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも６つのサブユニット、または少なくとも８、１０、もしくは１２個のサブユニットを有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも６つのサブユニット、または少なくとも８、１０、もしくは１２個であるが７２個以下のサブユニットを有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧユニットは、少なくとも６つのサブユニット、または少なくとも８、１０、もしくは１２個であるが３６個以下のサブユニットを有する。
いくつかの実施形態では、好適なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシ基を有してもよいか、または低級アルキル、例えば、メチル基でエーテル化された１つのヒドロキシ基を有してもよい。いくつかの実施形態では、エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も、本開示の実施に適している。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、通常、平均分子量によって特徴付けられるポリマーの混合物として、商標ＰＥＧで市販されている。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、約３００～約５０００の平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６００～約１０００の平均分子量を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲート、スキャフォールド、および方法に適している親水基の例は、例えば、ＵＳ８，３６７，０６５ ｃｏｌｕｍｎ １３、ＵＳ８５２４６９６ ｃｏｌｕｍｎ ６、ＷＯ２０１５／０５７６９９、およびＷＯ２０１４／０６２６９７で見ることができ、これらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
システイン操作ターゲティング部分
いくつかの実施形態では、システイン操作ターゲティング部分は、ペプチドリンカーを含むコンジュゲートを、特定の組織、細胞、または細胞内の位置に誘導する。いくつかの実施形態では、システイン操作ターゲティング部分は、操作されたシステインを含む。
いくつかの実施形態では、システイン操作ターゲティング部分は、タンパク質ベースの認識分子（ＰＢＲＭ）である。
いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、ペプチドリンカーを含むコンジュゲートを、特定の組織、細胞、または細胞内の位置に誘導する。いくつかの実施形態では、タンパク質ベースの認識分子は、コンジュゲートを培養物、または生物全体、またはそれら両方に誘導することができる。いずれの場合も、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子には、標的とする細胞（複数可）の細胞表面上に存在するリガンドがあり、それに有効な特異性、親和性、およびアビディティで結合する。いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、コンジュゲートを肝臓以外の組織に標的化する。いくつかの実施形態では、タンパク質ベースの認識分子は、コンジュゲートを肝臓、腎臓、肺、または膵臓などの特定の組織に標的化する。システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、コンジュゲートを、癌細胞などの標的細胞、例えば、癌細胞などの細胞上に発現される受容体、マトリックス組織、または腫瘍抗原などの癌に関連するタンパク質に標的化することができる。あるいは、腫瘍血管系を含む細胞が標的とされ得る。システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、クッパー細胞とは対照的に、肝臓中の肝細胞への特異的標的化など、コンジュゲートを特異的な種類の細胞に誘導することができる。いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、コンジュゲートを細網内皮系もしくはリンパ系の細胞に、またはマクロファージもしくは好酸球などの専門食細胞に誘導することができる。いくつかの実施形態では、コンジュゲート自体もまた、特異的標的化を必要としない有効な送達系であり得る。
いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、例えば、核、細胞質、またはエンドソームなどの細胞内のある位置に、コンジュゲートを標的化することができる。いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、受容体への細胞結合、または核への細胞質輸送、および核進入またはエンドソームもしくは他の細胞内小胞からの放出を増大させ得る。
いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、抗体、抗体断片、タンパク質、ペプチド、またはペプチド模倣体である。
いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、抗体である。いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、抗体断片である。いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、タンパク質である。いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、ペプチドである。いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、ペプチド模倣体である。
いくつかの実施形態では、システイン操作抗体または抗体断片は、対応する親抗体または抗体断片（例えば、対応する野生型抗体または抗体断片）の１つ以上のアミノ酸が、システイン（例えば、操作されたシステイン）で置換されている、抗体または抗体断片である。いくつかの実施形態では、親抗体または抗体断片は、野生型または変異であり得る。
いくつかの実施形態では、システイン操作抗体または抗体断片は、変異抗体または抗体断片であり得る。いくつかの実施形態では、当技術分野で既知のモノクローナル抗体は、システイン操作抗体を形成するように操作される。いくつかの実施形態では、当技術分野で既知の抗体断片（例えば、Ｆａｂ抗体断片）は、システイン操作抗体断片（例えば、システイン操作Ｆａｂ抗体断片）を形成するように操作される。いくつかの実施形態では、Ｆａｂの一部位変異は、Ｆａｂ中に単一のシステイン操作残基をもたらし、一方で、抗体中の一部位変異は、ＩｇＧ抗体の二量体の性質により、結果として生じる抗体中に２つのシステイン操作アミノ酸を得る。
いくつかの実施形態では、システイン操作抗体または抗体断片は、その対応する野生型抗体または抗体断片の抗原結合能力を保持する。いくつかの実施形態では、システイン操作抗体または抗体断片は、その対応する野生型抗体または抗体断片に対する１つ以上の抗原に結合することができる。
いくつかの実施形態では、操作されたシステインは、鎖内または鎖間ジスルフィドユニットの一部ではない。いくつかの実施形態では、操作されたシステインは、求電子官能基と反応する遊離チオール基を含有する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片表面上の操作されたシステイン（例えば、その遊離チオール基）は、チオール反応性基（例えば、マレイミドまたはハロアセチル）を含むリンカー－薬物部分と、抗体または抗体断片のコンジュゲーションを可能にし得る。
抗体または抗体断片中の１つ以上の非システインアミノ酸をシステインで置換することは、コンジュゲーションのための利用可能な部位として、１つ以上の操作されたシステインを作り出し得ることが理解される。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片中の非システインアミノ酸をシステインで置換することによって、反応性チオール基は、抗体または抗体断片のアクセス可能な部位として位置付けられ、抗体または抗体断片を他の部分（例えば、薬物部分またはリンカー－薬物部分）にコンジュゲートするために、かつ本開示のコンジュゲートを作り出すために使用され得る。いくつかの実施形態では、親抗体または抗体断片の軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）におけるアミノ酸が、システインで置換される。いくつかの実施形態では、システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
いくつかの実施形態では、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、操作されたシステインを含み、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子は、操作されたシステインのスルフヒドリル基およびリンカー－薬物部分の官能基を介して共有結合を形成することによって、リンカー－薬物部分にコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、例示的なシステイン操作抗体、または細胞表面マーカーに対して特異的なＦａｂ、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、もしくはラクダ抗体重鎖断片から得られる抗体としては、５Ｔ４、ＡＯＣ３、ＡＬＫ、ＡＸＬ、Ｃ２４２、Ｃ４．４ａ、ＣＡ－１２５、ＣＣＬ１１、ＣＣＲ５、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＡ１５－３、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＡ１９－９、ＣＤＨ６、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４ ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９－Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ１２５、ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ３２６、ＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ－５、クランピング因子、ＣＴＬＡ－４、ＣＸＣＲ２、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｐＣＡＭ、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ４、ＦＧＦＲ（すなわち、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）、ＦＬＴ３、葉酸受容体、ＦＡＰ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、ＧＣＣ（ＧＵＣＹ２Ｃ）、ＨＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＭＩ．２４、ＩＣＡＭ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＩＧＦ－１受容体、ＶＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＴＲＰＶ１、ＣＦＴＲ、ｇｐＮＭＢ、ＣＡ９、Ｃｒｉｐｔｏ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＡＣＥ、ＡＰＰ、アドレナリン受容体－ベータ２、クローディン３、ＬＩＶ１、ＬＹ６Ｅ、メソテリン、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１３、ＮａＰｉ２ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＴＫ７、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｂ４、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－４受容体、ＩＬ－１３受容体、ＴＲＯＰ－２、フリズルド－７、インテグリン（α４、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、α１β４、α４β１、α４β７、α５β１、α６β４、αＩＩｂβ３インテグリンを含む）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩｇＥ、ＩｇＥ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＬ－１、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、インターフェロン受容体、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）、Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）、ムチン、ミオスタチン、ＮＣＡ－９０、ＮＧＦ、ＰＤＧＦＲα、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、狂犬病、ＲＡＮＫＬ、呼吸器合胞体ウイルス、アカゲザル因子、ＳＬＡＭＦ７、スフィンゴシン－１－ホスファート、ＴＡＧ－７２、Ｔ細胞受容体、テネイシンＣ、ＴＧＦ－１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦＲ２、ビメンチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、システイン操作抗体、または細胞表面マーカーに対して特異的なＦａｂ、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、もしくはラクダ抗体重鎖断片から得られたシステイン操作抗体としては、ＣＡ－１２５、Ｃ２４２、ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５１、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ３２６、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ－４、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＦＡＰ、葉酸受容体、ＩＧＦ－１受容体、ＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、ＨＧＦ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、５Ｔ４、ＴＡＧ－７２、テネイシンＣ、ＴＲＰＶ１、ＣＦＴＲ、ｇｐＮＭＢ、ＣＡ９、Ｃｒｉｐｔｏ、ＡＣＥ、ＡＰＰ、ＰＤＧＦＲ α、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、アドレナリン受容体－ベータ２、クローディン３、ムチン、ＭＵＣ１、ＮａＰｉ２ｂ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、Ｃ４．４ａ、ＣＥＡＣＡＭ－５、ＭＵＣ１３、ＴＲＯＰ－２、フリズルド－７、メソテリン、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－４受容体、ＩＬ－１３受容体およびインテグリン（αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、α１β４、α４β１、α５β１、α６β４インテグリンを含む）、テネイシンＣ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、およびビメンチンが挙げられる。
例示的なシステイン操作抗体としては、３Ｆ８、アバゴボマブ、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、アデカツムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ、ＡＬＤ５１８、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ（ＣＥＡ－ＳＣＡＮ）、アセリズマブ、アトリズマブ（トシリズマブ、アクテムラ、ロアクテムラ）、アトロリムマブ、バピノイズマブ、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ＬＹＭＰＨＯＳＣＡＮ（登録商標））、ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標））、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ（ＳＣＩＮＩＴＩＭＵＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ビシロマブ（ＦＩＢＲＩＳＣＩＮＴ（登録商標））、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ（ＩＬＡＲＩＳ）、カンツズマブ、カプロマブ、カツマキソマブ（ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標））、ＣＣ４９、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、シタツズマブ、シキスツムマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ＣＲ６２６１、ダセツズマブ、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、ダラツムマブ、デノスマブ（ＰＲＯＬＩＡ（登録商標））、デツモマブ、ドルリモマブ、ドルリキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ）、エドバコマブ、エドレコロマブ（ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標））、エファリズマブ（ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標））、エフングマブ（ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標））、エロツズマブ、エルシリモマブ、エンリモマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ（ＲＥＸＯＭＵＮ（登録商標））、エタラシズマブ（ＡＢＥＧＲＩＮ（登録商標））、エキスビビルマブ、ファノレソマブ（ＮＥＵＴＲＯＳＰＥＣ（登録商標））、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィギツムマブ、ホントリズマブ（ＨｕＺＡＦ）、ホラビルマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ（ＩＮＤＩＭＡＣＩＳ－１２５）、イムシロマブ（ＭＹＯＳＣＩＮＴ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ（ＣＥＡ－ＣＩＤＥ）、レブリキズマブ、レマレソマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、メポリズマブ（ＢＯＳＡＴＲＩＡ（登録商標））、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モロリムマブ、モタビズマブ（ＮＵＭＡＸ）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３）、ナコロマブ、ナプツモマブ、ナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ニモツズマブ（ＴＨＥＲＡＣＩＭ（登録商標））、ノフェツモマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、オララツマブ、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））、オンテシズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ（ＯＶＡＲＥＸ（登録商標））、オテリキシズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、パノバクマブ、パスコリズマブ、ペムツモマブ（ＴＨＥＲＡＧＹＮ（登録商標））、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標））、ペキセリズマブ、ピンツモマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、ラフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ロバツムマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ（ＬＥＵＫＡＲＲＥＳＴ（登録商標））、ルプリズマブ（ＡＮＴＯＶＡ（登録商標））、サツモマブペンデチド、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ（ＬＥＵＫＯＳＣＡＮ（登録商標））、タカツズマブ（ＡＦＰ－ＣＩＤＥ（登録商標））、テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトキス、テフィバズマブ（ＡＵＲＥＸＩＳ（登録商標））、テリモマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ（トレメリムマブ）、チガツズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ（アトリズマブ、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））、トラリズマブ、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トレメリムマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＥＲＡ（登録商標））、バパリキシマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ（ＮＵＶＩＯＮ（登録商標））、ボロシキシマブ（ＨＵＭＡＳＰＥＣＴ（登録商標））、ボツムマブ、ザルツムマブ（ＨｕＭＥＸ－ＥＧＦｒ）、ザノリムマブ（ＨｕＭＡＸ－ＣＤ４）、ジラリムマブ、およびゾリモマブが挙げられる。
いくつかの実施形態では、システイン操作抗体は、５Ｔ４、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＤＨ６、ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＦＡＰ、葉酸受容体、ＧＣＣ（ＧＵＣＹ２Ｃ）、ＨＧＦ、インテグリンαｖβ３、インテグリンα５β１、ＩＧＦ－１受容体、ＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、ムチン、ＬＩＶ１、ＬＹ６Ｅ、メソテリン、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１３、ＰＴＫ７、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＰＤＧＦＲ α、ＴＡＧ－７２、テネイシンＣ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＶＥＧＦ－Ａ、およびＶＥＧＦＲ２についての細胞表面マーカーに誘導される。この実施形態では、抗体は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アラシズマブ、アルツモマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、カプロマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィギツムマブ、ゲムツズマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インテツムマブ、イノツズマブ、ラベツズマブ、レキサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マツズマブ、ミツモマブ、ナプツモマブ、エスタフェナトキス、ネシツムマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、プリツムマブ、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、リロツムマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テナツモマブ、チシリムマブ（トレメリムマブ）、チガツズマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トシツモマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン、ボロシキシマブ、およびザルツムマブである。
特定の実施形態では、ＨＥＲ２について、細胞表面マーカーに誘導されるシステイン操作抗体は、ペルツズマブまたはトラスツズマブであり、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）について、抗体は、セツキシマブまたはパニツムマブであり、ＣＤ２０について、抗体はリツキシマブであり、ＶＥＧＦ－Ａについて、抗体はベバシズマブであり、ＣＤ－２２について、抗体は、エプラツズマブまたはベルツズマブであり、ＣＥＡについて、抗体はラベツズマブである。
例示的なシステイン操作ペプチドまたはペプチド模倣体としては、インテグリンターゲティングペプチド（ＲＧＤペプチド）、ＬＨＲＨ受容体ターゲティングペプチド、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）受容体ターゲティングペプチド、前立腺特異的膜結合抗原（ＰＳＭＡ）ターゲティングペプチド、リポタンパク質受容体ＬＲＰ１ターゲティングＡｐｏＥタンパク質由来ペプチド、ＡｐｏＡタンパク質ペプチド、ソマトスタチン受容体ターゲティングペプチド、クロロトキシン由来ペプチド、およびボンベシンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、システイン操作ペプチドまたはペプチド模倣体は、ＬＨＲＨ受容体ターゲティングペプチドおよびＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）受容体ターゲティングペプチドである。
例示的なシステイン操作タンパク質には、インスリン、トランスフェリン、フィブリノーゲンγ断片、トロンボスポンジン、クローディン、アポタンパク質Ｅ、アフィボディ分子、例えば、ＡＢＹ－０２５、アンキリン反復タンパク質、アンキリン様反復タンパク質、および合成ペプチドが含まれる。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、以下の細胞表面マーカーとの組み合わせで、広域細胞毒を含む：ＨＥＲ２について、例えば、ペルツズマブまたはトラスツズマブ；ＥＧＦＲについて、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブ；ＣＥＡについて、例えば、ラベツズマブ；ＣＤ２０について、例えば、リツキシマブ；ＶＥＧＦ－Ａについて、例えば、ベバシズマブ；またはＣＤ－２２について、例えば、エプラツズマブまたはベルツズマブ。
いくつかの実施形態では、本開示において使用されるシステイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートまたはシステイン操作タンパク質コンジュゲートは、２個以上のシステインが操作されたタンパク質ベースの認識分子の組み合わせ、例えば、腫瘍細胞上のＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）ならびにＴ細胞上のＣＤ３およびＣＤ２８に誘導される二重特異性抗体の組み合わせ；Ｆａｂ、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、またはラクダ抗体重鎖断片由来の抗体と、ペプチドまたはペプチド模倣体との組み合わせ；Ｆａｂ、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖ、またはラクダ抗体重鎖断片由来の抗体と、タンパク質との組み合わせ；２つの二重特異性抗体、例えば、ＣＤ３－ＣＤ１９およびＣＤ２８－ＣＤ２２二重特異性抗体の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、本開示において使用されるシステインが操作されたタンパク質－薬物コンジュゲートまたはシステインが操作されたタンパク質コンジュゲートは、抗原に対する抗体であるタンパク質ベースの認識分子、例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、ベルツズマブ、ラベツズマブ、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ３、ＣＡ１２５、ＣＤＨ６、ＣＤ３３、ＣＸＣＲ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＧＣＣ（ＧＵＣＹ２Ｃ）、ＨＥＲ２、ＬＩＶ１、ＬＹ６Ｅ、ＮａＰｉ２ｂ、ｃ－Ｍｅｔ、メソテリン、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＴＫ７、ｃ－Ｋｉｔ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１３、および５Ｔ４を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のシステインが操作されたタンパク質－薬物コンジュゲートまたはシステインが操作されたタンパク質コンジュゲートは、５Ｔ４に対する抗体、例えば、ヒト化抗５Ｔ４ ｓｃＦｖＦｃ抗体である、タンパク質ベースの認識分子を含む。
好適な５Ｔ４ターゲティングリガンドまたは免疫グロブリンの例としては、市販されているか、または特許もしくは非特許文献、例えば、ＵＳ８，０４４，１７８、ＵＳ８，３０９，０９４、ＵＳ７，５１４，５４６、ＥＰ１０３６０９１（ＴｒｏＶａｘ（商標）として市販、Ｏｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ）、ＥＰ２３６８９１４Ａ１、ＷＯ２０１３０４１６８７ Ａ１（Ａｍｇｅｎ）、ＵＳ２０１０／０１７３３８２、およびＰ．Ｓａｐｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２：３８－４７に記載されたものが挙げられる。抗５Ｔ４抗体は、２０１３年９月１３日に出願された米国仮出願第６１／８７７，４３９号および２０１３年６月１７日に出願された米国仮出願第６１／８３５，８５８号に開示されている。特許文献および科学刊行物の各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「５Ｔ４抗原結合部分」という用語は、５Ｔ４抗原に選択的に結合することができるポリペプチド配列を指す。例示的なコンジュゲートにおいて、５Ｔ４抗原結合部分は、一般に、抗５Ｔ４抗体から操作された単鎖ｓｃＦｖ－Ｆｃ形態を含む。単鎖可変断片（ｓｃＦｖ－Ｆｃ）は、リンカーペプチドで連結され、かつ、抗体のヒンジ領域ならびにＣＨ２およびＣＨ３領域を含むＦｃ領域にさらに連結された、免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合タンパク質である（互いとのまたは他のペプチド配列との抗体部分の任意のそのような組み合わせは、本明細書において「免疫融合」分子と称されることがある）。そのようなｓｃＦｖＦｃ分子内で、ｓｃＦｖ部分は、リンカーペプチドによってＦｃ部分のＮ末端にＣ末端で連結され得る。
いくつかの実施形態では、本開示のシステインが操作されたタンパク質－薬物コンジュゲートまたはシステインが操作されたタンパク質コンジュゲートは、Ｈｅｒ－２またはＮａＰｉ２ｂ抗体である、タンパク質ベースの認識分子を含む。
例えば、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドに適したシステイン操作Ｈｅｒ－２抗体は、アミノ酸配列ＦＴＦＳＳＹＳＭＮ（配列番号２５）を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２６）を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、アミノ酸配列ＧＧＨＧＹＦＤＬ（配列番号２７）を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号２８）を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号２１）を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびアミノ酸配列ＱＱＹＨＨＳＰＬＴ（配列番号２９）を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む（例えば、２１０７年８月２２日に発行されたＵＳ９，７３８，７２０を参照のこと）。
例えば、本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドに適したシステイン操作ＮａＰｉ２ｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＡＳＱＤＩＧＮＦＬＮ（配列番号８）を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＹＴＳＳＬＹＳ（配列番号９）を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、アミノ酸配列ＱＱＹＳＫＬＰＬＴ（配列番号１０）を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＧＹＮＩＨ（配列番号５）を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＫＱＫＦＲＧ（配列番号６）を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびアミノ酸配列ＧＥＴＡＲＡＴＦＡＹ（配列番号７）を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む（例えば、２０１７年３月１３日に出願された同時係属出願ＵＳ１５／４５７，５７４を参照のこと）。
システイン操作ＰＢＲＭ－薬物コンジュゲート
いくつかの実施形態では、本開示のコンジュゲートは、Ｄの１つ以上の出現を含み、ここで、Ｄは、治療剤、例えば薬物であり、Ｄの１つ以上の出現は、同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、（例えば、軽鎖Ｖ２０５Ｃにおける）システイン操作ＰＢＲＭの操作されたシステインの１つ以上の出現は、リンカー－薬物部分に結合され、ここで、システイン操作ＰＢＲＭの１つ以上の出現は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｄの１つ以上の出現を含む１つ以上のリンカー－薬物部分は、１つのシステイン操作ＰＢＲＭ（例えば、システイン操作抗体）に連結されている。
いくつかの実施形態では、Ｄは、（ａ）アウリスタチン化合物、（ｂ）カリケアマイシン化合物、（ｃ）デュオカルマイシン化合物、（ｄ）ＳＮ３８、（ｅ）ピロロベンゾジアゼピン、（ｆ）ビンカ化合物、（ｇ）ツブリシン化合物、（ｈ）非天然カンプトテシン化合物、（ｉ）マイタンシノイド化合物、（ｊ）ＤＮＡ結合薬、（ｋ）キナーゼ阻害剤、（ｌ）ＭＥＫ阻害剤、（ｍ）ＫＳＰ阻害剤、（ｎ）トポイソメラーゼ阻害剤、（ｏ）ＤＮＡアルキル化薬、（ｐ）ＲＮＡポリメラーゼ、（ｑ）ＰＡＲＰ阻害剤、（ｒ）ＮＡＭＰＴ阻害剤、（ｓ）トポイソメラーゼ阻害剤、（ｔ）タンパク質合成阻害剤、（ｕ）ＤＮＡ結合薬、（ｖ）ＤＮＡ挿入薬、または（ｗ）免疫調節化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、（ａ）アウリスタチン化合物、（ｂ）カリケアマイシン化合物、（ｃ）デュオカルマイシン化合物、（ｄ）トポイソメラーゼ阻害剤、（ｅ）ピロロベンゾジアゼピン化合物、（ｆ）ビンカ化合物、（ｇ）タンパク質合成阻害剤、（ｈ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、（ｉ）チューブリン結合化合物、もしくは（ｊ）ＮＡＭＰＴ阻害剤、またはそれらのアナログである。
いくつかの実施形態では、Ｄは、（ａ）アウリスタチン化合物、（ｂ）カリケアマイシン化合物、（ｃ）デュオカルマイシン化合物、（ｄ）カンプトテシン化合物、（ｅ）ピロロベンゾジアゼピン化合物、もしくは（ｆ）ビンカ化合物、またはそれらのアナログである。
いくつかの実施形態では、アウリスタチン化合物は、アウリスタチン、ドラスタチン、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチンＦ、ＡＦ－ＨＰＡ、ＭＭＡ－ＨＰＡ、またはフェニレンジアミン（ＡＦＰ）である。
いくつかの実施形態では、デュオカルマイシンまたはそのアナログは、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、ＣＣ－１０６５、アドゼレシン、ビゼレシン、またはカルゼレシンである。
いくつかの実施形態では、カンプトテシン化合物は、カンプトテシン、ＣＰＴ－１１（イリノテカン）、ＳＮ－３８、またはトポテカンである。
いくつかの実施形態では、ピロロベンゾジアゼピン化合物は、ピロロベンゾジアゼピン単量体、対称ピロロベンゾジアゼピン二量体、または非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体である。
本開示のＰＢＲＭ－薬物コンジュゲートは、約４０ｋＤａ以上（例えば、約６０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１２０ｋＤａ以上、約１４０ｋＤａ以上、約１６０ｋＤａ以上、約１８０ｋＤａ以上、もしくは約２００ｋＤａ以上、または約４０～２００ｋＤａ、約４０～１８０ｋＤａ、約４０～１４０ｋＤａ、約６０～２００ｋＤａ、約６０～１８０ｋＤａ、約６０～１４０ｋＤａ、約８０～２００ｋＤａ、約８０～１８０ｋＤａ、約８０～１４０ｋＤａ、約１００～２００ｋＤａ、約１００～１８０ｋＤａ、もしくは約１００～１４０ｋＤａ）の分子量を有するシステイン操作ＰＢＲＭを含む。
いくつかの実施形態では、システイン操作ＰＢＲＭは、約４０ｋＤａ以上（例えば、約６０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１２０ｋＤａ以上、約１４０ｋＤａ以上、約１６０ｋＤａ以上、約１８０ｋＤａ以上、もしくは２００ｋＤａ以上、または約４０～２００ｋＤａ、約４０～１８０ｋＤａ、約４０～１４０ｋＤａ、約６０～２００ｋＤａ、約６０～１８０ｋＤａ、約６０～１４０ｋＤａ、約８０～２００ｋＤａ、約８０～１８０ｋＤａ、約８０～１４０ｋＤａ、約１００～２００ｋＤａ、約１００～１８０ｋＤａ、もしくは約１００～１４０ｋＤａ）の分子量を有し、かつスルフヒドリル（すなわち、－ＳＨまたはチオール）基を有する。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、１０以下（例えば、２以下）である。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、約４０ｋＤａ以上（例えば、約６０ｋＤａ以上、約８０ｋＤａ以上、約１００ｋＤａ以上、約１２０ｋＤａ以上、約１４０ｋＤａ以上、約１６０ｋＤａ以上、もしくは約１８０ｋＤａ以上、または約４０～２００ｋＤａ、約４０～１８０ｋＤａ、約４０～１４０ｋＤａ、約６０～２００ｋＤａ、約６０～１８０ｋＤａ、約６０～１４０ｋＤａ、約８０～２００ｋＤａ、約８０～１８０ｋＤａ、約８０～１４０ｋＤａ、約１００～２００ｋＤａ、約１００～１８０ｋＤａ、もしくは約１００～１４０ｋＤａ）の分子量を有する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、約４０ｋＤａ～約２００ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、約４０ｋＤａ～約８０ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、４０ｋＤａ～２００ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、ＰＢＲＭは、４０ｋＤａ～８０ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、この分子量範囲内のシステイン操作ＰＢＲＭとしては、例えば、抗体断片、例えば、Ｆａｂなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、約６０ｋＤａ～約１２０ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、６０ｋＤａ～１２０ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、この分子量範囲内のＰＢＲＭとしては、例えば、ラクダ科のもの、Ｆａｂ２、ｓｃＦｖＦｃなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、約１４０ｋＤａ～約１８０ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、１４０ｋＤａ～１８０ｋＤａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、この分子量範囲内のＰＢＲＭとしては、例えば完全長抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるこれらのシステイン操作ターゲティングリガンド、リンカー、および薬物またはプロドラッグ断片は、例えば、開示される技術および方法に従って、集合して本開示のコンジュゲートまたはスキャフォールドになることができる。本開示の治療およびターゲティングコンジュゲート、ならびにそれらの製造方法を、非限定的な例として下記に説明する。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、２以下である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、２である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、４以下である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、４である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、３である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、６以下である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、６である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とシステイン操作ＰＢＲＭとの間に形成されるスルフィド結合の総数（または結合点の総数）は、５である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭとの間の比率は、約１：１～約２：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭとの間の比率は、約１：１～約４：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭとの間の比率は、約１：１～約６：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭとの間の比率は、約２：１～約４：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭとの間の比率は、約２：１～約６：１である。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分とＰＢＲＭとの間の比率は、約４：１～約６：１である。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、少なくとも２つの部分を含むリンカー－薬物部分に関し、ここで、各部分は、ＰＢＲＭ中の軽鎖Ｖ２０５Ｃにおけるチオール基にコンジュゲートして、システイン操作タンパク質－リンカー－薬物コンジュゲートを形成することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭの１つ以上の操作されたシステインの１つ以上のチオール基は、タンパク質を還元することによって生成される。ＰＢＲＭの１つ以上の操作されたシステインの１つ以上の遊離チオールは、次いで、操作されたシステイン由来のチオール基にコンジュゲートすることができる１つ以上のリンカー－薬物部分と反応して、システイン操作ＰＢＲＭをリンカー－薬物部分にコンジュゲートし得る。いくつかの実施形態では、システイン操作ＰＢＲＭに連結された少なくとも２つの部分は、マレイミド基である。
いくつかの実施形態では、システイン操作抗体は、ＤＴＴ（Ｃｌｅｌａｎｄ試薬、ジチオトレイトール）またはＴＣＥＰ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩）などの還元剤を用いた処理によって、リンカー－薬物部分とのコンジュゲーションのために活性化され得る。いくつかの実施形態では、完全長のシステイン操作モノクローナル抗体は、過剰なＴＣＥＰで還元されて、ジスルフィド結合（例えば、新たに生成された操作されたシステインと対応する親抗体中に存在するシステインとの間の）を還元して、抗体の還元形態を得ることができる。対になったシステイン残基間の鎖間ジスルフィド結合は、部分酸化条件、例えば、希釈硫酸銅水溶液（ＣｕＳＯ４）または当技術分野において既知の他の酸化剤の下で実施され得る。そのような弱い部分酸化ステップは、高い忠実度で鎖内ジスルフィドを効率的に形成することを可能にし得る。新たに生成され、かつ対になっていない操作されたシステインは、リンカー－薬物部分と反応して本開示の抗体コンジュゲートを形成するために利用可能なままであり得る。いくつかの実施形態では、システイン操作抗体－薬物コンジュゲートを形成するために、過剰なリンカー－薬物部分が付加され、過剰なリンカー－薬物中間体および他の不純物を除去するために、コンジュゲーション混合物は生成される。
いくつかの実施形態では、コンジュゲーションのために使用される、システイン操作ＰＢＲＭ中の操作されたシステインの遊離チオール基は、天然タンパク質の軽鎖Ｖ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）におけるシステイン残基に由来する。
いくつかの実施形態では、リンカー－薬物部分のコンジュゲーティングについて、システイン操作ＰＢＲＭは、４０ｋＤａ以上（例えば、６０ｋＤａ以上、８０ｋＤａ以上、または１００ｋＤａ以上、１２０ｋＤａ以上、１４０ｋＤａ以上、１６０ｋＤａ以上、または１８０ｋＤａ以上）の分子量を有する。いくつかの実施形態では、１つのリンカー－薬物部分当たりのシステイン操作ＰＢＲＭの比率は、約１：１～約１：６、約１：１～約１：５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：３、または約１：１～約１：２である。
この分子量範囲内のＰＢＲＭとしては、例えば、完全長抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、システイン操作ＰＢＲＭは、６０ｋＤａ～１２０ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、１つのリンカー－薬物部分当たりのＰＢＲＭの比率は、約１：１～約１：６、約１：１～約１：５、１：１～１：４、約１：１～約１：３、または約１：１～約１：２である。
この分子量範囲内のシステイン操作ＰＢＲＭとしては、例えば、抗体断片、例えば、Ｆａｂ２、ｓｃＦｃＦｖ、およびラクダ科のものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリンカー－薬物部分とのコンジュゲーションについて、ＰＢＲＭは、４０ｋＤａ～８０ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、１つのリンカー－薬物部分当たりのＰＢＲＭの比率は、約１：１～約１：６、約１：１～約１：５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：３、または約１：１～約１：２である。
いくつかの実施形態では、この分子量範囲内のシステイン操作ＰＢＲＭとしては、例えば、抗体断片、例えば、Ｆａｂが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、システインが操作されたタンパク質ベースの認識分子（ＰＢＲＭ）および治療剤（Ｄ）のいずれかまたは両方とコンジュゲートするために有用なスキャフォールド、例えば、本明細書に開示される式（ＩＩ）～（ＸＸＩＸ）のいずれかのスキャフォールドを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物担持スキャフォールド（すなわち、システイン操作ＰＢＲＭへの連結なし）は各々、典型的には、１の多分散指数（ＰＤＩ）を有する。
本明細書に開示されるコンジュゲートおよびスキャフォールドは、広範囲な透析濾過によって精製され得る（すなわち、任意の出発物質の除去）。必要に応じて、サイズ排除クロマトグラフィーによる追加の精製が、いかなる凝集したコンジュゲートも除去するために行われ得る。一般に、精製されたコンジュゲートは、典型的には、ＳＥＣによって決定される場合に５％未満（例えば、２％ｗ／ｗ未満）の凝集したコンジュゲート、ＲＰ－ＨＰＬＣによって決定される場合に０．５％未満（例えば、０．１％ｗ／ｗ未満）の遊離（コンジュゲートされていない）薬物、ＳＥＣによって決定される場合に１％未満の薬物担持ペプチド含有スキャフォールド、およびＨＩＣ－ＨＰＬＣによって決定される場合に２％未満（例えば、１％ｗ／ｗ未満）のコンジュゲートされていないシステイン操作ＰＢＲＭを含有する。
下記表ＢおよびＣはそれぞれ、本開示の薬物担持ペプチド含有スキャフォールドおよびコンジュゲートの例を提供する。
（表Ｂ）
Figure 2022513400000214
Figure 2022513400000215
Figure 2022513400000216
Figure 2022513400000217
Figure 2022513400000218
Figure 2022513400000219
Figure 2022513400000220
Figure 2022513400000221
Figure 2022513400000222
Figure 2022513400000223
Figure 2022513400000224
（表Ｃ）
Figure 2022513400000225
Figure 2022513400000226
Figure 2022513400000227
Figure 2022513400000228
Figure 2022513400000229
Figure 2022513400000230
Figure 2022513400000231
Figure 2022513400000232
Figure 2022513400000233
Figure 2022513400000234
Figure 2022513400000235
Figure 2022513400000236
Figure 2022513400000237
Figure 2022513400000238
ＸＭＴ－１５３５の配列および構造が、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２２１５５号および米国出願第１５／４５７，５７４号において見ることができ、これらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれることが理解される。
いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＢＲＭは、ＸＭＴ－１５３５である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のコンジュゲートであり、
Figure 2022513400000239
式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000240
である。
他の実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のコンジュゲートであり、
Figure 2022513400000241
式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000242
Figure 2022513400000243
Figure 2022513400000244
Figure 2022513400000245
Figure 2022513400000246
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000247
である。
いくつかの実施形態では、タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000248
である。
いくつかの実施形態では、タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000249
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000250
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000251
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000252
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000253
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000254
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸ）のものであり、式中、各ＲＡは、
Figure 2022513400000255
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸＩ－１）、（ＸＸＸＩ－２）、（ＸＸＸＩ－３）、または（ＸＸＸＩ－４）のコンジュゲート：
Figure 2022513400000256
である。
いくつかの実施形態では、タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸＩＩ）のコンジュゲートであり、
Figure 2022513400000257
式中、各ＲＢは、
Figure 2022513400000258
である。
いくつかの実施形態では、タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸＩ－１）、（ＸＸＸＩ－２）、（ＸＸＸＩ－３）、（ＸＸＸＩ－４）、または（ＸＸＸＩＩ）のコンジュゲートであり、変数－ＬＤ－Ｄは、
Figure 2022513400000259
Figure 2022513400000260
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸＩＩＩ－１）、（ＸＸＸＩＩＩ－２）、（ＸＸＸＸＩＩＩ－３）、または（ＸＸＸＩＩＩ－４）のコンジュゲート：
Figure 2022513400000261
Figure 2022513400000262
Figure 2022513400000263
Figure 2022513400000264
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸＩＩＩ－６）、（ＸＸＸＩＩＩ－７）、（ＸＸＸＸＩＩＩ－８）、または（ＸＸＸＩＩＩ－９）のコンジュゲート：
Figure 2022513400000265
Figure 2022513400000266
Figure 2022513400000267
である。
いくつかの実施形態では、システイン操作タンパク質－薬物コンジュゲートは、式（ＸＸＸＩＩＩ－５）のコンジュゲートであり、
Figure 2022513400000268
式中、ＰＢＲＭは、システイン操作ＰＢＲＭであり、ｄ１３は、本明細書に定義されるとおりである。
医薬組成物
安定剤、緩衝剤などの許容される担体中に本明細書に開示される１つ以上のコンジュゲートを含む医薬組成物も、包含される。コンジュゲートは、標準的な手段によって、医薬組成物を形成するための安定剤、緩衝剤などを用いてまたは用いずに、対象に投与および導入され得る。投与は、局所投与（眼、ならびに膣および直腸送達を含む粘膜への投与を包含する）、例えば、ネブライザーによる投与を含む粉末またはエアロゾルの吸入または注入による肺投与；気管内、鼻腔内、表皮および経皮、経口投与、あるいは静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは点滴、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与を含む非経口投与であってもよい。コンジュゲートは、注射投与のための滅菌溶液および／もしくは懸濁液；注射／点滴の前に再構成するための凍結乾燥粉末；局所組成物；経口投与のための錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤；または直腸投与のための坐剤、ならびに当技術分野で既知の他の組成物として製剤化および使用され得る。
薬理学的組成物または製剤は、細胞または例えばヒトを含む対象への投与、例えば、全身投与に適した形態の組成物または製剤を指す。好適な形態は、部分的には、使用または進入経路、例えば、経口、吸入、経皮、または注射／点滴によって決まる。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞（すなわち、薬物が送達されることが望ましい細胞）に達するのを妨げるべきではない。いくつかの実施形態では、血流に注射される薬理学的組成物は、可溶性であるべきである。他の因子は当技術分野で既知であり、組成物または製剤がその作用を発揮することを妨げる毒性および形態などの考慮事項を含む。
「全身投与」とは、血流へのコンジュゲートのインビボでの全身吸収または蓄積、それに続く全身にわたる分布を意味する。全身吸収をもたらす投与経路としては、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内、および筋肉内が挙げられるが、これらに限定されない。これらの投与経路は各々、コンジュゲートをアクセス可能な疾患組織に曝露する。循環への活性薬剤の進入速度は、分子量またはサイズの関数であることが示されている。本開示のコンジュゲートを使用することによって、ＰＢＲＭの特異性を介して、薬物送達を癌細胞などの特定の細胞中に局在化することができる。
「薬学的に許容される製剤」は、その所望の活性に最も適した身体的位置にコンジュゲートを有効に分布させることを可能にする組成物または製剤を意味する。いくつかの実施形態では、有効な送達は、細網内皮系によるクリアランスの前か、または効力の低下もしくは毒性をもたらし得る標的外結合の発生の前に起こる。コンジュゲートを有する製剤に適した薬剤の非限定的な例としては、ＣＮＳへの活性薬剤の進入を増大させ得るＰ－糖タンパク質阻害剤（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ８５など）；脳内インプラント後に持続放出送達するためのポリ（ＤＬ－ラクチド－コグリコリド）マイクロスフェアなどの生分解性ポリマー；および血液脳関門を越えて活性薬物を送達することができ、神経取り込み機構を変化させることができる、ポリブチルシアノアクリレートから作製されるものなどの負荷ナノ粒子が挙げられる。
薬学的有効量の所望のコンジュゲートを薬学的に許容される担体または希釈剤中に含む、貯蔵または投与のために調製された医薬組成物もまた、本明細書に包含される。治療的使用のために許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤は、製薬分野で周知である。いくつかの実施形態では、緩衝剤、保存剤、増量剤、分散剤、安定剤、色素が提供され得る。加えて、抗酸化剤および懸濁化剤が使用され得る。好適な担体、希釈剤、および／または賦形剤の例としては、（１）ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ約６．５（約１ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミンを含有する）、（２）０．９％生理食塩水（０．９％ｗ／ｖ ＮａＣｌ）、および（３）５％（ｗ／ｖ）デキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、同定された疾患もしくは状態を処置、改善、もしくは予防するか、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示す薬学的薬剤の量を指す。当技術分野で既知の任意のアッセイ方法によって、効果が検出され得る。対象についての厳密な有効量は、対象の体重、体格、および健康状態；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせによって決まる。臨床医の技能および判断の範囲内である常套的な実験によって、所与の状況についての薬学的有効量が決定され得る。好ましい態様では、遺伝子サイレンシングを介して、疾患または状態が治療され得る。
任意のコンジュゲートについて、初めに、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイで、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタで、薬学的有効量が推定され得る。また、動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定することができる。細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって、治療的および／または予防的効力および毒性、例えば、ＥＤ５０（個体群の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（個体群の５０％に対して致死的な用量）が決定され得る。毒性と治療的および／または予防的効果との間の用量比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、投与量は、この範囲内で変動し得る。
いくつかの実施形態では、薬物もしくはその誘導体、薬物－コンジュゲート、またはＰＢＲＭ－薬物コンジュゲートは、Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを使用して、いくつかの細胞株中の腫瘍成長を阻害するそれらの能力について評価され得る。用量応答曲線は、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを使用して作成され得、ＩＣ５０値は、４パラメータ曲線フィッティングから決定され得る。用いられる細胞株は、ＰＢＲＭの標的である細胞株、および試験コンジュゲート中に含有されるＰＢＲＭの標的ではない対照細胞株を含み得る。
いくつかの実施形態では、従来のカテーテル技術または点滴の使用を含む、注射による非経口投与のために、コンジュゲートが製剤化される。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプルで、または複数回投与用の容器で、保存剤を添加して提供され得る。コンジュゲートは、滅菌媒体中で非経口投与され得る。コンジュゲートは、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解され得る。有利には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤などのアジュバントが、ビヒクル中に溶解され得る。「非経口」という用語には、本明細書で使用される場合、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、もしくは髄腔内注射、または点滴技術などが含まれる。加えて、コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤が提供される。コンジュゲートのうちの１つ以上は、１つ以上の非毒性で薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント、ならびに所望の場合には他の活性成分と一緒に存在し得る。
滅菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、滅菌の注射用溶液または懸濁液であり得る。特に用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無刺激固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製物で使用される。
本明細書に記載されるコンジュゲートおよび組成物は、適当な形態で、好ましくは非経口的に、より好ましくは静脈内に投与され得る。非経口投与について、コンジュゲートまたは組成物は、水性もしくは非水性の滅菌溶液、懸濁液、または乳剤であり得る。プロピレングリコール、植物油、および例えばオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが、溶媒またはビヒクルとして使用され得る。組成物はまた、アジュバント、乳化剤、または分散剤を含むこともできる。
１日当たり体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ～約１４０ｍｇほどの投与量レベルが、上記で示された状態の治療で有用である（１日当たり１対象当たり約０．０５ｍｇ～約７ｇ）。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、対象の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、対象の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、対象の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与される投与量は、対象の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投与量は、対象の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投与量は、対象の体重に対して約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与される投与量は、対象の体重に対して約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わされ得るコンジュゲートの量は、処置される受容者および特定の投与方法に応じて変動する。単位剤形は一般に、約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約７５ｍｇ、または約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、または約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇのコンジュゲートを含有することができる。
静脈内投与について、投与量レベルは、前段落に記載される範囲、または動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～約２００ｍｇのコンジュゲートを含むことができる。一態様では、組成物は、動物の体重１ｋｇ当たり約１～約１００ｍｇのコンジュゲートを含むことができる。いくつかの態様では、投与される量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ体重の化合物の範囲内である。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、次のとおりに投与され得る。コンジュゲートは、約５日間毎日の静脈内ボーラスまたは約５日間の連続点滴のいずれかとして、約５日間、毎日与えられ得る。
あるいは、コンジュゲートは、６週間以上にわたり１週間に一度投与され得る。別の代替手段として、コンジュゲートは、２または３週間毎に一度投与され得る。ボーラス用量は、約５～約１０ｍＬのヒト血清アルブミンが添加され得る約５０～約４００ｍＬの生理食塩水中に与えられる。連続点滴は、２４時間当たり、約２５～約５０ｍＬのヒト血清アルブミンが添加され得る約２５０～約５００ｍＬの生理食塩水中に与えられる。
いくつかの実施形態では、処置の約１～約４週間後に、患者は、第２の処置過程を受けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、および回数に関する具体的な臨床試験計画書が、臨床状況を根拠として当業者によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、別の規則的なスケジュールに基づいて、すなわち、毎日、毎週、毎月、もしくは毎年、または様々な投与日、週、月などを伴う不規則なスケジュールに基づいて、提供され得る。あるいは、投与されるべき治療有効量は、変動し得る。いくつかの実施形態では、第１の投与についての治療有効量は、次の投与のうちの１つ以上についての治療有効量よりも高い。いくつかの実施形態では、第１の投与についての治療有効量は、次の投与のうちの１つ以上についての治療有効量よりも低い。等価の投与量が、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、および約２ヶ月毎を含むが、これらに限定されない、様々な期間にわたって投与され得る。治療過程の完了に対応する投薬の数および頻度は、関連する規制団体の推奨および医療関係者の判断に従って決定されるであろう。本明細書に記載される治療有効量は、所与の期間の間に投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の異なる本明細書に記載のコンジュゲートが投与される場合、治療有効量は、投与される総量に対応する。特定の対象のための具体的な用量レベルは、具体的なコンジュゲートの活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、他の活性薬剤との組み合わせ、ならびに療法を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって決まることが理解される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートの治療有効量は、一般に、治療目的を達成するために必要な量を指す。上述したように、これは、抗体とその標的抗原との間の結合相互作用であり得、これは、ある場合において、標的の機能に干渉する。投与されることが要求される量は、さらに、その特異的抗原についての抗体の結合親和性によって決まり、また、投与された抗体が、それが投与される対象の自由体積から除かれる速度に依存する。本明細書に開示されるコンジュゲートの治療有効用量についての通常の範囲は、非限定的な例として、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１５０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。通常の投薬頻度は、例えば、１日２回から月１回まで（例えば、１日１回、毎週１回；１週おきに１回；３週間毎または毎月１回）の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）で（例えば、単回投与として毎週、２週間毎に、３週間毎に、または毎月）投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートは、癌を治療するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）で（例えば、単回投与として毎週、２週間毎に、３週間毎に、または毎月）投与され得る。
非ヒト動物への投与について、コンジュゲートはまた、動物用の食餌または飲料水に加えられ得る。動物が治療的に適切な量のコンジュゲートをその食事と共に摂取できるように、動物用の食餌および飲料水を配合するのが簡便であり得る。また、コンジュゲートを食餌または飲料水に加えるためのプレミックスとして提供することも簡便であり得る。
コンジュゲートはまた、他の治療用化合物と組み合わせて対象に投与されて、全体的な治療効果を高めることができる。適応症を治療するために複数の化合物を使用することで、有益な効果を高めつつ、副作用の存在を低減することができる。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、米国特許第７，３０３，７４９号に開示されているものなどの化学療法剤と組み合わせて使用される。他の実施形態では、化学療法剤としては、レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、５－ＦＵ、ラパチニブ、カペシタビン、ロイコボリン、エルロチニブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。本開示はまた、１つ以上の化学療法剤を含む、１つ以上の本開示のコンジュゲートおよび／または組成物で充填された１つ以上の容器を含む、医薬キットも提供する。そのようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物、その化合物および／または組成物を投与するためのデバイス（複数可）、ならびに医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を管轄する政府機関によって定められた様式の書面による説明書を含むことができる。本明細書に記載される組成物は、単回用量として、または連続投与もしくは周期的不連続投与用にパッケージされ得る。連続投与について、パッケージまたはキットは、各投与単位（例えば、溶液、または上述されるかもしくは薬物送達において利用される他の単位）中のコンジュゲート、ならびに任意に、用量を毎日、毎週、または毎月、所定の期間または処方された通りに投与するための説明書を含み得る。組成物、組成物の成分の濃度、または組成物中のコンジュゲートもしくは薬剤の相対的な比率を経時的に変えることが望ましい場合、パッケージまたはキットは、所望の可変性を提供する一連の投与単位を含有し得る。
周期的経口使用のための薬学的薬剤を分注するための多数のパッケージまたはキットが、当技術分野において既知である。いくつかの実施形態では、パッケージは、各期間についてのインジケーターを有する。いくつかの実施形態では、パッケージは、ラベルが貼られたブリスターパッケージ、ダイヤルディスペンサーパッケージ、またはボトルである。キットのパッケージング手段は、それ自体、投与を目的としているもの、例えば、注射器、ピペット、点眼器、または他のそのような装置であり得、ここから、製剤が、身体の患部へ適用され得るか、対象に注射され得えるか、またはさらにはキットの他の構成成分に適用され、それと混合され得る。
使用方法
処置方法
いくつかの実施形態では、本開示のタンパク質－薬物コンジュゲートは、動物を処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本開示のタンパク質－薬物コンジュゲートは、哺乳動物を処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本開示のタンパク質－薬物コンジュゲートは、ヒト（例えば、男性、女性、乳児、小児、または成人）を処置する方法において使用される。いくつかの実施形態では、本開示のコンジュゲートは、本開示の生分解性の生体適合性コンジュゲートを動物に投与することを含む、動物を処置する方法において使用されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示のコンジュゲートは、可溶性直鎖ポリマー、コポリマー、コンジュゲート、コロイド、粒子、ゲル、固形物、繊維、フィルムなどの形態で投与され得る。本明細書に開示される生分解性の生体適合性コンジュゲートは、薬物担体および薬物担体構成成分として、制御された薬物放出のシステム、低侵襲外科処置用の調製物などで使用され得る。医薬製剤は、注射可能、埋め込み可能などであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患または障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、本方法は、有効量の少なくとも１つの本開示のコンジュゲートを対象に投与することを含み、前述のコンジュゲートは、生分解後に１つ以上の治療剤を放出する。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートで治療され得る癌の特定の種類としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、胆嚢癌、鼻腔癌、咽喉癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、乳頭状甲状腺、子宮内膜癌、乳頭状腎細胞癌、胆管癌および唾液腺導管癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、神経膠芽腫、多形性星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫挙げられるが、これらに限定されない、固形腫瘍；（２）急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ球性白血病「ＣＬＬ」、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、およびリンパ球性、骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない、血液－骨癌；ならびに（３）リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、および真性赤血球増加症。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、肛門癌、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部癌、肝臓癌、精巣癌、子宮頸癌、肉腫、血管腫、食道癌、眼癌、喉頭癌、口癌、中皮腫、皮膚癌、骨髄腫、口腔癌、直腸癌、咽頭癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、または胃癌を有する患者を治療するために、かつ／またはその患者における選択された細胞集団の増殖を調節するために、インビトロ、インビボ、および／またはエクスビボで投与され得る。
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、および卵巣癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳頭状甲状腺、子宮内膜癌、乳頭状明細胞腎細胞癌、胆管癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、および唾液腺導管癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、ある病状または障害、例えば、癌を治療する、予防する、それを発症するリスクを低減する、かつ／またはその発症を遅らせるために、インビトロ、インビボ、および／またはエクスビボで投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示のコンジュゲートは、肛門癌、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部癌、肝臓癌、精巣癌、子宮頸癌、肉腫、血管腫、食道癌、眼癌、喉頭癌、口癌、中皮腫、皮膚癌、骨髄腫、口腔癌、直腸癌、咽頭癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳頭状甲状腺、子宮内膜癌、乳頭状腎細胞癌、胆管癌、および唾液腺導管癌からなる群から選択される癌を治療する、予防する、その進行を遅らせる、またはそうでなければその症状を改善することにおいて有用である。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、自己免疫疾患、例えば、全身性ループス、関節リウマチ、乾癬、および多発性硬化症；移植片拒絶反応、例えば、腎移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、および骨髄移植拒絶反応；移植片対宿主病；ウイルス感染症、例えば、ＣＭＶ感染症、ＨＩＶ感染症、およびＡＩＤＳ；寄生虫感染症、例えば、ランブル鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症を治療するためにインビトロ、インビボ、および／またはエクスビボで投与され得る。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートはまた、細胞の異常増殖を特徴とするような障害（例えば、癌）の治療またはその重症度の低下に有用な医薬の製造のために使用され得る。
いくつかの実施形態では、治療剤は、特定の標的細胞、組織、または器官に局所送達される。
いくつかの実施形態では、本開示の方法の実施において、コンジュゲートは、さらに診断標識を含むか、または診断標識と結合される。いくつかの実施形態では、診断標識は、ガンマシンチグラフィーおよび陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の放射性薬剤または放射性同位体、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用造影剤、コンピューター断層撮影用造影剤、Ｘ線画像検査法用造影剤、超音波診断法用薬剤、中性子活性化用薬剤、Ｘ線、超音波、電波、およびマイクロ波を反射、散乱、またはこれらに作用し得る部分、ならびにフルオロフォアからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、さらにインビボでモニターされる。
診断標識の例としては、ガンマシンチグラフィーおよび陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の診断的放射性薬剤または放射性同位体、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用造影剤（例えば、常磁性原子および超常磁性ナノ結晶）、コンピューター断層撮影用造影剤、Ｘ線画像検査法用造影剤、超音波診断法用薬剤、中性子活性化用薬剤、Ｘ線、超音波、電波、およびマイクロ波を反射、散乱、またはこれらに作用し得る部分、様々な光学処置におけるフルオロフォアなどが挙げられるが、これらに限定されない。診断的放射性薬剤としては、γ－放出放射性核種、例えば、インジウム－１１１、テクネチウム－９９ｍ、およびヨウ素－１３１などが挙げられる。ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）用造影剤としては、磁性化合物、例えば、常磁性イオン、鉄、マンガン、ガドリニウム、ランタニド、有機常磁性部分、ならびに超常磁性、強磁性、および反強磁性化合物、例えば、酸化鉄コロイド、フェライトコロイドなどが挙げられる。コンピューター断層撮影および他のＸ線系画像検査法用の造影剤としては、Ｘ線を吸収する化合物、例えば、ヨウ素、バリウムなどが挙げられる。超音波に基づく方法用の造影剤としては、超音波を吸収、反射、および散乱することができる化合物、例えば、乳剤、結晶、気泡などが挙げられる。さらに他の例としては、中性子活性化に有用な物質、例えば、ホウ素およびガドリニウムが挙げられる。さらに、Ｘ線、超音波、電波、マイクロ波、および診断的処置で有用な他の光線を反射、屈折、散乱、またはそうでなければそれらに影響を与えることができる標識も用いられ得る。蛍光性標識は、写真撮像のために使用され得る。いくつかの実施形態では、修飾物質は、常磁性のイオンまたは基を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、本方法は、少なくとも１つの本開示のコンジュゲートの水性製剤を調製することと、前述の製剤を対象に非経口的に注射することとを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、本方法は、少なくとも１つの本開示のコンジュゲートを含むインプラントを調製することと、前述のインプラントを対象に埋め込むこととを含む。ある例示的な実施形態では、インプラントは、生分解性ゲルマトリックスである。
いくつかの実施形態では、本開示は、処置を必要とする動物にそれを行うための方法を提供し、本方法は、上述の方法に従ってコンジュゲートを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、動物において免疫応答を誘発するための方法を提供し、本方法は、上述の方法に従ってコンジュゲートを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、動物において疾患を診断する方法を提供し、本方法は、
上述の方法に従ってコンジュゲートを投与するステップであって、前述のコンジュゲートが検出可能な分子を含む、ステップと、
検出可能な分子を検出するステップとを含む。
いくつかの実施形態では、検出可能な分子を検出するステップは、非侵襲的に行われる。いくつかの実施形態では、検出可能な分子を検出するステップは、好適な画像機器を使用して行われる。
いくつかの実施形態では、動物を処置するための方法は、動物に本開示の生分解性の生体適合性コンジュゲートを、腫瘍または増殖が取り除かれた外科創傷のためのパッキングとして、投与することを含む。生分解性の生体適合性コンジュゲートパッキングは、回復中には腫瘍部位と置き換わり、創傷が癒えるにつれて分解して消える。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、インビボモニタリング用の診断標識と結合される。
上述のコンジュゲートは、動物の治療的、予防的、および分析的（診断的）処置のために使用され得る。コンジュゲートは一般的に、非経口投与用であるが、いくつかの場合において、他の経路によって投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、可溶性またはコロイド状コンジュゲートは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、可溶性またはコロイド状コンジュゲートは、局所（例えば、皮下、筋肉）注射によって投与される。いくつかの実施形態では、固体コンジュゲート（例えば、粒子、インプラント、薬物送達システム）は、埋め込むまたは注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、検出可能な標識を含むコンジュゲートは、動物体内の標識分布のパターンおよび動態を研究するために投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートのいずれか１つ以上は、本明細書に記載される方法のいずれかの実施において使用され得る。
本明細書に記載されるコンジュゲートの医薬組成物は、投与についての説明書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサー中に含まれ得る。
いくつかの実施形態では、組成物はまた、治療される特定の適応症に必要な２つ以上の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を与えない補足的な活性を有するものを含有することができる。代替として、またはさらに、組成物は、その機能を増強する薬剤、例えば、細胞傷害剤、サイトカイン、化学療法剤、または増殖阻害剤を含むことができる。そのような分子は、意図される目的に有効である量で組み合わされて適切に存在する。
いくつかの実施形態では、活性化合物（例えば、本開示のコンジュゲートまたは薬物）は、併用療法で、すなわち、他の薬剤、例えば、様々な形態の癌、自己免疫疾患、および炎症性疾患などの病理学的な状態または障害を治療するために有用である治療剤と組み合わせて、投与される。「組み合わせて」という用語は、本文脈において、薬剤が実質的に同時期に、同時にまたは連続してのいずれかで、与えられることを意味する。連続して与えられる場合、第２の化合物の投与開始時に、２つの化合物のうちの第１のものが、好ましくは、処置部位にて有効濃度で依然として検出可能である。
いくつかの実施形態では、併用療法は、コンジュゲートを形成するために使用された抗体と同じであり得るかまたは異なる抗体であり得る、１つ以上の追加の抗体と共製剤化され、かつ／または共投与される、１つ以上の本明細書に開示されるコンジュゲートを含むことができる。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の治療剤および／またはアジュバントを含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、小分子阻害剤、別の抗体ベースの療法、ポリペプチドもしくはペプチドベースの療法、核酸ベースの療法、および／または他の生物製剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、細胞傷害剤、化学療法剤、増殖阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ）－リボースポリメラーゼ）阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、任意の他の核酸損傷剤または免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、癌の治療において使用される治療剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：白金化合物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）；タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカンまたはトポテカン）；アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））またはリポソームドキソルビシン（ＤＯＸＩＬ（登録商標）））；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン、ペメトレキセド）；シクロホスファミド；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ヘキサメチルメラミン；イホスファミド；エトポシド；血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）））、サリドマイド、ＴＮＰ－４７０、血小板因子４、インターフェロン、またはエンドスタチン）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（商標）））；免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌのいずれか（（ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、もしくはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）））、またはＣＴＡ－４（イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））を標的とするモノクローナル抗体、キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブまたはエルロチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブ）、免疫調節剤（例えば、レナリドマイドまたはＩＬ－２）、放射線剤、ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランテルセプト（ＡＣＥ－０４１）、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３）、エントレクチニブ（ＮＭＳ－Ｅ６２８）、ＰＦ－０６４６３９２２ ＴＳＲ－０１１、ＣＥＰ－３７４４０、およびＸ－３９６）、ならびに／あるいはそれらのバイオシミラーおよび／またはそれらの組み合わせ。他の好適な薬剤としては、当業者によって標準治療と考えられる薬剤、および／または当業者に周知の化学療法剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４に対するモノクローナル抗体である。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４に対するヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、抗原提示細胞上に発現されたＣＤ８０（Ｂ７－１）および／またはＣＤ８６（Ｂ７－２）へのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する。ＣＴＬＡ－４に対する例示的な抗体としては、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６、およびＭＤＸ－１０１としても既知）；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製の抗ＣＴＬＡ４抗体、クローン９Ｈ１０；Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、チシリムマブ）；ならびにＡｂｃａｍ製の抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＣＴＬＡ－４抗体である：ＷＯ２００１／０１４４２４、ＷＯ２００４／０３５６０７、ＵＳ２００５／０２０１９９４、ＥＰ１２１２４２２ Ｂ１、ＷＯ２００３／０８６４５９、ＷＯ２０１２／１２０１２５、ＷＯ２０００／０３７５０４、ＷＯ２００９／１００１４０、Ｗ０２００６／０９６４９、ＷＯ２００５／０９２３８０、ＷＯ２００７／１２３７３７、ＷＯ２００６／０２９２１９、ＷＯ２０１０／０９７９５９７、Ｗ０２００６／１２１６８、およびＷＯ１９９７／０２０５７４。追加のＣＴＬＡ－４抗体は、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、および同第６，９８４，７２０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／１４４２４号および同第ＷＯ００／３７５０４号、ならびに米国公開第２００２／００３９５８１号および同第２００２／０８６０１４号、ならびに／または米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，６８２，７３６号、同第７，１０９，００３号、および同第７，１３２，２８１号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、ＷＯ９８／４２７５２、米国特許第６，６８２，７３６号および同第６，２０７，１５６号、Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５（１７）：１００６７－１００７１（１９９８）、Ｃａｍａｃｈｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２２（１４５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．２５０５（２００４）（抗体ＣＰ－６７５２０６）、Ｍｏｋｙｒ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５８：５３０１－５３０４（１９９８）（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるものである。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＷＯ１９９６／０４０９１５に開示されるようなＣＴＬＡ－４リガンドである。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＣＴＬＡ－４発現の核酸阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、Ｍｅｌｌｏ ａｎｄ ＦｉｒｅのＰＣＴ公開第ＷＯ１９９９／０３２６１９号および同第ＷＯ２００１／０２９０５８号、米国公開第２００３／００５１２６３号、同第２００３／００５５０２０号、同第２００３／００５６２３５号、同第２００４／２６５８３９号、同第２００５／０１００９１３号、同第２００６／００２４７９８号、同第２００８／００５０３４２号、同第２００８／００８１３７３号、同第２００８／０２４８５７６号、および同第２００８／０５５４４３、ならびに／または米国特許第６，５０６，５５９号、同第７，２８２，５６４号、同第７，５３８，０９５号、および同第７，５６０，４３８号（参照により本明細書に組み込まれる）によって記載されるような分子の形態をとり得る。場合によっては、抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、Ｔｕｓｃｈｌの欧州特許第ＥＰ １３０９７２６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される二本鎖ＲＮＡｉ分子の形態をとる。場合によっては、抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、Ｔｕｓｃｈｌの米国特許第７，０５６，７０４号および同第７，０７８，１９６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される二本鎖ＲＮＡｉ分子の形態をとる。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０８１０２１号に記載されるアプタマーである。
さらに、本開示の抗ＣＴＬＡ４ ＲＮＡｉ分子は、Ｃｒｏｏｋｅの米国特許第５，８９８，０３１号、同第６，１０７，０９４号、同第７，４３２，２４９号、および同第７，４３２，２５０号、ならびに欧州出願第ＥＰ ０９２８２９０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＲＮＡ分子の形態をとり得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に対するヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えば、ＰＤ－Ｌ１の発現または活性を低減する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１と間の相互作用を低減する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡ）、ドミナントネガティブタンパク質（例えば、ドミナントネガティブＰＤ－Ｌ１タンパク質）、および小分子阻害剤が挙げられる。抗体としては、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫抗体、およびＩｇ融合タンパク質が挙げられる。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、クローンＥＨ１２が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１に対する例示的な抗体としては、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＢｉｏＸｃｅｌｌ製の抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（カタログ番号ＢＥ０１０１）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒ’ｓ Ｓｑｕｉｂｂ製の抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）およびＢＭＳ－９３５５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、マウス抗ＰＤ－Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３、ならびにＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である：ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＣＮ１０１１０４６４０、ＷＯ２０１０／０３６９５９、ＷＯ２０１３／０５６７１６、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２０１０／０８９４１１、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００６／１３３３９６、Ｗ０２０１３／０９９０６、ＵＳ２０１４／０２９４８９８、ＷＯ２０１３／１８１６３４、またはＷＯ２０１２／１４５４９３。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１発現の核酸阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み込まれる）の１つに開示されている：ＷＯ２０１１／１２７１８０またはＷＯ２０１１／０００８４１。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ラパマイシンである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２に対するモノクローナル抗体である。他のまたは追加の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２に対するヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えば、ＰＤ－Ｌ２の発現または活性を低減する。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２と間の相互作用を低減する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡ）、ドミナントネガティブタンパク質（例えば、ドミナントネガティブＰＤ－Ｌ２タンパク質）、および小分子阻害剤が挙げられる。抗体としては、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫抗体、およびＩｇ融合タンパク質が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対するヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、米国特許第７，０２９，６７４号、同第６，８０８，７１０号、または米国特許出願第２００５／０２５０１０６号および同第２００５／０１５９３５１号に開示されるＰＤ－１生物学的活性の阻害剤（またはそのリガンド）は、本明細書に提供される組み合わせで使用され得る。ＰＤ－１に対する例示的な抗体としては、ＢｉｏＸｃｅｌｌ製の抗マウスＰＤ－１抗体クローンＪ４３（カタログ番号ＢＥ００３３－２）、ＢｉｏＸｃｅｌｌ製の抗マウスＰＤ－１抗体クローンＲＭＰ１－１４（カタログ番号ＢＥ０１４６）、マウス抗ＰＤ－１抗体クローンＥＨ１２、ＭｅｒｃｋのＭＫ－３４７５抗マウスＰＤ－１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ｈ４０９Ａ１ １）、およびＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ－１抗体（ＡＮＢ０１１として既知）、抗体ＭＤＸ－１ １０６（ＯＮＯ－４５３８）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ－５１４およびＡＭＰ－２２４、ならびにピジリズマブ（ＣＴ－０１１またはｈＢＡＴ－１）、ＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄが挙げられる。
追加の例示的な抗ＰＤ－１抗体は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １ １０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）、およびＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号（公開第ＷＯ２００６／１２１１６８ Ａ１号）によって記載されており、これらの各々は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＰＤ－１抗体である：Ｗ００１４５５７、ＷＯ２０１１／１１０６０４、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＵＳ２０１２／０２３７５２、ＷＯ２０１１／１１０６２１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、ＷＯ２０１０／００３６９５９、ＷＯ２０１０／０２９４３４、Ｗ０２０１２／１３５４８、ＷＯ２００２／０７８７３１、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１０／０８９４１１、ＷＯ２００１／０１４５５７、ＷＯ２０１３／０２２０９１、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ２００３／０１１９１１、ＵＳ２０１４／０２９４８９８、およびＷＯ２０１０／００１６１７。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、Ｗ０２００９／１４３３５（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるような、ＰＤ－１結合タンパク質である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＷＯ２０１３／１３２３１７（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるような、ＰＤ－１のペプチド模倣阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗マウスＰＤ－１ ｍＡｂ：クローンＪ４３，ＢｉｏＸＣｅｌｌ（Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，Ｎ．Ｈ．）である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質、ＰＤ－Ｌ２タンパク質、または断片、ならびに特定の悪性腫瘍の治療について臨床研究で試験された抗体ＭＤＸ－１ １０６（ＯＮＯ－４５３８）である（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１０ ２８（１９）：３１６７－７５，Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｊｕｎ．１）。他の遮断抗体は、上記で考察されるように、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２と間の相互作用の既知のドメインに基づいて、当業者によって容易に同定および調製され得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２のＩｇＶ領域（またはこの領域の一部分）に対応するペプチドは、当技術分野において周知の方法を使用して、遮断抗体を開発するために抗原として使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ１に対する小分子である。ＩＤＯ１に対する例示的な小分子としては、ＩｎｃｙｔｅのＩＮＣＢ０２４３６０、ＮＳＣ－７２１７８２（１－メチル－Ｄ－トリプトファンとしても既知）、およびＢｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのＦ００１２８７が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３に対するヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３に対する抗体は、ＬＡＧ３と主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子との相互作用を遮断する。ＬＡＧ３に対する例示的な抗体としては、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製の抗Ｌａｇ－３抗体クローンｅＢｉｏＣ９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）、ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製の抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ－Ｂ２２３７、Ｉｍｍｕｔｅｐ製のＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）、抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ－９８６０１６、およびＬＡＧ－３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＬＡＧ３抗体である：ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＷＯ２００８／１３２６０１、またはＷＯ２００４／０７８９２８。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２としても既知）に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３に対するヒトまたはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ３に対する抗体は、ＴＩＭ３とガレクチン－９（Ｇａｌ９）との相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、以下の特許公報（参照により本明細書に組み込まれる）のいずれかに開示される抗ＴＩＭ３抗体である：ＷＯ２０１３／００６４９０、Ｗ０２０１１／５５６０７、ＷＯ２０１１／１５９８７７、またはＷ０２００１／１７０５７。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、ＷＯ２００９／０５２６２３に開示されるＴＩＭ３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＭＧＡ２７１である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＭＲに対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、リリルマブ（ＩＰＨ２１０１）である。いくつかの実施形態では、ＭＲに対する抗体は、ＫＩＲとＨＬＡとの相互作用を遮断する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢまたはＴＮＦＲＳＦ９としても既知）に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＦ－０５０８２５６６（抗４－１ＢＢ、ＰＦ－２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）、またはＸｍＡｂ－５５９２（Ｘｅｎｃｏｒ）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、米国公開出願第ＵＳ２００５／００９５２４４に開示される抗体、発行された米国特許第７，２８８，６３８号に開示される抗体（２０Ｈ４．９－ＩｇＧ４［１００７もしくはＢＭＳ－６６３５１３］または２０Ｈ４．９－ＩｇＧ１［ＢＭＳ－６６３０３１］など）、発行された米国特許第６，８８７，６７３号に開示される抗体［４Ｅ９またはＢＭＳ－５５４２７１］、発行された米国特許第７，２１４，４９３号に開示される抗体、発行された米国特許第６，３０３，１２１号に開示される抗体、発行された米国特許第６，５６９，９９７号に開示される抗体、発行された米国特許第６，９０５，６８５号に開示される抗体、発行された米国特許第６，３５５，４７６号に開示される抗体、発行された米国特許第６，３６２，３２５号に開示される抗体［１Ｄ８もしくはＢＭＳ－４６９４９２、３Ｈ３もしくはＢＭＳ－４６９４９７、または３Ｅ１］、発行された米国特許第６，９７４，８６３号に開示される抗体（５３Ａ２など）、あるいは発行された米国特許第６，２１０，６６９号に開示される抗体（１Ｄ８、３Ｂ８、または３Ｅ１など）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＷＯ２０１４／０３６４１２に開示されるものである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７に対する抗体は、ＣＤ１３７とＣＤ１３７Ｌとの相互作用を遮断する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＳに対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、バビツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ５２に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、アレムツズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ３０に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ブレンツキシマブベドチンである。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０に対する抗体は、ＣＤ３０とＣＤ３０Ｌとの相互作用を遮断する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ３３に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ゲムツズマブオゾガマイシンである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２０に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イブリツモマブチウキセタンである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、オファツムマブである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、トシツモマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７としても既知）に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤＸ－１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７に対する抗体は、ＣＤ２７とＣＤ７０との相互作用を遮断する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＴＮＦＲＳＦ４またはＣＤ１３４としても既知）に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０マウスＩｇＧである。いくつかの実施形態では、０ｘ４０に対する抗体は、ＯＸ４０とＯＸ４０Ｌとの相互作用を遮断する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＲＸ５１８（ＧＩＴＲ，Ｉｎｃ．）である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲに対する抗体は、ＧＩＴＲとＧＩＴＲＬとの相互作用を遮断する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても既知）に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ５７０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ）またはＡＭＧ５５７（Ａｍｇｅｎ）である。いくつかの実施形態では、ＩＣＯＳに対する抗体は、ＩＣＯＳとＩＣＯＳＬおよび／またはＢ７－Ｈ４との相互作用を遮断する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＬＡＩＲ１、ＴＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＤＲ３、ＣＤ２２６、ＣＤ２、またはＳＬＡＭに対する阻害剤である。本明細書の他の箇所に記載されるように、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子に結合する１つ以上の結合性タンパク質、抗体（またはその断片もしくはバリアント）、免疫チェックポイント分子の発現を下方制御する核酸、または免疫チェックポイント分子に結合する任意の他の分子（すなわち、有機小分子、ペプチド模倣体、アプタマーなど）であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）の阻害剤は、ＨＶＥＭである。場合によっては、ＣＤ１６０の阻害剤は、ＨＶＥＭである。いくつかの実施形態では、２Ｂ４の阻害剤は、ＣＤ４８である。いくつかの実施形態では、ＬＡＩＲ１の阻害剤は、コラーゲンである。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＨＴの阻害剤は、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、またはＣＤ１５５である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８の阻害剤は、ＣＤ８０またはＣＤ８６である。いくつかの実施形態では、ＬＩＧＨＴの阻害剤は、ＨＶＥＭである。いくつかの実施形態では、ＤＲ３の阻害剤は、ＴＬ１Ａである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２２６の阻害剤は、ＣＤ１５５またはＣＤ１１２である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２の阻害剤は、ＣＤ４８またはＣＤ５８である。いくつかの実施形態では、ＳＬＡＭは自己阻害性であり、ＳＬＡＭの阻害剤はＳＬＡＭである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４、ＣＤ１５２としても既知）、ＰＤ－Ｌ１（プログラム細胞死１リガンド１、ＣＤ２７４としても既知）、ＰＤＬ２（プログラム細胞死タンパク質２）、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１、ＣＤ２７９としても既知）、Ｂ－７ファミリーリガンド（Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４） ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ、ＣＤ２７２としても既知）、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）、ＧＡＬ９、ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３；ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ（キラー免疫グロブリン受容体）、２Ｂ４（ＣＤ２４４としても既知）、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１（チェックポイントキナーゼ１）、ＣＨＫ２（チェックポイントキナーゼ２）、Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体）、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１（インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１）、ＩＤＯ２（インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ２）、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦファミリーメンバー、ＴＮＦＳＦ１４としても既知）、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン様構造マクロファージ受容体）、ＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４、ＴＮＦＲＳＦ４、およびＣＤ１３４としても既知）およびそのリガンドＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２）、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＴＣＮ１、またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、チェックポイントタンパク質を阻害する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬｌ、ＰＤＬ２、ＰＤｌ、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン様構造マクロファージ受容体）、ＯＸ－４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＴＣＮ１、またはそれらの組み合わせを含む、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬｌ、ＰＤ１、またはそれらの組み合わせを含むチェックポイントタンパク質を阻害する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ１またはそれらの組み合わせを含むチェックポイントタンパク質を阻害する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１ １０５、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＩＰＨ２１０１、ＴＳＲ－０４２、ＴＳＲ－０２２、イピリムマブ、リリルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、トレメリムマブ、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。
説明全体を通して、化合物、スキャフォールド、および組成物が、具体的な構成成分を有する、含む、または備えると記載されている場合、組成物はまた、記載される構成成分から実質的になるか、またはそれらからなることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、具体的なプロセスステップを有する、含む、または備えると記載されている場合、そのプロセスはまた、記載されるプロセスステップから実質的になるか、またはそれらからなる。さらに、ステップの順序またはある動作を行うための順序は、本発明が実施可能なままである限り、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上のステップまたは動作は、同時に行われ得る。
本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書中で特に示されていない限り、または文脈によって特に明確に否定されていない限り、任意の好適な順序で行われ得る。本明細書に提供されるありとあらゆる例、または例示的な用語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく説明するよう意図され、特に明示して請求されていない限り、特許請求の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。本明細書中のいかなる用語も、任意の請求されていない要素が、請求されているものにとって必須であることを示していると解釈されるべきではない。
合成方法
コンジュゲートまたはその組成物、ならびにそれらを作製するために有用な中間体および構成成分（例えば、スキャフォールド）を作製するために、任意の利用可能な技術が使用され得る。いくつかの実施形態では、半合成および完全合成方法が使用され得る。
本明細書に開示されるコンジュゲートまたはスキャフォールドを製造する一般的な方法は、以下のスキーム１および２、ならびに同時係属のＵＳ１５／８１９，６５０に例示され、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらのスキーム中の変数（例えば、ＭＰ、ＭＡ、Ｌ３、ＷＤ、ＷＭ、ＬＤ、およびＬＰ’など）は、特別の定めのない限り、本明細書に記載されるのと同じ定義を有する。
スキーム１
Figure 2022513400000269
スキーム２
Figure 2022513400000270
式中、ＰＢＲＭは、システイン操作ＰＢＲＭである。
本開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発物質が使用され得る。これらプロセスは、一般に、全プロセスの最後またはその付近で所望の最終化合物をもたらすが、場合によっては、化合物を、薬学的に許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグへとさらに変換することが望ましい場合がある。
本開示のコンジュゲートに使用される薬物化合物は、市販の出発物質、文献において既知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に既知であるか、または本明細書中の教示を踏まえて当業者に明らかになるであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、様々な方法で調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献またはその分野の標準的な教本から得られ得る。いずれか１つまたはいくつかの出典に限定されないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９（参照により本明細書に組み込まれる）などの古典的な教本が、当業者に知られている有用でありかつ認識されている有機合成の参考教本である。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般手順を例示することを目的としているが、限定することを目的とするものではない。
本開示のコンジュゲートおよびその中に含まれる薬物化合物は、当業者にとって身近な様々な方法によって調製され得る。本明細書に記載される各式を有する本開示のコンジュゲートまたは化合物は、以下の手順に従って、市販の出発物質から、または文献手順を使用して調製され得る出発物質から、調製され得る。これらの手順は、本開示の代表的なコンジュゲートの調製を示す。
上述した方法によって設計、選択、および／または最適化されたコンジュゲートは、製造されると、コンジュゲートが生物学的活性を有するか否かを判断するために、当業者に既知の様々なアッセイを使用して特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、それらが予測された活性、結合活性、および／または結合特異性を有するか否かを判断するために、以下に記載されるアッセイを含むがこれらに限定されない従来のアッセイによって特徴付けられ得る。
さらに、ハイスループットスクリーニングが、そのようなアッセイを使用した分析の速度を上げるために使用され得る。その結果、当技術分野で既知の技術を使用して、本明細書に記載されるコンジュゲート分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に記載されるものを含むがこれらに限定されない、１つ以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許文献は、各々のそのような刊行物または文献が参照により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連のある先行技術であるという承認として意図されるものではなく、またそれらの内容または日付についてのいかなる承認を構成するものでもない。本発明を書面による説明によってここに記載してきたが、当業者は、本発明が様々な実施形態で実施され得ること、ならびに、前述の説明および以下の実施例が、以下の特許請求の範囲の限定ではなく例示のためのものであることを認識するであろう。
以下の実施例は、リンカー、薬物分子、および抗体または抗体断片、ならびにそれらの調製方法を例示する。これらは限定的であるよう意図されず、他の試薬または方法が利用され得ることが、当業者によって容易に理解されるであろう。
略語
以下の略語は、下記の反応スキームおよび合成実施例において使用される。このリストは、本出願で使用される略語の包括的なリストであることを意図したものではなく、有機合成の分野の当業者によって容易に理解されるさらなる標準的な略語もまた、合成スキームおよび実施例において使用され得る。
略語：
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＴＥＡＡ 酢酸トリエチルアンモニウム
ＴＣＥＰ トリス［２－カルボキシエチル］ホスフィン
ＭＩ マレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｅ）またはマレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｏ）
ＰＤＩ 多分散指数
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＳＥＣ サイズ排除クロマトグラフィー
ＷＣＸ 弱カチオン交換クロマトグラフィー
一般情報
システイン操作トラスツズマブをＧｅｎＳｃｒｉｐｔから購入した。
腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）を、処置群と対照群との間の腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）のパーセント差と定義した。
研究中に観察された腫瘍サイズの退縮応答の発生および大きさから処置有効性を決定した。処置は、動物中の腫瘍の部分退縮（ＰＲ）または完全退縮（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ応答において、腫瘍体積は、研究過程中の３連続測定について、その１日目の体積の５０％以下、かつこれらの３つの測定のうちの１つ以上について１３．５ｍｍ３以上であった。ＣＲ応答において、腫瘍体積は、研究過程中の３連続測定について１３．５ｍｍ３未満であった。研究の終了時にＣＲ応答を有した動物を、無腫瘍生存体（ＴＦＳ）としてさらに分類した。動物を退縮応答についてモニターした。
ＨＰＬＣ精製を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ １１０Å、２５０×１０ｍｍ、５ミクロン、セミ分取カラムにおいて行った。
可能な場合は常に、コンジュゲートの薬物含有量をクロマトグラフィーによって定量的に決定した。
タンパク質－ポリマー薬物コンジュゲートのタンパク質含有量を、２８０ｎｍで分光測光法によって、またはＥＬＩＳＡによって決定した。
抗体－ポリマー－薬物コンジュゲート、薬物担持ポリマー性スキャフォールド、または抗体担持ポリマースキャフォールドは、広範囲な透析濾過によって精製され得る（すなわち、残存する未反応の薬物、抗体、またはポリマー性出発物質の除去）。必要に応じて、サイズ排除クロマトグラフィーによる追加の精製が、凝集した抗体－ポリマー－薬物コンジュゲートを除去するために行われ得る。一般に、精製された抗体－ポリマー－薬物コンジュゲートは、典型的には、ＳＥＣによって決定される場合に５％未満（例えば、２％ｗ／ｗ未満）の凝集した抗体－ポリマー－薬物コンジュゲート、ＲＰ－ＨＰＬＣまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定される場合に０．５％（ｗ／ｗ）未満（例えば、０．１％ｗ／ｗ未満）の遊離（コンジュゲートされていない）薬物、ＳＥＣおよび／またはＲＰ－ＨＰＬＣによって決定される場合に１％（ｗ／ｗ）未満の遊離ポリマー－薬物コンジュゲート、ならびにＨＩＣ－ＨＰＬＣおよび／またはＷＣＸ ＨＰＬＣによって決定される場合に２％（ｗ／ｗ）未満（例えば、１％ｗ／ｗ未満）のコンジュゲートされていない抗体または抗体断片を含有する。還元されたまたは部分的に還元された抗体を、文献に記載される手順を使用して調製した。例えば、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０２（４）：１４５８－１４６５（２００３）を参照のこと。総薬物（コンジュゲートされたものおよびコンジュゲートされていないもの）の濃度を、ＲＰ－ＨＰＬＣによって、またはＣＥ－ＳＤＳによって測定されたＤＡＲからの逆算によって決定した。
ＲＰ－ＨＰＬＣまたはＣＥ－ＳＤＳを使用して、ＰＢＲＭ－ポリマー－薬物コンジュゲート中のシステインバイオコンジュゲーション部位の特異性および分布を特徴付けた。結果は、ＰＢＲＭの重鎖（Ｈ）および軽鎖（Ｌ）上の薬物－ポリマーコンジュゲートの位置分布を与えた。
生物学的試料中の遊離薬物の濃度を決定するために、酸性化試料をアセトニトリルで処理した。遊離薬物を抽出し、アセトニトリル上清を分析した。非臨床試料中のコンジュゲートされたＡＦ－ＨＰＡの濃度を決定するために、試料を、完全な塩基性加水分解、続いて、抗ＩｇＧ１抗体磁気ビーズを使用する免疫捕捉に供した。放出されたＡＦ－ＨＰＡを含有するアセトニトリル上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。非臨床試料中の総抗体を、トリプシン消化後の特有のペプチドを使用して、抗ＩｇＧ１抗体を使用する免疫捕捉後にＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。臨床試料について、内因性抗体の干渉を回避するために抗イディオタイプ抗体が免疫捕捉に使用されることを除いて、同じ手順に従うことができた。
遊離ＡＦおよびＡＦ－ＨＰＡの分析を、Ｃ－４カラム、アセトニトリル勾配、およびＵＶ検出を使用して、ＲＰ－ＨＰＬＣによって行った。ピーク面積を積分し、ＡＦおよびＡＦ－ＨＰＡ標準と比較する。方法は、血漿および組織ホモジネート中のＡＦ－ＨＰＡおよびＡＦについて定量的であり、０．１～１５０ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって線形である。ＮａＯＨでの加水分解後に放出された総薬物（ＡＦ－ＨＰＡ）を、１ｎｇ／ｍＬ～５０００ｎｇ／ｍＬの動的範囲で同じ条件下において測定した。総抗体標準は、０．１μｇ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬの範囲である。
ＰＢＲＭ－ポリマー－薬物コンジュゲートの疎水性を、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣシステム上で、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）によって決定した。ＴＳＫｇｅｌブチル－ＮＰＲカラム（４．６ｍｍ×３．５ｃｍ、２．５μｍの粒径）を、これらの分析のために３５℃で保持した。移動相Ａは、１．５Ｍの硫酸アンモニウム、２５ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０からなり、移動相Ｂは、２５ｍＭのリン酸ナトリウム、１０％イソプロピルアルコール、ｐＨ７．０であった。２５分間にわたる移動相Ｂの０～１００％の線形勾配、続いて５分間にわたる１００％の移動相Ｂ、次いで５分間にわたる１００％のＡに戻ることで、分離を実施した。流速は、１ｍＬ／分であった。試料注入は、約１０～１００μｇの範囲であった。
薬物対抗体比（ＤＡＲ）を、加水分解、続くＲＰ－ＨＰＬＣによって決定した。抗体－薬物コンジュゲートを完全な塩基性加水分解に供し、放出されたＡＦ－ＨＰＡを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ上でＲＰ－ＨＰＬＣによって分析した。計算された遊離薬物濃度を、ＡＤＣ抗体含有量に正規化してＤＡＲを決定した。
実施例１：確率的トラスツズマブコンジュゲート２の合成（ＤＡＲ １３．３）
Figure 2022513400000271
ＴＥＡＡ緩衝液（５０ｍＭ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７、３．０４ｍＬ）中のトラスツズマブ（２３ｍｇ、０．１５６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＥＰ（０．１００ｍｇ、０．３４９μｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を室温で１時間インキュベートした。反応混合物をＴＥＡＡ緩衝液（０．２９ｍＬ）で希釈した。次いで、反応混合物を激しく撹拌しながら、１．０ｍＬのＴＥＡＡ緩衝液中に溶解したスキャフォールド１（９．１ｍｇ、１．４０μｍｏｌ、ＵＳ１５／８１９，６５０に記載されるように調製）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。システイン（０．９５ｍｇ、７．８４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。粗生成物をＷＣＸによって精製して、コンジュゲート２（１１．８ｍｇ、５１％の収率）を得た。精製されたコンジュゲートは、加水分解、続くＲＰ－ＨＰＬＣによって決定される場合に、１３．３の薬物対トラスツズマブ比を有した。
実施例２：確率的トラスツズマブコンジュゲート３の合成（ＤＡＲ ６．４）
Figure 2022513400000272
ＴＥＡＡ緩衝液（５０ｍＭ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７、０．８３１ｍＬ）中のトラスツズマブ（４０ｍｇ、０．２７５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＥＰ－ＨＣｌ（０．１１８ｍｇ、０．４１３μｍｏｌ）の溶液を添加した。ＤＭＡ中のスキャフォールド１（１０．７ｍｇ／ｍＬ、１．６５ｍＭ、ＵＳ１５／８１９，６５０に記載されるように調製）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を室温で１時間インキュベートした。Ｌ－システイン（１６ｍｇ／ｍＬ、１３２ｍＭ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。粗反応混合物をＨＩＣクロマトグラフィーによって精製して、コンジュゲート３（６．７ｍｇ、１１％の収率）を得た。精製されたコンジュゲートは、加水分解、続くＲＰ－ＨＰＬＣによって決定される場合に、６．４の薬物対トラスツズマブ比を有した。
実施例３：システイン操作トラスツズマブコンジュゲート４の合成（ＤＡＲ ６．６）
Figure 2022513400000273
コンジュゲーション緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８、５．８４ｍＬ、５．１４ｍｇ／ｍＬ）中のシステイン操作軽鎖トラスツズマブＬ２０５Ｃ（３０ｍｇ、０．２１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＥＰ－ＨＣｌ（０．５７３ｍｇ、２．１μｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を３７℃で４時間振盪させた。反応緩衝液（８．７１ｍｇ／ｍＬ、５０ｍＭ）中に溶解したデヒドロアスコルビン酸（ｄｈＡＡ）を添加することによって、鎖間ジスルフィドを再び酸化させ、混合物を室温で２時間回転させた。ＤＭＳＯ中のスキャフォールド１（６．４ｍｇ／ｍＬ、１ｍＭ、ＵＳ１５／８１９，６５０に記載されるように調製）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物のｐＨを１Ｍ酢酸で約５．１に調節し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、コンジュゲート４（５．９ｍｇ、１２％の収率）を得た。精製されたコンジュゲートは、加水分解、続くＲＰ－ＨＰＬＣによって決定される場合に、６．６の薬物対トラスツズマブ比を有した。
実施例４：ＰＢＲＭ－薬物コンジュゲートについての細胞生存度アッセイ。
コンジュゲートを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ）を使用して、インビトロで腫瘍細胞株中のそれらの抗増殖特性について評価した。ＳＫＢＲ３、細胞（ＨＥＲ２発現細胞）、ＪＩＭＴ－１細胞（ＨＥＲ２中発現レベル細胞）を、黒壁９６ウェルプレート中１ウェル当たり５，０００個の細胞の密度でプレーティングし、５％ ＣＯ２の加湿雰囲気下で３７℃において一晩接着させ、プレーティングした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を室温でウェルに添加し、発光シグナルを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して１０分後に測定した。用量応答曲線を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して作製した。ＩＣ５０値を４パラメータ曲線フィッティングから決定した。
表Ｉは、ＰＢＲＭ－薬物コンジュゲート：コンジュゲート２、コンジュゲート３、およびコンジュゲート４の抗増殖特性についての例示的な結果を示す。
（表Ｉ）
Figure 2022513400000274
表Ｉに示されるように、ＰＢＲＭ－薬物コンジュゲートは、試験された細胞株において活性を示す。
実施例５：ＰＢＲＭ－薬物コンジュゲートの投与に対する腫瘍成長応答。
雌性ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにＪＩＭＴ１細胞を皮下接種した（各群についてｎ＝１０）。マウスを、腫瘍埋め込みの１２日後に等しい平均腫瘍体積の群に無作為化した。試験化合物またはビヒクルを、１日目に単回用量としてＩＶ投与した。腫瘍サイズを、デジタルキャリパーを使用して図１に示される時点で測定した。腫瘍体積を計算し、腫瘍成長の遅延を決定するために使用した。腫瘍が１０００ｍｍ３のサイズに達したときに、マウスを屠殺した。腫瘍体積を各群について平均値±ＳＥＭとして報告する。
図１は、１日目に単回用量として、ビヒクルおよびトラスツズマブ－薬物コンジュゲート、コンジュゲート２、実施例１；コンジュゲート３、実施例２；およびコンジュゲート４、実施例３（各々、ペイロードで０．０６６ｍｇ／ｋｇ）を（腫瘍埋め込みの１２日後に）ＩＶ投与した後の、ＪＩＭＴ－１細胞が皮下接種されたマウス（各群についてｎ＝１０）における腫瘍応答についての結果を示す。結果は、０．０６６ｍｇ／ｋｇで１３０日目に、コンジュゲート２が、２つの部分応答、８つの完全応答、および２つの無腫瘍生存体をもたらし、コンジュゲート３が、１０個の完全応答および６つの無腫瘍生存体をもたらし、コンジュゲート４が、１０個の完全応答をもたらしたことを示す。
実施例６．ＰＢＲＭ－ポリマー薬物コンジュゲートの投与後のマウス曝露
雌性ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにＪＩＭＴ１細胞を皮下接種した（各群についてｎ＝１０）。マウスを、腫瘍埋め込みの１２日後に等しい平均腫瘍体積の群に無作為化した。マウスにビヒクル（ｎ＝３）、またはＰＢＲＭ－ポリマー－薬物コンジュゲート（ｎ＝６）、コンジュゲート２、実施例１；コンジュゲート３、実施例２；およびコンジュゲート４、実施例３（各々、ペイロードで０．１９９ｍｇ／ｋｇ）を静脈注射した。血漿を投与後１０分、２４時間、９６時間、１６８時間、および３３６時間の時点で採取した。１日目の投与の前、ならびに１、７、および１４日目に、体重を測定した。すべての動物を死亡率または罹患率について１４日の期間にわたって観察した。
コンジュゲートされたＡＦ－ＨＰＡ濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって決定した。図２は、コンジュゲート２、コンジュゲート３、およびコンジュゲート４についての曝露データを示す。結果は、コンジュゲート４がコンジュゲートされたＡＦ－ＨＰＡの最も高い曝露をもたらしたことを示す。
本明細書で引用された、例えば、非特許文献、特許出願、および特許を含むすべての刊行物は、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の態様は、本明細書に記載される本発明に対する制限ではなく例示と、すべての点において見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等の意味および範囲内にあるすべての変更が、その中に包含されるよう意図される。

Claims (48)

  1. システイン操作ターゲティング部分と、前記ターゲティング部分に共有結合した１つ以上のリンカー－薬物部分とを含む、コンジュゲートであり、
    各リンカー－薬物部分が、多官能性リンカーを含み、前記多官能性リンカーが、各薬物ユニットに対する放出可能アセンブリユニットの仲介を介して、前記システイン操作ターゲティング部分を１つ以上の薬物ユニットに連結し、親水基を各リンカー－薬物部分の前記薬物ユニットに連結し、前記放出可能アセンブリユニットが、前記システイン操作ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができ、
    多官能性リンカーが、前記システイン操作ターゲティング部分と前記親水基との間にペプチド部分を含み、前記ペプチド部分が、少なくとも２つのアミノ酸を含む、コンジュゲート。
  2. 前記システイン操作ターゲティング部分が、前記多官能性リンカーに連結されているシステインを含む、請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. 前記システイン操作ターゲティング部分が、タンパク質ベースの認識分子（ＰＢＲＭ）である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  4. 前記ＰＢＲＭが、抗体または抗体断片である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  5. 前記ＰＢＲＭが、抗体または抗体断片であり、軽鎖Ｖ２０５Ｃを含み、前記ＰＢＲＭが、前記軽鎖Ｖ２０５Ｃを介して前記多官能性リンカーに連結されている、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  6. 前記ペプチド部分が、３～約１０個のアミノ酸を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  7. 前記ペプチド部分が、少なくとも４つのアミノ酸または少なくとも５つのアミノ酸を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  8. 前記親水基が、ポリエーテルまたはその誘導体を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  9. 前記親水基が、
    Figure 2022513400000275
    を含み、式中、
    ｎ４は、１～約２５の整数であり、
    各Ｒ６３は独立して、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
    Ｒ６４は、結合またはＣ１－８アルキルリンカーであり、
    Ｒ６５は、－Ｈ、Ｃ１－８アルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＲ６２であり、
    Ｒ６２は、－ＨまたはＣ１－８アルキルであり、
    ｎ２は、１～約５の整数である、
    前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  10. 前記親水基が、ポリエチレングリコールを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  11. 前記親水基が、約６～約２４個のＰＥＧサブユニットを有するポリエチレングリコールを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  12. 前記親水基が、約６～約１２個のＰＥＧサブユニットを有するポリエチレングリコールを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  13. 前記親水基が、約８～約１２個のＰＥＧサブユニットを有するポリエチレングリコールを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  14. システイン操作ターゲティング部分と、前記ターゲティング部分に共有結合した１つ以上のリンカー－薬物部分とを含む、コンジュゲートであり、
    各リンカー－薬物部分が、多官能性リンカーを含み、前記多官能性リンカーが、各薬物ユニットに対する放出可能アセンブリユニットの仲介を介して、前記システイン操作ターゲティング部分を１つ以上の薬物ユニットに連結し、ポリアルコールまたはその誘導体を各リンカー－薬物部分の前記薬物ユニットに連結し、前記放出可能アセンブリユニットが、前記システイン操作ターゲティング部分によって標的とされる標的部位の近くで遊離薬物を放出することができる、コンジュゲート。
  15. 式（Ｉ）のコンジュゲートであって、
    Figure 2022513400000276
    式中、
    ａ１は、存在する場合、０～１の整数であり、
    ａ２は、３であり、
    ａ３は、存在する場合、０～１の整数であり、
    ａ４は、１～約５の整数であり、
    ａ５は、１～３の整数であり、
    ｄ１３は、１～約６の整数であり、
    ＰＢＲＭは、タンパク質ベースの認識分子を意味し、前記ＰＢＲＭは、操作されたシステインを含み、
    ＬＰ’は、前記ＰＢＲＭの前記操作されたシステインをＭＰに連結する二価リンカー部分であり、そのうち対応する一価部分ＬＰは、前記ＰＢＲＭの前記操作されたシステインの官能基と共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含有し、
    ＭＰは、存在する場合、ストレッチャーユニットであり、
    ＬＭは、三価リンカーであり、
    Ｌ３は、存在する場合、カルボニル含有部分であり、
    ＭＡは、少なくとも２つのアミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
    Ｔ１は、親水基であり、Ｔ１とＭＡとの間の
    Figure 2022513400000277
    は、Ｔ１およびＭＡの直接的または間接的結合を意味し、
    Ｄの各出現は独立して、約５ｋＤａ以下の分子量を有する治療剤であり、
    ＬＤの各出現は独立して、ＤをＭＡに連結する二価リンカー部分であり、少なくとも１つの開裂可能結合を含み、これにより前記結合が破壊されると、Ｄがその意図される治療効果のために活性形態で放出される、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  16. 式（ＩＩ）～（Ｖ）のいずれかである、ペプチド含有スキャフォールドであって、
    Figure 2022513400000278
    式中、
    ａ１は、存在する場合、０～１の整数であり、
    ａ２は、存在する場合、３であり、
    ａ３は、存在する場合、０～１の整数であり、
    ａ４は、存在する場合、１～約５の整数であり、
    ａ５は、存在する場合、１～３の整数であり、
    ｄ１３は、１～６の整数であり、
    ＰＢＲＭは、タンパク質ベースの認識分子を意味し、前記ＰＢＲＭは、操作されたシステインを含み、
    ＬＰ’は、前記ＰＢＲＭの前記操作されたシステインをＭＰに連結する二価リンカー部分であり、そのうち対応する一価部分ＬＰは、前記ＰＢＲＭの前記操作されたシステインの官能基と共有結合を形成することができる官能基ＷＰを含有し、
    ＭＰは、存在する場合、ストレッチャーユニットであり、
    ＬＭは、三価リンカーであり、ａ２は、３であり、
    Ｌ３は、存在する場合、カルボニル含有部分であり、
    ＭＡは、少なくとも２つのアミノ酸を含有するペプチド部分を含み、
    Ｔ１は、親水基であり、Ｔ１とＭＡとの間の
    Figure 2022513400000279
    は、Ｔ１およびＭＡの直接的または間接的結合を意味し、
    ＷＤの各出現は独立して、約５ｋＤａ以下の分子量を有する治療剤（「Ｄ」）の官能基と共有結合を形成することができる官能基であり、
    ＬＤの各出現は独立して、ＷＤまたはＤをＭＡに連結する二価リンカー部分であり、ＬＤは、少なくとも１つの開裂可能結合を含み、これにより前記結合が破壊されると、Ｄがその意図される治療効果のために活性形態で放出される、ペプチド含有スキャフォールド。
  17. 前記ＰＢＲＭが、軽鎖Ｖ２０５Ｃを含む抗体または抗体断片であり、前記ＰＢＲＭが、前記軽鎖Ｖ２０５Ｃを介してＬＰ’に連結される、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  18. Ｌ３が、存在する場合、－Ｘ－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（Ｏ）－を含み、ＸがＬＭに直接連結されており、式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＲ５であり、Ｒ５は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  19. Ｌ３が、存在する場合、－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－であり、式中、各ｖは独立して、１～１０の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  20. Ｌ３が、存在する場合、－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－または－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）－である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  21. 各ｖが独立して、１～６もしくは２～４の整数であるか、または２である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  22. ａ４が、１、２、または３である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  23. ｄ１３が、２、４または６である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  24. 各ＷＰが、存在する場合、独立して、
    Figure 2022513400000280
    であり、式中、
    環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ１Ｋは、脱離基であり、
    Ｒ１Ａは、硫黄保護基であり、
    Ｒ２Ｊは、－Ｈ、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、または炭素環式部分であり、
    Ｒ３Ｊは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ７の各々は独立して、炭素または窒素原子である、
    前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  25. Ｒ１Ｋが、ハロまたはＲＣ（Ｏ）Ｏ－であり、式中、Ｒは、－Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  26. Ｒ１Ａが、
    Figure 2022513400000281
    であり、式中、ｒは、１または２であり、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ３の各々は、－Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、炭素環式、またはヘテロシクロアルキル部分である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  27. ＭＰが、存在する場合、－（Ｚ４）－［（Ｚ５）－（Ｚ６）］ｚ－であり、Ｚ４が、ＬＰ’またはＬＰに連結されており、Ｚ６が、ＬＭに連結されており、式中、
    ｚは、１、２、または３であり、
    Ｚ４は、
    Figure 2022513400000282
    であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、存在する場合はＺ５もしくはＺ６への、またはＺ５およびＺ６が両方とも存在しない場合はＬＭへの結合を意味し、
    ｂ１は、０～６の整数であり、
    ｅ１は、０～８の整数であり、
    Ｒ１７は、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、Ｃ３－８シクロアルキレン、Ｏ－（Ｃ１－８アルキレン、アリーレン、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ１－１０アルキレン－、４～１４員ヘテロシクロアルキレン、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－ＮＨ－、－アリーレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－ＮＨ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－ＮＨ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－ＮＨ－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｓ－、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル）－Ｓ－、－アリーレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｓ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｓ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｓ－、または－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｓ－であり、
    各Ｚ５は独立して、存在しない、Ｒ５７－Ｒ１７、またはポリエーテルユニットであり、
    各Ｒ５７は独立して、結合、ＮＲ２３、Ｓ、またはＯであり、
    各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
    各Ｚ６は独立して、存在しない、－Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３－、－Ｃ１－１０アルキル－ＮＲ５－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｏ－、－Ｃ１－１０アルキル－Ｓ－、または－（Ｃ１－１０アルキル－Ｒ３）ｇ１－Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
    各Ｒ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５－または－ＮＲ５－Ｃ（Ｏ）－であり、
    各Ｒ５は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
    ｇ１は、１～４の整数である、
    前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  28. ＭＰが、存在する場合、
    Figure 2022513400000283
    であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭへの結合を意味し、
    Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ５または－ＮＲ５－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｒ４は、結合または－ＮＲ５－（ＣＲ２０Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｒ５は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ１７は、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、Ｃ３－８シクロアルキレン、Ｏ－（Ｃ１－８アルキレン、アリーレン、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ１－１０アルキレン－、４～１４員ヘテロシクロアルキレン、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）－ＮＨ－、－アリーレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－ＮＨ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－ＮＨ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－ＮＨ－、－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－ＮＨ－、－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０ヘテロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ３－８シクロアルキレン－Ｓ－、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル）－Ｓ－、－アリーレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－アリーレン－Ｓ－、－アリーレン－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｓ－、－（Ｃ３－８シクロアルキレン）－Ｃ１－１０アルキレン－Ｓ－、－４～１４員ヘテロシクロアルキレン－Ｓ－、－Ｃ１－１０アルキレン－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｓ－、または－（４～１４員ヘテロシクロアルキレン）－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｓ－であり、
    各Ｒ２０およびＲ２１は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、ポリヒドロキシル化Ｃ６－１０アリール、５～１２員ヘテロ環、Ｃ３－８シクロアルキル、ヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、ポリヒドロキシル化Ｃ３－８シクロアルキル、または天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖であり、
    各Ｒ２３は独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
    各ｂ１は独立して、０～６の整数であり、
    ｅ１は、０～８の整数であり、
    各ｆ１は独立して、１～６の整数であり、
    ｇ２は、１～４の整数である、
    前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  29. ＭＰが、存在する場合、
    Figure 2022513400000284
    であり、式中、＊は、ＬＰ’またはＬＰへの結合を意味し、＊＊は、ＬＭへの結合を意味する、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  30. ａ２が、３であり、ＬＭが、
    Figure 2022513400000285
    Figure 2022513400000286
    Figure 2022513400000287
    であり、式中、
    Figure 2022513400000288
    は、存在する場合はＭＰへの結合を、またはＭＰが存在しない場合はＬＰもしくはＬＰ’への結合を意味し、
    Ｙ１は、存在する場合はＬ３への結合を、またはＬ３が存在しない場合はＭＡへの結合を意味し、
    Ｒ２およびＲ’２は各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル、置換されていてもよいＣ３－１９分岐鎖アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１－６ヘテロアルコキシ、Ｃ２－６アルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２－６アルカノイルオキシ、置換されていてもよいＣ２－６置換アルカノイルオキシ、－ＣＯＯＨ、または－ＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり、
    ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ６、ｃ７、およびｃ８の各々は、独立して０～１０の範囲にある整数であり、
    ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、ｄ６、ｄ７、およびｄ８の各々は、独立して０～１０の範囲にある整数であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３、ｅ４、ｅ５、ｅ６、ｅ７、およびｅ８の各々は、独立して０～１０の範囲にある整数である、
    前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  31. ａ２が、３であり、ＬＭが、
    Figure 2022513400000289
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  32. ＭＡが、少なくとも約５つのアミノ酸を含むペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  33. ＭＡが、多くとも約１０個のアミノ酸を含むペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  34. ＭＡが、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、システイン、およびそれらの組み合わせから選択される３～約１０個のアミノ酸を含むペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  35. ＭＡが、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのセリンを含むペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  36. ＭＡが、少なくとも４つのグリシンおよび少なくとも１つのグルタミン酸を含むペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  37. ＭＡが、少なくとも４つのグリシン、少なくとも１つのセリン、および少なくとも１つのグルタミン酸を含むペプチド部分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたはスキャフォールド。
  38. 式（ＸＸＸ）のコンジュゲートであって、
    Figure 2022513400000290
    式中、各ＲＡは、
    Figure 2022513400000291
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  39. 式（ＸＸＸ）のコンジュゲートであって、
    Figure 2022513400000292
    式中、各ＲＡは、
    Figure 2022513400000293
    Figure 2022513400000294
    Figure 2022513400000295
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  40. 各ＲＡが、
    Figure 2022513400000296
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  41. 各ＲＡが、
    Figure 2022513400000297
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  42. 各ＲＡが、
    Figure 2022513400000298
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  43. 各ＲＡが、
    Figure 2022513400000299
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  44. 各ＲＡが、
    Figure 2022513400000300
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  45. 各ＲＡが、
    Figure 2022513400000301
    である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  46. 式（ＸＸＸＩＩＩ－５）のコンジュゲートであって、
    Figure 2022513400000302
    式中、ＰＢＲＭは、軽鎖Ｖ２０５Ｃを含む抗体または抗体断片であり、ｄ１３は、１～２の整数である、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  47. 前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  48. それを必要とする対象において、障害を治療する方法であって、前記対象に、前記請求項のいずれか一項に記載のコンジュゲートの有効量を投与することを含む、方法。
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