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ES2584418T3 - Alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos útiles para el tratamiento de las infecciones por VHC - Google Patents

Alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos útiles para el tratamiento de las infecciones por VHC Download PDF

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ES2584418T3
ES2584418T3 ES12793566.6T ES12793566T ES2584418T3 ES 2584418 T3 ES2584418 T3 ES 2584418T3 ES 12793566 T ES12793566 T ES 12793566T ES 2584418 T3 ES2584418 T3 ES 2584418T3
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ES
Spain
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alkyl
independently selected
alkoxy
optionally substituted
halogen
Prior art date
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Active
Application number
ES12793566.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Allan Wiles
Qiuping Wang
Akihiro Hashimoto
Godwin Pais
Dawei Chen
Xiangzhu Wang
Venkat Gadhachanda
Avinash Phadke
Milind Deshpande
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Achillion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

1. Un compuesto de Fórmula I: T-R-J1 -W-A-W-J1-R-T; T-R-J1-A-J1-R-T; T-R-J2-A-J2-R-T; T-R-J1-W-A-J1-R-T; T-R-J1-W-5 A-J2-R-T; o T-R-J1-A-J2- R-T o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: T está seleccionado independientemente en cada aparición entre T1 y T2; y T1 es -Y-Z, donde Y está unido de forma covalente con R, e Y es un enlace, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido con oxo; y Z es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, estando cada T1 sustituido con (i) al menos un sustituyente seleccionado entre -(C>=O)OH, -(C>=O)NH2, -(C>=O)H, -alcoxi C1-C4, alcanoílo C2-C4, alquiléster C1-C4, alqueniléster C1-C4, mono- o di-alquilcarboxamida C1-C4 y (ii) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2; T2 está seleccionado independientemente en cada aparición entre alcanoílo C2-C6, alquiléster C1-C6, alqueniléster C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcanoílo C2-C6 sustituido con mono- o di-hidrocarbilcarbamato C1-C6, alcanoílo C2-C6 sustituido con urea o mono- o di-alquilurea C1-C6 y alcanoílo C2-C6 sustituido con mono- o dialquilcarboxamida C1-C6, estando cada T2 opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes independientemente seleccionados entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, (alcoxi C1-C4)alquilo C0-C4, (mono- y di-alquilamin C1- C4)alquilo C0-C4, alquilo C1-C6, (tioalquil C1-C4)alquilo C0-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; R está seleccionado independientemente en cada aparición entre anillos de 4 a 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, siendo átomos de carbono el resto de los átomos del anillo, dicho R está saturado o contiene 1 enlace insaturado y está opcionalmente unido con un puente de metileno o etileno, o condensado a un fenilo o anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; y sistemas de anillos bicíclicos condensados o espiro de 6 a 10 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, siendo átomos de carbono el resto de los átomos del anillo, dicho anillo bicíclico de 6 a 10 miembros está saturado o contiene 1 enlace insaturado; cada R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, haloalquileno C1-C2 y alquilsulfonilo C1-C2; J1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada J1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquilamino C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; J2 es un grupo heteroarilo de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que J2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y dialquilamino C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; W está seleccionado independientemente en cada aparición, y es un grupo fenilo, piridilo o alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-alquilamino C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; A es [j.k]-ciclofano, [j.k]-hetera-fano, [j.k]-hetero-fano, [j.k]-hetero-hetera-fano o [j.k]-alifano; donde j es un número entero del 1 al 4, k es un número entero del 1 al 4, la diferencia entre j y k no es superior a 2, y cada enlazador j y k contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con 1 grupo oxo, y uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2; o A es un [j.k.j'.k']-ciclofano, donde j, j', k y k' son números enteros del 1 al 4, la diferencia entre j y k o k' no es superior a 2, la diferencia entre j' y k o k' no es superior a 2 y cada enlazador j, j', k y k' contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con 1 grupo oxo y uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2; o A es un grupo de fórmula:**Fórmula** en la que Q es un metal neutro o catiónico, estando cada A opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2; o A es un grupo de fórmula:**Fórmula** estando A opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

Description

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Un "hetero-hetera-fano", como se usa en el presente documento, es un grupo compuesto de uno o dos anillos aromáticos, en el que al menos un anillo aromático es heteroarilo, con al menos un puente alifático entre dos posiciones no adyacentes del anillo aromático individual o entre los dos anillos aromáticos que contiene un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, y un puente alifático entre dos posiciones no adyacentes del anillo aromático individual o entre los dos anillos aromáticos que no contiene un heteroátomo. Los puentes alifáticos están en la orientación meta o para o meta, para (meta en un anillo aromático y para en el otro), y contienen entre 1 y 4 átomos, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, siendo los átomos restantes átomos de carbono. Los puentes alifáticos están opcionalmente sustituidos con un grupo oxo.
"Hidrocarbilo" es un grupo alifático saturado o insaturado que contiene el número indicado de átomos de carbono. "Hidrocarbilo” se puede usar en combinación con otros grupos tales como carbamato, como en "mono-o dihidrocarbilcarbamato". Mono-o di-hidrocarbilcarbamato incluyen grupos de fórmula (alquil1)NH(C=O)O-y (alquil1)N(alquil2)(C=O)O-, así como grupos en los que uno o ambos de los grupos alquilo están reemplazados por un grupo hidrocarburo que contiene enlaces carbono-carbono insaturados.
Un "metaloceno" es un compuesto que consiste en dos grupos carbocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros unidos a un centro de metal, donde el metal es neutro o catiónico. Un ejemplo de metaloceno incluye, pero sin limitación, ferroceno.
El término "mono-y/o di-alquilamino" indica grupos amino alquilo secundarios o terciarios, en los que los grupos alquilo son grupos alquilo seleccionados independientemente, como se define en el presente documento, que tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono-y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metil-propil-amino.
"Mono-y/o di-alquilcarbamato" incluye grupos mono-alquilcarbamato de fórmula (alquil1)O(C=O)NH-o grupos dialquilcarboxamida de fórmula (alquil1)O(C=O)N(alquil2)-, en los que el punto de unión del sustituyente mono-o dialquilcarboxamida con la molécula que sustituye está en el nitrógeno del amino del carbamato. El término "mono y/o di-alquilcarbamato" también incluye grupos de fórmula (alquil1)NH(C=O)O-y (alquil1)N(alquil2)(C=O)O-, en los que el carbamato está unido covalentemente al grupo se sustituye por su átomo de oxígeno no ceto. Los grupos alquil1 y alquil2 son grupos alquilo seleccionados independientemente, que portan la definición de alquilo expuesta en la presente divulgación y que tienen el número indicado de átomos de carbono.
"Mono-y/o di-alquilcarboxamida" indica un grupo mono-alquilcarboxamida de fórmula (alquil1)-NH-(C=O)-o un grupo dialquilcarboxamida de fórmula (alquil1)(alquil2)-N-(C=O)-, en el que el punto de unión del sustituyente mono-o dialquilcarboxamida con la molécula que sustituye está en el carbono del grupo carbonilo. El término "mono y/o dialquilcarboxamida" también incluye grupos de fórmula (alquil1)(C=O)NH-y (alquil1)(C=O)(alquil2)N-, en los que el punto de unión es el átomo de nitrógeno. Los grupos alquil1 y alquil2 son grupos alquilo seleccionados independientemente, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Asimismo "mono-y/o dialquilsulfonamida" es cualquiera de un grupo mono-alquilsulfonamida de fórmula (alquil1)-NH-(SO2)-, un grupo monoalquilsulfonamida de fórmula (alquil1)-(SO2)-NH-, un grupo dialquilsulfonamida de fórmula (alquil1)(alquil2)-N-(SO2)-y un grupo de fórmula (alquil1)-(SO2)-(alquil2)N-.
"Tioalquilo" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido de forma covalente con el grupo que sustituye por un puente de azufre (-S-).
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos del átomo o grupo designado está reemplazado por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando un grupo oxo sustituye restos aromáticos, el anillo parcialmente insaturado correspondiente sustituye al anillo aromático. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido con oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son permisibles si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretenden implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción y la posterior formulación en un agente terapéutico eficaz. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, se ha de entender que cuando se menciona el aminoalquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente en la estructura de núcleo está en la parte alquilo.
Los grupos adecuados que pueden estar presentes en una posición "sustituida" incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo (tal como un grupo alcanoílo C2-C6); carboxamida; grupos alquilo (incluyendo grupos cicloalquilo) que tienen de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 8, o 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1 a aproximadamente 8, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio, incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo,
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incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo, incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo que incluyen grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 8, o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo que tiene 6 o más átomos de carbono y uno o más anillos, (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo o similares, cada anillo bien sustituido o no sustituido aromático); arilalquilo que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo el bencilo un grupo arilalquilo ilustrativo; arilalcoxi que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono sobre el anillo, siendo el benciloxi un grupo arilalcoxi ilustrativo; o un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 3 anillos separados o condensados con de 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos de N, O o S, por ejemplo, cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden estar además sustituidos, por ejemplo, con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino.
Una "forma de dosificación" significa una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, cremas, pomadas, supositorios, formas de inhalación, formas transdérmicas y similares.
Las "composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden al menos un agente activo, tal como un compuesto o una sal de Fórmula I, y al menos otra sustancia, tal como un vehículo. Las composiciones farmacéuticas opcionales contienen uno o más agentes adicionales activos. Cuando se especifica, las composiciones farmacéuticas cumplen con las normas de GMP (buenas prácticas de fabricación) de la FDA de EE.UU. para fármacos para seres humanos y animales. Las "combinaciones farmacéuticas" son combinaciones de al menos dos agentes activos que se pueden combinar en una sola forma de dosificación o se proporcionan juntos en formas de dosificación separadas con las instrucciones de que los agentes activos se van a usar juntos para tratar un trastorno tal como la hepatitis C.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto precursor se modifica mediante la elaboración de sales inorgánicas y orgánicas, no tóxicas, de adición de ácido o de base del mismo. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Dichas reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de compuestos.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales minerales o de ácidos orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácidos no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico , 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH, en el que n es 0-4 y similares. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., pág. 1418 (1985).
El término "vehículo" aplicado a composiciones/combinaciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se proporciona un compuesto activo.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición/combinación farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes.
Un "paciente" es un animal humano o no humano en necesidad de tratamiento médico. El tratamiento médico puede incluir el tratamiento de una afección existente, tal como una enfermedad o un trastorno, el tratamiento profiláctico o preventivo, el tratamiento de diagnóstico. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente humano.
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(vii) A es
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(xxi) T se selecciona independientemente entre alcanoílo C2-C6 sustituido con mono-y di-alquilcarbamato C1-C6, estando cada T opcionalmente sustituido con (tioalquil C1-C4)alquilo C0-C4.
(xxii) También se incluyen compuestos y sales de fórmula T-R-J2-A-J2-R-T.
5 A, de la fórmula T-R-J2-A-J2-R-T, es un grupo de fórmula: imagen11
J2 es un grupo heteroarilo de 8 a 10 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente
10 entre N, O y S, estando J2 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono-y di-alquilamino C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Cada R es un sistema de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros seleccionado independientemente que contiene uno
15 o dos átomos de nitrógeno, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono, estando el anillo bicíclico de 8 a 10 miembros saturado o conteniendo 1 enlace insaturado; y R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, haloalquileno C1-C2 y alquilsulfonilo C1-C2.
20 T2 se selecciona independientemente en cada aparición entre alcanoílo C2-C6, alquiléster C1-C6, alqueniléster C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcanoílo C2-C6 sustituido con mono-o di-hidrocarbilcarbamato C1-C6, alcanoílo C2-C6 sustituido con urea o mono-o di-alquilurea C1-C6 y alcanoílo C2-C6 sustituido con mono-o dialquilcarboxamida C1-C6, estando cada T2 opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes independientemente seleccionados entre amino, ciano, hidroxilo, halógeno, (alcoxi C1-C4)alquilo C0-C4, (mono-y di-alquilamino C1
25 C4)alquilo C0-C4, alquilo C1-C6, (tioalquil C1-C6)alquilo C0-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
30 o, más particularmente,
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-J2-R-puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre 35 amino, ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono-y di-alquilamino C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
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La presente divulgación también incluye composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden un compuesto de Fórmula I y un compuesto de Fórmula II. También describe métodos de tratamiento que comprenden la administración de dichas composiciones/combinaciones a un paciente infectado con hepatitis C.
Por ejemplo, la divulgación incluye composiciones y combinaciones en las que el compuesto de Fórmula II es
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10 Los inhibidores de la proteasa NS3a de Fórmula II, útiles en las composiciones farmacéuticas y las combinaciones descritas en el presente documento se han desvelado previamente. La patente de EE.UU. n.º 7.906.619, expedida el 15 de marzo de 2011, enseña péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo. La patente .619 se destaca en particular para el apartado de Ejemplos, desde la columna 50 hasta la columna 85, que desvela los compuestos útiles en las
15 composiciones/combinación con los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento.
La solicitud de patente de EE.UU. publicada n.º 2010-0216725, publicada el 26 de agosto de 2010, enseña péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo. La solicitud .725 se señala en particular para el apartado de Ejemplos desde la página 22 y hasta la página 100, que desvela compuestos útiles en las composiciones/combinación con los compuestos de
20 Fórmula I descritos en el presente documento.
La solicitud de patente de EE.UU. publicada n.º 2010-0152103, publicada el 17 de junio de 2010, enseña análogos de cíclicos de péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo. La solicitud .103 se señala en particular para el apartado de Ejemplos desde la página 19 hasta la página 60, que desvela los compuestos útiles en las
25 composiciones/combinación con los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento.
PREPARACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos desvelados en el presente documento se pueden administrar como el producto químico puro, pero
30 se administran preferentemente como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición/combinación farmacéutica puede
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enfermedad. Por ejemplo, la falta de aumento o la reducción de la carga viral de la hepatitis C o la falta de aumento
o la reducción del número de anticuerpos contra el VHC que circulan en la sangre de un paciente son marcadores de la detención de la progresión o de la regresión de la infección por hepatitis C. Otros marcadores de la enfermedad de la hepatitis C incluyen los niveles de aminotransferasa, en particular, los niveles de las enzimas hepáticas AST y ALT. Los niveles normales de AST son de 5 a 40 unidades por litro de suero (la parte líquida de la sangre) y los niveles normales de ALT son de 7 a 56 unidades por litro de suero. Estos niveles normalmente serán elevados en un paciente infectado por el VHC. La regresión de la enfermedad suele estar marcada por el retorno de los niveles de AST y ALT al intervalo normal.
Los síntomas de la hepatitis C que puedan verse afectadas por una cantidad eficaz de una composición/combinación farmacéutica de la invención incluyen la disminución de la función del hígado, fatiga, síntomas similares a la gripe: fiebre, escalofríos, dolores musculares, dolor de las articulaciones y dolores de cabeza, náuseas, aversión a ciertos alimentos, pérdida de peso sin causas aparentes, trastornos psicológicos como la depresión, sensibilidad en el abdomen e ictericia.
"La función hepática" se refiere a una función normal del hígado, incluyendo, pero sin limitación, una función sintética incluyendo la síntesis de proteínas tales como las proteínas séricas (por ejemplo, albúmina, factores de coagulación, fosfatasa alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa y glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica hepática, incluyendo el metabolismo de hidratos de carbono, el metabolismo de aminoácidos y amoníaco, el metabolismo hormonal y el metabolismo de los lípidos; la desintoxicación de fármacos exógenos; y una función hemodinámica, incluyendo hemodinámica portal y esplácnica.
Una cantidad eficaz de una composición/combinación farmacéutica descrita en el presente documento también proporcionará una concentración suficiente de los agentes activos en la concentración cuando se administra a un paciente. Una concentración suficiente de un agente activo es una concentración del agente en el organismo del paciente, que es necesaria para prevenir o combatir la infección. Dicha cantidad puede determinarse experimentalmente, por ejemplo, ensayando la concentración en sangre del agente, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad. La cantidad de un agente activo suficiente para inhibir la infección viral in vitro se puede determinar con un ensayo convencional para la infectividad viral tal como un ensayo basado en replicón, que ha sido descrito en la literatura.
En el presente documento, se incluyen composiciones/combinaciones farmacéuticas en las que se proporciona un compuesto o una sal de Fórmula I junto con uno o más agentes activos adicionales. En realizaciones preferidas, se proporciona un compuesto de Fórmula I junto con un inhibidor de la proteasa NS3a, ya sea en una sola composición farmacéutica o en formas de dosificación separadas con instrucciones para que el paciente use el compuesto de Fórmula I y el agente activo adicional juntos. Los compuestos de Fórmula II y los compuestos desvelados en la patente de EE.UU. n.º 7.906.619, la solicitud de patente de EE.UU. n.º 2010-0216725 y la solicitud de patente de EE.UU. n.º 2010-0152103, la mayoría de las cuales están dentro del alcance de la Fórmula II, son inhibidores de la proteasa NS3a adecuados para su uso en combinación con los compuestos y las sales de Fórmula I. En ciertas realizaciones, el agente activo (o los agentes activos) es/son un inhibidor de la proteasa del VHC o inhibidor de la polimerasa del VHC. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa puede ser telaprevir (VX-950) y el inhibidor de la polimerasa puede ser valopicitabina, o NM 107, el agente activo en el que se convierte la valopicitabina in vivo. En ciertas realizaciones, el al menos un agente activo adicional es ribavirina, interferón o conjugado de PEG-interferón alfa. En ciertas realizaciones, el al menos un agente activo adicional es ACH-1625 o ACH-2684.
De acuerdo con los métodos descritos, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I y al menos un agente activo adicional se pueden: (1) formular conjuntamente y administrarse o suministrarse simultáneamente en una formulación combinada; (2) administrarse alternándose o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se administran en terapia de alternancia, los métodos descritos pueden comprender administrar o suministrar el compuesto o la sal de Fórmula I y un agente activo adicional secuencialmente, por ejemplo, en una solución, emulsión, suspensión, comprimidos, píldoras o cápsulas separados, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra secuencialmente una dosis eficaz de cada principio activo, es decir, en serie, mientras que en la terapia simultánea, las dosis eficaces de dos o más principios activos se administran juntas. También se pueden usar diversas secuencias de la terapia de combinación intermitente.
La divulgación proporciona las combinaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I descritos en el presente documento junto con uno cualquiera o una combinación de los siguientes compuestos y sustancias como un agente activo adicional:
Antifibróticos: IP-501 (InterMune). Inhibidores de caspasas: IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals) y GS-9450 (Gilead). Inhibidores de ciclofilina: por ejemplo, NIM811 (Novartis), SCY-635 (SCYNEXIS) y DEBIO-025 (Debiopharm). Inhibidores de la monooxigenasa del citocromo P450: ritonavir, ketoconazol, troleandomicina, 4-metil-pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona,
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sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944 y VX-497 (Merimebodib). Los inhibidores preferidos de CYP incluyen ritonavir, ketoconazol, troleandomicina, 4metil-pirazol, ciclosporina y clometiazol. Glucocorticoides: hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, parametasona, betametasona y dexametasona. Inhibidores de la proteasa del VHC: por ejemplo, ACH-1625 y ACH-2684. La patente de EE.UU. n.º 7.906.619 se destaca en el presente documento por sus enseñanzas respecto a los compuestos anti-VHC. Las solicitudes de patente de EE.UU. n.º 12/635.270 en las páginas 52-167 y 12/635.049 en las páginas 43-92 se destacan en el presente documento por sus enseñanzas respecto a los compuestos anti-VHC ACH 1625 y 2684 ACH (Achillion), ABT-450 (Abbott), ACL-181 y AVL-192 (Avila), BI-335 (Boehringer Ingelheim), BMS-032 (Bristol Meyers Squibb), boceprevir (Merck), TMC-435, MK-7152 (Merck), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), R7227 (Intermune), VX500 (Vertex), VX-950 (telaprevir, Vertex), VX-985 (Vertex), TMC-435 (Tibotec), GW-433908 (profármaco de Amprenavir, Glaxo/Vertex), indinavir (CRIXIVAN, Merck), ITMN-191 (Intermune/Array Biopharma), BILN 2061 (Boehringer-Ingelheim), TMC435350 (Tibotec/Medivir), BI 201335 (Boehringer Ingelheim), PHX-1766 (Phenomix), MK-7009 (Merck), narlaprevir (SCH900518, Schering). Hematopoyetinas: hematopoyetina-1 y hematopoyetina-2. Otros miembros de la superfamilia de las hematopoyetinas tales como los diversos factores estimulantes de colonias (por ejemplo, G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Epo y SCF (factor de células madre). Terapias homeopáticas: cardo de leche, silimarina, ginseng, glicirricina, raíz de regaliz, magnolia china, vitamina C, vitamina E, beta caroteno y selenio. Compuestos inmunomoduladores: talidomida, IL-2, hematopoyetinas, inhibidores de IMPDH, por ejemplo, Merimepodib (Vertex Pharmaceuticals Inc.), interferón, incluyendo interferón natural (tal como OMNIFERON, Viragen y SUMIFERON, Sumitomo, una mezcla de interferones naturales), interferón alfa natural (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), interferón alfa nl de células linfoblastoides (WELLFERON, Glaxo Wellcome), interferón alfa oral, Peg-interferón, Peg-interferón alfa 2a (PEGASYS, Roche), interferón alfa 2a recombinante (ROFERON, Roche), interferón alfa 2b inhalado (AERX, Aradigm), Peg-interferón alfa-2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), interferón alfa 2b recombinante (INTRON A, Schering), interferón alfa 2b pegilado (PEGINTRON, Schering , VIRAFERONPEG, Schering), interferón beta-1a (REBIF Ares-Serono, Inc. y Pfizer), interferón alfa de consenso (INFERGEN, Intermune), interferón gamma-1b (ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), interferón alfa despegilado, interferón alfa y sus análogos, y timosina alfa 1 sintética (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.) e interferón Lamdba (BMS). Inmunosupresores: sirolimus (RAPAMUNE, Wyeth). Interleucinas: (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-beta, TNF-alfa) y otros factores de bajo peso molecular (por ejemplo, AcSDKP, pEEDCK, hormonas del timo y minicitocinas). Potenciadores del interferón: EMZ702 (Transition Therapeutics). Inhibidores de IRES: VGX-410C (VGX Pharma). Anticuerpos monoclonales y policlonales: XTL-6865 (HEPX-C, XTL), HuMax-HepC (Genmab), inmunoglobina de la hepatitis C (humana) (CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals), XTL-002 (XTL), Rituximab (RITUXAN, Genentech/IDEC). Análogos de nucleósidos: IDX-184 (Idenix), PSI-7977 y PSI-938 (Pharmasset), INX-189 (Inhibitex), R7128 (Roche), R7348 (Roche), GS-6620 (Gilead), TMC-649 (Tibotec), lamivudina (EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline), MK-0608 (Merck), zalcitabina (HIVID, Roche US Pharmaceuticals), ribavirina (incluyendo COPEGUS (Roche), REBETOL (Schering), VILONA (ICN Pharmaceuticals y VIRAZOLE (ICN Pharmaceuticals), isatoribina (Anadys Pharmaceuticals), ANA971 (Anadys Pharmaceuticals), ANA245 (Anadys Pharmaceuticals) y viramidina (ICN), un profármaco amidina de ribavirina. También se pueden emplear combinaciones de análogos de nucleósidos. Inhibidores no nucleósidos: PSI-6130 (Roche/Pharmasset), ABT-333 y ABT-072 (Abbott), delaviridina (RESCRIPTOR, Pfizer), PF-868554 (Pfizer), GSK-852 (GlaxoSmithKline), IDX-325 (Idenix), ANA-598 (Anadys), VX-222 y VX-759 (Vertex), MK-3281 (Merck), BI-127 (Boehringer Ingelheim), BMS-325 (Bristol Meyers) y HCV796 (Viropharm). Inhibidores de NS4a: por ejemplo, ACH-1095. La solicitud de patente de EE.UU. n.º US2007/0004711 se destaca en el presente documento por sus enseñanzas respecto a los inhibidores del VHC y la solicitud de patente de EE.UU. n.º 12/125.554, en las páginas 45-90, se destaca en el presente documento por sus enseñanzas respecto a los inhibidores del VHC. Inhibidores de NS4b: clemizol (Arrow Therapeutics). Inhibidores de NS5a: A-382 (Flecha Therapeutics), BMS-790052 (BMS). Inhibidores de NS5b: INX-181, IDX-375, MK-3281, PSI-7977, PSI-7851, PSI-938, RG-9190, VX-222 (Vertex) y BMS-791325 (Bristol Meyers Squibb). Inhibidor de la proteína P7: amantadina (SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.). Inhibidores de la polimerasa: Filibuvir (PF-00868554, Pfizer), NM283 (valopicitabina) (Idenix), JTK 003 (AKROS Pharma), VHC-796 (ViroPharma/Wyeth), IDX184 (Idenix), VCH-916 (Vertx), R7128 (PSI6130, Roche), R1626 (Roche), MK-3281 (Merck), PSI-7851 (Pharmasset), ANA598 (Anadys), BI207127 (Boehringer-Ingelheim), GS 9190 (Gilead). Interferencia del ARN: ARNi SIRNA-034 (Sirna Therapeutics) e ISI 14803 (Isis Pharmaceutical/Elan). Vacunas terapéuticas: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics), GI 5005 (GlobeImmune), Chronvac-C (Tripep/Inovio), ED-002 (Imnogenetics), Hepavaxx C (ViRex Medical). Agonistas del TNF: adalimumab (HIMURA, Abbott), entanercept (ENBREL, Amgen y Wyeth), infliximab
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8354419B2 (en) 2009-07-16 2013-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119853A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2963034A1 (en) 2010-08-26 2016-01-06 RFS Pharma, LLC. Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2012262338B2 (en) 2011-05-27 2016-12-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted Aliphanes, Cyclophanes, Heteraphanes, Heterophanes, Hetero-Heteraphanes and Metallocenes Useful for Treating HCV Infections
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20140309164A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
US9717712B2 (en) * 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
JP6333372B2 (ja) * 2013-07-09 2018-05-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤の組み合わせ
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
EP3021846A1 (en) * 2013-07-17 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis c virus
CR20170076A (es) 2014-08-04 2017-06-26 Nuevolution As Derivados de pirimidima sustituidos con heterociclilo opcionalmente condensados útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas, oncológicas y autoinmunitarias
WO2016054240A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Sean Dalziel Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR106018A1 (es) * 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017076194A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 具有抑制hcv活性的化合物及其制备方法和应用
WO2017076187A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基衍生物及其制备方法与应用
CN106083829B (zh) * 2016-01-12 2019-01-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
EP4491236A2 (en) 2016-05-10 2025-01-15 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-RELATED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2018064585A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Odalasvir polymorphs and methods of manufacture thereof
WO2018160889A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroary, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
ES2933513T3 (es) 2017-03-01 2023-02-09 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2019028284A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC REGIMES FOR THE TREATMENT OF NOCTURNAL PAROXYSTIC HEMOGLOBINURIA
JP2021536511A (ja) 2018-09-06 2021-12-27 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ダニコパンの形態
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
BR112021005506A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. formas mórficas de inibidores de fator complementar d
WO2020219808A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Beta Pharma, Inc. Dicarbamate inhibitors of ns5a for treatment of hepatitis c virus infections and related diseases
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
EP4126874A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126875A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN115181117B (zh) * 2022-08-08 2024-05-17 中国医学科学院医学生物学研究所 一种s构型手性分子化合物及其制备方法和作为疫苗佐剂的应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
DE4010531A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclophane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE327246T1 (de) * 2000-11-20 2006-06-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c tripeptid inhibitoren
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AP2358A (en) 2005-05-09 2012-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Thiazole compounds and methods of use.
EP2012799B1 (en) 2006-05-03 2016-08-24 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
SI2041156T1 (sl) * 2006-07-13 2014-04-30 Achillion Pharmacetuticals, Inc. Peptidi 4-amino-4-oksobutanoila kot inhibitorji virusne replikacije
MX2009000486A (es) 2006-07-13 2009-01-27 Achillion Pharmaceuticals Inc Peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replicacion viral.
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2008147557A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl substituted thiazoles and their use as antiviral agents
EP2190858A4 (en) * 2007-09-24 2013-02-13 Achillion Pharmaceuticals Inc PEPTIDES CONTAINING UREA AS INHIBITORS OF VIRAL REPLICATION
US8445430B2 (en) 2008-11-20 2013-05-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis C virus
WO2010068761A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
KR101762842B1 (ko) * 2008-12-10 2017-08-04 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 바이러스 복제 억제제로서 유용한 신규한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
CA2756172C (en) 2009-03-27 2015-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
UA121454C2 (uk) 2009-05-13 2020-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Противірусні сполуки
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011091532A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
AU2012262338B2 (en) 2011-05-27 2016-12-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted Aliphanes, Cyclophanes, Heteraphanes, Heterophanes, Hetero-Heteraphanes and Metallocenes Useful for Treating HCV Infections

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Publication number Publication date
EP2714036A4 (en) 2014-11-12
US20140323458A1 (en) 2014-10-30
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IL254422A0 (en) 2017-11-30
US20180303800A1 (en) 2018-10-25
WO2012166716A3 (en) 2013-02-21
HUE029326T2 (hu) 2017-02-28
AU2012262338A1 (en) 2013-11-14
IL229165A0 (en) 2013-12-31
HRP20160863T1 (hr) 2016-11-04
PH12013502455A1 (en) 2014-01-20
US20160113907A1 (en) 2016-04-28
BR112013030045A2 (pt) 2017-11-07
US9273082B2 (en) 2016-03-01
SI2714036T1 (sl) 2016-10-28
SG194681A1 (en) 2013-12-30
MX2013013670A (es) 2014-09-01
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