Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA029099B1 - Замещенные циклофаны для использования при лечении инфекции вгс - Google Patents

Замещенные циклофаны для использования при лечении инфекции вгс Download PDF

Info

Publication number
EA029099B1
EA029099B1 EA201301335A EA201301335A EA029099B1 EA 029099 B1 EA029099 B1 EA 029099B1 EA 201301335 A EA201301335 A EA 201301335A EA 201301335 A EA201301335 A EA 201301335A EA 029099 B1 EA029099 B1 EA 029099B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
acceptable salt
formula
Prior art date
Application number
EA201301335A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301335A1 (ru
Inventor
Джейсон Аллан Уайлс
Цюпин Ван
Акихиро Хасимото
Годвин Пейс
Давэй Чэнь
Сянцзу Ван
Венкат Гадхачанда
Авинаш Фадке
Милинд Дешпанде
Original Assignee
Ачиллион Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ачиллион Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201301335A1 publication Critical patent/EA201301335A1/ru
Publication of EA029099B1 publication Critical patent/EA029099B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает замещенные циклофаны формулы T-R-J-A-J-R-T, пригодные для использования в качестве противовирусных агентов. Переменные T, R, Jи A имеют определения, приведенные в настоящем описании. Определенные замещенные циклофаны, описанные в настоящем документе, представляют собой сильнодействующие и/или селективные ингибиторы репликации вирусов, в частности репликации вируса гепатита C. Фармацевтические композиции, содержащие один или несколько замещенных циклофанов и фармацевтически приемлемый носитель, также предлагаются настоящим изобретением. Изобретением предлагаются способы лечения вирусной инфекции, включая вирусную инфекцию гепатита C.

Description

изобретение относится к соединению формулы Т-К-АаА-К-Т
- 2 029099
или его фармацевтически приемлемой соли.
В формуле Т-К-12-А-12-К-Т переменная Т имеет следующие определения:
Т независимо представляет собой Т1 или Т2;
Т1 представляет собой -Υ-Ζ, где Υ является ковалентно связанным с К и Υ представляет собой связь, С1-С4-алкилен, необязательно замещенный оксо; Ζ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, каждый из Т1 является замещенным (ί) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -(С=О)ОН, -(С=О)МН2, -(С=О)Н, -С1-С4-алкокси, С2-С4-алканоила, сложного С1-С4алкилового эфира, сложного С1-С4-алкениленового эфира, моно- или ди-С1-С4-алкилкарбоксамида и (ίί) необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С2-алкила и С1-С2-алкокси;
Т2 является независимо выбранным в каждом случае из С2-С6-алканоила, сложного С1-С6алкилового эфира, сложного С1-С6-алкенилового эфира, С1-С6-алкилсульфонамида, С1-С6алкилсульфонила, С2-С6-алканоила, замещенного моно- или ди-С1-С6-гидрокарбилкарбаматом, С2-С6алканоила, замещенного мочевиной или моно- или ди-С1-С6-алкилмочевиной, и С2-С6-алканоила, замещенного моно- или ди-С1-С6-алкилкарбоксамидом, каждый из Т2 является необязательно замещенным 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино, циано, гидроксила, галогена, (С1-С4алкокси)С0-С4-алкила, (моно- и ди-С1-С4-алкиламино)С0-С4-алкила, С1-С6-алкила, (С1-С4-тиоалкил)С0-С4алкила, С3-С7-циклоалкила, фенила, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси; или
Т является независимо выбранным из С2-С6-алканоила, замещенного моно- или ди-С1-С6алкилкарбаматом, каждый из Т является необязательно замещенным (С1-С4-тиоалкил)С0-С4-алкилом;
каждая из групп К является независимо выбранной из 8-10-членной бициклической кольцевой системы, содержащей один или два атома азота, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где 8-10-членное бициклическое кольцо является насыщенным или содержит 1 ненасыщенную связь; и
группа К является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из циано, гидроксила, галогена, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, С1-С2-галогеналкила, С1-С2галогеналкиленаи С1 -С2-алкилсульфонила;
I2 представляет собой 8-10-членную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где I2 является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино, циано, гидроксила, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, моно- и ди-С1-С4-алкиламино, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
А представляет собой или .
Настоящим изобретением предлагаются фармацевтические композиции и комбинации, содержащие соединение формулы I, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции и комбинации, предлагаемые настоящим изобретением, могут включать соединение формулы I как единственный активный агент или могут включать один или несколько дополнительных активных агентов. В определенных вариантах осуществления дополнительный активный агент представляет собой ингибитор протеазы Ν83α. Настоящее изобретение также включает способ лечения инфекции гепатита С у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I пациенту. Соединение формулы I может вводиться как единственный активный агент или может вводиться вместе с одним или несколькими дополнительными активными агентами, такими как ингибитор протеазы Ν83α.
Определенные соединения формулы I, описанные в настоящем документе, демонстрируют хорошую активность при анализе репликации ВГС, таком как анализ с помощью репликона ВГС, приведенный в примере 9, который следует далее. Предпочтительные соединения формулы I демонстрируют ЕС50 примерно 10 мкмоль или меньше, или более предпочтительно ЕС50 примерно 1 мкмоль или меньше, или еще более предпочтительно ЕС50 примерно 100 нмоль или меньше при анализе репликации с помощью репликона ВГС.
Осуществление изобретения
Химическое описание и терминология.
Перед подробным изложением изобретения может быть полезным привести определения определенных терминов, которые должны использоваться в настоящем описании. Соединения описывают с использованием стандартной номенклатуры. Если не определено иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Если контекст не указывает четко на противоположное, каждое наименование соединения включает форму соединения свободной кислоты или свободного основания, а также все фармацевтически приемлемые соли соединения.
Термин "соединения формулы I" охватывает все соединения, которые удовлетворяют формуле I,
- 3 029099
включая любые энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, а также все фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Фраза "соединение формулы I" включает все субродовые подмножества формулы I, и также включает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, если только контекст, в котором используется эта фраза, не указывает четко на противоположное.
"Формула II" охватывает все соединения, которые удовлетворяют формуле II, включая любые энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, а также все фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Фраза "соединение формулы II" включает все субгенерические подмножества формулы II, и также включает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы II, если только контекст, в котором используется эта фраза, не указывает четко на противоположное.
Термины, определяющие единственное число, не означают ограничение количества, но скорее обозначают присутствие по меньшей мере одного указанного объекта. Термин "или" означает "и/или". Неограниченная переходная фраза "включающий" охватывает переходную фразу "состоящий в основном из" и замкнутую фразу "состоящий из". Пункты формулы изобретения, упоминающие одну из этих трех переходных фраз, или пункты с другой переходной фразой, такой как "содержащий" или "включающий", могут быть записаны с помощью любой другой переходной фразы, если этого четко не запрещают контекст или известная в данной области информация. Упоминание диапазонов значений предназначено для употребления только в качестве сокращенного способа упоминания индивидуально каждого отдельного значения, попадающего в этот диапазон, если в настоящем документе не указано иного, и каждое отдельное значение включается в описание, как если бы оно упоминалось индивидуально в настоящем документе. Конечные точки всех диапазонов включаются в диапазон и являются независимо объединяемыми. Все способы, описанные в настоящем документе, могут осуществляться в соответствующем порядке, если в настоящем документе не указано иного или если это иным образом четко не опровергается контекстом. Использование любых и всех примеров, или иллюстративного языка (например, "такой как"), предназначено только для лучшей иллюстрации изобретения и не накладывает ограничений на рамки настоящего изобретения, если не заявляется иного. Язык в описании не должен рассматриваться как обозначающий любой не заявляемый элемент как главный для осуществления изобретения, как используется в настоящем документе. Если не определено иного, технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.
"Активный агент" обозначает соединение (включая соединение, описанное в настоящем документе), элемент или смесь, которая, когда вводится пациенту, сама по себе или в сочетании с другим соединением, элементом или смесью, оказывает, непосредственно или опосредованно, физиологическое воздействие на пациента. Опосредованное физиологическое воздействие может осуществляться посредством метаболита или посредством другого опосредованного механизма.
Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -(Ο=Θ)ΝΗ2 присоединяется через атом углерода кето (С=О) группы.
"Алканоил" представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем документе, ковалентно связанную с группой, которую она замещает, с помощью кето (-(С=О)-) мостика. Алканоильные группы имеют указанное количество атомов углерода, при этом атом углерода кето группы включается в перечисленные атомы углерода. Например, С2алканоильная группа представляет собой ацетильную группу, имеющую формулу СН3(С=О)-.
"Алкил" представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую указанное количество атомов углерода, как правило, от 1 примерно до 12 атомов углерода. Термин С1-Сб-алкил, как используется в настоящем документе, обозначает алкильную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Другие варианты осуществления включают алкильные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или 1 или 2 атома углерода, например 0-С8-алкил, 0-С4-алкил и 0-С2-алкил. Когда С0-Сп-алкил используется в настоящем документе в сочетании с другой группой, например, (С1-С4-алкокси)С0-С4-алкил, указанная группа, в это случае алкокси, является либо непосредственно связанной с помощью одинарной ковалентной связи (С0алкил), либо присоединенной с помощью алкильной цепи, имеющей указанное количество атомов углерода, в этом случае 1, 2, 3, или 4 атома углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 3-метилбутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил.
"Алкинил" представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут осуществляться в любой стабильной точке вдоль цепи, имеющей указанное количество атомов углерода. Примеры алкинила включают, но не ограничиваясь этим, этинил и пропинил.
"Алкокси" представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным количеством атомов углерода, ковалентно связанную с группой, которую она замещает, посредством кислородного мостика (-О-). Примеры алкокси включают, но не ограничиваясь этим, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.
- 4 029099
Термин группа "сложного алкилового эфира" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, ковалентно связанную с группой, которую она замещает, с помощью сложноэфирной связи. Сложноэфирная связь может быть либо ориентированной, например, представлять собой группу формулы -О(С=О)алкил, либо представлять собой группу формулы -(С=О)О-алкил.
"Алкилсульфонил" представляет собой группу формулы -8О2-алкил, где алкильная группа имеет определение, приведенное в настоящем документе.
"Циклоалкил" представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую группу, имеющую указанное количество атомов углерода. Моноциклические циклоалкильные группы, как правило, имеют от 3 примерно до 8 атомов углерода в кольце или от 3 до 7 (3, 4, 5, 6 или 7) атомов углерода в кольце. Циклоалкильные заместители могут представлять собой боковые группы по отношению к замещенному атому азота или углерода, или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может иметь циклоалкильную группу, которая присоединена к спирогруппе. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
"Циклофан", как используется в настоящем документе, представляет собой группу, состоящую из одного или двух ароматических колец, обычно бензольных колец по меньшей мере с одним алифатическим мостиком между двумя не соседними положениями единственного ароматического кольца или между двумя ароматическими кольцами. Алифатические мостики находятся в мета- или пара- или в мета-, пара- (мета на одном ароматическом кольце и пара на другом) ориентации и содержат в пределах между 1 и 4 атомами углерода. Алифатические мостики являются необязательно замещенными оксо группой.
"Галогеналкил" обозначает алкильные группы как с разветвленной цепью, так и с прямой цепью, имеющие указанное количество атомов углерода, замещенных 1 или несколькими атомами галогена, до максимально допустимого количества атомов галогена. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваясь этим, трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пента-фторэтил.
"Галогеналкокси" обозначает галогеналкильную группу, как определено в настоящем документе, присоединенную через кислородный мостик (кислород радикала спирта).
"Гало" или "галоген" обозначает любой атом из фтора, хлора, брома и йода.
"Гетероарил" обозначает стабильное моноциклическое ароматическое кольцо, имеющее указанное количество атомов в кольце, которое содержит от 1 до 3 или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, или стабильную бициклическую или трициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или, в некоторых вариантах осуществления, от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Моноциклические гетероарильные группы, как правило, имеют от 5 до 7 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления бициклические гетероарильные группы представляют собой 9-10-членные гетероарильные группы, т.е. группы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, в которых одно 5-7-членное ароматическое кольцо является конденсированным со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Когда общее количество атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не находятся рядом друг с другом. Является предпочтительным, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероарильной группе составляло не более чем 2. Является особенно предпочтительным, чтобы общее количество атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле составляло не более чем 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь этим, оксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолопиримидинил, пиразолил, пиридизинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенилпиразолил, тиофенил, триазолил, бензо[й]оксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксадиазолил, дигидробензодиоксинил, фуранил, имидазолил, индолил и изоксазолил. "Гетероарилокси" представляет собой гетероарильную группу, как описано, связанную с группой, которую она замещает, через кислородный мостик.
"Гидрокарбил" представляет собой насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу, содержащую указанное количество атомов углерода. "Гидрокарбил" может использоваться в сочетании с другими группами, такими как карбамат, как в "моно- или дигидрокарбилкарбамате". Моно- или дигидрокарбилкарбамат включает группы формулы (алкил1)NΗ(С=О)О- и (алкил1^(алкил2)(С=О)О-, а также группы, в которых одна или обе алкильные группы заменены углеводородной группой, содержащей ненасыщенные связи углерод-углерод.
Термин "моно- и/или диалкиламино" обозначает вторичные или третичные алкиламино группы, где алкильные группы представляют собой независимо выбранные алкильные группы, как определено в настоящем документе, имеющие указанное количество атомов углерода. Точка присоединения алкиламино группы находится на азоте. Примеры моно- и диалкиламино групп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино.
"Моно- и/или диалкилкарбамат" включает моноалкилкарбаматные группы формулы (алкил1)О(С=О)NΗ- или диалкилкарбоксамидные группы формулы (алкил!)О(С=О)^алкил2)-, в которых точка присоединения моно- или диалкилкарбоксамидного заместителя к молекуле, которую она замещает, находится на азоте аминокарбамата. Термин "моно и/или диалкилкарбамат" также включает группы формулы (алкил1)NΗ(С=О)О- и (алкил!^(алкил2)(С=О)О-, в которых карбамат является ковалентно свя- 5 029099
занным с группой, которую он замещает, посредством его атома кислорода, не входящего в кето группу. Группы алкил1 и алкил2 представляют собой независимо выбранные алкильные группы, имеющие определение алкила, приведенное в настоящем изобретении, и имеющие указанное количество атомов углерода.
"Моно- и/или диалкилкарбоксамид" обозначает моноалкилкарбоксамидную группу формулы (алкил!)-НН-(С=О)- или диалкилкарбоксамидную группу формулы (алкил!)(алкил2)-Ы-(С=О)-, в которых точка присоединения моно- или диалкилкарбоксамидного заместителя к молекуле, которую он замещает, находится на атоме углерода карбонильной группы. Термин "моно и/или диалкилкарбоксамид" также включает группы формулы (алкил!)(С=О)ХН- и (алкил!)(С=О)(алкил2)М-, в которых точка присоединения представляет собой атом азота. Группы алкил! и алкил2 представляют собой независимо выбранные алкильные группы, имеющие указанное количество атомов углерода. Подобным же образом, "монои/или диалкилсульфонамид" представляет собой любую из моноалкилсульфонамидных групп формулы (алкил!)-ПН-(8О2)-, моноалкилсульфонамидных групп формулы (алкил!)-(8О2)-ЫН-, диалкилсульфонамидных групп формулы (алкил!)(алкил2)-Ы-(8О2)- и групп формул (алкил!)-(8О2)-(алкил2)Ы-.
"Тиоалкил" представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным количеством атомов углерода ковалентно связанных с группой, которую она замещает, посредством серного мостика (-8-).
Термин "замещенный", как используется в настоящем документе, обозначает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменены некоторым выбором из указанной группы при условии, что обозначенная нормальная валентность атома не превышается. Когда заместитель представляет собой оксо (т.е. -О), тогда могут быть заменены 2 атома водорода на атоме. Когда оксо группа замещает ароматические остатки, соответствующее частично ненасыщенное кольцо заменяет ароматическое кольцо. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Сочетания заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие сочетания дают стабильные соединениям или пригодные для использования синтетические промежуточные соединениям. Стабильное соединение или стабильная структура, как подразумевается, дает соединение, которое является достаточно стойким, чтобы перенести выделение из реакционной смеси и последующее приготовление в виде эффективного терапевтического агента. Если не указано иного, заместители именуются в сердцевинной структуре. Например, необходимо понять, что когда аминоалкил перечисляется в качестве возможного заместителя, точка присоединения этого заместителя к сердцевинной структуре находится в алкильной части.
Соответствующие группы, которые могут присутствовать в "замещенном" положении, включают, но не ограничиваясь этим, например, галоген; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такие как С2-С6алканоильная группа); карбоксамид; алкильные группы (включая циклоалкильные группы), имеющие от 1 примерно до 8 атомов углерода или от 1 примерно до 6 атомов углерода; алкенильные и алкинильные группы, включая группы, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 примерно до 8 или от 2 примерно до 6 атомов углерода; алкокси группы, имеющие одну или несколько кислородных связей и от 1 примерно до 8, или от 1 примерно до 6 атомов углерода; арилокси, такие как фенокси; алкилтио группы, включая группы, имеющие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 примерно до 8 атомов углерода или от 1 примерно до 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включая группы, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 примерно до 8 атомов углерода или от 1 примерно до 6 атомы углерода; алкилсульфонильные группы, включая группы, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 примерно до 8 атомов углерода или от 1 примерно до 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, включая группы, имеющие один или несколько атомов N и от 1 примерно до 8 или от 1 примерно до 6 атомов углерода; арил, имеющий 6 или более атомов углерода и одно или несколько колец (например, фенил, бифенил, нафтил, или что-либо подобное, каждое кольцо представляет собой либо замещенное, либо незамещенное ароматическое кольцо); арилалкил, имеющий 1-3 отдельных или слитых кольца и от 6 примерно до 18 атомов углерода в кольце, при этом бензил представляет собой иллюстративную арилалкильную группу; арилалкокси, имеющий 1-3 отдельных или слитых колец и от 6 примерно до 18 атомов углерода в кольце, при этом бензилокси представляет собой иллюстративную арилалкокси группу; или насыщенную, ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1-3 отдельных или слитых колец примерно с 3 - 8 элементов в кольце и один или несколько атомов Ν, О или 8, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещенными, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино.
"Дозированная форма" обозначает единицу введения активного агента. Примеры дозированных форм включают таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, кремы, мази, суппозитории, формы для ингаляции, трансдермальные формы и т.п.
"Фармацевтические композиции" представляют собой композиции, содержащие по меньшей мере один активный агент, такой как соединение или соль формулы I, и по меньшей мере одно другое вещест- 6 029099
во, такое как носитель. Фармацевтические композиции необязательно содержат один или несколько дополнительных активных агентов. Когда они указаны, фармацевтические композиции удовлетворяют стандартам И.8. ΡΌΆ ОМР (правилам производства и контроля) для лекарственных средств для людей или животных. "Фармацевтические комбинации" представляют собой сочетания по меньшей мере двух активных агентов, которые могут объединяться в виде единичной дозированной формы или поставляться вместе в отдельных дозированных формах с инструкциями, что активные агенты должны использоваться вместе для лечения расстройства, такого как гепатит С.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают производные описанных соединений, в которых исходное соединение модифицируется посредством получения его неорганических и органических нетоксичных солей присоединения кислот или оснований. Соли соединения по настоящему изобретению могут синтезироваться из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, с помощью обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат, или что-либо подобное, Ыа, Са, Мд или К), или посредством взаимодействия форм свободного оснований этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляются в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Как правило, предпочтительными являются неводные среды, подобные простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, где это возможно. Соли соединений по настоящему изобретению дополнительно включают сольваты соединений и солей соединений.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь этим, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли и соли четвертичного аммония и исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, обычные нетоксичные соли кислоты включают соединения, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, езиловая, безиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая, НООС-(СН2)П-СООН, где η равно 0-4, и т.п. Список дополнительных пригодных для использования кислот можно найти, например, в КетшдХоп'к РЬаттасеийса1 Зшепсек, 171Н еб., Маск РиЪНкЫпд Сотрапу, ЕакХоп, Ра., р. 1418 (1985).
Термин "носитель", в применении к фармацевтическим композициям/комбинациям по настоящему изобретению относится к разбавителю, наполнителю или носителю, которым снабжается активное соединение.
"Фармацевтически приемлемый наполнитель" обозначает наполнитель, который является пригодным для использования при приготовлении фармацевтической композиции/комбинации, который является, как правило, безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иным способом нежелательным, и включает наполнитель, который является приемлемым для ветеринарного использования, а также для фармацевтического использования для людей. "Фармацевтически приемлем наполнитель", как используется в настоящем изобретении, включает как один, так и несколько таких наполнителей.
"Пациент" представляет собой человека или животное, нуждающегося в медицинском лечении. Медицинское лечение может включать лечение существующего состояния, такого как заболевание или расстройство, профилактическое или предупредительное лечение или диагностическое лечение. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой пациента человека.
"Предоставление" обозначает выдачу, введение, продажу, розничную продажу, транспортировку (с прибылью или без), изготовление, смешивание или распределение.
"Предоставление соединения формулы I по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом" означает, что соединение формулы I и дополнительный активный агент (агенты) предоставляются одновременно в единичной дозированной форме, предоставляются одновременно в отдельных дозированных формах или предоставляются в отдельных дозированных формах для введения, разделенного некоторым промежутком времени, который находится в пределах того времени, когда как соединение формулы I, так и по меньшей мере один дополнительный активный агент находятся в кровотоке пациента. В определенных вариантах осуществления соединение формулы I и дополнительный активный агент не могут прописываться для пациента одним и тем же работником сферы здравоохранения. В определенных вариантах осуществления дополнительный активный агент или агенты не требуют рецепта врача. Введение соединения формулы I или по меньшей мере одного дополнительного активного агента может осуществляться с помощью любого соответствующего способа, например, пероральных таблеток, пероральных капсул, пероральных жидкостей, ингаляции, инъекции, суппозиториев или местного контакта.
"Лечение", как используется в настоящем документе, включает предоставление соединения форму- 7 029099
лы I, либо в качестве единственного активного агента, либо вместе, по меньшей мере, с одним дополнительным активным агентом, достаточное для: (а) предотвращения появления заболевания или симптома заболевания у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, но еще не диагностируется как имеющий его (например, включая заболевания, которые могут ассоциироваться с первичным заболеванием или вызываться им (как при фиброзе печени, который может возникать в контексте хронической инфекции ВГС); (Ь) замедления заболевания, т.е. приостановке его развития; и (с) облегчения заболевания, т.е. осуществления регрессии заболевания. "Лечение" и "воздействие" обозначает также предоставление терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как единственного активного агента или вместе по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом пациенту, имеющему инфекцию гепатита С или склонному к ней.
"Терапевтически эффективное количество" фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество эффективное при введении пациенту для обеспечения терапевтического выигрыша, такого как облегчение симптомов, т.е. количество эффективное для уменьшения симптомов инфекции гепатита С. Например, пациент, инфицированный вирусом гепатита С, может демонстрировать повышенные уровни определенных ферментов печени, включая А8Т и АЬТ. Нормальные уровни А8Т составляют от 5 до 40 единиц на 1 л сыворотки (жидкой части крови), а нормальные уровни АЬТ составляют от 7 до 56 единиц на 1 л сыворотки. Таким образом, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для обеспечения значительного понижения повышенных уровней А8Т и АЬТ, или количество, достаточное для обеспечения возвращения уровней А8Т и АЬТ в нормальный диапазон. Терапевтически эффективное количество представляет собой также количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или для значительного уменьшения детектируемого уровня вируса или вирусных антител в крови, сыворотке или тканях пациента. Один из способов определения эффективности лечения включает измерение уровней РНК ВГС с помощью обычного способа определения уровней вирусных РНК, такого как анализ ТацМаи от РосНе. В определенных предпочтительных вариантах осуществления лечение уменьшает уровни РНК ВГС ниже предела количественного определения (30 МЕ/мл, как измерено с помощью анализа ТацМаи от РосНс®) или более предпочтительно ниже предела детектирования (10 МЕ/мл, ТацМаи от РосНе).
Значительное увеличение или уменьшение детектируемого уровня вируса или вирусных антител представляет собой любое детектируемое изменение, которое является статистически значимым при стандартном параметрическом исследовании статистической значимости, таком как Т-критерий Стьюдента, где р < 0,05.
Химическое описание.
Формулы I и II (показаны ниже) включают все их субродовые подмножества. В определенных ситуациях соединения формулы I или формулы II могут содержать один или несколько асимметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и т.п., например асимметричные атомы углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут представлять собой, например, рацематы или оптически активные формы. Для соединений с двумя или более асимметричными элементами эти соединения могут, в дополнение к этому, представлять собой смеси диастереомеров. Для соединений, имеющих асимметричные центры, должно быть понятно, что охватываются все оптические изомеры и их смеси. В дополнение к этому, соединения с двойными связями углерод-углерод могут существовать в Ζ- и Е-формах, при этом все изомерные формы соединений включаются в настоящее изобретение. В этих ситуациях, отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены посредством асимметричного синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников или посредством разрешения рацематов. Разрешение рацематов может также осуществляться, например, с помощью обычных способов, таких как кристаллизация в присутствии разрешающего агента или хроматография, с использованием, например, хиральной колонки для ВЭЖХ.
Когда соединение существует в различных таутомерных формах, настоящее изобретение не ограничивается каким-либо одним из конкретных таутомеров, но скорее включает все таутомерные формы.
Настоящее изобретение как предполагается, включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве общего примера, и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают 11С, 13С и 14С.
Определенные соединения описаны в настоящем документе с использованием общей формулы, которая включает переменные, например, Ό, М, А, Р, ί и А. Если не указано иного, каждая переменная в такой формуле определяется независимо от других переменных. Таким образом, если группа, как сказано, является замещенной, например, 0-2 Р*, тогда группа может быть замещенной группами Р* в количестве до двух и Р* в каждом случае выбирается независимо от определения другого Р*. Также, сочетания заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие сочетания дают в результате стабильные соединения.
В дополнение к соединениям и солям формулы I, обсуждаемым в разделе "Сущность изобретения", изобретение включает соединения и соль формулы I, и фармацевтические композиции/комбинации таких соединений, в которых переменная удовлетворяет любым из следующих условий.
- 8 029099
(ΐ) Ό-Μ-Ό представляет собой Τ-Κ.-Ι -Α-Ι -Κ-Τ
(ϊϊ) А представляет собой
(ϊϊϊ) А представляет собой
(χΐΐΐ) А представляет собой (χνΐΐΐ) По меньшей мере одна группа Р представляет собой Ϊ2 и Ϊ2 представляет собой бензимидазольную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С2-алкила и СгС2-алкокси.
(χΐχ) К является независимо выбранной из
каждая из которых является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси.
(хх) К является
(χχΐ) Т представляет собой независимо выбранный С2-С6-алканоил, замещенный моно- и ди-С1-С6алкилкарбаматом, каждая из этих групп Т является необязательно замещенной (С1-С4-тиоалкил)С0-С4алкилом.
т2 а т2
• · Т К г А Г К Т
(χχΐΐ) Также включаются соединения и соли формулы
А в формуле Τ-Κ-ϊ2-Α-ϊ2-Κ-Τ представляет собой группу формулы
.I2 представляет собой 8-10-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где Ϊ2 является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино, циано, гидроксила, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-С1-С4-алкиламино, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
Каждая из групп К представляет собой независимо выбранные 8-10-членные бициклические кольцевые системы, содержащие один или два атома азота, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, это 8-10-членное бициклическое кольцо является насыщенным или содержит 1 ненасыщенную связь; и К является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из циано, гидроксила, галогена, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, С1-С2галогеналкила, С1-С2-галогеналкила, С1-С2-галогеналкилена и С1-С2-алкилсульфонила.
Т2 является независимо выбранной в каждом случае из С2-С6-алканоила, сложного С1-С6алкилового эфира, сложного С1-С6-алкенилового эфира, С1-С6-алкилсульфонамида, С1-С6алкилсульфонила, С2-С6-алканоила, замещенного моно- или ди-С1-С6-гидрокарбилкарбаматом, С2-С6алканоила, замещенного мочевиной или моно- или ди-С1-С6-алкилмочевиной, и С2-С6-алканоила, замещенного моно- или ди-С1-С6-алкилкарбоксамидом, каждая из этих групп Т2 является необязательно замещенным 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино, циано, гидроксила, галогена, (С1-С4-алкокси)С0-С4-алкила, (моно- и ди-С1-С4-алкиламино)С0-С4-алкила, С1-С6-алкила, (С1- 9 029099
С4-тиоалкил)С0-С4-алкила, С3-С7-циклоалкила, фенила, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
В определенных вариантах осуществления (XXII) является предпочтительным, чтобы -Л-К- представляла собой группу формулы
Η νχΛ
эхо
или более конкретно
-12-К- может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино, циано, гидроксила, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, моно- и ди-С1-С4алкиламино, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси.
В определенных вариантах осуществления (χχΐΐ) также является предпочтительным, чтобы Т2 представлял собой С2-С6-алканоил, замещенный моно- или ди-С1-С6-гидрокарбилкарбаматом, где Т2 является необязательно замещенным 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино, циано, гидроксила, галогена, (С1-С4-алкокси)С0-С4-алкила, (моно- и ди-С1-С4-алкиламино)С0-С4-алкила, С1С6-алкила, (С1-С4-тиоалкил)С0-С4-алкила, С3-С7-циклоалкила, фенила, С1-С2-галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.
Любые из предшествующих условий для соединений формулы I могут использоваться вместе для определения субродовых подмножеств формулы I постольку, поскольку в результате получается стабильное соединение. Все такие субродовые подмножества включаются в настоящее изобретение.
В дополнение к соединениям и солям формулы I, обсуждаемым в разделе "Сущность изобретения", изобретение включает композиции и комбинации формулы I и формулы II, где формула II представляет собой
В формуле II переменные К1', К2', К3', К4', К6', К7', К8', К16 и Т' имеют определения, приведенные ниже.
К1' и К2' соединяются с образованием 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, где кольцо является необязательно конденсированным с фенильным кольцом или 5- или 6-членным гетероарилом с образованием бициклической кольцевой системы, каждая из этих 5-7-членных гетероциклоалкильных кольцевых или бициклических кольцевых систем является необязательно замещенной.
Для переменных К3'-К8' удовлетворяется одно из следующих условий.
К3', К4', К5' и Κ^' независимо представляют собой водород, С1-С4-алкил или (С3-С7-циклоалкил)С0С4-алкил; и Κ7' и Κ8' соединяются с образованием необязательно замещенного 3-7-членного циклоалкильного кольца.
Κ3', Κ4' и Кб' независимо представляют собой водород, С1-С4-алкил или (С3-С7-циклоалкил)С0-С4алкил; и К8' представляет собой водород или С1-С4-алкил; и К5' соединяется с К7' посредством С6-С10 насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи.
К3', К4' и Кб независимо представляют собой водород, С1-С4-алкил или (С3-С7-циклоалкил)С0-С4алкил и К7' и К8' соединяются с образованием необязательно замещенного 3-7-членного циклоалкильного кольца; и К5' соединяется с 3-7-членным необязательно замещенным циклоалкильным кольцом, образованным К7' и К8', с помощью С6-С10 насыщенной, частично ненасыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи.
Т' представляет собой группу формулы
К9 представляет собой гидроксил, амино, -СООН, -ΝΚ10Κ11, -ОК12, -δΚ12, -ΝΚ10(δ=Ο)Κ11 или -ΝΚ10δΟ2Κ11, К10, К11 и К12 независимо представляют собой в каждом случае водород или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, (арил)С0-С2-алкил, (С3-С7-циклоалкил)С0-С2-алкил, (гетероциклоалкил)С0-С2-алкил или (5-10-членный гетероарил)С0-С2-алкил, каждый из них является необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, трифторметила и трифторметокси;
Ζ' представляет собой
- 10 029099
где Χι, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо представляют собой N или СН и не более двух из ХГХ5 представляют собой N.
К21 представляет собой 0-3 группы, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -СОИН2, -СООН, СгС4-алкила, С2-С4-алканоила, СгС4-алкокси, СгС4-алкилтио, моно- и ди-СгС4алкиламино, СгС2-галогеналкила и СгС2-галогеналкокси.
К22 представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, -СОИН2, -СООН, СгС4-алкил, С2-С4-алканоил, СгС4-алкокси, С1-С4-алкилтио, моно- и ди-С1-С4-алкиламино, сложный С1-С4-алкиловый эфир, С1-С2-галогеналкил и С1-С2-галогеналкокси; или К22 представляет собой (С3-С7-циклоалкил)С0-С2алкил, (фенил)С0-С2-алкил, (фенил)С0-С2-алкокси, (5- или 6-членный гетероарил)С0-С2-алкил, (5- или 6членный гетероарил)С0-С2-алкокси, нафтил, инданил, (5- или 6-членный гетероциклоалкил)С0-С2-алкил или 9- или 10-членный бициклический гетероарил, каждый из них является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из:
(ΐ) галогена, гидроксила, амино, циано, нитро, -СООН, -СОИН2, СН3(С=О)ИН-, С1-С4-алкила, С1-С4алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, моно- и ди-С1-С4-алкиламино, -КК88О2КП, -С(О)ОК11, -КК8СОК1Ь -ИК8С(О)ОКц, трифторметила, трифторметокси и
(ϊϊ) фенила и 5- или 6-членного гетероарила, каждый из них является замещенным 0 или 1 или более групп галогена, гидроксила, С1-С4-алкила и С1-С2-алкокси; где К8 представляет собой водород, С1-С4алкил или С3-С6-циклоалкил и К11 является таким, как определено выше.
К16 представляет собой 0-4 заместителя, независимо выбранных из галогена, С1-С2-алкила и С1-С2алкокси.
Любые из предшествующих условий для соединений формулы I можно использовать вместе для определения субродовых подмножеств формулы I постольку, поскольку в результате получается стабильное соединение, и все такие субродовые подмножества формулы включаются в настоящее изобретение.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции и комбинации, содержащие соединение формулы I и соединение формулы II, а также способы лечения, включающие введение таких композиций/комбинаций пациенту, инфицированному гепатитом С.
Например, изобретение включает композиции и комбинации, в которых соединение формулы представляет собой
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции и комбинации, содержащие соединение формулы I и соединение формулы II, а также способы лечения, включающие введение таких композиций/сочетаний пациенту, инфицированному гепатитом С.
Например, изобретение включает композиции и комбинации, в которых соединение формулы II представляет собой
Ингибиторы протеазы Ж3а формулы II, пригодные для использования в фармацевтических композициях и комбинациях, описанных в настоящем документе, были описаны ранее. Патент США № 7906619, выданный 15 марта 2011 г., тем самым включается в качестве ссылки во всей его полноте
- 11 029099
относительно его концепции по отношению к 4-амино-4-оксобутаноильным пептидам. Патент '619 конкретно включается в качестве ссылки в разделе "Примеры", начиная с колонки 50 и простираясь до колонки 85, он описывает соединения, пригодные для использования в композициях/комбинациях с соединениями формулы I, описанными в настоящем документе.
Опубликованная заявка на патент США № 2010-0216725, опубликованная 26 августа 2010 года, тем самым включается в качестве ссылки во всей ее полноте относительно концепции по отношению к 4амино-4-оксобутаноильным пептидам. Заявка 725 конкретно включается в качестве ссылки в разделе "Примеры", начиная со страницы 22 и простираясь до страницы 100, она описывает соединения, пригодные для использования в композициях/комбинациях с соединениями формулы I, описанными в настоящем документе.
Опубликованная заявка на патент США № 2010-0152103, опубликованная 17 июня 2010 года, тем самым включается в качестве ссылки во всей ее полноте относительно ее концепции по отношению к циклическим аналогам 4-амино-4-оксобутаноильного пептида. Заявка '103 конкретно включается в качестве ссылки в разделе "Примеры", начиная со страницы 19 и простираясь до страницы 60, она описывает соединения, пригодные для использования в композициях/комбинациях с Соединениями формулы I, описанными в настоящем документе.
Фармацевтические составы.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут вводиться как химикалий, без добавок, но предпочтительно вводятся в виде фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция/комбинация может содержать соединение или соль формулы I в качестве единственного активного агента, но предпочтительно содержит по меньшей мере один дополнительный активный агент. В определенных вариантах осуществления является предпочтительным, чтобы дополнительный активный агент представлял собой ингибитор протеазы й§3а, такой как соединение или соль формулы II. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в дозированной форме, которая содержит примерно от 0,1 примерно до 2000 мг, примерно от 10 мг примерно до 1000 мг, примерно от 100 мг примерно до 800 мг или примерно от 200 мг примерно до 600 мг соединения формулы I и, необязательно, примерно от 0,1 мг примерно до 2000 мг, примерно от 10 мг примерно до 1000 мг, примерно от 100 мг примерно до 800 мг или примерно от 200 мг примерно до 600 мг дополнительного активного агента в единичной дозированной форме. Фармацевтическая композиция может также содержать некоторое молярное отношение соединения формулы I и дополнительного активного агента. Например, фармацевтическая композиция может содержать молярное отношение примерно 0,5:1, примерно 1:1, примерно 2:1, примерно 3:1 или примерно от 1,5:1 примерно до 4:1 ингибитора протеазы й§3а формулы II к ингибитору й§5а формулы I.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут вводиться перорально, местным образом, парентерально, посредством ингаляции или спрея, сублингвально, трансдермально, посредством буккального введения, ректально, как офтальмический раствор или с помощью других средств, в препаратах единичных доз, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде любой фармацевтически пригодной для использования формы, например, как аэрозоль, крем, гель, пилюля, капсула, таблетка, сироп, трансдермальный пластырь или офтальмический раствор. Некоторые дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, подразделяются на единичные дозы соответствующего размера, содержащие соответствующие количества активных компонентов, например, количество эффективное для достижения желаемой цели.
Носители включают наполнители и разбавители и должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы сделать их пригодными для введения пациенту, которого лечат. Носитель может быть инертным или он может обладать фармацевтическими качествами сам по себе. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практичного количества материала для введения с помощью единичной дозы соединения.
Классы носителей включают, но не ограничиваясь этим связующие вещества, буферные агенты, окрашивающие агенты, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, ароматизаторы, глиданты, смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, таблетирующие агенты и смачивающие агенты. Некоторые носители могут быть перечислены в нескольких классах, например, растительное масло можно использовать в качестве смазывающего вещества в некоторых препаратах и в качестве разбавителя в других. Иллюстративные фармацевтически приемлемые носители включают сахара, крахмалы, целлюлозы, порошкообразную смолу трагаканта, солод, желатин; тальк и растительные масла. Необязательные активные агенты могут включаться в фармацевтическую композицию, они по существу не влияют отрицательно на активность соединения по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции/комбинации могут быть приготовлены для перорального введения. Эти композиции содержат в пределах между 0,1 и 99 мас.% соединения формулы I и обычно по меньшей мере примерно 5 мас.% соединения формулы. Некоторые варианты осуществления содержат примерно от 25 примерно до 50 мас.% или примерно от 5 примерно до 75 мас.% соединения формулы.
- 12 029099
Способы лечения.
Фармацевтические композиции/комбинации, описанные в настоящем документе, являются пригодными для использования при лечении инфекции гепатита С у пациентов.
Настоящее изобретение предлагает способы лечения вирусных инфекций, включая инфекции гепатита С, посредством предоставления эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы I пациенту, инфицированному вирусом гепатита С. Соединение или соль формулы I может предоставляться в качестве единственного активного агента или может предоставляться вместе с одним или несколькими дополнительными активными агентами. В определенных вариантах осуществления соединение или соль формулы I вводятся вместе с соединением или солью формулы II или с другим ингибитором протеазы Ν83α. В определенном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I вместе с ингибитором N856 и, необязательно, дополнительный активный агент.
Эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению может представлять собой количество достаточное для (а) ингибирования развития гепатита С; (Ь) чтобы вызвать регрессию инфекции гепатита С; или (с) для того, чтобы вызвать излечение инфекции гепатита С таким образом, чтобы вирус ВГС или антитела ВГС не детектировались бы больше в крови или плазме ранее инфицированного пациента. Количество фармацевтической композиции/комбинации, эффективное для ингибирования развития или для того, чтобы вызвать регрессию гепатита С, включает количество эффективное для приостановки ухудшения симптомов гепатита С или для уменьшения симптомов, испытываемых пациентом, инфицированным вирусом гепатита С. Альтернативно, приостановка развития или регрессия гепатита С может обнаруживаться с помощью любого из нескольких маркеров заболевания. Например, отсутствие увеличения или понижения нагрузки вируса гепатита С или отсутствие увеличения или уменьшение количества антител ВГС, циркулирующих в крови пациента, представляют собой маркеры приостановки развития или регрессии инфекции гепатита С. Другие маркеры заболевания гепатитом С включают уровни аминотрансферазы, в частности, уровни ферментов печени А8Т и АТТ. Нормальные уровни А8Т составляют от 5 до 40 единиц на 1 л сыворотки (жидкой части крови) и нормальные уровни АЬТ составляют от 7 до 56 единиц на 1 л сыворотки. Эти уровни, как правило, будут повышенными у пациента, инфицированного ВГС. Регрессия заболевания обычно видна по возвращению уровней А8Т и АЬТ в нормальный диапазон.
Симптомы гепатита С, на которые может влиять эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению, включают пониженную функцию печени, усталость, симптомы, подобные гриппу: жар, озноб, мышечные боли, боли в суставах и головные боли, тошноту, отвращение к определенным пищевым продуктам, необъясняемую потерю веса, физиологические расстройства, включая депрессию, тяжесть в желудке и разлитие желчи.
"Функция печени" относится к нормальной функции печени, включая, но не ограничиваясь этим, функцию синтеза, включающую синтез белков, таких как сывороточные белки (например, альбумин, факторы свертываемости, щелочная фосфатаза, аминотрансфераза (например, аланинтрансаминаза, аспартаттрансаминаза), 5'-нуклеозидаза, у глютаминилтранспептидаза, и тому подобное), синтез билирубина, синтез холестерина и синтез желчных кислот; метаболическую функцию печени, включая метаболизм углеводов, метаболизм аминокислот и аммиака, метаболизм гормонов и метаболизм липидов; детоксификацию экзогенных лекарственных средств и гемодинамическую функцию, включая спланхическую и портальную гемодинамику.
Эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации, описанное в настоящем документе, будет также обеспечивать достаточную концентрацию активных агентов в концентрации композиции при введении пациенту. Достаточная концентрация активного агента представляет собой концентрацию агента в организме пациента, необходимую для предотвращения инфекции или для борьбы с ней.
Такое количество может быть определено экспериментально, например, посредством анализа концентрации агента в крови, или теоретически, посредством вычисления биологической доступности. Количество активного агента достаточное для ингибирования вирусной инфекции ίη νίίτο может определяться с помощью обычного анализа на вирусную инфекционность, такого как анализ на основе репликона, который описан в литературе.
Фармацевтические композиции/комбинации и способы лечения, в которых соединение или соль формулы I предоставляется вместе с одним или несколькими дополнительными активными агентами, включаются в настоящий документ. В предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы I предоставляется вместе с ингибитором протеазы Ν83α либо в единой фармацевтической композиции, либо в раздельных дозированных формах с инструкциями для пациента относительно того, чтобы использовать вместе соединения формулы I и дополнительный активный агент. Соединения формулы II и соединения, описанные в патенте США № 7906619, в заявке на патент США № 2010-0216725 и в заявке на патент США № 2010-0152103, большая часть которых находятся в рамках формулы II, представляют собой пригодные для использования ингибиторы протеазы Ν83α для использования в комбинации с соединениями и солями формулы I. В определенных вариантах осуществления активный агент (или аген- 13 029099
ты) представляет собой ингибитор протеазы ВГС или ингибитор полимеразы ВГС. Например, ингибитор протеазы может представлять собой телапревир (УХ-950), а ингибитор полимеразы может представлять собой валоцикитабин или ΝΜ 107, активный агент, который преобразует валопицитабин ίη νίνο. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный активный агент представляет собой рибавирин, интерферон или альфа конъюгат Ред-интерферон. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный активный агент представляет собой АСН-1625 или АСН-2684.
В соответствии со способами настоящего изобретения соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы I и по меньшей мере один дополнительный активный агент могут (1) приготавливаться совместно и вводиться или доставляться одновременно в объединенном препарате; (2) доставляться поочередно или в параллельно как отдельные препараты или (3) доставляться с помощью любого другого режима комбинированной терапии, известного в данной области. При доставке при поочередной терапии способы по настоящему изобретению могут включать введение или доставку соединения или соли формулы I и дополнительного активного агента последовательно, например, в отдельном растворе, эмульсии, суспензии, таблетках, пилюлях или капсулах, или посредством различных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, в течение поочередной терапии, эффективная доза каждого активного ингредиента вводится последовательно, т.е. в виде серии, в то время как при одновременной терапии, эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводятся вместе. Можно также использовать различные последовательности периодической комбинированной терапии.
Способы лечения и фармацевтические комбинации, содержащие соединения или фармацевтически приемлемые соли формулы I, описанные в настоящем документе, вместе с любым из следующих далее соединений и веществ в качестве дополнительного активного агента или их комбинации приведены в описании.
Антифибротики: 1Р-501 (1п1етМипе).
Ингибиторы каспазы: ΙΌΝ-6556 (Иип РЬаттасеийсак) и 08-9450 (Ойеай).
Ингибиторы циклофилина: например, ΝΙΜ811 (ΝονηΠίδ). 8СУ-635 (8супех1к) и ΌΕΒΙΘ-025 (ИеЪюрйатт).
Ингибиторы монооксимгеназы цитохрома Р450: ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4метилпиразол, циклоспорин, клометиазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол, флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нельфинавир, ампренавир, фозампренавир, сахинавир, лопинавир, делавирдин, эритромицин, УХ-944 и УХ-497 (МептеЪойЪ). Предпочтительные ингибиторы СУР включают ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4-метил пиразол, циклоспорин и клометиазол.
Глюкокортикоиды: гидрокортизон, кортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, параметазон, бетаметазон и дексаметазон.
Ингибиторы протеазы ВГС: например, АСН-1625 и АСН-2684. Патент США номер 7906619 тем самым включается в настоящий документ относительно его концепции по отношению к анти-ВГС соединениям. Заявки на патент США № 12/635270 на страницах 52-167 и 12/635049 на с. 43-92 тем самым включаются в качестве ссылок относительно их концепции по отношению к анти-ВГС соединениям, АСН 1625 и АСН 2684 (АсЫШоп), АВТ-450 (АЪЪой), АСЬ-181 и АУЬ-192 (АМ1а), ΒΙ-335 (ВоеЬппдег 1п§е1йе1т), ΒΜ8-032 (Βτίδΐοί Меуегк 8дшЪЪ), боцепревир (Мегск), ТМС-435, ΜΚ-7152 (Мегск), 08-9256 (Ойеай), 08-9451 (Ойеай), К7227 (1п1еттипе), УХ-500 (Уейех), УХ-950 (телапревир, Уейех), УХ-985 (Уейех), ТМС-435 (Т1Ъо1ес), ОА-433908 (пролекарство ампренавира, О1ахо/Уейех), индинавир (СШХ1УЛУ Мегск), ΠΜΝ-191 (1п1егтипе/Атгау ΒΕρΕ-ιππη), ΒΙΕΝ 2061 (ΒοеЬ^^ηде^-Iηде1Ье^т), ТМС435350 (Т1Ъо1ес/МейМт), ΒΙ 201335 ГОоеНппдег ШдеШеш), РНХ-1766 (РЬепот1х), ΜΚ-7009 (Мегск), нарлапревир (8СН900518, 8сйетш§).
Гематопоетины: гематопоетин-1 и гематопоетин-2. Другие члены суперсемейства гематопоетинов, такие как разнообразные колониестимулирующие факторы (например, 0-С8Р, ОМ-С8Р, М-С8Р), Еро и 8СР (фактор стволовых клеток).
Гомеопатическая терапия: расторопша, силимарин, женьшень, глицирризин, корень лакричника, шизандра, витамин С, витамин Е, бета каротин и селен.
Иммуномодуляторные соединения: талидомид, Ш-2, гематопоетины, ингибиторы ЕУГРИН, например, меримеподиб (Уейех РЬаттасеийсаЕ Шс.), интерферон, включая природный интерферон (такой как ОММРЕКО^ Уйадеп апй 8υΜIРΕΚΌN, 8итйошо, смеси природных интерферонов), природный интерферон альфа (АЬРЕКОН Нет18рйегх ΒΕρΙν-ιη™, Шс.), интерферон альфа п1 из лимфабластоидных клеток (АЕЬЬРЕКОН 01ахо Аейсоше), пероральный альфа интерферон, Ред-интерферон, Рединтерферон альфа 2а (РЕ0А8У8, КосЬе), рекомбинантный интерферон альфа 2а (КОРЕКОН КосЬе), интерферон альфа 2Ъ для ингаляций (АЕКХ, Атай1дт), Ред-интерферон альфа 2Ъ (Л^ΒυРΕКОN, Нитап Оепоте 8с1епсе5/Коуаг115, РЕОЮТКО^ 8сЬеппд), рекомбинантный интерферон альфа 2Ъ (ΙΝ^ΌΝ А, 8сЬеппд), пегилированный интерферон альфа 2Ъ (РЕОЮТКО^ 8сЬеппд, УШАРЕКОХРЕО, 8сЬеппд), интерферон бета-1а (^ΒΉ1, Ате8-8етопо, Шс. апй РП/ег), консенсусный интерферон альфа ДОТЕКОЕ^ !п1егтипе), интерферон гамма-1Ъ (АСПММиХЕ, !п1егтипе, Шс.), ϋΝ-пегилированный интерферон аль- 14 029099
фа, альфа интерферон и его аналоги, и синтетический тимозин альфа 1 (ΖΑΌΑΧΙΝ, 8с1С1опе РЬатшасеийса1е 1пс.) и интерферон лямбда (ВМ8).
Иммуносупрессанты: сиролимус (ΚΑΡΑΜϋΝΕ, \Ууе1й).
Интерлейкины: (1Ь-1, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, Ι0-1Θ, 1Ь-11, Ι0-12), ЫР, ТСР-бета, ΤΝΡ-альфа) и другие низкомолекулярные факторы (например, Лс8^ΚΡ, рЕЕИСК, гормоны щитовидной железы и миницитокины).
Усилители интерферона: ΕΜΖ7Θ2 (ТтапвШоп ТЬетареийсе).
Ингибиторы ΙΚΕ8: УСХ-4ШС (УСХ РЬагта).
Моноклональные и поликлональные антитела: ХТЬ-6865 (НЕРХ-С, ХТЬ), НиМах-НерС (СептаЬ), иммуноглобин гепатита С (человека) (СГУЛС1К, Ν;ώί ВюрЬаттсеийсак), ХТЬ-002 (ХТЬ), ритуксимаб (ΗΠΈΧΑΝ. СепеШесЬ/ГОЕС).
Нуклеозидные аналоги: ГОХ-184 (Иешх), Ρ8Ι-7977 и Ρ8Ι-938 (РЬаттаеее!), 1ИХ-189 (ГиЫЬбех), К7128 (КосЬе), К7348 (КосЬе), С8-6620 (Сйеаб), ТМС-649 (ТЬо1ес), ламивудин (ЕР^К, 3ТС, С1ахо8нШЬКПпе). ΜΚ-Θ6Θ8 (Мегск), зальцитабин (ШУГО, КосЬе И8 РЬаттасеийсак), рибавирин (включая СОРЕСИ8 (КосЬе), КЕВЕТОЬ (8сЬейпд), \ΊΙ.Ο\Α (ΦΝ РЬаттасеийсак и УГКΑΖΟ^Ε (ΚΝ РЬаттасеийса1е), изоторибин (Αικιώ,-δ РЬаттасеийсак), ΑΝΑ971 (Αικιώ,-δ РЬаттасеийсак), ΑΝΑ245 (Αиабуе РЬагтасеийсак) и вирамидин (ΙΟΝ), амидиновое пролекарство рибавирина. Можно также использовать сочетания нуклеозидных аналогов.
Ненуклеозидные ингибиторы: Р8Ы6130 (КосЬе/РЬаттаеее!), АВТ-333 и АВТ-072 (ЛЬЬой), делавиридин (КЕ8СКТРТОК, РРщет), РР-868554 (Рй/ет), С8К-852 (С1ахо8тйЬК1Ше), ГОХ-325 (Иешх), ΑΝΑ-598 ^пабуе^ УХ-222 и УХ-759 (Уейех), МК-3281 (Мегск), ΒΙ-127 (ВоеЬйпдег ШдеШеш), ВМ8-325 (ВЙ81о1 Меуеге) и ВГС-796 (УиорЬатт).
Ингибиторы Ν84;·ι: например, ΑΟΗ-1Θ95. Заявка на патент США № υ82ΘΘ7/ΘΘΘ4711 тем самым включается в качестве ссылки во всей ее полноте относительно ее концепции по отношению к ингибиторам ВГС и заявка на патент США № 12/125554 на страницах 45-9Θ тем самым включается в качестве ссылки относительно ее концепции по отношению к ингибиторам ВГС.
Ингибиторы Ν84Κ клемизол (Από^ ТЬетареийсе).
Ингибиторы Ν85;·ι: Α-382 (Από^ ТЬетареийсе), ΒΜ8-79ΘΘ52 (ВМ8).
Ингибиторы Ν85Ε ГОХ-181, ГОХ-375, МК-3281, Р8Р7977, Р8Р7851, Р8Р938, КС-919С, УХ-222 (Уейех) и ВМ8-791325 (Вг1е1о1 Меуеге 8с.]шЬЬ).
Ингибитор белка Р7: амантадин (8УММЕТКЕЬ, Епбо РЬаттасеийсак, Шс.).
Ингибиторы полимеразы: филибувир (ΡΡ-ΘΘ868554, РП/ег), ИМ283 (валопицитабин) (Иешх), РТК ΘΘ3 (/\ККО8 РЬагта), ВГС-796 (УйоРЬаттаЖуеШ), ГО.Х184 (Иешх), УСН-916 (Уейх), К7128 (РБК^, КосЬе), К1626 (КосЬе), МК-3281 (Мегск), Р8Р7851 (РЬаттаеее!), ΑΝΑ598 ^пабуя), ΒI2Θ7127 (ВоеЬйпдетШдеШеш), С8 919()(СПеаб).
Интерференционная РНК: 8IКNЛ-Θ34 ΡΝΑί (81та ТЬетареийсе) и Ι8Ι 148Θ3 (кк РЬаттасеийса1/Е1ап).
Терапевтические вакцины: Ιί'.’41 (Ш1етсе11), IΜN-Θ1Θ1 ОтподепеЬсе), С 5ΘΘ5 (С1оЬе1ттипе), СЬгопуас-С (Тйрер/Шоую), ЕИ-()()2 (Штодепейсе), Нерауахх С (УЖех Мебюа1).
Агонисты ТИР: адалимумаб (НυΜIКЛ, ЛЬЬой), энтанерцепт (ЕИВКЕЙ, Лт§еп апб \УуеЙ1), инфликсимаб (КΕΜIСΑ^Ε, СепФсот, Шс.).
Ингибиторы тубулина: колхицин.
Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата: ΡΤΥ72Θ (№уагйе).
Агонисты ТЬК: ΑΝΑ-975 ^^буе РЬаттасеийсак), агонист ТЬК7 (Αиабуе РЬаттасеийсак), СРС1О1О1(Со1еу) и агонисты ТЬК9, включая СРС 79Θ9 (Со1еу).
Вакцины: ВГС/МР59 (СЫтоп), Ιί'.’41 (Ш1егсе11), Ε-1(Iииодепейсе).
Пациенты, принимающие лекарственные препараты против гепатита С, как правило, получают интерферон вместе с другим активным агентом. Таким образом, способы лечения и фармацевтические комбинации, в которых соединение по настоящему изобретению предоставляется вместе с интерфероном, таким как пегилированный интерферон альфа 2а, в качестве дополнительных активных агентов, включаются в качестве вариантов осуществления. Подобным же образом способы и фармацевтические комбинации, в которых рибавирин представляет собой дополнительный активный агент, предлагаются в настоящем документе.
Способы ингибирования репликации ВГС Ш У1уо, включающие предоставление соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы Ι пациенту, инфицированному ВГС, концентрация соединения или соли формулы Ι, достаточная для ингибирования репликации с помощью репликона ВГС Ш убто, включаются в настоящем документе. В этом случае концентрация включает концентрацию ш У1уо, такую как концентрация в крови или плазме. Концентрация соединения, достаточная для ингибирования репликации с помощью репликона ВГС ш уйго, может быть определена из анализа репликации с помощью репликона, такого как анализ, приведенный в примере 9, в настоящем документе.
Способы лечения включают предоставление определенных дозированных количеств соединения или фармацевтически приемлемой соли формулы Ι пациенту. Уровни дозирования каждого активного
- 15 029099
агента примерно от 0,1 мг примерно до 140 мг на килограмм массы тела в день являются пригодным и для использования при лечении указанных выше состояний (примерно от 0,5 мг примерно до 7 г на пациента в день). Количество активного ингредиента, которое может объединяться с материалами носителей с получением одной единичной дозированной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, которого лечат, и от конкретного режима введения. В определенных вариантах осуществления примерно от 0,1 примерно до 2000 мг, примерно от 10 примерно до 1500 мг, примерно от 100 примерно до 1000 мг, примерно от 200 примерно до 800 мг или примерно от 300 примерно до 600 мг соединения формулы I и, необязательно, примерно от 0,1 примерно до 2000 мг, примерно от 10 примерно до 1500 мг, примерно от 100 примерно до 1000 мг, примерно от 200 примерно до 800 мг или примерно от 300 примерно до 600 мг соединения дополнительного активного агента, например, ингибитора протеазы N83;·!. такого как соединение формулы II, предоставляются пациенту ежедневно. Является предпочтительным, чтобы каждая единичная дозированная форма содержала менее чем 1200 мг активного агента в целом. Частота дозирования может также изменяться в зависимости от используемого соединения и от конкретного заболевания, которое лечат. Однако для лечения большинства инфекционных расстройств режим дозирования 4 раза в день или меньше является предпочтительным, а режим дозирования 1 или 2 раза в день является особенно предпочтительным.
Однако будет понятно, что конкретный уровень дозирования для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, способ введения и скорость выделения, сочетание лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания у пациента, который подвергается воздействию терапии.
Упакованные составы.
Способы, включающие предоставление соединения или соли формулы I в контейнере вместе с инструкциями для использования соединения для лечения пациента, страдающего от инфекции гепатита С, включаются в настоящий документ.
Упакованные фармацевтические композиции/комбинации также включаются в настоящий документ. Такие упакованные комбинации включают соединение формулы I в контейнере вместе с инструкциями для использования комбинации для лечения или предотвращения вирусной инфекции, такой как инфекция гепатита С у пациента.
Упакованная фармацевтическая композиция/комбинация может включать один или несколько дополнительных активных агентов. В определенных вариантах осуществления дополнительный активный агент представляет собой ингибитор протеазы N833, такой как соединение формулы II.
Упакованная фармацевтическая комбинация может содержать соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I и дополнительный активный агент, предоставляемые одновременно в одной дозированной форме, одновременно в отдельных дозированных формах, или предоставляемые в отдельных дозированных формах для введения, разделенного некоторым количеством времени, которое находится в пределах того времени, в течение которого как соединение формулы I, так и дополнительный активный агент находятся в кровотоке пациента.
Упакованная фармацевтическая комбинация может включать соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I, предоставляемую в контейнере, с дополнительным активным агентом, предоставляемым в этом же или в отдельном контейнере, с инструкциями для использования комбинации для лечения инфекции ВГС у пациента.
Примеры
Сокращения.
Следующие далее сокращения используются в схемах реакции и примерах синтеза, которые следуют далее. Этот список не предполагается как полный список сокращений, используемых в изобретении, поскольку дополнительные стандартные сокращения, которые легко понятны специалистам в области органического синтеза, также могут использоваться в схемах и примерах синтеза.
Ас - ацетил;
ΑΟΝ - ацетонитрил; водн. - водный раствор;
ВОС - трет-бутоксикарбонил;
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΓΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ЭРЕА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан;
ΌΜΤ - Ν,Ν-диметилформамид;
άρρί - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;
ЕЭС! - ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид;
Ε1 - этил;
Е12О - простой диэтиловый эфир;
ТСС - колоночная флэш-хроматография;
- 16 029099
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилуроний гексафторфосфат;
МТВЕ - простой метил трет-бутиловый эфир;
ПТСХ - препаративная тонкослойная хроматография; к.т. - комнатная температура;
ТЕА - триэтиламин;
ТРА - трифторуксусная кислота;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ТРР - трифенилфосфин.
Общие соображения.
Все неводные реакции осуществляют в атмосфере сухого газообразного аргона с использованием стеклянной посуды, высушенной в печи, и безводных растворителей. Ход реакций и чистоту целевых соединений определяют с использованием одного из следующих двух методов ВЭЖХ: (1) колонка 1,7 мкм 2,1x50 мм Уа1егз АЦШТУ ИРЬС ВЕН С18 с изократическим элюированием, 0,24 мин с помощью смеси вода:ацетонитрил, 90:10, содержащей 0,05% муравьиной кислоты, затем следует 4,26-мин элюирование в линейном градиенте от 90:10 до 10:90 при скорости потока 1,0 мл/мин, детектирование с помощью УФ (РОЛ (фотодиодной матрицы)), 14,8 (спектроскопии энергетических потерь электронов) и М8 (масс-спектрометрии (8(9 в режиме АРС1 (химической ионизации при атмосферном давлении)) (метод 1); и (2) колонка 1,7 мкм 2,1x50 мм Уа1егз АЦШТУ ЦРЬС ВЕН С18 с изократическим элюированием 0,31 мин с помощью смеси вода:ацетонитрил, 95:5, содержащей 0,05% муравьиной кислоты, затем следует 17,47-мин элюирование в линейном градиенте от 95:5 до 5:95 при скорости потока 0,4 мл/мин, детектирование с помощью УФ (РОА), 14,8 и М8 (8(9 в режиме АРС1) (метод 2).
Целевые соединения очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки 5 мкм 150x20 мм УМС Раск Рго С18 с изократическим элюированием 0,35 мин с помощью смеси вода:ацетонитрил, 95:5, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты, затем следует 23,3-мин элюирование в линейном градиенте от 95:5 до 5:95 при скорости потока 18,9 мл/мин, детектирование с помощью УФ и сбор фракций по массе.
Общая схема синтеза.
Пример 1. Синтез соединения 10.
Соединение 10 приготавливают с помощью бромирования [2,2]парациклофана, как описано ранее (КшсН, НА; Сгат, ΏΑ I. Ат. СНет. 8ос. 1969, 91, 3527-3533; КшсН, НА; Сгат, ΏΑ I. Ат. СНет. 8ос.
- 17 029099
1969, 91, 3534-3543). Соединения 1, 2, 6, 8 и 10 могут быть получены из коммерческих источников. Соединения 3-7 и 9 приготавливают с использованием общих способов синтеза, известных в данной области.
Пример 2. Синтез соединения 11.
Деоксигенированную (аргон) смесь 9 (284,2 мг), 10 (52,3 мг), К3РО4 (248,1 мг) и Р0С120рр£-СН2С12 (7,4 мг) в диоксане/воде (5,5, мл/0,55 мл) облучают в микроволновой печи в течение 2 ч при 80°С. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении и оставшийся твердый продукт экстрагируют ИСМ. Этот сырой материал очищают с помощью ПТСХ (стеклянные пластины 20 смх20 смх2000 мкм; элюируют с помощью ИСМ:Е1:ОАе:МеОН, 45:50:5 объем/объем/объем, Ку 0,28) с получением 75,3 мг 11. Чистоту 11 определяют с помощью аналитической ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием 3,5-мин градиентного элюирования с повышением концентрации АСЫ в воде (10-90%), содержащей 0,05% муравьиной кислоты, при скорости потока 1,0 мл/мин на колонке 1,7 мкм 2,1 х50 мм ^акегз ΛΟυΐΤΥ ИРЬС ВЕН С18, детектирование с помощью УФ (РИА), ЕЬ8 и М8 (80 в режиме АРС1). ВЭЖХ: ΐκ 1,57 мин (чистота 98%). М8 т/ζ вычислено для С56Н64И8О6 ([М]+), 945; найдено, 946 ([М+1]+).
Пример 3. Синтез диметил ((28,2'8)-((28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)-2,2'-(5,5'(трицикло[8,2,2,24’7]гексадека-4,6,10,12,13,15-гексаен-5,11-диил)-бис-(1Н-бензо[й]-имидазол-5,2-диил))бис-(октагидро-1Н-индол-2,1-диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил))дикарбамата (20)
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору (2К,3а8,7а8)-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (250 г, 1,0 экв.) (12) в ТНЕ (3 л) и воде (1,5 л) при 0°С, добавляют по каплям охлажденный водный раствор 2,5 М №ОН (1 л). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при такой же температуре. Затем добавляют по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (1,3 экв.), поддерживая температуру при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь промывают МТВЕ (3 раза). Водную фазу подкисляют с помощью 1 М водного раствора лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха с получением (2К,3а8,1а8)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-1Н-индол-2карбоновой кислоты (368 г) (13).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору 4-бром-1,2-диаминобензола (23,1 г, 1,2 экв.), (2К,3а8,7а8)-1-(третбутоксикарбонил)октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (26,9 г, 1,0 экв.) 13 и ЕИС1 (23,6 г, 1,2 экв.) в АСЫ (600 мл) при 0°С по каплям добавляют ΏΙΕΑ (21,5 мл, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч после завершения добавления. Добавляют воду (1,2 л) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Твердый порошок (14) собирают, промывают водой и сушат для использования на следующей стадии без дополнительной очистки (39,1 г).
Стадия 3.
14 +Изомер 15
Изомерную смесь (14) (28,3а8,7а8)-трет-бутил-2-((2-амино-4-бромфенил)карбамоил)октагидро-1Ниндол-1-карбоксилата и (28,3а8,7а8)-трет-бутил-2-((2-амино-5-бромфенил)карбамоил)-октагидро-1Ниндол-1-карбоксилата (160 г, 0,36 моль) растворяют в уксусной кислоте (480 мл) и реакционную смесь перемешивают при 65°С до тех пор, пока не израсходуются исходные материалы (как оценивают с помощью анализа ЖХ-МС). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворитель удаляют в вакууме. Оставшийся остаток растворяют в этилацетате (500 мл), и осторожно добавляют водный раствор аммиака (100 мл). Добавляют дополнительную воду (100 мл), и органический слой отделяют и собирают. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х300 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой (200 мл), а затем насыщенным раствором соли (200 мл) и сушат над М§8О4. Раствор концентрируют и оставшийся остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле
- 18 029099
(гексан/этилацетат) с получением (28,3а8,7а8)-трет-бутил-2-(6-бром-1Н-бензо[й]имидазол-2ил)октагидро-1Н-индол-1-карбоксилата (15) (140 г).
Стадия 4.
В атмосфере аргона смесь (28,3а8,7а8)-трет-бутил-2-(6-бром-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)октагидро1Н-индол-1-карбоксилата (15) (30 г, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборана (27,2 г, 1,5 экв.), ацетата калия (21 г, 3,0 экв.) и Рй(йрр1)С12 (5,7 г, 0,098 экв.) в безводном 1,4-диоксане (300 мл) нагревают при 80-90°С в течение ~4 ч (до тех пор, пока реакция не завершится, как оценивают с помощью ЖХ-МС). Охлажденную (комнатная температура) реакционную смесь разбавляют этилацетатом (300 мл), перемешивают вместе с активированным углем (60 г) в течение 1 ч, и фильтруют через пад из Целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученную коричневую пену очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 5:1^1:2 объем/объем) с получением (28,3а87а8)-третбутил-2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)октагидро-1Ниндол-1-карбоксилата в виде беловатого твердого продукта (16).
Стадия 5.
17
Смесь Вг2 (82,8 г) и порошка железа (4,6 г) в ЭСМ (1,6 л) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляют одной порцией взвесь [2,2]парациклофана (200 г, 1,0 экв.) в ЭСМ. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником и к ней медленно добавляют раствор Вг2 (228 г) в ЭСМ (400 мл) в течение 3-часового периода. После завершения этого добавления реакционную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 3 ч, дают возможность для охлаждения до комнатной температуры с перемешиванием в течение ночи, промывают 5 мас.%/объем водным раствором Ха282О3 (2 л) и водой (2 л), сушат (Мд8О4) и выпаривают досуха. Выделенный сырой твердый продукт растворяют в горячем толуоле (1,2 л, ~100°С), дают возможность ему для медленного охлаждения в течение ночи до комнатной температуры при перемешивании и дополнительно охлаждают до 5°С в течение 3 ч. Полученный твердый продукт собирают и промывают холодным толуолом (~100 мл) с получением 4,16-дибром[2,2]парациклофана (17) (83 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13, к.т.): δ 2,79-3,00 (м, 4Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,44-3,54 (м, 2Н), 6,44 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=8,0 Гц, 2,0 Гц, 2Н).
Стадия 6.
В атмосфере аргона смесь 4,16-дибром[2,2]парациклофана (17) (20 г, 1,0 экв.), (28,3а8,7а8)-третбутил-2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)октагидро-1Ниндол-1-карбоксилата (64 г, 2,5 экв.), Сз2СО3 (16) (44,5 г, 2,5 экв.), Рй(РРН3)4 (3,16 г, 0,05 экв.), ЭМР (500 мл) и воды (25 мл) нагревают при 130°С в течение ~2-3 ч (до тех пор, пока реакция не завершится, как оценивают с помощью ЖХ-МС). Реакционной смеси дают возможность для охлаждения до комнатной температуры и фильтруют ее через пад из силикагеля (30 г), со слоем целита. Этот пад промывают ЭМР (2x50 мл) и объединенные фильтраты добавляют в перемешиваемую воду (2,5 л) с получением бледножелтого преципитата. Этот твердый продукт собирают посредством фильтрования, промывают водой (1 л) и ЛС\ (500 мл) и растворяют в смеси ЭСМ (250 мл) и МеОН (25 мл). К этому раствору добавляют ЛС\ (250 мл) для генерирования мелкодисперсной взвеси, которую затем концентрируют при понижен- 19 029099
ном давлении при 30-35°С для удаления ~150 мл растворителя. Добавляют другую порцию ΑСN (500 мл) и дополнительный растворитель (~100 мл) удаляют при пониженном давлении при 40-45°С. Твердый продукт собирают посредством фильтрования и сушат в вакууме с получением (28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)ди-трет-бутил-2,2'-(5,5'-(трицикло[8,2,2,24’7]гексадека-4,6,10,12,13,15-гексаен-5,11-диил)-бис-(1Нбензо[0]имидазол-5,2-диил))-бис-(октагидро-1Н-индол-1-карбоксилата) в виде бледно-желтого порошка (33,8 г).
Стадия 7.
К охлажденному (0°С) раствору (28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)-ди-трет-бутил 2,2'-(5,5'(трицикло[8,2,2,24’7]гексадека-4,6,10,12,13,15-гексаен-5,11-диил)-бис-(1Н-бензо[0]имидазол-5,2-диил))бис-(октагидро-1Н-индол-1-карбоксилата) (18) (20,33 г, 1,0 экв.) в ЭСМ/МеОН (4/1 объем/объем, 200 мл) добавляют 4н. раствор НС1/диоксан (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют при пониженном давлении с получением бледно-желтого порошка (19) (21,7 г). Полученный твердый продукт сушат в вакууме до тех пор, пока остаточный МеОН не перестанет детектироваться с помощью спектроскопического анализа 'И ЯМР. Этот материал, тщательно высушенный, используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 8.
К смеси (8)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты (10 г, 2,3 экв.), НОБГ моногидрата (8,8 г, 2,3 экв.) и ΑСN (50 мл) при комнатной температуре добавляют ЕЭС! (11,14 г, 2,3 экв.). После перемешивания в течение 5 мин, эту активированную кислотную смесь добавляют к раствору гидрохлоридной соли (19), обсуждаемой выше (21,7 г) и ЭГЕА (32 мл, 7,2 экв.), в ΏΜΡ (250 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока реакция не завершится, как оценивают посредством анализа с помощью ЖХ-МС (~4 ч), а затем выливают в воду (1,2 л) при перемешивании. Преципитат собирают посредством фильтрования, перемешивают в АС^воде (4:1 объем/объем, 500 мл) в течение ночи, собирают снова посредством фильтрования и сушат в вакууме с получением диметил ((28,2'8,)-((28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)-2,2'-(5,5'-(трицикло[8,2,2,24’7]гексадека-4,6,10,12,13,15-гексаен-5,11диил)-бис-(1Н-бензо[0]имидазол-5,2-диил))-бис-(октагидро-1Н-индол-2,1-диил))-бис-(3-метил-1оксобутан-2,1-диил))дикарбамата (20) (22,62 г).
'Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6, 120°С): δ 0,87 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 0,92 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,20-1,60 (м, 6Н), 1,65-2,10 (м, 12Н), 2,31 (м, 2Н), 2,38-2,52 (м, 2Н), 2,54-2,76 (м, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,57 (ушир. с, 6Н), 4,07 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 5,28 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,51 (ушир., 2Н), 6,57 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 6,76 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,72 (с, 2Н).
Пример 4. Синтез диметил ((28,2'8,3К,3'К)-((28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)-2,2'-(5,5'(трицикло[8,2,2,24’7]гексадека-4,6,10,12,13,15-гексаен-5,11-диил)-бис-(1Н-бензо[0]имидазол-5,2-диил))бис-(октагидро-1Н-индол-2,1-диил))-бис-(3-метокси-1-оксобутан-2,1-диил))дикарбамата (22).
- 20 029099
Стадия 1.
О-Метил-1-треонин (25 г, 0,19 моль) растворяют в 1,4-диоксане (125 мл) и охлаждают до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляют водный 2 М раствор №ОН (22,5 г, 0,56 моль, 3 экв.), а затем метил хлорформиат (17,4 мл, 0,22 моль, 1,2 экв.) при такой же температуре. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают этилацетатом (500 мл). Водный слой подкисляют с помощью 3н. НС1 (до рН 2) и экстрагируют этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические слои сушат над №28О4 и концентрируют с получением сырого продукта (23 г). Этилацетат (46 мл) добавляют к сырому продукту и нагревают при 80°С с получением прозрачного раствора. Затем этот раствор охлаждают до 0°С. Полученный твердый продукт фильтруют и сушат с получением желаемого прозрачного продукта (21) (18,75 г).
ΌΙΕΑ (32,8 мл, 0,192 моль) добавляют по каплям к смеси гидрохлоридной соли, обсуждаемой выше (32,0 г, 0,0384 моль), Мос-О-метил-1-треонина (18,3 г, 0,0960 моль) и ΗΑΤϋ (36,5 г, 0,09604 моль) в ΌΜΡ (160 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность для нагрева до комнатной температуры, перемешивают в течение 16 ч и выливают в воду (1,6 л). Полученный твердый продукт собирают посредством фильтрования и растворяют в ЭС'М (500 мл). Этот раствор промывают водой (100 мл), промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением диметил ((28,2'8,3К,3'К)-((28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)-2,2'-(5,5'-(трицикло[8,2,2,24,7]гексадека-4,6,10,12,13,15гексаен-5,11-диил)-бис-(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))-бис-(октагидро-1Н-индол-2,1-диил))-бис-(3метокси-1-оксобутан-2,1-диил))дикарбамата (22) (30 г).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, к.т.): δ 0,91-1,04 (м, 6Н), 1,21-1,59 (м, 6Н), 1,64-1,88 (м, 6Н), 1,90-2,07 (м, 4Н), 2,23-2,49 (м, 6Н), 2,62 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 3,42 (м, 2Н), 3,57 (с, 6Н), 4,15 (видимый т, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,47 (м, 2Н), 5,16 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,52 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,75 (с, 2Н), 6,82 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,71 (видимый т, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,64-7,79 (м, 4Н).
Пример 5. Синтез диметил ((28,2'8,3К,3'К)-((28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)-2,2'-(5,5'(трицикло[8,2,2,24’7]гексадека-4,6,10,12,13,15-гексаен-5,11 -диил)-бис-(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))бис-(октагидро-1 Н-индол-2,1 -диил))-бис-(3 -метокси-1 -оксобутан-2,1 -диил))дикарбамата (23)
Диметил ((28,2'8,3К,3'К)-((28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)-2,2'-(5,5'-(трицикло[8,2,2,24’7]гексадека-4,6,
10,12,13,15-гексаен-5,11 -диил)-бис-( 1 Н-бензо[б] имидазол-5,2-диил))-бис-(октагидро-1 Н-индол-2,1 диил))-бис-(3-гидрокси-1-оксобутан-2,1-диил))дикарбамат приготавливают способом, аналогичным тому, который описан выше для синтеза диметил ((28,2'8,3К,3'К)-((28,2'8,3а8,3а'8,7а8,7а'8)-2,2'-(5,5'(трицикло[8,2,2,24’7]гексадека-4,6,10,12,13,15-гексаен-5,11 -диил)-бис-(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))- 21 029099
бис-(октагидро-1Н-индол-2,1 -диил))-бис-(3 -метокси-1 -оксобутан-2,1 -диил))дикарбамата.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, к.т.): δ 0,95-1,04 (м, 6Н), 1,20-1,56 (м, 6Н), 1,64-1,85 (м, 6Н), 1,90-2,09
(м, 4Н), 2,25 (м, 2Н), 2,32-2,49 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,57 (с, 6Н), 3,69 (м, 2Н), 4,06 (видимый т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 6,44-6,57 (м, 2Н), 6,686,87 (м, 4Н), 7,23-7,35 (м, 4Н), 7,53-7,78 (м, 4Н).
Пример 6. Синтез соединения 29 с помощью тетрааминового способа синтеза.
Стадия 1.
1,2-Диамино-4-бромбензол (10 г, 0,053 моль) растворяют в ЭСМ (150 мл) и охлаждают до 0°С. При такой же температуре добавляют по каплям раствор ЫаОН (50 мл, 2,5 моль). Через 15 мин добавляют по каплям при такой же температуре ди-трет-бутилдикарбонат (58 г, 0,26 моль). Затем реакционной смеси дают возможность для нагрева до комнатной температуры, перемешивают в течение 16 ч, разбавляют ЭСМ (100 мл) и промывают водой (100 мл). Органический слой отделяют, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Сырой материал очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (простой петролейный эфир/этилацетат, 1:1 объем/объем) с получением желаемого продукта (18 г).
Стадия 2.
В атмосфере аргона смесь ди-трет-бутил (4-бром-1,2-фенилен)дикарбамата (24) (18 г, 0,046 моль), бис-(пинаколято)дибора (17,7 г, 0,070 моль), ацетата калия (13,66 г, 0,14 моль) и Рб(брр1)С12 (3,8 г, 0,0046 моль) в 1,4-диоксане (360 мл) нагревают при 85°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и фильтруют через слой Целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и оставшийся материал очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (простой петролейный эфир/этилацетат, 80:20 объем/объем) с получением желаемого продукта (25) (16,0 г).
Стадия 3.
В атмосфере аргона смесь 4,16-дибром[2,2]парациклофана (17) (6 г, 0,014 моль), ди-трет-бутил (4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-фенилен)дикарбамата (17,78 г, 0,032 моль), водного раствора Сз2СО3 (15,98 г, 0,049 моль, в 66 мл воды) и Рб(РРй3)4 (1,33 г, 0,0016 моль) нагревают в герметичной пробирке при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в воду (250 мл) и полученный преципитат собирают посредством фильтрования и промывают водой. Этот сырой материал очищают с помощью колоночной хроматографии (простой петролейный эфир/этилацетат, 6:4 объем/объем) с получением желаемого продукта (26) (5,0 г).
Стадия 4.
4ТРА
26 27
Тетра-Вос-защищенный продукт, обсуждаемый выше (26) (10 г), добавляют к ТГА (100 мл) при 05°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и выпаривают вместе с ЭСМ (3x50 мл). Сырой материал (27) используют непосредственно на следующей стадии.
- 22 029099
ΏΣΕΑ (1 мл, 0,0125 моль) добавляют по каплям к охлажденной (0°С) смеси (8)-5-(третбутоксикарбонил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты (0,5 г, 0,00057 моль), НОВ! (0,35 г, 0,0026 моль), ΕϋίΊ (0,5 г, 0,0026 моль) и соли ΤΡΑ (27), обсуждаемой выше (0,343 г, 0,0014 моль) в ЭМР (5 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционной смеси дают возможность для нагрева до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в воду и преципитат (28) собирают посредством фильтрования и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением желаемого продукта (0,32 г).
Уксусную кислоту (5 мл) добавляют к продукту диамида, обсуждаемому выше (28) (0,32 г, 0,00035 моль), и нагревают при 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток разбавляют этилацетатом (95 мл), затем промывают водным раствором №НСО3 (2x25 мл) и водой (2x30 мл). Органический слой отделяют, сушат над №28О4 и выпаривают при пониженном давлении. Сырой материал очищают с помощью колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (29) (0,2 г).
Вос-защищенный продукт, обсуждаемый выше (0,09 г), растворяют в ЭСМ (0,9 мл) и охлаждают при 0°С. Затем добавляют по каплям 4н. НС1/диоксан (0,9 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Затем летучие вещества удаляют в вакууме и выпаривают вместе с ЭСМ (3x50 мл). Оставшийся сырой материал (30) используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Гидрохлоридную соль (30), обсуждаемую выше (0,011 г, 0,0000141 моль, 1,0 экв.), растворяют в ЭМР (1 мл) и охлаждают до 0°С. К этому охлажденному раствору добавляют (8)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутановую кислоту (0,0062 г, 0,000033 моль, 2,5 экв.), НОВ! (0,0044 г, 0,000033 моль, 2,5 экв.) и ΕϋίΊ (0,0063 г, 0,000033 моль, 2,5 экв.). Затем добавляют по каплям ΏΣΕΑ (0,02 мл, 0,00013 моль, 10 экв.) при такой же температуре. Реакционной смеси дают возможность для нагрева до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду
- 23 029099
(25 мл), и преципитировавший твердый продукт собирают посредством фильтрования, сушат и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением желаемого продукта (31) (3 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6, к.т.): δ 0,91-1,04 (м, 6Н), 1,21-1,59 (м, 6Н), 1,64-1,88 (м, 6Н), 1,90-2,07 (м, 4Н), 2,23-2,49 (м, 6Н), 2,62 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 3,42 (м, 2Н), 3,57 (с, 6Н), 4,15 (видимый т, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,47 (м, 2Н), 5,16 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,52 (видимый т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,75 (с, 2Н), 6,82 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,71 (видимый т, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,64-7,79 (м, 4Н).
Пример 7. Синтез ингибиторов Ν85Α на основе ферроцена (32)
Ферроценовые соединения приготавливают с помощью способа, обсуждаемого в БиНег, Ι.Κ., е! а1., "Α Сопуешеп! Ргерагайоп о£ 1о0о£еггоеепе§", Ро1уйе0гоп (1993) 12: 129-131. К перемешиваемому раствору 1,1'-дийодферроцена (220 мг, 0,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют метил ((8)-3-метил-1-оксо-1((28,3а8,7а8)-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[0]имидазол-2-ил)октагидро1Н-индол-1-ил)бутан-2-ил)карбамат (1,1 г, 4 экв.), К3РО4 (853 мг, 2 М водный раствор, 8 экв.) и Р0С120рр£ (49 мг, 12% моль) в атмосфере аргона. Полученную смесь подвергают воздействию микроволнового излучения (СЕМ Эхзеоуег 8у§1еш) при 80°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают возможность для охлаждения до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде трифторацетатной соли (43 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6, 27°С): δ 0,63 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 0,78 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,13-1,49 (м, 6Н), 1,55-1,87 (м, 10Н), 1,95 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 3,48 (с, 6Н), 3,83 (т, 1=8,0 Гц, 2н), 4,18 (м, 4Н), 4,37 (м, 2Н), 4,67 (м, 4Н), 5,10 (дд, 1=10,0 Гц, 7,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (с, 2Н).
Пример 8. Дополнительные соединения формулы I.
Следующие соединения приготавливают с помощью способов, приведенных в примерах 1-6.
Пример 8. Дополнительные соединения формулы I.
Следующие соединения приготавливают с помощью способов, приведенных в примерах 1-6.
№ Структура ЕС5О (мкМ) жх Способ ВЭЖХ мс
Ν85Α1Β Ν85Α1Β
40 • У'' о .000012 1.57 1 945
41 .Х+'У у-ΝΗ и —О <0.0032 0.00781 1.67 1 923
42 <0.0032 0.0044 2.15 1 945
- 24 029099
43 _. оО~~1 /л /=\ о нА / ιΖθ-ΑΗ УА <АА н аДАя АМА υγ^ΝΗ 4=7 А/ \ 0.00285 2.86 1 1001
44 диметил ((28,2'8)-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-(бицикло[1.1.1]пентан-1,3диилбис(4,1 -фенилен))бис( 1 Н-имидазол-5,2диил))бис(пирролидин-2,1 -диил))бис(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 диил))дикарбамат 0.00408 1.35 1 805
45 о-"" , <х,. σ-ο-ϊ А А ац - ог <0.0032 1.93 1 893
46 <0.00317 1.69 1 870
47 Λ&-Ο %А Д- νη υ 5 ^-0 0.00502 1.67 1 870
48 О"" да А>у ^0 <0.00317 6.06 2 871
49 л -, |у® V Ζ^νη 4=7 А/ А 0.0102 1.94 1 962
50 (А /~-1 К_, /=к ™+п 3 А\ +=ДмА АА " ааааА νΑν> 5 υ«ΑΝΗ χ=7 А/ 0.00841 1.8 1 957
51 А <Хч СА "-Ъ-Ц г >1 1.62 1 889
- 25 029099
- 26 029099
58 г 0 °=<Ν <Ί Ύθ Ν ιθ >° 0 >1 1.9 1 994
59 ^77 0.548 2.21 1 1066
60 0.128 2.45 1 1054
61 7/ 0.0752 2.43 1 1118
62 77 ^-7 0.075 2.58 1 1122
63 χο /-Л 0=\| νΧ,ν 'Ν^γΝ Ν>° ο \ 0.899 2.33 1 1051
- 27 029099
64 < 1 ί) \ / \ о. / Ν-ΧκίΚ !$=< М / Т\^ ην^/Α_'
65 „5 N-4+ ^=ЧО~Т °У%-х
66 с дг" 0^ ' 0.00000 5 1.99 1 921
67 _3 Ь-<Нн °уА/ '^'^уАо ΗΝ^ζ\^_/1 Ν^ΐ2? 5 ''
68 /X ι\_ч /=\ ηνΆί / ν\\ ¢=^43^ °у\^ /А нмЗзЗЕ$) ν τΝ>' у* о
69 /X |\_к /=\ ΗΝ^η „5 ι ть аЗсОтνΑ ЧА ην-<Ύ-ο1 Αν> Тн а
70 θ' ΓΆ Γν^ ηνΑ , 33α_ θ43ΗΗ°νν Д^Лонм^/^_^31 ^ν<?4/να °γΝΗ _ Μ /° 2.21 1 921
71 V? Ι\ ΗνΑ 4^γ\ ΙθΧΖλ-ΝΗ°γ^-δ/θ^^γΑ0ΗΝ^Α>-\3ΐ °γΝΗ _ /°
- 28 029099
72 1 0=5=0 Υ Δ |\ πΛ° ΑγΔηΗΝ-ΛΛ—νΔΙ οΛη — λ 0=5=0 -"° 1 2.03 1 1079
73 0=5=0 Δ Δ |χ ΗνΑ, ΟΔΔδΔ''''5' оун — ^4 Λ Δ °4=° 1.86 1 1143
74 ° ?Ί ΪΛ\ /=\ / мА^х κΖΧ-γΛγΗΆν/Αο ην-ΛΑ— Δ οχ°
75 >° 0° Δ Κ_ /=, ηνΔ_ ^5 Δά ΙίΑΟ'τ °уА\ „ "ΔΛην-<2Η=?1 Ν τ> 5 γΝΗ ^4 IV "° ο''\
76 χ
77 / ζ_#τ °ν\-° 1.33 1 917
- 29 029099
78 •ί"/"-, о ХА ^ΝΗ ^-0 ^,Ν ην-ΑΑ_ Α χ~ Α_ X οΗίΑ χΑ ,Ν 5 χ.ν 1.64 1 981
ν_ \ С ^ΝΗ
79 О (X
0 лЦ ΗΝ"Α
.Ν \ к "V 0. Λ 0
/ V Α-νη гу
АА ΗνΑΑ Α" >1 χ\ '
0 ' 0 Α^-νη \=7 ΑΆ
^-0
80 с°
°Ά~ι ηνΑ_
8 ΑΧ ΧΑο >ν==·Ν ™Αά_ к _Α “У ~ν ΑΝΗ °ΑΑ <Ν 5
Λ^ΝΗ ^0 Λ~·0 °Λ
81 ρ ρ~χ СХ
Λ ηνα„
\ к 0. / 0
/ \Α Α Ανη уу
АД ηνΑΛ Α" \Α
ο / ο Α^-ΝΗ \=/ 4
^0
Ρ
82 Η ρ—/ 0^
ηνΑ_
^8 X “Λ γ ΑΝΗ ν<-
ΧΑο ην-ΑΑ- _Α > Α й
Λ^ΝΗ γ
Αγ
Ρ
83 0^ ηνΑ_
\ < "V. ο / °
1 \Α V Ανη Гу
ΑΛ ηνΧΛ_ Α" τΐ ΧΑ ν '
Ο ' θ Α^νη \=/ Λ
^0
84 ηνΑ_
3 XX ΧΑο χ-Ν χ·^ \_ ηνΧΧ\ _Α “V V Ανη νΑ N 5
<^ΝΗ
^0
85 θ'" ΗνΓ^
4^ \ Α у 0. / ο
/ νΑ V _Α~Χ χν-
ΑΑ ηνΑ\+_ _Α у х 4^Ν /
0 1 0
Α^νη
^-0
86 0" л ηνΑ_
-А X Αί=Ν Α V Ανη °Υ<^
ΧΑο ηνΦΧα _Α Α Ν-^ Ν 5
у-ΝΗ
—0
- 30 029099
87 Ρ, < X “у_ χι θ'" /=х ΗΝ-Λ^ 0.00653 0.0184 1.87 1 930
/ X ^νΧ Η 0 ' ° <^ΝΗ ^-0 .Ν а \ °4 7 /г- νη νΑ. Ύ\λ ' Ρ
88 Ρ. θ'" =\ ΗΝ^η 0.00643 0.0618 1.91 1 993
5 Ν> Ά χΛ \_ ηνΧΑ / _Χ "Α_ >1 Λ_ Лн ΑΛ Ν’+γΝ, 5"
Λ^-ΝΗ Ρ
^0
89 θ'" -4 ΗνΆ·^
< 1 \ Ά 0, / 0
ί Ν / ν /'ΝΗ Υν-
•АД ΗνΧΛ χ χι /
ο / ο Λ^ΝΗ \=/ Χ>
^-0
90 ' (Λ =\ ΗνΧπ
< 3 3 Ν ΛΑ ΧΑ ην3α ΙΑ _Α Ά>1 Α_ А» ν-Λ X "
Λ^ΝΗ
^0
91 ο-" -χ ΗΝ-Χ 1.68 1 929
< 1 .Ν 4^ \ χ_ °ч 7 °
/ Ν"> ν /- νη νΑ^.
'^ΑΧ ηνΧ' ν_ Α~ >1 ν\ν /
0 ' 0 <^ΝΗ \=/ τ.> ^~~5
^-0
92 3^. 0^ =\ ΗΝ^η
< Д 3 Ν ^ΛΑ 4^-Ν \ ηνΧΑ\_ к _Α ~Λ_ >1 Α Λ1?” °тА-ч Χ> "
<^ΝΗ ^8
--Ο
93 -4 X Α>Ν Α Α- Α Уин уХ_
0 )—/ X ΝΗ 0 ΗΝ-Χ V _Χ >1 νΧΝ\ \—
—Ο
- 31 029099
- 32 029099
100 —— \ ΛΑ К_к /=\ ηνΧί ΡΝ\ν Ιθ“4Ι)χΗ оу\οΛν4ϊΗ3ΐ Ν τ К γ-ΝΗ ^==7 \ ^ΝΗ '—'
101 Λ? νά Λ» чиг 2.17 1 1028
102 ?ν\^\ ^=^Οτ©А-Л АД0 ™-^θ—ΟΙ «^γΑΑ ^сГ~ — 0.0119 0.0358 2.79 1 1030
103 0" /--1 |\_, ,=4 ΗΝΑ ? νΑ^ν Κ=>-Ο>-νη ΛΑ ηνΛ>-οι νΎ> ' γ^ΝΗ ^==7 1--7 ^0 <0.0031 7 0.47 1.99 1 922
104 \ /—1 [\_, /=, ΗΆι 'ν-Λν к=Э—<Οτ °γΛ^Ν <Αοη4Λ-ο| Ль υγ^ΝΗ 4=7 А/ \ 2.24 1 996
105 ΛΑ Ν_. /=\ ηνΧπ ο--0- °γ\^Ν ην-Α^Α_<>1 ΧΧα °^νη ^=7 СУ ^-0 1.51 1 888
- 33 029099
106 СУ /—ΐ Ι\ . /= ™А, „0 АЛАт °υΑ. „ Д>Л ην-<Υ-οι А\ 0 ПуЫН Х=/ ПУ ^0
107 .—. о\ /—1 Г\_. /=\ ΗΝ-Д, _0 >Λγ\ Ιο-^Ο-ΝΗ °У<^ „ УУЧ А'П ° γ-ΝΗ ^=7 <7 \
108 θ'" /—1 N к /=\ ην"Α % ν\^\ ΙΟ-Ο-ΝΗ °у<_ ηνΑ~Α—Х/1 ν^Π-Α °γ-ΝΗ ^=7 4 Π/ ^-0 1.63 1 915
109 θ'" /~η |\ . /=·, ην-Д ; νΑ+. ΙΟ-0~νη УН-о °-ΎΑο ην^/~α_^2^ι ν\\ £ °Ύ^ΝΗ \=/ Пу ^-0 0.00883 0.0118 1.63 1 926
ПО ΛΑ \ ΛΑ К_/=ч ΗΝ"Α γ-γΛθ κλ^ρ^ι νγ>_ 4ν <^ΝΗ ^=7 Αζ \ 0.00000 6 2.11 1 1024
111 . θ'" \—(1 у \ /^Α оч Η/ 0 .? νΑ^α [$=/-λ_Λνη γΛ_ο °'^γ-4>0 ην^/~Α)_\ ^--0^ *— 0.00000 5 2.37 1 1034
112 0" <7 к η ΗΝ—ζ ДУТ
113 0" Д ЫхП УЖ>ДД ·' у-ΝΗ υ Λ £> ^-Ο
- 34 029099
114 -са—
115 О" к η ΗΝ-Λ ή ЫХГ £>Ч0„ГА-ОЦ V ^-0
116 СА , <9 ^о<< °>νο ννζνΗι Ν О г О^У+о ΗΝ ААЛ) у ^0
117 ...... О" <9 Ь-скг °ИД о>чо Хэ-О-Ц V у-ΝΗ и Л —0
118 ............... 0^ °уЛ^° θ^,ΝΗ ’ ^0>
119 НгА° /5х^а9>9~\ \ у) 9 ΟγΝΗ 0 /0
120 1 °^ °=8=° ^™А0 А 1
- 35 029099
- 36 029099
- 37 029099
- 38 029099
- 39 029099
152 о-" к „ ΗΝ-Λ
153 СР3 Оз /=\ -О 0Ό> ηνΌΟ1 ν τΟ Р3С
154 О" /~Л К η ΗνΟ,Υ Υ Ά ^ΝΗ υ Ν νν —-О
155 υγ^ΝΗ 4=7 \| ^-ο
156 СЦ. ζ-Λ. Ή „Ο ηΟη3ι ν γΟ ΟΝΗ Ρ^
Пример 9. Анализ для идентификации соединений, которые ингибируют репликацию ВГС.
Соединения, заявляемые в настоящем документе, исследуют на способность ингибирования вирусной репликации с помощью репликона Гепатита С в культивируемых клетках, в которые инкорпорирован конструкт репликона ВГС. Система репликона ВГС описана ВаПепзсЫадег, е! а1. (8с1епсе, 285, р. 110113 (1999)). Система репликона используется для предсказания активности анти-ВГС ΐη νίνο; все соединения, которые являются активными у людей, без исключения показывают активность при анализе репликона.
При этом анализе клетки, содержащие репликон ВГС, обрабатывают различными концентрациями исследуемого соединения, чтобы удостовериться в способности исследуемого соединения подавлять репликацию репликона ВГС. В качестве положительного контроля клетки, содержащие репликон ВГС, обрабатывают различными концентрациями интерферона альфа, известного ингибитора репликации ВГС. Система анализов с помощью репликона содержит неомицинфосфотрансферазу (ΝΓΤ) как компонент самого репликона для детектирования транскрипции продуктов гена репликона в клетке-хозяине. Клетки, в которых репликон ВГС активно реплицируется, имеют высокие уровни ΝΓΤ; уровень ΝΓΤ пропорционален репликации ВГС. Клетки, в которых репликон ВГС не реплицируется, также имеют низкие уровни №Т и, таким образом, не выживают, когда их обрабатывают неомицином. Уровень ΝΓΤ каждого образца измеряют с использованием ЕЫ8Л с захватом.
Протокол исследования соединений на способность ингибирования вирусной репликации с помощью репликона гепатита С в культивируемых клетках, в которые инкорпорирован конструкт репликона, следует далее.
9А. Репликон ВГС и экспрессирование репликона.
Геном ВГС состоит из одинарной ОКР (открытой рамки считывания), которая кодирует полипротеин из 3000 аминокислот. ОКР фланкирована на 5' стороне нетранслируемой областью, которая служит как сайт для поступления во внутреннюю рибосому (1КЕ8) и на 3' стороне высоко консервативной последовательностью, необходимой для вирусной репликации (3'-ΝΤΚ). Структурные белки, необходимые
- 40 029099
для вирусной инфекции, располагаются вблизи 5' окончания ОКЕ. Неструктурные белки, обозначаемые N82 - Ν85Β составляют остальную часть ОКЕ.
Репликон ВГС содержит, 5'-3', НСУ-ΙΚΕδ, (пео) ген неомицинфосфотрансферазы, ΙΚΕ8 вируса энцефаломиокардита, который направляет трансляцию последовательностей ВГС N83 - Ν85Β и 3'-ΝΤΚ. Последовательность репликона ВГС депонирована в СепВапк (Ассеввюп по. ΑΙ242652).
Репликон трансфицируют в клетки Ний-7 с использованием стандартных способов, таких как электропорообразование .
9В. Поддерживание клеток.
Оборудование и материалы включают, но не ограничиваясь этим, Ний-7 клетки, содержащие репликон ВГС, поддерживающие среде (ЬМЕМ (среда Игла, модифицированная Дюльбекко) дополненная 10% ЕВ8, Ь-глютамином, неэссенциальными аминокислотами, пенициллином (100 ед./мл), стрептомицином (100 мкг/мл) и 500 мкг/мл генетицина (0418), среды для скрининга (ЬМЕМ дополненная 10% ЕВ8, Ь-глютамином, неэссенциальными аминокислотами, пенициллином (100 ед./мл) и стрептомицином (100 мкг/мл)), 96-луночные планшеты для культивирования тканей (с плоским дном), 96-луночные планшеты (с И-образным дном для разбавления лекарственных средств), интерферон альфа для положительного контроля, фиксирующий реагент (такой как метанол: ацетон), первичное антитело (анти-ΝΡΤΙΙ кролика), вторичное антитело: Еи-ΝΠ и усиливающий раствор.
Клетки, содержащие репликон ВГС, поддерживают высокие уровни репликации с помощью репликона вирусной РНК, когда их плотность является пригодной для использования. Сверхконфлюентность вызывает уменьшение репликации вирусной РНК. По этой причине, клетки должны поддерживаться в логарифмической фазе роста в присутствии 500 мкг/мл 0418. Как правило, клетки должны пассажироваться дважды в неделю при разбавлении 1:4-6. Поддержание клеток осуществляется следующим образом.
Клетки, содержащие репликон ВГС, исследуют под микроскопом, чтобы удостовериться, что клетки хорошо растут. Клетки промывают один раз РВ8 и добавляют 2 мл трипсина. Смесь клетки/трипсин инкубируют при 37°С в инкубаторе с СО2 в течение 3-5 мин. После инкубирования добавляют 10 мл полной среды для остановки реакции трипсинизации. Клетки осторожно продувают, помещают в 15-мл пробирку и центрифугируют при 1200 об/мин в течение 4 мин. Раствор трипсин/среда удаляют. Добавляют среду (5 мл) и клетки осторожно перемешивают. Клетки считают.
Затем клетки высевают в 96-луночные планшеты при плотности 6000-7500 клеток/100 мкл/лунка (67,5х105 клеток/10 мл/планшет). Затем планшеты инкубируют при 37°С в инкубаторе с 5% СО2.
Клетки исследуют под микроскопом приблизительно через 24 ч после высевания и перед добавлением лекарственных средств. Если счет и разбавление осуществляют правильно, клетки имеют конфлюентность 60-70%, и почти все клетки должны прикрепиться и распределиться однородно в лунке.
9С. Обработка клеток, содержащих репликон ВГС, исследуемым соединением.
Клетки, содержащие репликон ВГС, промывают один раз РВ8; затем добавляют 2 мл трипсина. Клетки инкубируют при 37°С в инкубаторе с 5% СО2 в течение 3-5 мин. Добавляют 10 мл полной среды для остановки реакция. Клетки осторожно продувают, помещают в 15-мл пробирку и центрифугируют при 1200 об/мин в течение 4 мин. Раствор трипсин/среда удаляют, и добавляют 5 мл среды (500 мл ЬМЕМ (с высоким содержанием глюкозы)) #12430-054 из каталога ВКЬ; 50 мл 10% ЕВ8, 5% генетицина 0418 (50 мг/мл, каталог ВКЬ #10131-035), 5 мл неэссенциальных аминокислот МЕМ (100хВКЬ #11140050) и 5 мл пенициллина-стрептомицина (ВКЬ #15140-148). Клетки и среды осторожно перемешивают.
Клетки помещают в планшет со средой для скрининга (500 мл ЬМЕМ (ВКЬ #21063-029), 50 мл ЕВ8 (ВКЬ #10082-147), и с 5 мл МЕМ неэссенциальных аминокислот (ВКЬ #11140-050), при 6000-7500 клеток/100 мкл/лунка, в 96-луночный планшет (6-7,5х105 клеток/10 мл/планшет). Планшеты помещают при 37°С в инкубатор с 5% СО2 в течение ночи.
9Ό. Исследование.
На следующее утро лекарственные средства (исследуемые соединения или интерферон альфа) разбавляют в 96-луночных планшетах с И-образным дном средой или с ИМ8О/средой, в зависимости от конечной концентрации, выбранной для скрининга. В целом наносят 6 концентраций каждого из исследуемых соединений в пределах от 10 до 0,03 мкмоль. 100 мкл разбавления исследуемого соединения помещают в лунки 96-луночного планшета, содержащие клетки с репликоном ВГС. В некоторые лунки добавляют среды без лекарственных средств как отрицательные контроли. ИМ8О, как известно, влияет на рост клеток. По этой причине, если используют лекарственные средства, разбавленные в ИМ8О, все лунки, включая ленки с отрицательным контролем (только среды) и с положительным контролем (интерферон альфа), должны содержать одинаковую концентрацию ИМ8О, для скрининга единичной дозы. Планшеты инкубируют при 37°С в увлажненной среде с 5% СО2 в течение трех дней.
В день четыре количественно определяют анализ ЭТРП. Среду выливают из планшетов, и планшеты промывают один раз в 200 мкл РВ8. Затем РВ8 декантируют, и планшеты промокают бумажным полотенцем для удаления любого оставшегося РВ8. Клетки фиксируют ίη 8Йи с помощью 100 мкл/лунка предварительно охлажденной (-20°С) смеси метанол:ацетон (1:1), и планшеты помещают при -20°С в
- 41 029099
течение 30 мин.
Фиксирующий раствор выливают из планшетов, и планшеты получают возможность для полного высыхания на воздухе (приблизительно один час). Регистрируют внешний вид слоя высушенных клеток, и оценивают невооруженным глазом плотность клеток в токсичных лунках. Альтернативно, жизнеспособность клеток может оцениваться с использованием анализа МТ8, описанного ниже.
Лунки блокируют с помощью 200 мкл блокирующего раствора (10% РБ8; 3% N08 в РВ8) в течение 30 мин при комнатной температуре. Блокирующий раствор удаляют, и в каждую лунку добавляют 100 мкл анти-ΝΡΤΠ кролика, разбавленного в блокирующем растворе 1:1000. Затем планшеты инкубируют 45-60 мин при комнатной температуре. После инкубирования лунки промывают шесть раз раствором РВ8 - 0,05% Т\ееп-20. В каждую лунку добавляют 100 мкл разбавленного 1:15000 конъюгированного с европием (Εϋ) антитела козы антикролик в блокирующем буфере и инкубируют при комнатной температуре в течение 30-45 мин. Планшеты снова промывают и добавляют в каждую лунку 100 мкл усиливающего раствора (Регкт Е1тег #4001-0010). Каждый планшет встряхивают (приблизительно 30 об/мин) в шейкере для планшетов в течение 3 мин. Переносят по 95 мкл из каждой лунки в черный планшет; сигнал Εϋ количественно определяют на считывающем устройстве для планшетов УГСТОК Регкт-Е1тег (Εϋ-Ьапее).
При исследовании с помощью этого анализа соединения 11, 16, 25, 33, 38, 39 и 40 демонстрируют значения ЕС50 примерно 10 мкмоль или меньше.
Пример 10. Анализы цитотоксичности.
Чтобы удостовериться в том, что уменьшение репликации с помощью репликона связано с активностью соединения против репликона ВГС, а не является неспецифичным, используют анализы токсичности для количественного определения цитотоксичности соединения.
IOA. Анализ клеточного белка альбумина на цитотоксичность.
Измерение клеточного белка альбумина дают один из маркеров цитотоксичности. Уровни белка, полученные из анализа клеточного альбумина, можно также использовать для получения нормировочного эталона для противовирусной активности соединений. При анализе белка альбумина, клетки, содержащие репликон ВГС, обрабатывают в течение трех дней различными концентрациями гелиоксантина; соединения, которое, как известно, является цитотоксичным при высоких концентрациях. Клетки лизируются, и лизат клеток используют для связывания со связанным на планшете антителом козы антиальбумин при комнатной температуре (25°С - 28°С) в течение 3 ч. Затем планшет промывают 6 раз 1Х РВ8. После отмывания несвязанных белков, наносят моноклональное антитело мыши анти-сывороточный альбумин человека для связывания альбумина на планшете. Затем комплекс детектируют с использованием меченного фосфатазой ^О анти-мышь как второго антитела.
IOB. Анализ МТ8 на цитотоксичность.
Жизнеспособность клеток можно определять также с помощью СЕЬЬТГГЕК 96 ΑΟΕΕΟΕ8 ΟΝΕ 8о1иБоп Се11 РгоПГегаИоп Аззау (Рготеда, МаФзоп \\Ί). колориметрического анализа для определения количества жизнеспособных клеток. В этом методе, перед фиксированием клеток, в каждую лунку добавляют по 10-20 мкл МТ8 реагента в соответствии с инструкциями производителя, планшеты инкубируют при 37°С, и считывают ΟΌ (оптическую плотность) на 490 нм. В течение периода инкубирования живые клетки преобразуют реагент МТ8 в продукт формазан, который поглощает на 490 нм. Таким образом, поглощение на 490 нм прямо пропорционально количеству живых клеток в культуре.
Прямое сравнение методов с клеточным альбумином и МТ8 для определения цитотоксичности может быть получено следующим образом: клетки обрабатывают различными концентрациями исследуемого соединения или гелиоксантина в течение трехдневного периода. Перед лизированием для детектирования альбумина, как описано выше, добавляют в каждую лунку реагент МТ8 в соответствии с инструкцией производителя и инкубируют при 37°С, и считывают ΟΌ на 490 нм. Затем осуществляют количественное определение клеточного альбумина, как описано выше.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Т независимо представляет собой Т1 или Т2;
    Т1 представляет собой -Υ-Ζ, где Υ является ковалентно связанным с К и Υ представляет собой связь, С1-С4-алкилен, необязательно замещенный оксо; и Ζ представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, каждый из Т1 является замещенным (ί) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -(С=О)ОН, -(Ο=Ο)ΝΗ2, -(С=О)Н, -С1-С4-алкокси, С2-С4-алканоила, сложного С1-С4алкилового эфира, сложного С1-С4-алкениленового эфира, моно- или ди-С1-С4-алкилкарбоксамида, и (ίί) необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С2-алкила и С1-С2-алкокси;
    Т2 является независимо выбранным в каждом случае из С2-С6-алканоила, сложного С1-С6- 42 029099
    алкилового эфира, сложного С1-С6-алкенилового эфира, С1-С6-алкилсульфонамида, С1-С6алкилсульфонила, С2-С6-алканоила, замещенного моно- или ди-С1-С6-гидрокарбилкарбаматом, С2-С6алканоила, замещенного мочевиной или моно- или ди-С1-С6-алкилмочевиной, и С2-С6-алканоила, замещенного моно- или ди-С1-С6-алкилкарбоксамидом, каждый из Т2 является необязательно замещенным 1 или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино, циано, гидроксила, галогена, (С1-С4алкокси)С0-С4-алкила, (моно- и ди-С1-С4-алкиламино)С0-С4-алкила, С1-С6-алкила, (С1-С4-тиоалкил)С0-С4алкила, С3-С7-циклоалкила, фенила, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси; или
    Т является независимо выбранным из С2-С6-алканоила, замещенного моно- или ди-С1-С6алкилкарбаматом, каждый из Т является необязательно замещенным (С1-С4-тиоалкил)С0-С4-алкилом;
    каждая из групп К является независимо выбранной из 8-10-членной бициклической кольцевой системы, содержащей один или два атома азота, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где 8-10-членное бициклическое кольцо является насыщенным или содержит 1 ненасыщенную связь; и
    группа К является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из циано, гидроксила, галогена, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, С1-С2-галогеналкила, С1-С2галогеналкилена и С1-С2-алкилсульфонила;
    I2 представляет собой 8-10-членную гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где I2 является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино, циано, гидроксила, галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, моно- и ди-С1-С4-алкиламино, С1-С2-галогеналкила и С1-С2-галогеналкокси;
    А представляет собой
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой
  3. 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где I2 представляет собой бензимидазольную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С2-алкила и С1-С2-алкокси.
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где каждая из групп К является независимо выбранной из
    каждая из них является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С2-алкила и С1-С2-алкокси.
    - 43 029099
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.6, где группа К является
  8. 8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Т представляет собой независим выбранный С2-С6-алканоил, замещенный моно- и ди-С1-С6-алкилкарбаматом, каждый из этих групп представляет собой необязательно замещенный (С1-С4-тиоалкил)С0-С4-алкил.
  9. 9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
    - 44 029099
    - 45 029099
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции гепатита С, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по пп.1-9 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  11. 11. Способ лечения инфекции гепатита С у пациента, включающий предоставление терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по пп.1-9 пациенту.
  12. 12. Соединение по п.9 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.9 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.9 формулы
    - 46 029099
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.9 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по п.12 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по п.13 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по п.14 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по п.15 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  20. 20. Способ терапевтического лечения инфекции гепатита С у пациента, включающий предоставление терапевтически эффективного количества соединения по п.12 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
  21. 21. Способ терапевтического лечения инфекции гепатита С у пациента, включающий предоставление терапевтически эффективного количества соединения по п.13 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
  22. 22. Способ терапевтического лечения инфекции гепатита С у пациента, включающий предоставление терапевтически эффективного количества соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
  23. 23. Способ терапевтического лечения инфекции гепатита С у пациента, включающий предоставление терапевтически эффективного количества соединения по п.15 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.
  24. 24. Соединение формулы
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения формулы
    вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  26. 26. Фармацевтическая композиция по п.25 для лечения инфекции гепатита С у нуждающегося в этом пациента.
  27. 27. Фармацевтическая композиция по п.26 для лечения инфекции гепатита С у нуждающегося в этом пациента, где пациентом является человек.
  28. 28. Соединение формулы
    - 47 029099
    или его фармацевтически приемлемая соль.
EA201301335A 2011-05-27 2012-05-29 Замещенные циклофаны для использования при лечении инфекции вгс EA029099B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161490881P 2011-05-27 2011-05-27
US201161504905P 2011-07-06 2011-07-06
US201161567216P 2011-12-06 2011-12-06
PCT/US2012/039835 WO2012166716A2 (en) 2011-05-27 2012-05-29 Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301335A1 EA201301335A1 (ru) 2014-04-30
EA029099B1 true EA029099B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=47219638

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791776A EA201791776A1 (ru) 2011-05-27 2012-05-29 Замещенные циклофаны для использования при лечении инфекции вгс
EA201301335A EA029099B1 (ru) 2011-05-27 2012-05-29 Замещенные циклофаны для использования при лечении инфекции вгс

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791776A EA201791776A1 (ru) 2011-05-27 2012-05-29 Замещенные циклофаны для использования при лечении инфекции вгс

Country Status (25)

Country Link
US (8) US8809313B2 (ru)
EP (2) EP3059241B1 (ru)
JP (2) JP6198721B2 (ru)
KR (1) KR101931311B1 (ru)
CN (2) CN103561739B (ru)
AP (1) AP2013007263A0 (ru)
AU (2) AU2012262338B2 (ru)
BR (1) BR112013030045A2 (ru)
CA (1) CA2837481A1 (ru)
CY (1) CY1118111T1 (ru)
EA (2) EA201791776A1 (ru)
ES (1) ES2584418T3 (ru)
HK (1) HK1196559A1 (ru)
HR (1) HRP20160863T1 (ru)
HU (1) HUE029326T2 (ru)
IL (3) IL229165A (ru)
LT (1) LT2714036T (ru)
MX (2) MX357867B (ru)
PL (1) PL2714036T3 (ru)
PT (1) PT2714036T (ru)
RS (1) RS55123B1 (ru)
SG (1) SG194681A1 (ru)
SI (1) SI2714036T1 (ru)
SM (1) SMT201600325B (ru)
WO (1) WO2012166716A2 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012000695A (es) 2009-07-16 2012-06-12 Vertex Pharma Análogos de bencimidazol para el tratamiento o la prevención de infecciones por flavivirus.
MX2012010918A (es) 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
WO2012027712A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2012262338B2 (en) * 2011-05-27 2016-12-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted Aliphanes, Cyclophanes, Heteraphanes, Heterophanes, Hetero-Heteraphanes and Metallocenes Useful for Treating HCV Infections
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2984098A2 (en) 2013-04-12 2016-02-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
US9717712B2 (en) * 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2015005901A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis c virus inhibitors
JP2016525114A (ja) * 2013-07-17 2016-08-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルスの治療に使用するためのトリシクロヘキサデカヘキサエン誘導体を含む組み合わせ
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
WO2016020288A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
WO2016054240A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Sean Dalziel Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) * 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
CN108348504B (zh) * 2015-11-06 2021-06-29 江苏豪森药业集团有限公司 具有抑制hcv活性的化合物及其制备方法和应用
WO2017076187A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基衍生物及其制备方法与应用
CN106083829B (zh) * 2016-01-12 2019-01-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
WO2018064585A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Odalasvir polymorphs and methods of manufacture thereof
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
CA3053818A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
US20190038623A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic regimens for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
WO2020051538A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
CA3114039A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
TW202106677A (zh) * 2019-04-25 2021-02-16 美商貝達醫藥公司 用於治療c型肝炎病毒感染之ns5a的二胺甲酸酯抑制劑
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CA3174176A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
CA3174252A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN115181117B (zh) * 2022-08-08 2024-05-17 中国医学科学院医学生物学研究所 一种s构型手性分子化合物及其制备方法和作为疫苗佐剂的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5147882A (en) * 1990-04-02 1992-09-15 Karl Thomae Gmbh Cyclophanes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US20090082261A1 (en) * 2007-09-24 2009-03-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
WO2010059937A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
WO2010068760A2 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. New 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
HUP0500456A3 (en) * 2000-11-20 2012-05-02 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c tripeptide inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
CN101247807A (zh) 2005-05-09 2008-08-20 艾其林医药公司 噻唑化合物及使用方法
US7749983B2 (en) 2006-05-03 2010-07-06 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
AU2007272839B2 (en) 2006-07-13 2012-05-24 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
CN101506223B (zh) * 2006-07-13 2013-05-22 艾其林医药公司 作为病毒复制抑制剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2008147557A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl substituted thiazoles and their use as antiviral agents
CN102245598B (zh) 2008-12-10 2014-01-29 艾其林医药公司 病毒复制抑制剂4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
BRPI1013394B1 (pt) 2009-03-27 2022-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp Composto inibidor da replicação do vírus da hepatite c, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, usos do composto e do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
JP2013518062A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
AU2012262338B2 (en) 2011-05-27 2016-12-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted Aliphanes, Cyclophanes, Heteraphanes, Heterophanes, Hetero-Heteraphanes and Metallocenes Useful for Treating HCV Infections

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5147882A (en) * 1990-04-02 1992-09-15 Karl Thomae Gmbh Cyclophanes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US20090082261A1 (en) * 2007-09-24 2009-03-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
WO2010059937A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
WO2010068760A2 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. New 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication

Also Published As

Publication number Publication date
PL2714036T3 (pl) 2017-07-31
AU2012262338A1 (en) 2013-11-14
CN103561739A (zh) 2014-02-05
EA201301335A1 (ru) 2014-04-30
US20160113907A1 (en) 2016-04-28
CN103561739B (zh) 2016-03-02
HUE029326T2 (hu) 2017-02-28
AU2017201535B2 (en) 2018-03-01
US9468629B2 (en) 2016-10-18
US20140323458A1 (en) 2014-10-30
IL229165A (en) 2017-02-28
CY1118111T1 (el) 2017-06-28
HRP20160863T1 (hr) 2016-11-04
EP2714036B1 (en) 2016-06-22
US10092547B2 (en) 2018-10-09
HK1196559A1 (zh) 2014-12-19
ES2584418T3 (es) 2016-09-27
PT2714036T (pt) 2016-09-29
AU2017201535A1 (en) 2017-03-23
MX2013013670A (es) 2014-09-01
US20180303800A1 (en) 2018-10-25
IL250389A0 (en) 2017-03-30
MX349079B (es) 2017-07-07
US9833440B2 (en) 2017-12-05
RS55123B1 (sr) 2016-12-30
IL250389A (en) 2017-09-28
EP3059241B1 (en) 2017-11-01
SI2714036T1 (sl) 2016-10-28
MX357867B (es) 2018-07-19
KR20140038972A (ko) 2014-03-31
WO2012166716A3 (en) 2013-02-21
US20160115157A1 (en) 2016-04-28
LT2714036T (lt) 2016-10-10
EP3059241A1 (en) 2016-08-24
US9592222B2 (en) 2017-03-14
KR101931311B1 (ko) 2018-12-20
EP2714036A2 (en) 2014-04-09
SMT201600325B (it) 2016-11-10
US20170157096A1 (en) 2017-06-08
IL229165A0 (en) 2013-12-31
US8809313B2 (en) 2014-08-19
US9474742B2 (en) 2016-10-25
US20170007579A1 (en) 2017-01-12
AP2013007263A0 (en) 2013-11-30
US20180055824A1 (en) 2018-03-01
IL254422A0 (en) 2017-11-30
EP2714036A4 (en) 2014-11-12
AU2012262338A2 (en) 2014-01-09
WO2012166716A2 (en) 2012-12-06
CN105801467A (zh) 2016-07-27
EA201791776A1 (ru) 2018-04-30
US20120302538A1 (en) 2012-11-29
CA2837481A1 (en) 2012-12-06
US9273082B2 (en) 2016-03-01
BR112013030045A2 (pt) 2017-11-07
AU2012262338B2 (en) 2016-12-08
JP2017101086A (ja) 2017-06-08
SG194681A1 (en) 2013-12-30
JP2014518882A (ja) 2014-08-07
JP6198721B2 (ja) 2017-09-20
NZ617102A (en) 2015-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029099B1 (ru) Замещенные циклофаны для использования при лечении инфекции вгс
US10905665B2 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
JP2010519339A (ja) Ｈｃｖ複製阻害剤として有用な三級アミン置換ペプチド
MX2010010619A (es) Moduladores de quimioquina.
EA021794B1 (ru) Циклические аналоги 4-амино-4-оксобутаноил пептидов, ингибиторы репликации вирусов
US11352363B1 (en) Spiropyrrolidine derived antiviral agents
EP3849537B1 (en) Combination therapies
US20190070154A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
US9125904B1 (en) Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
US20230203045A1 (en) Inhibitors of nek7 kinase
US8501792B2 (en) Treating cancer with desthiazolyl ritonavir
US11987579B2 (en) Niclosamide analogues and therapeutic use thereof
CN107501219B (zh) 不对称姜黄色素类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用
CN111821303A (zh) 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用
JP2020019752A (ja) クロマン誘導体
WO2023131179A1 (zh) 苯并咪唑衍生物或其盐在治疗白血病中的用途
US11117894B2 (en) Pyridopyrazine compounds and uses thereof
CN116113406A (zh) Gas41抑制剂及其使用方法
NZ703894A (en) Substituted aliphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
NZ703894B2 (en) Substituted Aliphanes and Metallocenes Useful for Treating HCV Infections
WO2003017948A2 (en) Aryl tetrahydronaphthalene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU