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ES2583691T3 - Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen del síndrome de Down mediante la inhibición de una transcripción antisentido natural a un gen del síndrome de Down - Google Patents

Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen del síndrome de Down mediante la inhibición de una transcripción antisentido natural a un gen del síndrome de Down Download PDF

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ES2583691T3
ES2583691T3 ES10792668.5T ES10792668T ES2583691T3 ES 2583691 T3 ES2583691 T3 ES 2583691T3 ES 10792668 T ES10792668 T ES 10792668T ES 2583691 T3 ES2583691 T3 ES 2583691T3
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Olga Khorkova Sherman
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Abstract

Un oligonucleótido que se dirige a una transcripción antisentido natural de un Gen del Síndrome de Down para su uso como un compuesto terapéutico, donde el oligonucleótido modula la expresión del Gen del Síndrome de Down y donde la transcripción antisentido natural tiene la secuencia de ácido nucleico como se expone en una de las SEQ ID NO: 3-6.

Description

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enlaces fosfodiéster o análogos de los mismos para formar oligonucleótidos que varían en tamaño de algunas unidades monoméricas, por ejemplo, de aproximadamente 3-4, a aproximadamente varios cientos de unidades monoméricas. Los análogos de enlaces fosfodiéster incluyen: fosforotioato, fosforoditioato, metilfosfonatos, fosforoselenoato, fosforamidato y similares, como se describe más completamente a continuación.
5 El término "nucleótido" incluye nucleótidos que existen de forma natural, así como nucleótidos que no existen de forma natural. Debe ser evidente para el experto en la técnica que los diversos nucleótidos que se han considerado previamente "que no existen de forma natural" se han encontrado posteriormente en la naturaleza. Por lo tanto, "nucleótidos" incluye no sólo las moléculas que contienen heterociclos de purina y pirimidina conocidas, sino también
10 análogos y tautómeros heterocíclicos de las mismas. Los Ejemplos ilustrativos de otros tipos de nucleótidos son moléculas que contienen adenina, guanina, timina, citosina, uracilo, purina, xantina, diaminopurina, 8-oxo-N6metiladenina, 7-deazaxantina, 7-deazaguanina, N4,N4-etanocitosina, N6,N6-etano-2,6-diaminopurina, 5metilcitosina, 5-alquinil (C3-C6)-citosina, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, pseudoisocitosina, 2-hidroxi-5-metil-4triazolopiridina, isocitosina, isoguanina, inosina y los nucleótidos "que no existen de forma natural" descritos en la
15 Pat. de Estados Unidos n.º 5.432.272. El término "nucleótido" pretende incluir todos y cada uno de estos ejemplos, así como análogos y tautómeros de los mismos. Los nucleótidos especialmente interesantes son aquellos que contienen adenina, guanina, timina, citosina y uracilo, que se consideran como los nucleótidos que existen de forma natural en relación con la aplicación terapéutica y diagnóstica en seres humanos. Los nucleótidos incluyen los azúcares naturales 2'-desoxi y 2'-hidroxilo, por ejemplo, como se describe en Komberg y Baker, DNA Replication, 2ª
20 Ed. (Freeman, San Francisco, 1992), así como sus análogos.
"Análogos", en referencia a nucleótidos, incluye nucleótidos sintéticos que tienen restos de bases modificados y/o restos de azúcar modificados. Tales análogos incluyen nucleótidos sintéticos diseñados para potenciar propiedades de unión, por ejemplo, la estabilidad del dúplex o tríplex, especificidad, o similares.
25 Como se usa en el presente documento, "hibridación" se refiere al apareamiento de hebras sustancialmente complementarias de compuestos oligoméricos. Un mecanismo de apareamiento implica el enlace de hidrógeno, que puede ser enlace de hidrógeno de Watson-Crick, Hoögsteen o de Hoögsteen inverso, entre bases de nucleósidos o de nucleótidos (nucleótidos) complementarias de las hebras de compuestos oligoméricos. Por ejemplo, la adenina y
30 la timina son nucleótidos complementarios que se aparean mediante la formación de enlaces de hidrógeno. La hibridación puede producirse bajo circunstancias variables.
Un compuesto antisentido es "específicamente hibridable" cuando la unión del compuesto al ácido nucleico diana interfiere con la función normal del ácido nucleico diana para producir una modulación de la función y/o actividad, y
35 hay un grado suficiente de complementariedad para evitar la unión no específica del compuesto antisentido a secuencias de ácidos nucleicos no diana en condiciones en las que se desea la unión específica, es decir, en condiciones fisiológicas en el caso de ensayos in vivo o tratamiento terapéutico, y en condiciones en las que se realizan los ensayos en el caso de ensayos in vitro.
40 Como se usa en el presente documento, la expresión "condiciones de hibridación astringentes" o "condiciones astringentes" se refiere a condiciones bajo las que un compuesto de la divulgación hibridará con su secuencia diana, pero con un número mínimo de otras secuencias. Las condiciones astringentes son dependientes de la secuencia y serán diferentes en diferentes circunstancias y en el contexto de esta divulgación, las "condiciones astringentes" en las que hibridan los compuestos oligoméricos con una secuencia diana se determinan por la naturaleza y
45 composición de los compuestos oligoméricos y los ensayos en los que se están investigando. En general, las condiciones de hibridación astringentes comprenden bajas concentraciones (<0,15 M) de sales con cationes inorgánicos tales como Na++ o K++ (es decir, baja fuerza iónica), temperatura superior a 20 ºC -25 ºC por debajo de la Tm del complejo de compuesto oligomérico: secuencia diana, y la presencia de desnaturalizantes tales como formamida, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o el detergente dodecilsulfato sódico (SDS). Por ejemplo, la
50 velocidad de hibridación disminuye un 1,1 % por cada 1 % de formamida. Un ejemplo de una condición de hibridación de alta astringencia es 0,1 x tampón cloruro sódico-citrato sódico (SSC)/SDS al 0,1 % (peso/volumen) a 60 ºC durante 30 minutos.
"Complementario", como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de apareamiento preciso entre
55 dos nucleótidos en una o dos hebras oligoméricas. Por ejemplo, si una nucleobase en una cierta posición de un compuesto antisentido es capaz de formar enlace de hidrógeno con una nucleobase en una cierta posición de un ácido nucleico diana, siendo dicho ácido nucleico diana un ADN, ARN, o molécula de oligonucleótido, entonces la posición de enlace del hidrógeno entre el oligonucleótido y el ácido nucleico diana se considera que es una posición complementaria. El compuesto oligomérico y el ADN, ARN, o molécula de oligonucleótido adicional son
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demencia, convulsiones, trastornos del sueño, traumatismo, infecciones, neoplasias, neurooftalmología, trastornos del movimiento, enfermedades desmielinizantes, trastornos de la médula espinal, y trastornos de los nervios periféricos, uniones musculares y neuromusculares. La enfermedad de adicción y metal, incluyen, pero sin limitación, trastorno bipolar y esquizofrenia, también se incluyen en la definición de trastorno neurológico. La siguiente es una 5 lista de varios trastornos neurológicos, síntomas, signos y síndromes que pueden tratarse usando composiciones y métodos de acuerdo con la presente divulgación: afasia epileptiforme adquirida; encefalomielitis diseminada aguda; adrenoleucodistrofia; degeneración macular relacionada con la edad; agenesia del cuerpo calloso; agnosia; síndrome de Aicardi; enfermedad de Alexander; enfermedad de Alpers; hemiplejia alterna; demencia vascular; esclerosis lateral amiotrófica; anencefalia; síndrome de Angelman; angiomatosis; anoxia; afasia; apraxia; quistes 10 aracnoideos; aracnoiditis; malformación de Anronl-Chiari; malformación arteriovenosa; síndrome de Asperger; ataxia; telegiectasia; trastorno de hiperactividad por déficit de atención; autismo; disfunción autonómica; dolor de espalda; enfermedad de Batten; enfermedad de Behcet; parálisis de Bell; blefaroespasmo esencial benigno; amiotrofía focal benigna; hipertensión intracraneal benigna; enfermedad de Binswanger; blefaroespasmo; síndrome de Bloch Sulzberger; lesión del plexo braquial; absceso del cerebro; lesión cerebral; tumores cerebrales (incluyendo 15 glioblastoma multiforme); tumor espinal; síndrome de Brown-Séquard; enfermedad de Canavan; síndrome del túnel carpiano; causalgia; síndrome de dolor central; mielinolisis central pontina; trastorno cefálico; aneurisma cerebral; arteriosclerosis cerebral; atrofia cerebral; gigantismo cerebral; parálisis cerebral; enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; neuropatía inducida por la quimioterapia y dolor neuropático; malformación de Chiari; corea; polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; dolor crónico; síndrome de dolor regional crónico; síndrome de Coffin Lowry; 20 coma, incluyendo estado vegetativo persistente; diplejia facial congénita; degeneración corticobasal; arteritis craneal; craneosinostosis; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos traumáticos acumulativos; síndrome de Cushing; enfermedad por cuerpos de inclusión citomegálica; infección por citomegalovirus; síndrome de ojos y pies bailarines; síndrome de Dandy-Walker; enfermedad de Dawson; síndrome de De Morsier; parálisis de Dejerine-Klumke; demencia; dermatomiositis; neuropatía diabética; esclerosis difusa; disautonomía; disgrafía; dislexia; distonías; 25 encefalopatía epiléptica infantil temprana; síndrome de silla turca vacía; encefalitis; encefaloceles; angiomatosis encefalotrigeminal; epilepsia; parálisis de Erb; temblor esencial; enfermedad de Fabry; síndrome de Fahr; desmayo; parálisis espástica familiar; convulsiones febriles; síndrome de Fisher; ataxia de Friedreich; demencia fronto-temporal y otras "tauopatías"; enfermedad de Gaucher; síndrome de Gerstmann; arteritis de células gigantes; enfermedad de inclusión de células gigantes; leucodistrofia de células globoides; síndrome de Guillain-Barre; mielopatía asociada a 30 HTLV-1; enfermedad de Hallervorden-Spatz; lesión en la cabeza; dolor de cabeza; espasmo hemifacial; paraplegia espástica hereditaria; heredopatía atáctica polineuritiformis; herpes zoster ótico; herpes zoster; síndrome de Hirayama; demencia y neuropatía asociadas al VIH (también manifestaciones neurológicas del SIDA); holoprosencefalia; enfermedad de Huntington y otras enfermedades de repetición de poliglutamina; hidranencefalia; hidrocefalia; hipercortisolismo; hipoxia; encefalomielitis mediada inmune; miositis por cuerpos de inclusión; 35 incontinencia pigmentaria; enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico infantil; enfermedad de refsum infantil; espasmos infantiles; miopatía inflamatoria; quiste intracraneal; hipertensión intracraneal; síndrome de Joubert; síndrome de Keams-Sayre; enfermedad de Kennedy; síndrome de Kinsboume; síndrome de Klippel Feil; enfermedad de Krabbe; enfermedad de Kugelberg-Welander; kuru; enfermedad de Lafora; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; síndrome de Landau-Kleffner; síndrome medular lateral (Wallenberg); problemas de aprendizaje; enfermedad 40 de Leigh; síndrome de Lennox-Gustaut; síndrome de Lesch-Nyhan; leucodistrofia; demencia de cuerpos de Lewy; Lisencefalia; síndrome de enclaustramiento: enfermedad de Lou Gehrig (es decir, enfermedad de neuronas motoras
o esclerosis lateral amiotrófica); enfermedad lumbar del disco; secuelas neurológicas de la enfermedad de Lyme; enfermedad de Machado-Joseph; macrencefalia; megalencefalia; síndrome de Melkersson-Rosenthal; enfermedad de Menieres; meningitis; enfermedad de Menkes; leucodistrofia metacromática; microcefalia; migraña; síndrome de 45 Miller Fisher; mini-apoplejías; miopatías mitocondriales; síndrome de Mobius; amiotrofia monomélica; enfermedad de neuronas motoras; enfermedad de Moyamoya; mucopolisacaridosis; demencia por multi-infarto; neuropatía motora multifocal; esclerosis múltiple y otros trastornos desmielinizantes; atrofia del sistema múltiple con hipotensión postural; distrofia muscular; miastenia gravis; esclerosis mielinoclástica difusa; encefalopatía mioclónica de lactantes; mioclonía; miopatía; miotonía congénita; narcolepsia; neurofibromatosis; síndrome neuroléptico maligno; 50 manifestaciones neurológicas del SIDA; secuelas neurológicas del lupus; neuromiotonía; lipofuscinosis neuronal ceroidea; trastornos de migración neuronal; enfermedad de Niemann-Pick; síndrome de O'Sullivan-McLcod; neuralgia occipital; secuencia de disrafismo espinal oculto; síndrome de Ohtahara; atrofia olivopontocerebelar; opsoclono mioclono; neuritis óptica; hipotensión otostática; síndrome de uso excesivo; parestesia; enfermedad o trastorno neurodegenerativo (enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer,
55 esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia, esclerosis múltiple y otras enfermedades y trastornos asociados a la muerte de las células neuronales); paramiotonía congénita; enfermedades paraneoplásicas; ataques paroxísticos; síndrome de Parry Romberg; enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher; parálisis periódicas; neuropatía periférica; neuropatía dolorosa y dolor neuropático; estado vegetativo persistente; trastornos generalizados del desarrollo; reflejo del estornudo fótico; enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico; enfermedad de Pick; nervio
10
pellizcado; tumores pituitarios; polimiositis; porencefalia; síndrome post-polio; neuralgia posherpética; encefalomielitis postinfecciosa; hipotensión postural; síndrome de Prader-Willi; esclerosis lateral primaria; enfermedades por priones; atrofia hemifacial progresiva; leucoencefalopatía multifocal progresiva; polidistrofia esclerosante progresiva; parálisis supranuclear progresiva; pseudotumor cerebral; síndrome de Ramsay-Hunt (tipos I 5 y 11); encefalitis de Rasmussen; síndrome de distrofia simpática refleja; enfermedad de Refsum; trastornos de movimiento repetitivo; lesiones por esfuerzo repetitivo; síndrome de piernas inquietas; mielopatía asociada a retrovirus; síndrome de Rett; síndrome de Reye; baile de San Vito; enfermedad de Sandhoff; enfermedad de Schilder; esquizencefalia; displasia septo-óptica; síndrome del bebé sacudido; culebrilla; síndrome de Shy-Drager; síndrome de Sjogren; apnea del sueño; síndrome de Soto; espasticidad; espina bífida; lesión de la médula espinal; 10 tumores de la médula espinal; atrofia muscular espinal; síndrome de la persona rígida; ictus; síndrome de Sturge-Weber; panencefalitis esclerosante subaguda: encefalopatía ateriosclerótica subcortical; corea de Sydenham; síncope; siringomielia; discinesia tardía; enfermedad de Tay-Sachs; arteritis temporal; síndrome de la médula espinal anclada; enfermedad de Thomsen; síndrome del opérculo torácico; neuralgia del trigémino; parálisis de Todd; síndrome de Tourette; ataque isquémico transitorio; encefalopatías espongiformes transmisibles; mielitis transversal;
15 lesión cerebral traumática; temblor; neuralgia trigeminal; paraparesia espástica tropical; esclerosis tuberosa; demencia vascular (demencia multi-infarto); vasculitis incluyendo arteritis temporal; enfermedad de Von Hippel-Lindau; síndrome de Wallenberg; enfermedad de Werdnig-Hoffman; síndrome de West; latigazo cervical; síndrome de Williams; enfermedad de Wildon; y síndrome de Zellweger.
20 Una "inflamación" se refiere a afecciones y inflamatorias sistémicas y afecciones asociadas a la migración y atracción de monocitos, leucocitos y/o neutrófilos. Los ejemplos de inflamación incluyen, pero sin limitación, inflamación resultante de infección con organismos patógenos (incluyendo bacterias gram-positivas, bacterias gramnegativas, virus, hongos y parásitos, tales como protozoos y helmintos), rechazo al trasplante (incluyendo rechazo de órganos sólidos, tales como riñón, hígado, corazón, pulmón o cornea, así como rechazo de trasplantes médula
25 ósea incluyendo enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)), o de reacciones autoinmunes o alérgicas crónicas o agudas localizadas. Las enfermedades autoinmunes incluyen glomerulonefritis aguda; artritis reumatoide o reactiva; glomerulonefritis crónica; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enterocolitis necrotizante; síndromes asociados a la transfusión de granulocitos; dermatosis inflamatoria, tales como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis; lupus eritematoso sistémico (SLE), tiroiditis
30 autoinmune, esclerosis múltiple, y algunas formas de diabetes, o cualquier otro estado autoinmune en el que el ataque por el sistema inmune del propio sujeto dé como resultado una destrucción tisular patológica. Las reacciones alérgicas incluyen asma alérgica, bronquitis crónica, hipersensibilidad aguda y retardada. Las patologías inflamatorias sistémicas incluyen inflamación asociada a trauma, síndrome de bums, reperfusión tras eventos isquémicos (por ejemplo, eventos trombóticos en corazón, cerebro, intestinos o vasculatura periférica, incluyendo
35 infarto de miocardio e ictus), sepsis, ARDS o síndrome de disfunción orgánica múltiple. El reclutamiento de células inflamatorias también se produce en las placas ateroscleróticas. La inflamación incluye, pero sin limitación, linfoma no Hodgkin, granulomatosis de Wegener, tiroiditis de Hashimoto, carcinoma hepatocelular, atrofia del timo, pancreatitis crónicas, artritis reumatoide, hiperplasia linfoide reactiva, osteoartritis, colitis ulcerosa, carcinoma papilar, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colecistitis aguda, colecistitis crónica, cirrosis, sialadenitis crónica, peritonitis,
40 pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, Gastritis crónica, adenomiosis, endometriosis, cervicitis aguda, cervicitis crónica, hiperplasia linfoide, esclerosis múltiple, hipertrofia secundaria a púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía IgA primaria, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, enfisema pulmonar, pielonefritis crónica, y cistitis crónica.
45 Una enfermedad o trastorno cardiovascular incluye aquellos trastornos que pueden causar isquemia o están causados por reperfusión del corazón. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, miocarditis granulomatosa, miocarditis crónica (no granulomatosa), cardiomiopatía hipertrófica primaria, enfermedad arterial periférica (PAD), ictus, angina de pecho, infarto de miocardio, daño del tejido cardiovascular causado por parada cardiaca, daño del tejido cardiovascular causado por derivación coronaria, choque cargiogénico,
50 y afecciones relacionadas que se conocerán por los expertos en la técnica o que implicarán una disfunción de o daño tisular al corazón o la vasculatura, especialmente, pero sin limitación, daño tisular relacionado con una activación de un Gen del Síndrome de Down. Las enfermedades del sistema cardiovascular incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, miocarditis granulomatosa, infarto de miocardio, fibrosis del miocardio secundaria a enfermedad cardiaca valvular, fibrosis del miocardio sin infarto, cardiomiopatía hipertrófica primaria, y miocarditis
55 crónica (no granulomatosa).
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados al estrés oxidativo incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, enfermedad de Parkinson, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer, síndrome de fatiga crónica, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD),
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azúcar en los oligonucleótidos modificados de la presente divulgación puede ser un monofosfato, difosfato, trifosfato, alquilfosfato, alcanofosfato, fosforotioato y similares. La preparación de los análogos de fosfato anteriormente indicados, y su incorporación en nucleótidos, nucleótidos modificados y oligonucleótidos, también se conoce per se y no necesita describirse aquí.
5 La especificidad y sensibilidad de antisentido también se emplea por aquellos expertos en la técnica para usos terapéuticos. Se han empleado oligonucleótidos antisentido como restos terapéuticos en el tratamiento de patologías en animales y el hombre. Los oligonucleótidos antisentido se han administrado con seguridad y eficazmente a seres humanos, y están actualmente en marcha numerosos ensayos clínicos. Por lo tanto, se establece que los
10 oligonucleótidos pueden ser modalidades terapéuticas útiles que pueden configurarse para ser útiles en pautas de tratamiento para el tratamiento de células, tejidos y animales, especialmente seres humanos.
En aspectos de la presente divulgación, los compuestos antisentido oligoméricos, particularmente oligonucleótidos, se unen a moléculas de ácidos nucleicos diana y modulan la expresión y/o función de moléculas codificadas por un
15 gen diana. Las funciones de ADN que van a interferirse comprenden, por ejemplo, replicación y transcripción. Las funciones de ARN que van a interferirse comprenden todas las funciones vitales, tales como, por ejemplo, translocalización del ARN al sitio de traducción de proteína, traducción de proteína desde ARN, splicing del ARN para producir una o más especies de ARNm, y actividad catalítica que puede acoplarse en o facilitarse por el ARN. La función puede regularse por aumento o inhibirse dependiendo de las funciones deseadas.
20 Los compuestos antisentido incluyen compuestos antisentido oligoméricos, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos de secuencia de guía externa (EGS), agentes de splicing alternativos, cebadores, sondas, y otros compuestos oligoméricos que hibridan con al menos una porción del ácido nucleico diana. Como tales, estos compuestos pueden introducirse en forma de compuestos oligoméricos monocatenarios, bicatenarios, parcialmente
25 monocatenarios, o circulares.
El direccionamiento de un compuesto antisentido a una molécula de ácido nucleico particular, en el contexto de la presente divulgación, puede ser un proceso multietapa. El proceso normalmente empieza con la identificación de un ácido nucleico diana cuya función va a modularse. Este ácido nucleico diana puede ser, por ejemplo, un gen celular
30 (o ARNm transcrito del gen) cuya expresión está asociada a un trastorno o patología particular, o una molécula de ácido nucleico de un agente infeccioso. En la presente divulgación, el ácido nucleico diana codifica un Gen del Síndrome de Down.
El proceso de direccionamiento normalmente también incluye la determinación de al menos una región diana,
35 segmento, o sitio dentro del ácido nucleico diana para que la interacción antisentido se produzca de forma que resulte el efecto deseado, por ejemplo, la modulación de la expresión. Dentro del contexto de la presente divulgación, el término "región" se define como una porción del ácido nucleico diana que tiene al menos una estructura, función o característica identificable. Dentro de las regiones de ácidos nucleicos diana están segmentos. Los "segmentos" se definen como porciones más pequeñas o sub-porciones de regiones dentro de un ácido nucleico
40 diana. "Sitios", como se usa en la presente divulgación, se definen como posiciones dentro de un ácido nucleico diana.
En un aspecto, los oligonucleótidos antisentido se unen a las secuencias antisentido naturales de un Gen del Síndrome de Down y modulan la expresión y/o función de un Gen del Síndrome de Down (SEQ ID NO: 1 a 3). Los
45 ejemplos de secuencias antisentido incluyen SEQ ID NOS: 4 a 30.
En otro aspecto, los oligonucleótidos antisentido se unen a uno o más segmentos de polinucleótidos de un Gen del Síndrome de Down, y modulan la expresión y/o función de un Gen del Síndrome de Down. Los segmentos comprenden al menos cinco nucleótidos consecutivos de polinucleótidos sentido o antisentido de un Gen del
50 Síndrome de Down.
En otro aspecto, los oligonucleótidos antisentido son específicos para una secuencia antisentido natural de un Gen del Síndrome de Down donde la unión de los oligonucleótidos a las secuencias antisentido naturales de un Gen del Síndrome de Down modula la expresión y/o función de un Gen del Síndrome de Down.
55 En otro aspecto, los compuestos de oligonucleótido comprenden secuencias expuestas como SEQ ID NO: 7 a 24, secuencias antisentido que se identifican y expanden usando, por ejemplo, PCR, hibridación etc. Estos oligonucleótidos pueden comprender uno o más nucleótidos modificados, fragmentos más cortos o más largos, enlaces modificados y similares. Los ejemplos de enlaces modificados o enlaces internucleotídicos comprenden
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En otro aspecto, los oligonucleótidos antisentido se unen a regiones codificantes y/o no codificantes de un polinucleótido diana y modulan la expresión y/o función de la molécula diana.
5 En otro aspecto, los oligonucleótidos antisentido se unen a polinucleótidos antisentido naturales y modulan la expresión y/o función de la molécula diana.
En otro aspecto, los oligonucleótidos antisentido se unen a polinucleótidos sentido y modulan la expresión y/o función de la molécula diana.
10 Pueden producirse transcripciones de ARN alternativas a partir de la misma región genómica de ADN. Estas transcripciones alternativas se conocen generalmente como "variantes". Más específicamente, "variantes de pre-ARNm" son transcripciones producidas a partir del mismo ADN genómico que se diferencian de otros transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico en su posición de inicio o de parada y contienen tanto secuencia
15 intrónica como exónica.
Tras la escisión de una o más regiones de exón o intrón, o porciones de las mismas durante el splicing, las variantes de pre-ARNm producen "variantes de ARNm" más pequeñas. En consecuencia, las variantes de ARNm son variantes de pre-ARNm procesadas y cada variante de pre-ARNm única siempre debe producir una variante de
20 ARNm única como resultado del splicing. Estas variantes de ARNm también se conocen como "variantes de splicing alternativas". Si no se produce splicing de la variante de pre-ARNm, entonces la variante de pre-ARNm es idéntica a la variante de ARNm.
Las variantes pueden producirse mediante el uso de señales alternativas para la transcripción de inicio o de
25 terminación. Los Pre-ARNm y ARNm pueden poseer más de un codón de inicio o codón de terminación. Las variantes que se originan a partir de un pre-ARNm o ARNm que usan codones de inicio alternativos se conocen como "variantes de inicio alternativas" de ese pre-ARNm o ARNm. Aquellos transcritos que usan un codón de terminación alternativo se conocen como "variantes de parada alternativas" de ese pre-ARNm o ARNm. Un tipo específico de variante de terminación alternativa es la "variante de poli A", en la que las múltiples transcripciones
30 producidas son resultado de la selección alternativa de una de las "señales de detención de poliA" por la maquinaria de transcripción, produciendo así transcripciones que terminan en sitios de poliA únicos. Dentro del contexto de la divulgación, los tipos de variantes descritos en el presente documento también son aspectos de ácidos nucleicos diana.
35 Las localizaciones en el ácido nucleico diana con las que los compuestos antisentido hibridan se definen como al menos una porción de 5 nucleótidos de longitud de una región diana a la que se dirige un compuesto antisentido activo.
Aunque las secuencias específicas de ciertos segmentos diana ejemplares se exponen en el presente documento,
40 un experto en la técnica reconocerá que éstas sirven para ilustrar y describir casos particulares dentro del alcance de la presente divulgación. Segmentos diana adicionales son fácilmente identificables por un experto en la técnica en vista de la presente divulgación.
Se considera que segmentos diana de 5-100 nucleótidos de longitud que comprenden un estiramiento de al menos
45 cinco (5) nucleótidos consecutivos seleccionados de dentro de los segmentos diana preferidos también se consideran adecuados para el direccionamiento.
Los segmentos diana pueden incluir secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos los 5 nucleótidos consecutivos desde el extremo 5' de uno de los segmentos diana ilustrativos (siendo los restantes nucleótidos un 50 estiramiento consecutivo del mismo ADN o ARN que empieza inmediatamente aguas arriba del extremo 5' del segmento diana y que continúa hasta que el ADN o ARN contenga aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nucleótidos). De forma similar, se representan segmentos diana por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos los 5 nucleótidos consecutivos desde el extremo 3' de uno de los segmentos diana ilustrativos (siendo los restantes nucleótidos un estiramiento consecutivo del mismo ADN o ARN que empieza inmediatamente aguas abajo
55 del extremo 3' del segmento diana y que continúa hasta que el ADN o ARN contenga aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nucleótidos). Un experto en la materia armado con los segmentos diana ilustrados en el presente documento será capaz, sin excesiva experimentación, de identificar segmentos diana adicionales.
Una vez se han identificado una o más regiones diana, segmentos o sitios, se eligen compuestos antisentido que
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