ES2565683T3 - Compuestos inhibidores de quinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula (III), o sal, solvato o hidrato farmaceuticos del mismo:**Fórmula** en la que Cy es una estructura ciclica que puede ser cicloalquilo o heterociclico no aromatico, cada uno opcionalmente sustituido con Z1, Z2 y Z3; R1 es H; R2 es H; R3 es fluor; cada uno de Z1, Z2 y Z3 es independientemente: (1) hidrogeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que esta a si mismo sustituido con uno o mas del mismo o diferentes grupos (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos (2) a (13); (2) -OR o -OZ16; (3) -SH o -SZ16; (4) -C(O)2H, C(O)qZ16, -C(O)NZ17Z18, -C(O)C(O)NZ17Z18 o -O-C(O)qZ16, donde q es 1 o 2; (5) -SO3H, -S(O)qZ16 o -S(O)qNZ17Z18; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NZ17Z18; (10) -Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20; (11) oxo; (12) -O-C(O)-Z16; (13) dos de Z1, Z2 y Z3 cualesquiera pueden ser juntos alquileno, alquenileno, arilo, heteroarilo o heterociclo completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos; cada uno de Z4 y Z5 es independientemente (1) un enlace sencillo; (2) -Z11-S(O)q-Z12-; (3) -Z11-C(O)-Z12-; (4) -Z11-O-Z12-; (5) -Z11-S-Z12-; (6) -Z11-O-C(O)-Z12-; o (7) -Z11-C(O)-O-Z12; cada uno de Z11 y Z12 es independientemente (1) un enlace sencillo; (2) alquileno; (3) alquenileno; o (4) alquinileno; cada Z16 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes grupos: (2) -OH o -OZ21; (3) -SH o -SZ21; (4) -C(O)2H, C(O)qZ21, -C(O)NZ17Z18, -C(O)C(O)NZ17Z18 o -O-C(O)qZ21, donde q es 1 o 2; (5) -SO3H, -S(O)qZ21 o -S(O)qNZ17Z18; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NZ17Z18; (10) -Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20; (11) oxo; (12) -O-C(O)-Z21; cada Z17 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; cada Z18 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; cada Z19 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; cada Z20 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; cada Z21 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; cada Z22 es independientemente, (2) -OH o -OZ21; (3) -SH o -SZ21; (4) -C(O)2H, C(O)qZ21, -C(O)NZ21Z21, -C(O)C(O)NZ21Z21 o -O-C(O)qZ21, donde q es 1 o 2; (5) -SO3H, -S(O)qZ21 o -S(O)qNZ21Z21; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NZ21Z21; (10) -Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21; (11) oxo; (12) -O-C(O)-Z21; donde Z17 y Z18, o Z19 y Z20, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden ser un heterociclo que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 Z22 independientes; y donde dos de Z18, Z19 o Z20 cualesquiera, junto con los atomos de nitrogeno a los que estan unidos pueden ser un anillo saturado o insaturado mono, bi o tri-heterociclico de 3 a 12 miembros que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 Z22 independientes.
Description
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DESCRIPCION
Compuestos inhibidores de quinasa Antecedentes
Sunitinib es un potente inhibidor de quinasa multi-diana que es eficaz en el tratamiento de canceres, de forma mas notable carcinoma de celulas renales y tumor de estroma GI aprobado por FDA. Tambien esta experimentando ensayos clmicos en otros varios canceres. Su estructura es un derivado indolinona caracterizado por una cadena lateral dietilaminoetilo basica. Aunque Sunitinib es muy eficaz, su aplicacion esta impedida por los efectos secundarios. La toxicidad mas comun y grave en clinica es neutropenia y fatiga.
El documento WO 02/096361 describe derivados de 5-aralquilsulfonil-3-(pirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona que son inhibidores de quinasa y por lo tanto adecuados para tratamiento de enfermedades mediadas por actividad anormal de proteina quinasa tal como cancer. Los documentos WO 2006/052936, WO 2008/033743 y WO 02/02551 describen compuestos de indolinona sustituidos que tambien son adecuados para el tratamiento de enfermedades mediadas por actividad proteina quinasa anormal.
Esta invencion describe una nueva clase de derivados de Sunitinib con una cadena lateral ciclica que reemplaza la cadena lateral dietilaminoetilo de Sunitinib. Estan disenados para superar el problema de fatiga de Sunitinib mejorando su selectividad. Recientemente, un estudio proteomico de un analogo de Sunitinib, SU6668 descubrio que SU6668 inhibe, entre otras proteinas, AMPK (Godl et al, Cancer Res 2005, 65, 6919). Como AMPK es un detector clave del estado de potencia y energia en musculo esqueletico (vease la revision de Hardie y Sakamoto, Physiology 2006, 21,48-60), se hipotetizo que la inhibicion de AMPK podria ser la causa de la fatiga por toxicidad observada clinicamente de Sunitinib.
Por tanto, los derivados ciclicos de Sunitinib estan disenados para reducir la actividad inhibidora de AMPK, aliviando de ese modo el problema de fatiga de Sunitinib.
Sumario
La invencion se refiere a compuestos heterociclicos, composiciones que comprenden los compuestos, y metodos para usar los compuestos y composiciones de compuestos. Los compuestos y composiciones que los comprenden son utiles para tratar enfermedades o sintomas de enfermedades, incluyendo los mediados o asociados con enzimas quinasa.
Un aspecto es un compuesto de formula (III), o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticos del mismo:
en la que Cy es una estructura ciclica que puede ser cicloalquilo o heterociclico no aromatico, cada uno opcionalmente sustituido con Zi, Z2 y Z3;
Ri es H;
R2 es H;
R3 es fluor;
cada uno de Zi, Z2 y Z3 es independientemente:
(1) hidrogeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que esta sustituido por uno o mas del mismo o diferentes grupos (i); o (iii)
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un grupo (i) o (ii) que esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos (2) a (13);
(2) -OH o -OZis;
(3) -SH o -SZie;
(4) -C(O)2H, C(O)qZie, -C(O)NZi7Zi8, -C(O)C(O)NZi7Zi8 o -O-C(O)qZie, donde q es 1 o 2;
(5) -SO3H, -S(O)qZie o -S(O)qNZi7Zi8;
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9) -Z4-NZ17Z18;
(10) -Z4-N(Zi8)-Z5-NZi9Z2o;
(11) oxo;
(12) -O-C(O)-Zie;
(13) cualesquiera dos de Zi, Z2 y Z3 pueden ser juntos alquileno, alquenileno, arilo, heteroarilo o heterociclo completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos;
cada uno de Z4 y Z5 es independientemente
(1) un enlace sencillo;
(2) -Zii-S(O)q-Zi2-;
(3) -Zii-C(O)-Zi2-;
(4) -Z11-O-Z12-;
(5) -Z11-S-Z12-;
(6) -Zii-O-C(O)-Zi2-; o
(7) -Zii-C(O)-O-Zi2;
cada uno de Zii y Z12 es independientemente
(1) un enlace sencillo;
(2) alquileno;
(3) alquenileno; o
(4) alquinileno;
cada Zie es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes grupos:
(2) -OH o -OZ21;
(3) -SH o -SZ21;
(4) -C(O)2H, C(O)qZ2i, -C(O)NZi7Zi8, -C(O)C(O)NZi7Zi8 o -O-C(O)qZ2i, donde q es 1 o 2;
(5) -SO3H, -S(O)qZ2i o -S(O)qNZl7Zl8;
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9) -Z4-NZ17Z18;
(10) -Z4-N(Zi8) -Z5-NZ19Z20;
(11) oxo;
(12) -O-C(O)-Z2i;
cada Z17 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,
heterociclo o heterocicloalquilo;
cada Zi8 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,
heterociclo o heterocicloalquilo;
cada Z19 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,
heterociclo o heterocicloalquilo;
cada Z20 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,
heterociclo o heterocicloalquilo;
cada Z21 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,
heterociclo o heterocicloalquilo; cada Z22 es independientemente,
(2) -OH o -OZ21;
(3) -SH o -SZ21;
(4) -C(O)2H, C(O)qZ2i, -C(O)NZ2iZ2i, -C(O)C(O)NZ2iZ2i o -O-C(O)qZ2i, donde q es 1 o 2;
(5) -SO3H, -S(O)qZ2i o -S(O)qNZ2lZ2i;
(6) halo;
(7) ciano;
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(8) nitro;
(9) -Z4-NZ21Z21;
(10) -Z4-N(Z2i)-Z5-NZ2iZ21;
(11) oxo;
(12) -O-C(O)-Z2i;
donde Z17 y Zi8, o Z19 y Z20, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden ser un heterociclo que esta sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 Z22 independientes; y
donde cualesquiera dos de Zi8, Z19 o Z20 junto con los atomos de nitrogeno a los que estan unidos pueden ser un anillo saturado o insaturado mono, bi o triheterodclico de 3 a 12 miembros que esta sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 Z22 independientes.
En otros aspectos, los compuestos son aquellos de cualquiera de las formulas en el presente documento (incluyendo cualquier combinacion de los mismos):
en las que Cy esta opcionalmente sustituido cicloalquilo;
en las que Cy es un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5 miembros; en las que Cy es un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 6 miembros;
en las que el compuesto de formula III es un compuesto definido en cualquiera de las tablas en el presente documento, o una sal, solvato o hidrato farmaceuticos del mismo.
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o sintoma de enfermedad en un sujeto que lo necesite, que incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de cualquier formula de este documento, o sal farmaceutica, solvato o hidrato del mismo (o composition del mismo). La enfermedad o sintoma de enfermedad puede ser cualquiera de los modulados por una enzima quinasa (por ejemplo, VEGFR, PDGFR, KIT, Flt-3, RET). La enfermedad o sintoma de enfermedad puede ser cancer, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de celulas renales y tumor de estroma GI, tumor o trastorno proliferativo.
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para modular (por ejemplo, inhibir, antagonizar, agonizar) la actividad quinasa, que incluye poner en contacto una quinasa con un compuesto de cualquiera de las formulas de este documento o sal, solvato o hidrato farmaceutico del mismo (o composicion del mismo).
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para preparar un compuesto de formula III de este documento, que incluye hacer reaccionar un intermedio definido en este documento con un reactivo para proporcionar un compuesto de formula III como se define en este documento.
En otro aspecto, la invencion se refiere a una composicion que incluye un compuesto de cualquiera de las formulas de este documento, o sal, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. La composicion puede incluir adicionalmente un agente terapeutico adicional.
En otro aspecto, la invencion se refiere a un metodo para modular la actividad de un receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, VEGFR, PDGFR, KIT, Flt-3, RET) en un sujeto que lo necesita, que incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las formulas de este documento, o sal farmaceutica del mismo (o composicion del mismo).
En otros aspectos, la invencion se refiere a una composicion que comprende un compuesto de cualquiera de las formulas de este documento, un agente terapeutico adicional, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. El agente terapeutico adicional puede ser un agente antineoplasico, agente antitumoral, agente antiproliferativo, o cualquier otro agente normalmente administrado como agente principal o adyuvante en protocolos de tratamiento del cancer (por ejemplo, antiemeticos, antianemia, etc.).
Otro aspecto mas de este invencion se refiere a un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar a un sujeto (por ejemplo, mamifero, ser humano, caballo, perro, gato) que tiene una enfermedad o sintoma de enfermedad (incluyendo, aunque sin limitation) que es o esta asociado con cancer, uno o mas tumores, trastornos proliferativos, etc. el metodo incluye administrar al sujeto (incluyendo un sujeto identificado con necesidad de dicho tratamiento) una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una composicion descrita en este documento para producir dicho efecto. La identification de un sujeto que necesite dicho tratamiento puede ser a juicio de un sujeto o un profesional de asistencia sanitaria y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinion) u objetivo (por ejemplo, medible por un ensayo o metodo de diagnostico).
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Otro aspecto mas de esta invencion se refiere a un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar a un sujeto (por ejemplo, mam^fero, ser humano, caballo, perro, gato) que tiene una enfermedad o sintoma de enfermedad mediada por quinasa (incluyendo, aunque sin limitacion, cancer, tumor, trastorno proliferativo, etc.). El metodo incluye administrar al sujeto (incluyendo un sujeto identificado con necesidad de dicho tratamiento) una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una composicion descrita en este documento para producir dicho efecto. La identificacion de un sujeto que necesite dicho tratamiento puede ser a juicio de un sujeto o un profesional de asistencia sanitaria y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinion) u objetivo (por ejemplo, medible por un ensayo o metodo de diagnostico).
Los metodos de tratamiento incluyen aspectos donde los efectos secundarios adversos estan minimizados o son inexistentes. En un aspecto, el compuesto inhibe selectivamente una diana de quinasa, preferentemente sobre la inhibicion de AMPK; en otro aspecto, el compuesto inhibe selectivamente una diana de quinasa preferentemente sobre la inhibicion de AMPK con mayor selectividad que Sunitinib; en otro aspecto, el sujeto experimenta poco o ningun efecto secundario de fatiga.
Otro aspecto, es un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para identificar un inhibidor de quinasa que inhiba selectivamente una diana de quinasa preferentemente sobre la inhibicion de AMPK, que comprende; (i) evaluar un compuesto de ensayo para la inhibicion de una enzima quinasa; (ii) evaluar el compuesto de ensayo para la inhibicion de AMPK; (iii) evaluar si el compuesto de ensayo inhibe una diana de quinasa preferentemente sobre la inhibicion de AMPK. Otros aspectos son el metodo donde el compuesto de ensayo inhibe una diana de quinasa preferentemente sobre la inhibicion de AMPK con mayor selectividad que Sunitinib.
Otro aspecto es un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o sintoma de enfermedad en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto identificado por el metodo anterior, o sal, solvato o hidrato farmaceutico del mismo.
La invencion tambien se refiere a un metodo para preparar un compuesto descrito en este documento, incluyendo el metodo cualquier reaccion o reactivo definido en los esquemas o ejemplos de este documento. Como alternativa, el metodo incluye tomar uno cualquiera de los compuestos intermedios descritos en este documento y hacerlo reaccionar con uno o mas reactivos quimicos en una o mas etapas para producir un compuesto descrito en este documento.
Tambien dentro del alcance de esta invencion esta un producto envasado. El producto envasado incluye un recipiente, uno de los compuestos mencionados anteriormente en el recipiente, y una leyenda (por ejemplo, una etiqueta o un prospecto) asociado con el recipiente y que indique la administracion del compuesto para tratar un trastorno asociado con modulacion de quinasa (por ejemplo, cancer, tumor, trastorno proliferativo, etc.).
Otro aspecto de la invencion es un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento o prevencion en un sujeto de una enfermedad, trastorno o sintoma del mismo definido en este documento.
Otro aspecto de la invencion es el uso de un compuesto de la invencion en la fabrication de un medicamento para el tratamiento o prevencion en un sujeto de una enfermedad, trastorno o sintoma del mismo definido en este documento.
En otras realizaciones, los compuestos, composiciones, y metodos definidos en este documento son cualquiera de los compuestos de las tablas de este documento o metodos que los incluyen.
Los detalles de una o mas realizaciones de la invencion se exponen en lo dibujos adjuntos y la siguiente description. Otras caracteristicas, objetivos, y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la descripcion y a partir de las reivindicaciones.
Descripcion detallada
Como se usa en el presente documento, el termino "halo" o "halogeno" se refiere a cualquier radical de fluor, cloro, bromo o yodo.
Las expresiones "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 atomos de carbono. La expresion "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 atomos de carbono (inclusive). El termino "arilalquilo" se refiere a un resto en el que un atomo de alquil hidrogeno se reemplaza por un grupo arilo. El termino "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 4, atomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. Cuando un grupo alquenilo esta unido a un atomo de nitrogeno, se prefiere que tal grupo no este unido directamente a traves de un carbono que tenga un doble enlace.
El termino "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El termino "alquilendioxo" se refiere a una especie divalente de la estructura -O-R-O-, en la que R representa un alquileno.
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El termino "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 4, atomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. Cuando un grupo alquinilo esta unido a un atomo de nitrogeno, se prefiere que tal grupo no este unido directamente a traves de un carbono que tenga un triple enlace.
El termino "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal divalente de 1 a 5 atomos de carbono conectado por enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH2)x-, en la que x es de 1 a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior.
El termino "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 atomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que esta conectado por enlaces sencillos y pueden estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Los grupos alquenileno ejemplares son - CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- y - CH(C2H5)-CH=CH-.
El termino "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 atomos de carbono que tiene un triple enlace en el mismo, esta conectado por enlaces sencillos, y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Los grupos alquinileno ejemplares son -CC-, -CH2-CC-,-CH(CH3)-CC- y -CC-CH(C2H5)CH2-.
Las expresiones "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" como se emplean en el presente documento incluyen grupos hidrocarburo saturados y parcialmente insaturados dclicos, respectivamente, que tienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, y mas preferiblemente de 3 a 6 carbonos.
Las expresiones "Ar" o "arilo" se refieren a grupos dclicos aromaticos (por ejemplo sistemas anulares monodclicos de 6 miembros, bidclicos de 10 miembros, o tridclicos de 14 miembros) que contienen de 6 a 14 atomos de carbono. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno.
Las expresiones "heterociclo", "heterodclico" o "heterociclo" se refieren a grupos dclicos completamente saturados o parcialmente insaturados, por ejemplo, sistemas anulares monodclicos de 3 a 7 miembros, bidclicos de 7 a 12 miembros, o tridclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, en los que 0, 1, 2 o 3 atomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente. Cada anillo del grupo heterodclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxigeno y/o atomos de azufre, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroatomos de nitrogeno pueden cuaternizarse opcionalmente. El grupo heterodclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o el sistema anular.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo anular monodclico o condensado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de atomos) de 5 a 12 atomos en el anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los atomos en el anillo restantes C, y, ademas, que tiene un sistema pi electrones conjugados completamente, en el que 0, 1, 2, 3 o 4 atomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente. Los ejemplos, sin limitacion, de grupos heteroarilo son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, isoquinolina, purina y carbazol.
El termino "oxo" se refiere a un atomo de oxigeno, que forma un carbonilo cuando se une a carbono, un N-oxido cuando se une a nitrogeno, y un sulfoxido o sulfona cuando se une a azufre.
El termino "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por sustituyentes.
El termino "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en cualquier grupo funcional descrito en el presente documento, por ejemplo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en cualquier atomo de ese grupo. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitacion, halogeno, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2, 1,2-metilenodioxi, C(O)0r15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, r17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, donde n es independientemente 0-6 inclusive. Cada R15 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6. Cada R16 es independientemente hidrogeno, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo C1- C4 en cada R15, R16 y R17 puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, CN, alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4, NH2, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2 o 1,2-metilenodioxi.
En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente, hidrogeno, hidroxilo, halogeno, nitro, SO3H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6 lineal o ramificado), alcoxi (C1-C6 lineal o ramificado), O-bencilo, O- fenilo, fenilo, 1,2-metilenodioxi, carboxilo, morfolinilo, piperidinilo, amino u OC(O)NR15R16. Cada R15 y R16 es como se ha descrito anteriormente.
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El termino ''tratar1' o ''tratado1' se refiere a administrar un compuesto descrito en este documento a un sujeto con el proposito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, beneficiar, o influir en una enfermedad, los smtomas de la enfermedad o la predisposicion hacia la enfermedad.
"Una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, que confiere un efecto terapeutico sobre el sujeto tratado. El efecto terapeutico puede ser objetivo (es decir, medible por algun ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da un indicio de o siente un efecto). Una cantidad eficaz del compuesto descrito anteriormente puede variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. Las dosis eficaces tambien variaran dependiendo de la via de administracion, asi como la posibilidad de co-uso con otros agentes.
Los compuestos de la Tabla 1 tambien incluyen los siguientes:
(1 -acetil-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxflico,
(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxflico,
N-(2H-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il){5-[(5-fluoro-2-oxo(1 H-benzo[d]azolin-3-iliden))metil]-2,4-dimetilpirrol-3- il}carboxamida,
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((S)-1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H- pi^•ol-3-carbox^lico,
(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
(4-hidroxi- 1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
(1,1-dioxo- hexahidro-tiopiran-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
((S)-6-oxo- piperidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxNico,
((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pin'ol-3-carboxNico,
[1-(2-hidroxi-acetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(2-hidroxi- acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
(4-hidroxi-tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H- pirrol-3-carbox^lico,
((S)-2-oxo- pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxNico,
(1-bencil-4-hidroxi- pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
(1-acetil-4-hidroxi- pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
(1-dimetilaminooxalil-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
((S)-1-dimetilaminooxalil- pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
((2S,3S,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
((S)-1- carbamoilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(R)-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
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((R)-2-carbamoilmetil-3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico,
[(R)-2-(2-metoxi-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
((R)-3-oxo-2-piridin-3-ilmetil-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
[(R)-3-oxo-2- (tetrahidro-piran-4-il)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-furan-3-il)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
[1-(morfolina-4-carbonil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-l-(morfolina- 4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico,
dimetilamida del acido 4-({5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carbonil}- amino)-piperidina-1-carbox^lico,
((S)-1-dimetilcarbamoil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico,
N-((3R)oxolan-3-il){5-[(5-fluoro-2-oxo(1H-benzo[d] azolin-3-ilideno))metil]-2,4-dimetilpirrol-3-il}carboxamida,
[(R)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(2-metoxietil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
((S)-2-oxo-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico,
[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carbox^lico,
[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(2-dimetilamino-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
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(6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(6-metil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
[1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(2-metanosulfonil-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(R)-2-(2-metanosulfonil-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-2-(2-metoxi-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirroi^-carboxilico,
[(R)-2-(2-etoxi-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-1-(2-metoxi-etil)-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,
[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-2,5-dioxo-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxNico,
[(S)-2,5-dioxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxNico,
((S)-1-dimetilcarbamoil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxflico.
Los compuestos de la Tabla 1 tambien incluyen los siguientes:
(4-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxNico,
(4-amino-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxilico,
(4-oxo-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxNico,
((1 S,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H- pirrol-3-carboxilico,
((1 S,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-H- pirrol-3-carbox^lico,
(4-acetilamino-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol- 3-carboxNico,
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((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carbox^lico,
[4-(morfolina-4-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
[4-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,
[4-(aziridina-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,
[(1R,3S)-3-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
[(1R,3S)-3-(morfolina-4- carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico,
[(1R,3S)-3- (aziridina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
[(1R,2S)-2-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
[(1 R,2S)-2-(morfolina-4-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,
[(1R,2S)-2-(aziridina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico.
En las estructuras de la tabla anterior, la union del grupo R es a traves del atomo de nitrogeno amino representado como "NH2" y, por lo tanto, significa que el resto unido al grupo carbonilo representado como un "grupo -N-dclico" donde el grupo ciclico es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo (cualquier de los cuales puede estar sustituido).
Los compuestos moduladores de quinasa pueden identificarse a traves de metodos tanto in vitro (por ejemplo, basados en celulas y no basados en celulas) como in vivo. Se describen ejemplos representativos de estos metodos en los Ejemplos de este documento.
Combinaciones de sustituyentes y variables ideados por esta invencion son solamente aquellos que provocan la formacion de compuestos estables. El termino "estable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricacion y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo suficiente de tiempo para ser utiles para los propositos detallados en este documento (por ejemplo, administracion terapeutica o profilactica a un sujeto).
Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse usando metodos convencionales, como se ilustra en los esquemas en el presente documento. En los esquemas en el presente documento, a menos que se defina expresamente otra cosa, las variables en las formulas quimicas corresponden a posiciones similares como se define en otras formulas en el presente documento.
Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reaccion y purificarse adicionalmente por un metodo tal como cromatografia en columna, cromatografia liquida a alta presion o recristalizacion. Como puede apreciarse por el experto en la tecnica, metodos adicionales de sintetizacion de los compuestos de las formulas en el presente documento seran evidentes para los expertos en la tecnica. Ademas, las diversas etapas sinteticas pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones quimicas sinteticas y las metodologias de grupo protector (protection y desproteccion) utiles en la sintetizacion de los compuestos descritos en el presente documento se conocen en la tecnica e incluyen, por ejemplo, las que se describen en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2a Ed., Wiley-VCH Publishers (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1999); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de los mismos. Los compuestos de esta invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos y, por lo tanto, pueden aparecer como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros individuales, diastereomeros individuales y mezclas diastereomericas. Todas estas formas isomericas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente
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invention. Los compuestos de esta invention tambien pueden representarse en multiples formas tautomericas, en tales casos, la invencion incluye expresamente todas las formas tautomericas de los compuestos descritos en el presente documento. Todas estas formas isomericas de dichos compuestos se incluyen adicionalmente en la presente invencion. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invencion.
El alcance de la presente invencion se define por las reivindicaciones y se refiere a los compuestos de formula III. En la presente tambien se desvelan derivados o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado o profarmaco farmaceuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal, ester, sal de un ester, u otro derivado farmaceuticamente aceptable de un compuesto de esta invencion que, tras la administration a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invencion. Los derivados y profarmacos particularmente favoritos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invencion cuando dichos compuestos se administran a un mamifero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por via oral se absorba mas facilmente en la sangre) o que mejoren la administracion del precursor a un compartimento biologico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfatico) con respecto a las especies precursoras. Los profarmacos preferidos incluyen derivados en los que un grupo que mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a traves de la membrana intestinal se adjunta a la estructura de las formulas descritas en el presente documento. Veanse, por ejemplo, Alexander, J. y col. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs, Elsevier: Amsterdam, 1985; pags. 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Suiza, 1991; pags. 113-191; Digenis, G. A. y col. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pags. 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214; Sinkula, A. A.; Yalkowsky. Journal of Pharmaceutical Sciences 1975, 64, 181-210; Verbiscar, A. J.; Abood, L. G Journal of Medicinal Chemistry 1970, 13, 1176-1179; Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. Journal of Medicinal Chemistry 1980, 23, 1275-1282; Bodor, N.; Kaminski, J. J. Annual Reports in Medicinal Chemistry 1987, 22, 303-313.
Los compuestos de esta invencion pueden modificarse anadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biologicas selectivas. Dichas modificaciones se conocen en la tecnica e incluyen aquellas que aumentan la penetration biologica en un compartimento biologico dado (por ejemplo, la sangre, el sistema linfatico, el sistema nervioso), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administracion por inyeccion, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excretion.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion incluyen aquellas obtenidas a partir de acidos y bases inorganicas y organicas farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de acidos adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros acidos, tales como, oxalico, aunque no son farmaceuticamente aceptables por si mismos, pueden emplearse en la preparacion de sales utiles como intermedios en la obtencion de los compuestos de la invencion y sus sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables. Las sales obtenidas a partir de las bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinoterreos (por ejemplo, magnesio), amonio y N-(alquil)4+. Esta invencion tambien preve la cuaternizacion de cualquier grupo que contiene nitrogeno basico de los compuestos desvelados en el presente documento. Los productos solubles en agua o aceite o dispersables pueden obtenerse por dicha cuaternizacion.
Los compuestos de las formulas descritas en este documento pueden administrarse, por ejemplo, por inyeccion, via intravenosa, intraarterial, subdermica, intraperitoneal, intramuscular, o subcutanea; o por via oral, bucal, nasal, transmucosa, topica, en una preparation oftalmica, o por inhalation, con una dosificacion que varia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, como alternativa dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg por dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con las necesidades del farmaco particular. Los metodos de este documento contemplan la administracion de una cantidad eficaz de compuesto o composition de compuestos para conseguir el efecto deseado o indicado. Normalmente, las composiciones farmaceuticas de esta invencion se administraran de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al dia o como alternativa, como una infusion continua. Dicha administracion puede usarse como terapia cronica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehiculo para producir una forma monodosis variara dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administracion. Una preparacion tipica contendra de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % de compuesto activo (p/p). Como alternativa, dichas preparaciones comprenden de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 80 % de compuesto activo.
Pueden requerirse dosis inferiores o mayores que las indicadas anteriormente. Los regimenes especificos de dosificacion y tratamiento para cualquier paciente particular dependeran de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, tasa de excrecion, combination de farmacos, la gravedad y curso de la enfermedad, afeccion o
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smtomas, la disposicion del paciente a la enfermedad, afeccion o smtomas, y el juicio del medico tratante.
Tras la mejora de la afeccion del paciente, puede administrate una dosis de mantenimiento de un compuesto, composition o combination de esta invention, si fuera necesario. Posteriormente, la dosificacion o frecuencia de administration, o ambas, pueden reducirse, como una funcion de los smtomas, hasta un nivel al cual se retiene la afeccion mejorada, cuando los smtomas se han aliviado hasta el nivel deseado, debe cesarse el tratamiento. Los pacientes pueden requerir, sin embargo, tratamiento intermitente en una base a largo plazo tras cualquier recidiva de los smtomas de la enfermedad.
Las composiciones definidas en este documento, incluyen los compuestos de las formulas definidas en este documento, asi como agentes terapeuticos adicionales si estuvieran presentes, en cantidades eficaces para conseguir una modulation de la enfermedad o smtomas de la enfermedad, incluyendo trastornos mediados por quinasa o smtomas de los mismos. Referencias que incluyen ejemplos de agentes terapeuticos adicionales son: 1) Burger's Medicinal Chemistry & Drug Discovery 6a edition, de Alfred Burger, Donald J. Abraham, ed., Volumenes 1 a 6, Wiley Interscience Publication, NY, 2003. Agentes terapeuticos adicionales incluyen, aunque sin limitation, agentes de enfermedades, trastornos o smtomas de los mismos incluyendo, por ejemplo, agentes anticancer, agentes antiproliferativos, agentes antineoplasicos, agentes antitumorales, agentes antineoplasicos tipo antimetabolito/inhibidor de timidilato sintasa, agentes antineoplasicos tipo alquilantes, agentes antineoplasicos tipo antibiotico, o cualquier otro agentes normalmente administrado como agente principal o adyuvante en protocolos de tratamiento del cancer (por ejemplo, antiemetico, antianemia, etc.), incluyendo, por ejemplo, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrazol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato ciproterona, acetato de goserelina, luprolida, finasterida, herceptina, metotrexato, 5-fluorouracilo, arabinosido de citosina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, melfalan, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotefan, vincristina, taxol, taxotere, etoposido, teniposido, amsacrina, irinotecano, topotecano, una epotilona, Iressa, Avastin, OSI-774, inhibidores de angiogenesis, inhibidores de EGF, inhibidores de MEK, inhibidores de VEGF, inhibidores de CDK, inhibidores de Her1 y Her2 y anticuerpos monoclonales.
La expresion "vehiculo o adyuvante farmaceuticamente aceptable" se refiere a un vehiculo o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invencion, y que no destruye la actividad farmacologica del mismo y es no toxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapeutica del compuesto.
Los medios, adyuvantes y vehiculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de esta invencion incluyen, aunque sin limitacion, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de farmacos auto-emulsionantes (SEDDS) tales como succinato de polietilenglicol 1000 de d-a-tocoferol, tensioactivos usados en formas farmaceuticas de dosificacion tales como Tween u otras matrices similares de suministro polimerico, proteinas sericas, tales como albumina serica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato potasico, mezclas parciales de gliceridos de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato potasico, cloruro sodico, sales de cinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polimeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Tambien pueden usarse de forma ventajosa ciclodextrinas tales como a-, p-, y Y-ciclodextrina, o derivados quimicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para potenciar el suministro de compuestos de las formulas descritas en este documento.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrarse por via oral, parenteral, por pulverization de inhalation, por via topica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un deposito implantado, preferiblemente por administracion oral o administracion por inyeccion. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden contener cualquier medio, adyuvante o vehiculo no toxico farmaceuticamente aceptable convencional. En algunos casos, el pH de la formulation puede ajustarse con acidos, bases o tampones farmaceuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El termino parenteral como se usa en este documento incluye inyeccion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinobial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o tecnicas de infusion.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una preparation inyectable esteril, por ejemplo, en forma de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse de acuerdo con tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes de dispersion o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solution o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan manitol, agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, se emplean convencionalmente aceites esteriles fijos como disolvente o medio de suspension. Para este proposito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados de gliceridos
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son utiles en la preparacion de inyectables, y son aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas tambien pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agente de dispersion similar que se usa habitualmente en la formulacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos habitualmente usados tales como Tween o Spans y/u otros agentes similares emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables solidas, liquidas, u otras formas de dosificacion tambien pueden usarse para propositos de formulacion.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrarse por via oral en cualquier forma de dosificacion oralmente aceptable incluyendo, aunque sin limitacion, capsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehiculos que se usan habitualmente incluyen lactosa y almidon de maiz. Normalmente tambien se anaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administracion oral en una forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de maiz deshidratado. Cuando se administran suspensiones y/o emulsiones acuosas por via oral, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa, se combina con agentes de emulsion y/o suspension. Si se desea, pueden anadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invencion con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundira en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, aunque sin limitacion, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administracion topica de las composiciones farmaceuticas de esta invencion es util cuando el tratamiento deseado implica areas u organos facilmente accesibles por aplicacion topica. Para aplicacion topica a la piel, la composition farmaceutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehiculo. Los vehiculos para administracion topica de los compuestos de esta invencion incluyen, aunque sin limitacion, aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composicion farmaceutica puede formularse con una locion o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehiculo con agentes emulsionantes adecuados. Los vehiculos adecuados incluyen, aunque sin limitacion, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetilicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencilico y agua. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden aplicarse de forma topica al tracto intestinal inferior por formulacion de supositorio rectal o en una formulacion adecuada de enema. Tambien se incluyen parches topicos-transdermicos en esta invencion.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrarse por aerosol nasal o inhalation. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de formulacion farmaceutica y pueden prepararse como soluciones en solution salina, empleando alcohol bencilico u otros conservantes adecuados, promotores de absorcion para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.
Puede administrarse una composicion que tiene el compuesto de las formulas de este documento y un agente adicional (por ejemplo, un agente terapeutico) usando un dispositivo implantable. Los dispositivos implantables y tecnologias relacionadas son conocidos en la tecnica y son utiles como sistemas de suministro cuando se desea un suministro continuo, o de liberation temporalizada de compuestos o composiciones definidas en este documento. Adicionalmente, el sistema de suministro de dispositivo implantable es util para abordar puntos especificos de suministro de compuesto o composicion (por ejemplo, sitios localizados, organos). Negrin et al., Biomaterials, 22(6):563 (2001). Tambien puede usarse en esta invencion la tecnologia de liberacion temporalizada que implica metodos alternativos de suministro. Por ejemplo, tambien pueden usarse formulaciones de liberacion temporalizada basadas en tecnologias polimericas, tecnicas de liberacion sostenida y tecnicas de encapsulation (por ejemplo, polimericas, liposomicas) para el suministro de los compuestos y composiciones definidos en este documento.
Tambien dentro de la invencion esta un parche para suministrar combinaciones quimioterapeuticas activas de este documento. Un parche incluye una capa de material (por ejemplo, polimerico, tela, gasa, venda) y el compuesto de las formulas de este documento como se define en este documento. Un lado de la capa de material puede tener una capa protectora adherida a la misma para resistir el paso de los compuestos o composiciones. El parche puede incluir adicionalmente un adhesivo para mantener el parche en su sitio en un sujeto. Un adhesivo es una composicion, incluyendo aquellas de origen natural o sintetico, que cuando se pone en contacto con la piel de un sujeto, se adhiere temporalmente a la piel. Puede resistente al agua. El adhesivo puede colocarse sobre el parche para mantenerlo en contacto con la piel del sujeto durante un periodo prolongado de tiempo. El adhesivo puede estar hecho de una fuerza adherente, o adhesiva, tal que mantenga el dispositivo en su sitio sometido a contacto accidental, sin embargo, tras un acto afirmativo (por ejemplo, desgarro, peladura, u otra retirada intencionada) el adhesivo ceda a la presion externa situada sobre el dispositivo o el propio adhesivo, y permita la rotura del contacto de adhesion. El adhesivo puede ser sensible a presion, es decir, puede permitir el posicionamiento del adhesivo (y el
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dispositivo a adherir a la piel) contra la piel mediante la aplicacion de presion (por ejemplo, empuje, frotamiento) sobre el adhesivo o dispositivo.
Cuando las composiciones de esta invencion comprenden una combinacion de un compuesto de las formulas descritas en este documento y uno o mas agentes terapeuticos o profilacticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificacion entre aproximadamente el 1 al 100 %, y mas preferiblemente entre aproximadamente el 5 al 95 % de la dosificacion normalmente administrada en un regimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un regimen de multiples dosis, de los compuestos de esta invencion. Como alternativa, los agentes pueden ser parte de una forma monodosis, mezclados juntos con los compuestos de esta invencion en una unica composicion.
La cita de una enumeracion de grupos quimicos en cualquier definition de una variable en el presente documento incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo individual o combinacion de los grupos enumerados. La cita de una realizacion para una variable en el presente documento incluye esa realizacion como una realizacion individual o junto con cualesquiera otras realizaciones o porciones de las mismas.
La invencion se describira adicionalmente en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son para fines ilustrativos unicamente y no se interpretaran como limitantes de esta invencion de ningun modo.
Ejemplos
El procedimiento general para la preparation de muchos ejemplos se muestra a continuation:
Etapa 1: Una mezcla de 5-fluoro-1,3-dihidroindol-2-ona (A2) (20 g, 132 mmol), acido 5-formil-2,4-dimetilpirrol-3- carboxilico (A1) (21,1 g, 126 mmol), pirrolidina (5 ml) y etanol absoluto (400 ml) se calentaron a reflujo durante 3 horas. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el solido se recogio por filtracion y se lavo con etanol (100 ml). El solido se agito de nuevo en etanol (350 ml) a reflujo durante 0,5 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el solido se recogio por filtracion, se lavo con etanol (100 ml) y se seco al vacio durante una noche para dar acido (Z)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxnico (A3) (35,3 g, 93 %) en forma de un solido de color naranja. CL-EM observado [M-H]+: 299,2.
Etapa 2: Se suspendio acido (Z)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxnico (A3) (5 g, 16,7 mmol) en DMF (25 ml) con agitation durante 5 min. Despues, se anadio DIEA (4,4 ml, 25 mmol) y la mezcla se agito durante 10 min. Se anadio HATU (6,32 g, 16,6 mmol) y la mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se uso analisis por CL/EM para detectar la finalization de la reaccion. La mayor parte de la DMF se evaporo al vacio y el residuo se suspendio en ACN y se agito durante 30 min mas. El solido se recogio por filtracion, se lavo con ACN y se seco al vacio para proporcionar 5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno)metil)-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (5,36 g, 77 %). CL-ESIMS observado [M-H]+: 417,3.
Etapa 3: A la solution de 5-((5-fluoro-2-oxoindolin -3-ilideno) metil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (1,0 equiv.) en una solucion de DMF se le anadio la amina apropiada (1,2 equiv.) y DIEA (2,0 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico detection por CL/eM para determinar la finalizacion de la reaccion. Despues de la elimination de la mayor parte de la DMF al vacio la mezcla se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (25 ml) con agitacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol (5 ml) varias veces, se seco a alto vacio para proporcionar el compuesto final (rendimiento del 40-85 %).
Ejemplo 1: Preparacion de (4-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
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Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo un solido de color naranja (162 mg, rendimiento del 86 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,64(s, 1H), 10,86(s, 1H), 7,72-7,77(dd, 1H), 7,70(s, 1H), 7,45-7,47(d, 1H), 6,81-6,95(m, 2H), 4,52-4,53(d, 1H), 3,66-3,68(m, 1H), 3,36-3,39(m, 1H), 2,38-2,40(ds, 6H), 1,82-1,86(d, 4H), 1,23-1,34(m, 4H). CL/EM: 398,3 [M+H]+.
Ejemplo 2: Preparacion de (1-acetil-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo un solido de color naranja (174 mg, rendimiento del 83 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,74-7,78(dd, 1H), 7,71(s, 1H), 7,59-7,62(d, 1H), 6,81-6,96(m, 2H), 4,23-4,27(d, 1H), 3,96-3,99(m, 1H), 3,76-3,81(m, 1H), 3,11-3,19(m, 1H), 2,70-2,74(m, 1H), 2,39-2,41(ds, 6H), 2,00(s, 3H), 1,77-1,89(m, 2H), 1,31-1,47(m, 2H). CL/EM: 423,4 [M-H]+.
Ejemplo 3: Preparacion de (1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxllico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo un solido de color naranja (171 mg, rendimiento del 77 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,67-7,79(m, 3H), 6,83-6,93(m, 2H), 3,89-3,91 (m, 1H), 3,51- 3,55(d, 2H), 2,85-2,91(m, 5H), 2,27-2,41(ds, 6H), 1,90-1,95(d, 2H), 1,58-1,61(m, 2H). CL/EM: 459,4 [M-H]+.
Ejemplo 4: Preparacion de (4-amino-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxllico
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Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo un solido de color naranja (121 mg, rendimiento del 63 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,65(s, 1H), 7,70-7,77(m, 2H), 7,44-7,47(d, 1H), 6,81-6,92(m, 2H), 3,62-3,71(m, 1H), 2,38-2,40(ds, 6H), 1,76-1,84(m, 4H), 1,10-1,32(m, 5H). CL/EM: 397,2 [M+H]+.
Ejemplo 5: Preparacion de N-(2H-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-N){5-[(5-fluoro-2-oxo(1H-benzo[d]azolm-3-
iliden))metil]-2,4-dimetilpirrol-3-il}carboxamida
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Etapa 1: Una mezcla de acido 5-formil-2,4-dimetilpirrol-3-carboxilico (A1) (1 g, 6,0 mmol) en 25 ml de DMF anhidra se agito a temperatura ambiente mientras que se anadieron HOBt (1,216 g, 9,0 mmol), EDCI (1,726 g, 9,0 mmol), TEA (3,4 ml, 24 mmol) y 2H-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-ilamina (5a) (0,99 g, 7,2 mmol). La mezcla resultante se agito durante 20 h a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con 3 ml cada vez de H2O y salmuera y una solucion saturada de bicarbonato sodico. El pH se ajusto a mas de 10 con una solucion acuosa 10 N de NaOH. La mezcla se extrajo tres veces con 10 ml de DCM que contenia metanol al 10 %. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron al vacio. El residuo se trituro con un disolvente mixto de AE:MeOH (5:1, 10 ml). El solido resultante se filtro y se seco para proporcionar el compuesto N-(2H-3,4,5,6- tetrahidropiran-4-il) (5-formil-2,4-dimetilpirrol-3-il)carboxamida (5b) en forma de un solido de color blanco. (475 mg, 32 %). CL-EM: 249,3 [M-H]+.
Etapa 2: Una mezcla de 2N-(2H-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il)(5-formil-2,4-dimetilpirrol-3-il)-carboxamida (5b) (200 mg, 0,8 mmol), 5-fluoroindolin-2-ona (A2) (126 mg, 0,84 mmol) y pirrolidina (dos gotas) en 10 ml de etanol se calentaron a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el solido se recogio por filtracion y se lavo con etanol. El solido obtenido se agito de nuevo en etanol (10 ml) a reflujo durante 0,5 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el solido se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco al vacio para dar el compuesto del titulo (80 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,87(s, 1H), 7,74-7,78(dd, 1H), 7,71(s, 1H), 7,60-6,63 (d, 1H), 6,82-6,96 (m, 2H), 3,83- 3,98(m, 3H), 3,38-3,42(m, 2H), 2,40-2,42(ds, 6H), 1,76-1,81 (dd, 1H), 1,56-1,59 (m, 2H). CL/EM: 382,4 [M-H]+.
Ejemplo 6: Preparacion de piperidin-4-ilamida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Etapa 1: Se anadio Cbz-Cl (0,938 g, 5,5 mmol) a la solucion del compuesto 6a (1 g, 5 mmol) y TEA (0,823 ml, 6 mmol) en 30 ml de DMF. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 45 min, y despues se anadieron 30 ml de H2O. La mezcla se extrajo por AE (50 ml x 3). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se evaporo a presion reducida para dar un residuo, que se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:10) para proporcionar el compuesto 6b (1,46 g, 87 %) en forma de un solido de color blanco, que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: El compuesto 6b (1,46 g, 0,44 mmol) se disolvio en 50 ml de DCM y se anadieron 5,76 ml de TFA. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporo a sequedad para proporcionar el compuesto 6c (1,84 g, 99 %) que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapas 3 y 4: A la solucion de 5-[(5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (0,2 g, 0,48 mmol) en 25 ml de una solucion de DMF se le anadio el compuesto 6c (0,268 g, 0,58 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. A la mezcla se le anadieron 200 mg de Pd al 5 %/C seguido de 25 ml de MeOH. La mezcla se agito en una atmosfera de H2 durante 30 min y se filtro. El filtrado se evaporo a presion reducida y el residuo se trituro con dietilamina al 5 %/metanol (25 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol (5 ml x 2) y se seco al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (80 mg, rendimiento del 43,7 %) en forma de un solido de color naranja. rMn 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,89(s, 1H), 7,67-7,78(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 3,87-3,92(m,1H), 3,06-3,09(d,2H), 2,72-2,79(t,2H), 2,392,41 (ds, 6H), 1,84-1,89 (d,6H), 1,46-1,57(m, 2H). CL/EM: 383,1 [M+H]+.
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Ejemplo 7: Preparacion de (4-oxo-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Etapa 1: El compuesto 7a (2,5 g, 11,74 mmol) se disolvio en 40 ml de DCM. Se anadieron lentamente 15,3 ml de TFA. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h, y despues se evaporo a sequedad al vado para proporcionar el compuesto en bruto 7b (2,60 g, 98 %), que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: A la solucion de 5-[(5-fluoro -2-oxoindolin-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (0,2 g, 0,48 mmol) en 25 ml de una solucion de DMF se le anadio el compuesto 7b (0,13 g, 0,58 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (25 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol (5 ml x 2) y se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,89(s, 1H), 7,70-7,78(m, 3H), 6,82-6,93(m, 2H), 4,21-4,28(m,1H), 2,41-2,49(m, 8H), 2,28-2,31 (m,2H), 2,07-2,13(m,2H), 1,76-1,80(m, 2H). CL/EM: 394,3 [M-H]+.
Ejemplo 8: Preparacion de ((S)-1-acetil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Preparacion de aminas para los ejemplos 8 y 9:
BocNH
- -Oh
- ^ 8b 8c
- •TFA ✓
- 8a
- BocNH5 ’o
- 9b 9c
Etapa 1a: El compuesto 8a (0,5 g, 2,7 mmol) y TEA (0,326 g, 3,2 mmol) se combinaron en 5 ml de DCM. Se anadio gota a gota cloruro de acetilo (0,253 g, 3,2 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en AE y se lavo con una solucion acuosa al 5 % de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 anhidro y se evaporo para proporcionar el compuesto en bruto 8b (0,548 g, 90 %), que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 1b: A una solucion enfriada con un bano de hielo del compuesto en bruto 8a (0,5 g, 2,7 mmol) y DIEA (1,6 g, 12,3 mmol) en 20 ml de THF se le anadio gota a gota cloruro de mesilo (0,54 g, 4,7 mmol). Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h, se vertio en agua y se extrajo con DCM. La fase organica combinada se lavo con una solucion ac. al 5 % de NaHCO3, se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y el
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filtrado se evaporo a presion reducida para dar el compuesto en bruto 9b (0,654 g, 92 %), que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: El compuesto 8b o 9b (1,0 equiv.) se disolvio en DCM. Se anadio lentamente TFA (10 equiv.). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporo a sequedad al vado para proporcionar el compuesto 8c o 9c.
Etapa 3: A la solucion de 5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (1,0 equiv.) y DIEA (2,0 equiv.) en una solucion de DMF se le anadio el compuesto 8c (1,2 equiv.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo dos veces con metanol y se seco a alto vacio para proporcionar el compuesto del titulo (136 mg, rendimiento del 66 %) en forma de un solido de color naranja. rMn 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,89(s, 1H), 7,72-7,92(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,34-4,48(m,1H), 3,25-3,75(m, 4H), 2,39-2,42(ds,6H), 1,86-2,20(m, 6H). CL/EM: 409,3 [M-H]+.
Ejemplo 9: Preparacion de ((S)-1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico
A la solucion de 5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (1,0 equiv.) y DIEA (2,0 equiv.) en una solucion de DMF se le anadio el compuesto 9c (1,2 equiv.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo dos veces con metanol y se seco a alto vacio para proporcionar el compuesto del titulo (129 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un solido de color naranja. rMn 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,70(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,72-7,90(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,42-4,48(m,1H), 3,53-3,58(m, 1H), 3,36-3,42(m, 1H), 3,13-3,18(m, 1H), 2,93(s, 3H), 2,41- 2,43(ds, 6H), 1,90-2,18(m,3H). CL/EM: 445,4 [M-H]+.
Ejemplo 10: Preparacion de (1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Preparacion de 1,1-Dioxo-tetrahidro-tiofen-3-ilamina:
10a
H,N
P
.-.O
10b
Una solucion del compuesto 10a (0,5 g, 4,2 mmol) en 10 ml de NH4OH al 26 % se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 80 °C durante 4 h. La mezcla se concentro a presion reducida para dar un aceite de color amarillo que se disolvio en 3 ml de EtOH y se trato con 1 ml de HCl concentrado. La mezcla se agito durante 0,5 h y se anadio eter etilico para precipitar el clorhidrato cristalino. El solido se recogio por filtracion, se lavo con eter y se seco al vacio para proporcionar el compuesto 10b (0,533 g, 74 %).
A la solucion de 5-[(5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (0,207 g, 0,5 mmol) y DlEA (0,296 g, 2,0 equiv.) en 25 ml de una solucion de DMF se le anadio el compuesto 10b (0,162 g, 0,94 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml) con sonicacion. El solido se
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recogio por filtracion, se lavo dos veces con metanol (5 ml) y se seco al vado para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (181 mg, rendimiento del 88 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,91 (s, 1H), 7,97-7,80(d, 1H), 7,73-7,70(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H),4,63-4,65(m, 1H), 3,44-3,51(m, 1H), 3,18-3,29(m, 1H), 3,03-3,10(m, 1H), 2,42-2,50(m, 8H), 2,16-2,23(d,6H). CL/EM: 416,2 [M-H]+.
Ejemplo 11: Preparacion de ((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol- (3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo un solido de color naranja (85 mg, rendimiento del 93 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,52-7,78(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,76-4,77(d, 1H), 3,92- 3,97(m, 2H), 2,39-2,42(ds,6H), 1,96-2,01 (m, 1H), 1,80-1,84(m,1H), 1,60-1,69(m, 1H). CL/EM: 384,2 [M+H]+.
Ejemplo 12: Preparacion de ((1S,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol- (3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
Siguiendo el procedimiento general, se obtuvo un solido de color naranja (75 mg, rendimiento del 82 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,72-7,79(m, 2H), 6,82-7,01 (m, 3H), 4,81-4,83(d, 1H), 4,02- 4,04(d, 2H), 2,44-2,47(ds,6H), 1,47-1,90(m, 6H). CL/EM: 384,1 [M+H]+.
Ejemplo 13: Preparacion de (1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol- (3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico
Preparacion de amina:
BocNH-^\lH +
6a 13a 13b
Etapa 1: Una mezcla del compuesto 6a (0,5 g, 2,5 mmol), 2-cloropirimidina(0,86 g, 7,5 mmol) y K2CO3 (1,725 g, 12,5 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano se calento a reflujo durante 48 h, se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:4) para proporcionar el compuesto 13a (0,61 g, 88 %).
Etapa 2: El compuesto 13a (0,61 g, 2,2 mmol) se disolvio en 10 ml de DCM y se anadieron 3 ml de TFA. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporo a sequedad a presion reducida para dar el compuesto en bruto 13b (0,87 g, 98 %).
A la solucion de 5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (0,207 g, 0,5 mmol) y DIEA (0,15 g, 2,0 equiv.) en 25 ml de una solucion de DMF se le anadio el compuesto 13b (0,235 g, 0,58 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente
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durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol (5 ml x 2) y se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (189 mg, 82 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 mHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,87(s, 1H), 8,34-8,36(d, 2H), 7,71-7,77(m, 2H), 7,56-7,59(d, 1H), 6,82-6,95(m, 2H), 6,58-6,61(t,1H), 4,56-4,60(d, 2H), 4,04- 4,10(m, 1H), 3,06-3,13(m, 2H), 2,40-2,42(ds, 6H), 1,86-1,91 (d, 2H), 1,40-1,52(m, 2H). CL/EM: 459,4 [M-H]+.
Ejemplo 14: Preparacion de (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-iMdenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxiMco
Preparacion de amina BocNH
O * *-Q
6a
BocNH
-oo
14a
14b
Etapa 1: Se anadieron Pd(dba)3 (0,046 g, 0,05 mmol), Xantphos (0,087 g, 0,15 mmol) y Cs2CO3 (1,1 g, 3,37 mmol) a 20 ml de 1,4-dioxano en una atmosfera de N2, y a esta mezcla se le anadieron el compuesto 6a (0,5 g, 2,5 mmol) y 3-bromopiridina (0,513 g, 3,2 mmol). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 24 h, se enfrio a temperatura ambiente que se recogio en AE (50 ml), y se lavo con salmuera y agua. La fase organica se seco con MgSO4 anhidro y se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia en columna (PE:AE = 1:2) para proporcionar el compuesto 14a (0,51 g, 73,6 %).
Etapa 2: El compuesto 14a (0,51 g, 1,84 mmol) se disolvio en 10 ml de DCM y se anadieron 3 ml de TFA. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporo a sequedad a presion reducida para dar el compuesto en bruto 14b (0,74 g, 99 %).
A la solucion de 5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ilideno) metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)-3H-
[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (A4) (0,1 g, 0,24 mmol) y DIEA (0,074 g, 2,4 equiv.) en 10 ml de una solucion de DMF se le anadio en bruto 14b (0,12 g, 0,29 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo dos veces con metanol (5 ml) y se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (90 mg, rendimiento del 82 %) en forma de un solido de color naranja. rMn 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,89(s, 1H), 8,32-8,33(d, 1H), 7,95-7,97(dd, 1H), 7,74-7,78(dd, 1H), 7,62-7,64(d, 1H), 7,32-7,36(m, 1H), 7,18- 7,22(m,1H), 6,82-6,96(m, 2H), 3,95-3,97(m, 1H), 3,74-3,78(m, 2H), 2,86-2,90(t, 2H), 2,40-2,42(ds, 6H), 1,89-1,93(d, 2H), 1,59-1,68(m, 2H). CL/EM: 460,1 [M+H]+.
Ejemplo 15: Preparacion de (4-acetilamino-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol- (3Z)-iMdenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxflico
A la solucion del Ejemplo 4 (1,0 equiv.) y DIEA (2,0 equiv.) en una solucion de DMF se le anadio el compuesto cloruro de acetilo (1,2 equiv.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo dos veces con metanol y se seco a alto vado para proporcionar el compuesto del tftulo (10 mg, rendimiento del 27 %) en
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forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,71-7,78(m, 2H), 7,54-7,60(m, 1H), 6,84-6,95(m, 2H),3,67-3,71(m, 1H), 3,45-3,51(m, 2H),3,31 (s, 3H), 2,38-2,40(ds, 6H), 1,84- 2,00(m,4H), 1,29-1,44(t, 6H). CL/EM: 437,4 [M-H]+.
Ejemplo 16: Preparacion de (4-metanosulfonilamino-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil=1H-pirrol-3-carboxilico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, se obtuvo el compuesto del titulo (21 mg, rendimiento del 84 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,87(s, 1H), 7,71-7,77(m, 2H), 7,52-7,56(m, 1H), 6,82-7,02(m, 3H), 3,63-3,66(m, 1H), 3,07-3,12(m,1H), 2,92(s, 3H), 2,36-2,38(ds, 6H), 1,87-2,01(m,4H), 1,24-1,44(m, 4H). CL/EM: 473,3 [M-H]+.
Ejemplo 17: Preparacion de (4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-mdol-(3Z)-iMdenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxiMco
Preparacion de 4-Amino-1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-ol
h2n
10a 17a 17b
Etapa 1: A una solucion enfriada del compuesto 10a (2 g, 16,9 mmol) en 11 ml de acido formico al 88 % se le anadio gota a gota peroxido de hidrogeno al 30 % (3 ml). Despues de la adicion, la mezcla se agito durante dos dias a t.a. Se anadio exceso de sulfato de hierro (II) heptahidrato (10 g) para consumir el peroxido de hidrogeno restante. Despues, la mezcla se evaporo a presion reducida para retirar la mayor parte del disolvente. El solido resultante se recogio por filtration, se aclaro con agua y se seco a presion reducida para proporcionar el compuesto 17a (0,6 g, 26 %) en forma de agujas.
Etapa 2: Se anadio el compuesto 17a (0,60 g, 4,48 mmol) a hidroxido de amoniaco acuoso al 26 % (15 ml) y la mezcla resultante se dejo en agitation durante una noche a t.a. Una pequena cantidad de solido se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo se trituro con eter, acetona y acetato de etilo, y se seco para proporcionar el compuesto 17b en forma de un solido de color blanco (205 mg, 30 %).
Etapa 3: A la solucion de A4 (150 mg, 0,36 mmol) en 20 ml de DMF se le anadieron el compuesto 17b (110 mg, 0,73 mmol) y DIEA (96 mg, 0,73 mmol), y la mezcla de reaction se agito a t.a. durante varias horas. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalization de la reaccion. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida y el residuo se trituro con dietilamina al 5 %/metanol (25 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (110 mg, 71 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,74(s, 1H), 10,92(s, 1H), 7,76-7,79(m, 2H), 7,57-7,59(d, 1H), 6,82-6,97(m, 2H), 5,99-6,00(d, 1H), 4,67-4,72(m, 1H), 4,55(s, 1H),3,42-3,52(m, 2H), 3,25-3,33(m, 2H), 2,45-2,48(ds, 6H). CL/EM: 432,0 [M-H]+.
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Ejemplo 18: Preparacion de (1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Preparacion de 1,1-Dioxo-hexahidro-tiopiran-4-ilamina
°0 — Qn=Cs — — -^-O? — n-C4
o o
18a 18b 18c 18d 18e 18f
Etapa 1: A una solucion de 18a (2,96 g, 25,5 mmol) en 23 ml de etanol se le anadio NH2OH.HCI (3,64 g, 51 mmol). La mezcla se enfrio a 0 °C en un bano de hielo y se anadio una solucion de NaOH (2,08 g) en 8 ml de H2O. Con la adicion de una solucion de NaOH, se formo un precipitado. La mezcla de reaccion se calento a t.a., se agito durante 2 h mas y se evaporo para retirar el etanol. La solucion acuosa se extrajo con eter. La capa de eter se lavo con agua y salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se evaporo a sequedad y el residuo se recristalizo en hexano/eter para dar el compuesto 18b (1,81 g, 54 %).
Etapa 2: A una mezcla de LAH (2,84 g, 75 mmol) en 215 ml de THF se le anadio una solucion del compuesto 18b (1,81 g, 13,8 mmol) en 15 ml de THF con agitacion en refrigeracion con hielo. La mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche. Despues de un periodo de refrigeracion, a la mezcla de reaccion se le anadieron 9 ml de NaOH ac. 2 N. El precipitado se retiro por filtracion y se aclaro con THF varias veces. El filtrado se concentro hasta la mitad del volumen y se anadio gota a gota (Boc)2O (3,8 g, 17,4 mmol) con agitacion en refrigeracion con hielo. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h, se concentro, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre MgSO4 anhidro y se evaporo a sequedad. El residuo solido se recristalizo en hexano/eter para dar el compuesto 18d en forma de un solido de color blanco (2,45 g, 81 %).
Etapa 3: A una solucion del compuesto 18d (509 mg, 2,34 mmol) en 5 ml de THF se le anadio mCPBA al 85 % (1,25 g, 6,15 mmol) con agitacion en refrigeracion con hielo. La mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se lavo sucesivamente con NaHCO3 ac. saturado, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 anhidro y se evaporo a sequedad. El residuo se recristalizo en AE/hexano para dar el compuesto 18e en forma de un solido de color blanco (0,551 g, 94 %). A una solucion de 18e en DCM (15 ml) se le anadio TFA (2,5 ml). La mezcla se agito durante 0,5 h a t.a. y se evaporo para dar el compuesto en bruto 18f (1,12 g) en forma de un aceite de color amarillo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4: A la solucion de A4 (107 mg, 0,256 mmol) en 10 ml de una solucion de DMF se le anadieron el compuesto 18f (238 mg) y DIEA (133 mg, 1,03 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante varias horas. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (25 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (102 mg, 92 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,89(s, 1H), 7,72-7,78(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,13-4,15(m, 1H), 3,08-3,12(d, 2H), 2,40-2,42(ds, 6H),1,97-2,16(m, 4H). CL/EM: 430,3 [M-H]+.
Ejemplo 19: Preparacion de ((1S,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol- (3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
A la solucion de A4 (100 mg, 0,24 mmol) y DIEA (140 mg, 0,96 mmol) en 10 ml de DMF se le anadio (1S,2S)-2- Amino-ciclohexanol (45 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion
reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (25 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vacio para proporcionar para proporcionar el compuesto del tftulo (70 mg, rendimiento del 74 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMsO-d6): 5 = 13,62(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,71-7,77(m, 2H), 7,36-7,39(d, 1H), 6,81-6,95(m, 2H), 4,58-4,60(d, 1H), 3,48-3,60(m, 1H),3,30-3,35(m, 5 1H), 2,41-2,44(ds, 6H), 1,88-1,90(t, 2H), 1,62(S, 2h), 1,23(s, 4H). CL/EM: 398,1 [M+H]+.
Ejemplo 20: Preparacion de ((S)-6-oxo- piperidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
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La smtesis del compuesto del tftulo es similar a la del Ejemplo 19 (rendimiento del 19,1 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,71(s, 1H), 10,92(s, 1H), 7,95-7,98(d, 1H),7,72-7,79(m, 2H),6,82-6,96(m, 2H), 4,92-4,96(c, 1H), 4,53-4,89(t, 1H), 3,96-4,02(c, 1H), 2,39-2,43(ds, 6H),1,88-1,90(t, 2H), 1,62(S, 2h), 1,23(s, 4H). CL/EM: 383,2 [M-H]+. 15
Ejemplo 21: Preparacion de ((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxflico
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La sintesis del compuesto del t^tulo es similar a la del Ejemplo 19 (rendimiento del 36,7 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H),10,88(s,1H), 7,95-7,97(d, 1H), 7,71-7,78(m, 2H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,84-4,90(t, 1H), 4,70-4,75(m, 2H), 4,56-4,57(m, 1H), 4,38-4,39(d, 1H), 3,71-3,73(t, 1H), 3,29-3,55(m, 5H), 2,44-2,47(ds, 6H). CL/EM:
462,1 [M+H]+.
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Ejemplo 22: Preparacion de [1-(2-hidroxi-acetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- mdol-(3Z)-ilidenmetN]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxflico
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Preparacion de 1-(4-Amino-piperidin-1-il)-2-hidroxi-etanona
35 Etapa 1: El compuesto 6a (2,12 g, 10,6 mmol) y el compuesto 22a (1,0 g) se pusieron en un reactor para microondas. La mezcla resultante se hizo reaccionar a 160 °C durante 30 min. La mezcla se evaporo y se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:1) para proporcionar el compuesto 22b (1,3 g).
Etapa 2: A una solucion del compuesto 22b (1,3 g, 5 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio TFA (6 ml). La mezcla 40 resultante se agito a t.a. durante aproximadamente 1 h y se evaporo, que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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Etapa 3: A la solucion de A4 (200 mg, 0,478 mmol) y DIEA (0,2 ml, 1,15 mmol) en 25 ml de DMF se le anadio el compuesto 22c (91 mg, 0,57 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vado para proporcionar el compuesto del titulo (180 mg, 86,9 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,62-7,78(m, 3H),6,82-6,96(m, 2H), 4,48-4,52(t, 1H), 4,22-4,23(d, 1H), 3,97-4,10(m, 3H), 3,65-3,69(d, 1H), 3,03-3,12(t, 1H), 2,49-2,51 (t, 1H), 2,37-2,40(ds, 6H), 1,80-1,83 (t, 2h), 1,36- 1,46(m, 2H). CL/EM: 439,3 [M-H]+.
Ejemplo 23: Preparacion de [(S)-1-(2-hidroxi-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Preparacion de 1-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-2-hidroxi-etanona
Siguiendo la preparacion del Compuesto 22c se preparo el compuesto 23c. El compuesto del titulo se preparo siguiendo el Ejemplo 22 (rendimiento del 85,4 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,86(s, 1H), 7,70-7,89(m, 3H), 6,80-6,94(m, 2H), 4,37-4,54(m, 2H), 3,95-4,00(t, 2H), 3,57-3,63(m, 1H), 3,35-3,50(m, 1H), 2,13- 2,14(ds, 6H), 1,86-1,93(m, 4H). CL/EM: 425,4 [M-H]+.
Ejemplo 24: Preparacion de (4-hidroxi-tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Preparacion de 4-Amino-tetrahidro-furan-3-ol
C° — — °'05
^ N
24a 24b 24c
Etapa 1: A la solucion de 24a (5,04 g, 0,072 mol) en 150 ml de DCM se le anadio mCPBA al 85 % (18,86 g, 0,093 mol) a 0 °C usando un bano de hielo-agua. La mezcla se agito durante el fin de semana a t.a. y el precipitado se retiro por filtracion. El filtrado se lavo con exito con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar una mezcla de un solido de color blanco y aceite de color amarillo (5,24 g, 84,6 %).
Etapa 2: Una mezcla del producto en bruto 24b (300 mg, 3,49 mmol) obtenida de la ultima etapa, i-PrOH (3 ml) y NH4OH al 26 % (10 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 80 °C durante 18 h. Una pequena cantidad de solido se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo para dar el producto en bruto 24c (0,348 g, 96,8 %).
Etapa 3: A la solucion de A4 (199 mg, 0,476 mmol) en 20 ml de DMF se le anadio el compuesto 24c (0,348 g, 3,378 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml). Despues, la suspension se puso en un refrigerador durante una noche y se
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concentro para retirar la mayor parte de los disolventes. A la suspension de color amarillo resultante se le anadio etanol y se concentro para retirar la mayor parte del disolvente. Despues, la suspension de color amarillo resultante se puso en un refrigerador durante una hora y el precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco al vado para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color naranja (170 mg, rendimiento del 93 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H),10,88(s, 1H), 7,71-7,78(m, 3H),6,82-6,96(m, 2H), 5,25-5,27(d, 1H), 4,14- 4,19(m, 2H), 3,96-4,00(c, 1H),3,86-3,90(c, 1H), 3,52-3,63(m, 2H), 2,39-2,41 (ds,6H). CL/EM: 384,3 [M+H]+.
Ejemplo 25: Preparacion de ((S)-2-oxo- pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Preparacion de (S)-3-Amino-pirrolidin-2-ona
h^N-^Aoh __ CN
2HCI NHz N 0
25a 25b
Etapa 1: Se anadio gota a gota HMDS (67 ml, 0,32 mol) en ACN (50 ml) a una solucion de 25a (5 g, 32 mmol) en ACN (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a reflujo durante 48 h bajo la proteccion de N2. Cuando la reaccion se completo, la mezcla se enfrio, se vertio en metanol frio (50 ml) y se agito durante 30 min. La mezcla obtenida se evaporo a sequedad y el residuo se extrajo con cloroformo (150 ml x 3) a reflujo. La solucion de cloroformo combinada se evaporo para proporcionar el producto en bruto 25b (3,1 g, 96 %).
Etapa 2: A la solucion de A4 (334 mg, 0,8 mmol) y DIEA (1 ml) en 20 ml de DMF se le anadio 25b (120 mg, 1,28 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml). El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (83 mg, rendimiento del 27 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H),10,89(s,1H), 7,71-7,82(m, 4H),6,82-6,96(m, 2H), 4,47-4,56(c, 1H),3,18- 3,25(m, 2H), 2,42-2,45(ds, 6H), 2,27-2,39(m, 1H), 1,92-2,00(c,1H). CL/EM: 383,0 [M+H]+.
Ejemplo 26: Preparacion de (1-bencil-4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Preparacion de 4-Amino-1-bencil-pirrolidin-3-ol
Etapa 1: A una solucion enfriada con hielo de 26a (4,77 g, 30 mmol), H2SO4 al 98 % (1,95 ml), H2O (4,5 ml) y acetona (30 ml) se le anadio mCPBA al 85 % (7,91 g, 39 mmol) con agitacion. La mezcla se dejo reaccionar durante 48 h a t.a. Se evaporo la acetona y la mezcla se neutralizo con NaOH ac. 1 N y se extrajo con tolueno. La fase organica se seco sobre MgSO4 anhidro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:4) para proporcionar 26b (2,0 g, 38 %).
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Etapa 2: Una mezcla de 26b (618 mg, 3,53 mmol) en 10 ml de hidroxido de amonio al 26 % se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 110 °C durante 24 h. Una pequena cantidad de solido se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo para dar el producto en bruto 26c (630 mg, rendimiento del 93 %).
Etapa 3: A la solucion de A4 (493 mg, 1,18 mmol) en 50 ml de DMF se le anadio el compuesto 26c (0,455 mg, 2,37 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco al vado para dar el compuesto del tftulo (517 mg, rendimiento del 92,5 %) un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H),10,87(s, 1H), 7,71-7,77(m, 3H),7,22-7,32(m, 5H), 6,82-6,95(m, 2H), 5,03-5,05(d, 1H), 4,06-4,15(m, 2H), 3,50-3,64(c, 2H), 2,82-2,89(m, 2H), 2,35-2,41(m,8H). CL/EM: 475,2 [M+H]+.
Ejemplo 27: Preparacion de (1-acetil-4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Una mezcla de Ejemplo 26 (283,7 mg, 0,59 mmol), Pd al 10 %/C (282 mg) y acido acetico (3 gotas) en 30 ml de [DMF:MeOH = 1:1] se agito a t.a. en una atmosfera de H2. Despues de que la reaccion se completase segun se detecto por CL/EM, el catalizador se retiro por filtracion y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo se trituro con etanol para proporcionar (4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
2,4-dimetil-1 H-pirrol- 3-carboxHico (178 mg, 67 %).
A la solucion de (4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxHico (150 mg, 0,39 mmol) y DIEA (89 mg, 0,69 mmol) se le anadio Ch3COCI (33,7 mg, 0,43 mmol) en un bano de hielo. La mezcla se agito a t.a. durante 3 h. Despues de que la reaccion se completas, se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se trituro con metanol, y el solido se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco al vado para dar el compuesto del tftulo (82 mg, rendimiento del 57 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,87(s, 1H), 8,07-8,10(d, 1H), 7,71-7,85(m, 3H),
6,82-6,92(m, 2H), 5,34-5,44(dd, 1H), 4,13-4,18(d, 2H), 3,67-3,81(m, 4H), 2,38-2,40(ds, 6H), 1,92-1,93(d,3H). CL/EM: 427,0 [M+H]+.
Ejemplo 28: Preparacion de (1-dimetilaminooxalil- piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Preparacion de 2-(4-Amino-piperidin-1-il)-N,N-dimetil-2-oxo-acetamida
Etapa 1: Se anadio DIEA (0,87 ml, 5 mmol) a una solucion enfriada con hielo de cloruro de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmol) y dimetilamina (0,204 g, 2,5 mmol) en 30 ml de THF. La mezcla se agito a t.a. durante 1 h, que se uso en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2: El compuesto 6a (0,5 g, 2,5 mmol) se anadio a la solucion anterior seguido de DIEA (0,87 ml, 5 mmol). La mezcla resultante se agito a t.a. durante una noche y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna para proporcionar 28b (307 mg, 41 %).
5 Etapa 3: A una solucion del compuesto 28b (172 mg, 0,57 mmol) en 5 ml de DCM se le anadio TFA (0,66 ml, 8,6 mmol). La mezcla resultante se agito a t.a. durante aprox. 1 h y se evaporo. El residuo se anadio a una solucion de A4 (159 mg, 0,38 mmol) y DIEA (1 ml) en 20 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml). El precipitado se recogio por 10 filtracion, se lavo con metanol y se seco al vacio para dar un solido de color naranja (169 mg, rendimiento del 92,5 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,89(s, 1H), 7,64-7,78(m, 3H),6,82-6,96(m, 2H), 4,03- 4,23(m, 2H), 3,38-3,49(m, 1H), 3,16-3,29(m, 1H), 2,87-2,99(m, 7H), 2,39-2,42(ds, 6H), 1,87-1,90(m,2H), 1,40- 1,49(m, 2H). CL/EM: 482,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 29: Preparacion de ((S)-l-dimetilaminooxalil- pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
20 La preparacion de 2-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-N,N-dimetil-2-oxo-acetamida (29b) es similar a la de 28c:
29a 29b
La sintesis del compuesto del titulo es similar a la del Ejemplo 28 (32 mg, rendimiento del 53,9 %). RMN 1H 25 (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67-13,68(d, 1H), 10,87(s, 1H), 7,71-7,92(m, 3H),6,82-6,93(m, 2H), 4,40-4,47(m, 1H),
3,39-3,62(m, 4H), 2,86-2,92(dd, 6H), 2,39-2,41 (dd, 6H), 2,15-2,18(m, 1H), 1,94-2,13(m, 1H). CL/EM: 466,4 [M-H]+.
Ejemplo 30: Preparacion de [4-(morfolina-4-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
30
Etapa 1: Se anadio acido 4-amino-ciclohexanocarboxilico (84 mg, 0,573 mmol) a una solucion de A4 (200 mg, 0,478 mmol) y DIEA (0,125 ml, 0,717 mmol) en 15 ml de DMF. La mezcla se agito a t.a. Se uso CL-EM para 35 determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se trituro con ACN varias veces para proporcionar acido 4-({5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indoI-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carbonil}-amino)-ciclohexanocarboxilico (180 mg, 88,5 %).
Etapa 2: A la solucion de acido 4-({5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- 40 carbonil}-amino)-ciclohexanocarboxilico en 20 ml de DMF se le anadieron HATU (0,161 g, 0,424 mmol), DIEA (0,072 ml, 0,424 mmol) y morfolina (0,0737 g, 0,847 mmol). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante una noche. Se uso CL-EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (5 ml). El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco
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al vacio para dar el compuesto del titulo (69 mg, rendimiento del 32,9 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,87(s,1H), 7,71-7,77(m, 2H),7,53-7,55(d, 1H), 6,81-6,92(m, 2H),3,95-3,96(m, 1H), 3,29-3,54(m, 8H),2,64-2,67(m, 1H), 2,39-2,41(ds,6H), 1,47-1,88(m, 8H). CL/EM: 495,1 [M+H]+.
Ejemplo 31: Preparacion de [4-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
La smtesis del compuesto del titulo es similar a la del Ejemplo 30 (92 mg, rendimiento del 67,8 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,64(s, 1H), 10,86(s, 1H), 7,70-7,76(m, 2H), 7,52-7,55(d, 1H), 6,80-6,94(m, 2H), 3,93- 3,95(m, 1H), 3,41-3,46(m, 2H), 3,22-3,28(m, 3H), 2,40-2,42(ds, 6H), 1,68-1,90(m, 8H), 1,45-1,60(m, 4H). CL/EM:
479,1 [M+H]+.
Ejemplo 32: Preparacion de [4-(aziridina-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
La sintesis del compuesto del tUulo es similar a la del Ejemplo 30: CL/EM: 449,3 [M-H]+.
Ejemplo 33: Preparacion de [(1R,3S)-3-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-
1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
La smtesis del compuesto del titulo es similar a la del Ejemplo 30: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,71-7,80(m, 3H), 6,81-6,95(m, 2H), 4,29-4,31(m, 1H), 3,38-3,0(m, 2H), 3,17-3,30(m, 2H), 3,01-3,06(m, 1H), 2,42-2,43(ds, 6H), 1,65-2,08(m, 10H). CL/EM: 465,2 [M+H]+.
Ejemplo 34: Preparacion de [(1R,3S)-3-(morfolina-4- carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-
1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxMico
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La sintesis del compuesto del titulo es similar a la del Ejemplo 30: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,64-7,78(m, 3H), 6,81-6,95(m, 2H), 4,25-4,31(m, 1H), 3,38-3,55(m, 8H), 3,14-3,19(m, 1H), 2,41- 2,42(ds, 6H), 1,62-2,08(m, 10H). CL/EM: 481,2 [M+H]+.
Ejemplo 35: Preparacion de [(1R,3S)-3-(aziridina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxilico
La sintesis del compuesto del titulo es similar a la del Ejemplo 30: CL/EM: 435,2 [M-H]+.
Ejemplo 36: Preparacion de [(1R,2S)-2-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-
1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
La sintesis del compuesto del titulo es similar a la del Ejemplo 30: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,70-7,77(m, 2H), 7,40-7,42(d, 2H), 6,82-6,93(m, 2H), 4,52-4,61(m, 1H), 3,62-3,70(m, 2H), 3,42- 3,51(m, 1H), 3,09-3,30(m, 3H), 2,38-2,41(ds, 6H), 1,49-1,98(m, 10H). CL/EM: 465,1 [M+H]+.
Ejemplo 37: Preparacion de [(1R,2S)-2-(morfolina-4-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
La smtesis del compuesto del titulo es similar a la del Ejemplo 30: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,70-7,77(m, 2H), 7,30-7,33(d, 1H), 6,81-6,93(m, 2H), 4,56-4,63(m, 1H), 3,37-3,60(m, 8H), 3,21- 3,27(m, 1H), 2,38-2,42(ds, 6H), 1:45-2,06(m, 6H). CL/EM: 481,1 [M+H]+.
Ejemplo 38: Preparacion de [(1R,2S)-2- (aziridina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-
1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
La smtesis del compuesto del titulo es similar a la del Ejemplo 30: CL/EM: 435,3 [M-H]+.
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A la solucion de A4 (200 mg, 0,478 mmol) y DIEA (1 ml) en 20 ml de DMF se le anadio el compuesto 39a (225 mg, 0,623 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml). El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vado para dar en bruto 39b que se disolvio en 5 ml de TFA al 95 % a t.a. durante 0,5 h. Despues, la mezcla se evaporo a sequedad y el residuo se trituro con metanol varias veces para proporcionar el compuesto del titulo (89 mg, rendimiento del 43 %). CL/EM: 432,2 [M+H]+.
Ejemplo 40: Preparacion de ((S)-1-carbamoilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
Preparacion de 2-((S)-3-Amino-2-oxo-pirrolidin-1-il)-acetamida
25b 40a 40b 40c 40d
Etapa 1: A una solucion de 25b (3,1 g, 32 mmol) en metanol (130 ml) se le anadieron TEA (16 ml) y (Boc)2O (7,7 g, 35,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por cromatografia en columna (AE) para proporcionar 40a (5,0 g, 78 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2: A una solucion de 40a (700 mg, 3,5 mmol) en THF (50 ml) se le anadio NaH al 60 % (560 mg, 14 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 1 h a 0 °C, se anadio bromoacetato de etilo (700 mg, 4,2 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de que la reaccion se completase, la mezcla se diluyo con AE (50 ml) y se inactivo con salmuera (50 ml). Las capas organicas y acuosas se separaron. La capa acuosa se extrajo por AE (50 ml x 3). La fase de AE combinada se seco por Na2sO4 anhidro y se evaporo para proporcionar en bruto 40b (1,0 g, 99 %).
Etapa 3: Se burbujeo gas NH3 durante 1 h en una solucion de 40b (0,27 g, 0,94 mmol) en MeOH (20 ml). La solucion se mantuvo en agitacion a t.a. durante 24 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatografia en columna para proporcionar 40c (170 mg, 70,3 %). A una solucion del compuesto 40c (160 mg, 0,62 mmol) en 5 ml
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de DCM se le anadio TFA (0,66 ml, 8,6 mmol). La mezcla resultante se agito a t.a. durante aproximadamente 1 h y se evaporo. El residuo se anadio a una solucion de A4 (172 mg, 0,41 mmol) y DIEA (0,22 ml, 1,23 mmol) en 20 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml). El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (136 mg, rendimiento del 75,3 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,71(s, 1H), 10,92(s, 1H), 7,95-8,00(t, 1H), 7,73-7,79(m, 2H), 7,22-7,42(ds, 2H), 6,82- 6,97(m, 2H), 4,53-4,62(c, 1H), 3,73-3,87(c,2H), 3,37-3,46(m, 2H), 2,39-2,40(ds,6H), 1,95-2,02(m, 1H). CL/EM: 440,0 [M+H]+.
Ejemplo 41: Preparacion de [(S)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Preparacion de (S)-3-Amino-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-2-ona
Se anadio NaBH4 (85 mg, 2,24 mmol) a una solucion de 40b (160 mg, 0,56 mmol) en alcohol terc-butilico (5 ml). La temperatura se llevo a 80 °C y se anadio lentamente MeOH (0,6 ml). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar en un bano de hielo, se anadio H2O (20 ml) y los alcoholes se evaporaron al vado. La fase acuosa se extrajo con AE varias veces. La capa organica se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro. El residuo se purifico por TLC prep. para proporcionar 41a (38 mg). A una solucion del compuesto 41a (38 mg, 0,156 mmol) en 5 ml de DCM se le anadio TFA (0,18 ml, 2,34 mmol). La mezcla resultante se agito a t.a. durante aproximadamente 1 h y se evaporo. El residuo se anadio a una solucion de A4 (36 mg, 0,086 mmol) y DIEA (0,08 ml, 0,43 mmol) en 20 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (5 ml). El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol y se seco al vado para dar un solido de color naranja (29 mg, rendimiento del 79,2 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,69(s, 1H), 10,91 (s, 1H), 7,72-7,85(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,58-4,74(m,2H), 3,37- 3,54(m, 4H), 3,12-3,20(m, 1H), 1,87-2,45(m, 8H), 1,23-1,97(m, 1H). CL/EM: 427,0 [M+H]+.
Ejemplo 42: Preparacion de [(R)-2-(2-hidroxietil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilico
Preparacion de ((R)-3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico (42b)
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A la solucion de A4 (1,75 g, 4,2 mmol) y DIEA (2,5 g, 17 mmol) en 150 ml de DMF se le anadio el compuesto 42a (800 mg, 5,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (500 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vado para proporcionar para proporcionar 42b (1,41 g, rendimiento del 87,6 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,88(s,1H), 7,71-7,77(m, 3H), 7,41(s, 1H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,08-4,13(m, 1H), 3,06-3,13(m, 1H), 2,41-2,45(ds, 6H), 2,25-2,31(m, 2H), 1,79-1,98(m, 3H). CL/EM: 395,3 [M-H]+.
A la solucion de 42b (1,0 equiv.) enfriada en un bano de hielo se le anadio NaH (4,0 o 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agito durante una hora y despues se anadio 2-bromoetanol (3 equiv.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo dos veces con metanol, y se purifico adicionalmente por CL prep. para obtener el compuesto del tftulo (18 mg, rendimiento del 11 %) en forma de solidos de color naranja: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,70(s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,08-8,10(d, 1H), 7,72-7,79(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 5,01-5,10(c, 1H), 4,79-4,81(t, 1H), 4,56-4,62(t, 1H), 4,02-4,08(c, 1H), 3,49-3,63(m, 4H), 2,41-2,43(ds, 6H). CL/EM: 428,9 [M+H]+.
Ejemplo 43: Preparacion de ((R)-2-dimetilcarbamoilmetil-3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro- 2-oxo-1,2-dihidra-mdol-(3Z)-iMdenmetM]-2,4-dimetiMH-pirral-3-carboxiMco
A la solucion de 42b (1,0 equiv.) enfriada en un bano de hielo se le anadio NaH (4,0 o 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agito durante una hora y despues se anadio 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (1,0 equiv.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo dos veces con metanol, y se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento del 13,6 %) en forma de solidos de color naranja: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,73(s, 1H), 10,93(s, 1H), 8,05-8,08(d, 1H), 7,74-7,80(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 5,06-5,15(c, 1H), 4,39-4,58(m, 3H), 4,05-4,11 (c, 1H), 2,97(s, 3H), 2,84(s, 3H), 2,44-2,47(ds, 6H). CL/EM: 468,2 [M-H]+.
Ejemplo 44: Preparacion de ((R)-2-etil-3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- mdol-(3Z)-ilidenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxflico
Preparacion de (R)-4-Amino-2-etil-isoxazolidin-3-ona
Etapa 1: El compuesto 42a (500 mg, 4,9 mmol) y TEA (976 mg, 9,64 mmol) se disolvieron en una mezcla de THF/agua (85 ml, V/V 10:7). Se anadio gota a gota (Boc)2O (1,17 g, 5,4 mmol) en refrigeracion con hielo. Despues
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de que se completase la adicion, la mezcla se calento a t.a. y se agito durante 5 h. La mezcla se evaporo a sequedad y el residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 3:1) para proporcionar el compuesto 44a (600 mg, 61 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2: A la solucion del compuesto 44a (100 mg, 0,5 mmol) se le anadio NaH al 60 % (24 mg, 0,6 mmol) en refrigeracion con hielo. La mezcla resultante se agito durante 1 h y se anadio bromoetano (60 mg, 0,55 mmol). La mezcla se calento a t.a. y se agito durante una noche y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 10:1) para proporcionar el compuesto 44b (109 mg, 94,7 %).
Etapa 3: A una solucion del compuesto 44b (109 mg, 0,47 mmol) en 5 ml de DCM se le anadio TFA (810 mg,
7,1 mmol). La mezcla resultante se agito a t.a. durante aproximadamente 1 h y se evaporo, que despues se anadio a la solucion de A4 (160 mg, 0,38 mmol) y DIEA (196 mg, 1,52 mmol) en 18 ml de dMf. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante varias horas. Se aplico deteccion por CL/EM para determinar la finalizacion de la reaccion. Se evaporo la DMF a presion reducida y el residuo se precipito con dietilamina al 5 %/metanol (10 ml) con sonicacion. El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vado para proporcionar el compuesto del fitulo (123 mg, rendimiento del 77,8 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,71(s, 1h),10,39(s, 1H), 8,07-8,10(d, 1H), 7,72-7,78(m, 2H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,97-5,06(c, 1H), 4,57-4,62(t, 1H), 4,02-4,08(c, 1H), 3,50- 3,58(m, 2H), 2,43-2,45(ds,6H), 1,13-1,18(t,3H). CL/EM: 412,9 [M+H]+.
Ejemplo 45: Preparacion de ((R)-2-carbamoilmetil- 3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-
1,2-dihidre-mdol-(3Z)-iNdenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrel-3-carboxfiico
La smtesis del compuesto del fitulo es similar a la del Ejemplo 44 (rendimiento 71 %)): RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6): 5 = 13,73(s, 1H), 10,91(s, 1H), 8,09-8,11(d, 1H), 7,73-7,79(m, 2H), 7,33-7,53(ds, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 5,02- 5,07(c, 1H), 4,55-4,60(t, 1H), 4,01-4,17(m, 3H), 2,44-2,46(ds,6H). CL/EM: 441,9 [M+H]+.
Ejemplo 46: Preparacion de [(R)-2-(2-metoxi-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidre-mdol-(3Z)-iNdenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrel-3-carboxfiico
La smtesis del compuesto del fitulo es similar a la del Ejemplo 44 (rendimiento del 89,3 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,75(s, 1H), 10,91(s,1H), 8,09-8,12(d, 1H), 7,72-7,79(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 4,99-5,08(c, 1H), 4,57-4,63(t, 1H), 4,01-4,07(c, 1H), 3,37-3,74(m, 4H),3,22(s, 3H), 2,35-2,37(ds, 6H). CL/EM: 443,0 [M+H]+.
Ejemplo 47: Preparacion de ((R)-3-oxo-2-piridin-3-ilmetil-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidre-mdol-(3Z)-iNdenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrel-3-carboxfiico
La smtesis del compuesto del fitulo es similar a la del Ejemplo 44 (rendimiento del 73,8 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,73(s, 1H), 10,91(s, 1H), 8,52-8,57(m, 2H), 8,17-8,19(d, 1H), 7,73-7,79(m, 3H), 7,39-7,43(m, 1H),
6,82-6,97(m, 2H), 5,05-5,14(c, 1H), 4,63-4,85(c, 2H), 4,57-4,63(t, 1H), 4,06-4,13(c, 1H), 2,43-2,46(ds, 6H). CL/EM:
476,1 [M+H]+.
5
10
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20
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35
40
Preparacion de (R)-4-Amino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazolidin-3-ona (48c)
44a 48a 48b 48c
Etapa 1: A una solucion de 44a (150 mg, 0,74 mmol), 48a (83 mg, 0,82 mmol) y PPh3 (290 mg, 1,1 mmol) en THF (20 ml) se le anadio gota a gota DEAD (206 mg, 1,2 mmol) en THF (2 ml) a -60 °C. Despues de que se completase la adicion, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente gradualmente y se agito durante 2 dias. Despues, la mezcla se evaporo y el residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 4:1) para proporcionar un aceite transparente que aun contenia una pequena cantidad de 44a. El aceite obtenido se purifico de nuevo por TLC prep. para proporcionar una mezcla de 48b y POPh3 (131 mg).
Etapa 2: A una solucion de la mezcla obtenida de 48b y POPh3 (131 mg) en DCM (4 ml) se le anadio TFA (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 3 h y se evaporo para proporcionar 48c en bruto que se uso en la siguiente etapa directamente.
Etapa 3: A una solucion de A4 (84 mg, 2 mmol) en 10 ml de DMF se le anadieron 48c en bruto de la ultima etapa y DIEA (2 ml), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El analisis por CL/EM se aplico para determinar la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida y el residuo se trituro con dietilamina al 5 %/metanol (25 ml). El solido se recogio por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (58 mg, 62 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,73(s, 1H), 10,94(s, 1H), 8,12-8,15(d, 1H), 7,73-7,80(m, 2H), 6,82-6,87(m, 2H), 5,02- 5,05(c, 1H), 4,58-4,64(t, 1H), 3,86-4,14(m, 4H),3,38-3,44(m, 2H), 2,42-2,50(ds, 6H), 1,65-1,88(m, 4H). CL/EM: 469,0 [M+H]+.
Ejemplo 49: Preparacion de [(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-furan-3-il)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2- oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxllico
Preparacion de (R)-4-Amino-2-(tetrahidro-furan-3-il)-isoxazolidin-3-ona (49c)
44a 49a 49b 49c
La sintesis fue similar a la del Ejemplo 48 excepto que se uso el compuesto 49a. El compuesto del titulo (59 mg, 65 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,94(s, 1H), 8,12-8,15(d, 1H), 7,73-7,80(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 4,99-5,05(c, 1H), 4,58-4,78(m, 2H), 4,03-4,10(m, 1H), 3,69-3,88(m, 4H), 2,13-2,40(ds, 6H), 2,03-2,13(m, 4H). CL/EM: 454,9 [M+H]+.
5
10
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Preparacion de (4-Amino-piperidin-1-il)-morfolin-4-il-metanona (50d):
Etapa 1: A una solucion de morfolina (20 g, 0,23 mol), piridina (31 ml, 0,38 mol) en DCM (100 ml) se le anadio gota a gota clorooato de etilo (27,4 g, 0,253 mol) a 0 °C. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante una noche y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para proporcionar 50a en bruto (36 g, 96 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 2: Una mezcla de 50a (20 g, 0,126 mol) y POCh (97 g, 0,63 mol) en ACN seco (200 ml) se calento a reflujo durante 18 h con agitacion. Despues de enfriarse, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (80 ml) y se vertio en hielo picado. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo por DCM (200 ml x 3). La fase DCM combinada se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo. El residuo se purifico por destilacion. El compuesto 50b se obtuvo recogiendo el destilado de 82 °C-84 °C (1 mmHg) (13 g, 69 %).
Etapa 3: A una solucion de 6a (20 g, 0,23 mol), TEA (31 ml, 0,38 mol) en DCM (100 ml) se le anadio gota a gota 50b (27,4 g, 0,253 mol) en DCM a 0 °C. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante una noche y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para proporcionar 50c en bruto (77 mg, 95 %) en forma de un solido de color amarillo.
La etapa de-Boc y el acoplamiento final a A4 fueron similares a los del ejemplo 48 para obtener el compuesto del tftulo (45 mg, 60 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,59-7,78(m, 3H), 6,81-6,93(m, 2H), 3,91-3,94(m, 1H), 3,56-3,60(m, 6H), 3,11-3,13(m, 4H), 2,83-2,91(t, 2H), 2,39-2,41 (ds, 6H), 1,79-1,1,83(m, 2H), 1,44-1,51(m, 2H). CL/EM: 496,0 [M+H]+.
Ejemplo 51: Preparacion de [(S)-l-(morfolina- 4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-mdol-(3Z)-iMdenmetM]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxiMco
5
10
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30
Preparacion de ((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-morfolin-4-il-metanona (51c):
50b 51b 51c
La smtesis fue similar a la del Ejemplo 50 excepto que se uso el compuesto 51a. El compuesto del tftulo (83 mg, 79 %) se obtuvo finalmente en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,72-7,84(m, 3H), 6,82-6,93(m, 2H), 4,31-4,33(m, 1H), 3,48-3,58(m, 6H), 3,24-3,34(m, 2H), 3,13- 3,16(m, 4H), 2,38-2,40(ds, 6H), 1,87-2,03(m, 2H). CL/EM: 480,3 [M-H]+.
Ejemplo 52: Preparacion de dimetilamida del acido 4-({5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carbonil}-amino)-piperidina-1-carboxflico
El compuesto del trtulo (35 mg, 56 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 50. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,91(s, 1H), 7,60-7,79(m, 3H), 6,81-6,96(m, 2H), 3,90-3,92(m, 1H), 3,50-3,54(d, 2H), 2,77-2,84(t, 2H), 3,13-3,16(m, 4H), 2,73(s, 6H), 2,39-2,41(ds, 6H), 1,78- 1,82(m, 2H), 1,45-1,52(m, 2H). CL/EM: 452,3 [M-H]+.
Ejemplo 53: Preparacion de ((S)-1-dimetilcarbamoil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
El compuesto del titulo (20 mg, 55 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 51. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,91(s, 1H), 7,72-7,83(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,28-4,36(m, 1H), 3,21-3,53(m, 4H), 2,73(s, 6H), 2,38-2,40(ds, 6H), 1,85-2,04(m, 2H). CL/EM: 438,3 [M-H]+.
Ejemplo 54: Preparacion de [1-(2-metoxiacetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- mdol-(3Z)-ilidenmetN]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxflico
5
10
15
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40
Preparacion de 1-(4-Amino-piperidin-1-il)-2-metoxi-etanona (54d):
54a 54b 54c 54d
Etapa 1: A una solucion del compuesto 54a (20 ml, 0,26 mol) en DCM (170 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota cloruro de oxalilo (30 ml, 0,34 mol) y unas gotas de DMF. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche y se evaporo. El residuo se destilo para proporcionar 54b (25,4 g, 90 %).
Etapa 2: A una solucion de 6a (100 mg, 0,5 mmol) y TEA (0,16 ml, 2 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio gota a gota 54b (60 mg, 0,55 mmol) en dCm (2 ml) a 0 °C. La mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente durante una noche y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para proporcionar 54c en bruto (129 mg, 95 %) en forma de un solido de color amarillo.
La etapa de-Boc y el acoplamiento final a A4 fueron similares a los del Ejemplo 48. El compuesto del titulo (65 mg, 41 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,65(s, 1H), 10,87(s, 1H), 7,59-7,76(m, 3H), 6,80-7,94(m, 2H), 3,96-4,23(m, 4H), 3:70-3,76(m, 2H), 3,26(s, 3H), 3,08-3,16(m, 1H), 2,71- 2,87(m, 1H), 2,37-2,40(ds, 6H), 1,83-1,85(m, 2H), 1,33-1,45(m, 2H). CL/EM: 454,9 [M+H]+.
Ejemplo 55: Preparacion de [(S)-1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
El compuesto del titulo (51 mg, 31 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 54. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,88(s, 1H), 7,70-7,89(m, 3H), 6,80-6,94(m, 2H), 4,35-4,43(m, 1H), 3,97-3,99(d, 2H), 3,33-3,67(m, 4H), 3,23(s, 3H), 2,37-2,39(ds, 6H), 1,85-2,15(m, 2H). CL/EM: 440,9 [M+H]+.
Ejemplo 56: Preparacion de N-((3R)oxolan-3-il){5-[(5-fluoro-2-oxo(1H-benzo[d]azolm-3-ilideno))metil]-2,4- dimetilpirrol-3-il}carboxamida
La smtesis fue similar a la etapa final del Ejemplo 48 usando (S)-(Tetrahidro-furan-3-il)amina como material de partida. El compuesto del titulo (82 mg, 93 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,91 (s, 1H), 7,72-7,88(m, 3H), 6,83-6,93(m, 2H), 4,21-4,25(m, 1H), 3,53-3,87(m, 4H),
2,39-2,41 (ds, 6H), 2,39-2,41 (m, 1H), 2,09-2,12(m, 1H). CL/EM: 370,1 [M+H]+.
Ejemplo 57: Preparacion de [(R)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2- oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico
5
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A una solucion de 42b (200 mg, 0,52 mmol), Nal (78 mg, 0,52 mmol) y DIEA (134 mg, 1,04 mmol) en DMF (25 ml) se le anadio NaH al 60 % (125 mg, 3,13 mmol) a 0 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, a la mezcla se le anadio cloruro de 4-(2-cloroetil)-morfolina (194 mg, 1,05 mmol). La mezcla obtenida se agito durante 48 h a temperatura ambiente. Se uso analisis por CL-eM para detectar la finalizacion de la reaccion. La mezcla se evaporo a presion reducida y el residuo se trituro con dietilamina al 5 %/metanol (25 ml). El solido se recogio por filtracion que se purifico de nuevo por cromatografia en columna (CH2Cl2:MeOH = 20:1) para proporcionar el compuesto del titulo (60 mg, 23 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,59(s, 1H), 11,53(s, 1H), 7,79-8,13(m, 3H), 7,04-7,12(m, 2H), 5,00-5,06(c, 1H), 4,57-4,62(t, 1H), 3,97-4,10(m, 3H), 3,44-3,58(m, 4H), 2,78-2,94(m, 1H), 2,47-2,50(ds, 6H). CL/EM: 498,2 [M+H]+.
Ejemplo 58: Preparacion de [(S)-1-(2-metoxietil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico
Etapa 1: A una solucion de 40a (100 mg, 0,5 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio NaH al 60 % (21 mg, 0,53 mmol) a 0 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, a la mezcla se le anadio el compuesto 1-Bromo-2- metoxi-etano (67,5 mg, 0,49 mmol). La mezcla obtenida se agito durante una noche a temperatura ambiente y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:1) para proporcionar 58a (68 mg, 54 %).
Etapa 2: La etapa de-Boc y el acoplamiento final a A4 fueron similares a los del Ejemplo 48. El compuesto del titulo (54 mg, 77 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,68(s, 1H), 10,91(s, 1H), 7,72-7,87(m, 3H), 6,82-6,93(m, 2H), 4,59-4,62(c, 2H), 3,38-3,49(m, 6H), 3,30(s, 3H), 2,42-2,45(ds, 6H), 2,15-2,20(m, 1H), 1,90-2,00(m, 1H). CL/EM: 439,3 [M-H]+.
Ejemplo 59: Preparacion de ((S)-2-oxo-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
La sintesis fue similar a la del Ejemplo 58. El compuesto del titulo (24 mg, 66 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,71(s, 1H), 10,93(s, 1H), 8,53-8,55(m, 1H), 8,00-8,02(d, 1H), 7,73-7,80(m, 2H), 7,30-7,32(d, 2H), 6,82-6,95(m, 2H), 4,40-4,69(m, 3H), 3,28-3,34(m, 2H), 2,44-2,47(ds, 6H). CL/EM:
472,2 [M-H]+.
5
10
15
20
25
30
La smtesis fue similar a la del Ejemplo 58. El compuesto del tftulo (51 mg, 79 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,94(s, 1H), 8,14-8,16(d, 1H), 7,73-7,80(m, 2H),
6,82-6,94(m, 2H), 5,06-5:10(c, 1H), 4,57-4,63(t, 1H), 4,03-4,12(m, 2H), 3,82-3,87(m, 2H), 3,40-3,42(m, 1H), 3,15- 3,42(m, 4H), 2,42-2,45(ds, 6H), 1,80-1,95(m, 1H), 1,53-1,64(m, 2H), 1,18-1,26(m, 2H). CL/EM: 481,2 [M-H]+.
Ejemplo 61: Preparacion de [(S)-1-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Etapa 1: Una solucion de 8a (100 mg, 0,54 mmol), 1-bromo-2-metoxi-etano (89,5 mg, 0,64 mmol), KI (94 mg, 0,56 mmol) y K2CO3 (370 mg, 2,69 mmol) en 15 ml de acetonitrilo se agitaron a reflujo durante 48 h. Despues de enfriarse, la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:MeOH = 10:1) para dar 6la (102 mg, 78 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: La etapa de-Boc y el acoplamiento final a A4 fueron similares a los del Ejemplo 48. El compuesto del titulo (73 mg, 84 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,65(s, 1H), 10,91(s, 1H), 7,71-7,79(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,31-4,33(m, 1H), 3,40-3,44(t, 2H), 3,24(s, 3H), 2,82-2,88(m, 1H), 2,53-2,60(m, 5H), 3,39-3,41 (ds, 6H), 2,09-2,12(m, 1H), 1,67-1,71(m, 1H). CL/EM: 427,1 [M+H]+.
Ejemplo 62: Preparacion de [1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- mdol-(3Z)-ilidenmetN]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxflico
La smtesis fue similar a la del Ejemplo 61. El compuesto del titulo (71 mg, 76 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,54-7,78(m, 3H), 6,81-6,96(m, 2H),
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Ejemplo 63: Preparacion de [1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
Etapa 1: El compuesto 63c (125 mg, 60 %) se sintetizo siguiendo el procedimiento en la preparacion de 54c en el Ejemplo 54.
Etapa 2: A una solucion de 63c (125 mg, 0,45 mmol) en 15 ml de acetonitrilo se le anadieron NH(CH3)2-HCl (110 mg, 1,36 mmol) y DIEA (232 mg, 1,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agito durante una noche y se evaporo. El residuo se disolvio de nuevo en DCM y se lavo con salmuera. La fase de DCM se separo, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para proporcionar 63d en bruto que se uso directamente para la siguiente etapa de sintesis (118 mg, 92 %).
Etapa 3: La etapa de-Boc y el acoplamiento final a A4 fueron similares a los del Ejemplo 48. El compuesto del titulo (49 mg, 51 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,89(s, 1H), 7,61-7,77(m, 3H), 6,80-6,91 (m, 2H), 4,21-4,25(d, 1H), 3,95-3,99(d, 2H), 3,07-3,18(m, 4H), 2,70- 2,79(m, 2H), 2,38-2,40(ds, 6H), 2,15(s, 6H), 1,79-1,83(m, 2H). CL/EM: 466,3 [M-H]+.
Ejemplo 64: Preparacion de [(S)-1-(2-dimetilamino-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
El compuesto del titulo (44 mg, 47 %) se sintetizo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento del Ejemplo 63. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,91(s, 1H), 7,71-7,89(m, 3H), 6,81-6,95(m, 2H), 4,35-4,44(m, 1H), 3,57-3,78(m, 4H), 2,99-3,01(d, 2H), 2,38-2,40(ds, 6H), 2,08-2,13(ds, 6H), 1,85-2,04(m, 2H). CL/EM: 452,3 [M-H]+.
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Ejemplo 65: Preparacion de [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico
El compuesto del tftulo (31 mg, 39 %) se sintetizo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento del Ejemplo 62. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,56-7,78(m, 3H), 6,81-6,95(m, 2H),
4,40-4,46(m, 1H), 3,69-3,73(m, 1H), 3,45-3,50(m, 2H), 2,72-2,84(d, 2H), 2,38-2,40(m, 8H), 1,90-2,20(m, 2H), 1,76- 1,80(m, 2H), 1,24-1,44(m, 2H). CL/EM: 427,2 [M+H]+.
Ejemplo 66: Preparacion de [(S)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
El compuesto del titulo (29 mg, 35 %) se sintetizo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento del Ejemplo 61. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,87(s, 1H), 7,70-7,77(m, 3H), 6,81-6,95(m, 2H), 4,32-4,40(m, 2H), 3,44-3,50(c, 2H), 2,77-2,83(t, 1H), 2,52-2,66(m, 2H), 2,39-2,46(m, 8H), 2,07-2,13(m, 1H), 1,62- 1,69(m, 2H), 0,88-0,97-1,44(m, 1H). CL/EM: 413,2 [M+H]+.
Ejemplo 67: Preparacion de (6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2- oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetN]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxflico
Etapa 1: Se anadieron Pd(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol) y Cs2CO3 (456 g, 1,4 mmol) a 10 ml de 1,4-dioxano bajo la proteccion de N2, y a esta mezcla se le anadieron los compuestos 6a (200 mg, 1 mmol) y 66a (224 mg, 1,3 mmol). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 24 h, se enfrio a temperatura ambiente que se recogio en AE (50 ml) y se lavo con salmuera y agua. La fase organica se seco con MgSO4 anhidro y se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por cromatografia en columna (PE:AE = 1:1) para proporcionar el compuesto 66b (159 mg, 55 %).
Etapa 2: Las siguientes etapas de-Boc y de acoplamiento final fueron similares a las del Ejemplo 48. El compuesto del titulo (61 mg, 71 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,89(s, 1H), 8,16-8,17(d, 1H), 7,62-7,78(m, 3H), 7,24-7,28(dd, 1H), 7,05-7,07(d, 1H), 6,81-6,95(m, 2H), 3,88-3,93(m, 1H), 3,65-3,69(d, 2H), 3,17-3,26(m, 2H), 2,79-2,88(m, 2H), 2,40-2,42(ds, 6H), 2,34(s, 3H), 1,84- 1,92(m, 2H), 1,56-1,67(m, 2H). CL/EM: 474,2 [M+H]+.
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El compuesto del titulo (64 mg, 65 %) se sintetizo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento del Ejemplo 67. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,89(s, 1H), 7,92-7,95(d, 1H), 7,71-7,82(m, 3H), 7,00-7,03(d, 1H), 6,81-6,95(m, 3H), 4,54-4,58(m, 1H), 3,54-3,59(m, 1H), 3,37-3,42(m, 1h), 3,28-3,30(m, 3H), 3,15- 3,20(c, 1H), 2,38-2,40(ds, 6H), 2,29(s, 3H), 2,22-2,27(m, 1H), 1,99-2,05(m, 1H). CL/EM: 460,2 [M+H]+.
Ejemplo 69: Preparacion de [(S)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro- 2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxilico
El compuesto del titulo (30 mg, 50 %) se sintetizo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,91(s, 1H), 7,71-7,88(m, 3H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,60-4,62(c, 1H), 3,82-3,85(d, 2H), 2,29-3,31(m, 6H), 2,42-2,44(ds, 6H), 2,31-2,35(m, 1H), 1,84-1,98(m, 2H), 1,49- 1,58(m, 2H), 1,05-1,19(m, 2H). CL/EM: 481,0 [M+H]+.
Ejemplo 70: Preparacion de [1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxilico
Etapa 1: Se anadio una solucion acuosa al 30 % de H2O2 (5 ml) a una solucion de 70a (900 mg, 8,2 mmol) en acido acetico (5 ml) a temperatura ambiente. Durante la adicion, se desprendio calor. La mezcla resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:4) para proporcionar 70b (538 mg, 46 %) en forma de un aceite incoloro.
Las etapas posteriores son similares a las del Ejemplo 62. El compuesto del titulo (97 mg, 84 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,66(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,55-7,79(m, 3H), 6,81- 6,96(m, 2H), 3,71-3,74(m, 1H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,04(s, 3H), 2,85-2,89(m, 2H), 2,68-2,72(t, 2H), 2,39-2,41 (ds, 6H),
2,04-2,12(t, 2H), 1,76-1,82(m, 2H), 1,49-1,56(m, 2h). CL/EM: 487,2 [M-H]+.
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Ejemplo 71: Preparacion de [(S)-1-(2-metanosulfonil-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
El compuesto del tftulo (96 mg, 84 %) se sintetizo en forma de un solido de color naranja siguiendo el procedimiento del Ejemplo 70. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,67(s, 1H), 10,90(s, 1H), 7,71-7,80(m, 3H), 6,81-6,96(m, 2H), 4,35-4,37(m, 1H), 3,27-3,34(m, 4H), 3,04(s, 3H), 2,68-2,81(m, 4H), 2,39-2,41(ds, 6H), 2,11-2,18(m, 1H), 1,68-1,74(m, 1H). CL/EM: 473,2 [M-H]+.
Ejemplo 72: Preparacion de [(R)-2-(2-metanosulfonil-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro- 2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Etapa 1: El compuesto 44a (100 mg, 0,5 mmol), 70b (86 mg, 0,61 mmol), KI (86 mg, 0,52 mmol), K2CO3 (342 mg, 2,48 mmol) y acetonitrilo (20 ml) se mezclaron en un vial para microondas. La mezcla resultante se hizo reaccionar en condiciones de microondas a 140 °C durante 1 h. Despues de enfriarse, la mezcla se filtro. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatografia en columna (AE) para proporcionar 72a (82 mg, 49 %).
Las etapas posteriores son similares a las del Ejemplo 48. El compuesto del titulo (71 mg, 81 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,73(s, 1H), 10,93(s, 1H), 8,13-8,16(d, 1H), 7,73- 7,80(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 4,96-5,05(c, 1H), 4,59-4,64(t, 1H), 4,08-4,14(t, 1H), 3,91-3,96(t, 2H), 3,44-3,49(t, 2H), 3,06(s, 3H), 2,43-2,45(ds, 6H). CL/EM: 491,0 [M+H]+.
Ejemplo 73: Preparacion de [(S)-2-(2-metoxietil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Etapa 1: El compuesto 73a (500 mg, 4,9 mmol) y TEA (990 mg, 9,8 mmol) se disolvieron en una mezcla de THF/agua (75 ml, VN 2:1). Se anadio gota a gota (Boc)2O (1,18 g, 5,4 mmol) en refrigeracion con hielo. Despues de
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que se completase la adicion, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se evaporo a sequedad y el residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:3) para proporcionar el compuesto 73b (406 mg, 41 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2: El compuesto 73b (200 mg, 0,935 mmol), 1-bromo-2-metoxi-etano (156 mg, 1,12 mmol), KI (163 mg, 0,98 mmol), K2CO3 (645 mg, 4,68 mmol) y acetonitrilo (20 ml) se mezclaron en un vial para microondas. La mezcla resultante se hizo reaccionar en condiciones de microondas a 140 °C durante 1 h. Despues de enfriarse, la mezcla se filtro. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:3) para proporcionar 73c (138 mg, 54 %).
Etapa 3: Las siguientes etapas de de-Boc y de acoplamiento final fueron similares a los del Ejemplo 48. El compuesto del titulo (83 mg, 83 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,94(s, 1H), 8,12-8,15(d, 1H), 7,73-7,80(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 5,00-5,06(c, 1H), 4,57-4,63(t, 1H), 4,01-4,07(m, 1H), 3,45-3,71(m, 4H), 3,27(s, 3H), 2,43-2,45(ds, 6H). CL/EM: 442,9 [M+H]+.
Ejemplo 74: Preparacion de [(R)-2-(2-etoxietil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44, el compuesto del titulo (42 mg, 91 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,73(s, 1H), 10,94(s, 1H), 8,11-8,14(d, 1H), 7,73-7,80(m, 2H),
6,82-6,97(m, 2H), 5,02-5,05(c, 1H), 4,37-4,63(t, 1H), 4,01-4,07(m, 1H), 3,40-3,70(m, 6H), 2,43-2,45(ds, 6H), 1,03- 1,17(m, 3H). CL/EM: 457,2 [M+H]+.
Ejemplo 75: Preparacion de [(S)-1-(2-metoxietil)-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-
1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Etapa 1: A una solucion de 75a (2,0 g 15 mmol), Na2CO3 (1,6 g, 15 mmol) en H2O/1,4-dioxano (30 ml/30 ml) se le anadio gota a gota (Boc)2O (3,96 g, 18,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante una noche y se evaporo para retirar 1,4-dioxano. La solucion acuosa obtenida se ajusto a pH = 2 con HCl al 37 %. El precipitado formado se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 75b (2,97 g, 84 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2: A una solucion agitada de 75b (2,0 g, 8,62 mmol) en DMF (15 ml) se le anadieron DCC (1,775 g, 8,62 mmol) y HOSu (0,99 g, 8,62 mmol). La mezcla se calento a 80 °C con agitacion durante 6 h. Se evaporo DMF y el residuo se disolvio en AE (25 ml) y se filtro. El filtrado se lavo con agua y salmuera y se seco por Na2SO4. Despues de la evaporation, el residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:1) para proporcionar un solido de color amarillo palido que se recristalizo en AE para dar 75c (0,83 g, 45 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 3: Las etapas posteriores son similares a las del Ejemplo 73 para obtener el compuesto del titulo (83 mg, 90 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,73(s, 1H), 10,92(s, 1H), 8,17- 8,19(d, 1H), 7,72-7,79(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 4,63-4,71(m, 1H), 3,58-3,63(c, 2H), 3,43-3,47(t, 2H), 3,30(s, 3H), 3,00-3,09(c, 1H), 2,63-2,70(dd, 1H), 2,43-2,44(ds, 6H). CL/EM: 455,0 [M+H]+.
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Etapa 1: A una solucion de 76a (250 mg 2,45 mmol), TEA (273 mg, 2,7 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio gota a gota cloruro de metano sulfonilo (298 mg, 2,6 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de que la reaccion se completase, la mezcla se lavo con una solucion de Na2CO3. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para proporcionar 76b (387 mg, 88 %) en forma de un aceite.
Las etapas posteriores son similares a las del Ejemplo 72 para obtener el compuesto del tftulo (33 mg, 78 %) obtenido en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,92(s, 1H), 8,13-8,16(d, 1H), 7,73-7,79(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 5,01-5,10(c, 1H), 4,58-4,63(t, 2H), 4,04-4,11(m, 1H), 3,40- 3,76(m, 6H), 2,72-2,88(m, 1H), 2,43-2,45(ds, 6H), 1,95-2,01 (m, 1H), 1,59-1,63(m, 1H). CL/EM: 469,2 [M+H]+.
Ejemplo 77: Preparacion de [(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5- fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxMico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 76, el compuesto del tftulo (20 mg, 72 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,92(s, 1H), 8,10-8,14(m, 1H), 7,73-7,79(m, 2H),
6,82-6,94(m, 2H), 5,00-5,10(m, 1H), 4,57-4,62(t, 1H), 4,02-4,08(m, 2H), 3,57-3,77(m, 3H), 2,42-2,48(m, 1H), 2,40- 2,49(ds, 6H), 1,60-1,93(m, 4H). CL/EM: 468,9 [M+H]+.
Ejemplo 78: Preparacion de [(S)-2,5-dioxo-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5- fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico
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60a
78a
Etapa 1: El compuesto 75c (200 mg, 0,93 mmol), 60a (201 mg, 1,12 mmol), KI (163 mg, 0,98 mmol), K2CO3 (644 mg, 4,67 mmol) y acetonitrilo (20 ml) se mezclaron en un vial para microondas. La mezcla resultante se hizo reaccionar en condiciones de microondas a 140 °C durante 1 h. Despues de enfriarse, la mezcla se filtro. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (AE:PE = 1:3) para proporcionar 78a (224 mg, 77 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Las etapas posteriores son similares a las del Ejemplo 48 para obtener el compuesto del titulo (60 mg, 72 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,72(s, 1H), 10,93(s, 1H), 8,22-8,24(d, 1H), 7,72-7,79(m, 2H), 6,82-6,97(m, 2H), 4,58-4,65(m, 1H), 3,81-3,85(m, 1H), 3,20-3,32(m, 4H), 2,97-3,06(c, 1H), 2,65- 2,72(dd, 1H), 2,42-2,43(ds, 6H), 1,84-1,89(m, 1H), 1,58-1,64(m, 2H), 1,15-1,23(m, 2H). CL/EM: 495,2 [M+H]+.
Ejemplo 79: Preparacion de [(S)-2,5-dioxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2- oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48, el compuesto del titulo (71 mg, 62 %) se obtuvo en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,73(s, 1H), 10,92(s, 1H), 8,17-8,20(d, 1H), 7,73-7,79(m, 2H),
6,82-6,97(m, 2H), 4,55-4,62(m, 1H), 4,10-4,18(m, 1H), 3,90-3,95(dd, 2H), 3,32-3,39(m, 2H), 2,93-3,02(c, 1H), 2,59- 2,67(dd, 1H), 2,38-2,43(ds, 6H), 2,26-2,37(m, 2H), 1,48-1,51 (d, 2H). CL/EM: 481,2 [M+H]+.
Ejemplo 80: Preparacion de ((S)-1-dimetilcarbamoil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-
1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico
A una solucion de 40a (200 mg, 1,0 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio NaH al 60 % (80 mg, 2,0 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 1 h mas a temperatura ambiente, a la mezcla se le anadio el compuesto 80a (118 mg, 1,1 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (AE:PE = 1:1) para proporcionar 80b (98 mg, 36 %).
Las etapas posteriores son similares a las del Ejemplo 48 para obtener el compuesto del titulo (83 mg, 76 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,70(s, 1H), 10,90(s, 1H), 8,04-8,07(m, 1H), 7,72-7,78(m, 2H), 6,82-6,96(m, 2H), 4,36-4,53(m, 1H), 3,57-3,62(m, 2H), 2,92(s,6H), 2,42-2,45(ds, 6H), 2,30- 2,34(m,2H),2,12-2,19(m, 2H). CL/EM: 453,8 [M+H]+.
Los compuestos de las tablas en el presente documento se preparan de una manera similar como se ha descrito anteriormente y en los esquemas generales.
Ejemplo 81: Evaluacion de actividad biologica
Ensayo bioquimico de VEGFR2 (KDR)
Los compuestos se ensayan para la actividad bioquimica esencialmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. En un volumen de reaccion final de 25 pl, se incuba KDR (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, EdTA 0,2 mM, 0,33 mg/ml de proteina basica de mielina, MgAcetato 10 mM y [(y-33P-ATP)] (actividad especifica aproximada 500 cpm/pmol, concentracion segun la necesaria). La reaccion se inicia mediante la adicion de la mezcla MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 pl de una solucion de acido fosforico al 3 %. Despues se aplican puntualmente 10 pl de la reaccion sobre una malla de filtro P30 y se lavan tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuente de centelleo.
5
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25
30
Ensayo bioquimico de PDGFRp
Los compuestos se ensayan para la actividad bioqmmica esencialmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. En un volumen de reaccion final de 25 pl, se incuba PDGFRp (h) (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 0,1 mg/ml de poli(Glu, Tyr) 4:1, MgCl2 10 mM, MgAcetato 10 mM y [(Y-33P-ATP)] (actividad especifica aproximada 500 cpm/pmol, concentration segun la necesaria). La reaccion se inicia mediante la adicion de la mezcla MgATP. Despues de incubation durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 pl de una solution de acido fosforico al 3 %. Despues se aplican puntualmente 10 pl de la reaccion sobre una malla de filtro A y se lavan tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuente de centelleo.
Ensayo bioqmmico de AMPK
Los compuestos se ensayan para la actividad bioquimica esencialmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. En un volumen de reaccion final de 25 pl, se incuba AMPK (r) (5-10 mU) con HEPES 32 mM pH 7,4, DTT 0,65 mM, Brij-35 al 0,012 %, AMP 200 pM, AMARAASAAALARRR 200 pM, MgAcetato 10 mM y [(Y-33P-ATP)] (actividad especifica aproximada 500 cpm/pmol, concentracion segun la necesaria). La reaccion se inicia mediante la adicion de la mezcla MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 pl de una solucion de acido fosforico al 3 %. Despues se aplican puntualmente 10 pl de la reaccion sobre una malla de filtroP30A y se lavan tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuente de centelleo.
Algunos compuestos mostraron actividades inhibidoras de AMPK significativamente menores que Sunitinib. Incluyen, aunque sin limitation, los Ejemplos 17, 22, 25, 29, 30, 31, 36, y 48.
Debe entenderse que aunque la invention se ha descrito con la description detallada de la misma, se pretende que la descripcion anterior ilustre y no limite el alcance de la invencion, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones estan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (27)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula (IN), o sal, solvato o hidrato farmaceuticos del mismo:
imagen1 en la que Cy es una estructura dclica que puede ser cicloalquilo o heterodclico no aromatico, cada uno opcionalmente sustituido con Zi, Z2 y Z3;Ri es H;R2 es H;R3 es fluor;cada uno de Zi, Z2 y Z3 es independientemente:(1) hidrogeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que esta a si mismo sustituido con uno o mas del mismo o diferentes grupos (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos (2) a (13);(2) -OR o -OZi6;(3) -SH o -SZi6;(4) -C(O)2H, C(O)qZi6, -C(O)NZi7Zi8, -C(O)C(O)NZi7Zi8 o -O-C(O)qZi6, donde q es 1 o 2;(5) -SO3H, -S(O)qZi6 o -S(O)qNZi7Zi8;(6) halo;(7) ciano;(8) nitro;(9) -Z4-NZ17Z18;(10) -Z4-N(Zi8)-Z5-NZi9Z20;(11) oxo;(12) -O-C(O)-Zi6;(13) dos de Zi, Z2 y Z3 cualesquiera pueden ser juntos alquileno, alquenileno, arilo, heteroarilo o heterociclo completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos;cada uno de Z4 y Z5 es independientemente(1) un enlace sencillo;(2) -Zii-S(O)q-Zi2-;(3) -Zii-C(O)-Zi2-;(4) -Z11-O-Z12-;(5) -Z11-S-Z12-;(6) -Zii-O-C(O)-Zi2-; o(7) -Zii-C(O)-O-Zi2;cada uno de Zii y Z12 es independientemente(1) un enlace sencillo;(2) alquileno;(3) alquenileno; o(4) alquinileno;cada Zi6 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes grupos:(2) -OH o -OZ21;(3) -SH o -SZ21;(4) -C(O)2H, C(O)qZ2i, -C(O)NZi7Zi8, -C(O)C(O)NZi7Zi8 o -O-C(O)qZ2i, donde q es 1 o 2;(5) -SO3H, -S(O)qZ2i o -S(O)qNZi7Zi8;(6) halo;(7) ciano;5101520253035404550556065(8) nitro;(9) -Z4-NZ17Z18;(10) -Z4-N(Zi8)-Z5-NZi9Z20;(11) oxo;(12) -O-C(O)-Z2i;cada Z17 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,heterociclo o heterocicloalquilo;cada Zi8 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,heterociclo o heterocicloalquilo;cada Z19 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,heterociclo o heterocicloalquilo;cada Z20 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,heterociclo o heterocicloalquilo;cada Z21 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo,heterociclo o heterocicloalquilo; cada Z22 es independientemente,(2) -OH o -OZ21;(3) -SH o -SZ21;(4) -C(O)2H, C(O)qZ21, -C(O)NZ21Z21, -C(O)C(O)NZ21Z21 o -O-C(O)qZ21, donde q es 1 o 2;(5) -SO3H, -S(O)qZ21 o -S(O)qNZ21Z21;(6) halo;(7) ciano;(8) nitro;(9) -Z4-NZ21Z21;(10) -Z4-NZ2O-Z5-NZ21Z21;(11) oxo;(12) -O-C(O)-Z21;donde Z17 y Z18, o Z19 y Z20, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden ser un heterociclo que esta sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 Z22 independientes; ydonde dos de Z18, Z19 o Z20 cualesquiera, junto con los atomos de nitrogeno a los que estan unidos pueden ser un anillo saturado o insaturado mono, bi o tri-heterociclico de 3 a 12 miembros que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 Z22 independientes. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Cy es una estructura heterociclica no aromatica que esta opcionalmente sustituida con Z1, Z2 y Z3.
- 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Cy es un anillo opcionalmente sustituido de 5 miembros no aromatico y heterociclico.
- 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Cy es un anillo opcionalmente sustituido de 6 miembros no aromatico heterociclico.
- 5. El compuesto de la reivindicacion 1 que se selecciona entre:(1-acetil-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-[3Z]-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxilico,(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxilico,N-(2H-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-il){5-[(5-fluoro-2-oxo(1H-benzo[d]azolin-3-ilideno))metil]-2,4-dimetilpirrol-3-il}carboxamida,piperidin-4-ilamida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-d imetil-1 H-pirrol-3-carboxilico, ((S)-1-acetil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxilico,((S)-1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico,(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H- pirrol-3-carbox^lico,(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,5101520253035404550556065(4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,(1,1-dioxohexahidro-tiopiran-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,((S)-6-oxo-piperidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol- 3-carboxNico,((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[1-(2-hidroxi-acetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(2-hidroxi-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,(4-hidroxi-tetrahidro-furan-3-il)-amida del acido 5-[5-1-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,((S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol- 3-carboxNico,(1-bencil-4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxiiico,(1 -acetil-4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,(1-dimetilaminooxalil-piperidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,((S)-1-dimetilaminooxalil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,((2S,3S,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,((S)-1-carbamoilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(R)-2-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 2.4- dimetil-1H-pirrol-3-carbox^lico,((R)-2-dimetilcarbamoilmetil-3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,((R)-2-etil-3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,((R)-2-carbamoilmetil-3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 2.4- dimetil-1H-pirrol-3-carbox^lico,[(R)-2-(2-metoxi-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 2.4- dimetil-1H-pirrol-3-carbox^lico,((R)-3-oxo-2-piridin-3-ilmetil-isoxazolidin-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 2.4- dimetil-1H-pirrol-3-carbox^lico,[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-furan-3-il)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[1-(morfolina-4-carbonil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(morfolina-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,dimetilamida del acido 4-({5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carbonil}- amino)-piperidina-1-carbox^lico,((S)-1-dimetilcarbamoil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,N-((3R)oxolan-3-il){5-[(5-fluoro-2-oxo(1H-benzo[d]azolin-3-ilideno))metil]-2,4-dimetilpirrol-3-il}carboxamida, [(R)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,((S)-2-oxo-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-5101520253035404550556065ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carbox^lico,[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(2-dimetilamino-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carbox^lico,[(S)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-mdol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,(6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(6-metil-piridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(2-metanosulfonil-etil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,[(R)-2-(2-metanosulfonil-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-2-(2-metoxi-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 2.4- dimetil-1 H-pirroi-3-carboxilico,[(R)-2-(2-etoxi-etil)-3-oxo-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,[(S)-1-(2-metoxi-etil)-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxNico,[(R)-3-oxo-2-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-isoxazolidin-4-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxNico,[(S)-2,5-dioxo-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetiMH-pirrol-3-carboxNico,[(S)-2,5-dioxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico, y((S)-1-dimetilcarbamoil-2-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxflico.
- 6. El compuesto de la reivindicacion 1 que se selecciona entre:(4-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxNico,(4-amino-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxNico,(4-oxo-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxilico,((1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carbox^lico,((1 S,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H- pirrol-3-carbox^lico,(4-acetilamino-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol- 3-carboxNico,(4-metanosulfonilamino-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,((1 S,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H- pirrol-3-carbox^lico,[4-(morfolina-4-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxNico,[4-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxNico,[4-(aziridina-1-carbonil)-ciclohexil]-amida del acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxilico,51015202530[(1R,3S)-3-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del
- 2.4- dimetil-l H-pirrol-3-carboxilico,[(1 R,3S)-3-(morfolina-4-carbonil)-ciclopentil]-amida del
- 2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico, [(1R,3S)-3-(aziridina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del
- 2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico, [(1R,2S)-2-(pirrolidina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del
- 2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico,[(1 R,2S)-2-(morfolina-4-carbonil)-ciclopentil]-amida del
- 2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico, y [(1R,2S)-2-(aziridina-1-carbonil)-ciclopentil]-amida del
- 2.4- dimetil-1 H-pirrol-3-carbox^lico.acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]- acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]- acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]- acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]- acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]- acido 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-
- 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o sal, solvato o hidrato farmaceuticos del mismo, para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o un sintoma de enfermedad.
- 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde la enfermedad o el sintoma de enfermedad son modulados por una enzima quinasa.
- 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la enfermedad o el sintoma de enfermedad son modulados por una cualquiera o cualquier combinacion de las quinasas seleccionadas entre VEGFR, PDEGFR, KIT, Flt-1, Flt-3, Flt-4 y RET.
- 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la enfermedad o el sintoma de enfermedad son cancer, tumor o un trastorno proliferativo.
- 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el compuesto inhibe selectivamente una diana quinasa preferentemente sobre la inhibicion de AMPK.
- 12. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad o un sintoma de enfermedad en un sujeto que lo necesite.
- 13. Una composicion que comprende un compuesto de formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
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