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BRPI0713578A2 - composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, métodos de prevenção e/ou tratamento de condições, de distúrbios, e de doenças, para aumentar a formação óssea, a densidade mineral óssea, e a incidência de fratura, e para melhorar a cicatrização de fratura, e, processo para preparar um composto - Google Patents

composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, métodos de prevenção e/ou tratamento de condições, de distúrbios, e de doenças, para aumentar a formação óssea, a densidade mineral óssea, e a incidência de fratura, e para melhorar a cicatrização de fratura, e, processo para preparar um composto Download PDF

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BRPI0713578A2
BRPI0713578A2 BRPI0713578-5A BRPI0713578A BRPI0713578A2 BR PI0713578 A2 BRPI0713578 A2 BR PI0713578A2 BR PI0713578 A BRPI0713578 A BR PI0713578A BR PI0713578 A2 BRPI0713578 A2 BR PI0713578A2
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BR
Brazil
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alkyl
methyl
heterocyclyl
optionally substituted
carbocyclyl
Prior art date
Application number
BRPI0713578-5A
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English (en)
Inventor
Jeremy Burrows
Fernando Huerta
Tobias Rein
Didier Rotticci
Karin Staaf
Dominika Turek
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Abstract

COMPOSTO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, MéTODOS DE PREVENçãO E/OU TRATAMENTO DE CONDIçõES, DE DISTúRBIOS, E DE DOENçAS, PARA AUMENTAR A FORMAçãO óSSEO, A DENSIDADE MINRELA óSSEA, E A INCINDêNCIA DE FRATURA, E PARA MELHORAR A CICATRIZAçãO DE FRATURA, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a um compsoto da fórmula como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. A presente invenção também diz respeito a formulações farmacêuticas contendo o dito composto e ao uso do dito composto em terapia. A presente invenção diz respeito adicionalmente a um processo para a preparação do composto da fórmula (I).

Description

"COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODOS DE PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE CONDIÇÕES, DE DISTÚRBIOS, E DE DOENÇAS, PARA AUMENTAR A FORMAÇÃO ÓSSEA, A DENSIDADE MINERAL ÓSSEA, E A INCIDÊNCIA DE FRATURA, E PARA MELHORAR A CICATRIZAÇÃO DE FRATURA, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO" CAMPO TÉCNICO DE PRESENTE INVENÇÃO
Como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, um éster hidrolisável in vivo, solvato ou solvato de um sal deste. A presente invenção também diz respeito a formulações farmacêuticas contendo o dito composto e para o uso do dito composto em terapia. A presente invenção diz respeito adicionalmente a um processo para a preparação de composto da fórmula (I) e a intermediários inéditos usados nos mesmos. FUNDAMENTOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) é um composto proteína serina/treonina quinase de duas isoformas (a e β), que são codificadas por genes distintos, mas são altamente homólogos no domínio catalítico. GSK3 é altamente expresso no sistema nervoso o central e periférico. GSK3 fosforila diversos substratos incluindo tau, β-catenina, glicogênio sintase, piruvato deidrogenase e fator de iniciação de alongamento 2b (eIF2b). Insulina e fatores de crescimento ativam a proteína quinase B, que fosforila GSK3 no resíduo 9 de serina e o inativa. Mal de Alzheimer (AD) demências, e taupatias
AD é caracterizada por declínio cognitivo, disfunção colinérgica e morte neuronal, tranças neurofibrilares e placas senis consistindo em depósitos β-amilóide. A seqüência desses eventos em AD está clara, mas acredita-se estar relacionada. Glicogênio sintase quinase 3 β (GSK3 β)ou Tau fosforilando quinase seletivamente fosforila a proteína Tau associada com microtúbulo em neurônios em sítios que são hiperfosforilados em cérebros com AD. Tau hiperfosforilado tem menor afinidade com microtúbulos e acumula como filamentos helicoidais pareados, que são os componentes principais que constituem tranças neurofibrilares e filamentos de neutrófilo em cérebros com AD. Isto resulta em despolimerização de microtúbulos, que leva a secar novamente os axônios e a distrofia neurítica. Tranças neurofibrilares são consistentemente encontradas em doenças tais como AD, esclerose lateral amiotrófica, parkinsonismo-demência de Gaum, degeneração corticobasal, demência pugilística e traumatismo craniano, síndrome de Down, parkinsonismo pós-encefálico, paralisia supranuclear progressiva, doença de Niemann-Pick e doença de Pick. Além de β-amilóide para resultados de culturas hipocampais primárias em hiperfosforilação de tau e um estado tipo filamentos helicoidais pareados por meio de indução de atividade de GSK3P, seguido por interrupção de transporte axonal e morte neuronal (Imahori and Uchida, J. Biochem. 1997, 121:179-188). GSK3p preferencialmente marca tranças neurofibrilares e mostrou ser ativo em neurônios de pré-trança em cérebros com AD. Níveis de proteína GSK3 são também aumentados por 50 % em tecido cerebral de pacientes AD. Além do mais, GSK3P fosforila piruvato deidrogenase, uma enzima chave na via glicolítica e impede a conversão de piruvato em acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS 1996, 93: 2719-2723). Acetil-Co-A é crítico para a síntese de acetilcolina, um neurotransmissor com funções cognitivas. Acúmulo de β- amilóide é um evento precoce em AD. Camundongos GSK Tg mostram maiores níveis de β-amilóide em cérebro. Também, camundongos PDAPP alimentados com Lítio mostram menores níveis de β-amilóide em hipocampo e menor área de placa de amilóide (Su et al., Biochemistry 2004, 43: 6899-6908). Assim, inibição de GSΚ3β pode ter efeitos benéficos na progressão bem como os déficits cognitivos associados com mal de Alzheimer e outras doenças supra-referidas. Doenças neurodegenerativas crônicas e agudas
Ativação mediada pelo fator de crescimento da via PI3K/Akt mostrou desempenhar um papel chave em sobrevivência neuronal. A ativação desta via resulta em inibição de GSK3p. Estudos recentes (Bhat et. al., PNAS .2000, 97: 11074-11079) indicam que a atividade de GSK3p é maior em modelos celulares e animais de neurodegeneração tais como isquemia cerebral ou após privação do fator de crescimento. Por exemplo, a fosforilação de sítio ativo foi maior em neurônios vulneráveis a apoptose, um tipo de morte celular comumente ocorre em doenças degenerativas crônicas e agudas tais como distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington e demência de HIV e lesão cerebral traumática; e como em acidente vascular cerebral isquêmico. Lítio foi neuroprotetor na inibição de apoptose em células e no cérebro em doses que resultaram na inibição de GSK3p. Assim inibidores de GSK3P podem ser usados na atenuação do curso de doenças neurodegenerativas. Distúrbios bipolares (BD)
Distúrbios bipolares são caracterizados por episódios maníacos e episódios depressivos. Lítio foi usado para tratar BD com base em seus efeitos estabilizantes de humor. A desvantagem de lítio é a janela terapêutica estreita e o perigo de overdose que pode levar a intoxicação por lítio. A descoberta que lítio inibe GSK3 em concentrações terapêuticas aumentou a possibilidade de que esta enzima representa um alvo chave de ação de lítio no cérebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 1996, 68(12): 1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 1996, 93:8455-8459; Gould et al., Neuropsychopharmacology, 2005, 30:1223-1237). Inibidor de GSK3 mostrou reduzir o tempo de imobilização em teste de nado forçado, um modelo para avaliar em comportamento depressivo (0'Brien et al., J Neurosci 2004, .24(30): 6791-6798). GSK3 foi associado com um polimorfismo encontrado em distúrbio bipolar II (Szczepankiewicz et al., Neuropsychobiology. 2006, .53: 51-56). Inibição de GSK3P pode portanto ser de relevância terapêutica no tratamento de BD bem como em pacientes AD que têm distúrbios eficazes. Esquizofrenia
Evidência de acúmulo implica atividade anormal de GSK3 em distúrbios do humor e esquizofrenia. GSK3 é envolvido em cascatas de transdução de sinal de processos celulares múltiplos, particularmente durante o desenvolvimento dos nervos. (Kozlovsky et al., Am. J. Psychiatry, 2000,157, 5: 831-833) observou que níveis de GSK3P foram 41 % menor nos pacientes com esquizofrenia do que na comparação em questão. Este estudo indica que esquizofrenia envolve patologia neurodesenvolvimental e que abnormal regulação de GSK3 pode desempenhar um papel em esquizofrenia. Além do mais, níveis menores de β-catenina foram reportados em pacientes apresentando esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 1998, 9(7): 1379-1383). Antipsicótico atípico tais como olanzapina, clozapina, quetiapina, e ziprasidona, inibe GSK3 aumentando fosforilação ser9 sugerindo que antipsicóticos podem exerce seus efeitos benéficos por meio de inibição de GSK3 (Li X. et al., Int. J. of Neuropsychopharmacol, 2007, 10: 7-19, e publ. .2006, 4 de Maio). Diabetes
Insulina estimula síntese de glicogênio em músculos esqueléticos por meio da desfosforilação e assim a ativação de glicogênio sintase. Em condições de repouso, GSK3 fosforila e inativa glicogênio sintase por meio de desfosforilação. GSK3 é também over-expresso em músculos de pacientes diabéticos Tipo II (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2): 263- . 71). Inibição de GSK3 aumenta a atividade de glicogênio sintase diminuindo dessa forma níveis de glicose por sua conversão em glicogênio. Em modelos de diabetes animais, inibidores de GSK3 diminuíram os níveis de plasma de glicose até 50 % (Cline et al., Diabetes, 2002, 51: 2903-2910; Ring et al., Diabetes 2003, 52: 588-595). Inibição de GSK3 pode portanto ser de relevância terapêutica no tratamento de diabetes Tipo I e Tipo II e neuropatia
diabética.
Alopecia
GSK3 fosforila e degrada β-catenina. β-catenina é um efetor da via para síntese de ceratonina. A estabilização de β-catenina pode ser levada a aumentar o desenvolvimento capilar. Camundongos que expressam um β-catenina estabilizada por mutação de sítios fosforilados por GSK3 passa por um processo que se parece de morfogênese de cabelo novo (Gat et al., Cell, 1998, 95(5): 605-14)). As folículas novas formaram glândulas sebáceas e papila dérmica, normalmente estabilizada apenas em embriogênese. Assim inibição de GSK3 pode oferecer tratamento para calvície. Doença inflamatória
A descoberta que inibidores de GSK3 fornecem efeitos antiinflamatórios aumenta a possibilidade de usar inibidores de GSK3 para intervenção terapêutica em doenças inflamatórias. (Martin et al., Nat. Immunol. 2005, 6(8): 777-784; Jope et al., Neurochem. Res. 2006, DOI 10.1007/sl 1064-006-9128-5)). Inflamação é uma característica comum de uma ampla faixa de condições incluindo mal de Alzheimer e distúrbios do humor. Câncer
GSK3 é sobre-expresso em células cancerígenas de ovário, mama e próstata e dados recentes sugerem que GSK3b pode ter um papel na contribuição para proliferação celular e vias de sobrevivência em diversos tipos de tumor sólido. GSK3 desempenha um importante papel em diversos sistemas de transdução de sinal que influenciam a proliferação celular e sobrevivência tais como WNT, quinase PI3 e NFkB. MEFs deficiente de GSK3b indica um papel crucial em via de NFkB mediado por sobrevivência celular (Ougolkov AV and Billadeau DD., Future Oncol. 2006 Feb; 2(1): 91-100.). Assim, inibidores de GSK3 podem inibir crescimento e sobrevivência de tumores sólidos, incluindo pancreático, cólon e câncer de próstata. Distúrbios e condições relacionados a osso
Mostrou-se que inibidores de GSK3 podem ser usados para tratamento de distúrbios relacionados a osso. Isto foi discutido, por exemplo, em Tobias et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets, Feb 2002, pp 41-56. inibidores de GSK3 podem ser usados para tratamento de distúrbios relacionados a osso ou outras condições, que envolve uma necessidade de formação óssea nova e aumentada. Remodelamento de o esqueleto é um processo contínuo, controlado por hormônios sistêmicos tais como hormônio da paratireóide (PTH), fatores locais (por exemplo, prostaglandina E2), citocinas e outras substâncias biologicamente ativas. Dois tipos de células são de chave importância: osteoblastos (responsável por formação óssea) e osteoclastos (responsável por ressorção óssea). Por meio do RANK, sistema regulatória de ligante RANK e osteoprotegerina desses dois tipos de células interage para manter renovação óssea normal (Bell NH, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102).
Osteoporose é um distúrbio do esqueleto em que baixa massa óssea e deterioração da microarquitetura óssea leva a maior fragilidade óssea e risco de fratura. Para tratar a osteoporose, as duas estratégias principais são tanto inibir a ressorção óssea quanto estimular a formação óssea. A maioria dos medicamentos atualmente no comércio para o tratamento de osteoporose age para aumentar a massa óssea, inibindo ressorção óssea osteoclástica. Reconhece-se que um medicamento com a capacidade de aumentar a formação óssea seria de grande valor no tratamento de osteoporose bem como tendo o potencial para melhorar a cicatrização de fratura em pacientes.
Recentes estudos in vitro sugerem um papel de GSK3P na diferenciação de osteoblasto. Primeiro, mostrou-se que glicocorticóides inibem progressão do ciclo celular durante a diferenciação de osteoblasto na cultura. O mecanismo por trás deste é a ativação de GSK3P em osteoblastos, resultando em infra-regulação de c-Myc e impedimento da transição do ciclo celular de Gi/S. O nível de c-Myc do ciclo celular atenuado e reduzido retorna ao normal quando GSK3P é inibido usando cloreto de lítio (Smith et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 18191-18197). Segundo, a inibição de GSK3p na linha celular pluripotente mesenquimal C3H10T1/2 leva a um aumento significativo em atividade de sinalização de β-catenina endógena. Isto, por sua vez, induz a expressão de fosfatase alcalina mRNA e proteína, um marcador de diferenciação de osteoblasto mais cedo (Bain et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 84-91).
REVELAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
(I)
em que:
A é heterociclila ou carbociclila; em que o dito heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo -R5-R7, com a condição de que o dito carbociclila não seja fenila;
R1 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, sulfamoíla, carbamoíla, alquilaC1-3, um carbociclila, um heterociclila e um grupo -R6-R7, em que o dito alquilaCi-3 é opcionalmente substituído por um ou mais halo e em que o dito carbociclila ou heterociclila opcionalmente forma um sistema de anel conjugado juntamente com A; R2 é selecionado de halo, nitro, trifluormetila, trifluormetóxi e
ciano;
R3 é selecionado de metila, alquilaC6, alquenilaC6, alquinilaC6, um carbociclila não aromático de 6 membros e um heterociclila não aromático de 6 membros, em que o dito alquilaC6, alquenilaC6, alquinilaC6, carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, ciano, trifluormetóxi, haloalquilaC1-3 ou alquilaC1-3;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquilaC].3, ciano e haloalquilaC1-3, em que o dito alquilaC1-3 ou haloalquilaC1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais OR8 ; em que R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquilaCi_6 ou haloalquilaC1-6;
R5 é selecionado de -C(0)N(R9)-, -S(O)z-, -SO2N(R10)-, - SO2O-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; em que R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaC1_6 e em que o dito alquilaCi.6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que m é O, 1, 2 ou 3 e em que z é 1 ou 2;
<formula>formula see original document page 9</formula> R19 e R20 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alquilaC1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, alcóxiC1-6, alcóxiC1-6alcóxiC1-6, alcanoílaC1-6, N- (alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilaminoC1-6, N-(alquilC1- .6)carbamoíla, N,N-(alquilC1-6)2carbamoíla, alquilC1-6S(0)a, alcoxcarbonilaC1 .6, N-(alquilC1-6)sulfamoíla, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoíla,
alquilsulfonilaminoC1-6, carbociclila, heterociclila, carbociclilalquilC1-6-R22-, heterociclilalquilC1-6-R23-, carbociclil-R24- e heterociclil-R25-; em que a é 0, 1 ou 2; e em que R19 e R20 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R26; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R27 ;
R22, R23 , R24 e R25 são independentemente selecionados de -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(0)N(R30)-, -S(O)s-, -S02N(R31)- e - N(R32)SO2-; em que R28, R29, R30, R31 e R32 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaC1-6 e s é 0, 1 ou 2;
R21 e R27
são independentemente selecionados de alquilaC1-6, alcanoílaC1-6, alquilsulfonilaC1-6, alcoxcarbonilaC1-6, carbamoíla, N-(alquilC1- .6)carbamoíla, N,N-(alquilC1-6)carbamoíla, carbociclila, heterociclila, alquicarbocililaC1-6, -alquileterociclilaC1-6, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R21 e R27 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais
R33;e
R26 e R33
são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, -alquilidróxiC1-3, -alquilmetóxiC1-3, -alquiletóxiC1-3, alquilisopropóxiC1-3, hidróxi, trifluormetóxi, trifluormetila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N- etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N- etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N- etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla, N-metil-N- etilsulfamoíla, carbociclo e heterociclo; em que o dito carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído por halo, metila, trifluormetila, ciano ou etila;
como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Um aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que
A é heterociclila ou carbociclila; em que o dito heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por -R5-R7, com a condição de que o dito carbociclo não seja fenila;
R1 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, sulfamoíla, carbamoíla, alquilaC1-3, um carbociclila, um heterociclila e um grupo -R6 -R 7, em que o dito alquilaC1-3 é opcionalmente substituído por um ou mais halo e em que o dito carbociclila ou heterociclila opcionalmente forma um sistema de anel conjugado juntamente com A;
R2 é selecionado de halo, trifluormetila, trifluormetóxi e ciano;
R 3é selecionado de metila, alquilaC6, alquenilaCô, alquinilaC6, um carbociclila não aromático de 6 membros e um heterociclila não aromático de 6 membros, em que o dito alquilaC6, alquenilaC6, alquinilaC6, carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, ciano, trifluormetóxi, haloalquilaCi.3 ou alquilaC1-3;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquilaCi.3, ciano e haloalquilaC1-3, em que o dito alquilaCi.3 ou haloalquilaC1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais OR8; em que R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquilaC1-6 ou haloalquilaC1-6;
R5 é selecionado de -C(0)N(R9)-, -S(O)z-, -SO2N(R10)-, - SO2O-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; em que R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi_6 e em que o dito alquilaCi_6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que m<formula>formula see original document page 12</formula> R22 , R23 , R24 e R25 são independentemente selecionados de -O- , -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(O)N(R3q)-, -S(O)s-, -SO2N(R3t)- e - N(R32)SO2-; em que R28, R29, R30, R31 e R32 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi1_6 e s é O, 1 ou 2;
R 21e R127são independentemente selecionados de alquilaCi_6, alcanoílaCi_6, alquilsulfonilaCi_6, alcoxcarbonilaCi_6, carbamoíla, N-(alquilCi. .6)carbamoíla, N,N-(alquilCi_6)carbamoíla, carbociclila, heterociclila, alquicarbocililaCi.6, -alquileterociclilaCi_6, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R21 e R27 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R33; e
R 26e R33são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, -alquilidróxiC].3, -alquilmetóxiCi_3, -alquiletóxiCi.3, alquilisopropóxiCi_3, hidróxi, trifluormetóxi, trifluormetila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N,N-dietilsulfamoíla, N-metil-N-etilsulfamoíla, carbociclo e heterociclo; em que o dito carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído por halo, metila, trifluormetila, ciano ou etila.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que
A é heterociclila ou carbociclila; em que o dito heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -ΝΉ-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por -R5-R7 com a condição de que o dito carbociclila não seja fenila;
R1 é selecionado de alquilaC1_3, um carbociclila, um heterociclila e um grupo-R6 -R7 , em que o dito alquilaCi.3 é opcionalmente substituído por um ou mais halo e em que o dito carbociclila ou heterociclila opcionalmente forma um sistema de anel conjugado juntamente com A;
R2 é selecionado de halo, trifluormetila, trifluormetóxi e ciano;
R3 é selecionado de metila, alquilaCô, um carbociclila não aromático de 6 membros e um heterociclila não aromático de 6 membros, em que o dito alquilaC6, carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, ciano, trifluormetóxi, haloalquilaCi.3 ou alquilaC1-3;
R4 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3, ciano e haloalquilaCi.3, em que o dito alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais OR8; em que R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquilaC1-6 ou haloalquilaC1-6;
R5 é selecionado de -C(0)N(R9)-, -S(O)z-, -SO2N(Rig)-, - SO2O-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; em que R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaC1-6 e em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que m é O, 1, 2 ou 3 e em que ζ é 1 ou 2;
R6 é selecionado de -O-, -N(R11)C(O)-, -C(0)N(R12)-, -S(O)r-, -SO2N(Rn)-, -N(R14)SO2-, -(CH2)pN(Ris)-, -OSO2-, -C(O)-, -C(O)O-, - N(R16)C(O)O-, -N(R17)C(O)N(Ris)-, e (-CH2-)n; em que R11, R12, R13, R14, R , R10, Rw e R18
são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi.6 e em que o dito alquilaCi.6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que η é O, 1, 2 ou 3 e em que ρ é 0,1,2 ou 3 e em que r é O, 1 ou 2;
η
R é selecionado de hidrogênio, alquilaCi_6, alquenilaC2_6, alquinilaC2_6, -alquilcarbociclilaCi_4, -alquileterociclilaCi.4, carbociclila e heterociclila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-
, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo
• 21 selecionado de R ; R^19 e R^20 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, alquilaC1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, alcóxiC1-6, alcóxiC1-6alcóxiC1-6, alcanoílaC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N- (alquilC1-6)2amino, alcanoilaminoC1-6, N-(alquilC1-6)carbamoíla, N5N- (alquilC1-6)2carbamoíla, carbociclila, heterociclila, carbociclilalquilC1-6-R^22-, heterociclilalquilC1-6-R^23-, carbociclil-R24^- e heterociclil-R^25-; e em que R19 e R^20 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R26: e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH- esse nitrogênio é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R^27 ;
R^22 , R^23 , R^24 e R^25 são independentemente selecionados de -O- , -N(R^28)-, -C(O)-, -N(R^29)C(O)-, -C(O)N(R^30)-, -S(O)s-, -SO2N(R^31)- e - N(R^32)SO2-; em que R2^8, R^29, R^30, R^31 e R^32 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaC1-6 e s é O, 1 ou 2;
R^21 e R^27 são independentemente selecionados de alquilaC1-6, alcanoílaC1-6, alcoxcarbonilaC1-6, carbamoíla, N-(alquilC1-6)carbamoíla, N,N- (alquilC1-6)carbamoíla, carbociclila, heterociclila, -alquicarbocililaC1-6, - alquileterociclilaC1-6, benzoíla e fenilsulfonila; em que R^21 e R^27 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R^33; e
R^26 e R^33 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, -alquilidróxiC1-3, -alquilmetóxiC1-3, -alquiletóxiC1-3, alquilisopropóxiC1-3, hidróxi, trifluormetóxi, trifluormetila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, Ν,Ν-dietilsulfamoilcarbociclo e heterociclo; em que o dito carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído por halo, metila, trifluormetila, ciano ou etila. Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R2 é halo ou ciano.
Um aspecto adicional da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R2 é halo. De acordo com uma modalidade da presente invenção, R2 é flúor.
Um aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R3 é selecionado de um carbociclila não aromático de 6 membros ou um heterociclila não aromático de 6 membros, em que o dito carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, ciano, trifluormetóxi, haloalquilaCi.3 ou alquilaCi.3.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R3 é um heterociclila de 6 membros não aromático.
Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R3 é 3-tetraidropiranila ou 4- tetraidropiranila.
Um aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R3 é 4-tetraidropiranila.
Ainda um aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R4 é alquilaC^ ou haloalquilaC1-3, em que o
dito alquilaCi.3 ou haloalquilaCi_3 é opcionalmente substituído com um ou
mais OR ; em que R é independentemente selecionado de hidrogênio,
alquilaC1-6 ou haloalquilaC1-6·
Um aspecto adicional da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R4 é alquilaC1-3.
Um aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R4 é metila.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que A é heterociclila; em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por -R5-R7. De acordo com uma modalidade da presente invenção, A é 4-piperidinila, 4-tetraidropiranila, 3-piridila, 4-piridila, .5-pirimidinila, 4-isoquinolinila ou 2-piridila.
Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula, em que A é um carbociclila não aromático; em que o dito carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1. De acordo com uma modalidade da presente invenção, o dito carbociclila não aromático é cicloexila.
Um aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R1 é alquilaCi.3, em que o dito alquilaCi_3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais halo. De acordo com uma modalidade da presente invenção, R1 é metila. De acordo com uma modalidade da presente invenção, R1 é alquilaCi.3 substituído por um ou mais halo. De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, R1 é trifluormetila.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R1 é selecionado de um grupo -R6-R7. De acordo com uma modalidade da presente invenção, R6 é selecionado de -O-, - (CH2)pN(Ris)-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R16)C(O)O-, e (-CH2-)„. De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, R6 é selecionado de -O-, - (CH2)pN(R )-, -C(O)- e (-CH2-)n. De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, R6 é (-CH2-)n e η é O ou 1. De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, R6 é -(CH2)pN(Ris)- e ρ é 1.
Um aspecto adicional da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que R é selecionado de -C(0)N(R9)-, -S(O)z-, - C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; e em que m é O ou 1 e em que ζ é 2. De acordo com uma modalidade da presente invenção, R5 é selecionado de, -S(O)z-, - C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; e em que m é 0 ou 1 e em que z é 2.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, R7 é selecionado de hidrogênio, alquilaC1-6, -alquilcarbociclilaC1-4, alquileterociclilaC1-4, carbociclila e heterociclila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21. De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, R7 é alquilaCi.6, heterociclila ou carbociclila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20 ; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH- , esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21. Ainda de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, R7 é alquilaC1-6· De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, R7 é metila.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, A não é substituído.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que A é heterociclila ou carbociclila; em que o dito heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo -R5-R7, com a condição de que o dito carbociclila não seja fenila;
R1 é selecionado de alquilaCi.3, um carbociclila, e um grupo - R6-R7 , em que o dito alquilaC1-3 é opcionalmente substituído por um ou mais halo; R2 é halo; R3 é um heterociclila não aromático de 6 membros; R4 é alquilaC1-3; R5 é selecionado de -S(O)z-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; e em que m é O ou 1 e em que ζzé 2; R é selecionado de -O-, -(CH2)pN(Ris)-, - C(O)- e (-CH2-)n; em que R15 é selecionado de hidrogênio ou alquilaC1-6 e em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que η é O ou 1 e em que pé 1; R7 é selecionado de hidrogênio, alquilaCi_6, - alquilcarbociclilaC].4, -alquileterociclilaCi.4, carbociclila e heterociclila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R 20; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21; R19 e R20 são independentemente selecionados de halo, ciano, alquilaC1_6, alcóxiCi. .6, N-(alquilCi_6)amino, N,N-(alquilCi_6)2amino, carbociclila e heterociclila; e em que R19 e R20 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R26; R21 é alcanoílaCi_6 ou heterociclila; e R26 é selecionado de halo, ciano, -alquilmetóxiCi.3, hidróxi, metila, heterociclo e metóxi; em que o dito carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído por halo.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, R é flúor. De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, tetraidropiranila. De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, R4 é metila.
Ainda um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), em que
A é heterociclila em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído, no carbono, por um ou mais R1; R1 é alquilaC1_3 ou um grupo -R6- R 7, em que o dito alquilaCi.3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais halo; R2 é halo; R3 é um heterociclila não aromático de 6 membros; R4 é alquilaCi.3; R6 é -O-, ou -C(O)-; e R7 é alquilaCi.6.
A presente invenção também fornece um composto selecionado de:
.5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il] -N-pirimidin-5 -ilpirimidin-2-amina;
.1 - [5-( {5-flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-3-il]etanona; .5-flúor-N-(6-metoxipiridin-2-il)-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H- piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
.5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il]-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]pirimidin-2-amina;
.5 -flúor-N-(6-metilpiridin-3 -il)-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H- piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
.5-flúor-N-(4-metoxipiridin-2-il)-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H- piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
.5-flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 - il]-N-[6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina;
.5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il]-N-[6-(piperidin-l-ilmetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina;
.5 -flúor-N- {6- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)metil]piridin-3 -il} -4- [2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il]-N-{6-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]piridin-3-il}pirimidin-2-am^
.5-flúor-N-(6-{[(2S)-2-(metoxietil)pirrolidin-l-il]metil}piridin- .3-il)-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2- amina;
N- {6-[(4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)metil]piridin-3-il} -5-flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N-{6-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metil]piridin-3-il}-5-flúor-4- [2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-l H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N- {6- [(4,4-difluorpiperidin-1 -il)metil]piridin-3 -il} -5-flúor-4- [2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
.5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il]-N-[6-(pirrolidin-l-ilmetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina;
N- [6-( {[(6-cloropiridin-3 -il)metil] amino} metil)piridin-3 -il]-5 - flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2- amina;
5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il]-N-[6-(l,4-oxazepan-4-ilmetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina;
5-flúor-N- {6-[(4-metoxipiperidin-1 -il)metil]piridin-3-il} -4-[2- metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
(1 - {[5-( { 5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5 -il]pirimidin-2-il} amino)piridin-2-il]metil} piperidin-3 -il)metanol;
l-[3-({ [5-({5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]metil}amino)propil]pi 2-ona;
5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il]-N- {6-[(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)metil]piridin-3-il }pirimidin-2-amina;
3-[{ [5-({5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridm^
ilmetil)amino]propanonitrila;
N- [6-(azetidin-1 -ilmetil)piridin-3 -il] - 5 -flúor-4- [2-metil-1 - (tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N-(6-{[etil(2-metoxietil)amino]metil}piridin-3-il)-5-flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina; ({[5-( {5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-
imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridm^
{5-flúor-4-[2-metil-3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]- pirimidin-2-il} -isoquinolin-4-il-amina;
{5-flúor-4-[2-metil-3-(tetraidro-piran-4-il)-3H-imidazol-4-il]- 25 pirimidin-2-il} -piridin-4-il-amina;
4-( {5-flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila;
5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina; Ν-( 1 -acetilpiperidin-4-il)-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H- piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N-cicloexil-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N-( 1 -benzilpiperidin-4-il)-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H- piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
N-( 1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H- piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
.5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]-N-[ 1 -(fenilacetil)piperidin-4-il]pirimidin-2-amina;
.4-({5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piperidina-1 -carboxilato de benzila;
.5-flúor-N-[l-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-4-[2-metil-l- (tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;
.5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- il]-N-[l-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]pirimidin-2-amina;
N-[l-(benzilsulfonil)piperidin-4-il]-5-flúor-4-[2-metil-l- (tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina; e
.5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)- lH-imidazol-5- il]-N-[l-(trifluoracetil)piperidin-4-il]pirimidin-2-amina;
como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A presente invenção também fornece um composto selecionado de:
5-({5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridina-2-carbaldeído; e 2-bromo-5-flúor- .4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidina. O(s) dito(s) composto(s) pode(m) ser usados como intermediários em processos para obter um composto da fórmula (I). Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui tanto grupos alquila de cadeia reta quanto ramificada, mas referências aos grupos alquila individuais tais como "propila" são específicas apenas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, "alquilaC1-6" e "alquilaC1-4" incluem metila, etila, propila, isopropila e t-butila. Também, por exemplo, "alquilaC6" deve incluir grupos alquila de cadeia reta e ramificada tendo 6 átomos de carbono, tais como hexan-l-ila, hexan-2-ila e hexan-3-ila. Entretanto, referências aos grupos alquila individuais tais como 'propila' são específicas apenas para a versão de cadeia reta e referências aos grupos alquila de cadeia ramificada individuais tal como 'isopropila' são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção similar se aplica a outros radicais, por exemplo, "carbociclilalquilC1-6 -Rˇ22 inclui carbociclilametil-Rˇ22, 1-carbocicliletil-Rˇ22 e 2-carbocicliletil-Rˇ22.
Neste relatório descritivo o termo "alquenila" inclui tanto grupos alquenila de cadeia reta quanto ramificada. Por exemplo, "alquenilaC2-6" e "alquenilaC2-4" incluem alila, etenila, 2-metilprop-l-enila, but-l-enila, but-2-enila e 2-metilbut-2-enila. Também, por exemplo, "alquenilaC6" deve incluir grupos alquenila de cadeia reta e ramificada tendo 6 átomos de carbono, tais como hex-4-enila, hex-5-enila e 2-metil-pent-3-enila
Neste relatório descritivo o termo "alquinila" inclui tanto grupos alquinila de cadeia reta quanto ramificada. Por exemplo, "alquinilaC2-6" inclui etinila, propinila, but-2-inila e 2-metilpent-2-inila. Também, por exemplo, "alquinilaC6" deve incluir grupos alquinila de cadeia reta e ramificada tendo 6 átomos de carbono tais como 2-metilpent-2-inila e hex-4- inila.
O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Onde substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos deve-se entender que esta definição inclui todos os substituintes escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Um "heterociclila" ou "heterociclo" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo de 4 a 12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a menos que de outra forma especificada, ser carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(O)-, um átomo de nitrogênio do anel pode opcionalmente possuir um grupo alquilaCi_6 e formar um composto quaternário ou um nitrogênio do anel e/ou átomo de enxofre pode ser opcionalmente oxidado para formar o N-óxido e ou os S-óxidos.
Exemplos e valores adequados do termo "heterociclila" são morfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5- dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2- pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina e N-óxido de quinolina. Em um aspecto da presente invenção um "heterociclila" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, ele pode, a menos que de outra forma especificada, ser carbono ou nitrogênio ligado, um grupo -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos.
Um "carbociclila" ou "carbociclo" é um anel de carbono mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que contém de 3 a 12 átomos; em que um CH2- grupo pode opcionalmente ser substituído por um -C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Valores adequados para "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1- oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila.
Exemplos de "alcóxiCi_6" incluem metóxi, etóxi e propóxi. Exemplos de "alcanoilaminoCi.6" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de "alquilCi_6S(0)a em que a é 0 a 2" incluem metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Exemplos de "alcanoíla Ci_6" incluem propionila e acetila. Exemplos de "N-(alquilCi_6)amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de "N,N-(alquilC]_6)2amino" incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino. Exemplos de "N-(alquilCi.6)sulfamoíla" são N-(metil)sulfamoíla e N- (etil)sulfamoíla. Exemplos de "N,N-(alquilaCi_6)2Sulfamoíla" são N,N- (dimetil)sulfamoíla e N-(metil)-N-(etil)sulfamoíla. Exemplos de "N-(alquilCi.6) carbamoíla" são metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Exemplos de "N,N-(alquilaCi_6)2carbamoíla" são dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila. Exemplos de "alquilsulfonilaminoCi.6" incluem metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino e t-butilsulfonilamino. Exemplos de "alquilsulfonilaCi_6" incluem metilsulfonila, isopropilsulfonila e t- butilsulfonila.
Os termos "-alquilcarbociclilaCi_4" e "-alquileterociclilaCi.4" incluem tanto grupos alquila de cadeia reta quanto ramificada entre um e quatro átomos de carbono que ligam então a um carbociclo ou heterociclo respectivamente. Os termos carbociclo e heterociclo são da maneira supradefinida. Exemplos não limitantes de -alquilcarbociclilaCi.4 portanto incluem benzila, 2-feniletila, 1-feniletila, ciclopropilmetila e cicloexiletila. Exemplos não limitantes de -alquileterociclilaCi.4 incluem piridin-3-ilmetila, oxolan-2il-metila, 2-(4-piperidil)etila e l-tiofen-2-iletila.
Os termos "-alquilidróxiCi_3", "-alquilmetóxiCi_3", "- alquiletóxiCi.3" e "-alquilisopropóxiCi.3" incluem tanto grupos alquila de cadeia reta quanto ramificada de entre um e três átomos de carbono que ligam então a um grupo hidróxi, metóxi, etóxi ou isopropóxi respectivamente. Exemplos não limitantes de "-alquilidróxiC1-3" incluem hidroximetila, 1- hidroxietila e 2-hidroxietila. Exemplos não limitantes de "-alquilmetóxiCi.3" incluem metoximetila, 1-metoxietila e 2-metoxietila. Exemplos não limitantes de "-alquiletóxiCi_3" incluem etoximetila, 1-etoxietila e 2-etoxietila. Exemplos não limitantes de "-alquilisopropóxiCi.3" incluem isopropoximetila, .1 -isopropoxietila e 2-isopropoxietila.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da presente invenção é, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição ácida, por exemplo, com um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoracético, cítrico ou maléico. Além do mais, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da presente invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que disponibiliza um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2- hidroxietil)amina.
Um éster hidrolisável in vivo de composto da fórmula (I) contendo grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool pai. Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres alcoximetilaCi.6, por exemplo, metoximetila, ésteres alcanoiloximetilaCi_6, por exemplo, pivaloiloximetila, ésteres ftalidila, ésteres cicloalcoxicarbonilóxiC3_8alquilaCi.6, por exemplo, 1- cicloexilcarboniloxietila; ésteres l,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo, 5- metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres alcoxicarboniloxietilaCi.6, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta presente invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres α-aciloxialquila e compostos relacionados que na forma de um resultado da hidrólise in vivo do éster quebra para dar o grupo hidróxi pai. Exemplos de α-aciloxialquila éteres incluem acetoximetóxi e 2,2- dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de grupos de formação de éster hidrolisável in vivo para hidróxi inclui alcanoíla, benzoíla, fenilcetila e benzoíla substituído e fenilcetila, alcoxicarbonila (para dar ésteres de carbonato de alquila), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N- alquilcarbamoíla (para dar carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados por um átomo de nitrogênio do anel por meio de um grupo metileno na posição 3 ou 4 do anel de benzoíla.
Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros estereogênicos e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E- e Z-), e deve-se entender que a presente invenção engloba todos os tais isômeros óticos, diastereoisômeros e isômeros geométricos que possuem atividade inibitória de GSK3.
A presente invenção diz respeito todas e quaisquer formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuem atividade inibitória de GSK3.
A definição de compostos da fórmula (I) também inclui éster hidrolisável in vivos, solvatos ou solvatos de sais destes.
Deve-se também entender que certos compostos da fórmula (I) podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve-se entender que a presente invenção engloba todas tais formas solvatadas que possuem atividade inibitória de GSK3.
Métodos de Preparação
A presente invenção também fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um éster hidrolisável in vivo deste, cujo processo compreende as seguintes etapas:
a) reagir um pirimidina da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 28</formula>
com um composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R1, R2, R3, R4 e A são, a menos que de outra forma especificada, da maneira definida na fórmula (I);
em que A contém um heterociclo mono ou bicíclico aromático;
em que Y é um grupo deslocável;
e em seguida opcionalmente:
b) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);
c) remover quaisquer grupos de proteção; e
d) formar um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
Y é um grupo deslocável, tais como um grupo halo ou sulfonilóxi, por exemplo, um cloro, bromo, iodo ou grupo trifluormetanosulfonilóxi. De acordo com uma modalidade da presente invenção Y é cloro, bromo ou iodo.
Condições de reação específicas para as reações anteriores são
como a seguir:
Etapa a). Aminas da fórmula (II) e compostos da fórmula (III)
ou (IV) podem reagir juntos em condições Buchwald-Hartwig padrões (por
exemplo, ver J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J.
Am. Chem. Soc., 125, 6653; J. Org. Chem., 62, 1568 e 6066) por exemplo, na
presença de acetato de paládio, em um solvente adequado por exemplo, um
solvente aromático tais como tolueno, benzeno ou xileno, com uma base
adequada por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de césio ou
uma base orgânica tal como t-butóxido de potássio, na presença de um ligante
adequado tais como 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,1'-binaftila ou 2-
dicicloexilfosfino-2',4',6'-triiso-propil-l,r-bifenila e a uma temperatura na
faixa de +2 5 a +90 °C. Pirimidinas da fórmula (II), em que R3 é metila e R4 e R2 são definidos como na fórmula (I), podem ser preparados de acordo com
Esquema 1: <formula>formula see original document page 29</formula> Esquema 1
Uma síntese alternativa de pirimidinas da fórmula (II) é descrita no Esquema 2 (em que Rx é selecionado do mesmo ou diferente alquilaC1-6, e R2, R3 e R4 são da maneira definida na fórmula (I)):
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 2
Compostos da fórmula (III) são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles podem ser preparados por processos padrões conhecidos na tecnologia.
Compostos da fórmula (IV) em que R3 tem a estrutura geral Ra-CH-Rb, em que Ra e Rb são hidrogênio ou formam juntos um anel tetraidropirano, em que R4 é hidrogênio ou alquilaCi.3, em que o dito alquilaCi_3 pode opcionalmente ser substituído com um ou mais halo e em que Rz é flúor e Rx é da maneira supradefinida podem ser preparados de acordo com Esquema 3: <formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 3
Compostos da fórmula (Va), (Vb) e (Vc) são compostos comercialmente disponíveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles podem ser preparados por processos padrões conhecidos na tecnologia. O composto da fórmula (Vf) pode existir tanto nas formas E quanto Z. Além do mais, compostos da fórmula (Ia) podem também ser preparados pela reação de um intermediário tal como composto VI, que é preparado de um composto da fórmula (II) por reação com TMSBr e terc- butilnitrito em um solvente aprótico polar, em que R1, R2, R3, R4 e A sao, a menos que de outra forma especificada, da maneira definida na fórmula (I); A é um carbociclo saturado ou parcialmente saturado ou um heterociclo saturado ou parcialmente saturado.
<formula>formula see original document page 31</formula> Esquema 4
Pode-se também proteger um heterociclo saturado ou parcialmente saturado (por exemplo, piperidina protegido por terc- butoxicarbonila) ou um saturado carbociclo saturado ou parcialmente com um substituinte protegido (por exemplo, amino protegido por terc- butoxicarbonila, substituído em um anel cicloexila) e em tais casos compostos adicionais da fórmula (Ia) podem ser preparados para remover o grupo de proteção e em seguida reagir o amina a fim de obter, por exemplo, amidas ou sulfonamidas. Isto é mostrado no Esquema 5, em que o composto de partida da fórmula (Ib) (em que R3 é 4-tetraidropiranila, R4 é metila, R2 é flúor, A é 4- piperidinila, R5 é -C(=0)0- e R7 é terc-butil) é desprotegido para dar um amina secundário, o dito amina reage para dar tanto um composto da fórmula (Id) (em que R5 é C(O) e R7 é da maneira supradefinida), quanto um composto da fórmula (Ic) (em que R5 é SO2 e R7 é da maneira supradefinida). A desproteção do composto da fórmula (Ib) pode ser realizada em meio ou solventes ácidos tais como ácido trifluoracético (TFA) ou ácido clorídrico anidro em metanol. Os acoplamentos de amida para obter compostos da fórmula (Id) podem ser realizados usando reagentes de acoplamento de amida padrões em um solvente polar, aprótico na presença de uma base. Os sulfonamidas da fórmula (Ic) podem ser preparados por reação com haletos de sulfonila (tais como flúor, cloro ou bromo) em um solvente aprótico polar na presença de uma base.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 5
Um composto da fórmula (Ie) pode ser preparado reagindo um intermediário de aldeído da fórmula (VII) redutivamente com aminas primárias ou secundárias da maneira mostrada no Esquema 6. Esta reação pode ser obtida misturando o dito aldeído com um amina em um solvente polar, aprótico para formar um imina, isto é em seguida seguido pela redução do imina para um amina. As condições de aminação redutiva envolvem, por exemplo, tendo uma mistura do amina e aldeído em NMP e adicionar a dita mistura, após formação de imina, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 6
Percebe-se que certos dos vários anéis substituintes nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações de substituição aromática padrões ou gerados por modificações do grupo funcional convencional tanto antes quanto imediatamente após os processos supramencionados, e como tal são incluídos no aspecto do processo da presente invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na tecnologia química. Exemplos particulares de reações aromáticas de substituição incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto acila e ácido Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições Friedel Crafts; a introdução de um alquila grupo usando um alquila haleto e ácido Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halo. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro para um grupo amino por exemplo, por hidrogenação catalítica com um níquel catalítico ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio para alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Deve-se também perceber que em algumas das reações aqui mencionadas podem ser necessárias/desejáveis para proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Nos casos onde proteção é necessária ou desejável e métodos adequados para proteção são conhecidos pelos versados na tecnologia. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão (para ilustração ver T.W. Greeno, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). Assim, se reagentes incluírem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode-se desejar proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção anteriores necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tais como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoracético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação por um catalisador tal como paládio em carbono, ou por tratamento com um ácido Lewis por exemplo, boro tris(trifluoracetato). Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido por tratamento com um alquilamina, por exemplo, dimetilminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla tais como acetila, um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo, benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção anteriores necessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação por um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metila ou um etila que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoracético, ou por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação por um catalisador tais como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente usando na síntese técnicas convencionais bem conhecidas na tecnologia química. Método gerais
Todos os solventes usados foram solventes anidros grau analítico e comercialmente disponíveis foram usados rotineiramente para reações. Reações correram tipicamente em uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio.
Espectros NMR 1H, 19F e 13C foram registrados em um espectrômetro Varian Unity+ 400 NMR equipado com um cabeçote BBO de5 mm com gradientes Z, ou um espectrômetro Varian Gemini 300 NMR equipado com um cabeçote BBI de 5 mm, ou um espectrômetro Bruker Avance 400 NMR equipado com um cabeçote de fluxo inverso duplo de 60 μΐ com gradientes Z, ou um espectrômetro Bruker DPX400 NMR equipado com um cabeçote de 4 núcleos equipado com gradientes Z, ou um Bruker Avance600 NMR espectrômetro equipado com um cabeçote BBI de 5 mm com gradientes Ζ. A menos que especificamente observado nos exemplos, espectros foram registrados a 400 MHz para próton, 376 MHz para flúor-19 e100 MHz para carbono-13. Os sinais de referência seguintes foram usados: a linha intermediária de DMSO-d6 δ 2,50 (1H), δ 39,11 (13C); a linha intermediária de CD3OD δ 3,31 (IH) ou δ 49,15 (13C); CDCl3 δ 7,26 (IH) e a linha intermediária de CDCl3 δ 77,16 (13C) (a menos que de outra forma indicada). Espectros NMR são tanto reportados do campo alto a baixo quanto do campo baixo a alto.
Espectros de massa foram registrados em um Waters LCMS consistindo em um Alliance 2795 (LC), Waters PDA 2996 e um espectrômetro de massa quadripolar simples ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletroaspersão (ESI) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A tensão capilar foi 3 kV e tensão de cone foi 30 V. O espectrômetro de massa foi varrido entre m/z 100-700 com um tempo de varredura de 0,3 segundos. As separações foram realizadas tanto em Waters X-terra MS C8 (3,5 μηι, 50 ou 100 mm χ 2,1 mm i.d.) quanto um ACE 3 AQ (100 mm χ 2,1 mm i.d.) obtido de ScantecLab. Vazões foram reguladas para 1,0 ou 0,3 mL/minuto, respectivamente. A temperatura da coluna foi ajustada a 40 °C. Um gradiente linear foi aplicado usando um sistema de fase móvel neutro ou ácido, começando em 100 % A (A: 95:5 NH4OAcMeCN 10 mM, ou 95:5 HCOOH:MeCN 8 mM) finalizando em 100 % B (MeCN). Alternativamente, espectros de massa foram registrados em um Waters LCMS consistindo em um módulo de separações Alliance 2690, Waters 2487 detector de absorbância duplo 1 (220 e 254 nm) e um espectrômetro de massa quadripolar simples ZQ Waters. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletroaspersão (ESI) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A tensão capilar foi 3 kV e tensão de cone foi 30 V. O espectrômetro de massa foi varrido entre m/z 97-800 com um tempo de varredura de 0,3 ou 0,8 segundos. As separações foram realizadas em um Chromolith Performance RP-18e (100 χ 4,6 mm). Um gradiente linear foi aplicado começando em 95 % A (A: HCOOH 0,1 % (aq.)) finalizando em 100 % B (MeCN) em 5 minutos. Vazão: 2,0 mL/minuto.
O aquecimento de microondas foi realizado em uma cavidade de microondas de modo simples produzindo irradiação contínua a 2.450 MHz.
Análises HPLC foram realizadas em um sistema Agilent HP1000 consistindo em Micro Desgaseificar a vácuo G1379A, Bomba binária G1312A, Auto mostrador placa de poço G1367A, Compartimento de Coluna de termostato G1316A e Detector de arranjo de diodo G1315B. Coluna: X- terra MS, Waters, 3,0 χ 100 mm, 3,5 μηι. A temperatura da coluna foi ajustada a 40 0C e a vazão a 1,0 mL/minuto. O Detector de arranjo de diodo foi varrido de 210-300 nm, a extensão da etapa e o pico foram ajustados a 2 nm e 0,05 minuto, respectivamente. Um gradiente linear foi aplicado, começando em 100 % A (A: 95:5 NH4OA^MeCN 10 mM) e finalizando em 100 % B (B: MeCN), em 4 minutos.
Alternativamente, análises HPLC foram realizadas em um Gynkotek P580 HPG consistindo em bomba gradiente com um Detector Gynkotek UVD 170S UV-vis. equipado com uma coluna Chromolith Performance RP (Cl8, 100 mm χ 4,6 mm). A temperatura da coluna foi ajustada a 25 °C. Um gradiente linear foi aplicado usando MeCN/0,1 ácido trifluoracético em MilliQ Water, corrido de 10 % a 100 % MeCN em 5 minutos. Vazão: 3 mL/minuto.
Um procedimento de desenvolvimento da reação após uma reação consistiu de extração do produto com um solvente tal como acetato de etila, lavando com água seguido por secagem da fase orgânica sob MgSO4 ou Na2SO4, fíltração e concentração da solução in vácuo.
Cromatografia de camada delgada (TLC) foi realizada em placas Merck TLC (sílica gel 60 F2S4) e UV visualizou os pontos. Cromatografia por vaporização instantânea foi realizada em um Combi Flash® Companion™ usando RediSep™ de colunas de vaporização instantânea de fase normal ou usando sílica gel Merck 60 (0,040-0,063 mm). Solventes típicos usados para cromatografia por vaporização instantânea foram misturas de clorofórmio/metanol, diclorometano/metanol, heptano/acetato de etila, clorofórmio/metanol/amônia (aq.) e diclorometano/metanol/ NH3 (aq.). Colunas de troca iônica SCX foram realizadas em colunas Isolute®. Cromatografia através de colunas de troca iônica foi tipicamente realizada em solventes como um metanol.
Cromatografia preparativa correu em um HPLC de auto purificação de Waters com um detector de arranjo de diodo. Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 10 μηι. Gradientes estreitos com MeCN/(95:5 NH4OAc:MeCN 0,1 M) foram usados a uma vazão de 20 mL/minuto. Alternativamente, purificação foi obtida em um HPLC Shimadzu LC-8A semipreparativo com um detector Shimadzu SPD-IOA UV-vis.- equipado com uma coluna Waters Symmetry® (Cl8, 5 μπι, 100 mm χ 19 mm). Gradientes estreitos com MeCN/0,1 % de ácido trifluoracético em MilliQ Water foram usados a uma vazão de 10 mL/minuto.
A formação de sais de cloridrato dos produtos finais foi tipicamente realizada em solventes ou misturas de solventes tais como éter dietílico, tetraidrofurano, diclorometano/tolueno, diclorometano/metanol, seguido por adição de cloreto de hidrogênio 1 M em éter dietílico. Foram usadas as abreviações seguintes:
aq.aquoso;
Ar (g) Gás argônio;
CDCl3clorofórmio deuterado;
CHClsclorofórmio;
CH2Cl2dimetilcloreto;
Cs2CO3Carbonato de césio;
DMFN,N-dimetilformamida;
DMFDMAdimetilformamida dimetilcetal;
DMSOsulfóxido de dimetila;
DMSO-d6sulfóxido de dimetila deuterado;
EtOAcacetato de etila;
EtOHetanol;
HCOOHácido acético;
HClcloridrato;
HOAcácido acético;
MeCNacetonitrila;
MeOHmetanol;
MeODmetanol deuterado;
Me3SnClcloreto de trimetiltina;
MgSO4Sulfato de magnésio;
Minminuto;
NaBH(OAc)3triacetoxiboroidreto de sódio; NaHC03bicarbonato de sódio; NaOMemetóxido de sódio; Na2SO4Sulfato de sódio; n-BuOHn-butanol; NH3amônia;
NH4OAcacetato de amônio; NH4OHhidroxido de amônio; Pd/Cpaládio em carbono;
Pd(PPh3)2Cl2dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio;
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio;
PrOHpropan-1 -ol;
r.t. ou RTtemperatura ambiente;
Ret. Ttempo de retenção
SelectfluorN-flúor-N'-clorometil-trietilenodiamina-bis (tetrafluorborato);
t-BuLiterc-butilítio; THFtetraidrofurano; TMSBrtrimetilsililbrometo; Xantfos9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno; X-Fos2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triiso-propil-1,1 '-bifenila. Materiais de partida usados foram tanto disponíveis de fontes comerciais quanto preparados de acordo com procedimentos da literatura e tiveram dados experimentais de acordo com os registrados.
Compostos foram nomeados tanto usando software ACD/Name, versão 9, de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2004 ou nomeados de acordo com a convenção de IUPAC. Métodos gerais AaD
1 2
Nos métodos gerais seguintes A a D, os grupos R , R%
R3, R4, halo e A são usados independentemente para indicar a
12
diversidade de substituição em cada estrutura. A identidade de R , R , R3, R4, halo e A fica clara aos versados na tecnologia com base nos materiais de partida e intermediários para cada exemplo específico. Por exemplo, no Exemplo 1, que refere-se a método geral A, Al é 5-flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol5-il]pirimidin-2- amina de maneira tal que R seja 4-tetraidropiranila e A2 seja 5- bromopirimidina de maneira tal que A seja pirimidina e Halo seja bromo- na posição 5 do anel de pirimidina. Método geral A <formula>formula see original document page 41</formula> Al (1,01-1,27 equiv.), A2 (1,0 equiv.) (em que AeR são da
maneira definida na fórmula (I) e halo é Cl, Br ou I) e Cs2CO3 (1,66-2,25 equiv.) foram misturados em 1,4-dioxano anidro e a mistura foi lavada com argônio por 5 minutos antes de Pd2(dba)3 (0,05-0,08 equiv.) e X-Fos ou Xantfos (0,10-0,16 equiv.) serem adicionados. A mistura foi lavada com argônio, em seguida aquecida em um tubo selado a +90 - +100 0C até que a reação fosse completa. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi tomado em CH2Cl2 e lavado com NaHC03 (aq.) diluído ou água. A camada orgânica foi seca (Na2SOzi)5 filtrada e evaporada. O bruto do produto de base foi purificado usando HPLC preparativa. Opcionalmente, o mono- ou di- sal de cloridrato foi feito dissolvendo o composto em um solvente tais como éter dietílico, tetraidrofurano, diclorometano, diclorometano/tolueno ou diclorometano/metanol, seguido por adição de cloreto de hidrogênio 1 M em éter dietílico. Método geral B
<formula>formula see original document page 41</formula> 2-bromo-5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-
imidazol-5-il]pirimidina (Bl) (1,0 equiv.), um amina primário B2 (2,0 equiv), diisopropiletilamina (2,0-5,0 equiv) e 2-propanol foi adicionado a um tubo de microondas e aquecido por 6 horas a 150 0C no microondas. O solvente foi evaporado in vácuo e o produto bruto foi purificado usando HPLC preparativa.
Método geral C
<formula>formula see original document page 42</formula>
4-( {5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5 -il]pirimidin-2-il} amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (Cl) (1,0 equiv.) foi dissolvido em TFA e agitado a temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo (C2) foi dissolvido em CH2Cl2. Diisopropiletilamina (2,5 equiv) foi adicionado, seguido pelo cloreto ácido C3 (1 equiv.) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora antes de ela ser diluída com CH2Cl2, lavada com NaHCOs saturado (aq.), seca (Na2SO4) e filtrada. O solvente foi evaporado in vácuo e o produto bruto foi purificado usando HPLC preparativa.
Método geral D
<formula>formula see original document page 42</formula> .4-( {5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-
imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butila, Dl, (1,0 equiv.) foi dissolvido em TFA e agitado a temperatura ambiente por30 minutos. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo (D2) foi dissolvido em CH2Cl2. Diisopropiletilamina (2,5 equiv.) foi adicionado seguido por cloreto de sulfonila D3 (1 equiv.) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora antes de ela ser diluída com CH2Cl2, lavada com NaHCO3 saturado (aq.), seca (Na2SO4) e filtrada. O solvente foi evaporado in vácuo e o produto bruto foi purificado usando HPLC preparativa.
detalhes pelos Exemplos seguintes, que não devem ser interpretados como limitantes da presente invenção. Exemplo 1 .5-flúor-4-r2-metil-l-('tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il1-N-pirímidin-5-ilpirimidin-2-amina <formula>formula see original document page 43</formula> geral A usando 5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]pirimidin-2-amina (50 mg, 0,18 mmol) e 5-bromopirimidina (29 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título (13 mg, 20 %).
J=2,78 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 5,02 - 5,12 (m, 1 H) 4,09 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 4,06 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 3,26 (td, J=I 1,87, 1,77 Hz, 2 H)2,65 (s, 3 H) 2,44 - 2,55 (m, 2 H) 1,86 (dd, J=2,78, 3,03 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 356 (M+l).
EXEMPLOS
A presente invenção será adicionalmente descrita com mais
O composto do título foi preparado de acordo com o método
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9,04 (s, 2 H) 8,92 (s, 1 H) 8,36 (d, Exemplo 2
1-Γ5(5 -flúor-4- l"2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il V1 H-imidazol-5 - il1pirimidin-2-iUamino)piridin-3-illetanona
geral A usando 5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]pirimidin-2-amina (50 mg, 0,18 mmol) e l-(5-bromopiridin-3-il)etanona (34 mg, 0,17 mmol) para dar o composto do título (29 mg, 43 %) que foi posteriormente transformado no sal de cloridrato da maneira definida no
Método geral A.
1 H) 8,91 (m, 2 H) 8,62 (s, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 4,97 (m, 1 H) 3,82 (m, 2 H) 3,20 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 2,16 (m, 2 H) 1,94 (m, 2 H); MS (ES) m/z 397 (M+l). Exemplo 3
5-flúor-N-r6-metoxipiridin-2-il)-4-r2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o método 1H NMR (sal de HCl, DMSO-d) δ ppm 10,46 (s, 1 H) 9,20 (s,
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral A usando 5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (35 mg, 0,13 mmol) e 2-bromo-6- metoxipiridina (21 mg, 0,11 mmol) para dar o composto do título (38 mg, 87 %) que foi posteriormente transformado no sal de cloridrato da maneira definida no Método geral A.
1H), 8,13 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,97 (m, 2H); MS (ES) m/z 385 (M+l).
Exemplo 4
5-flúor-4-r2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il1-N-r5- (trifluormetil)pirídin-2-illpirimidin-2-amina geral A usando 5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]pirimidin-2-amina (35 mg, 0,13 mmol) e 2-cloro-5-(trifluormetil)piridina (21 mg, 0,11 mmol) para dar o composto do título (40 mg, 84 %) que foi posteriormente transformado no sal de cloridrato da maneira definida no
Método geral A.
1H NMR (sal de HCl, DMSO-d) δ ppm 10,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (m, 2H);
MS (ES) m/z 423 (M+l).
H NMR (sal de HCl, DMSO-d) δ ppm 10,06 (s, 1H), 8,87 (s,
O composto do título foi preparado de acordo com o método Exemplo 5
.5 -flúor-N-í 6-metilpiridin-3-il)-4-r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-iO-1H- imidazol-5-inpirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral A usando 5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]pirimidin-2-amina (35 mg, 0,13 mmol) e 2-bromo-5-metilpiridina (22 mg,0,13 mmol) para dar o composto do título (22 mg, 48 %) que foi posteriormente transformado no sal de cloridrato da maneira definida no Método geral A.
.1H NMR (sal de HCl, DMSO-d) δ ppm 10,68 (s, 1H), 9,02 (s,1H), 8,95 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 4,96 (m,1H), 3,87 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,97 (m, 2H); MS (ES) m/z 369 (M+l). Exemplo 6
.5 -flúor-N-( 4-metoxipiridin-2-il)-4-r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-inpirimidin-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral A usando 5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]pirimidin-2-amina (40 mg, 0,14 mmol) e 2-cloro-4-metoxipiridina (23 mg, 0,16 mmol) para dar o composto do título (49 mg, 88 %) que foi posteriormente transformado no sal de cloridrato da maneira definida no Método geral A.
1H NMR (sal de HCl, DMSO-d) δ ppm 12,21 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS (ES) m/z 385 (M+l).
Os intermediários principais foram preparados como a seguir:
Exemplo 7
5-flúor-4-r2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il1pirimidin-2- amina
<formula>formula see original document page 47</formula>
Exemplo 7 (a.) 4-rN-acetil-N-ftetraidro-2H-piran-4-iniamino-5-metilisoxazol
<formula>formula see original document page 47</formula>
5-metil-4-amino-isoxazol (Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726) (0,68 g, 5,1 mmol) e ácido acético (0,61 g, 10,2 mmol) foram dissolvidos em MeOH (20 mL). Tetraidro-2H-piran-4-ona (0,76 g, 7,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 0 - (-5) 0C e agitada por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,32 g, 5,1 mmol) foi adicionado à mistura da reação a -5 °C, causando fraca evolução exotérmica e gasosa. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, seguido pela adição de uma segunda porção de cianoboroidreto de sódio (0,1 g, 1,6 mmol). Após agitação por 2 horas a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em tolueno e concentrado novamente. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e anidreto acético (1,56 g, 15,3 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por toda a noite a temperatura ambiente em seguida por 1 hora a +50 °C. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno e concentrado in vácuo para dar o composto do título (1,36 g, 78%).
.1H NMR (CDCl3) ppm δ 8,04 (s, 1 H), 4,86-4,73 (m, 1 H), 4,00-3,89 (m, 2 H), 3,52-3,42 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H), 1,70-1,57 (m, 2 H), 1,49-1,23 (m, 2 H);
MS (ESI) m/z 225 (M+l). Exemplo 7(b) 5-acetil-2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 48</formula>
.4-[N-acetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]amino-5- metilisoxazol (4,8 g, 21,4 mmol) foi dissolvido em EtOH (30 mL), e a mistura foi hidrogenada sobre Pd/C (10 %, pasta molhada, 0,10 g) a 3 bar. A mistura da reação foi agitada a 50 0C por 3 horas. Uma quantidade adicional de Pd/C (10 %, pasta molhada, 0,15 g) foi adicionada e a mistura continuou a agitação a +50 °C por 3 horas. Metóxido de sódio (1,70 g, 31,46 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a refluxo por 30 horas. Cloreto de amônio foi adicionado para finalizar a reação. A mistura foi filtrada em terra diatomácea e o filtrado foi evaporado in vácuo. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio saturado (aq.) e extraído com EtOAc, em seguida com CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc) para dar o composto do título (3,7 g, 83 %).
.1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (s, 1 H), 5,40-5,30 (m, 1 H), 4,13-4,01 (m, 2 Η), 3,57-3,44 (m, 2 Η), 2,57 (s, 3 Η), 2,44 (s, 3 Η), 2,43-2,30 (m, 2 Η), 1,80-1,72 (m, 2 Η).
Exemplo 7(c) (2EV3-dimetilamino-1 -r2-metil-1 -ítetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5 -illprop-2-en-1 -ona
g, 17,79 mmol) foi dissolvido em DMFDMA/DMF (1:1, 100 mL) e a mistura foi agitada a refluxo por toda a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente a mistura foi extraída com CH2Cl2. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por 10 cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 15:1) para dar o composto do título (3,85 g, 82 %). <formula>formula see original document page 49</formula> Exemplo 7(d) (2Z)-3 -dimetilamino-2-flúor-1 -r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran- 4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona
Selectfluor (7,75 g, 21,87 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de (2E)-3-dimetilamino-l-[2-metil-l-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona (3,85 g, 14,58 mmol) em MeOH (100 mL) a temperatura ambiente. Após agitação a temperatura ambiente por
<formula>formula see original document page 49</formula> .3 horas a mistura da reação foi resfriada em gelo/acetona e filtrada. O filtrado foi evaporado sob baixa pressão e o resíduo foi tomado em CH2Cl2. Ele foi lavado com amônia aquosa, salmoura, seco (Na2SO4) e concentrado in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 15:1). A reação não correu até o término, e a reação foi repetida novamente com Selectfluor (1,5 equiv.) seguido pelo mesmo desenvolvimento da reação. O composto do título (1,47 g, 36 %).
.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 27,9 Hz, 1 H), 5,00-4,88 (m, 1 H), 4,04 (dd, J = 11,2 Hz, 4,2 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = .11 Hz, 2 H), 3,08 (s, 6 H), 2,53 (s, 3 H), 2,42-2,28 (m, 2 H), 1,84-1,75 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 282 (M++1).
Exemplo 7(e) 5-flúor-4-r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- illpirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma mistura da reação de (2Z)-3-dimetilamino-2-flúor-l- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-ona (1,47 g, 5,22 mmol), carbonato de guanidina (2,35 g, 13,06 mmol) e metóxido de sódio (4,0 equiv.) em 1-butanol foi aquecida em um reator de microondas por 10 minutos a 140 0C sob atmosfera de argônio ou nitrogênio. A mistura foi filtrada e o filtro foi rinsado com CH2Cl2. O solvente foi evaporado in vácuo e o produto bruto foi purificado usando cromatografia de coluna de vaporização instantânea (CH2Cl2/MeOH 20:1) para dar o composto do título (1,21 g, 84 %).
.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,17 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 5,27-5,13 (m, 1 H), 4,93 (br s, 2 H), 4,13 (dd, J = 11,5 Hz, 4,3 Hz, 2 H), 3,48 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,58-2,40 (m, 2 H), .1,95-1,84 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 278 (M+l). Exemplo 8
4-n,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-fluoiOÍrimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 51</formula>
Exemplo 8(a) l,2-dimetil-5-(trimetilestanil)-lN-imidazol
<formula>formula see original document page 51</formula>
1,2-dimetilimidazol (0,960 g, 10,0 mmol) foi diluído em THF seco (50 mL) em uma atmosfera de argônio e a solução foi resfriada a -78 °C. terc-butilítio (1,7M em pentano, 6,47 mL, 11,0 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura da reação foi agitada por 1 hora a -78 0C e em seguida tratada com uma solução de cloreto de trimetiltina (2,2 g, 11,0 mmol) em THF anidro (10 mL). A mistura foi agitada por 60 horas de -78 0C até a temperatura ambiente. O solvente foi em seguida evaporado in vácuo para dar o composto do título (1,29 g, 50 %). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
1H NMR (CDCl3) δ ppm 6,87 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 0,45-0,18 (m, 9 H);
MS (CI) m/z 261 (120Sn) (M+l).
Exemplo 8(b) 2-cloro-4-(Ί,2-dimetil-lH-imidazol-5-iΠ-5-fluoφirimidina
1,2-dimetil-5-(trimetilestanil)-lH-imidazol (0,950 g, 3,68 mmol) e 2,4^ίϋΐ0Γ0-5-Αυ0φίήιτ^πΉ (0,601 g, 3,60 mmol) foram diluídos em DMF anidro (20 mL) e a solução foi desgaseificada com argônio. Pd(PPh3)2Cl2 (0,126 20g, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a + 80C por 15 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob baixa pressão. Fluoreto de potássio saturado (aq., 50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos antes de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (heptano/EtOAc, 7:3) para dar o composto do título (0,41 g, 50 %).7,86 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 227 (M+l). Exemplo 8(c) 4-( 1,2-dimetil- lH-imidazol-5-il)-5-fluorpirimidin-2-amina
g, 1,30 mmol) foi dissolvido em 1-propanol (3,0 mL) em um frasco de microondas. Hidróxido de amônio (28 %, 1,0 mL) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura aquecida em um forno de microondas (+140 °C, 4 horas). A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e HCl aquoso 1. A fase aquosa, contendo o produto, foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado e o produto extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi co evaporada com etanol e o resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando (CH2Cl2/MeOH gradiente; 100:1 a 94:6) para dar o composto do título (0,210 g, 78 %).
J=4,3 Hz, 1 H), 4,87 (br s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 208 (M+l). Exemplo 9
5-flúor-4-ri-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluormetilVlH-imidazol-5- illpirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 52</formula> Exemplo 9(a) 5-acetil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-iQ- 2-trifluormetil-lH-imidazol
<formula>formula see original document page 53</formula>
.5-metil-4-amino-isoxazol (1,7 g, 17,25 mmol) e ácido acético (1,1 g, 19 mmol) foram dissolvidos em metanol (50 mL). Tetraidro-2H-piran-4-ona (1,9 g, 19 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 0 - (-5) °C e agitada por 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (0,812 g, 12,9 mmol) foi adicionado em porções à mistura da reação a -5 °C, causando fraca evolução exotérmica e gasosa. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas seguido por adição de água (20 mL). O metanol foi removido da mistura da reação por destilação a vácuo, e o amina intermediário foi extraído com acetato de etila (3 χ 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas até a secura, dissolvidas em tolueno e concentradas novamente. O amina intermediário bruto, foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e piridina (2 mL, 26 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 0 0C e anidreto trifluoracético (4,35 g, 20,7 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura continuou a agitação por 2 horas a temperatura ambiente e foi em seguida lavada com água e NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 30 mL), os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4) e concentrados até a secura para dar um segundo intermediário bruto, 4-[N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]-N- trifluoracetil-amino-5-metilisoxazol. MS (ES) m/z 279 (M++1). O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 6(b) usando o intermediário 4-[N-(tetraidro-2H-piran-4-il)]-N-trifluoracetil-amino-5-metilisoxazol (max 17,25 mmol), com a exceção de que o produto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (heptano/EtOAc 3:2), dando o composto do título (3,03 g, 67 %).
.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,85 (s, 1 H), 4,89-4,75 (m, 1 Η), 4,17-4,07 (m, 2 Η), 3,54-3,44 (m, 2 Η), 2,75-2,60 (m, 2 Η), 2,56 (s, 3 Η), .1,72-1,63 (m, 2 H); MS (ES) m/z 263 (Μ+1).
Exemplo 9(b) (2E)-3-dimetilamino-1- [1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2- trifluormetil-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona
<formula>formula see original document page 54</formula> O composto do título foi preparado de acordo com o método geral do Exemplo 7(c) com a exceção de que o produto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (EtOAc). Usando 5-acetil-l- (tetraidro-2H-piran-4-il)-2-trifluormetil-lH-imidazol (3,03 g, 11,55 mmol) o composto do título foi obtido (3,2 g, 87 %). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,72 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 5,50 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,89-4,75 (m, 1 H), 4,14-4,05 (m, 2 H), .3,54-3,44 (m, 2 H), 3,16 (br, s, 3 H), 2,93 (br, s, 3 H), 2,86-2,72 (m, 2 H), .1,80-1,72 (m, 2 H); MS (ES) m/z 318 (M+l).
Exemplo 9(c) (2Z)-3-dimetilamino-2-flúor-1 -[1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-2- trifluormetil-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Selectfluor (0,370 g, 1,04 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de (2E)-3-dimetilamino-l-[l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-2- trifluormetil-1 H-imidazol-5-il]prop-2-en-1 -ona (0,300 g, 0,946 mmol) em MeCN (20 mL) a 0 °C. Após agitação por 0,5 hora a temperatura ambiente mais Selectfluor (0,050 g, 0,14 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 0,5 hora. O solvente foi evaporado in vácuo, diluído com 3 % de NH3 aquoso (20 mL) e extraído com CHCl3 (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), evaporados in vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (heptano/EtOAc 1:2), seguido por EtOAc líquido) para obter o composto do título (0,170 g, 53 %).
.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 26,7 Hz, 1 H), 4,67-4,54 (m, 1 H), 4,11-4,03 (m, 2 H), 3,50-3,38 (m, 2 H), 3,14 (s, .6 H), 2,72-2,56 (m, 2 H), 1,83-1,74 (m, 2 H); MS (ES) m/z 336 (M+l).
Exemplo 9(d) 5-flúor-4-r 1 -aetraidro-2H-piran-4-ilV2-(trifluormetil)-1H- imidazol-5-illpirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 7(e). Usando (2Z)-3-dimetilamino-2-flúor-l-[l-(tetraidro-2H- piran-4-il)-2-trifluormetil-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (0,330 g, 1,0 mmol) e carbonato de guanidina (0,45 g, 2,50 mmol). Após purificação por cromatografia por vaporização instantânea (heptano/EtOAc 1:2), o composto do título foi obtido (0,170 g, 51 %).
.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,29 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,10 (br,s„ 2 H), 4,88-4,76 (m, 1 H), 4,16-4,07 (m, 2 H), 3,53-3,42 (m, 2 H), 2,80-2,65 (m, 2 H), 1,89-1,81 (m, 2 H); MS (ES) m/z 332 (M+l).
Exemplo 10
.5-flúor-4-r2-metil-l-(,tetraidro-2H-piran-4-ilVlH-imidazol-5-il1-N-r6- (morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 55</formula>
.5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]pirimidin-2-amina (obtido no Exemplo 7) (50 mg, 180 μηιοί) e 4-[(5- bromopiridin-2-il)metil]morfolina (da maneira definida em WO 200190072) (46,4 mg, 180 μιηοΐ) em dioxano seco (2,3 mL) foram purgados com Ar (g) por 10 minutos. Pd2(dba)3 (8,3 mg, 9 μπιοί), X-Fos (8,6 mg, 18 μπιοί) e Cs2CO3 (102 mg, 289 μπιοί) foram adicionados e Ar (g) foi borbulhado através da mistura por 5 minutos antes do aquecimento a 90 0C por 72 horas. A mistura foi resfriada naturalmente, diluída com CH2Cl2 e filtrada em terra diatomácea. Os orgânicos foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel de vaporização instantânea EtOAc/MeOH 20:1- 4:1, o resíduo foi dissolvido em CHCl3 e filtrado através de lã de vidro densamente empacotada e concentrado para dar 33 mg (40 %) do composto do título.
.1H NMR (400 MHz, MeOD, 298 Κ) δ 8,75 (d, 1 H), 8,45 (d,1H), 8,11 (dd, 1 H), 7,47-7,43 (m, 2 H), 5,16 (m, 1 H), 3,94 (m, 2 H),3,70 (t,4 H), 3,61 (s, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,51 (t, 4 H), 2,37 (m, 2 H),1,88 (m, 2 H); MS (ES) m/z 454 (M+l). Exemplo 11
.5-( { 5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-illpirimidin-2-il I amino)piridina-2-carbaldeído
<formula>formula see original document page 56</formula>
.5 -flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 - il]pirimidin-2-amina (obtido no Exemplo 7) (1,3 g, 4,7mmol) e 5- bromopiridina-2-carbaldeído (872 mg, 4,69 mmol) em dioxano seco (60 mL) foram purgados com Ar (g) por 10 minutos. Pd2(dba)3 (258 mg, 281 μιηοΐ), X-Fos (268 mg, 562 μπιοί) e Cs2CO3 (2,9 g, 8.91 mmol) foram adicionados e Ar (g) foi borbulhado através da mistura por 5 minutos antes do aquecimento a 90 0C por 68 horas. A mistura foi resfriada naturalmente, diluída com CH2Cl2 e filtrada em terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi ré- dissolvido em CH2Cl2 e os orgânicos foram lavados com água, a fase aquosa foi retrolavada com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O bruto foi combinado com o de uma outra reação idêntica, com a exceção de que quantidades diferentes de materiais de partida foram usados: 5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5- il]pirimidin-2-amina (1,1 g, 3,97 mmol), 5-bromopiridina-2-carbaldeído (738 mg, 3,97 mmol), dioxano seco (51 mL), Pd2(dba)3 (21 mg, 238 μπιοί), X-Fos (227 mg, 476 μιηοΐ) e Cs2CO3 (2,456 g, 7,54 mmol) e a reação foi aquecida a 90 ℃ por 45 horas. Os brutos combinados foram purificados por cromatografia de sílica gel de vaporização instantânea EtOAc/MeOH 50:1-15:1, o resíduo foi triturado com EtOAc/heptano para dar 1,293 g (39 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 Κ) δ 10,33 (s, 1 H), 9,86 (m, 1H), 9,04 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,20 (m, 2 H),1,84 (m, 2 H); MS (ES) m/z 383 (M+l). Exemplos 12-29
Os exemplos foram preparados de acordo com o seguinte procedimento:
5-( {5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridina-2-carbaldeído (obtido no Exemplo 11) (50 mg, 130,8 μπιοί) foi adicionado a uma placa de poço profundo. Cada amina (indicada para cada exemplo por sua vez) (1,5 equivalentes) foi adicionada a seu poço correspondente. Triacetoxiboroidreto de sódio (aproximadamente 2-3 equivalentes) seguido por NMP (500 μι) foi adicionado a cada poço. As reações foram agitadas a 210C por 70 oras após o que elas foram transferidas para uma outra placa de poço profundo, diluídas com NMP (300 μl) e purificadas por cromatografia preparativa.
Rendimentos são aproximados por causa dos sais e solventes remanescentes após a cromatografia preparativa; em particular um rendimento de 100 % indica a presença de sal ou solvente na amostra além do composto final estabelecido.
Cromatografia preparativa correu em um sistema Waters FractionLynx com um Coletor de fração automatizada combinada com automostrador (Waters 2767), Bomba gradiente (Waters 2525), Bomba de Regeneração (Waters 600), Bomba de constituição (Waters 515), Divisor ativo Waters, Coluna de comutação (Waters CFO), PDA (Waters 2996) e espectrômetro de massa Waters ZQ. Coluna; XBridge™ Prep C8 5μηι OBD™ 19 χ 100 mm, com coluna de guarda; XTerra ® Prep MS C8 ΙΟμιη Cartucho de 19 χ 10 mm. Um gradiente de 100 % A (95 % NH4OAc 0,1 M em MilliQ Water e MeCN 5 %) a 100 % B (MeCN 100 %) foi aplicado para separação de LC a vazão 25 mL/minuto. O PDA foi varrido de 210-350 nm. O espectrômetro de massa ZQ correu com ESI no modo positivo. A tensão capilar foi 3 kV e a tensão de cone foi 30 V. Disparo misto, sinal de UV e MS, determinou a coleta de fração.
Análise de pureza correu em um sistema Water Acquity com PDA (Waters 2996) e espectrômetro de massa ZQ Waters. Coluna; Acquity UPLC™ BEH C8 1,7μηι 2,1 χ 50 mm. A temperatura da coluna foi ajustada a 65 °C. Um gradiente de 2 minutos linear de 100 % A (A: 95 % NH4OAc 0,01 M em MilliQ Water e MeCN 5 %) a 100 % B (0,01 M NH4OAc 5 % em MilliQ Water e MeCN 95 %) foi aplicado para separação de LC a vazão 1,2 mL/minuto. O PDA foi varrido de 210-350 nm e 254 nm foi extraído para determinação da pureza. O espectrômetro de massa ZQ correu com ESI no modo de comutação positivo/negativo. A tensão capilar foi 3kV e a tensão de cone foi 30V. Exemplo 12
.5-flúor-4-["2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il V1 H-imidazol-5 -ill -N- Γ6- (piperidin-1 -iImetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 58</formula>
Amina: piperidina; Rendimento (%): Ret. T (min): 0,66
.1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 298 Κ) δ ppm 9,64 (s, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 3,79 (dd, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 2,35 (m, 4 H), 2,16 (m, 2 H), 1,76 (m, 2 H), 1,49 (m, 4 H), 1,39 (m, 2 H); m/z 452 (M+l). Exemplo 13
.5-flúor-N- {6- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)metillpiridin-3 -il} -4- [2-metil-1 - (tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 59</formula>
Amina: 1-metil-l,4-diazepan
Rendimento (%): 37; Ret. T (min): 0,62
.1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 298 Κ) δ ppm 9,63 (s, 1 H),8,66 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 5,00 (m, 1 H), 3,80 (dd, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,66 (m, 4 H), 2,56 (m, 2 H, parcialmente obscurecido por DMSO), 2,24 (s, 3 H), 2,16 (m, 2 H), 1,67 -1,80 (m, 4 H); m/z 481 (M+l). Exemplo 14
.5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]-N-{6-[(4- pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]piridin-3-il)pirimidin-2-amina <formula>formula see original document page 59</formula>
Amina: 2-piperazin-1 -ilpirimidina
Rendimento (%): 60; Ret. T (min): 0,82
.1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 298 Κ) δ ppm 9,67 (s, 1 H),8,70 (d, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 8,35 (d, 2 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 6,61 (t, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 3,81 (dd, 2 H), 3,73 (m, 4 H), 3,58 (s, 2 H), 3,07 (m, 2 Η), 2,47 (m, 4 Η), 2,16 (m, 2 Η), 1,78 (m, 2 Η) m/z 531 (Μ+1).
Exemplo 15
5-flúor-N-(6-(r(2Sy2-(metoximetilM
metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il1pirimidin-2-amina
Amina: (2S)-2-(metoximetil)pirrolidina
Rendimento (%): 100; Ret. T (min): 0,70
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 Κ) δ ppm 9,62 (s, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,06 (d, 1 H), 3,79 (dd, 2 H), 3,47 (d, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,06 (m, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,14 - 2,26 (m, 3 H), 1,85 (m, 2 H), 1,76 (m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,50 (m, 1 H); m/z 482 (M+l).
Exemplo 16
N- (6- IY 4-acetil-1,4-diazepan-1 -iQmetillpiridin-3 -il} -5 -flúor-4- r2-metil-1 - Ctetraidro-2H-piran-4-in-lH-imidazol-5-il1pirimidin-2-amina
Amina: 1 -(1,4-diazepan-1 -il)etanona:
Rendimento (%): 61; Ret. T (min): 0,68
m/z 509 (M+l).
Exemplo 17
N-(6-r(2,6-dimetilmorfolin-4-il)metillpiridin-3-in-5-flúor-4-r2-metil-l- (tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il1pirimidin-2-amina Amina: 2,6-dimetilmorfolina
Rendimento (%): 100; Ret. T(min): 0,81 m/z 482 (M+l).
Exemplo 18
N- ( 6- IY4.4-difluorpiperidin-1 -il)metillpiridin-3 -il) -5 -flúor-4-r2-metil-1 - (tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-illpirímidin-2-amina
<formula>formula see original document page 61</formula>
Amina: pirrolidina
Rendimento (%): 55; Ret. T (min): 0,61
1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 298 Κ) δ ppm 9,63 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,34 - 7,35 (m, 2 H), 5,00 (m, 1 H), 3,80 (dd, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,91 - 2,00 (m, 4 H), 1,76 (m, 2 H); m/z 488 (M+l).
Exemplo 19
5-flúor-4-r2-metil-l-rtetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-ill-N-r6- (pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il1pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 61</formula>
Amina: 4,4-difluorpiperidina
Rendimento (%): 77; Ret. T (min): 0,90
1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 298 Κ) δ ppm 9,67 (s, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 3,79 (dd, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 2,46 (m, 4 H), 2,16 (m, 2H), 1,76 (m, 2 H), 1,69 (m, 4 H); m/z 438 (M+l). Exemplo 20
N- Γ6-Γ (IY6-cloropiridin-3 -iDmetill amino \ metiDpiridin-3 -ill -5 -flúor-4- Γ2- metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il1pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 62</formula>
Amina: (6-cloropiridin-3-il)metanamina Rendimento (%) 50; Ret T (min): 0,79
.1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 298 Κ) δ ppm 9,63 (s, 1 H), .8,68 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,34 - 7,37 (m, 2 H), 5,00 (m, 1 H), 3,80 (dd, 2 H), 3,72 (m 4 H), .3,06 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 1,76 (m, 2 H); m/z 509 (M+l).
Exemplo 21
.5-flúor-4-r2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-ill-N-r6-('l,4- oxazepan-4-ilmetil)piridin-3-illpirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 62</formula>
Amina: 1,4-oxazepam
Rendimento (%): 39; Ret T (min): 0,68
.1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 298 Κ) δ ppm 9,64 (s, 1 H), .8,67 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,34 - 7,38 (m, 2 H), 5,00 (m, 1 H), 3,80 (dd, 2 H), 3,68 - 3,71 (m, 4 H), 3,60 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,65 (m, .4 H), 2,16 (m, 2 H), 1,74 - 1,83 (m, 4 H); m/z 468 (M+l). <formula>formula see original document page 63</formula> Exemplo 24
.1 -[3-(( T5-C {5-flúor-4-r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5- illpirimidin-2-il} amino)piridin-2-il~|metil} amino)propil1pirrolidin-2-ona <formula>formula see original document page 64</formula>
Amina: 1 -(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona Rendimento (%): 72; Ret. T (min): 0,61 m/z 509 (M+l).
Exemplo 25
.5 -flúor-4- r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -ill -N- {6- IY4- pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)metillpiridin-3-il lpirimidin-2-amina <formula>formula see original document page 64</formula> Amina: 4-pirrolidin-1 -ilpiperidina
Rendimento (%): 53; Ret. T (min): 0,64
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 Κ) δ ppm 9,64 (s, 1 H), .8,66 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,45 (br.s., 4 H), 2,16 (m, 2 H), 1,92 - 2,03 (m, 3 H), 1,77 (m, 4 H), 1,65 (br. s., 4 H), 1,39 (m, 2 H); m/z 521 (M+l).
Exemplo 26
.3-r(r5-((5-flúor-4-r2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilVlH-imidazol-5- il]pirimidin-2-il|amino)piridin-2-illmetil Iftetraidro furan-2- ilmetil)amino]propanonitrila <table>table see original document page 65</column></row><table> <formula>formula see original document page 66</formula> <formula>formula see original document page 67</formula> orgânicas foram combinadas, secas e o solvente foi evaporado in vácuo para dar o produto título (1,48 g, 80 %).
.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,44 (d, 1 H) 7,83 (d, 1 H) .5,42 - 5,52 (m, 1 H) 4,18 (dd, 2 H) 3,52 - 3,63 (m, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 2,35 - .2,49 (m, 2 H) 1,96 - 2,05 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 341/343 (Μ+ 1).
Exemplo 33
.4-({5-Mor-4-f2-metil-l-('tetraidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazol-5-il1pirimidin- .2-il}amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral B usando 2-bromo-5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidina (obtido no Exemplo 32) (900 mg, 2,64 mmol) e 4- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (l,lg, 5,7 mmol) para dar o composto do título (560 mg, 46 %).
.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,17 (d, 1 H) 7,51 (d, 1 H) .5,07 - 5,20 (m, 1 H) 4,98 (d, 1 H) 4,13 (dd, 2 H) 3,85 - 4,10 (m, 3 H) 3,41 - .3,50 (m, 2 H) 2,89 (t, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 2,40 - 2,55 (m, 2 H) 1,99 - 2,08 (m, 2 H) 1,85 - 1,92 (m, 7 H) 1,46 (s, 9 H) 1,38 - 1,44 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 461 (M+l). Exemplo 34
.5-flúor-4-|"2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 -ill -N-( tetraidro- .2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral B usando 2-bromo-5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- <formula>formula see original document page 69</formula> O composto do título foi preparado de acordo com o método geral B usando 2-bromo-5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H- piran-4-il)-lH-imidazol-5-il]pirimidina (obtido no Exemplo 32) (40 mg, .0,117 mmol) e cicloexilamina (27 μΐ., 0,24 mmol) para dar o composto do título (28 mg, 67 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (d, 1 H) 7,51 (d, 1 H) .5,20 - 5,33 (m, 1 H) 5,03 -5,12 (m, 1 H) 4,14 (dd, 2 H) 3,43 - 3,54 (m, 2 H) .2,64 (s, 3 H) 2,37 - 2,51 (m, 2 H) 1,99 - 2,07 (m, 2 H) 1,88 - 1,96 (m, 2 H) .1,72 - 1,81 (m, 2 H) 1,58 - 1,68 (m, 1 H) 1,15 - 1,40 (m, 5 H); MS (ESI) m/z .360 (M+l). Exemplo 37
N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral B usando 2-bromo-5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidina (obtido no Exemplo 32) (40 mg, 0,117 mmol) e 1- benzilpiperidin-4-amina (50 μL, 0,25 mmol) para dar o composto do título (30 mg, 57 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (d, 1 H) 7,52 (d, 1 H) .7,25 - 7,37 (m, 5 H) 5,16 - 5,28 (m, 1 H) 5,01 (d, 1 H) 4,11 (dd, 2 H) 3,70 - .3,86 (m, 1 H) 3,56 (s, 2 H) 3,40 - 3,52 (m, 2 H) 2,87 (d, 2 H) 2,64 (s, 3 H) .2,37 - 2,53 (m, 2 H) 2,16 (br.s., 2 H) 2,00 - 2,08 (m, 2 H) 1,85 - 1,93 (m, 2 H) .1,53 - 1,68 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 451 (M+l). Exemplo 38
N-C1 -benzoilpiperidin-4-ilV 5 -flúor-4- r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral C usando 4-({5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-il }amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (obtido no Exemplo 33) (45 mg, 0,1 mmol) e benzoíla cloreto (11,5 μΙ., 0,1 mmol) para dar o composto do título (26 mg, 57 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,18 (d, 1 H) 7,53 (br.s., 1 H) 7,36 - 7,45 (m, 5 H) 5,04 - 5,17 (m, 2 H) 4,61 (br.s., 1 H) 4,14 (dd, 2 H)3,98 - 4,10 (m, 1 H) 3,78 (br.s., 1 H)3,40 - 3,53 (m, 2 H) 3,09 (br.s., 2 H)2,63 (s, 3 H) 2,42 - 2,56 (m, 2 H) 2,17 (br. s., 2 H) 1,88 (dd, 2 H) 1,37 - 1,62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 465 (M+l). Exemplo 39
.5-flúor-4-r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-iQ-1 H-imidazol-5-ill-N-r 1 - (fenilacetil)piperidin-4-il1pirimidin-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral C usando 4-({5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (obtido no Exemplo 33) (45 mg, 0,1 mmol) e cloreto de fenilcetila (13 0,1 mmol) para dar o composto do título (27 mg, 58 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (d, 1 H) 7,52 (d, 1 H)7,19 - 7,39 (m, 5 H) 4,93 - 5,03 (m, 1 H) 4,51 (d, 1 H) 4,12 (dd, 2 H) 3,80 - <formula>formula see original document page 72</formula> (obtido no Exemplo 33) (45 mg, 0,1 mmol) e metanossulfonil cloreto (8 yiL,0,1 mmol) para dar o composto do título (20 mg,47 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,18 (d, 1 H) 7,53 (d, 1 H)5,02 - 5,13 (m, 2 H) 4,13 (dd, 2 H) 3,87 - 3,98 (m, 1 H) 3,70 -3,79 (m, 2 H)5 3,41 - 3,51 (m, 2 H) 2,86 - 2,96 (m, 2 H) 2,81 (s, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 2,44 -2,57 (m, 2 H) 2,12 - 2,22 (m, 2 H) 1,88 (dd, 2 H) 1,60 - 1,73 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 439 (M+l). Exemplo 42
.5-flúor-4-r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-ill-N-r 1 - (trifluoracetil)piperidin-4-il]pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 73</formula> -Woir-
H F
O composto do título foi isolado na forma de um produto secundário do Exemplo 41 (10 mg, 22 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,20 (d, 1 H) 7,56 (d, 1 H)4,98 - 5,13 (m, 2 H) 4,45 (d, 1 H) 4,15 (dd, 2 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 3,47 (t, 2 H) 3,24 - 3,35 (m, 1 H) 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 2,65 (s, 3 H) 2,46 - 2,59 (m, 2 H)2,15 - 2,25 (m, 2 H) 1,85 - 1,93 ( m, 2 H)1,48 - 1,62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 457 (M+l). Exemplo 43
.5 -flúor-4- r2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5 - ill -N- Γ1 - (fenilsulfonil)piperidin-4-il}pirimidin-2-amina <formula>formula see original document page 73</formula> ^ [TV-7 0ITj
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral D usando 4-({5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-il} amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (obtido no Exemplo 33) (45 mg, 0,1 mrnol) e cloreto de benzenossulfonila (12,5 μΙ., 0,1 mmol) para dar o composto do título (35 mg, 71 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (d, 1 H) 7,72 - 7,81 (m, 2 H) 7,60 - 7,68 (m, 1 H) 7,56 (t, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 4,98 - 5,09 (m, 2 H) 3,94 (d, 2 H) 3,63 - 3,77 (m, 3 H) 3,34 (t, 2 H) 2,61 (s, 3 H) 2,45 - 2,55 (m, 2 H) 2,33 - 2,44 (m, 2 H) 2,06 - 2,15 (m, 2 H) 1,76 - 1,85 (m, 2 H) 1,58 - 1,72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 501 (M+l).
Exemplo 44
N-[ 1 -(benzilsulfonil)piperidin-4-ill-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran- 4-il)-1 H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina
O composto do título foi preparado de acordo com o método geral D usando 4-({5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (obtido no Exemplo 33) (45 mg, 0,1 mmol) e cloreto de fenilmetanossulfonila (19 mg, 0,1 mmol) para dar o composto do título (28 mg, 56 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (d, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 7,35 - 7,44 (m, 5 H) 5,00 - 5,13 (m, 1 H) 4,93 (d, 1 H) 4,24 (s, 2 H) 4,11 (dd, 2H) 3,73 - 3,87 (m, 1 H) 3,61 (d, 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 2,68 - 2,77 (m, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 2,40 - 2,54 (m, 2 H) 1,95 - 2,05 (m, 2 H) 1,82 - 1,90 (m, 2 H) 1,39- 1,52 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 515 (M+l).
Formulações farmacêuticas
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em uma forma essencialmente pura e isolada, para uso na prevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintase quinase-3.
A formulação usada de acordo com a presente invenção pode ser em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, na forma de um comprimido, pílula, xarope, pó, grânulo ou cápsula, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) na forma de uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica na forma de um ungüento, adesivo ou creme, para administração retal na forma de um supositório e para administração local em uma cavidade corpórea ou em uma cavidade óssea.
A formulação pode ser em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, na forma de um comprimido, para injeção parenteral na forma de uma solução ou suspensão estéril. Em geral a formulação anterior pode ser preparada de uma maneira convencional usando carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Doses diárias adequadas do composto da fórmula (I) como uma base livre e sais farmaceuticamente aceitáveis deste no tratamento de um mamífero, incluindo humano, são aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por peso corpóreo na administração oral e cerca de 0,001 a 250 mg/kg por peso corpóreo na administração parenteral. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia em uma ampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, a via de administração, a idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico.
O composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em uma forma essencialmente pura e isolada, pode ser usado por si próprio mas será normalmente administrado na forma de uma formulação farmacêutica em que o ingrediente ativo é em associação com diluentes, excipientes ou veículo inerte farmaceuticamente aceitáveis. Dependendo do modo de administração, a formulação farmacêutica pode compreender de 0,0 5 a 99 % em peso (por cento em peso), por exemplo, de 0,10 a 50 % em peso, de ingrediente ativo, todas as porcentagens por peso sendo com base na composição total.
Um diluente ou veículo inclui água, poli(etileno glicol) aquoso, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, um açúcar (tal como lactose), pectina, dextrina, amido, tragacanto, celulose microcristalina, metil celulose, carboximetil celulose de sódio ou manteiga de cacau.
Uma formulação da presente invenção pode ser em uma forma de dosagem unitária tais como um comprimido ou uma solução injetável. O comprimido pode adicionalmente compreender um desintegrante e/ou pode ser revestido (por exemplo, com um revestimento entérico ou revestido com um agente de revestimento tal como hidroxipropil metilcelulose).
A presente invenção fornece adicionalmente um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica da presente invenção que compreende misturar o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na maneira definida anteriormente, com diluentes, excipientes ou veículo inerte farmaceuticamente aceitáveis.
Um exemplo de umas formulações farmacêuticas da presente invenção é uma solução injetável compreendendo o composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da maneira definida anteriormente, e água estéril, e, se necessário, tanto um hidróxido de sódio de base quanto um ácido clorídrico para levar o pH da formulação final a cerca de pH na faixa de cerca de 4 a 6, particularmente cerca de 5, e opcionalmente um agente tensoativo para ajudar a dissolução. Uma base adequada é hidróxido de sódio. Um ácido adequado é ácido clorídrico.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do composto da fórmula (I) usado de acordo com a presente invenção é, por exemplo, um sal de adição ácida, que é suficientemente básico, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico. Além do mais, um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostos da presente invenção, que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica, que disponibiliza um cátion fisiologicamente aceitável.
USOS MÉDICOS
Deve-se entender que os compostos da fórmula (I) definidos na presente invenção, são bem adequados para inibir glicogênio sintase quinase-3 (GSK3). Conseqüentemente, espera-se que o dito composto da presente invenção seja usado na prevenção e/ou tratamento de condições associadas com atividade de glicogênio sintase quinase-3, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibitório de GSK3 em mamíferos, incluindo humano, que necessitam de tal prevenção e/ou tratamento.
GSK3 é altamente expresso no sistema nervoso central e periférico e em outros tecidos. Assim, espera-se que composto da presente invenção seja bem adequado para a prevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintase quinase-3 no sistema nervoso central e periférico. Em particular, espera-se que o composto da presente invenção seja adequado para prevenção e/ou tratamento de condições associadas com distúrbios cognitivos e estados de pré-demência, especialmente demência, mal de Alzheimer (AD), déficit cognitivo em esquizofrenia (CDS), deficiência cognitiva branda (MCI), deficiência da memória associada com a idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado a idade (ARCD) e declínio cognitivo sem demência (CIND), doenças associados com patologias de trança neurofibrillar, demência frontotemporal (FTD), demência frontotemporal tipo Parkinson (FTDP), paralisia supranuclear progressiva (PSP), doença de Pick, doença de Niemann-Pick, degeneração corticobasal (CBD), lesão cerebral traumática (TBI) e demência pugilística.
Uma modalidade da presente invenção diz respeito à prevenção e/ou tratamento de mal de Alzheimer, especialmente o uso no atraso da progressão da doença de mal de Alzheimer. Outras condições são selecionadas do grupo consistindo em síndrome de Down, demência vascular, mal de Parkinson (PD), parkinsonismo pós-encefalite, demência com corpos Lewy, demência de HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças do neurônio motor (MND, doença de Creuztfeld-Jacob e doenças de príon.
Outras condições são selecionadas do grupo consistindo em distúrbio do déficit de atenção (ADD), distúrbio da hiperatividade do déficit de atenção (ADHD) e distúrbios eficazes, em que os distúrbios eficazes são distúrbios bipolares incluindo mania aguda, depressão bipolar, manutenção bipolar, distúrbios depressivos agudos (MDD) incluindo depressão, depressão aguda, estabilização do humor, distúrbios esquizoafetivos incluindo esquizofrenia, e distimia.
Outras condições são selecionadas do grupo consistindo em diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, neuropatia diabética, alopecia, doenças inflamatórias e câncer.
Uma modalidade da presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I), da maneira definida na presente invenção, na prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados a osso ou condições em mamíferos.
Um aspecto da presente invenção é direcionado para o uso de um composto da fórmula (I), da maneira definida na presente invenção, para tratar osteoporose.
Um aspecto da presente invenção é direcionado para o uso de um composto da fórmula (I), da maneira definida na presente invenção, para aumentar e promover a formação óssea em mamíferos.
Um aspecto da presente invenção é direcionado para o uso de um composto da fórmula (I), da maneira definida na presente invenção, para aumentar a densidade mineral óssea em mamíferos.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado para o uso de um composto da fórmula (I), da maneira definida na presente invenção, para reduzir a taxa de fratura e/ou aumentar a taxa de cicatrização de fratura em mamíferos.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado para o uso de um composto da fórmula (I), da maneira definida na presente invenção, para aumentar a formação óssea de estrutura esponjosa e/ou nova formação óssea em mamíferos.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método de prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados a osso compreendendo administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) da maneira definida na presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um Método de prevenção e/ou tratamento de doença, tal como, osteoporose compreendendo administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) da maneira definida na presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método para aumentar a formação óssea compreendendo administrar a um mamífero que necessita de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) da maneira definida na presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método para aumentar a densidade mineral óssea compreendendo administrar a um mamífero que necessita de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) da maneira definida na presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método para reduzir a incidência de fratura compreendendo administrar a um mamífero que necessita de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) da maneira definida na presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método para melhorar a cicatrização de fratura compreendendo administrar a um mamífero que necessita de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) da maneira definida na presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado aos ditos métodos e em que o dito mamífero é um humano.
Um outro aspecto da presente invenção é direcionado aos ditos métodos e em que o dito mamífero é um animal vertebrado, preferivelmente mas sem limitações, animais grandes tais como cavalos, camelos, dromedários, mas não limitado a eles.
O uso dos inibidores de GSK3, os compostos da fórmula (I) definidos anteriormente, em osteoporose primária ou secundária, onde osteoporose primária inclui osteoporose pós-menopausa e osteoporose senil tanto em homem quanto em mulher, e osteoporose secundária inclui osteoporose induzida por cortisona, bem como qualquer outro tipo de osteoporose secundária induzida, são incluídos no termo osteoporose. Além disto, estes inibidores de GSK3 podem também ser usados em tratamentos de mieloma. Estes inibidores de GSK3 podem ser administrados local ou sistemicamente, em regimes de formulação diferentes, para tratar essas condições.
A promoção e aumento de formação óssea torna os compostos da fórmula (I) definidos anteriormente, adequados para reduzir a incidência de fratura, para reduzir a taxa de fratura e/ou aumentar a taxa de cicatrização de fratura, para aumentar a formação óssea de estrutura esponjosa e/ou nova formação óssea em mamíferos. O uso para promover e aumentar nova formação óssea pode ser em conexão com cirurgia. A presente invenção pode ser usada durante a cirurgia, onde o cirurgião do tratamento colocará a presente invenção localmente em um formulação apropriada, próximo ao osso deficiente e/ou na cavidade corpórea. O osso pode, por exemplo, ter sido quebrado e, utilizando a presente invenção da maneira aqui descrita e reivindicada, será então colocado nas proximidades ou na fratura durante o reparo da fratura exposta. Em alguns exemplos, os pedaços do osso podem estar faltando (por exemplo, após remoção tumoral ou casualidades severas), e utilizando a presente invenção da maneira aqui descrita e reivindicada serão então colocados próximo ao sítio de cirurgia óssea construtiva.
A presente invenção também diz respeito ao uso do composto da fórmula (I) da maneira definida na presente invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintase quinase-3.
A presente invenção também fornece um método de tratamento e/ou prevenção de condições associadas com glicogênio sintase quinase-3 compreendendo administrar a um mamífero, incluindo humano que necessita de tal tratamento e/ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) da maneira definida na presente invenção.
A dose exigida para o tratamento terapêutico ou preventivo de uma doença particular será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, a via de administração e a gravidade da enfermidade sendo tratada.
Para o uso veterinário as quantidades de componentes diferentes, a forma de dosagem e a dose do medicamento podem variar e dependerá de vários fatores tal como, por exemplo, a exigência individual do animal tratado.
No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "prevenção", a menos que existam indicações específicas do contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados de forma correspondente.
No contexto do presente relatório descritivo, o termo "distúrbio" também inclui "condição" a menos que existam indicações específicas do contrário.
Farmacologia
Determinação de competição ATP em Na proximidade de cintilação GSK3P Ensaio.
Ensaio na proximidade de cintilação de GSK3p.
Os experimentos da competição foram realizados em duplicata com 10 concentrações diferentes dos inibidores em placas microtituladoras de base limpa (Wallac, Finlândia). Um substrato de peptídeo biotinilado, Biotin- Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), foi adicionado em uma concentração final de 1 μΜ em um tampão de ensaio contendo 1 mU de recombinante humano GSK3P (Dundee University, UK), ácido morfolinopropanossulfônico 12 mM (MOPS), pH 7,0, EDTA 0,3 mM, β-mercaptoetanol 0,01 %, 0,004 % Brij 35 (um detergente natural), glicerol 0,5 % e BSA/25 μΐ 0,5 μg. A reação foi iniciada pela adição de 0,04 μα [γ-33Ρ]ΑΤΡ (Amersham, UK) e ATP não marcado em uma concentração final de 1 μΜ e volume de ensaio de 25 μΐ. Após incubação por 20 minutos a temperatura ambiente, cada reação foi terminada pela adição de 25 μΐ de solução de parada contendo EDTA 5 mM, ATP 50 μΜ, Triton X-100 0,1 % e microesferas do ensaio na proximidade de cintilação revestida com 0,25 mg de estreptavidina (SPA) (Amersham, UK). Após 6 horas a radioatividade foi determinada em um contador de cintilação líquido (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). As curvas de inibição foram analisadas por regressão não linear usando GraphPad Prism, USA. O Km valor de ATP para GSK3P, usado para calcular as constantes de inibição (Kj) dos vários compostos, foi 20 μΜ.
Foram usadas as abreviações seguintes:
MOPS Ácido morfolinopropanossulfônico
EDTA Acido etilenodiaminatetracético
BSA Albumina de soro bovino
ATP Trifosfato de adenosina
SPA Ensaio na proximidade de cintilação
GSK3 Glicogênio sintase quinase 3 RESULTADOS
Valores Ki típicos para os compostos da presente invenção são na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 10,000 nM. Outros valores para Ki são na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 1.000 nM. valores adicionais para Kj são na faixa de cerca de 0,001 nM a cerca de 300 nM.
Tabela 1. Resultados do corpo de prova do ensaio.
<table>table see original document page 83</column></row><table>

Claims (84)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I): <formula>formula see original document page 84</formula> H (I) em que: A é heterociclila ou carbociclila; em que o dito heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo -R5-R7, com a condição de que o dito carbociclila não seja fenila; R1 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, sulfamoíla, carbamoíla, alquilaCi_3, um carbociclila, um heterociclila e um6 7 · grupo -R -R , em que o dito alquilaCi.3 é opcionalmente substituído por um ou mais halo e em que o dito carbociclila ou heterociclila opcionalmente forma um sistema de anel conjugado juntamente com A; R2 é selecionado de halo, nitro, trifluormetila, trifluormetóxi e ciano; R3 é selecionado de metila, alquilaC6, alquenilaC6, alquinilaC6, um carbociclila não aromático de 6 membros e um heterociclila não aromático de 6 membros, em que o dito alquilaCô, alquenilaCô, alquinilaCô, carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, ciano, trifluormetóxi, haloalquilaCi.3 ou alquilaCi.3; R4 é selecionado de hidrogênio, alquilaCi_3, ciano e haloalquilaCi_3, em que o dito alquilaCi_3 ou haloalquilaCi.3 é opcionalmente substituído com um ou mais OR8; em que R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquilaC].6 ou haloalquilaCi_6; R5 é selecionado de -C(0)N(R9)-, -S(O)z-, -SO2N(Rig)-, - SO2O-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; em que R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi_6 e em que o dito alquilaCi_6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que m é O, 1, 2 ou 3 e em que ζ é 1 ou 2; R6 é selecionado de -O-, -N(R11)C(O)-, -C(O)N(Rn)-, -S(O)r-, -SO2N(Ris)-, -N(R14)SO2-, -(CH2)pN(Rls)-, -OSO2-, -C(O)-, -C(O)O-, - N(R16)C(O)O-, -N(R17)C(O)N(Ris)- e (-CH2-)n; em que R11, R12, R13, R14, R15,1 f\ 17 1810 R , R" e R são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi-6 e em que o dito alquilaCi.6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que η é O, 1, 2 ou 3 e em que ρ é 0,1,2 ou 3 e em que r é O, 1 ou 2; R é selecionado de hidrogênio, alquilaCi_6, alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -alquilcarbociclilaCi_4, -alquileterociclilaCi_4, carbociclila e heterociclila; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por ΛΛ um ou mais R ; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH- , esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo Λ 1 selecionado de R ; R19 e R20 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, sulfamoíla, alquilaCi_6, alquenilaC2_6, alquinilaC2-6, alcóxiCi_6, alcóxiCi_6alcóxiCi.6, alcanoílaCi.6, N- (alquilCi_6)amino, jV,7V-(alquilCi_6)2amino, alcanoilaminoCi_6, AHalquilC1. .6)carbamoíla, 7V,jY-(alquilCi.6)2carbamoíla, alquilCi.6S(0)a, alcoxcarbonilaCi. . 6, A^-(alquilCi.6)sulfamoíla, 7V,7V-(alquilCi_6)2sulfamoíla, • · · · 22 alquilsulfonilaminoCi_6, carbociclila, heterociclila, carbociclilalquilCi.6-R -, heterociclilalquilCi_6-R23-, carbociclil-R24- e heterociclil-R25-; em que a é O, 1 ou 2; e em que R19 e R20 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R26; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH- esse nitrogênio é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R27; R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados de -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(O)N(R3g)-, -S(O)s-, -S02N(R31)- e - N(R32)SO2-; em que R28, R29, R30, R31 e R32 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaC1-6 e s é O, 1 ou 2; R21 e R27 são independentemente selecionados de alquilaC1-6, alcanoílaC1-6, alquilsulfonilaCιalcoxcarbonilaC1-6, carbamoíla, N-(alquilC1_ .6)carbamoíla, N,N-(alquilC1-6)carbamoíla, carbociclila, heterociclila, alquicarbocililaC1-6, -alquileterociclilaC1-6, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R21 e R27 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e R 26e R33 são independentemente selecionados de halo, mtro, ciano, -alquilidróxiC1-3, -alquilmetóxiC1-3, -alquiletóxiC1-3, alquilisopropóxiC1-3, hidróxi, trifluormetóxi, trifluormetila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N- etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, N,,-dietilcarbamoíla, N-meti-N- etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N- etilsulfamoíla, N,N-dimetil sulfamoíla, N,iNV-dietilsulfamoíla, N-metil-N- etilsulfamoíla, carbociclo e heterociclo; em que o dito carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído por halo, metila, trifluormetila, ciano ou etila; como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é heterociclila ou carbociclila; em que o dito heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por -Rˇ5-Rˇ7, com a condição de que o dito carbociclo não seja fenila; Rˇ1 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, sulfamoíla, carbamoíla, alquilaC1-3, um carbociclila, um heterociclila e um grupo -Rˇ6-Rˇ7, em que o dito alquilaC1-3 é opcionalmente substituído por um ou mais halo e em que o dito carbociclila ou heterociclila opcionalmente forma um sistema de anel conjugado juntamente com A; Rˇ2 é selecionado de halo, trifluormetila, trifluormetóxi e ciano; Rˇ3 é selecionado de metila, alquilaC6, alquenilaC6, alquinilaC6, um carbociclila não aromático de 6 membros e um heterociclila não aromático de 6 membros, em que o dito alquilaC6, alquenilaC6, alquinilaC6, carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, ciano, trifluormetóxi, haloalquilaC1-3 ou alquilaC1-3; Rˇ4 é selecionado de hidrogênio, alquilaC1-3, ciano e haloalquilaC1-3, em que o dito alquilaC1-3 ou haloalquilaC1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais ORˇ8 ; em que Rˇ8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquilaCi_6 ou haloalquilaC1-6; Rˇ5 é selecionado de -C(0)N(Rˇ9)-, -S(O)z-, -SO2N(Rˇ10)-, - SO2O-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; em que Rˇ9 e Rˇ10 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi-6 e em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído por um ou mais Rˇ19; e em que m é O, 1, 2 ou 3 e em que z é 1 ou 2; Rˇ6 é selecionado de -O-, -N(Rˇ11)C(O)-, -C(0)N(Rˇ12)-, -S(O)r-, -SO2N(Rˇ13)-, -N(Rˇ14)SO2-, -(CH2)p N(Rˇ15)-, -OSO2-, -C(O)-, -C(O)O-, - N(Rˇ16)C(O)O-, -N(Rˇ17)C(O)N(Rˇ18)- e (-CH2-)n; em que Rˇ11, Rˇ12, Rˇ13, Rˇ14, Rˇ15, Rˇ16, Rˇ17 e Rˇ18 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaC1-6 e em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; em que η é 0, 1, 2 ou 3 e em que ρ é 0,1,2 ou 3 e em que r é 0, 1 ou 2; R7 é selecionado de hidrogênio, alquilaC1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2.6, -alquilcarbociclila C1-4, -alquileterociclilaCi-4, carbociclila e heterociclila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH- , esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21; R19 e R20 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, alquila C1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, alcóxiCi-6, alcóxiCi.6alcóxiCi_6, alcanoíla C1-6, 7V-(alquilC1-6)amino, TV,TV- (alquil C1-6)2amino, alcanoilaminoC].6, ^-(alquilC^carbamoíla, N,N- (alquilC1-6)2carbamoíla, alquilCi.6S(0)a, carbociclila, heterociclila, carbociclilalquil C1-6-R22-, heterociclilalquilCi.6-R23-, carbociclil-R24- e heterociclil-R -; em que a é 0, 1 ou 2; e em que R e R independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R : e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH esse nitrogênio é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ; Rzj, Rz4 e Rzj são independentemente selecionados de -O- , -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(0)N(R30)-, -S(O)s-, -SO2N(R3t)- e - N(R32)SO2-; em que R28, R29, R30, R31 e R32 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi_6 e s é 0, 1 ou 2; R21 e R27 são independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquilsulfonila C1-6, alcoxcarbonila C1-6, carbamoíla, N-(alquil C1-6 carbamoíla, jY,TV-(alquil C1-6)carbamoíla, carbociclila, heterociclila, - alquicarbocililaCi_6, -alquileterociclila C1-6, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R21 e R27 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e R26 e R33 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, -alquilidróxiCi_3, -alquilmetóxiCi_3, -alquiletóxiCi.3, alquilisopropóxiCi.3, hidróxi, trifluormetóxi, trifluormetila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, Λζ iV-dimetilsulfamoíla, 7V,7V-dietilsulfamoíla,7V-metil-7V-etilsulfamoíla, carbociclo e heterociclo; em que o dito carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído por halo, metila, trifluormetila, ciano ou etila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é heterociclila ou carbociclila; em que o dito heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por -R5-R7 com a condição de que o dito carbociclila não seja fenila; R1 é selecionado de alquilaCi.3, um carbociclila, um heterociclila e um grupo -R6-R7, em que o dito alquilaCi.3 é opcionalmente substituído por um ou mais halo e em que o dito carbociclila ou heterociclila opcionalmente forma um sistema de anel conjugado juntamente com A; R2 é selecionado de halo, trifluormetila, trifluormetóxi e ciano; R3 é selecionado de metila, alquilaCô, um carbociclila não aromático de 6 membros e um heterociclila não aromático de 6 membros, em que o dito alquilaC6, carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, ciano, trifluormetóxi, haloalquilaCi.3 ou alquilaCi.3; R4 é selecionado de hidrogênio, alquilaCi_3, ciano e haloalquilaCi_3, em que o dito alquilaCi_3 ou haloalquilaCi.3 é opcionalmente Q O substituído com um ou mais OR ; em que R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquilaCi_6 ou haloalquilaCi_6; R5 é selecionado de -C(0)N(R9)-, -S(O)z-, -SO2N(Riq)-, - SO2O-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; em que R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi_6 e em que o dito alquilaCi_6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que m é O, 1, 2 ou 3 e em que z é 1 ou 2; R6 é selecionado de -O-, -N(R11)C(O)-, -C(0)N(R12)-, -S(O)r-, -SO2N(R13)-, -N(R14)SO2-, -(CH2)pN(Rls5)-, -OSO2-, -C(O)-, -C(O)O-, - N(R16)C(O)O-, -N(R17)C(O)N(Ris)-, e (-CH2-)n; em que R11, R12, R13, R14, R15 , R 16, R17 e R18 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaC1-6 e em que o dito alquilaC1_6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que η é O, 1, 2 ou 3 e em que ρ é 0,1,2 ou 3 e em que r é O, 1 ou 2; R 7é selecionado de hidrogênio, alquilaC1-6, alquenilaC2-6, alquinilaC2_6, -alquilcarbociclilaC1_4, -alquileterociclilaC1_4, carbociclila e heterociclila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20 ; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21; R19 e R20 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, alquilaCi.6, alquenilaC2-6, alquinilaC2_6, alcóxiC1-6, alcóxiC1_6alcóxiC1_6, alcanoílaC1_6, iV-(alquilC1_6)amino, N,N- (alquilC1_6)2amino, alcanoilaminoC1_6, iV-(alquilC1_6)carbamoíla, N,N- (alquilC1.-6)2carbamoíla, carbociclila, heterociclila, carbociclilalquilC1_6-R -, heterociclilalquilC1-6-R23-, carbociclil-R24- e heterociclil-R25-; e em que R19 e R20 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R26; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH esse nitrogênio é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R27 : R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados de -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(O)-, -C(O)N(R3g)-, -S(O)s-, -S02N(R31)- e - N(R32)SO2-; em que R28, R29, R30, R31 e R32 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilaCi.6 e s é O, 1 ou 2; R21 e R27 são independentemente selecionados de alquilaCi_6, alcanoílaCi-6, alcoxcarbonilaCi_6, carbamoíla, iV-(alquilCι_6)carbamoíla, N,N- (alquilCi_6)carbamoíla, carbociclila, heterociclila, -alquicarbocililaCi.6, -21 27 alquileterociclilaCi.6, benzoíla e fenilsulfonila; em que Rzi e R independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R33; e R26 e R33 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, -alquilidróxiCi_3, -alquilmetóxiCi.3, -alquiletóxiCi.3, alquilisopropóxiCi_3, hidróxi, trifluormetóxi, trifluormetila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, A^TV-dietilsulfamoilcarbociclo e heterociclo; em que o dito carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído por halo, metila, trifluormetila, ciano ou etila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é halo ou ciano.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é halo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R é flúor.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de um carbociclila não aromático de 6 membros ou um heterociclila não aromático de 6 membros, em que o dito carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais halo, ciano, trifluormetóxi, haloalquilaCi.3 ou alquilaCi.3.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é um heterociclila de 6 membros não aromático.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é 3-tetraidropiranila ou 4- tetraidropiranila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é 4-tetraidropiranila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R4 é alquilaC1-3 ou haloalquilaC1-3, em que o dito alquilaC1-3 ou haloalquilaC1-3 é opcionalmente substituído com um ou mais OR ; em que R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquilaC1-6 ou haloalquilaC1-6.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R4 é alquilaCi.3.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que A é heterociclila; em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por -R5-R7.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que A é 4-piperidinila, 4-tetraidropiranila, 3-piridila, 4-piridila, 5- pirimidinila, 4-isoquinolinila ou 2-piridila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que A é um carbociclila não aromático; em que o dito carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito carbociclila não aromático é cicloexila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R1 é alquilaCi.3, em que o dito alquilaCi.3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais halo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R1 é alquilaCi.3 substituído por um ou mais halo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é trifluormetila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de um grupo -R6-R7.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado de -O-, -(CH2)pN(Ris)-, -C(O)-, -C(O)O-, - N(R16)C(O)O- e (-CH2-V
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado de -O-, -(CH2)pN(Ris)-, -C(O)- e (-CH2-)n.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que R6 é (-CH2-)n e η é 0 ou 1.
26. Composto de acordo com as reivindicações 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que R6 é -(CH2)pN(Ris)- e ρ é 1.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de -C(0)N(R9)-, - S(0)z-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; e em que m é O ou 1 e em que ζ é 2.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de, -S(O)z-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; e em que m é O ou 1 e em que ζ é 2.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações23 a 8, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de hidrogênio, alquilaCi_6, -alquilcarbociclilaCi.4, -alquileterociclilaCi_4, carbociclila e heterociclila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de — NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado7 · 7 pelo fato de que R é alquilaCi_6, heterociclila ou carbociclila; em que R pode • 20 ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser21 opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R .
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado •η pelo fato de que R é alquilaCi_6·
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R é metila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que A não é substituído.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é heterociclila ou carbociclila; em que o dito heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R1 e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode • 5 7· ser opcionalmente substituído por um grupo -R-R' , com a condição de que o dito carbociclila não seja fenila; R1 é selecionado de alquilaCi.3, um carbociclila, e um grupo - R6-R7, em que o dito alquilaCi.3 é opcionalmente substituído por um ou mais halo; R2 é halo; R3 é um heterociclila não aromático de 6 membros; R4 é alquilaC1-3; R5 é selecionado de -S(O)z-, -C(O)-, -C(O)O- e (-CH2-)m; e em que m é O ou 1 e em que Zé 2; R6 é selecionado de -O-, -(CH2)pN(R15)-, -C(O)-, e (-CH2-)n; em que R15 é selecionado de hidrogênio ou alquilaC1-6 e em que o dito alquilaC1-6 é opcionalmente substituído por um ou mais R19; e em que n é O ou .1 e em que ρ é 1; R7 é selecionado de hidrogênio, alquilaC1-6, alquilcarbociclilaC1-4, -alquileterociclilaC1-4, carbociclila e heterociclila; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R20 ; e em que, se o dito heterociclila contiver uma fração de -NH-, esse nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R21 ; R19 e R20 são independentemente selecionados de halo, ciano, alquilaC1-6, alcóxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, carbociclila e heterociclila; e em que R19 e R20 independentemente um do outro são opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R26 ; R21 é alcanoílaC1-6 ou heterociclila; e R26 é selecionado de halo, ciano, -alquilmetóxiC1-3, hidróxi, metila, heterociclo e metóxi; em que o dito carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído por halo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R2 é flúor.
36. Composto de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que R3 é 4-tetraidropiranila.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .34 a 36, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é heterociclila em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído, no carbono, por um ou mais R1; R1 é alquilaCi.3 ou um grupo -R6-R7, em que o dito alquilaCi.3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais halo; R2 é halo; R é um heterociclila não aromático de 6 membros; R4 é alquilaCi_3; R6 é -O-, ou -C(O)-; e rJ R é alquilaCi_6.
39. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)-l//-imidazol-5- il]-7V-pirimidin-5-ilpirimidin-2-amina; l-[5-({5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2//-piran-4-il)-l//- imidazol-5 -il]pirimidin-2-il} amino)piridin-3 -il] etanona; 5-flúor-iV-(6-metoxipiridin-2-il)-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//- piran-4-il)-l//-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)-l//-imidazol-5- il]-A^[5-(trifluormetil)piridin-2-il]pirimidin-2-amina;5-flúor-7V-(6-metilpiridin-3-il)-4-[2-metil-l-(tetraidro-2//- piran-4-il)- l//-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;5-flúor-iV-(4-metoxipiridin-2-il)-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//- piran-4-il)-l//-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)- l//-imidazol-5- il]-7V-[6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina; 5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2//-piran-4-il)-l//-imidazol-5- il]-AL[6-(piperidin-l-ilmetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina;5 -flúor-7V- {6- [(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)metil] piridin-3 -il} -A- [2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)- l//-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2//-piran-4-il)-l//-imidazol-5- <formula>formula see original document page 97</formula> N- [6-(azetidin-1 -ilmetil)piridin-3 -il]-5 -flúor-4- [2-metil-1 - (tetraidro-2//-piran-4-il)-1 //-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina; N-( 6- {[etil(2-metoxietil)amino]metil} piridin-3 -il)-5 -flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)-l//-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina; ({[5-({5-flúor-4-[2-metil-l -(tetraidro-2//-piran-4-il)- IH- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]metil}amino)ac {5-flúor-4-[2-metil-3-(tetraidro-piran-4-il)-3//-imidazol-4-il]- pirimidin-2-il} -isoquinolin-4-il-amina; {5-flúor-4-[2-metil-3-(tetraidro-piran-4-il)-3//-imidazol-4-il]- pirimidin-2-il} -piridin-4-il-amina;4-( {5-flúor-4- [2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila;5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)- l//-imidazol-5- il]-7V-(tetraidro-2//-piran-4-il)pirimidin-2-amina; N-( 1 -acetilpiperidin-4-il)-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//- piran-4-il)-li/-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;7V-cicloexil-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina; N-( 1 -benzilpiperidin-4-il)-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2 H- piran-4-il)- li/-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina; N-( 1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2 //- piran-4-il)-l//-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)- l//-imidazol-5- il]-A^-[ 1 -(fenilacetil)piperidin-4-il]pirimidin-2-amina; 4-( {5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxilato de benzila;5-flúor-7V-[ 1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]-4-[2-metil-1 - (tetraidro-2//-piran-4-il)-li/-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina;5-flúor-4-[2-metil-l-(tetraidro-2//-piran-4-il)-l//-imidazol-5- il]-N-[ 1 -(fenilsulfonil)piperidin-4-il]pirimidin-2-amina; N-[ 1 -(benzilsulfonil)piperidin-4-il]-5-flúor-4-[2-metil-1 - (tetraidro-2//-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina; e 5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-277-piran-4-il)-1H-imidazol-5- Nil]-iV-[ 1 -(trifluoracetil)piperidin-4-il]pirimidin-2-amina; como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
40. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39 em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
42. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintase quinase-3.
43. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de distúrbios cognitivos.
44. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é demência, déficit cognitivo em esquizofrenia (CDS), deficiência cognitiva branda (MCI), deficiência da memória associada com a idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado a idade (ARCD) ou declínio cognitivo sem demência (CIND).
45. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a doença é déficit cognitivo em esquizofrenia.
46. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a demência é associada com patologias de trança neurofibrilar.
47. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a demência é demência frontotemporal (FTD), demência frontotemporal tipo Parkinson (FTDP), paralisia supranuclear progressiva (PSP), doença de Pick, doença de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, lesão cerebral traumática (TBI) ou demência pugilística.
48. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a demência é mal de Alzheimer (AD), síndrome de Down, demência vascular, mal de Parkinson (PD), parkinsonismo pós-encefalite, demência com corpos Lewy, demência de HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças do neurônio motor (MND), doença de Creuztfeld-Jacob ou doenças de príon.
49. Uso de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a demência é mal de Alzheimer.
50. Uso de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o uso é no atraso da progressão da doença de mal de Alzheimer.
51. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de distúrbio do déficit de atenção (ADD), distúrbio da hiperatividade do déficit de atenção (ADHD) ou distúrbios eficazes.
52. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que os distúrbios eficazes são distúrbios bipolares incluindo mania aguda, depressão bipolar, manutenção bipolar, distúrbios depressivos agudos (MDD) incluindo depressão, depressão aguda, estabilização do humor, distúrbios esquizoafetivos incluindo esquizofrenia, ou distimia.
53. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, neuropatia diabética, alopecia, doenças inflamatórias ou câncer.
54. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de distúrbios ou condições relacionados a osso em mamíferos.
55. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de osteoporose em mamíferos.
56. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento, para aumentar a formação óssea em mamíferos.
57. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento, para aumentar a formação óssea de estrutura esponjosa e/ou nova formação óssea em mamíferos.
58. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento, para aumentar a densidade mineral óssea em um mamífero.
59. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento, para reduzir a incidência de fratura em um mamífero.
60. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento, para melhorar a cicatrização de fratura em um mamífero.
61. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a60, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um humano.
62. Método de prevenção e/ou tratamento de condições associadas com glicogênio sintase quinase-3, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero, incluindo humano que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
63. Método de prevenção e/ou tratamento de distúrbios cognitivos, caracterizado pelo fato de que compreendendo administrar a um mamífero, incluindo humano que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é demência, déficit cognitivo em esquizofrenia (CDS), deficiência cognitiva branda (MCI), deficiência da memória associada com a idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado a idade (ARCD) ou declínio cognitivo sem demência (CIND).
65. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a doença é déficit cognitivo em esquizofrenia.
66. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a demência é associada com patologias de trança neurofibrilar.
67. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a demência é demência frontotemporal (FTD), demência frontotemporal tipo Parkinson (FTDP), paralisia supranuclear progressiva (PSP), doença de Pick, doença de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, lesão cerebral traumática (TBI) ou demência pugilística.
68. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a demência é mal de Alzheimer (AD), síndrome de Down, demência vascular, mal de Parkinson (PD), parkinsonismo pós-encefalite, demência com corpos Lewy, demência de HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças do neurônio motor (MND), doença de Creuztfeld-Jacob ou doenças de príon.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a demência é mal de Alzheimer.
70. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que o tratamento é no atraso da progressão da doença de mal de Alzheimer.
71. Método de prevenção e/ou tratamento de distúrbio do déficit de atenção (ADD), distúrbio da hiperatividade do déficit de atenção (ADHD) ou distúrbios eficazes, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero, incluindo humano que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que os distúrbios eficazes são distúrbios bipolares incluindo mania aguda, depressão bipolar, manutenção bipolar, distúrbios depressivos agudos (MDD) incluindo depressão, depressão aguda, estabilização do humor, distúrbios esquizoafetivos incluindo esquizofrenia, ou distimia.
73. Método de prevenção e/ou tratamento de doenças, tais como, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, neuropatia diabética, alopecia, doenças inflamatórias ou câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero, incluindo humano que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
74. Método de prevenção e/ou tratamento de distúrbios ou condições relacionados a osso, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
75. Método de prevenção e/ou tratamento de doença, tal como, osteoporose, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
76. Método para aumentar a formação óssea, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
77. Método para aumentar a formação óssea de estrutura esponjosa e/ou nova formação óssea, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
78. Método para aumentar a densidade mineral óssea, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
79. Método para reduzir a incidência de fratura, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
80. Método para melhorar a cicatrização de fratura, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero que necessita de tal prevenção e/ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.
81. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações61 a 79, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um humano.
82. Processo para preparar um composto da fórmula (!) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) reagir um pirimidina da fórmula (II): <formula>formula see original document page 105</formula> (II) com um composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 105</formula> (III) em que R15 R2, R3, R4 e A são, a menos que de outra forma especificada, da maneira definida na reivindicação 1; em que A contém um heterociclo mono ou bicíclico aromático; em que Y é um grupo deslocável; e em seguida opcionalmente: b) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); c) remover quaisquer grupos de proteção; e d) formar um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
83. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:5-( {5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)-1 H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridina-2-carbaldeído; e2-bromo-5-flúor-4-[2-metil-1 -(tetraidro-2//-piran-4-il)- IH- imidazol-5-il]pirimidina.
84. Uso de um composto como definido na reivindicação 83 em um processo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um composto como definido na reivindicação 1.
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