ES2550035T3

ES2550035T3 - Sistemas de administración de fármacos que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico y ácidos orgánicos

Info

Publication number: ES2550035T3
Application number: ES11001973.4T
Authority: ES
Inventors: Gopi M. Venkatesh; Jin-Wang Lai; Nehal H. Vyas
Original assignee: Adare Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Adare Pharma Solutions Inc
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-29
Publication date: 2015-11-04
Anticipated expiration: 2027-01-29
Also published as: KR101413613B1; RU2490012C2; CN101410094B; ZA200806497B; EP2363117B1; AU2007211091B8; CN103211779A; CA2640460A1; AU2007211091A8; WO2007090082A2; NZ570039A; JP5918179B2; KR20080098627A; JP2013249305A; CA2640460C; JP2009524697A; JP5433236B2; AU2007211091A1; ES2531215T3; EP1976491B1

Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada que comprende una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC) de un fármaco débilmente básico; en la que el fármaco débilmente básico comprende un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad no superior a aproximadamente 200 μg/ml a pH 6,8; en la que las perlas de LPC comprenden partículas de núcleo de ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, que tienen un recubrimiento de barrera con una membrana polimérica de LS (liberación sostenida) que comprende un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico, en la que el fármaco débilmente básico está estratificado y recubierto además con una membrana de tiempo retardado, de modo que tanto el ácido orgánico como el fármaco débilmente básico presentan perfiles de liberación de fármaco comparables; y en la que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no están en contacto entre sí en la forma de dosificación.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistemas de administración de fármacos que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico y ácidos orgánicos.

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La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/762.750 presentada el 27 de enero de 2006.

Campo técnico

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La presente invención se refiere a formas de dosificación de liberación modificada que comprenden poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad no superior a 200 g/ml a un pH de 6,8, y uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. La forma de dosificación presenta perfiles de liberación de principio activo y de ácido orgánico comparables tras un 15 retardo predeterminado (tiempo de retardo), siendo la disolución medida mediante la metodología de disolución de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) usando un medio de disolución bifásico (2 primeras horas en HCl 0,1 N seguido del ensayo en un tampón a pH 6,8). De acuerdo con otro aspecto de la invención, se desvelan sistemas de administración de fármacos orales a perfiles PK (farmacocinéticos, es decir, concentración en plasma-tiempo) diana adecuados para una pauta de dosificación de una vez al día. 20

Antecedentes de la invención

Muchos agentes terapéuticos son más eficaces cuando se vuelven disponibles a velocidades constantes en, o cerca de, los sitios de absorción. La absorción de agentes terapéuticos que se vuelven disponibles de este modo, en 25 general, produce concentraciones en plasma deseadas que conducen a una eficacia máxima y a unos mínimos efectos secundarios tóxicos. Se ha invertido un gran esfuerzo en el desarrollo de sistemas sofisticados de administración de fármacos tales como dispositivos osmóticos para la aplicación oral. Sin embargo, existen casos en los que no se desea mantener un nivel constante en sangre de un fármaco. Por ejemplo, un objetivo importante de la cronoterapia para enfermedades cardiovasculares es administrar el fármaco a concentraciones superiores durante el 30 tiempo en el que más se necesitan, por ejemplo, las primeras horas de la mañana, y a concentraciones inferiores cuando la necesidad es menor, por ejemplo, durante las últimas horas de la tarde y las primeras horas de sueño. Además de un sistema de administración de fármacos diseñado adecuadamente, el momento de la administración es igualmente importante. Se puede calcular el perfil farmacocinético único necesario usando técnicas de simulación y modelización por ordenador basadas en el conocimiento de parámetros farmacocinéticos, de la solubilidad, de la 35 absorción a lo largo del tracto gastrointestinal y de la semivida de eliminación.

Mientras la forma de dosificación farmacéutica administrada por vía oral pasa a través del tracto digestivo humano, el fármaco se debe liberar desde la forma de dosificación y estar disponible en forma de solución en o cerca del sitio para que se produzca la absorción desde el tracto gastrointestinal (GI). La velocidad a la que el fármaco pasa a la 40 solución y se libera de una forma de dosificación es importante para la cinética de absorción del fármaco. La forma de dosificación y, por lo tanto, el principio activo se somete a valores de pH variables durante el tránsito, es decir, a valores de pH que varían de aproximadamente 1,2 (el pH estomacal durante el ayuno, pero que puede variar entre 1,2 y 4,0 tras el consumo de alimentos) a aproximadamente 7,4 (pH biliar: 7,0-7,4 y pH intestinal: 5 a 7). Por otra parte, el tiempo de tránsito de una forma de dosificación en las distintas partes del tracto digestivo puede variar 45 significativamente en función de su tamaño y de las condiciones locales. Otros factores que influyen en la absorción del fármaco incluyen las propiedades fisicoquímicas de la propia sustancia farmacológica, tales como pKa, solubilidad, energía cristalina y superficie específica. Las condiciones locales predominantes que desempeñan un papel importante incluyen las propiedades de contenido luminal (pH, tensión superficial, volumen, agitación y capacidad de tamponamiento) y los cambios posteriores a la ingestión de alimentos. Por consiguiente, suele ser 50 difícil conseguir la liberación del fármaco a velocidades constantes.

Los fármacos básicos y ácidos presentan perfiles de solubilidad dependientes del pH que varían en más de 2 órdenes de magnitud en el intervalo de pH fisiológico. Los candidatos más difíciles con los que trabajar son los principios farmacéuticamente activos débilmente básicos, que son prácticamente insolubles a un pH > 6 y requieren 55 dosis altas para ser terapéuticamente eficaces. Al entrar en la región intestinal, parte del fármaco liberado de la forma de dosificación puede precipitar en el entorno de pH hostil, a menos que la velocidad de absorción sea mayor que la velocidad de liberación del fármaco. Como alternativa, el fármaco puede permanecer en estado de solución sobresaturada facilitado por la presencia de sales biliares y lecitina en el intestino. En la técnica anterior, se ha hecho evidente una sobresaturación de más de un orden de magnitud superior a la solubilidad acuosa. En el caso 60 de la precipitación, hay pruebas de redisolución para la absorción a una fase más lenta.

El documento US 2005/0238717 describe una forma de dosificación de liberación prolongada de ondansetrón que comprende un aminoácido como solubilizador del fármaco. El comprimido muestra un perfil de liberación lineal durante un período prolongado de tiempo. 65

Se han aplicado, con un éxito limitado, membranas poliméricas funcionales que comprenden combinaciones adecuadas de polímeros sintéticos tales como polímeros hidrosolubles (por ejemplo, povidona), no hidrosolubles (por ejemplo, etilcelulosa insoluble a valores de pH fisiológicos), gastrosolubles (por ejemplo, Eudragit EPO) o enterosolubles (por ejemplo, ftalato de hipromelosa con resistencia gástrica), en núcleos de comprimidos o mirogránulos que comprenden el principio activo y uno o más solubilizantes para lograr la liberación del fármaco a 5 velocidades constantes. Se ha descrito el desarrollo de composiciones farmacéuticas de principios activos altamente hidrosolubles a valores de pH ácidos o básicos usando ácidos tamponadores farmacéuticamente aceptables, sales de ácido tampón y mezclas de los mismos, para proporcionar la liberación del fármaco a velocidades sustancialmente constantes. Se han usando ácidos orgánicos para mejorar la biodisponibilidad, para reducir la variabilidad entre sujetos y en un sujeto, y para minimizar el efecto de los alimentos en los principios activos 10 farmacéuticos débilmente básicos. También se han descrito en la literatura formas de dosificación multiparticuladas que comprenden fármacos débilmente básicos para proporcionar perfiles de liberación prolongada. Por lo general, dichas formas de dosificación se obtienen mediante granulación o formación de capas del fármaco con uno o más ácidos orgánicos y recubrimiento con una combinación de polímeros no hidrosolubles, hidrosolubles o entéricos.

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Aunque la liberación del fármaco en dichas divulgaciones se pudo prolongar moderadamente, estas tienen dos desventajas, que son la incapacidad para mantener un perfil en plasma adecuado para realizar una pauta de dosificación de una vez al día y una formación in situ de la forma salina de parcial a completa, creando así una nueva entidad química. Incluso recubriendo los núcleos que contenían ácidos orgánicos con una membrana polimérica de liberación sostenida, el sistema de administración no pudo prolongar la liberación de ácido para la 20 disolución continua y la absorción resultante del principio activo para proporcionar niveles en plasma adecuados a las 24 horas después de la ingestión oral. Además, se sabe que muchos fármacos débilmente básicos forman sales en presencia de ácidos orgánicos, especialmente cuando se disuelven en disolventes comunes para la estratificación del fármaco o durante la granulación. Incluso en formas de dosificación en las que el ácido orgánico y las capas de fármaco están separados por una membrana de liberación sostenida (LS), la formulación de capas de 25 fármaco contiene un ácido orgánico. Por consiguiente, el principio activo en la dosis final existe en forma de sal parcial o totalmente neutralizada. Esto no es una situación aceptable desde el punto de vista regulador. Los organismos reguladores pueden considerar a estos principios activos nuevas entidades farmacológicas. Así pues, existe la necesidad no cubierta desarrollar sistemas de administración de fármacos que comprendan fármacos débilmente básicos con un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y que requieran altas dosis y ácidos 30 orgánicos en una forma invariable para liberar los principios activos con el fin de mantener las concentraciones en plasma diana de Cmáx y Cmín para que sean aptas para pautas de dosificación de una vez al día. Tras amplias investigaciones, se descubrió, sorprendentemente, que esta necesidad no cubierta se puede satisfacer evitando que el ácido orgánico y el agente activo débilmente básico entren en contacto entre sí para formar una sal durante el procesamiento y/o en la forma de dosificación durante el almacenamiento, antes de verterlos en un medio de 35 disolución in vitro o antes de su administración oral. Esto se podría conseguir mediante la aplicación de una membrana de LS que controle la velocidad de disolución entre la capa de ácido situada sobre los núcleos inertes y la capa de fármaco aplicada sobre los núcleos que contienen ácido para aislar estos dos componentes, y así como una membrana de LS y/o LPC (de recubrimiento de tiempo de retardo) sobre las perlas de LI con el fin de sincronizar la liberación del ácido con la del fármaco. 40

Sumario de la invención

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para la creación de sistemas de administración pulsátil que consisten en evitar que un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que 45 contiene nitrógeno (N) débilmente básico, que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad no superior a 200 g/ml a un pH de 6,8, y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptables entren en contacto para formar un compuesto de adición de ácidos. Además, las formas de dosificación descritas en el presente documento proporcionan perfiles de liberación de fármaco diana mediante la solubilización del fármaco antes de su liberación en el medio intestinal hostil en el que el fármaco es prácticamente insoluble, mejorando así la 50 probabilidad de alcanzar una concentración en plasma aceptable 24 horas después de la dosificación para que sea adecuada para una pauta de dosificación de una vez al día. La invención es particularmente útil, como se describe en la solicitud de patente provisional Nº de serie 60/762.766, para proporcionar formas de dosificación para una pauta de dosificación de una o dos veces al día de agentes terapéuticos que contienen nitrógeno (N) débilmente básicos que tienen un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 (normalmente solubles a valores de pH 55 ácidos, pero poco solubles a prácticamente insolubles a valores de pH neutros y alcalinos) y una semivida de eliminación de aproximadamente 2 horas o superior, mediante la administración del principio activo en forma de solución en todo el tracto gastrointestinal.

Otra realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica multiparticulada que contiene una o más 60 poblaciones de perlas recubiertas que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico con una solubilidad no superior a aproximadamente 200 g/ml, más particularmente no superior a 100 g/ml a pH 6,8 y una proporción de la dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 de al menos aproximadamente 100. Por ejemplo, la pauta de dosificación para el ondansetrón, el principio activo de Zofran (comprimido de LI) con una solubilidad de aproximadamente 0,05 mg/ml a pH 6,8, 65 normalmente, es de 8 mg dos veces o tres veces al día, y la dosis óptima más alta es de 16 o 24 mg, siendo la

proporción de la dosis óptima más alta (mg) con respecto a la solubilidad (mg/ml) a pH 6,8 de 320. La composición multiparticulada preparada de acuerdo con un aspecto de la presente invención comprenderá núcleos que contienen ácidos orgánicos recubiertos con una membrana de LS (de liberación sostenida o de barrera), en los que un agente terapéutico débilmente básico con un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 se estratifica y se recubre además con una membrana de LS y/o una membrana de tiempo de retardo de manera que tanto el ácido orgánico 5 como el agente terapéutico débilmente básico presentan perfiles de liberación de fármaco comparables.

Las composiciones multiparticuladas preparadas de acuerdo con un aspecto de la presente invención comprenden una o más poblaciones de perlas recubiertas que presentan perfiles de liberación del material compuesto tanto del ácido orgánico como del agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente 10 básico similares cuando se ensaya la disolución usando el Aparato 1 (cestas a 100 rpm) o el Aparato 2 (paletas a 50 rpm) de la Farmacopea de Estados Unidos y una metodología de disolución bifásica (ensayos en 700 ml de HCl 0,1 N (ácido clorhídrico) durante las 2 primeras horas y, posteriormente, en 900 ml a pH 6,8 obtenidos mediante la adición de 200 ml de un modificador de pH). Otra realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica multiparticulada que comprende una o más poblaciones de perlas recubiertas que presentan el perfil 15 de liberación de ácido que es, más particularmente, más lento que el del principio activo débilmente básico con el fin de evitar que quede principio activo sin disolver en el interior de las perlas recubiertas.

Una composición farmacéutica multiparticulada de acuerdo con un aspecto de la invención comprende poblaciones de perlas recubiertas de un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) 20 débilmente básico con un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14, que comprende:

a) una partícula de núcleo que contiene ácido (cristal, microgránulo, perla y similares de ácido orgánico);

b) una barrera o una membrana de liberación sostenida sobre la partícula de núcleo que contiene un ácido que 25 comprende un polímero no hidrosoluble o un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero hidrosoluble o entérico;

c) un fármaco débilmente básico estratificado sobre la partícula de núcleo que contiene ácido recubierta con la barrera y, opcionalmente, provisto de una capa de sellado protectora para formar una perla de liberación 30 inmediata (de LI);

d) si se proporcionan perlas de LS, una membrana de recubrimiento de LS sobre la perla de LI que comprende un polímero no hidrosoluble o un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero hidrosoluble que forma una perla de LS; y/o 35

e) si se proporcionan perlas de LPC, una membrana de recubrimiento de tiempo de retardo sobre la perla recubierta de LS que comprende una combinación de un polímero no hidrosoluble y entérico para formar una perla de liberación pulsátil controlada (LPC).

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Por lo general, las composiciones de acuerdo con aspectos particulares de la invención presentan perfiles de liberación diana o deseados tanto del principio activo como del ácido orgánico tras un tiempo de retardo predeterminado de al menos 2 horas cuando se ensaya la liberación de fármaco y/o de ácido orgánico usando la metodología de disolución bifásica descrita anteriormente.

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Una composición farmacéutica de un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico con una solubilidad no superior a aproximadamente 200 g/ml a pH 6,8 y una proporción de la dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 no inferior a aproximadamente 100, tal como la del clorhidrato de ondansetrón dihidratado, se puede preparar usando las poblaciones de perlas correspondientes para rellenar una cápsula de gelatina dura o formar un comprimido convencional o un CBD (comprimido bucodispersable) 50 de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención .

Una composición farmacéutica de un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico en forma de CBD preparada de acuerdo con otra realización de la presente invención se desintegra en contacto con la saliva de la cavidad bucal en aproximadamente 60 segundos formando una 55 suspensión suave y fácil de tragar (sin regusto arenoso ni calcáreo). La composición farmacéutica de un principio activo farmacéutico débilmente básico en forma de CBD puede comprender una o más poblaciones de perlas recubiertas con un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 400 m, tales como microcápsulas de sabor enmascarado que comprenden núcleos que contienen fármaco (cristales, granulados, microgránulos, perlas y similares), perlas de LS y poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC) que comprenden núcleos que 60 contienen ácido recubiertos de LS. El enmascaramiento del sabor se puede lograr mediante cualquiera de las divulgaciones de la técnica anterior bien conocidas. El CBD también puede incluir microgránulos de rápida dispersión con un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 400 m, o en algunas realizaciones, no superior a aproximadamente 300 m, que comprenden un disgregante (por ejemplo, crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada) y un alcohol de azúcar (por ejemplo, manitol), un sacárido (por ejemplo, lactosa) o una 65 combinación de los mismos, teniendo cada uno un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 30

m y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables usados normalmente en las formulaciones de CBD, en concreto, aromatizantes, un edulcorante, agentes colorantes y agentes disgregantes adicionales.

El CBD de acuerdo con una realización presenta las siguientes propiedades:

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1) se desintegra en contacto con la saliva de la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión suave y fácil de tragar que comprende partículas de sabor enmascarado y/o recubierta (perlas de LS y/o LPC);

2) las partículas de sabor enmascarado, si están presentes, proporcionan una liberación rápida, sustancialmente 10 completa, de la dosis tras entrar en el estómago (por ejemplo, normalmente, superior al aproximadamente 50 % en aproximadamente 60 minutos);

3) las partículas recubiertas (perlas de LS y/o LPC) proporcionan una liberación prolongada del principio activo para la absorción continuada a lo largo del tracto gastrointestinal. 15

El CBD de acuerdo con una realización comprende micropartículas de sabor enmascarado que demuestran un enmascaramiento del sabor eficaz mediante la liberación no superior al 10 % en aproximadamente 3 minutos (el tiempo de residencia típico más largo previsto para el CBD en la cavidad bucal) cuando se ensaya la disolución en fluido salival simulado (pH  6,8), mientras que liberan no menos del aproximadamente 50 % de la dosis en 20 aproximadamente 60 minutos cuando se ensaya en disolución HCl 0,1 N.

De acuerdo con ciertas realizaciones, los microgránulos de rápida dispersión y las perlas recubiertas (perlas de LI, LS y/o LPC sabor enmascarado) de uno o más principios activos débilmente básicos pueden estar presentes en la proporción en peso de aproximadamente 6:1 a 1:1, más particularmente de aproximadamente 4:1 a 2:1, para lograr 25 una sensación en la boca suave (no arenosa). De acuerdo con otras ciertas realizaciones, las perlas recubiertas (perlas de LI, LS y/o LPC sabor enmascarado) de uno o más principios activos débilmente básicos pueden estar recubiertas con un recubrimiento comprimible (por ejemplo, recubrimiento de lecho fluido con una dispersión acuosa plastificada de etilcelulosa) con el fin de minimizar la fractura de la membrana durante la compresión con microgránulos de rápida dispersión. 30

Una composición farmacéutica de un principio activo farmacéutico débilmente básico en forma de comprimido convencional de acuerdo con otra realización de la presente invención puede comprender una o más poblaciones de perlas, tales como perlas de LI (cristales, granulados, microgránulos, perlas y la similares) y perlas de LS y/o perlas de LPC que comprenden núcleos que contienen ácido recubiertos de LI. La composición farmacéutica de un 35 principio farmacéutico activo débilmente básico en forma de comprimido convencional se desintegra en los perlas que la constituyen (partículas de sabor enmascarado, perlas de LS recubiertas y/o perlas de LPC) tras la ingestión oral en aproximadamente 10 minutos. El comprimido convencional también puede incluir excipientes farmacéuticamente aceptables usados normalmente en formulaciones de comprimidos desintegración tales como diluyentes compresibles, cargas, agentes colorantes y, opcionalmente, un lubricante. 40

El comprimido convencional preparado de acuerdo con una realización presenta las siguientes propiedades:

1) se desintegra tras la ingestión oral en aproximadamente 10 minutos en partículas de LI y/o partículas recubiertas (perlas de LS y/o LPC); 45

2) las partículas de LI, si están presente, proporcionan una liberación rápida, sustancialmente completa, (por ejemplo, superior al aproximadamente 95 %) de la dosis en aproximadamente 60 minutos, más particularmente en aproximadamente 30 minutos tras entrar en el estómago;

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3) las perlas de LS y/o LPC proporcionan una liberación prolongada del principio activo para la absorción continua a lo largo del tracto gastrointestinal (GI).

Otra realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica multiparticulada que comprende una o más poblaciones de perlas recubiertas que comprenden uno o más agentes terapéuticos débilmente básicos que 55 tienen una semivida de eliminación de aproximadamente 2 horas o superior, en la que el principio activo está estratificado sobre los núcleos que contienen ácido orgánico recubiertos de LS. El sistema de administración pulsátil desarrollado de acuerdo con dicho aspecto de la presente invención puede comprender poblaciones de perlas de LI, de perlas de LS y de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC). Los núcleos que contienen ácido orgánico recubiertos de LS normalmente se preparan estratificando un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fumárico) sobre las 60 partículas inertes (por ejemplo, esferas de azúcar) de una solución de aglutinante polimérico y recubiertas con un polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa, con una viscosidad de aproximadamente 10 mPa.s (10 cps)) solo o en combinación con un polímero hidrosoluble (por ejemplo, polivinilpirrolidona, povidona K-25 o polietilenglicol, PEG 400) o un polímero entérico (por ejemplo, ftalato de hipromelosa, HPMCP o HP-55). La población de perlas de LI que comprende los núcleos recubiertos de LS que contienen ácido se preparan estratificando el fármaco sobre 65 núcleos recubiertos de LS que contienen ácido de una solución de aglutinante polimérico y proporcionando una capa

de sellado protectora de Opadry Clear. Las poblaciones de perlas de LS y LPC se preparan recubriendo las perlas de LI con un polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa) solo o en combinación con un polímero hidrosoluble (por ejemplo, PVP K-25 o PEG 400). De acuerdo con un aspecto de la invención, cada población de perlas de LS o LPC libera tanto el fármaco como el ácido a velocidades comparables, como perfiles de liberación rápida o de liberación sostenida tras un tiempo de retardo predeterminado (por ejemplo, un tiempo de retardo de hasta 10 horas) 5 tras la administración oral. Las perlas de LI, si se incluyen en la forma de dosificación (cápsula o comprimido convencional o comprimido bucodispersable), pueden comprender el fármaco estratificado directamente sobre los núcleos inertes y recubierto con una capa de sellado de protección o una membrana de enmascaramiento del sabor, que forma parte de la dosis total, proporcionando la absorción rápida (una dosis en bolo) tras la administración oral.

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También se proporciona un método de fabricación de una composición farmacéutica multiparticulada en el que un sistema de administración desarrollado de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención comprende uno o más principios farmacéuticos activos débilmente básicos en cantidades suficientes para su administración por vía oral a un paciente a la pauta de dosificación de una vez al día prescrita para proporcionar eficacia terapéutica.

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El método de fabricación de una composición farmacéutica multiparticulada de acuerdo con realizaciones particulares incluye la estratificación de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como ácido fumárico, de una solución de aglutinante polimérico sobre partículas inertes seleccionadas del grupo que consiste en esferas de azúcar y esferas de celulosa. Se puede usar el recubrimiento de lecho fluido o en bandeja para aplicar el ácido orgánico y la solución de aglutinante polimérico. De acuerdo con otras realizaciones, las partículas de núcleo pueden 20 ser cristales con una distribución del tamaño de partícula deseada, microgránulos, gránulos o perlas que contienen uno o más ácidos orgánicos. De acuerdo con ciertas realizaciones, los microgránulos, gránulos con forma de esfera extruidos o microcomprimidos comprimidos comprenden uno o más ácidos orgánicos, un aglutinante polimérico, que confiere características elásticas a los microgránulos secos, cargas hidrófilas/diluyentes y, opcionalmente, un aromatizante, un edulcorante y/o un disgregante. Estas partículas que contienen ácidos orgánicos se recubren con 25 una barrera de membrana de polímero de LS (liberación sostenida) que comprende un polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad media de 10 mPa.s (10 cps)) solo o en combinación con un polímero hidrosoluble (por ejemplo, polivinilpirrolidona o polietilenglicol) o un polímero entérico (por ejemplo, ftalato de hipromelosa (HPMCP o HP-55)). Los polímeros no hidrosolubles e hidrosolubles o entéricos pueden estar presentes en una proporción en peso de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50, más concretamente de 30 aproximadamente 90:10 a 60:40, y el espesor de la membrana puede variar del aproximadamente 3 % al 50 %, más particularmente del aproximadamente 5 % al 30 % en peso de acuerdo con realizaciones particulares.

De acuerdo con realizaciones particulares, se aplican uno o más fármacos débilmente básicos sobre las partículas recubiertas de LS que contienen ácido de una solución de aglutinante polimérico y, además, se aplica una capa de 35 sellado de protección con un polímero hidrófilo (por ejemplo, PharmacoatTM 603 o Opadry Clear) en las perlas de capas de fármaco para producir perlas de LI. La carga de ácido orgánico o de fármaco depende las propiedades fisicoquímicas, así como de las propiedades farmacológicas de los principios activos débilmente básicos elegidos para el desarrollo, y el fármaco y el ácido orgánico pueden estar presentes en una proporción en peso de aproximadamente 5:1 a 1:10, o más particularmente de aproximadamente 3: 1 a 1:3 dependiendo de si los cristales 40 de ácido orgánicos o los núcleos que contienen ácidos orgánicos se usan de acuerdo con ciertas realizaciones.

De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, las perlas de LI que comprenden núcleos recubiertos de LS que contienen ácido están recubiertas con una barrera de membrana de polímero de LS que comprende un polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad media de 10 mPa.s (10 cps)) solo o en 45 combinación con un polímero hidrosoluble (por ejemplo, polivinilpirrolidona o polietilenglicol). Los polímeros no hidrosolubles e hidrosolubles pueden estar presentes en una proporción en peso de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50, más particularmente de aproximadamente 90:10 a 60:40, y el espesor de la membrana puede variar del aproximadamente 3 % al 50 %, más particularmente del aproximadamente 5 % al 30 % en peso de acuerdo con realizaciones particulares. 50

De acuerdo con otras realizaciones de la presente invención, las perlas de LS que comprenden perlas con capas de fármaco están recubiertas con una membrana de tiempo de retardo que comprende una combinación de un polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad media de 10 mPa.s (10 cps)) y un polímero entérico (por ejemplo, ftalato de hipromelosa (HPMCP o HP-55)) para producir perlas de LPC. De acuerdo con otras 55 ciertas realizaciones, los polímeros no hidrosolubles y entéricos pueden estar presentes en una proporción en peso de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4, más particularmente de aproximadamente 3:1 a 1:1, y el espesor de la membrana puede variar del aproximadamente 5 % a 60 %, más particularmente del aproximadamente 15 % al 50 % en peso de acuerdo con realizaciones particulares.

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Por lo general, los sistemas poliméricos funcionales que se aplican a partir de composiciones acuosas o basadas en disolventes contienen plastificantes a concentraciones adecuadas. La forma de dosificación final puede ser una cápsula de liberación modificada (LM), un comprimido estándar (convencional) o un comprimido bucodispersable (CBD) que comprenda una población de perlas esféricas recubiertas que contengan la sustancia activa sola o una combinación de dos o más poblaciones de perlas recubiertas para proporcionar concentraciones en plasma diana 65 adecuadas para una pauta de dosificación de una vez al día. Por ejemplo, una forma de dosificación de una vez al

día de un principio activo con una semivida de eliminación de aproximadamente 7 horas puede contener una mezcla de una población de perlas de LI, que permita la liberación inmediata, una segunda población de perlas de LPC con un tiempo de retardo más corto (de aproximadamente 3-4 horas), que permita un una liberación rápida retardada, y una tercera población de perlas de LPC con un tiempo de retardo más prolongado (de aproximadamente 7-8 horas), que normalmente permita un perfil de liberación sostenida, retardada, durante aproximadamente 8-12 horas, para 5 mantener concentraciones en plasma aceptables a las 24 horas, aumentando así la seguridad, la eficacia terapéutica y el cumplimiento del paciente, al tiempo que se reduce el coste del tratamiento. Como alternativa, la forma de dosificación final puede comprender una población de perlas de LI y una segunda población de perlas de LPC con un tiempo de retardo de aproximadamente 7-8 horas, seguido de un perfil de liberación sostenida durante 10-12 horas. El tiempo de retardo alcanzable depende la composición y del espesor del recubrimiento de barrera, 10 así como de la composición y del espesor del recubrimiento de tiempo de retardo. Los factores específicos que pueden afectar a la obtención de formas de dosificación de una vez al día óptimas incluyen, pero sin limitación, pKa del agente terapéutico (y su solubilidad por encima de un pH de 6,0), semivida de eliminación y mejora de la solubilidad en una solución acuosa de un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, y similares. 15

De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, también se proporciona un método de fabricación de una composición multiparticulada que comprende un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad no superior a 200 g ml/a un pH de 6,8. El método puede comprender las etapas de: 20

a) preparar partículas de núcleo (cristales con una distribución del tamaño de partícula de 20-500 m, más particularmente de 100-300 m, perlas o microgránulos) de uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables;

b) recubrir estos núcleos que contienen ácido con un polímero no hidrosoluble o un polímero no hidrosoluble en 25 combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico con el fin de programar la liberación del ácido para una ganancia de peso del aproximadamente 3 % al 50 %;

c) estratificar dicho agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico de una solución de aglutinante polimérico y aplicar una capa de sellado protectora sobre las perlas estratificadas con el fármaco para producir perlas de LI; 30

d) aplicar un recubrimiento de barrera (de liberación sostenida) de un polímero no hidrosoluble o un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero hidrosoluble para una ganancia de peso del aproximadamente 3 % al 30 % para producir perlas de LS;

e) aplicar un recubrimiento de tiempo de retardo de una combinación de polímeros no hidrosolubles y entéricos en una proporción en peso de aproximadamente 10:1 a 1:4 para una ganancia de peso del aproximadamente 35 10 % al 60 % en peso de la perla recubierta para producir perlas de LPC; y

f) usar para rellenar cápsulas de gelatina dura o comprimir en forma de comprimidos convencionales/comprimidos bucodispersables (CBD, tras mezclar con excipientes farmacéuticamente aceptables, una o más poblaciones de perlas (por ejemplo, una combinación de perlas de LI, perlas de LS y/o perlas de LPC en una proporción deseada). 40

La composición que comprende uno o más poblaciones de perlas (por ejemplo, una combinación de poblaciones de perlas de LI y LPC) puede presentar las siguientes propiedades:

a) la composición se desintegra en contacto con la saliva de la cavidad oral formando una suspensión suave y 45 fácil de tragar (si está en forma de CBD) o se desintegra en aproximadamente 10 minutos tras su ingestión oral (si está en forma de comprimido convencional o de cápsula);

b) las perlas de LI, si tienen enmascaramiento del sabor, liberan rápidamente la dosis tras entrar en el estómago (por ejemplo, normalmente, más del aproximadamente 50 %, más particularmente más del aproximadamente 75 %, en aproximadamente 60 minutos); 50

c) las perlas de LS o LPC liberan el fármaco durante un período de aproximadamente 4 a 20 horas en sincronización con la del ácido orgánico tras un retardo predeterminado (por ejemplo, de hasta aproximadamente 10 horas) tras la administración oral;

d) el perfil de liberación del fármaco compuesto de la composición es similar al perfil de liberación de fármaco diana in vitro/concentración en plasma in vivo para que sea adecuado para una pauta de dosificación de una vez 55 al día.

Estas y otras realizaciones, ventajas y características de la presente invención se aclararán cuando se proporcionen las descripciones detalladas y los ejemplos en apartados posteriores.

60

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra los perfiles de pH-solubilidad para (a) clorhidrato de ondansetrón, (b) carvedilol, (c) dipiridamol y (d) clonazepam.

65

La Figura 2 ilustra una sección transversal de un núcleo recubierto de LS que contiene ácido orgánico de acuerdo con un aspecto de la invención.

La Figura 3 ilustra una sección transversal de una perla de LPC que comprende un núcleo recubierto de LS que contiene ácido orgánico de acuerdo con un aspecto particular de la invención. 5

La Figura 4 ilustra la liberación de ácido fumárico a partir de cristales de ácido recubiertos de LS del Ejemplo 1A.

La Figura 5 ilustra la liberación del ácido y del clorhidrato de ondansetrón a partir de perlas de LPC del Ejemplo 1C.

10

La Figura 6 ilustra la concentración en plasma simulada - perfiles en el tiempo de la formulación de LM de clorhidrato de ondansetrón una vez al día frente al comprimido real de LI de clorhidrato de ondansetrón 8 mg dos veces al día.

La Figura 7 ilustra los perfiles de liberación de clorhidrato de ondansetrón de perlas de LPC del Ejemplo 3.

15

La Figura 8 muestra los perfiles de liberación de ácido fumárico y clorhidrato de ondansetrón a partir de perlas de LS (Nº de lote 1084-060) recubiertas con EC-10/PEG 400 60/40 al 5 y 10 % del Ejemplo 3.

La Figura 9 ilustra los perfiles de liberación del clorhidrato de ondansetrón de perlas de LPC del Ejemplo 4.

20

La Figura 10 ilustra los perfiles de liberación del clorhidrato de ondansetrón a partir de cápsulas de LM que comprenden perlas de LI y LPC en una proporción de 35/65 en peso del Ejemplo 5.

Descripción detallada de la invención

25

Todos los documentos citados, en su parte pertinente, se incorporan en el presente documento por referencia. La mención de cualquier documento no se debe interpretar como una suposición de que sea la técnica anterior con respecto a la presente invención.

Como se usa en el presente documento, así como en los ejemplos específicos del mismo, la expresión "principio 30 farmacéutico activo débilmente básico" incluye la base, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, estereoisómeros y mezclas de los mismos. Dicha expresión, que se define con más detalle en un apartado posterior, se refiere a un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad no superior a 200 g/ml a un pH de 6,8, y una proporción de la dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 no inferior a aproximadamente 100. 35

Como se usa en el presente documento, la expresión "liberación inmediata" se refiere a la liberación de más del o igual al aproximadamente 50 % (especialmente si el sabor está enmascarado para su incorporación en una forma de dosificación de comprimido bucodispersable), preferentemente de más del aproximadamente 75 %, más preferentemente de más del aproximadamente 90 %, y de acuerdo con ciertas realizaciones de más del 40 aproximadamente 95 % del principio activo en aproximadamente 2 horas, más particularmente en aproximadamente una hora tras la administración de la forma de dosificación. La expresión también se puede referir a la liberación del principio activo desde una forma de dosificación de liberación pulsátil controlada que se caracteriza por un pulso de liberación inmediata tras el tiempo de retardo designado. La expresión "tiempo de retardo" se refiere a un período de tiempo en el que se libera menos del aproximadamente 10 %, más particularmente sustancialmente nada, de la 45 dosis (fármaco) y, normalmente, un tiempo de retardo de al menos aproximadamente 2 a 10 horas se consigue recubriendo con una combinación de polímeros no hidrosolubles y entéricos (por ejemplo, etilcelulosa y ftalato de hipromelosa).

A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes y las proporciones se calculan en peso basándose en la 50 composición total.

Se puede usar un medio acuoso o un medio disolvente farmacéuticamente aceptable para la preparación de partículas del núcleo que contienen ácidos orgánicos para estratificar fármacos, en concreto, perlas que contienen ácido mediante la estratificación de un ácido sobre núcleos inertes (por ejemplo, esferas de azúcar) o perlas de LI 55 mediante la estratificación de fármaco sobre núcleos que contienen ácido o directamente sobre esferas de azúcar de una solución de aglutinante polimérico apropiada en un equipo de lecho fluido. Además, se puede usar una dispersión acuosa de polímeros funcionales, que están disponibles como dispersiones o un sistema disolvente, para disolver los polímeros funcionales para recubrir las perlas que contienen ácido, perlas de LI o perlas de LS.

60

Muchos de los principios farmacéuticos activos (PFA) son débilmente básicos en el sentido de que estos principios activos son de total a moderadamente solubles a valores de pH ácidos, pero son poco solubles a prácticamente insolubles a valores de pH neutros y alcalinos. Sus valores de pKa están en el intervalo de aproximadamente 5 a 14. Los datos de solubilidad dependiente del pH para principios activos débilmente básicos típicos se presentan en la Fig. 1. Por ejemplo, la solubilidad del dipiridamol en HCl 0,1 N (ácido clorhídrico) es de aproximadamente 1 mg/ml, 65 mientras que a pH 6,8, la solubilidad es de solo 30 g/ml. Aunque la solubilidad del carvedilol es igualmente

dependiente del pH y variable, no se hace evidente a la luz de la Fig. 1, ya que sufre rápidamente la formación de sal in situ con el agente tampón tal como ácido cítrico, acético y clorhídrico y, por consiguiente, la solubilidad observada es la de la sal formada in situ.

La Tabla 1 muestra el aumento de solubilidad de principios activos débilmente básicos en tampones de ácidos 5 orgánicos. Se pueden identificar tres grupos distintos. Los principios activos del Grupo A, como los representados por el clorhidrato de ondansetrón, presentan un aumento espectacular de la solubilidad del principio activo débilmente básico en un tampón con una traza de ácido fumárico. Por ejemplo, la solubilidad del ondansetrón de aproximadamente 26 mg/ml en el tampón que solo contiene 0,05 mg/ml de ácido fumárico se mantiene invariable al aumentar la concentración de ácido fumárico en la tampón hasta 5 mg/ml. En el Grupo B, representado por el 10 dipiridamol, el carvedilol y la lamotrigina, la solubilidad de los fármacos débilmente básicos

Tabla 1: Solubilidades de fármacos débilmente básicos en ácidos orgánicos

Concentración de ácido fumárico (mg/ml): pH inicial pH final Solubilidad del clorhidrato de ondansetrón (mg/m) pH inicial Solubilidad del dipiridamol (mg/ml)

5: 2,13 2,01 26,9 2,98 6,24

2,5: 2,26 2,14 27,0 3,42 1,80

1: 2,48 2,40 26,1 3,68 0,93

0,25: 2,79 2,75 26,2 3,88 0,65

0,05: 3,19 3,49 26,0 4,33 0,27

0,01: 3,64 4,05 26,1 4,71 0,13

0,0025: 4,15 4,33 26,1 6,28 0,006

Solubilidad (mg/ml) de carvedilol en ácido tartárico: Solubilidad (mg/ml) de lamotrigina en ácido tartárico Solubilidad (mg/ml) de clonazepam en ácido fumárico

pH del tampón: (mg/ml) pH del tampón (mg/ml) pH del tampón (mg/ml)

2,12: 2,51 2,43 4,48 2,3 0,0116

2,28: 1,36 3,33 1,77 2,8 0,0103

2,54: 0,731 4,36 1,61 3,2 0,0096

2,94: 0,508 4,97 0,488 3,7 0,0098

3,64: 0,121 5,66 0,226 4,8 0,0095

5,46: 0,105 5,85 0,197 5,5 0,0093

5,90: 0,028 6,50 0,161 6,2 0,0072




: 6,8 0,0069

aumenta al aumentar la concentración del ácido. En el Grupo C, representado por clonazepam, el ácido orgánico 15 tiene un impacto muy limitado, es decir, el aumento de la solubilidad normalmente asciende a menos del triple. Por ejemplo, las solubilidades de clonazepam son de aproximadamente 11,6 y 6,9 g/ml en tampones a pH 2,3 y 6,8 que contienen una concentración superior e inferior de ácido fumárico, respectivamente.

Se van a describir realizaciones específicas de la invención en más detalle con referencia a las Figuras 2 y 3 20 adjuntas. En la Fig. 2, se muestra un núcleo recubierto de LS 10 que comprende un recubrimiento de LS 12 aplicado sobre un núcleo que contiene ácido orgánico que comprende una capa de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable en un aglutinante 14 recubierto sobre un núcleo de partículas inerte 16. El núcleo de partículas inerte 16, la capa de recubrimiento de ácido orgánico 14 y una capa de LS de control de la velocidad de disolución 12 constituyen el núcleo recubierto de LS que contiene ácido orgánico 10. En la Fig. 3, se ilustra una perla de LPC 25 representativa. La perla de LPC 20 comprende un recubrimiento de tiempo de retardo 22 aplicado sobre una capa de LS principal 24, una capa de sellado protectora 26 y una capa de fármaco débilmente básico 28 aplicada sobre un núcleo recubierto de LS que contiene ácido 10. Por lo general, el fármaco débilmente básico se aplica a partir de una solución de aglutinante polimérico. El recubrimiento de LS sostiene la liberación del fármaco, mientras que el

recubrimiento de tiempo de retardo proporciona el tiempo de retardo (un período de tiempo que presenta menos del aproximadamente 10 %, más particularmente sustancialmente nada, de la dosis liberada). Así pues, el recubrimiento de tiempo de retardo 22, el recubrimiento de LS exterior situado sobre las perlas de LI 24 y el recubrimiento de LS interior 12 situado sobre el núcleo que contiene ácido controlan conjuntamente las propiedades de liberación tanto del fármaco como del ácido desde las perlas de LPC. 5

La novedad/utilidad de las formulaciones desarrolladas de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención se desvela usando clorhidrato de ondansetrón como ejemplo de agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico que tienen un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14. El clorhidrato de ondansetrón dihidratado es químicamente monoclorhidrato de () 1,2,3,9-10 tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona dihidratado. El ondansetrón está indicado para la prevención de las náuseas y los vómitos asociados con la radioterapia y/o la quimioterapia, y la prevención de las náuseas y/o los vómitos postoperatorios. Los comprimidos de Zofran (HCl de ondansetrón dihidratado, 4, 8 y 24 mg de base equivalente) se encuentran disponibles en el mercado. El fármaco se administra a 8 mg dos veces al día para la quimioterapia y 8 mg tres veces al día para la radioterapia. Una dosis diaria de clorhidrato de ondansetrón es 15 comercialmente deseable y simplificaría la pauta de dosificación, mejorando el cumplimiento por parte del paciente. El ondansetrón existe en forma de racemato y contiene una -hidroxilamina secundaria, con un pKa de 7,4. Se sabe que el HCl de ondansetrón presenta un perfil de solubilidad dependiente del pH (disminución de la solubilidad en 2-3 órdenes de magnitud). El ondansetrón se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y sufre cierto metabolismo de primer paso. La semivida de eliminación es de una media de aproximadamente 3,8 ± 1 h. Dado que la disolución del 20 fármaco es el factor limitante de la velocidad para la absorción en la parte distal del tracto GI, posiblemente debido a la reducción de la solubilidad, la forma de dosificación de una vez al día de acuerdo con una realización comprendería al menos dos poblaciones de perlas: una población de perlas de LI y otra población de perlas de LPC que comprende núcleos recubiertos de LS de ácidos orgánicos.

25

De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, se aprovecha la propiedad de mejora de la solubilidad de los tampones de ácidos orgánicos, y al mismo tiempo, se evita la formación in situ de compuestos de adición de ácidos al tener una membrana de recubrimiento de LS entre la capa interior de ácido orgánico y la capa de fármaco débilmente básico. Por tanto, la membrana de recubrimiento de LS aplicada controla de manera precisa la liberación del ácido orgánico con el fin de asegurar que no quede nada de fármaco en la forma de dosificación por 30 falta de solubilización del ácido en el perla de LPC. En una realización, el núcleo de principio activo de la forma de dosificación de la presente invención puede comprender una partícula inerte recubierta con un ácido orgánico, un recubrimiento de LS, una barrera adicional con estratificación de fármaco (perlas de LI) o recubierta de LS y/o recubierta de tiempo de retardo. La cantidad de ácido orgánico y la carga de fármaco del núcleo dependerán del fármaco, de la dosis, de su solubilidad dependiente del pH, del aumento de la solubilidad y de la semivida de 35 eliminación. Los expertos en la materia podrán seleccionar una cantidad apropiada de fármaco/ácido para el recubrimiento sobre el núcleo con el fin de lograr la pauta de dosificación de una vez al día. En una realización, la partícula inerte puede ser una esfera de azúcar, una esfera de celulosa, una esfera dióxido de silicio o similares. Como alternativa, los cristales de ácido orgánico con una distribución del tamaño de partícula deseado pueden funcionar como núcleos, especialmente para los fármacos del Grupo C y, en este caso, estos cristales están 40 recubiertos con una membrana para programar la liberación de ácido, que, de acuerdo con ciertas realizaciones, se sincroniza con la del fármaco para garantizar la liberación completa del fármaco antes del agotamiento del ácido.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, el núcleo de la forma de dosificación puede comprender un cristal de ácido orgánico (por ejemplo, ácido fumárico) con un tamaño de partícula medio deseado o una partícula 45 inerte tal como una esfera de azúcar estratificada con un ácido orgánico procedente de una solución de aglutinante polimérico. Los cristales de ácido orgánico o los núcleos que contienen ácido están recubiertos con un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o entérico, y la composición y el espesor de la membrana de LS están optimizados de manera que la liberación de ácido sea más lenta que o esté sincronizada con la disolución/liberación del fármaco desde las perlas, asegurando así que la liberación de ácido no se completa 50 antes de agotarse la liberación del fármaco. En ciertos aspectos de la invención, los núcleos que contienen ácido pueden estar en forma de microgránulos o gránulos que se pueden preparar por rotogranulación, granulación de alta cizalla y extrusión-esferonización o compresión (en forma de micro-comprimidos de aproximadamente 1-1,5 mm de diámetro) del ácido orgánico, un aglutinante polimérico y, opcionalmente, cargas/diluyentes.

55

Se estratifica un agente activo débilmente básico tal como el clorhidrato de ondansetrón dihidratado sobre las perlas recubiertas de LS que contienen ácido fumárico procedentes de una solución de aglutinante polimérico (por ejemplo, povidona) y una capa de sellado protectora que comprende un polímero hidrófilo tal como Pharmacoat 603 (Hipromelosa 2910 3 mPa.s (3 cps)) o Opadry Clear para formar perlas de LI. En una realización, las perlas de LI que contienen fármaco se pueden recubrir dos veces - una membrana interior de barrera de recubrimiento con un 60 polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa) solo o en combinación con un polímero hidrosoluble y una membrana de recubrimiento de tiempo de retardo de una polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero entérico para producir perlas de LPC con un tiempo de retardo (liberación con inicio retardado) de aproximadamente 1 a 10 horas tras la administración oral. El polímero no hidrosoluble y el polímero entérico pueden estar presentes en una proporción en peso de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4, preferentemente en una proporción en 65 peso de aproximadamente 3:1 a 1:1. El recubrimiento de membrana comprende normalmente del aproximadamente

5 % al aproximadamente 60 %, preferentemente del aproximadamente 10 % al aproximadamente 50 % en peso de las perlas recubiertas. De acuerdo con otra realización más, las perlas de LI se pueden recubrir simplemente con una combinación de un polímero no hidrosoluble y un polímero entérico en las cantidades anteriormente mencionadas.

5

La forma de dosificación unitaria de cápsula o de comprimido convencional de acuerdo con la presente invención puede comprender perlas de LPC solas o en combinación con perlas de LI, mientras que el CBD unitario puede comprender perlas de LPC solas o en combinación con perlas de liberación inmediata (LI) de sabor enmascarado. Las perlas de LI que carecen de una membrana de enmascaramiento del sabor proporcionarán una liberación rápida del fármaco débilmente básico en el tracto gastrointestinal en aproximadamente 60 minutos, preferentemente en 30 10 minutos tras la administración oral. Con enmascaramiento del sabor, estas perlas presentan enmascaramiento del sabor en la cavidad bucal y la liberación sustancialmente completa del fármaco débilmente básico en el tracto gastrointestinal en aproximadamente 2 horas, preferentemente en una hora tras la administración oral. Las perlas de LPC liberan el fármaco débilmente básico durante un período de hasta aproximadamente 4-20 horas en el tracto gastrointestinal tras un tiempo de retardo de aproximadamente 1-10 horas tras la administración oral. 15

De acuerdo con aspectos particulares de la presente invención, la forma de dosificación farmacéutica multiparticulada puede comprender al menos una población de perlas de LI, una primera población de perlas de LPC y una población de perlas de LS o una segunda población de perlas de LPC. En ciertas realizaciones, la proporción de población de perlas de LI con respecto a la primera población de perlas de LPC con respecto a la población de 20 perlas de LS o la segunda población de perlas de LPC puede variar de aproximadamente 10:90:0 a aproximadamente 40:10:50.

La presente invención también proporciona un método de fabricación de una forma de dosificación multiparticulada farmacéuticamente adecuada que tiene una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada de uno o 25 más principios activos débilmente básicos que comprenden núcleos recubiertos de LS que contienen ácidos orgánicos, es decir, una serie de pulsos bien controlada en el tiempo de manera que los agentes activos y el ácido, se depositan en capas bien separadas/aisladas, no entran en contacto entre sí para formar compuestos de adición de ácidos hasta que la forma de dosificación entra en contacto con un medio de disolución o los fluidos corporales tras la ingestión oral. La forma de dosificación producida de esta manera presenta perfiles de liberación compuestos 30 del agente activo y del ácido que son comparables, más particularmente, el perfil de liberación de ácido es más lento que el del fármaco, de modo que no queda nada de fármaco sin disolver en la forma de dosificación por falta de solubilización del ácido orgánico.

De acuerdo con una realización de la presente invención, el método puede incluir las etapas de: 35

a. proporcionar una partícula de núcleo que contiene ácido orgánico (por ejemplo, un cristal de ácido orgánico con una distribución del tamaño de partícula deseada o una partícula que comprende una partícula inerte (por ejemplo, una esfera de azúcar, una esfera de celulosa, una esfera dióxido de silicio) estratificada con un ácido orgánico procedente de una solución de aglutinante polimérico); 40

b. recubrir la partícula de núcleo que contiene ácido orgánico con una membrana de recubrimiento de LS que consiste en un polímero no hidrosoluble, tal como EC-10 (etilcelulosa con una viscosidad media de 10 mPa.s (10 cps)) solo o en combinación con un polímero hidrosoluble (por ejemplo, povidona o PEG 400) o un polímero entérico tal como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HP-55); 45

c. aplicar una capa de un fármaco débilmente básico tal como clorhidrato de ondansetrón dihidratado sobre la partícula de núcleo recubierta de LS que contiene ácido orgánico y aplicar además una capa de de sellado protectora de Pharmacoat 603 o Opadry Clear para formar un perla de LI;

50

d. aplicar una membrana de recubrimiento de barrera sobre la perla de LI con una solución de un polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa) solo o en combinación con un polímero hidrosoluble (por ejemplo, polietilenglicol, PEG 400) para producir un perla de LS;

e. aplicar una membrana de recubrimiento de tiempo de retardo sobre la perla de LS con una solución de un 55 polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero entérico (por ejemplo, etilcelulosa y ftalato de hipromelosa) en una proporción de aproximadamente 10:1 a 1:4 para formar una perla de partículas de fármaco de liberación pulsátil controlada (de LPC).

De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, el método puede incluir las etapas de: 60

i. enmascarar el sabor de perlas de LI por coacervación en disolvente con un polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad media de 100 mPa.s (100 cps)) solo o en combinación con un formador de poros gastrosoluble (por ejemplo, carbonato de calcio) de acuerdo con la divulgación de la solicitud de patente de EE.UU. en trámite junto con la presente Nº de serie 11/213.266, presentada el 26 de agosto de 2005 65 (Publicación Nº US 2006/0105038 publicada el 18 de mayo de 2006) o por recubrimiento de lecho fluido con un

polímero no hidrosoluble (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad media de 10 mPa.s (10 cps)) solo o en combinación con un polímero gastrosoluble (por ejemplo, Eudragit E100 o EPO) de acuerdo con la divulgación de la solicitud de patente de EE.UU. en trámite junto con la presente Nº de serie 11/248.596 presentada el 12 de octubre de 2005 (Publicación Nº US 2006/0078614, publicada el 13 de abril de 2006) o una formador de poros gastrosoluble (por ejemplo, carbonato de calcio) de acuerdo con la divulgación de la solicitud de patente de 5 EE.UU. en trámite junto con la presente Nº de serie 11/256.653 presentada el 21 de octubre de 2005 (Publicación Nº US 2006/0105039, publicada el 18 de mayo de 2006).

ii. granular una mezcla en polvo de un alcohol de azúcar tal como manitol o un sacárido tal como lactosa y crospovidona, por ejemplo, usando la divulgación de la solicitud de patente de EE.UU. en trámite junto con la 10 presente Nº de serie 10/827.106, presentada el 19 de abril de 2004 (Publicación Nº US 2005/0232988 publicada el 20 de octubre de 2005), para producir microgránulos de rápida dispersión;

iii. mezclar una o más poblaciones de perlas de LPC de la etapa (e), solas o en combinación con perlas de LI con enmascaramiento del sabor de la etapa (i), y/o perlas de LS de la etapa (d) en una proporción deseada para 15 proporcionar un perfil en plasma de una vez al día deseado, microgránulos de rápida dispersión de la etapa (ii) y otros excipientes farmacéuticamente aceptables; y

iv. comprimir la mezcla de la etapa (iii) en forma de comprimidos bucodispersables que comprendan la dosis requerida de uno o más fármacos débilmente básicos, que se desintegrarían rápidamente al entrar en contacto 20 con la saliva de la cavidad bucal formando una suspensión suave y fácil de tragar, que presentan un perfil en plasma adecuado para una pauta de dosificación de una vez al día con una menor incidencia de hechos adversos incluyendo el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

Se puede usar un medio acuoso o un medio disolvente farmacéuticamente aceptable para la preparación de 25 partículas de núcleo basadas en partículas inertes recubiertas. El tipo de aglutinante inerte que se usa para unir el ácido orgánico hidrosoluble o el fármaco débilmente básico a la partícula inerte o al núcleo recubierto de LS que contiene ácido no es relevante, pero, por lo general, se pueden usar aglutinantes hidrosolubles o solubles en alcohol, tales como polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o hidroxipropilcelulosa. El aglutinante se puede usar a cualquier concentración que se pueda aplicar a la partícula inerte. Por lo general, el aglutinante se usa a una 30 concentración del aproximadamente 0,5 al 10 % en peso. El ácido orgánico o el fármaco débilmente básico pueden estar preferentemente presentes en esta formulación de recubrimiento en forma de solución. La concentración de fármaco puede variar dependiendo de la aplicación, pero, normalmente, se usará a concentraciones del aproximadamente 5 al 30 % en peso dependiendo de la viscosidad de la formulación de recubrimiento.

35

De acuerdo con otras realizaciones, los núcleos que contienen ácido orgánico se pueden preparar por rotogranulación o por granulación seguida de extrusión-esferonización o de formación de micro-comprimidos. El ácido orgánico, un aglutinante y, opcionalmente, otros excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes/cargas) se pueden mezclar entre sí en un granulador de alta cizalla o un granulador de lecho fluido, tal como granulador Glatt GPCG, y granularse para formar aglomerados. La masa húmeda se puede extruir y 40 esferonizar para producir partículas esféricas (microgránulos). La mezcla que comprende partículas de ácido, un aglutinante y, opcionalmente, una carga/un diluyente o los gránulos que contienen fármaco también se pueden comprimir en micro-comprimidos (de aproximadamente 1-1,5 mm de diámetro) para producir microgránulos que contienen ácido orgánico. En estas realizaciones, el contenido de ácido podría ser tan alto como del 95 % en peso basándose en el peso total del núcleo granulado, extruido o comprimido. Estos núcleos que contienen ácido se 45 recubren con una membrana de LS antes de la estratificación del fármaco y el posterior recubrimiento con polímeros funcionales.

Los recubrimientos poliméricos individuales sobre los núcleos que contienen ácido y las perlas de LI pueden variar del aproximadamente 5 al 50 % en peso dependiendo de la solubilidad relativa del ácido orgánico con respecto al 50 principio activo, la naturaleza del principio activo, la composición de la capa de barrera y el tiempo de retardo necesario. En una realización, los núcleos de ácido pueden estar provistos de una capa de barrera de un polímero no hidrosoluble plastificado, tal como etilcelulosa (EC-10), al aproximadamente 5-50 % en peso para mantener la liberación de ácido durante aproximadamente 5-20 horas. En otras ciertas realizaciones, los núcleos de ácido pueden estar provistos de una capa de barrera de etilcelulosa plastificada y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 55 (hipromelosa) (HP-55) al aproximadamente 10-50 % en peso, mientras que las perlas de LI se recubren con etilcelulosa (CE-10) al 5-20 % en peso para conseguir la liberación del fármaco sincronizada con la del ácido. En otra realización más de la presente invención, las perlas de LI pueden no estar provistas de recubrimiento de barrera alguno, y el recubrimiento exterior de tiempo de retardo de EC-10/HP-55/plastificante a 45,5/40/14,5 para una ganancia de peso del aproximadamente 30-50 % en peso controla la liberación del fármaco tras el tiempo de 60 retardo. La composición de la capa de membrana y el peso individual de los polímeros son factores importantes que hay que tener en cuenta para lograr un perfil de liberación de fármaco/ácido deseado y un tiempo de retardo previo a la liberación apreciable del fármaco.

Los perfiles de liberación de fármaco/ácido desde las perlas de LI, perlas recubiertas de LS/de barrera y las perlas 65 de LPC se pueden determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento:

El ensayo de disolución de las perlas de LI, de sabor enmascarado o no, se realiza con un aparato 1 (cestas a 100 rpm) o un aparato 2 (paletas a 50 rpm) de la USP en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 ºC, mientras que el ensayo de disolución de las perlas de LS y de LPC se realiza con un aparato de USP usando un medio de disolución bifásico (2 primeras horas en 700 ml de HCl 0,1 N a 37 ºC seguido del ensayo de disolución a pH = 6,8 obtenida por la adición de 200 ml de un modificador de pH). La liberación de fármaco/ácido con el tiempo se determina por HPLC en 5 muestras extraídas a intervalos seleccionados.

Hay casos en los que el inicio de la liberación del fármaco debe producirse varias horas después de la administración oral para proporcionar una concentración en plasma adecuada que sea adecuada para una pauta de dosificación de una vez al día, dependiendo de la semivida de eliminación del principio activo. De acuerdo con 10 aspectos particulares de la invención, la liberación del fármaco se puede retrasar hasta aproximadamente 8-10 horas después de la administración oral.

De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, se proporciona un solo perfil de liberación sostenida diana durante varias horas tras la administración oral, con o sin un impulso de liberación inmediata. 15

Se puede usar un medio acuoso o un medio disolvente farmacéuticamente aceptable para preparar partículas de núcleo que contienen ácido orgánico o perlas de LI que contienen fármaco mediante la estratificación del fármaco sobre núcleos inertes tales como esferas de azúcar o sobre núcleos recubiertos de LS que contienen ácido. El tipo de aglutinante inerte que se usa para unir el ácido orgánico hidrosoluble a la partícula inerte o el fármaco débilmente 20 básico sobre núcleos de ácido recubiertos de LS no es relevante, pero, normalmente, se usan aglutinantes o solubles en alcohol y/o acetona. Los ejemplos representativos de aglutinantes incluyen, pero sin limitación, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, carboxialquilcelulosas, óxido de polietileno, polisacáridos tales como dextrano, almidón de maíz, que se puede disolver o dispersar en agua, alcohol, acetona o sus mezclas. Los aglutinantes normalmente se usan a una concentración del aproximadamente 0,5 al 25 10 % en peso.

Las partículas inertes representativas usadas para estratificar el ácido o el principio farmacéutico activo incluyen esferas de azúcar, esferas de celulosa y esferas de dióxido de silicio con una distribución del tamaño de partícula adecuada (por ejemplo, esferas de azúcar de malla 20-25 para fabricar perlas recubiertas para su incorporación en 30 una formulación en cápsulas y esferas de azúcar de malla 60-80 para fabricar perlas recubiertas para su incorporación en una formulación de CBD).

Los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables representativos que mejoran la solubilidad del principio farmacéutico activo incluyen ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido 35 succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares. La proporción del ácido orgánico con respecto al principio farmacéutico activo varía de aproximadamente 5:1 a 1:10 en peso.

Los ejemplos representativos de polímeros no hidrosolubles útiles en la invención incluyen etilcelulosa, acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat de SR#30D de BASF), acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, 40 copolímeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos de amonio cuaternario, tales como Eudragit NE, RS y RS30D, RL o RL30D y similares. Los ejemplos representativos de polímeros hidrosolubles útiles en la invención incluyen polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polietilenglicol, y similares.

45

Los ejemplos representativos de polímeros entéricos útiles en la invención incluyen ésteres de celulosa y sus derivados (ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa), ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metametacrilato sensibles al pH y goma laca. Estos polímeros se pueden usar como un polvo seco o una dispersión acuosa. Algunos materiales disponibles en el mercado que se pueden usar son copolímeros de ácido metacrílico comercializados con 50 la marca registrada Eudragit (L100, S100, L30D), fabricados por Rohm Pharma, Cellacefate (ftalato de acetato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de ftalato de acetato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa) de Shin Etsu K. K.

Normalmente, los polímeros entéricos, no hidrosolubles e hidrosolubles usados en la formación de las membranas 55 son plastificados. Los ejemplos representativos de plastificantes que se pueden usar para plastificar las membranas incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y similares o mezclas de los mismos. El plastificante, cuando se usa, puede comprender del aproximadamente 3 al 30 % en peso, y más normalmente del aproximadamente 10 al 25 % en peso basándose en el polímero. El tipo de plastificante y su contenido dependen del polímero o de los polímeros 60 y de la naturaleza del sistema de recubrimiento (por ejemplo, de base acuosa o disolvente, de base de solución o dispersión y los sólidos totales).

En general, es deseable cebar la superficie de las partículas estratificadas con el fármaco antes de aplicar los recubrimientos de membrana de barrera o separar las diferentes capas de membrana mediante la aplicación de una 65 película fina de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, Pharmacoat 603 o Opadry Clear). Aunque

normalmente se usa HPMC, también se pueden usar otros cebadores tales como hidroxipropilcelulosa (HPC) o etilcelulosa de menor viscosidad.

Los principios farmacéuticos activos adecuados para su incorporación en estos sistemas de liberación pulsátil controlados en el tiempo incluyen principios farmacéuticos activos débilmente básicos, derivados o sales de los 5 mismos, que presentan un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14, una solubilidad no superior a aproximadamente 200 g/ml a pH 6,8 y una proporción de la dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 de al menos aproximadamente 100. La sustancia farmacológica se puede seleccionar del grupo de agentes de bloqueo selectivos de la serotonina 5-HT3 que tienen un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14. Un ejemplo representativo es el ondansetrón o su sal clorhidrato con actividad farmacológica probada en seres 10 humanos.

Los recubrimientos de membrana se pueden aplicar al núcleo usando cualquiera de las técnicas de recubrimiento comúnmente usadas en la industria farmacéutica, pero el recubrimiento en lecho fluido es particularmente útil. La presente invención se dirige a formas multidosis, es decir, productos farmacológicos en forma de formas de 15 dosificación multiparticuladas (cápsulas de gelatina dura, comprimidos convencionales u CBD (comprimidos bucodispersables)) que comprenden el uso de una prensa de comprimidos giratoria para una o más poblaciones de perlas para la administración oral para proporcionar perfiles PK diana en pacientes con necesidad de tratamiento. Los comprimidos convencionales se dispersan rápidamente al entrar en el estómago, mientras que los CBD se desintegran rápidamente en contacto con la saliva en la cavidad oral formando una suspensión suave de perlas 20 recubiertas para una fácil deglución. Una o más poblaciones de perlas recubiertas se pueden comprimir junto con excipientes adecuados en forma de comprimidos (por ejemplo, un aglutinante, un diluyente/una carga, y un desintegrante para las comprimidos convencionales, mientras que una granulación de dispersión rápida puede sustituir la combinación de aglutinante-diluyente/carga en los CBD). Además, la compresión en los CBD se puede realizar usando una prensa de comprimidos dotada de un sistema de lubricación exterior para lubricar los punzones 25 y las matrices antes de la compresión.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran las formas de dosificación de administración de fármacos como cápsulas, comprimidos convencionales o comprimidos bucodispersables que comprenden uno o más pulsos, cada uno con un inicio retardado predeterminado, y la totalidad del perfil de liberación de fármaco in vitro o el consiguiente 30 perfil de concentración en plasma in vivo tras la administración oral de la forma de dosificación debe imitar el perfil deseado para conseguir una eficacia terapéutica máxima para mejorar el cumplimiento y la calidad de vida del paciente. Dichas formas de dosificación, cuando se administran en el “momento adecuado” o según las recomendaciones del médico, permitirían mantener la concentración de fármaco en plasma a un nivel potencialmente beneficioso para reducir al mínimo la aparición de efectos secundarios asociados con la Cmáx o la 35 Cmín.

Ejemplo 1:

A. Cristales de ácido fumárico recubiertos de LS 40

Se cargaron cristales de ácido fumárico de malla 40-80 (3.750 g) en un recubridor de lecho fluido, Glatt GPCG 5 dotado de una inserción Wurster de pulverización inferior de 22,86 cm (9 pulgadas), longitud columna de 25,4 cm (10 pulgadas) y tubería de 16 mm. Se recubrieron dichos cristales de ácido con una solución (al 6 % en sólidos) de 250 g de etilcelulosa (Ethocel premium 10 mPa.s (10 cps)) y 166,7 g de polietilenglicol (PEG 400) en una proporción 45 de 60/40 disuelta en acetona/agua (6.528,3 g) para una ganancia de peso de hasta el 10 % en peso. Las condiciones de procesamiento fueron las siguientes: presión de aire de atomización: 200 kPa (2,0 bar); diámetro de la boquilla: 1,00 mm; placa de distribución inferior: B con tamiz de malla 100 de calibre 15; intervalo de pulverización/agitación: 30 s/3 s; temperatura del producto mantenida a 35 ± 1 ºC; volumen de aire de entrada: 0,073-0,082 m3/s (155-175 pie3/min), aumentando la velocidad de pulverización de aproximadamente 8 a 30 g/min. 50

Los cristales de ácido fumárico también se recubrieron como se ha descrito anteriormente usando diferentes proporciones de etilcelulosa y PEG. Más específicamente, los cristales de ácido se recubrieron con una solución de CE-10 (Ethocel de Premium 10 mPa.s (10 cps))/PEG 400 en una proporción de 75/25 o 67,5/32,5 para una ganancia de peso de hasta el 10 % en peso en cada caso. La Fig. 4 muestra los perfiles de liberación de ácido fumárico de 55 cristales de ácido fumárico recubiertos de LS recubiertos en diferentes proporciones de EC-10/PEG.

B. Perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón que comprenden cristales de ácido fumárico recubiertos de LS

Se añadió lentamente povidona (PVP K-29/32; 23 g) a agua/alcohol desnaturalizado 3C, de 190 grados (50/50) 60 (3699,4 g) mientras se mezclaba para que se disolviera. Se añadió lentamente clorhidrato de ondansetrón dihidratado (197,2 g) a la solución aglutinante para disolver el fármaco. Se recubrieron los cristales de ácido fumárico recubiertos de LS (3.000 g) obtenidos anteriormente en el Glatt GPCG 5 con la solución de fármaco (sólidos al 5 %) mientras se mantenía la temperatura del producto a 40 ± 1 ºC; y el volumen de aire de entrada a 0,085-0,092 m3/s (180-195 pie3/min), aumentándose la velocidad de pulverización de aproximadamente 8 a 15 65 g/min. Se aplicó a las perlas estratificadas con el fármaco una capa de sello protectora Opadry Clear (hipromelosa

2910; 3 mPa.s (3 cps)) (ganancia de peso del 2%) para formar perlas de LI.

C. Perlas de LPC de clorhidrato de ondansetrón que comprenden cristales de ácido fumárico recubiertos de LS

Se recubrieron las perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón (2.800 g) anteriores mediante la pulverización de una 5 solución en acetona/agua (98/2) (sólidos al 6 %) de EC-10/HPMCP (HP-55)/TEC (citrato de trietilo) en una proporción de 45,5/40/14,5 para una ganancia de peso de hasta el 50 %, y se secaron en Glatt durante aproximadamente 10 minutos a 60 ºC para eliminar el exceso de disolvente residual. Se tamizaron las perlas secas para descartar cualquier doble formada.

10

La Fig. 5 muestra los perfiles de liberación tanto del ácido fumárico como del ondansetrón a partir de perlas de LPC que comprenden cristales de ácido recubiertos de LS. Más específicamente, las perlas de LPC mostradas en la Fig. 5 comprenden perlas de LI (fármaco al 6 % estratificado de ondansetrón/PVP (90/10)) que comprenden cristales de ácido fumárico recubiertos con EC-10/PEG 400 en una proporción de 67,5/32,5 al 10 % recubiertos con EC-10/HP-55/TEC en una proporción de 45,5/40/14,5 para una ganancia de peso del 50 % en peso. Aunque la liberación del 15 fármaco es significativamente más rápida que la liberación de ácido, es evidente para el experto en la materia que al disminuir el espesor de la capa de barrera (capa de LS) situada sobre los cristales de ácido fumárico y aplicar, además, una capa de barrera (capa de LS) bajo la capa de LPC para mantener la liberación del fármaco, se pueden sincronizar los perfiles de liberación para el ondansetrón y el ácido fumárico.

20

Ejemplo 2:

Para evaluar el tipo de perfil de liberación in vitro necesario para lograr un perfil de concentración en plasma de una vez al día, se realizó un ejercicio de modelización usando los parámetros farmacocinéticos para el clorhidrato de ondansetrón publicados en "Ondansetron Absorption in Adults: Effect of Dosage Form, Food, and Antacids" en 25 Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. (1994) por Bozigian et al. Las concentraciones medias en plasma alcanzadas en 24 voluntarios adultos sanos varones, que recibieron un solo comprimido de LI de clorhidrato de ondansetrón de 8 mg en ayunas, se usaron con el programa informático WinNonlinTM Versión Estándar 2.1 para adaptarse a un modelo de primer orden de 1 compartimiento con un tiempo de retardo suponiendo una cinética de eliminación de primer orden. Se obtuvieron los siguientes parámetros: 30

Parámetro primario: F = 1,0 (supuesto): Vd = 238,26: Ka = 1,49 por hora (h): Ke = 0,19 por h (por consiguiente, t1/2 = 3,65 h); Tretardo = 0,41 h. Parámetros secundarios: AUC = 0,17 mg.h/l; Cl = 46,06 l/h; Tmáx = 1,98 h; Cm = 0,0248 mg/l. Estos parámetros se ajustan muy de cerca de los valores publicados en la referencia anterior, así como en PDR. 35

Los parámetros primarios fueron luego ingrese en otro software, Stella versión 6.01 usando un modelo previamente establecido con ligeras modificaciones. Diferente en los perfiles de liberación in vitro se generaron, y perfiles de liberación una vez al día de objetivo, deseados liberación in vitro (medio, objetivo y rápido) perfiles fueron generados por deconvolución. Estos perfiles plasmáticos simulados se muestran en la Fig. 6. 40

Ejemplo 3:

A. Núcleos que contienen ácido fumárico

45

Se añadió lentamente hidroxipropilcelulosa (Klucel LF, 23,9 g) a alcohol de 90 grados SD 3C desnaturalizado al 4 % de sólidos mientras se agitaba rigurosamente para disolver, y luego se añadió lentamente ácido fumárico (215,4 g) para que se disolviera. Se cargó un Glatt GPCG 5 dotado de una inserción Wurster de pulverización inferior de 22,86 cm (9 pulgadas), columna divisora de 25,4 cm (10 pulgadas) y tubería de 16 mm con 3.750 g de esferas de azúcar de malla 25-30. Se estratificaron las esferas de azúcar con la solución de ácido fumárico, manteniendo la 50 temperatura del producto a aproximadamente 33-34 ºC y velocidad del aire de entrada en la apertura de la tapa del 38 %. Se secaron los núcleos de ácido en la unidad durante 10 min para eliminar el disolvente residual/la humedad y se tamizaron a través de tamices de malla 20-30.

B. Núcleos de ácido fumárico recubiertos de LS 55

Se recubrieron los núcleos de ácido fumárico (3.750 g) anteriores con una solución de EC-10 y PEG 400 disuelta en acetona/agua (98/2) (6 % de sólidos) para una ganancia de peso del 10 % en peso en dos proporciones, en concreto, (B.1) 60/40 y (B.2) 75/25, para examinar su efecto en la liberación del fármaco desde perlas de LS y de LPC. 60

C. Perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón que comprenden núcleos de ácido recubiertos de LS

Se añadió lentamente povidona (PVP K-29/32; 19,5 g) a agua/alcohol desnaturalizado 3C, de 190 grados (50/50) (3699,4 g) mientras se mezclaba para que se disolviera. Se añadió lentamente clorhidrato de ondansetrón 65 dihidratado (175,2 g) a la solución aglutinante para disolver el fármaco. Se recubrieron los núcleos de ácido

recubiertos de LS (3.700 g) obtenidos de B.1 y B.2 en el Glatt GPCG 5 con la solución de fármaco (sólidos al 5 %).

D. Perlas de LS de clorhidrato de ondansetrón

Se recubrieron con barrera (recubrimiento de LS) las perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón (3.700 g) anteriores 5 mediante la pulverización de una solución (7,5 % de sólidos) de EC-10/TEC (citrato de trietilo) (90/10) al 5 y 10 % en peso, y se secaron en el Glatt durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Se tamizaron las perlas secas para descartar cualquiera doble en caso de formarse.

E. Perlas de LPC de clorhidrato de ondansetrón 10

Las perlas de LS de clorhidrato de ondansetrón (3.500 g) del Ejemplo 3D se recubrieron adicionalmente con una membrana de recubrimiento de tiempo de retardo de EC-10/HP-55/TEC (citrato de trietilo) en una proporción de 45,5/40,0/14,5 para una ganancia de peso del aproximadamente 30 %, 40 % y 50 %. Se secaron las perlas de LPC en el Glatt a la misma temperatura para eliminar el disolvente residual y se tamizaron. 15

La Fig. 7 muestra los perfiles de liberación de fármaco del clorhidrato de ondansetrón desde las perlas de LPC (lote Nº 1084-066) que comprenden núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos con EC-10/PEG 400 (60/40) y de perlas de LPC (lote Nº 1084-082) que comprenden núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos con EC-10/PEG 400 (75/25). 20

La Fig. 8 muestra los perfiles de liberación sincronizados obtenidos para el ácido fumárico y el ondansetrón desde perlas de LS (lote Nº 1084-060 - perlas de LI recubiertas con EC-10/PEG 400 (60/40) al 5 y 10 % en peso sobre núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos con EC-10/PEG 400 (75/25) al 10 %).

25

Ejemplo 4:

A. Núcleos que contienen ácido fumárico

Se prepararon núcleos que contenían ácido fumárico mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, a 30 excepción de que se usó alcohol desnaturalizado (SD 3C, 190 grados)/agua (90/10) en lugar de solo alcohol.

B. Núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos de LS

Se recubrieron los núcleos de ácido fumárico (3.750 g) anteriores con una solución de EC-10 y bien PEG 400 (B.1) 35 en una proporción de 60/40 o TEC (B.2) en una proporción de 90/10 como plastificante disuelta en acetona/agua (98/2) (6 % de sólidos) para una ganancia de peso del 10 %.

C. Perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón

40

Se prepararon perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón de B.1 y B.2 anteriores como se ha desvelado en el Ejemplo 3 C. Se aplicó a las perlas estratificadas con el fármaco una capa de sellado protectora con Pharmacoat 603 (hipromelosa 2910; 3 mPa.s (3 cps)) para una ganancia de peso del 2 %.

D. Perlas de LS de clorhidrato de ondansetrón 45

Se recubrieron con barrera (recubrimiento de LS) perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón (1.080 g) mediante la pulverización de una solución de EC-10 y bien PEG 400 (D.1) en una proporción de 60/40 o TEC (D.2) en una proporción de 90/10 como plastificante, disuelta en acetona/agua (98/2) (7,5 % de sólidos) para una ganancia de peso del 10 %, y se secaron en el Glatt durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Se 50 tamizaron las perlas secas para descartar cualquiera doble en caso de formarse.

E. Perlas de LPC de clorhidrato de ondansetrón

Las perlas de LS de clorhidrato de ondansetrón de D.1 y D.2 anteriores se recubrieron adicionalmente con una 55 membrana de recubrimiento de tiempo de retardo de EC-10/HP-55/TEC en tres proporciones de 45,5/40/14,5 (E.1 - lote Nº 1084-066), 50,5/35/14,5 (E.2 - lote Nº 1117-025) y 60,5/25/14,5 (E.3 - lote Nº 1117-044) disuelto en acetona/agua(90/10) (7,5 % de sólidos) para una ganancia de hasta el 50 % en peso. Se secaron las perlas de LPC en el Glatt para expulsar el disolvente residual y se tamizaron a través de un tamiz de malla 18. La Fig. 9 muestra los perfiles de liberación de clorhidrato de ondansetrón desde perlas de LPC recubiertas con EC-10/HP-55/TEC en tres 60 proporciones diferentes (E.1, E.2 y E.3). Más específicamente, la Fig. 9 muestra los perfiles de liberación para las siguientes formulaciones:

(1) Perlas de LPC con Nº de lote 1084-066 - el recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC en una proporción de 45,5/40/14,5 al 50 % en peso aplicado sobre perlas de LI recubiertas con CE-10/PEG 400 (60/40) al 10 %, 65 mientras que las perlas de LI (5 % de fármaco estratificado de ondansetrón/PVP (90/10)) comprenden núcleos de

ácido fumárico (4 % estratificado sobre esferas de azúcar de ácido/Klucel) recubiertos con EC-10/PEG 400 (60/40) al 10 %.

(2) Perlas de LPC con Nº de lote 1117-025 - el recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC en una proporción de 50,5/35/14,5 al 50 % en peso aplicado sobre perlas de LI recubiertas con CE-10/TEC (90/10) al 10 %, mientras 5 que las perlas de LI (6 % de fármaco estratificado de ondansetrón/Klucel LF (90/10)) comprenden núcleos de ácido fumárico (estratificado sobre esferas de azúcar de ácido/PVP) recubiertos con EC-10/TEC (90/10) al 10 %.

(3) Perlas de LPC con Nº de lote 1117-044 - el recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC en una proporción de 60,5/25/14,5 al 50 % en peso aplicado sobre perlas de LI recubiertas con CE-10/TEC (90/10) al 10 %, mientras 10 que las perlas de LI (6 % de fármaco estratificado de ondansetrón/Klucel LF (90/10)) comprenden núcleos de ácido fumárico (estratificado sobre esferas de azúcar de ácido/PVP) recubiertos con EC-10/TEC (90/10) al 10 %

Ejemplo 5:

15

A. Núcleos que contienen ácido fumárico

Se prepararon núcleos que contenían ácido fumárico mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3A, a excepción de que el contenido de ácido fumárico de los núcleos que contenían ácido era del 11,25 % en lugar del 6 % del Ejemplo 3A. 20

B. Núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos de LS

Se recubrieron los núcleos que contenían ácido fumárico (3.750 g) anteriores con una solución de EC-10/TEC en una proporción de 90/10 disuelta en acetona/agua 95/5 (7,5 % de sólidos) para un aumento de peso del 5 %. 25

C. Perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón

Se prepararon las perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón anteriores como se desvela en el Ejemplo 3 C.

30

D. Perlas de LS de clorhidrato de ondansetrón

Se recubrieron con barrera perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón (3.500 g) mediante la pulverización de una solución (7,5 % de sólidos) de EC-10/TEC (90/10) disuelta en acetona/agua (95/5) al 10 % en peso y se secaron en el Glatt durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Se tamizaron las perlas secadas a través 35 de un tamiz de malla 18 para descartar las dobles en caso de formarse.

E. Perlas de LPC de clorhidrato de ondansetrón

Las perlas de LS de clorhidrato de ondansetrón (2.600 g) anteriores se recubrieron adicionalmente con una 40 membrana de recubrimiento de tiempo de retardo de EC-10/HP-55/TEC en una proporción de 60,5/25/14,5 disuelta en acetona/agua (90/10) (7,5 % de sólidos) para una ganancia de peso del 30 %, 45 % y 50 %. Se curaron las perlas recubiertas a 60 ºC durante 30 minutos en la misma unidad y se tamizaron a través de un tamiz de malla 18 tras enfriar hasta la temperatura ambiente.

45

F. Cápsulas de LM de clorhidrato de ondansetrón

Se encapsularon perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón (PE364EA0001) y perlas de LPC (Nº de lote PE366EA0001, con un recubrimiento de tiempo de retardo del 30 %, Nº de lote PE367EA0001, con un recubrimiento de tiempo de retardo del 45 %, y Nº de lote PE368EA0001, con un recubrimiento de tiempo de retardo del 50 %) en 50 una proporción del 35 %/65 % en cápsulas de gelatina dura para producir cápsulas de LM (liberación modificada), 16 mg (Nº de lote PF380EA0001, Nº de lote PF381EA0001 y Nº de lote PF382EA0001) una vez al día durante un estudio piloto de biodisponibilidad en seres humanos en comparación con Zofran 8 mg comercializado (como ondansetrón) administrado dos veces al día. La Fig. 10 muestra los perfiles de liberación de fármaco de las tres cápsulas de LM que comprenden perlas de LI y de LPC. 55

Ejemplo 6:

A. Núcleos que contienen ácido fumárico

60

Se estratificaron esferas de azúcar de malla 60-80 (933,3 g) con ácido fumárico (240 g) de una solución (4 % de sólidos) de Klucel LF (26,7 g) como se desvela en el Ejemplo 3 para lograr una carga de ácido del 20 % en peso. Se secaron los núcleos de ácido en la unidad durante 10 min para eliminar el disolvente residual/la humedad y se tamizaron a través de tamices de malla 40-80.

65

B. Núcleos de ácido fumárico recubiertos de LS

Se recubrieron los núcleos de ácido (910 g) anteriores con una solución de 441,5 g de etilcelulosa (EC-10) y 49 g de citrato de trietilo (TEC) en una proporción de 90/10 disuelta en acetona/agua(95/5) (7,5 % de sólidos) para una ganancia de peso del 35 %. 5

C. Perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón

Se produjeron perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón dihidratado con una carga de fármaco del 11,13 % en peso siguiendo los procedimientos desvelados en el Ejemplo 5C. Se estratificó solución de clorhidrato de ondansetrón 10 dihidratado (140,4 g) y Klucel LF (15,6 g) sobre núcleos que contenían ácido recubiertos de LS (1.080 g) y se aplicó una capa de sellado de Pharmacoat 603 para una ganancia de peso del 2 %.

D. Perlas de LS de clorhidrato de ondansetrón

15

Se recubrieron con barrera (recubrimiento de LS) perlas de LI de clorhidrato de ondansetrón (1.080 g) mediante la pulverización de una solución (7,5 % de sólidos) de EC-10/TEC (90/10) al 5 y 10 % en peso, y se secaron en el Glatt a la misma temperatura durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Se tamizaron las perlas secas para descartar cualquiera doble en caso de formarse.

20

E. Perlas de LPC de clorhidrato de ondansetrón

Se recubrieron adicionalmente perlas de LS de clorhidrato de ondansetrón con una membrana de recubrimiento de tiempo de retardo de EC-10/HP-55/TEC en una proporción de 60,5/25/14,5 para una ganancia de peso del 30 %, 35 % y 40 %. Las perlas de LPC se curaron a 60 ºC durante 30 minutos en el Glatt para expulsar el disolvente 25 residual y se tamizaron a través de tamiz de malla 30.

F. Microgránulos de dispersión rápida

Se prepararon microgránulos de dispersión rápida que comprendían un alcohol de azúcar tal como manitol y un 30 disgregante tal como crospovidona siguiendo el procedimiento desvelado en la solicitud de patente de EE.UU. en trámite junto con la presente Nº US 2005/0232988, publicada el 20 de octubre del 2005, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia. Se mezcló D-manitol (152 kg) con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 20 m o inferior (Pearlitol 25 de Roquette, Francia) con 8 kg de povidona reticulada (Crospovidona XL-10 de ISP) en un granulador de alta cizalla (GMX 600 de Vector), y se granuló con agua 35 purificada (aproximadamente 32 kg) y se trituró en húmedo usando Comil de Quadro, y se secó en Glatt GPCG 200. Los microgránulos de dispersión rápida así obtenidos tendrían un tamaño medio de partícula en el intervalo de aproximadamente 125 a 200 m.

G. CBD de LM de clorhidrato de ondansetrón, 12 mg: 40

Se mezclaron microgránulos de rápida dispersión (2541,2 g) con perlas de LPC (460,8 g), perlas de LS (479,0 g), perlas de LI (377,4 g) y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables (142,0 g), tales como aromatizante, edulcorante y disgregante adicional, en un mezclador en uve durante un tiempo suficiente para conseguir una mezcla distribuida homogéneamente para la compresión. Se comprimieron comprimidos que pesaban 45 aproximadamente 400 mg usando una prensa de comprimidos a escala de producción dotada de un sistema de lubricación exterior a una dureza media de aproximadamente 4-5 kP. El CBD de LM de clorhidrato de ondansetrón dihidratado de 12 mg así producido se desintegraría rápidamente en la cavidad oral, creando una suspensión suave y fácil de tragar que comprendería perlas de clorhidrato de ondansetrón recubiertas, lo que proporcionaría un perfil diana adecuado para una pauta de dosificación de una vez al día. 50

Ejemplo 7:

Se realizó un estudio de POC (prueba de concepto) piloto cruzado de 4 ramas que incluía 12 voluntarios sanos varones de raza caucásica, con edades comprendidas entre los 18 y 55 años, con un período de depuración de 7 55 días. Cada voluntario recibió, con 250 ml de agua mineral, una dosis única de 16 mg de formulación de ensayo (bien A (PF380EA0001), B (PF381EA0001) o C (PF382EA0001) del Ejemplo 4) a las 8 de la mañana o dos Zofran de 8 mg (por ejemplo, uno a las 8 de la mañana y el otro a las 4:30 de la tarde tras una noche en ayunas (de al menos 12 horas), sirviéndose el almuerzo a las 11 de la mañana. Se extrajeron muestras de sangre a los 0 min (pre-dosis), 20 min, 40 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8,5 h (antes de la segunda dosis), 9 h y 10 min, 9,5 h, 10 h, 10,5 h, 60 11,5 h, 12,5 h, 14,5 h, 17 h, 20 h, 22 h, 24 h y 36 h. Los parámetros PK (farmacocinéticos) se presentan en la Tabla 2. La tabla demuestra que los perfiles plasmáticos de las formulaciones de ensayo A (PE280EA0001), B (PE281 EA0001) y C (PE282EA0001) son los característicos de las formulaciones de liberación sostenida, es decir, la semivida aparente es significativamente más prolongada que la del Zofran. El AUC o la Cmáx de las formulaciones de ensayo no se desvía sustancialmente de la del Zofran (es decir, el AUC ± 25 % y la Cmáx de aproximadamente el 65 70 % de la del Zofran). La Cmáx real para Zofran 8 mg fue de 30 ng/ml en comparación con los 24 ng/ml predichos,

mientras que la Cmáx real para el componente de LI fue de aproximadamente 24 ng/ml cuando se normalizó. Aproximadamente el 70 % de Zofran 8 mg administrado dos veces al día fue absorbido en 24 h. Las formulaciones de ensayo A a C presentaron la tendencia esperada tras la dosificación hasta el punto de cruce en aproximadamente 15-16 h; y, a partir de entonces, la Fórmula C siguió mostrando un perfil de concentración en plasma-tiempo inferior contrario al comportamiento predicho. 5

A partir de estas manifestaciones, es evidente que la incorporación de un ácido orgánico, como solubilizante para los fármacos débilmente básicos que presentan un perfil de solubilidad dependiente del pH (es decir, que muestran una reducción de la solubilidad al pH intestinal de 6,8 de aproximadamente 2 órdenes de magnitud en comparación con su solubilidad máxima en el fluido GI), y el recubrimiento funcional del ácido antes de aplicar el principio 10 farmacéutico activo tiene un impacto significativo en el tiempo de retardo, un perfil de liberación de fármaco deseado, pero completo, antes de que se agote el tampón. Además, el principio farmacéutico activo permanece de forma invariable en la forma de dosificación sólida hasta que se libera para su absorción en el tracto GI.

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos del Ejemplo 7 15

Fórmula A: Cmáx Tmáx AUCÚltimo AUCinf t1/2

Media: 19,452 4,8055 358,71 424,21 11,677

D. E.: 4,1207 4,2174 125,28 162,14 2,3797

Mediana: 19,193 2,5 353,56 404,36 10,993

Mínimo: 11,475 1,5 160,09 200,93 7,9295

Máximo: 25,327 12,5 583,2 747,75 15,53

Fórmula B: Cmáx Tmáx AUCÚltimo AUCinf t1/2

Media: 20,754 1,9583 341,61 445,28 15,338

D. E.: 3,6564 0,8107 78,421 106,68 7,4115

Mediana: 21,116 1,75 336,09 473,84 13,658

Mínimo: 12,699 1 226,66 236,61 5,745

Máximo: 27,137 4 482,75 582,18 32,606

Fórmula C: Cmáx Tmáx AUCÚltimo AUCinf t1/2

Media: 19,73 2,9167 313,83 391,35 13,995

D. E.: 5,3751 2,0207 71,218 92,355 4,9522

Mediana: 20,062 2,5 315,51 388,6 13,255

Mínimo: 11,022 1 195,87 240,77 6,1444

Máximo: 27,299 8,5 401,82 519,33 22,231

Zofran: Cmáx Tmáx AUCÚltimo AUCinf t1/2

Media: 38,471 8,0833 460,81 487,17 7,10004

D. E.: 9,5092 4,1661 124,18 144,94 2,4726

Mediana: 35,655 9,75 460,52 475,48 6,945

Mínimo: 27,37 1 309,94 320,19 3,5092

Máximo: 54,502 12,5 687,39 788,77 11,815

Los siguientes párrafos numerados contienen afirmaciones de combinaciones amplias de las características técnicas de la invención desveladas en el presente documento:

20

1. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada que comprende perlas de liberación inmediata (LI), perlas de liberación sostenida (LS) y/o una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC) de un fármaco débilmente básico, fármaco débilmente básico que comprende un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N), que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad no superior a aproximadamente 200 g/ml a pH 6,8, y al menos un ácido orgánico 5 farmacéuticamente aceptable como solubilizador; en la que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no entran en contacto entre sí durante la fabricación ni el almacenamiento en estado sólido, evitándose así la formación in situ de un compuesto de adición de ácidos, y el ácido orgánico no se agota hasta completarse la liberación del fármaco desde la forma de dosificación cuando se ensaya la disolución mediante la metodología de disolución de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) usando un medio de disolución bifásico (2 primeras horas 10 en HCl 0,1 N seguido del ensayo en un tampón a pH 6,8).

2. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, en la que la proporción de dosis óptima más alta para el fármaco débilmente básico con respecto a la solubilidad a pH 6,8 no es inferior a aproximadamente 100, y al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable disuelve dicho fármaco 15 débilmente básico antes de liberarlo en un medio intestinal hostil en el que dicho fármaco débilmente básico es prácticamente insoluble, y dicha forma de dosificación presenta perfiles farmacocinéticos diana a las 24 horas de la dosificación adecuados para una pauta posológica de una vez al día en pacientes que necesitan dicha medicación.

20

3. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, en la que:

a) dicha perla de LPC comprende un recubrimiento de tiempo de retardo que comprende un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero entérico aplicado sobre dicha perla de LS, proporcionando dicho recubrimiento exterior un tiempo de retardo de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas antes 25 de iniciarse la liberación del fármaco;

b) dicha perla de LS comprende un recubrimiento (barrera) de LS que rodea una perla de LI, comprendiendo dicho recubrimiento de LS un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero formador de poros hidrosoluble, proporcionando dicho recubrimiento de LS un perfil de liberación sostenida;

c) dicha perla de LI comprende al menos un fármaco débilmente básico aplicado sobre una partícula de 30 núcleo de ácido orgánico recubierta de LS;

d) dicho núcleo de ácido orgánico recubierto de LS comprende un recubrimiento de barrera interna que rodea una partícula de núcleo de ácido orgánico, comprendiendo dicho recubrimiento de barrera interna un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero formador de poros hidrosoluble y proporcionando un perfil de liberación sostenida; y 35

e) dicha partícula de núcleo de ácido orgánico comprende al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable que funciona como solubilizador de dicho fármaco débilmente básico.

4. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, en forma de un comprimido bucodispersable (CBD) que comprende además: 40

1) microgránulos de disolución rápida con un tamaño medio de partícula no superior a 400 m que comprenden un disgregante y un alcohol de azúcar o un sacárido o una combinación de los mismos, teniendo cada uno un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 30 m;

45

en la que dicho comprimido bucodispersable se desintegra en perlas de múltiples recubrimientos en contacto con la saliva de la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos o menos.

5. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 3, en la que dichas perlas de LPC no incluyen un recubrimiento de barrera (LS) en dichas perlas de LI, permitiendo así la liberación de 50 fármaco solubilizado en un medio intestinal hostil en el que el fármaco es prácticamente insoluble tras la administración oral para que sea adecuado para una pauta posológica de una vez al día en pacientes que necesitan dicha medicación.

6. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, que comprende al menos 55 una población de perlas de LI, una primera población de perlas de LPC y una población de perlas de LS o una segunda población de perlas de LPC, y en la que la proporción de la población de perlas de LI con respecto a la primera población de perlas de LPC con respecto a la población de perlas de LS o la segunda población de perlas de LPC varía de aproximadamente 10:90:0 a aproximadamente 40:10:50.

60

7. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicho agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico es ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un pKa de 7,4 y una solubilidad inferior a 100 g/ml a pH de 6,8, un antagonista selectivo del receptor de 5-HT3 que está indicado para la prevención de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia o los producidos tras una operación. 65

8. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, en la que el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutámico y mezclas de los mismos.

9. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, en la que la proporción 5 del fármaco débilmente básico con respecto al ácido orgánico varía de aproximadamente 5:1 a 1:10 en peso para proporcionar perfiles farmacocinéticos diana adecuados para una pauta de dosificación de una vez al día.

10. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicha partícula de núcleo de ácido orgánico comprende: 10

i) un cristal de ácido orgánico;

ii) una partícula inerte recubierta con un ácido orgánico y un aglutinante polimérico; o

iii) un microgránulo o un micro-comprimido que contiene el ácido orgánico, un aglutinante polimérico y un diluyente/una carga, preparado mediante rotogranulación, granulación-extrusión-esferonización o 15 granulación-compresión.

11. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicho núcleo de partícula se proporciona con un recubrimiento de barrera (LS) comprende un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero hidrosoluble en una proporción de aproximadamente 9:1 a 5:5, en la que dicho 20 recubrimiento de barrera se aplica para una ganancia de peso del aproximadamente 1,5 % al 20 % en peso basándose en el peso de la perla recubierta.

12. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 11, en la que dicho recubrimiento de barrera de partícula comprende un polímero no hidrosoluble seleccionado del grupo que 25 consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato neutros y mezclas de los mismos.

13. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 11, en la que dicho núcleo de partícula se proporciona con un recubrimiento de barrera que comprende un polímero no hidrosoluble en 30 combinación con un polímero hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol, y mezclas de los mismos.

14. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicho recubrimiento de tiempo de retardo comprende un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero 35 entérico en una proporción de aproximadamente 9:1 a 1:3, respectivamente, para una ganancia de peso del aproximadamente 10 % al 60 % en peso basándose en el peso de la perla de LPC.

15. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 14, en la que dicho recubrimiento de tiempo de retardo comprende un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero 40 entérico seleccionado del grupo que consiste en ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato sensibles al pH, goma laca, derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.

45

16. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 3, en la que al menos uno de entre los recubrimientos de barrera interior y el recubrimiento exterior de tiempo de retardo comprende un plastificante seleccionado del grupo que consiste en triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, aceite de ricino, mono- y di-glicéridos acetilados, y mezclas de los mismos. 50

17. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada del párrafo 3, en la que dichas perla de LI proporcionan una dosis de carga mediante la liberación de no menos del aproximadamente 50 % del principio activo contenido en dichas perlas de LI en la primera hora posterior a la administración oral de la forma de dosificación. 55

18. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada del párrafo 3, en la que dicha perla de LI, si se incorpora como una parte de LI de la forma de dosificación, comprende dicho fármaco débilmente básico y un aglutinante polimérico estratificado sobre un núcleo inerte.

60

19. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicho fármaco débilmente básico comprende ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cada población de perlas de LPC comprende núcleos de ácido fumárico recubiertos de liberación sostenida con un recubrimiento de tiempo de retardo de etilcelulosa no hidrosoluble y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa entérico en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:3 para una ganancia de peso de hasta el 50 %, que 65 presenta, tras la administración oral de la forma de dosificación, un tiempo de retardo predeterminado seguido de

características de liberación diferentes.

20. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicho comprimido bucodispersable comprende una población de perlas de LI enmascaradoras del sabor, una población de perlas de LS y/o una o dos poblaciones de perlas de LPC de clorhidrato de ondansetrón dihidratado, en la que 5 cada población de perlas de LS o LPC que comprende núcleos de ácido fumárico recubiertos de liberación sostenida, se desintegra rápidamente en la cavidad oral creando una suspensión uniforme, fácil de tragar, de perlas de múltiples recubrimientos para proporcionar perfiles farmacocinéticos diana adecuados para la pauta de dosificación de una vez al día en pacientes que necesitan dicha medicación.

10

21. Un método de preparación de una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada que comprende un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14, una solubilidad no superior a 200 g/ml a un pH de 6,8 y una proporción de la dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 no inferior a aproximadamente 100, y al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable como solubilizador que comprende: 15

a) preparar núcleos de ácido orgánico;

b) preparar núcleos de ácido orgánico recubiertos de LS mediante el recubrimiento de los núcleos de ácido orgánico con un recubrimiento de LS que comprende un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 95:5 a 20 aproximadamente 50:50 para una ganancia de peso del hasta aproximadamente 20 %, para proporcionar un perfil de liberación sostenida;

c) preparar perlas de LI (liberación inmediata) estratificando el agente débilmente básico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo procedente de una solución de aglutinantes poliméricos sobre los núcleos de ácido orgánico recubiertos de LS y, opcionalmente, aplicando una capa de sellado protectora con 25 un polímero hidrosoluble;

d) preparar perlas de LS aplicando un recubrimiento de barrera (de LS) de un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero hidrosoluble en una proporción de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50 para una ganancia de peso del aproximadamente 1,5 % al 20 % en peso seco de la perla recubierta; 30

e) preparar perlas de LPC aplicando un recubrimiento exterior de tiempo de retardo que comprende un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 9:1 a 1:3 para una ganancia de peso del aproximadamente 10 % al 60 % en peso de la perla recubierta; y

f) usar para rellenar una cápsula de gelatina o comprimir en un comprimido convencional o un comprimido bucodispersable las perlas de LI, las perlas de LS y/o una o más poblaciones de perlas de LPC en cantidades 35 apropiadas para alcanzar perfiles farmacocinéticos diana para que sean adecuadas para una pauta de dosificación de una vez al día en pacientes que necesitan dicha medicación.

22. Un método de acuerdo con el párrafo 21, en el que cada uno de dicha estratificación de ácido orgánico, dicho recubrimiento de LS, dicha estratificación de fármaco y dicho recubrimientos exterior de tiempo de retardo se 40 aplican desde una solución en un sistema de disolventes farmacéuticamente aceptables o desde una dispersión acuosa.

23. Un método de acuerdo con el párrafo 21 que comprende además:

45

g) enmascarar opcionalmente el sabor de perlas que contienen fármaco bien mediante coacervación en disolvente o recubrimiento de lecho fluido;

h) granular un alcohol de azúcar o un sacárido, o una combinación de los mismos, y un disgregante, cada uno con un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 30 m para producir microgránulos de rápida dispersión con un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 400 m; 50

i) mezclar las perlas de múltiples recubrimientos con los microgránulos de rápida dispersión en una proporción de las perlas de múltiples recubrimientos con respecto a los microgránulos de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:2; y

j) comprimir la mezcla de la etapa (i) en comprimidos bucodispersables usando una prensa de comprimidos giratoria. 55

24. Un método de acuerdo con el párrafo 21, en el que dicha etapa de compresión en comprimidos bucodispersables comprende utilizar una prensa de comprimidos dotada de un sistema de lubricación exterior para lubricar las matrices y los punzones antes de la compresión.

60

25. Un método de párrafo 21, en el que la forma de dosificación comprende cantidades terapéuticamente eficaces de la población de perlas de LI, la población de perlas de LS y/o una o más poblaciones de perlas de LPC de un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico, presentando cada población de perlas de múltiples recubrimientos características de liberación diferentes tras un tiempo de retardo predeterminado. 65

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada que comprende una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC) de un fármaco débilmente básico; en la que el fármaco débilmente básico comprende un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N), o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad no superior a aproximadamente 200 g/ml a pH 6,8; en la que las perlas de LPC comprenden partículas de núcleo de ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, que tienen un recubrimiento de barrera con una membrana polimérica de LS (liberación sostenida) que comprende un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico, en la que el fármaco 10 débilmente básico está estratificado y recubierto además con una membrana de tiempo retardado, de modo que tanto el ácido orgánico como el fármaco débilmente básico presentan perfiles de liberación de fármaco comparables; y en la que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no están en contacto entre sí en la forma de dosificación.

15
2. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1, en la que el fármaco débilmente básico tiene una proporción de dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 que no es inferior a aproximadamente 100, y al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable disuelve dicho fármaco débilmente básico antes de liberarlo en un medio intestinal hostil en el que dicho fármaco débilmente básico es prácticamente insoluble, y dicha forma de dosificación presenta un perfil farmacocinético a las 24 horas de la 20 dosificación adecuado para una pauta posológica de una vez al día en pacientes que la necesitan.
3. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1, en la que dichas perlas de LPC comprenden un recubrimiento exterior de tiempo de retardo que comprende un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero entérico, proporcionando dicho recubrimiento exterior de tiempo de retardo un tiempo 25 de retardo de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas antes de comenzar la liberación del fármaco débilmente básico; en la que dicho recubrimiento exterior de tiempo de retardo está dispuesto sobre un recubrimiento de liberación sostenida (LS) que comprende un polímero no hidrosoluble solo o en combinación con un polímero hidrosoluble, proporcionando dicho recubrimiento de LS un perfil de liberación sostenida, en la que dicho recubrimiento de LS está dispuesto sobre una capa de fármaco débilmente básico; y en la que la capa de 30 fármaco débilmente básico está dispuesta sobre el recubrimiento de barrera interior que está dispuesto sobre los núcleos que contienen ácido orgánico, proporcionando dicho recubrimiento de barrera interior un perfil de liberación sostenida.
4. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1 en forma de un comprimido 35 bucodispersable (CBD), en la que, opcionalmente:

(a) dicho CBD comprende además microgránulos de dispersión rápida que comprenden un disgregante y un alcohol de azúcar o un sacárido, o una combinación de los mismos, y cada uno de entre el disgregante y el alcohol de azúcar o el sacárido tienen un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 30 m; 40

(b) dichos microgránulos tienen un tamaño medio de partícula no superior a 400 m; y

(c) dicho CBD tiene opcionalmente un tiempo de desintegración de aproximadamente 60 segundos o inferior en contacto con la saliva de la cavidad oral.
5. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que 45 el fármaco débilmente básico es clorhidrato de ondansetrón y el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable es ácido fumárico.
6. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco débilmente básico es ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un pKa 50 de 7,4 y una solubilidad inferior a 100 g/ml a un pH de 6,8.
7. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1, en la que

(a) el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido 55 maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutámico y mezclas de los mismos;

(b) la proporción del fármaco débilmente básico con respecto al ácido orgánico varía de aproximadamente 5:1 a 1:10 en peso para proporcionar perfiles farmacocinéticos diana adecuados para una pauta de dosificación de una vez al día. 60

(c) el ácido orgánico no se agota de dicha forma de dosificación hasta completarse la liberación del fármaco débilmente básico desde la forma de dosificación cuando se ensaya la disolución mediante la metodología de disolución de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) usando un medio de disolución bifásico (primero 2 horas en HCl 0,1 N seguido del ensayo en un tampón a pH 6,8).

65
8. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que dichas partículas de núcleo de ácido orgánico comprenden:

i) un cristal de ácido orgánico;

ii) una partícula inerte recubierta con un ácido orgánico y un aglutinante polimérico; o 5

iii) un microgránulo o un micro-comprimido que comprenden el ácido orgánico, un aglutinante polimérico y un diluyente/una carga, preparados mediante rotogranulación, granulación-extrusión-esferonización o granulación-compresión.
9. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 3, en la que 10

(a) el recubrimiento de LS comprende un polímero no hidrosoluble solo o un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero hidrosoluble en una proporción de aproximadamente 9:1 a 5:5, y en la que dicho recubrimiento de LS se aplica para una ganancia de peso del aproximadamente 1,5 % al 20 % en peso basándose en el peso total de las partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de LS. 15

(b) dicho recubrimiento de tiempo de retardo comprende un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 9:1 a 1:3, respectivamente, para una ganancia de peso del aproximadamente 10 % al 60 % en peso seco basándose en el peso seco de las perlas de LPC;

(c) el recubrimiento de tiempo de retardo comprende etilcelulosa con una viscosidad media de 10 mPa.s (10 cps)) y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y, opcionalmente, comprende además un plastificante; o 20

(d) el recubrimiento de tiempo de retardo comprende etilcelulosa con una viscosidad media de 10 mPa.s (10 cps)) y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y el fármaco débilmente básico es ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un pKa de 7,4 y una solubilidad inferior a 100 g/ml a un pH de 6,8.

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10. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1, en la que

(a) el polímero no hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato neutros y mezclas de los mismos; 30

(b) el polímero hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol, y mezclas de los mismos.

(c) el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste en ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato sensibles al pH, goma laca, derivados de los mismos, y mezclas de los 35 mismos; y/o

(d) al menos uno de entre el recubrimiento de LS, el recubrimiento de barrera interior y el recubrimiento exterior de tiempo de retardo comprende además un plastificante seleccionado del grupo que consiste en triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, aceite de ricino, mono- y di-glicéridos acetilados, y mezclas de los mismos. 40
11. La forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que dicho fármaco débilmente básico comprende ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; cada población de perlas de LPC comprende partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de LS que comprenden ácido fumárico; y un recubrimiento de tiempo de retardo comprende etilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 45 en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:3 para una ganancia de peso del 5 % al 60 %, presentando cada población de perlas de LPC, tras la administración oral de la forma de dosificación, un tiempo de retardo predeterminado y características de liberación diferentes.
12. Un método de preparación de una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada que comprende una o 50 más poblaciones de perlas de liberación pulsátil controlada (LPC) de un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 que contiene nitrógeno (N) débilmente básico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14, una solubilidad no superior a aproximadamente 200 g/ml a un pH de 6,8 y una proporción de la dosis óptima más alta con respecto a la solubilidad a pH 6,8 no inferior a aproximadamente 100, y al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable como solubilizador, que 55 comprende:

a) preparar partículas de núcleo de ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable;

b) preparar partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de LS mediante el recubrimiento de las partículas 60 de núcleo de ácido orgánico con un recubrimiento de LS que comprende un polímero no hidrosoluble solo o un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero hidrosoluble o un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50 para una ganancia de peso del hasta aproximadamente 20 %, para proporcionar un perfil de liberación sostenida;

c) preparar perlas de LI (liberación inmediata) recubriendo con una solución que comprende el fármaco 65 débilmente básico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante polimérico y,

opcionalmente, aplicando una capa de sellado protectora que comprende un polímero hidrosoluble, sobre las partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de barrera interior;

d) opcionalmente, preparar perlas de LS aplicando un recubrimiento de LS (barrera) que comprende un polímero no hidrosoluble solo o un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero hidrosoluble en una proporción de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50 sobre las perlas de LI para una ganancia de 5 peso del aproximadamente 1,5 % al 20 % en peso seco total de las perlas recubiertas de LS;

e) preparar perlas de LPC aplicando un recubrimiento exterior de tiempo de retardo que comprende un polímero no hidrosoluble en combinación con un polímero entérico a las perlas de las etapas (c) o (d), en una proporción de aproximadamente 9:1 a 1:3 para una ganancia de peso del aproximadamente 10 % al 60 % del peso seco total de las perlas de LPC; y 10

f) usar para rellenar una cápsula o comprimir en un comprimido o un comprimido bucodispersable una o más poblaciones de perlas de LPC en cantidades apropiadas para proporcionar un perfil farmacocinético adecuado para una pauta de dosificación de una vez al día en pacientes que necesitan dicha medicación;

opcionalmente, en el que la forma de dosificación farmacéutica multiparticulada comprende cantidades 15 terapéuticamente eficaces de dos o más poblaciones de perlas de LPC, en el que cada una de las dos o más poblaciones de células de LPC presentan características de liberación diferentes tras un tiempo de retardo predeterminado.
13. El método de la reivindicación 12, en el que cada una de las etapas de recubrimiento o de aplicación comprende 20 recubrir o aplicar a partir de una solución en un sistema de disolventes farmacéuticamente aceptables o a partir de una dipersión acuosa.
14. El método de la reivindicación 12, en el que la etapa (f) es comprimir las perlas en un comprimido bucodispersable, opcionalmente, comprimir en una prensa de comprimidos giratoria dotada de un sistema de 25 lubricación externo para lubricar las matrices y los punzones antes de la compresión;

y método que comprende además:

g) opcionalmente, enmascarar el sabor de una o más poblaciones de perlas mediante coacervación en disolvente o recubrimiento de lecho fluido; 30

h) granular un alcohol de azúcar o un sacárido, o una combinación de los mismos, y un disgregante, cada uno con un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 30 m para producir microgránulos de rápida dispersión con un tamaño medio de partícula no superior a aproximadamente 400 m;

i) mezclar la una o más poblaciones de perlas con los microgránulos de rápida dispersión, variando la proporción de una o más poblaciones de perlas con respecto a los microgránulos de rápida dispersión, opcionalmente, de 35 aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:2; y

j) comprimir la mezcla de la etapa (i) en comprimidos bucodispersables usando una prensa de comprimidos giratoria.