JPH08157392A - 放出制御型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬効成分の溶出または放出を大腸到達以後に
おいても制御し、高い血中濃度を維持することができ、
しかも投与回数を減少させることのできる放出制御型製
剤を提供する。 【構成】 無被覆もしくは水溶性基剤により被覆した薬
効成分を有する部分組成物または投与直後から薬効成分
が溶出を開始する部分組成物、小腸内にて溶解もしくは
破壊される基剤により被覆した薬効成分を有する部分組
成物または小腸到達後から薬効成分が溶出を開始する部
分組成物および大腸内にて溶解もしくは破壊される基剤
により被覆した薬効成分を有する部分組成物または大腸
到達後から薬効成分が溶出を開始する部分組成物からな
ることを特徴とする放出制御型製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、放出制御型製剤に関す
る。さらに詳しくは、薬理作用を有する薬効成分を含有
する組成物が薬効成分を、胃、小腸および大腸などの各
消化管内においてパルス型および（または）徐放性の放
出または溶出方式で溶出する放出制御型製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬効成分は経口投与されたばあい、集積
しやすい臓器は別として、他の多くの組織ではその薬効
成分の保持は一過性となるため、十分な薬理活性を維持
するには薬効成分を大量に投与することが必要となる。
このようなばあい、大量かつ頻回の投与は、投与方法が
経口であっても患者にとっては大きな負担となるもので
あり、また大量投与による副作用を防止するうえからも
好ましくない。

【０００３】このため、従来から徐放性製剤を開発する
ための努力が続けられているが、従来の徐放性製剤では
薬効成分は溶出開始後１０時間以内には溶出が終了す
る。また、溶出開始時期のほとんどは経口投与時であ
り、大腸へ到達する以前に溶出が終了してしまう。耐胃
性（胃内では溶解しない）もしくは小腸溶解性の高分子
化合物を最表層に被覆し、薬効成分の溶出開始時期を遅
らせることも行なわれている。しかし、経口投与後数時
間で小腸に到達し、薬効成分の溶出が開始するため、投
与から溶出終了までの時間の大幅な延長および大腸到達
以後の溶出を可能にするまでには至っていない。したが
って、薬効成分は、なお２４時間に２〜３回投与するこ
とが必要になってくる。

【０００４】一方、皮膜を厚くすることによって、薬効
成分の溶出開始時期を遅延させうることも知られている
が、皮膜が厚くなることにより溶出開始後の溶出速度も
遅くなるため、有効血中濃度がえがたいことが知られて
いる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬効成分の
溶出または放出を大腸到達以後においても制御し、高い
血中濃度を維持することができ、しかも投与回数を減少
させることのできる放出制御型製剤を提供しようとする
ものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは薬効成分の
溶出または放出を経口投与後１０時間以降においても継
続させることを目的に鋭意研究を行なった結果、水溶性
基剤、小腸溶解性基剤、難水溶性基剤および大腸におい
て溶解もしくは破壊される基剤を組み合わせることによ
り、薬効成分の溶出時間または放出時間が飛躍的に延長
することを見出し、本発明を完成するにいたった。

【０００７】すなわち、本発明は、無被覆もしくは水溶
性基剤により被覆した薬効成分を有する部分組成物また
は投与直後から薬効成分が溶出を開始する部分組成物、
小腸内にて溶解もしくは破壊される基剤により被覆した
薬効成分を有する部分組成物または小腸到達後から薬効
成分が溶出を開始する部分組成物および大腸内にて溶解
もしくは破壊される基剤により被覆した薬効成分を有す
る部分組成物または大腸到達後から薬効成分が溶出を開
始する部分組成物からなることを特徴とする放出制御型
製剤に関する。

【０００８】ここにおいては、水溶性基剤がセルロース
誘導体であるもの、メタアクリル酸メチル−メタアクリ
ル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重
合体またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ートであるもの、あるいはゼラチンまたは白糖であるも
のが好ましい。

【０００９】また、小腸内にて溶解もしくは破壊される
基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネー
トフタレート、セルロースアセテートマレアート、メタ
アクリル酸−メタアクリル酸メチル共重合体、メタアク
リル酸−メタアクリル酸エチル−メタアクリル酸塩化ト
リメチルアンモニウムエチル共重合体、ポリビニルアル
コールフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、
スチレン−アクリル酸共重合体およびメチルアクリレー
ト−メタアクリル酸共重合体から選ばれたものが好まし
い。

【００１０】さらに、大腸内にて溶解もしくは破壊され
る基剤が一般式（Ａ）：

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｒ¹ は
大腸内で分解または資化される糖残基を表す）で示され
る少なくとも一種類の構造単位および一般式（Ｂ）：

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｘ¹ お
よびＸ² は独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子
を、Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリアルキ
レン基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリーレン
オキサイド基、ポリエステル基またはポリアミド基を表
す）で示される少なくとも一種類の構造単位からなる共
重合体であるものが好ましい。とりわけ、前記共重合体
の構造単位（Ａ）がＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される
二塩基酸とＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表される大腸内で分解ま
たは資化される糖とをエステル結合させてえられる構造
単位、および構造単位（Ｂ）がＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨ
で表される二塩基酸とＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表されるポリ
アルキレングリコ−ルとをエステル結合させてえられる
構造単位であるもの、および前記共重合体の構造単位
（Ａ）を構成するＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二
塩基酸がテレフタル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ
−Ｒ¹ −ＯＨで表される大腸内で分解または資化される
糖がセロビオースであって、構造単位（Ｂ）を構成する
ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸がテレフタ
ル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表
されるポリアルキレングリコールがポリテトラメチレン
グリコールまたはポリプロピレングリコールであるもの
が好ましい。

【００１５】また、製剤の形態はカプセル剤、顆粒剤、
顆粒剤と散剤との混合物、または錠剤が好ましい。

【００１６】さらに、少なくとも１つの部分組成物に含
まれる薬効成分の溶出または放出方式は、パルス型ある
いは徐放性であるものが好ましい。

【００１７】

【実施例】つぎに、上記組成物を具体的に説明する。

【００１８】本発明における、無被覆もしくは水溶性基
剤により被覆した薬効成分を有する部分組成物または投
与直後から薬効成分が溶出を開始する部分組成物（以
下、部分組成物と称する）は薬効成分を有する主薬成
分および賦形剤からなる粉体、顆粒、錠剤または丸剤で
ある。これは、アセチルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウムなどのセルロース誘導体、メタアクリル酸メチル
−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミ
ノエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテートなどの合成高分子化合物、あるいはゼラチ
ン、白糖などの水溶性基剤で被覆されていてもよい。ま
た、投与直後から薬効成分の溶出を徐放的に開始する組
成物でもよい。そのためには、薬効成分を有する無被覆
の粉体または顆粒、もしくはそれを水溶性基剤により被
覆したもの（以下、芯物質という）をアクリル酸メチル
−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチル共重合体、エチルセルロースなど
の非水溶性基剤またはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセル
ロース、セルロースアセテートフタレート、セルロース
プロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレ
アート、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチル共重合
体、メタアクリル酸−メタアクリル酸エチル−メタアク
リル酸トリメチルアンモニウムエチル共重合体、ポリビ
ニルアセテートフタレート、スチレン−アクリル酸共重
合体、メチルアクリレート−メタアクリル酸共重合体な
どの水溶性基剤で薬効成分の溶出が徐放的になるようコ
ーティグしてもよい。あるいは前記基剤をマトリックス
型徐放性基剤として用いてもよい。あるいは後述する方
法により徐放性製剤としてもよい。

【００１９】本発明における、小腸内にて溶解もしくは
破壊される基剤により被覆した薬効成分を有する部分組
成物または小腸到達後から薬効成分が溶出を開始する部
分組成物（以下、部分組成物と称する）は薬効成分を
有する主薬成分および賦形剤からなる芯物質が、小腸内
にて溶解あるいは破壊される基剤により被覆されている
顆粒、錠剤または丸剤をいう。

【００２０】その基剤としては、具体的には、たとえば
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
ＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチル
エチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテート
フタレート（ＣＡＰ）、セルロースプロピオネートフタ
レート、セルロースアセテートマレアート、メタアクリ
ル酸−メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸
−メタアクリル酸エチル−メタアクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチル共重合体、ポリビニルアルコール
フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレ
ン−アクリル酸共重合体、メチルアクリレート−メタク
リル酸共重合体などの合成高分子化合物など、腸溶性コ
ーティング剤として一般に用いられている物質を使用す
ることができる。また小腸到達後から薬効成分の溶出を
徐放的に開始する組成物でもよい。そのためには、部分
組成物におけるのと同様の方法で、あらかじめ徐放性
顆粒を製したのち、これを小腸内にて溶解あるいは破壊
される基剤で被覆すればよい。

【００２１】本発明における、大腸内にて溶解もしくは
破壊される基剤により被覆した薬効成分を有する部分組
成物または大腸到達後から薬効成分が溶出を開始する部
分組成物（以下、部分組成物と称する）は薬効成分を
有する主薬成分および賦形剤からなる芯物質が、大腸内
にて溶解あるいは破壊される基剤により被覆されている
顆粒、錠剤または丸剤をいう。

【００２２】その基剤としては、たとえば一般式
（Ａ）：

【００２３】

【化５】

【００２４】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｒ¹ は
大腸内で分解または資化される糖残基を表す）で示され
る少なくとも一種類の構造単位および一般式（Ｂ）：

【００２５】

【化６】

【００２６】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｘ¹ お
よびＸ² は独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子
を、Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリアルキ
レン基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリーレン
オキサイド基、ポリエステル基またはポリアミド基を表
す）で示される少なくとも一種類の構造単位からなる共
重合体などがあげられる。

【００２７】前記共重合体の構造単位（Ａ）は、ＨＯＯ
Ｃ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸とＨＯ−Ｒ¹ −Ｏ
Ｈで表される大腸内で分解または資化される糖とをエス
テル結合させてえられる構造単位、および構造単位
（Ｂ）がＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸と
ＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表されるポリアルキレングリコ−ル
とをエステル結合させてえられる構造単位である。

【００２８】とくに、前記共重合体の構造単位（Ａ）を
構成するＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸が
テレフタル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ¹ −
ＯＨで表される大腸内で分解または資化される糖がセロ
ビオースであって、構造単位（Ｂ）を構成するＨＯＯＣ
−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸がテレフタル酸また
はイソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表されるポ
リアルキレングリコールがポリテトラメチレングリコー
ルまたはポリプロピレングリコールである合成高分子化
合物などを使用することが好ましい。

【００２９】共重合体の分子量はとくに限定されない
が、好ましくは２，０００〜１，０００，０００、より
好ましくは５，０００〜５００，０００、最も好ましく
は１０，０００〜３００，０００である。また、２つの
構造単位（Ａ）と（Ｂ）との共重合割合は、好ましくは
１：９９〜９９：１、より好ましくは５：９５〜８０：
２０、最も好ましくは１０：９０〜７０：３０である。
構造単位（Ａ）と（Ｂ）との結合方向は決まっていな
い。

【００３０】一般式（Ａ）で示される構造単位について
説明すると、これは、ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表され
る二塩基酸とＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表される大腸内で分解
または資化される糖とをエステル結合させてえられる。

【００３１】このうち、ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表される糖
は、大腸内で加水分解を受ける、または資化される難消
化性の糖である。

【００３２】大腸内には多種類の細菌が存在しており、
最近の研究からこれらの細菌が、人体で消化・吸収でき
ないあるいはできにくい難消化性糖類を、醗酵により利
用しており、そのためこれまで人体では利用されないと
されていた糖類も、この過程を通って吸収されることが
わかってきた。また、人体内での発ガン性物質生成の研
究において、大腸内の特異的な糖加水分解酵素の存在が
クロ−ズアップされてきている。これらの加水分解酵素
としては、β−グルコシダーゼ、β−ガラクトシダー
ゼ、β−グルクロニダーゼなどの他にキシラナーゼ、β
−グルカナーゼ、ガラクトマンナーゼ、ポリガラクチュ
ロナーゼ、ムチナーゼ、コンドロイチンリアーゼ、カル
ボキシメチルセルラーゼ、セルラーゼ、ポリガラクチュ
ロネイトリアーゼなどの多糖分解酵素があげられる。

【００３３】前記の大腸内で加水分解を受ける、または
資化される難消化性の糖であるＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表さ
れる糖は、糖残基２つ以上、かつ好ましくは１００以
下、より好ましくは５０以下、さらに好ましくは１０以
下で構成される糖である。Ｒ¹はかかる糖の糖残基を表
している。たとえば前記酵素により加水分解される糖が
あげられる。難消化性の糖とは、人の小腸内で消化吸収
を受けにくい、または消化を受けない糖のことをいう。
具体的には、６′−ガラクトシルラクトースや４′−ガ
ラクトシルラクトースなどのラクトースのガラクトース
残基にガラクトースがβ−１，４あるいはβ−１，６で
数分子結合したガラクトオリゴ糖；１−ケストースやニ
ストースなどのスクロースのフラクトース残基にフラク
トースがα−１、β−２で数分子結合したフラクトオリ
ゴ糖；ラフィノースやスタキオースなどのスクロースの
グルコース残基にガラクトースがβ−１，６で数分子結
合した大豆オリゴ糖；キシロビオースやキシロトリオー
スなどのキシロースがβ−１，４で数分子結合したキシ
ロオリゴ糖；イソマルトースやイソマルトトリオースや
パノースなどのイソマルトースの非還元性グルコースに
グルコースがα−１，４あるいはα−１，６で数分子結
合したイソマルトオリゴ糖；セロビオースやセロトリオ
ースなどのグルコースがβ−１，４で数分子結合したオ
リゴセルロース；ラクトース、ラクトスクロース、ラク
チュロース、パラチノース、メレチトース、ツラノー
ス、メリビオース；マルチトール、ラクチトール、イソ
マルチトール、グルコピラノシル−α−１，６−マンニ
トールなどの二糖類アルコ−ル；およびカルボキシメチ
ルセルロース、グアガム、トラガントガム、キシランな
どがあげられる。以上の具体的な糖は例示であって、Ｈ
Ｏ−Ｒ¹ −ＯＨで表される糖はこれらに限定されるもの
ではないが、被膜形成性、溶媒への溶解性を改善し、し
かも大腸内の多糖分解酵素で特異的に分解および／また
は資化される糖としては、なかでもセロビオース、ラク
トース、ラフィノース、スタキオースのような糖残基５
以下で構成されるもの、とくに二糖類、とりわけセロビ
オースが最も好ましい。

【００３４】さらに、これらの糖はアセチル基、ベンゾ
イル基などのアシル基、メチル基、エチル基などのアル
キル基、またはヒドロキシルエチル基、ヒドロキシプロ
ピル基などのヒドロキシアルキル基などで修飾されてい
てもよい。これらの修飾基は、糖一分子中に未修飾の水
酸基が２つ以上残っていれば何分子結合していてもよ
く、また１種類または２種類以上の修飾基で修飾されて
いてもよい。

【００３５】本発明の共重合体中には、前記の糖は２種
類以上含まれていてもよいが、１種類であることが望ま
しい。

【００３６】ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基
酸中、Ｒは二価の有機基を表すが、このような有機基と
しては芳香族炭化水素およびその誘導体、脂肪族炭化水
素およびその誘導体、脂環式炭化水素およびその誘導体
があげられる。芳香族炭化水素としては、たとえばベン
ゼン環、ナフタレン環、１，２−ビスフェノキシエタン
などがあげられ、脂肪族炭化水素としては、たとえばメ
チレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基など
があげられ、脂環式炭化水素としては、たとえばシクロ
ヘキサンなどがあげられる。かかる二塩基酸の具体例と
しては、好ましくはテレフタル酸、イソフタル酸、４，
４′−ジカルボキシビフェニル、２，６−ジカルボキシ
ナフタレン、１，２−ビス（フェノキシ）エタン−４，
４′−ジカルボン酸、１，２−ビス（２−クロロフェノ
キシ）エタン−４，４′−ジカルボン酸などの芳香族系
二塩基酸、アジピン酸、１，１０−デカンジカルボン
酸、ジエチルマロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ
酸などの脂肪族二塩基酸、およびシクロヘキサン二酸な
どの脂環式化合物の二塩基酸、より好ましくはテレフタ
ル酸、イソフタル酸などの芳香族系二塩基酸、アジピン
酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸などの脂肪族二塩
基酸、最も好ましくはテレフタル酸、イソフタル酸、ア
ジピン酸、シュウ酸などがあげられるがこれらに限定さ
れるものではない。

【００３７】本発明の共重合体中にはこれら二塩基酸は
２種類以上含まれていてもよいが、１種類であることが
望ましい。

【００３８】一方、一般式（Ｂ）で示される構造単位
は、前記のＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸
とＨ−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈで表される化合物とを結合
させてえられる。

【００３９】Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポ
リアルキレン基、ポリアルキレングリコール基、ポリア
リーレンオキサイド基、ポリエステル基またはポリアミ
ド基を表す。以下に具体的に、Ｈ−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −
Ｈについて４種（一般式（Ｃ）〜（Ｈ））に大別し、例
をあげて説明する。

【００４０】（１）一般式（Ｃ）： Ｈ−Ｘ¹ −Ｒ³ −Ｘ² −Ｈ （Ｃ） （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² はそれぞれ独立に酸素原子、イミノ
基または硫黄原子を表し、Ｒ³ は飽和または不飽和の炭
化水素基を表す）で示される化合物。すなわち、両端に
独立に水酸基、アミノ基またはチオール基を有する飽和
または不飽和の炭化水素化合物である。具体的には、た
とえばエチレングリコール、プロピレングリコール、
１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、
１，４−ブタンジオールなどのアルキレングリコール；
ヘキサメチレンジアミン、エチレンジアミン、テトラメ
チレンジアミンなどのアルキレンジアミン；１，４−ブ
タンジチオール、エタンジチオールなどのアルカンジチ
オール；１，４−ハイドロキノン、１，３−ハイドロキ
ノン、２，７−ジヒドロキシナフタレン、カテコール、
１，３−ジ（ヒドロキシメチル）ベンゼンなどの芳香族
ジオール；１，４−ジアミノベンゼン、３，５−ジアミ
ノトルエンなどの芳香族ジアミンがあげられる。

【００４１】（２）一般式（Ｄ）： Ｈ−Ｘ¹ −（Ｒ⁴ Ｏ）_n −Ｒ⁵ −Ｘ² −Ｈ （Ｄ） （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞ
れ独立に炭素数１〜１０のアルキレン基またはアリール
基を表し、ｎは１〜１００の整数を表す）で示される化
合物。すなわち、両末端に水酸基、アミノ基またはチオ
ール基を有するポリアルキレングリコールまたはポリア
リーレンオキサイドである。具体的には、たとえば両末
端に水酸基、アミノ基またはチオール基を有する、ポリ
エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ
テトラメチレングリコール、ポリフェニレンオキサイド
などがあげられる。

【００４２】（３）一般式（Ｅ）または（Ｆ）：

【００４３】

【化７】

【００４４】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｘ³ 、
Ｘ⁶ はそれぞれ独立に酸素原子またはイミノ基を、
Ｘ⁴ 、Ｘ⁵ はそれぞれ独立に酸素原子、硫黄原子または
イミノ基を表し、Ｒ⁶ は炭素数１〜２０のアルキレン
基、芳香族化合物の二価基またはアルキレングリコール
基を表し、ｍおよびｌはそれぞれ独立に０〜１００の整
数を表し、ｐは１〜１２の整数を表す）または一般式
（Ｇ）：

【００４５】

【化８】

【００４６】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｘ³ 、Ｘ⁴ 、Ｘ⁵ 、
Ｘ⁶ は前記と同じ。Ｒ⁷ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立に
炭素数１〜２０のアルキレン基または芳香族化合物の２
価基を表し、Ｒ⁸ は２価の有機基を表し、ｑは１〜１０
０の整数を表す）で示される化合物。すなわちＸ³ 、Ｘ
⁶ が酸素原子のばあいは、両末端に独立に水酸基、アミ
ノ基またはチオール基を有するポリエステルであり、具
体的には、ポリε−カプロラクトン、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸、ポリエチレンテレフタレートまたはポリ
エチレンアジペートなどの両末端に水酸基、アミノ基ま
たはチオール基を有する化合物であり、Ｘ³ 、Ｘ⁶ がイ
ミノ基のばあいは、両末端に独立に水酸基、アミノ基ま
たはチオール基を有するポリアミドであり、具体的には
ポリε−カプロラクタム、ヘキサメチレンジアミン−ア
ジピン酸共重合体などの両末端に水酸基、アミノ基また
はチオール基を有する化合物があげられる。

【００４７】（４）一般式（Ｈ） Ｈ−Ｘ¹ −（ＣＨ₂ ＣＲ¹¹Ｒ¹²）_r −Ｘ² −Ｈ （Ｈ） （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞ
れ独立に水素原子、アルキル基、アセチル基、フェニル
基、１〜４個のアルキル基またはニトロ基で置換された
フェニル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カ
ルボキシエチル基、カルボキシイソプロピル基、カルボ
キシ−２−ヒドロキシエチル基、カルボキシ−２−ヒド
ロキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１−ヒドロ
キシエトキシカルボニル基または２−ヒドロキシプロポ
キシカルボニル基を、ｒは１〜１０００の整数を表す）
で示される化合物。すなわち、両末端に独立に水酸基、
アミノ基またはチオール基を有するポリアルキレンであ
る。具体的には、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリ
メタクリル酸ヒドロキシエチルなどの両末端に水酸基、
アミノ基またはチオール基を有する化合物があげられ
る。

【００４８】以上の具体的な化合物は例示であって、Ｈ
−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈで示される化合物はこれらに限
定されるものではないが、溶媒への溶解性が改善され
た、しかも安全性の高い化合物としては、両末端水酸基
のポリプロピレングリコールまたはポリテトラメチレン
グリコールのようなポリエーテルや両末端水酸基のポリ
ε−カプロラクトンまたはポリグリコール酸のようなポ
リエステルが最も好ましい。

【００４９】以上のような構造単位をもつ本発明に使用
される高分子の合成は、公知の方法により行われる（ク
リタ（Ｋｕｒｉｔａ，Ｋ．）ら、ジャーナル オブ ポ
リマー ケミストリー エディション（Ｊ．Ｐｏｌｙｍ
ｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．），１８，３６５，（１９８
０））。すなわち、糖と共重合するポリアルキレングリ
コールと二塩基酸の塩化物とをジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）など
の不揮発性非プロトン性極性溶媒中で、ピリジンあるい
はトリエチルアミンなどの三級アミン類を脱プロトン剤
として使用し、反応させることにより行なう。

【００５０】また、部分組成物は大腸到達後から薬効
成分の溶出を徐放的に開始する組成物でもよく、そのた
めには、部分組成物におけるのと同様の方法で、あら
かじめ徐放性顆粒を製したのち、これを大腸内にて溶解
あるいは破壊される基剤により被覆すればよい。

【００５１】本願発明の製剤に用いられうる薬効成分
は、経口投与可能な薬物であればとくに制限されず、た
とえば塩酸ジルチアゼム、塩酸ペラパミル、ニカルジピ
ン、ニトレンジピン、ニモジピンなどのカルシウム拮抗
剤、テオフィリン、トリメトキノールなどの抗喘息薬、
水溶性ビタミン類、抗生物質、抗悪性腫瘍剤、解熱鎮痛
剤、血糖降下剤、化学療法剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰
剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋
弛緩剤、消化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療
剤、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、消炎剤、強心剤、不整
脈治療剤、利尿剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮
剤、抗凝血剤、血圧降下剤などの医薬化合物があげられ
る。

【００５２】さらに、各部分組成物中には賦形剤、結合
剤、滑沢剤、凝集防止剤、崩壊剤、発泡剤、吸収促進
剤、安定化剤、薬効成分の溶解補助剤、可塑剤および所
望により前記共重合体以外の高分子物質など、通常この
分野で常用される種々の配合剤が配合されていてもよ
い。賦形剤としては、たとえば、白糖、乳糖、マンニト
ール、グルコースなどの糖類、でんぷん、結晶セルロー
ス、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウ
ムなどがあげられる。粒度調整のために用いられる担体
物質としては、たとえば、白糖、乳糖、でんぷん、結晶
セルロース、などがあげられる。結合剤としては、たと
えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白
糖、乳糖、麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴー
ル類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷんなどが
あげられる。滑沢剤としては、たとえば、ステアリン
酸、タルクなどがあげられる。凝集防止剤としては、ス
テアリン酸、タルクなど前記の滑沢剤が好適に用いられ
るほか、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸などがあげ
られる。崩壊剤としては、たとえば、結晶セルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース塩、でんぷん、ヒ
ドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ
ナトリウム、トラガント、などがあげられる。発泡剤と
しては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、酒石酸、など
があげられる。吸収促進剤としては、たとえば、高級ア
ルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル
などの界面活性剤などがあげられる。安定化剤として
は、たとえば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキ
シ安息香酸エチル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナ
トリウム、α−トコフェロールなどがあげられる。薬効
成分の溶解補助剤としては、たとえば、フマル酸、コハ
ク酸、リンゴ酸などの有機酸などがあげられる。

【００５３】さらにいずれの部分組成物にも、コーティ
ング性および膜形成性を改善するために添加する可塑
剤、静電気防止剤、薬効成分の溶出、放出、拡散および
吸収を制御する化合物、薬効成分の安定性を改善する化
合物などを添加することができる。

【００５４】また、部分組成物、部分組成物および
製剤の最表層には、顆粒の強度保持、薬効成分の酸化お
よび吸湿防止などのために、アセチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム等のセルロース誘導体、メタアクリル
酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメ
チルアミノエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテートなどの合成高分子化合物、あるい
はゼラチン、白糖などの水溶性基剤で被覆を加えること
ができる。

【００５５】本発明における芯物質の調製は、通常の製
剤化手法で実施することができる。たとえば、薬効成分
に結合剤および必要に応じて賦形剤などその他の添加剤
を配合した組成物を、湿式押出し造粒法、転動造粒法、
流動層造粒法などにより顆粒状に造粒するか、あるい
は、粒度調製のために担体を用いてもよく、球状に造粒
した担体にたとえば通常の粉末コーティング法などによ
って薬効成分をコーティングして調製することができ
る。粉末コーティングは、たとえば結合剤を水、低級ア
ルコール、低級アルカノン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、またはこれらの混合物など適当
な溶媒に溶解した溶液を、中心核となる担体粒子上にス
プレーしながら、薬効成分あるいはこれと賦形剤などの
適当な配合剤との混合物を少量づつ添加して行なう転動
造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法な
どにより実施することができる。

【００５６】本発明において、芯物質の形態はとくに制
限されず、錠剤、丸剤、顆粒、粉末など種々の形態のも
のをいずれも好適に用いることができ、とくに、平均粒
径が約３００〜５０００μｍ、とりわけ約５００〜１５
００μｍに造粒した顆粒剤を用いるのが好ましい。

【００５７】本発明において、芯物質をさらに処理する
ことによるほか、薬効成分を徐放的に溶出または放出す
る組成物の構成および製造法はとくに制限されない。

【００５８】薬効成分を徐放的に溶出または放出する徐
放性医薬品組成物を調製するための多くの方法および組
成物が公知である。その例として、医薬活性成分と有機
酸を含有する芯物質をアクリル酸エチル−メタアクリル
酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウム
エチル共重合体のエタノール溶液で噴霧コーティングし
たもの（特開昭６０−１９３９１３号）、薬物、エチル
セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む
芯物質を硬化油およびヒドロキシプロピルセルロースを
主成分とする膜で被覆してなる顆粒を含有したもの（特
開平３−１９３７３４号）、多孔質リン酸カルシウム系
化合物顆粒の孔内に薬剤を含有させたもの（特開平３−
２１８３１０号）、非イオン性水溶性セルロースエーテ
ルとワックス類と主薬とを混合した後、直接打錠し、ワ
ックス類の融点付近の温度で熱処理したもの（特開平３
−２３２８１４号）、エチルセルロースまたはメタクリ
ン酸メチルエステル、可塑剤および粘着防止剤を包含す
るコーティング組成物で被覆された薬剤の顆粒から成る
もの（特開平３−１９０８１７号）、キトサンおよび主
薬の弱酸溶液を不活性媒体に分散させ、えられた分散液
に弱アルカリをを加え、広いｐＨ範囲で媒体中に浮遊し
うる内部に空洞を有する顆粒（特開平１−２２４３１１
号）、薬物を結合剤を用いて湿式造粒した後に乾燥し、
しかる後にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
水溶性成分を混合したもの（特開平５−２５５１２５
号）、などがあげられる。が、とりわけ薬効成分を含有
する芯物質をアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル
−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共
重合体の水分散液でコーティングしたものが好ましい。

【００５９】本発明においては、徐放性顆粒の製造にお
ける芯物質の被覆、小腸内にて溶解もしくは破壊される
基剤での被覆、および大腸内にて溶解もしくは破壊され
る基剤での被覆は、公知の方法で行なうことができる。
たとえば、薬効成分を含む芯物質の被覆にあたり、従来
から公知のパンコーティング装置、流動コーティング装
置、通気乾燥機構を備えた各装置を使用することができ
る。また、コーティング液も、所望の濃度（０．１〜５
０％ｗ／ｗ）、揮発性、および皮膜形成性から判断して
適当なものを選ぶことができ、とくに限定されず、たと
えば、水、アルコール類、ケトン類、ハロゲン化炭化水
素類、芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、オ
レフィン類、アミド類、オキシド類、およびグリコール
類、または、それらの混合物があげられる。

【００６０】皮膜形成性を改善するために、可塑剤、界
面活性剤、高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリ
ン脂肪酸エステル、水分透過性、水蒸気透過性、光の透
過性を調整することを目的とした添加剤、たとえばステ
アリン酸、ポリエチレングリコール、タルク、酸化チタ
ンなど、コーティングの操作性を改善する目的で添加す
る静電気防止剤、たとえばステアリン酸、ポリエチレン
グリコール類など、消泡を目的としたシリコーン樹脂、
さらに着色を目的とした色素や無機顔料、その他香料な
どを用いることができる。

【００６１】なお、本発明において各部分組成物の被覆
基剤は、部分組成物たとえば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチ
ル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、白
糖など、部分組成物たとえば、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸−
メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸−メタ
アクリル酸エチル共重合体など、部分組成物たとえ
ば、大腸内にて溶解もしくは破壊される基剤が一般式
（Ａ）：

【００６２】

【化９】

【００６３】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｒ¹ は
大腸内で分解または資化される糖残基を表す）で示され
る少なくとも一種類の構造単位および一般式（Ｂ）：

【００６４】

【化１０】

【００６５】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｘ¹ お
よびＸ² は独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子
を、Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリアルキ
レン基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリーレン
オキサイド基、ポリエステル基またはポリアミド基を表
す）で示される少なくとも一種類の構造単位からなる共
重合体など、である組み合わせが好ましい。

【００６６】本発明の部分組成物における、小腸内に
て溶解もしくは破壊される基剤による被覆量は、１〜２
００％（重量％、以下同様）、好ましくは５〜２５％で
ある。被覆量が１％より少ないと小腸到達以前に薬効成
分を放出し、２００％より多いと薬効成分の放出が不完
全となるばあいがある。

【００６７】また、本発明の部分組成物における、大
腸内にて溶解もしくは破壊される基剤による被覆量は、
０．１〜３００％、好ましくは２．５〜１００％であ
る。被覆量が０．１％より少ないと大腸到達以前に薬効
成分を放出し、３００％より多いと大腸到達後も薬効成
分を放出しなくなる。

【００６８】投与剤形は、部分組成物、部分組成物
および部分組成物の混合物、すなわち顆粒剤、散剤、
錠剤または丸剤、あるいはその混合体、その混合物をゼ
ラチンなどの水溶性のカプセルに封入したもの、または
混合物を錠剤に加工したものでもよい。

【００６９】部分組成物〜の混合割合は、用いる薬
効成分の性質に応じて大幅に異なるので一概にはいうこ
とはできず、適宜選択すればよい。

【００７０】かくしてえられる本発明の製剤は経口投与
され胃内に入ると、ただちに部分組成物から薬効成分
が溶出または放出されはじめる。

【００７１】つぎに、投与後約３〜４時間後、部分組成
物および部分組成物が小腸に入ると、部分組成物
から薬効成分が溶出または放出されはじめる。

【００７２】そして、投与後約１０〜１２時間後、部分
組成物が大腸に入ると、部分組成物から薬効成分が
溶出または放出されはじめることになる。

【００７３】ヒトの消化管では内容物が小腸を通過し大
腸に入るまでに１０時間程度が必要で個体差は少ないと
されている。そこで、少なくとも部分組成物および部
分組成物に薬効成分を徐放的に溶出または放出する部
分組成物を使用することにより、２０数時間の間、薬効
成分を溶出または放出し続け、良好な血中濃度を維持す
ることができる。

【００７４】なぜなら、経口投与された本製剤は胃に達
すると、部分組成物より薬効成分が溶出または放出さ
れる。つぎに、小腸へ移行すると、部分組成物より薬
効成分が溶出または放出され、血液中へ吸収される。こ
の部分組成物から薬効成分はおよそ１０時間にわたり溶
出または放出され続けることになる。しかし、この溶出
または放出は大腸へ移行する頃には終了することになる
が、大腸へ移行すると部分組成物より薬効成分の溶出
または放出が始まることになる。その後、１０時間にわ
たり、薬効成分が溶出または放出され続け、血液中に吸
収されていく。

【００７５】これにより、２４時間（１日）に１回の投
与により十分な効果をえることができるようになる。

【００７６】また、製剤中の部分組成物に薬効成分を
徐放的に溶出または放出する組成物を使用することによ
り、食餌摂取後に認められる胃内での滞留中においても
良好な血中濃度の維持が可能となる。

【００７７】すなわち、本発明の製剤は、各部分組成物
に固有の所定部位または所定時間にいたるまで、それぞ
れの薬効成分を溶出または放出せず、所定の時間または
部位にいたったときにはじめてそれぞれの薬効成分が溶
出または放出される。

【００７８】このことを解りやすく説明すると、たとえ
ば以下の実施例１および実施例２のような薬物放出制御
型製剤を投与すると、まず、部分組成物からただちに
薬効成分が溶出または放出され始め、血中濃度が上昇し
ていく。この部分からの薬効成分の溶出または放出は５
〜６時間程度持続するため、血中濃度も維持される。つ
ぎに、５〜６時間後、部分組成物からの薬効成分の溶
出または放出が低下した頃、小腸に到達した部分組成物
から薬効成分の溶出または放出が開始する。そのため
血中濃度は低下することなく、一定の濃度で維持され続
ける。そして、１２〜１４時間後に部分組成物からの
薬効成分の溶出または放出が低下した頃、大腸に到達し
た部分組成物から薬効成分の溶出または放出が開始す
る。したがって、血中濃度は低下することなく、一定の
濃度でおよそ２４時間、維持され続けることになる。

【００７９】また、たとえば以下の実施例３においては
投与６〜８時間後ごとに薬効成分をすみやかに溶出また
は放出することになる。

【００８０】このように、本製剤を使用することによ
り、投与回数を一日一回に減少させることができるだけ
ではなく、良好な血中濃度を維持させることができる。

【００８１】つぎに、実施例をあげながら本発明をさら
に詳細に説明する。本発明はしかしながら、もとよりか
かる実施例にのみ限定されるものではない。

【００８２】実施例１ 抗てんかん薬であるカルバマゼピン１５０ｇを結晶セル
ロース（商品名：アビセル ＰＨ１０２、旭化成工業株
式会社製）４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇと
混合したのち、湿式造粒法を施した。えられた顆粒の大
きさは０．３〜０．８ｍｍであった。この顆粒に対し
て、オイドラギットＲＳ ３０ＤＬ（商品名、レーム・
ファーマ社（ドイツ）製；化学名、アクリル酸エチル−
メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチル
アンモニウムエチル共重合体（重合比、１：２：０．
２））１０部（重量部、以下同様）、オイドラギットＲ
Ｓ３０Ｄ（商品名、レーム・ファーマ社（ドイツ）製；
化学名、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メ
タアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合
体（重合比、１：２：０．１））３０部、タルク ６
部、クエン酸トリエチル ２．４部およびシリコンエマ
ルジョン ０．１部を含む水分散液で皮膜量が１０％
（重量％、以下同様）になるようにスプレーコーティン
グを施し、カルバマゼピン含有徐放性顆粒をえた（顆粒
１）。

【００８３】えられたカルバマゼピン含有徐放性顆粒
（顆粒１）に対してオイドラギットＳ１００（商品名、
レーム・ファーマ社製；化学名、メタアクリル酸−メタ
アクリル酸メチル共重合体）７部、タルク ３．５部お
よびポリエチレングリコール６０００ ０．７部を含む
７０％エタノール／水分散液で皮膜量が１２％になるよ
うにスプレーコーティングを施した（顆粒２）。

【００８４】セロビオース（１３．６８ｇ、４０ｍｍｏ
ｌ）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（平均分
子量６５０）（２６．００ｇ、４０ｍｍｏｌ）、および
ピリジン（１４．０８ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）をジメチ
ルアセトアミド７００ｍｌに分散した。本溶液を５℃に
冷却し、テレフタル酸ジクロライド（１６．２４ｇ、８
０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌジメチルアセトアミドに溶解
した溶液を滴下し、さらに、５℃において１００時間反
応させた。反応液を水中に滴下し、沈殿物を分取し、細
粒化および水洗を繰り返した後、減圧乾燥した。ここで
えられた生成物をジメチルアセトアミドに溶解し、メタ
ノール中に滴下し、沈殿物を分取し、細粒化および水洗
を繰り返した後、減圧乾燥することにより大腸分解性ポ
リマー４７．７３ｇ（収率８５．３５％）をえた。

【００８５】カルバマゼピン含有徐放性顆粒（顆粒１）
に対して１０％の濃度で大腸分解性ポリマーを含むジク
ロロメタン：エタノール＝１：１溶液で皮膜量が１０％
になるように、スプレーコーティングを施した（顆粒
３）。

【００８６】上記の各方法でえられた３種類の顆粒（顆
粒１〜３）を、カルバマゼピンの含有量がそれぞれ５０
ｍｇとなるようにゼラチン１号カプセルに充填し、カル
バマゼピン放出制御型製剤をえた。

【００８７】実施例２ 副腎ホルモン剤であるプレドニゾロン１２０部を、エチ
ルセルロース３０部、ヒドロキシプロピルセルロース９
部、および硬化ヒマシ油８．３部、タルク５部と混合
し、エタノールで練合し、押出し造粒機で造粒した。え
られた顆粒の大きさは０．５〜０．９ｍｍであった。こ
の顆粒８０部に対してヒドキシプロピルセルロース２．
１部、硬化ヒマシ油１．８９部、タルク４部、およびエ
アロジル４部で皮膜コーティングを施しプレドニゾロン
含有徐放性顆粒をえた（顆粒１）。

【００８８】プレドニゾロン１５０ｇを結晶セルロース
４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇとを混合した
のち、湿式造粒法を施した。えられた顆粒の大きさは
０．４〜０．８ｍｍであった。この顆粒に対して、オイ
ドラギットＲＳ ３０Ｄ ３０部、ステアリン酸カルシ
ウム１０部およびクエン酸トリエチル１部を含む水分散
液で皮膜量が１６％になるようにスプレーコーティング
を施したのち、信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＧ（商品名、
信越化学工業製；ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート）１０部、クエン酸トリエチル
３．５部、タルク３部、セスキオレイン酸ソルビタン
０．００２５部を含む水分散液で皮膜量２０％となるよ
うに、スプレーコーティグを施し、プレドニゾロン含有
徐放性顆粒をえた（顆粒２）。

【００８９】プレドニゾロン１２０部を、エチルセルロ
ース３０部、ヒドロキシプロピルセルロース９部、およ
び硬化ヒマシ油８．３部、タルク５部と混合し、エタノ
ールで練合し、押出し造粒機で造粒した。えられた顆粒
の大きさは０．５〜０．９ｍｍであった。この顆粒８０
部に対してヒドロキシプロピルセルロース２．１部、硬
化ヒマシ油１．８９部、タルク４部およびエアロジル４
部で皮膜コーティングを施したプレドニゾロン含有徐放
性顆粒に対して、前記実施例１の方法でえられた大腸分
解性ポリマーを１０％の濃度で溶解したジクロロメタ
ン：エタノール＝１：１溶液で皮膜量が１０％になるよ
うに、スプレーコーティングを施した（顆粒３）。

【００９０】上記の各方法でえられた３種類の顆粒（顆
粒１〜３）を、プレドニゾロンの含有量がそれぞれ５０
ｍｇとなるように混合し、プレドニゾロン放出制御型製
剤をえた。

【００９１】実施例３ 抗てんかん薬であるカルバマゼピン１５０部を結晶セル
ロース（商品名：アビセル ＰＨ１０２）４０部、ステ
アリン酸マグネシウム１０部と混合したのち、湿式造粒
法を施した。えられた顆粒の大きさは０．３〜０．８ｍ
ｍであった（顆粒１）。

【００９２】えられたカルバマゼピン含有顆粒（顆粒
１）に対してオイドラギットＳ１００７部、タルク
３．５部およびポリエチレングリコール６０００ ０．
７部を含む７０％エタノール／水分散液で皮膜量が３０
％になるようにスプレーコーティングを施した（顆粒
２）。

【００９３】一方、カルバマゼピン含有顆粒（顆粒１）
に対して、前記実施例１の方法でえられた大腸分解性ポ
リマーを１０％の濃度で溶解したジクロロメタン：エタ
ノール＝１：１溶液で皮膜量が１０％となるように、ス
プレーコーティングを施した（顆粒３）。

【００９４】上記の各方法でえられた３種類の顆粒（顆
粒１〜３）を、カルバマゼピンの含有量がそれぞれ５０
ｍｇとなるように混合し、カルバマゼピン放出制御型製
剤をえた。

【００９５】試験例１ 実施例１〜３でえられた各放出制御型製剤について、日
局第１液にて２時間、さらにひきつづき、日局第２液に
て、溶出試験（日局パドル法）を行なった。結果を図１
および図２に示す。いずれの試験においても部分組成物
（すなわち、顆粒３）の部分からの薬効成分の溶出ま
たは放出は大腸内環境のみで生じるため、溶出または放
出は観察されなかった。

【００９６】試験例２ 実施例１〜３でえられた各放出制御型製剤について、イ
ヌを用いた経口投与実験（投与量 薬効成分１５０ｍｇ
当量、ｎ＝５）を行なった。えられた血中濃度変化を図
３および図４に示す。

【００９７】

【発明の効果】本発明の放出制御型製剤を用いることに
より、１日１回の投与回数で良好な血中濃度を維持させ
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１および３でえられたカルバマゼピン含
有放出制御型製剤について、日局第１液に２時間、およ
びひきつづいて日局第２液において溶出試験を行なった
結果を示すグラフである。

【図２】実施例２でえられたプレドニゾロン含有放出制
御型製剤について、日局第１液に２時間、およびひきつ
づいて日局第２液において溶出試験を行なった結果を示
すグラフである。

【図３】実施例１および２でえられた放出制御型製剤を
イヌに経口投与したばあいの薬物の血中濃度変化を示す
グラフである。

【図４】実施例３でえられた放出制御型製剤をイヌに経
口投与したばあいの薬物の血中濃度変化を示すグラフで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 45/00 47/26 Ｄ 47/32 Ｄ 47/34 Ｄ 47/42 Ｄ (72)発明者 西本 岳弘 大阪市東淀川区西淡路１−18−19−303

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 無被覆もしくは水溶性基剤により被覆し
   た薬効成分を有する部分組成物または投与直後から薬効
   成分が溶出を開始する部分組成物、小腸内にて溶解もし
   くは破壊される基剤により被覆した薬効成分を有する部
   分組成物または小腸到達後から薬効成分が溶出を開始す
   る部分組成物および大腸内にて溶解もしくは破壊される
   基剤により被覆した薬効成分を有する部分組成物または
   大腸到達後から薬効成分が溶出を開始する部分組成物か
   らなることを特徴とする放出制御型製剤。
2. 【請求項２】 水溶性基剤が、セルロース誘導体である
   請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】 水溶性基剤が、メタアクリル酸メチル−
   メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノ
   エチル共重合体またはポリビニルアセタールジエチルア
   ミノアセテートである請求項１記載の製剤。
4. 【請求項４】 水溶性基剤が、ゼラチンまたは白糖であ
   る請求項１記載の製剤。
5. 【請求項５】 小腸内にて溶解もしくは破壊される基剤
   が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
   ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
   ネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロー
   スアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフ
   タレート、セルロースアセテートマレアート、メタアク
   リル酸−メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル
   酸−メタアクリル酸エチル−メタアクリル酸塩化トリメ
   チルアンモニウムエチル共重合体、ポリビニルアルコー
   ルフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチ
   レン−アクリル酸共重合体およびメチルアクリレート−
   メタアクリル酸共重合体から選ばれた請求項１記載の製
   剤。
6. 【請求項６】 大腸内にて溶解もしくは破壊される基剤
   が一般式（Ａ）： 【化１】 （式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｒ¹ は大腸内で分解
   または資化される糖残基を表す）で示される少なくとも
   一種類の構造単位および一般式（Ｂ）： 【化２】 （式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｘ¹ およびＸ² は独
   立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子を、Ｒ² は飽和
   または不飽和の炭化水素基、ポリアルキレン基、ポリア
   ルキレングリコール基、ポリアリーレンオキサイド基、
   ポリエステル基またはポリアミド基を表す）で示される
   少なくとも一種類の構造単位からなる共重合体である請
   求項１記載の製剤。
7. 【請求項７】 前記共重合体の構造単位（Ａ）がＨＯＯ
   Ｃ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸とＨＯ−Ｒ¹ −Ｏ
   Ｈで表される大腸内で分解または資化される糖とをエス
   テル結合させてえられる構造単位、および構造単位
   （Ｂ）がＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸と
   ＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表されるポリアルキレングリコ−ル
   とをエステル結合させてえられる構造単位である請求項
   １記載の製剤。
8. 【請求項８】 前記共重合体の構造単位（Ａ）を構成す
   るＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸がテレフ
   タル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで
   表される大腸内で分解または資化される糖がセロビオー
   スであって、構造単位（Ｂ）を構成するＨＯＯＣ−Ｒ−
   ＣＯＯＨで表される二塩基酸がテレフタル酸またはイソ
   フタル酸であり、ＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表されるポリアル
   キレングリコールがポリテトラメチレングリコールまた
   はポリプロピレングリコールである請求項１記載の製
   剤。
9. 【請求項９】 製剤の形態がカプセル剤である請求項１
   記載の製剤。
10. 【請求項１０】 製剤の形態が顆粒剤である請求項１記
    載の製剤。
11. 【請求項１１】 製剤の形態が顆粒剤と散剤との混合物
    である請求項１記載の製剤。
12. 【請求項１２】 製剤の形態が錠剤である請求項１記載
    の製剤。
13. 【請求項１３】 少なくとも１つの部分組成物に含まれ
    る薬効成分の溶出または放出方式がパルス型である請求
    項１記載の製剤。
14. 【請求項１４】 少なくとも１つの部分組成物に含まれ
    る薬効成分の溶出または放出方式が徐放性である請求項
    １記載の製剤。