ES2543384T3

ES2543384T3 - Formulación de fulvestrant

Info

Publication number: ES2543384T3
Application number: ES10180667.7T
Authority: ES
Inventors: John Evans; Rosalind Ursula Grundy
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2015-08-18
Anticipated expiration: 2021-01-08
Also published as: UA75879C2; CZ20022384A3; ES2186517A1; NO336286B1; NL1017075C2; US8466139B2; PL202525B1; EP1669073A3; ZA200204165B; GB2359254A; NO20150741L; EP1250138A1; US20010020016A1; MXPA02006698A; BR0107445A; HK1049286B; GB0000313D0; WO2001051056A1; ITTO20010008A1; BE1013477A3

Abstract

Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer de mama por inyección intramuscular, en la que la formulación farmacéutica comprende fulvestrant, siendo un alcohol farmacéuticamente aceptable una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación y 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de formulación y la formulación contiene 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato de manera que se prepare una formulación de al menos 45 mgml -1 de fulvestrant, en la que el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino y en la que el volumen total de la formulación es 6 ml o menos.

Description

Formulación de fulvestrant.

La invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica de liberación prolongada adaptada para administración por inyección intramuscular que contiene el compuesto 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)trieno-3,17-diol en disolución en un vehículo de ricinoleato que comprende adicionalmente al menos un alcohol y un disolvente de éster no acuoso que es miscible en el vehículo de ricinoleato, para uso en el tratamiento de cáncer de mama.

La privación de estrógenos es fundamental para el tratamiento de muchas enfermedades benignas y malignas de la mama y el aparato reproductor. En mujeres premenopáusicas, esto se consigue por la ablación de la función ovárica por cirugía, radioterapia o medios médicos y en mujeres postmenopáusicas por el uso de inhibidores de la aromatasa.

Una propuesta alternativa a la retirada de estrógenos es antagonizar los estrógenos con antiestrógenos. Estos son fármacos que se unen a y compiten por los receptores de estrógenos (RE) presentes en los núcleos de tejido responsable de los estrógenos. Los antiestrógenos no esteroideos convencionales, tales como tamoxifeno, compiten de manera eficaz por la unión de los RE pero su eficacia con frecuencia está limitada por el agonismo parcial que presentan, que da como resultado un bloqueo incompleto de la actividad mediada por los estrógenos (Furr and Jordan 1.984, May and Westley 1.987).

El potencial para que los antiestrógenos no esteroideos muestren propiedades agonistas impulsó la búsqueda de nuevos compuestos que unieran los RE con alta afinidad sin activar ninguna de las respuestas de las hormonas transcripcionales normales y consiguientes manifestaciones de estrógenos. Tales moléculas serían antiestrógenos “puros”, claramente distinguidos de ligandos de tipo tamoxifeno y capaces de provocar la ablación completa de los efectos tróficos de los estrógenos. Dichos compuestos se refieren como Reguladores Hacia Abajo de los Receptores de Estrógenos (E. R. D., por sus siglas en inglés). La razón fundamental para el diseño y el ensayo de nuevos antiestrógenos puros se ha descrito en: Bowler et al 1.989, Wakeling 1.990a, 1.990b, 1.990c. Wakeling and Bowler 1.987, 1.988.

Análogos esteroideos de estradiol, con una cadena lateral de alquilsulfinilo en la posición 7α, proporcionaron los primeros ejemplos de compuestos desprovistos de actividad estrogénica (Bowler et al 1.989). Uno de estos, 7α-[9(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5-(10)trieno-3,17-diol se seleccionó para un estudio intensivo sobre la base de su actividad antagonista de estrógenos puros y aumentó significativamente la potencia antiestrogénica sobre otros antiestrógenos disponibles. Los hallazgos in vitro y la experiencia clínica temprana con 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3-5(10)-trieno-3,17-diol han aumentado el interés en el desarrollo del fármaco como un agente terapéutico para indicaciones dependientes de los estrógenos tales como cáncer de mama y ciertas afecciones ginecológicas benignas.

El 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3-5(10)-trieno-3,17-diol o ICI 182.780, tiene asignada la denominación común internacional fulvestrant, que se usa de ahora en adelante. Cuando se hace referencia a fulvestrant se incluyen sales farmacéuticamente aceptables del mismo y cualquier posible solvato del mismo.

El fulvestrant se une a los RE con una afinidad similar a la del estradiol y bloquea completamente la acción estimuladora del crecimiento de estradiol en las células del cáncer de mama humano in vitro; es más potente y más eficaz que el tamoxifeno en este aspecto. El fulvestrant bloquea completamente la acción uterotrófica del estradiol en ratas, ratones y monos y también bloquea la actividad uterotrófica del tamoxifeno.

Debido a que el fulvestrant no presenta nada de la actividad estimuladora de tipo estrógeno que es característica de antiestrógenos clínicamente disponibles tales como tamoxifeno o toremifeno, puede ofrecer actividad terapéutica mejorada caracterizada por regresión de tumores más rápida, completa o de duración más larga; una menor incidencia o velocidad de desarrollo de resistencia al tratamiento y una reducción de la capacidad de invasión tumoral.

En ratas adultas intactas, el fulvestrant consigue la máxima regresión del útero a una dosis que no afecta negativamente a la densidad ósea o conduce a secreción aumentada de gonadotropina. Si también es así en los seres humanos, estos hallazgos podían ser de extrema importancia clínica. La densidad ósea reducida limita la duración del tratamiento ablativo de estrógenos para endometriosis. El fulvestrant no bloquea los RE hipotalámicos. La ablación de estrógenos también produce o exacerba los sofocos y otros síntomas de la menopausia; el fulvestrant no producirá tales efectos debido a que no cruza la barrera sangre -cerebro.

La Solicitud de Patente Europea Nº 0 138 504 describe que ciertos derivados esteroideos son agentes antiestrógenos eficaces. La descripción incluye información referente a la preparación de los derivados esteroideos. En particular hay la descripción dentro del Ejemplo 35 del compuesto 7α-[9-(4,4,5,5,5pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol, compuesto que se nombra específicamente en la Reivindicación 4. También se describe que los compuestos de esa invención se pueden proporcionar para uso en la

forma de una composición farmacéutica que comprende un derivado esteroideo de la invención junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Se afirma en la misma que la composición puede estar en una forma adecuada para administración oral o parenteral.

El fulvestrant muestra, junto con otros compuestos de base esteroidea, ciertas propiedades físicas que hacen la

5 formulación de estos compuestos difícil. El fulvestrant es una molécula lipófila en particular, incluso cuando se compara con otros compuestos esteroideos y su solubilidad acuosa es extremadamente baja a alrededor de 10 ngml-1 (esto es un cálculo de un soluto de mezcla agua /disolvente puesto que no se podían conseguir mediciones de esto bajas en un agua sólo soluto).

En la actualidad, hay una serie de formulaciones esteroideas inyectables de liberación prolongada que se ha

10 comercializado. Comúnmente estas formulaciones usan aceite como disolvente y en las que puede haber presente excipientes adicionales. A continuación en la Tabla 1 se describen unas formulaciones inyectables de liberación prolongada comercializadas.

En las formulaciones en la Tabla 1 se usa una serie de aceites diferentes para solubilizar el compuesto y se han usado excipientes adicionales tales como benzoato de bencilo, alcohol bencílico y etanol. Los volúmenes de aceite

15 necesarios para solubilizar el ingrediente activo esteroideo son bajos. Se consigue liberación prolongada durante periodos de 1 a 8 semanas.

En la Patente de EE.UU. 5.183.814 Ejemplo 3 se describe una formulación de inyección a base de aceite de fulvestrant que comprende 50 mg de fulvestrant, 400 mg de alcohol bencílico y suficiente aceite de ricino para llevar la disolución a un volumen de 1 ml. La fabricación a una escala comercial de una formulación como se describe en la Patente de EE.UU. 5.183.814 se complicará por la alta concentración de alcohol. Por lo tanto, hay necesidad de disminuir la concentración de alcohol en formulaciones de fulvestrant aunque evitando la precipitación de fulvestrant de la formulación.

La Tabla 2 muestra la solubilidad de fulvestrant en una serie de diferentes disolventes.

Tabla 2 – SOLUBILIDAD DE FULVESTRANT.

DISOLVENTE: SOLUBILIDAD

(mgml-1 a 25°C)

Agua: 0,001

Aceite de maní: 0,45

Aceite de sésamo: 0,58

Aceite de ricino: 20

Miglyol 810: 3,06

Miglyol 812: 2,72

Oleato de etilo: 1,25

Benzoato de bencilo: 6,15

Miristato de isopropilo: 0,80

Span 85 (tensioactivo): 3,79

Etanol: >200

Alcohol Bencílico: >200

Como se puede ver el fulvestrant es significativamente más soluble en aceite de ricino que cualquiera de los otros aceites ensayados. Se conoce la mayor capacidad de solvatación del aceite de ricino para compuestos esteroideos y se atribuye al mayor número de grupos hidroxi del ácido ricinoleico, que es el principal constituyente de los ácidos grasos en los triglicéridos presentes en el aceite de ricino -véase (Riffkin et. al. J. Pharm. Sci., (1.964), 53, 891).

Sin embargo, incluso cuando se usa el mejor disolvente a base de aceite, aceite de ricino, se ha encontrado que no es posible disolver el fulvestrant en un disolvente a base de aceite sólo a fin de conseguir una concentración suficientemente alta para administrar una dosis a un paciente en una inyección de volumen bajo y conseguir una velocidad de liberación terapéuticamente significativa. Para conseguir una velocidad de liberación terapéuticamente significativa la cantidad de fulvestrant necesaria requeriría que el volumen de formulación fuera grande, al menos 10 ml. Esto requiere que el médico inyecte un volumen excesivamente grande de formulación para administrar una dosis significativamente alta suficiente para tratamiento humano.

En la actualidad, las directrices recomiendan que no se inyecten más de 5 ml de líquido por vía intramuscular en una sola inyección. Las dosis farmacológicamente activas requeridas para una formulación de medicamento de liberación lenta de acción prolongada de 1 mes de fulvestrant son alrededor de 250 mg. Por lo tanto, cuando se disuelve en sólo aceite de ricino, se necesitaría que se administrara fulvestrant en al menos 10 ml de aceite de ricino.

Se puede usar la adición de disolventes orgánicos en los que el fulvestrant sea soluble libremente y que sean miscibles con aceite de ricino, tal como un alcohol. Con la adicción de altas concentraciones de un alcohol se pueden conseguir concentraciones de >50 mgml-1 de fulvestrant en una formulación de aceite de ricino, proporcionando de ese modo volúmenes de inyección de <5 ml -véase la Tabla 3 a continuación. Se ha encontrado sorprendentemente que la introducción de un disolvente de éster no acuoso que sea miscible en el aceite de ricino y un alcohol facilita sorprendentemente la solubilización de fulvestrant a una concentración de al menos 50 mgml-1 – véase la Tabla 3 a continuación. El hallazgo es sorprendente puesto que la solubilidad de fulvestrant en disolventes de éster no acuoso -véase la Tabla 2 anterior-es significativamente menor que la solubilidad de fulvestrant en un alcohol. La solubilidad de fulvestrant es también menor en disolventes de éster no acuoso que la solubilidad de

fulvestrant en aceite de ricino.

Por lo tanto, se presenta como una característica de la solicitud una formulación farmacéutica que comprende fulvestrant (preferiblemente el fulvestrant está presente a 3-10% p/v, 4-9% p/v, 4-8% p/v, 4-7% p/v, 4-6% p/v y lo más preferiblemente a aproximadamente 5% p/v) en un vehículo de ricinoleato, un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable y un alcohol farmacéuticamente aceptable en el que la formulación se adapta para administración intramuscular y lograr una concentración de fulvestrant en plasma sanguíneo terapéuticamente significativa durante al menos 2 semanas.

Otra característica de la solicitud es una formulación farmacéutica que comprende fulvestrant en la que la formulación se adapta para inyección intramuscular en un ser humano y que es capaz después de inyección de lograr una concentración de fulvestrant en plasma sanguíneo terapéuticamente significativa durante al menos 2 semanas.

Más características de la solicitud incluyen una formulación farmacéutica adaptada para inyección intramuscular que comprende fulvestrant, 30% o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% en peso de un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato de manera que se prepare una formulación que sea capaz después de inyección de lograr una concentración de fulvestrant en plasma sanguíneo terapéuticamente significativa durante al menos 2 semanas.

Más características de la solicitud incluyen una formulación farmacéutica adaptada para inyección intramuscular que comprende fulvestrant; 35% (preferiblemente 30% e idealmente 25%) o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% (preferiblemente al menos 5 % o idealmente 10%) en peso de un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato de manera que se prepare una formulación de al menos 45 mgml-1 de fulvestrant.

Para evitar cualquier duda cuando se usa en término para que se % en peso por volumen de formulación para los constituyentes de la formulación se quiere decir que dentro de un volumen unidad de la formulación estará presente un cierto porcentaje del constituyente en peso, por ejemplo un 1% en peso por volumen de formulación contendrá dentro de un volumen 100 ml de formulación 1 g del constituyente. Como ilustración adicional

% de x en peso por volumen de formulación: peso de x en 1 ml de formulación

30% 20% 10% 5% 1%: 300 mg 200 mg 100 mg 50 mg 10 mg

Las formulaciones farmacéuticas preferidas de la solicitud son como se describió anteriormente, en las que:

1.: El volumen total de la formulación es 6 ml o menos y la concentración de fulvestrant es al menos 45 mgml-1 .

2.: La cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg o más y el volumen total de la formulación es 6 ml o menos.

3.: La cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg y el volumen total de la formulación es 5-5,25 ml.

Se apreciará que en la formulación se puede incluir un exceso de formulación para permitir que el médico o cuidador encargado pueda suministrar la dosis requerida. Por lo tanto, cuando se requiera una dosis de 5 ml se apreciaría que también estará presente en la formulación un exceso de hasta 0,25 ml, preferiblemente hasta 0,15 ml. Típicamente la formulación se presentará en un vial o una jeringa precargada, preferiblemente una jeringa precargada, conteniendo una dosis unitaria de la formulación como se describe en la presente memoria, siendo éstas características adicionales de la invención.

Las concentraciones preferidas de un alcohol farmacéuticamente aceptable presente en cualquiera de las formulaciones anteriores son: al menos 3% p/v, al menos 5% p/v, al menos 7% p/v, al menos 10% p/v, al menos 11% p/v, al menos 12% p/v, al menos 13% p/v, al menos 14% p/v, al menos 15% p/v y, preferiblemente, al menos 16% p/v. Las concentraciones máximas preferidas de alcohol farmacéuticamente aceptable presente en la

formulación son: 28% p/v o menos, 22% p/v o menos y 20% p/v o menos. Los intervalos preferidos de alcohol farmacéuticamente aceptable presente en cualquiera de las formulaciones anteriores se seleccionan de cualquier valor mínimo o máximo descrito anteriormente y preferiblemente son: 3-35% p/v, 4-35% p/v, 5-35% p/v, 5-32% p/v, 7-32% p/v, 10-30% p/v, 12-28% p/v, 15-25% p/v, 17-23% p/v, 18-22% p/v e idealmente 19-21% p/v.

El alcohol farmacéuticamente aceptable puede consistir en un alcohol o una mezcla de dos o más alcoholes, preferiblemente una mezcla de dos alcoholes. Los alcoholes farmacéuticamente aceptables preferidos para administración parenteral son etanol, alcohol bencílico o una mezcla de tanto etanol como alcohol bencílico, preferiblemente el etanol y el alcohol bencílico están presentes en la formulación en las mismas cantidades p/v. Preferiblemente, el alcohol de la formulación contiene 10% p/v de etanol y 10% p/v de alcohol bencílico.

El disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable puede consistir en uno o una mezcla de dos o más disolventes de éster no acuoso farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sólo uno. Un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, preferido, para administración parenteral se selecciona de: benzoato de bencilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o una mezcla de cualquiera de ellos.

El vehículo de ricinoleato debería estar presente preferiblemente en la formulación en una proporción de al menos 30% en peso por volumen de la formulación, idealmente al menos 40% o al menos 50% en peso por volumen de formulación.

Se entenderá por el experto que el alcohol farmacéuticamente aceptable será de una calidad tal que se satisfagan los estándares de la farmacopea (tal como se describe en las farmacopeas de Estados Unidos, Británica, Europea y Japonesa) y como tales contendrán algo de agua y posiblemente otros disolventes orgánicos, por ejemplo el etanol en la Farmacopea de EE.UU. no contiene menos de 94,9% en volumen y no más de 96,0% en volumen de etanol cuando se mide a 15,56 °C. El alcohol deshidratado en la Farmacopea de EE.UU. no contiene menos del 99,5 % de etanol en volumen cuando se mide a 15,56 °C.

Concentraciones preferidas del disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable presente en cualquiera de las formulaciones anteriores son: al menos 5% p/v, al menos 8% p/v, al menos 10% p/v, al menos 11% p/v, al menos 12% p/v, al menos 13% p/v, al menos 15% p/v, al menos 16% p/v, al menos 17% p/v, al menos 18% p/v, al menos 19% p/v y al menos 20% p/v. Las concentraciones máximas preferidas del disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptables son: 60% p/v o menos, 50% p/v o menos, 45% p/v o menos, 40% p/v o menos, 35% p/v o menos, 30% p/v o menos y 25% p/v o menos. Una concentración preferida es 15% p/v. los intervalos preferidos de disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable presentes en cualquiera de las formulaciones anteriores se seleccionan de cualquier valor mínimo o máximo descrito anteriormente y preferiblemente son: 5-60% p/v, 7-55% p/v, 8-50% p/v, 10-50% p/v, 10-45% p/v, 10-40% p/v, 10-35% p/v, 10-30% p/v, 10-25% p/v, 12-25% p/v, 12-22% p/v, 12-20% p/v, 12-18% p/v, 13-17% p/v e idealmente14-16% p/v. Preferiblemente el disolvente éster es benzoato de bencilo, lo más preferiblemente a aproximadamente 15% p/v.

Se entenderá por el experto que el disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable será de una calidad que satisfaga los estándares de las farmacopeas (tal como se describe en las farmacopeas de Estados Unidos, Británica, Europea y Japonesa).

Combinaciones preferidas de alcohol farmacéuticamente aceptable y disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable en la formulación se indican a continuación:

Alcohol farmacéuticamente aceptable (% p/v): Éster no acuoso farmacéuticamente aceptable (% p/v)

10-30: 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17 e idealmente14-16.

17-23: 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17 e idealmente 14-16.

3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22 e idealmente 19: 10-35

(continuación)

3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22 e idealmente 19-21.: 12-18

etanol y alcohol bencílico, lo más preferiblemente cada uno a aproximadamente 10%: benzoato de bencilo, lo más preferiblemente a aproximadamente 15%

Por el uso del término vehículo de ricinoleato se quiere decir un aceite que presenta como una proporción (al menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95% p/v) de su composición como triglicéridos de ácido ricinoleico. El vehículo de ricinoleato puede ser un aceite sintético o convenientemente es aceite de ricino, idealmente de los estándares de la farmacopea, como se describió anteriormente.

Se ha encontrado sorprendentemente que las formulaciones anteriores de la solicitud proporcionan, después de inyección intramuscular, liberación de manera satisfactoria de fulvestrant durante un periodo de tiempo prolongado.

Este hallazgo es sorprendente por supuesto por las siguientes razones.

1.: Han sido ensayadas previamente por los solicitantes inyecciones intramusculares de fulvestrant en la forma de una suspensión acuosa. Se ha encontrado irritación del tejido local extensiva en el sitio de la inyección así como un perfil de liberación deficiente. Se cree que la irritación/inflamación del tejido fue debida a la presencia de fulvestrant en la forma de partículas sólidas. El perfil de liberación pareció estar determinado por la extensión de inflamación/irritación presente en el sitio de la inyección y esto fue variable y difícil de controlar. También, la velocidad de liberación de fulvestrant no fue suficientemente alta para que fuera clínicamente significativa.

2.: Nuestros hallazgos de los estudios usando alcohol bencílico etiquetado con 14C muestran que se disipa rápidamente del sitio de inyección y se elimina del cuerpo en 24 horas de administración.

Se esperaría que el etanol se disipara al menos tan rápidamente, si no más rápidamente, del sitio de inyección.

Se sabe en que el benzoato de bencilo se metaboliza por conjugación a glicina para formar ácido hippúrico por el hígado humano y se excreta en la orina -Martindale: The Extra Pharmacopoeia 32ª edición, página 1.103, y, por lo tanto, es improbable que el benzoato de bencilo, cuando se usa, esté presente en el sitio de inyección durante el total del periodo de liberación prolongada.

Se ha encontrado que a pesar de la rápida eliminación de los excipientes de solubilización adicionales, es decir, el alcohol y el disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, del vehículo de la formulación y el sitio de inyección después de inyección de la formulación, la liberación prolongada a niveles terapéuticamente significativos de fulvestrant durante un periodo prolongado aún se puede conseguir por la formulación de la invención.

Por uso del término "niveles terapéuticamente significativos" se quiere decir que se consiguen en el paciente concentraciones en plasma sanguíneo de al menos 2,5 ngml-1, idealmente al menos 3 ngml-1, al menos 8,5 ngml-1 y hasta 12 ngml-1 de fulvestrant. Preferiblemente los niveles en plasma sanguíneo deberían ser menores que 15 ngml

.

Por el uso del término "liberación prolongada" se quiere decir que se consiguen al menos dos semanas, al menos tres semanas y preferiblemente al menos cuatro semanas de liberación continua de fulvestrant. En una característica preferida, se consigue liberación prolongada durante 36 días. Preferiblemente la liberación prolongada de fulvestrant es durante al menos 2-5 semanas y más preferiblemente durante los siguientes periodos (semanas) 2,5-5, 2,5-4, 34, 3,5-4 y lo más preferiblemente durante al menos aproximadamente 4 semanas.

Se entenderá que el médico encargado puede desear administrar la inyección intramuscular como una dosis dividida, es decir, una formulación de 5 ml se administra de manera secuencial en dos inyecciones separadas de 2,5 ml, esto es una característica más de la invención.

No se prevé simplemente solubilizando fulvestrant en una formulación líquida a base de aceite un buen perfil de liberación o ausencia de precipitación de fármaco después de inyección en el sitio de inyección.

La Tabla 3 muestra la solubilidad de fulvestrant en un vehículo de aceite de ricino que contiene adicionalmente alcoholes etanol y alcohol bencílico con o sin benzoato de bencilo. Los resultados muestran claramente el efecto positivo de benzoato de bencilo sobre la solubilidad de fulvestrant en aceite de ricino, a pesar de tener el fulvestrant una menor solubilidad en benzoato de bencilo que en alcohol o aceite de ricino.

La siguiente Tabla 4 muestra la solubilidad de fulvestrant en un intervalo de formulaciones a base de aceite que contienen las mismas cantidades de alcohol y benzoato de bencilo pero en las que se cambia el aceite. Los datos también muestran la solubilidad de fulvestrant después de eliminación de los alcoholes.

Tabla 4 Comparaciones de solubilidad de fulvestrant en formulaciones a base de aceite con y sin alcoholes. Solubilidad de Fulvestrant mg ml-1 @ 25°C Formulación (a) Vehículo completo Vehículo menos alcoholes

A base de Aceite de ricino 81,2 12,6

A base de Miglyol 812-N 86,8 1,7 A base de aceite de semilla de sésamo/ricino 70,1 4,4

(1:1) A base de aceite de semilla de sésamo 45,7 0,7

A base de aceite de maní 40,2 <0,2

(a) Vehículo completo Las formulaciones comprendían etanol [96%](10%), alcohol bencílico (10%) y benzoato de bencilo (15%) preparadas al volumen con el aceite indicado. Se añadió fulvestrant en exceso a cada mezcla de disolventes y se determinó la solubilidad.

Efecto de la formulación sobre la precipitación de fulvestrant en el sitio de inyección.

Días Formulación a 2 3 4 7 10 30 51

Formulación F1 a base: 0 0 0 0 0 0 0

de aceite de ricino

Formulación F2 a base: ++ b +++ +++ +++ +++ ++ 0

de Miglyol 812-N

Formulación F3 a base: +c ++ ++ +++ ++ + +

de aceite de semilla de

sésamo/aceite de ricino

0, + , ++, +++ = Grado de precipitación (Nada detectado, Leve, Moderado, Intenso)

a Las formulaciones comprendían fulvestrant (5%), etanol [96%] (10%), alcohol bencílico (10%) y benzoato de bencilo (15%) preparadas al volumen con el aceite indicado. b Principalmente cristales con forma de aguja grandes c Pequeñas agujas y/o conjuntos de cristales

Se determinó la precipitación de fulvestrant y el perfil de liberación con las formulaciones anteriores en un estudio de conejo in vivo.

La Figura 1 muestra el perfil de liberación in vivo de las cuatro formulaciones de la segunda parte de la Tabla 4 y muestra el efecto del componente oleoso fijado sobre el perfil del plasma de fulvestrant durante cinco días después de administración intramuscular en conejos (datos normalizados a 50 mg por 3 kg; media proporcionada; número de animales por instante de tiempo = 8, muestras de plasma ensayadas para contenido en fulvestrant usando detección lc-ms/ms después de extracción con disolvente). Como se puede observar la formulación de aceite de ricino mostró un perfil de liberación particularmente uniforme sin signos de precipitación de fulvestrant en el sitio de inyección.

Por lo tanto presentamos como una característica más de la solicitud, una formulación farmacéutica de liberación prolongada adaptada para inyección intramuscular que comprende fulvestrant; 35% (preferiblemente 30% o idealmente 25%) o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% (preferiblemente al menos 5% o idealmente 10%) en peso de un disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación y suficiente cantidad de un vehículo de ricinoleato, teniendo en cuenta la adición de cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable opcional además, para preparar una formulación de al menos 45 mgml -1 de fulvestrant.

Una característica de la invención es una formulación farmacéutica adaptada para inyección intramuscular, como se definió anteriormente, para uso en el tratamiento de enfermedades benignas o malignas de la mama o el aparato reproductor, preferiblemente tratando cáncer de mama, por administración a un ser humano con necesidad de dicho tratamiento por inyección intramuscular de una formulación farmacéutica a base de vehículo de ricinoleato de liberación prolongada que comprende al menos 45 mgml -1 de fulvestrant; 35% (preferiblemente 30% o idealmente 25%) o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% (preferiblemente al menos 5% o idealmente 10%) en peso de un disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación.

Preferiblemente se administran 5 ml de la inyección intramuscular.

Una característica más de la invención es el uso de fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica como se describió anteriormente, para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de la mama o del aparato reproductor, preferiblemente tratando cáncer de mama.

Se pueden usar excipientes adicionales usados comúnmente en el campo de la formulación incluyendo, por ejemplo, un conservante antioxidante, un colorante o un tensioactivo. Un excipiente opcional preferido es un tensioactivo.

Como se describió anteriormente el fulvestrant es útil en el tratamiento de indicaciones que dependen de los estrógenos tales como el cáncer de mama y afecciones ginecológicas, tales como endometriosis.

Además del fulvestrant otro tipo similar de molécula se encuentra bajo investigación clínica en la actualidad. SH-646 (11 -fluoro-7α-(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1 ,3,5(10)-trieno-3,17-diol) es también supuestamente un compuesto con el mismo modo de acción que fulvestrant y presenta una estructura química muy similar. Se cree que el compuesto también compartirá con el fulvestrant propiedades físicas similares y por lo tanto la invención actual también tendrá aplicación con este compuesto.

Una característica más de la solicitud es una formulación farmacéutica adaptada para inyección intramuscular que comprende 11 -fluoro-7α-(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1 ,3,5(10)-trieno-3,17diol); 35% o menos en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación, al menos 1% en peso de un disolvente éster no acuoso farmacéuticamente aceptable miscible en un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para preparar una formulación de al menos 45 mgml-1 de 11 -fluoro-7α-(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1 ,3,5(10)trieno-3,17-diol).

Más características de la solicitud son aquéllas como se describieron anteriormente pero en las que se sustituye fulvestrant por SH-646.

Ejemplo de formulación

Se mezcla fulvestrant con alcohol y alcohol bencílico, agitando hasta que se disuelve completamente. Se añade benzoato de bencilo y se prepara la disolución a peso final con aceite de ricino y se agita, (por conveniencia se usa peso en vez de volumen usando la relación peso a volumen). La disolución volumétrica se recubre con nitrógeno. Se esteriliza la disolución por filtración usando uno o dos filtros de 0,2 µm de porosidad. El filtrado estéril se mantiene bajo una capa de nitrógeno a medida que se carga en condiciones asépticas en envases principalmente estériles, lavados y despirogenizados, por ejemplo viales o jeringas precargadas. Se incluye un cubrimiento en el envase principal para facilitar la eliminación del volumen de la dosis. Los envases principales se recubren con nitrógeno estéril, antes de sellado de manera aséptica.

Véase también el procedimiento para diagrama de flujo a continuación. 13

Las cantidades de cada componente de la formulación se eligen según la especificación de la formulación requerida, los ejemplos se describieron anteriormente. Por ejemplo se añaden cantidades de cada componente para preparar una formulación que contiene:

10% en peso por volumen de alcohol bencílico 10% en peso por volumen de etanol 15% en peso por volumen de benzoato de bencilo 250 mg de fulvestrant para cada 5 ml de formulación terminada y la cantidad restante como aceite de ricino.

Referencias

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer de mama por inyección intramuscular, en la que la formulación farmacéutica comprende fulvestrant, siendo un alcohol farmacéuticamente aceptable una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación y 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de

5 formulación y la formulación contiene 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato de manera que se prepare una formulación de al menos 45 mgml -1 de fulvestrant, en la que el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino y en la que el volumen total de la formulación es 6 ml o menos.
2. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la cantidad total de fulvestrant en la formulación 10 es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml o menos.
3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg y el volumen total de la formulación es 5 a 5,25 ml.