ES2411604T3

ES2411604T3 - Compuestos orgánicos

Info

Publication number: ES2411604T3
Application number: ES07853119T
Authority: ES
Inventors: Sharon Mates; Allen A. FIENBERG
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2006-11-13
Filing date: 2007-11-13
Publication date: 2013-07-05
Anticipated expiration: 2027-11-13
Also published as: US9198924B2; EP2081431A1; JP6360025B2; US20100087450A1; EP2081431A4; JP2014012662A; JP2016104723A; WO2008063505A1; JP2010509399A; EP2081431B1

Abstract

Un inhibidor de PDE 1, que es un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** en la cual (i) R1 es H o alquilo C1-4; (ii) R4 es H o alquilo C1-4 y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4,arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-, o tetra-metileno; (iii) R5 es un heteroarilalquilo sustituido, o R5 está fijado a uno de los átomos denitrógeno en la parte de pirazolo de Fórmula I y es una fracción de Fórmula Q **Fórmula**

Description

COMPUESTOS ORGANICOS

Descripcion CAMPO TECNICO [0001] La presente invenci6n se refiere a compuestos que inhiben la fosfodiesterasa 1 (PDE1), por ejemplo, que inhiben la supresi6n mediada por PDE1 de la via intracelular del receptor de dopamina D1, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas concretamente para su uso en el tratamiento de la narcolepsia. ANTECEDENTES DE LA INVENCION [0002] La narcolepsia es un trastorno neurol6gico cr6nico causado por la incapacidad del cerebro para regular los ciclos de sueno y vigilia de manera normal. En varias ocasiones durante el dia, las personas con narcolepsia experimentan ansias fugaces de dormir. Si el ansia llega a ser abrumadora, los pacientes se quedan dormidos durante periodos que duran desde unos segundos hasta varios minutos. En casos raros, algunas personas pueden permanecer dormidas durante una hora o mas. [0003] Los episodios de sueno narcoleptico pueden producirse en cualquier momento, con frecuencia sin previo aviso, y pueden ser muy peligrosos si los pacientes estan conduciendo u trabajando con maquinaria. Ademas de somnolencia durante el dia, los pacientes pueden experimentar cataplexia, o la perdida repentina del tono muscular voluntario; alucinaciones vividas durante el inicio del sueno o al despertar; episodios breves de paralisis total al principio o al final del sueno; y/o comportamiento automatico, tal como hablar o realizar actividades rutinarias durante un episodio de sueno, pero no acordarse de estas actividades al despertar. La mayoria de los pacientes tambien experimentan despertares frecuentes durante el sueno nocturno. Por estas razones, la narcolepsia se considera un trastorno de los limites normales entre los estados de sueno y vigilia. [0004] Han sido identificadas once familias de las fosfodiesterasas (PDE), pero s6lo las PDE de la familia I, las fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE), han mostrado que median las vias de senalizaci6n del calcio y del nucle6tido ciclico (por ejemplo, AMPc y GMPc). Los tres genes CaM-PDE conocidos, PDE1A, PDE1B, PDE1C, se expresan en el tejido del sistema nervioso central. PDE1A se expresa en todo el cerebro a niveles mas altos de expresi6n en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y del cerebelo y a un nivel bajo en el cuerpo estriado. PDE1A se expresa tambien en el pulm6n y en el coraz6n. PDE1H se expresa predominantemente en el cuerpo estriado, el giro dentado, el tracto olfativo y en el cerebelo, y su expresi6n se correlaciona con las regiones cerebrales que tienen niveles altos de inervaci6n dopaminergica. Aunque PDE1B se expresa principalmente en el sistema nervioso central, se puede detectar en el coraz6n. PDE1C se expresa principalmente en el epitelio olfatorio, las celulas granulares de cerebelo y el cuerpo estriado. PDE1C se expresa tambien en el coraz6n y en el musculo liso vascular. [0005] Las fosfodiesterasas de nucle6tidos ciclicos subregulan la senalizaci6n intracelular de AMPc y GMPc mediante la hidr6lisis de estos nucle6tidos ciclicos a sus 5'-monofosfatos inactivos respectivos (5'AMP y 5'GMP). Las CaM-PDE desempenan un papel critico en la mediaci6n de la transducci6n de senales en las celulas cerebrales, particularmente dentro de un area del cerebro conocida como ganglios basales o cuerpo estriado. Por ejemplo, la activaci6n del receptor de glutamato de tipo NMDA y/o la activaci6n del receptor de dopamina D2 dan lugar a un aumento de las concentraciones intracelulares de calcio, que lleva a la activaci6n de efectores tales como la quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII) y la calcineurina y a la activaci6n de las CaM-PDE, que dan lugar a una reducci6n de AMPc y GMPc. Por otra parte, la activaci6n del receptor de dopamina D1 lleva a la activaci6n de ciclasas nucle6tidos dependientes de calcio, que da lugar a un aumento de AMPc y GMPc. Estos nucle6tidos ciclicos activan, a su vez, la proteina quinasa A (PKA; proteina quinasa dependiente de AMPc) y/o la proteina quinasa G (PKG; proteina quinasa dependiente de GMPc) que fosforilan los elementos de via de transducci6n de senal aguas abajo tales como DARPP-32 (dopamina y fosfoproteina regulada por AMPc) y la proteina de uni6n (CREB) de elemento de respuesta AMPc. [0006] Por lo tanto, las CaM-PDE pueden afectar a las vias de senalizaci6n intracelular reguladas por la dopamina y a otras vias de senalizaci6n intracelular de los ganglios basales (cuerpo estriado), incluyendo, sin caracter limitativo, 6xido nitrico, noradrenergico, neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A), receptor cannabinoide, peptido natriuretico (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) y vias de senalizaci6n intracelular endorfinas. [0007] La actividad de fosfodiesterasa (PDE), en particular, la actividad de fosfodiesterasa 1 (PDE1), funciona en el tejido cerebral como un regulador de la actividad locomotora y del aprendizaje y la memoria. PDE1 es una diana terapeutica para la regulaci6n de las vias de senalizaci6n intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso, incluyendo, sin caracter limitativo, un receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, 6xido nitrico, noradrenergico, neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A), receptor cannabinoide, peptido natriuretico (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) o via de senalizaci6n intracelular endorfina.

Por ejemplo, la inhibici6n de PDE1B puede potenciar el efecto de un agonista de la dopamina D1 al proteger GMPc y AMPc de la degradaci6n y, de manera similar, inhibir las vias de senalizaci6n del receptor de dopamina D2, al inhibir la actividad de PDE1. Los inhibidores de PDE1 son, por tanto, potencialmente utiles en enfermedades caracterizadas por la actividad de senalizaci6n reducida del receptor de dopamina D1. Vease, en general, WO 03/020702. [0008] EP 0201188 y EP 0911333 revelan ciertos compuestos 1,3,5,-sustituido, 6,7dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, que se afirma que son utiles para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, disfunci6n erectil y otros trastornos. Sin embargo, no se ensena o sugiere que estos compuestos sean de utilidad para el tratamiento de enfermedades que impliquen trastornos de la via intracelular del receptor de dopamina D1, particularmente enfermedades relacionadas con trastornos del sueno como la narcolepsia. PCT/US2006/33179 describe el uso de compuestos 1,3,5,-sustituido, 6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona para el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la via intracelular del receptor de dopamina D1, pero no describe especificamente el uso de dichos compuestos en el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. PCT/US2006/022066, revela inhibidores de PDE1 que son 7,8-dihidro-[1H o 2H]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-onas o 7,8,9-trihidro[1H o 2H]pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-onas, pero no revela especificamente su utilizaci6n para el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. WO 03/042216, EE.UU. 5.939.419, EP 0 538 332, de EE.UU., 5.393.755, EE.UU.,

6.969.719 B2, Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 y Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210, revelan inhibidores de la fosfodiesterasa PDE1 cGMP que estan sustituidos analogos de pirazolo[3,4-d]pirimidina, pirimido [2,1-b purin-4-ona y imidazo[2,1-b]purin-4-ona utiles para el tratamiento de la disfunci6n hipertensiva, cardiovascular, sexual y otros trastornos relacionados con cGMP-PDEV, pero no revela especificamente su uso para el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. [0009] C. Hublin, en quot;Narcolepsy. Current Drug Treatment Optionsquot; (CNS Drugs, Adis International, 1986, 5 (6), 426-436) describe las opciones de tratamiento de la narcolepsia, centrandose en la medicaci6n, pero en que aspectos del tratamiento no farmacol6gico se consideran tambien. RESUMEN DE LA INVENCION [0010] La invenci6n proporciona un inhibidor de PDE 1, que es un compuesto de la f6rmula (I)

Formula

en la cual 5 (i) R1 es H o alquilo C1-4;

(ii): R4 es H o alquilo C1-4 y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;

: o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-, o tetra-metileno;

(iii) R5 es un heteroarilalquilo sustituido, o R5 esta fijado a uno de los atomos de 10 nitr6geno en la parte de pirazolo de F6rmula I y es una fracci6n de F6rmula Q

en la cual X, Y y Z son, independientemente, N o C; R8, R9, R11 y R12 son

15 independientemente H o hal6geno; y R10 es hal6geno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o tiadiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilcarbonilo o alcoxicarbonilo; siempre que cuando X, Y o Z sea nitr6geno, R8, R9, o R10, respectivamente, no este presente;

20 (iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, arilalquilamino, heterarylamino, N, N-dialquilamino, N,N-diarilamino o N-aril-N-(arilalquil) amino; y

(v) n=0 o 1;

(vi) cuando n=1, A es -C(R13R14)? en la cual R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo; en forma libre, en forma de sal o en forma de profarmaco, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. [0011] Los inhibidores de PDE1 incluyen, por ejemplo, 7,8-dihidro-[H o 2H]-imidazo [1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-onas o 7,8,9-trihidro-[1H o 2H]pirimido[1,2-a] pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-onas, sustituidas en la posici6n 1 o 2 con alquilo C2-9 o cicloalquilo C3-9, u opcionalmente heteroarilalquilo sustituido o arilalquilo sustituido, en forma libre, en forma de sal o en forma de profarmaco, (en lo sucesivo, un inhibidor de PDE 1, por ejemplo, como se describe a continuaci6n). Se descubri6 que estos compuestos inhiben selectivamente la actividad fosfodiesterasa 1 (PDE1), especialmente la actividad de PDE1B, y que son utiles en el tratamiento y profilaxis de la narcolepsia. [0012] La invenci6n tambien proporciona el uso de un compuesto de F6rmula I, en forma libre, en forma de sal o en forma de profarmaco, para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. [0013] La invenci6n tambien proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un inhibidor de PDE 1 de F6rmula I, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, en combinaci6n o asociaci6n con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Compuestos para su uso en los metodos de la invenci6n [0014] Los inhibidores de PDE 1 para su uso en los metodos de tratamiento descritos en este documento son un 7,8-dihidro-[1H o 2H]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e] pirimidin4(5H)-onas o 7,8,9-trihidro-[1H o 2H]pirimido[1,2-a],pirazolo[4 3-e]pirimidin-4(5H)-onas de F6rmula I, en la cual

(i) R1 es H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo);

5 (ii) R4 es H o alquilo C1-4 y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4 (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es isopropilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero) arilalcoxi, u (opcionalmente hetero) arilalquilo; o

10 R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-, o tetra-metileno (pref. donde el R3 y R4 juntos tienen la configuraci6n cis, por ejemplo, donde los carbonos que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente);

(iii) R5 es un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo o

15 R5 esta fijado a uno de los atomos de nitr6geno en la parte de pirazolo de F6rmula I y es una fracci6n de F6rmula Q

en la cual X, Y y Z son, independientemente, N o C; R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o hal6geno (por ejemplo, Cl o F) y R10 es hal6geno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-il), ortiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-il)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoilo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), heteroarilcarbonilo o alcoxicarbonilo; siempre que cuando X, Y o Z sea nitr6geno, R8, R9, o R10, respectivamente, no este presente;

(iv): R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), arilamino (por ejemplo, fenilamino), arilalquilamino, heterarylamino, N,Ndialquilamino, N, N-diarilamino o N-aril-N-(arilalquil)amino (por ejemplo, N-fenilN-(1, 1'-bifen-4-ilmetil) amino); y

(v): n=0 o 1;

(vi): cuando n=1, A es -C(R13R14)- donde R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero) arilalcoxi u (opcionalmente hetero) arilalquilo; en forma libre, en forma de sal o en forma de profarmaco, incluyendo sus enanti6meros, diasteris6meros y racematos.

[0015] Los inhibidores de PDE 1 de F6rmula 1 pueden ser como sigue:

1.1 F6rmula I en la cual R1 es metilo y n=0;

1.2 F6rmula I o 1.1 en la cual R4 es H o alquilo C1-4 y al menos uno de R2 y R3 es alquilo inferior, de manera que cuando el carbono que lleva R3 es quiral, tiene la configuraci6n R, por ejemplo, en la cual tanto R2 como R3 son metilo, o en la cual uno es hidr6geno y el otro, isopropilo;

1.3 F6rmula I o 1.1 en la cual R4 es H y al menos uno de R2 y R3 es arilalcoxi;

1.4 La f6rmula I en la cual R1 es metilo, R2, R3, y R4 son H, n=1, y R13 y R14 son, independientemente, H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o isopropilo);

1.5 F6rmula I o 1.1 en la cual R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetrametileno, que tiene la configuraci6n cis, preferiblemente en la cual los carbonos que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente;

1.6 F6rmula I, 1.1 o 1.5 en la cual R5 es un heteroarilmetilo sustituido, por ejemplo, para-sustituido con haloalquilo;

1.7 F6rmula I, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la cual R5 es una fracci6n de F6rmula Q en la cual R8, R9, R11 y R12 son H y R10 es fenilo;

1.8 F6rmula I, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la cual R5 es una fracci6n de F6rmula Q en la cual R8, R9, R11 y R12 son H y R10 es piridilo o tiadiazolilo;

1.9 F6rmula I, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la cual R5 es una fracci6n de F6rmula Q en la cual R8, R9, R11 y R12 son, independientemente, H o hal6geno, y R10 es haloalquilo;

1.10 F6rmula I, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la cual R5 es una fracci6n de f6rmula Q en la cual R8, R9, R11 y R12 son, independientemente, H, y R10 es sulfonil alquilo;

: 5 1.11 Cualquiera de las f6rmulas anteriores en las cuales R5 esta fijado al nitr6geno de posici6n 2 en el anillo de pirazolo;

1.12 Cualquiera de las f6rmulas anteriores en las cuales R6 es bencilo;

1.13 Cualquiera de las f6rmulas anteriores en las cuales R6 es fenilamino o fenilalquilamino (por ejemplo, bencilamino);

: 10 1.14 Cualquiera de las f6rmulas anteriores en las cuales R6 es fenilamino;

1.15 Cualquiera de las f6rmulas anteriores en las cuales X, Y, y Z son todas C;

1.16 Cualquiera de las f6rmulas anteriores en las cuales X, Y, y Z son todas C y R10 es fenilo o 2-piridil, y/o

1.17 Cualquiera de las f6rmulas anteriores en las cuales los compuestos

15 inhiben la hidr6lisis mediada por fosfodiesterasa (por ejemplo, mediada por PDE1, especialmente mediada por PDE1B) de GMPc, por ejemplo, con una IC50 de menos de 1 �M, preferiblemente menos de 25 nM en un ensayo de PDE de reactivos de particula de afinidad de metal inmovilizado, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1;

20 en forma libre o de sal. [0016] Por ejemplo, los inhibidores de PDE 1 incluyen 7,8-dihidro-[1H o 2H]-imidazo [1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(5H)-onas de F6rmula Ia

25 en la cual

(i): R1 es H o alquilo C1-4 [por ejemplo, metilo];

(ii): R4 es H y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4 [por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es isopropilo], arilo o arilalquilo;

: o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-o tetrametileno [pref. en el cual el R3 y R4 tienen la configuraci6n cis, por ejemplo, en la cual los carbonos que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente];

(iii) R5 esta fijado a uno de los atomos de nitr6geno en la parte de pirazolo de f6rmula Ia y es un bencilo sustituido de f6rmula Qa

en la cual R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o hal6geno (por ejemplo,

10 Cl o F), y R10 es hal6geno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo pirid-2-il), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-il)), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoilo), alquilsulfonilo o heteroarilcarbonilo; y

(iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo [por ejemplo, bencilo],

15 arilamino [por ejemplo, fenilamino], heteroarilamino, arilalquilamino, N,Ndialquilamino, N,N-diarilamino, o N-aril-N-(arilalquil)amino [por ejemplo, N-fenilN-(1,1'-bifen-4-ilmetil)amino];

en forma libre, en forma de sal o en forma de profarmaco. [0017] Los inhibidores de PDE 1 de F6rmula Ia pueden ser como sigue:

: 20 2.1: F6rmula Ia en la cual R1 es metilo;

2.2: F6rmula Ia o 2.1 en la cual R4 es H y al menos uno de R2 y R3 es alquilo inferior, de manera que cuando el carbono que lleva R3 es quiral, tiene la configuraci6n R, por ejemplo, en la cual R2 y R3 son metilo, o en la cual uno es hidr6geno y el otro, isopropilo;

: 25 2.3: F6rmula Ia o 2.1 en la cual R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetrametileno, que tiene la configuraci6n cis, preferiblemente en la cual los atomos de carbono que llevan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente;

2.4: F6rmula Ia, 2.1, 2.2 o 2.3 en la cual R5 es una fracci6n de f6rmula Qa en la 30 cual R8, R9, R11 y R12 son H y R10 es fenilo;

2.5: F6rmula Ia, 2.1, 2.2, o 2.3 en la cual R5 es una fracci6n de f6rmula Qa en la cual R8, R9, R11 y R12 son H y R10 es piridilo o tiadiazolilo;

2.6: F6rmula Ia, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 o R5 en la cual R5 esta fijado al nitr6geno de posici6n 2 en el anillo de pirazolo;

2.7: F6rmula Ia, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 o 2.6 en la cual R6 es bencilo;

2.8: F6rmula Ia, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 o 2.6 en la cual R6 es fenilamino o fenilalquilamino (por ejemplo, bencilamino); y/o

2.9: F6rmula Ia, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 o 2.8 en la cual los compuestos inhiben la hidr6lisis mediada por fosfodiesterasa (por ejemplo, mediada por PDE1, especialmente mediada por PDE1B) de GMPc, por ejemplo, con una IC50 de menos de 1 m, preferiblemente menos de 25 nM en un ensayo de PDE de reactivos de particula de afinidad de metal inmovilizado, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1;

en forma libre o de sal. [0018] Los inhibidores de PDE 1 pueden ser compuestos de F6rmula I en la cual

(i): R1 es metilo;

(ii): R2, R3 y R4 son H;

(iii) n=1 y Ra y Rb son, independientemente, H o metilo;

(iv) R5 es una fracci6n de F6rmula Q en la cual R8, R9, R11 y R12 son H y R10 es fenilo, piridilo (por ejemplo pirid-2-il) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol4-il);

(v) R6 es bencilo, fenilamino o bencilamino; en forma libre o de sal. [0019] Los inhibidores de PDE 1 pueden ser compuestos de F6rmula I en la cual

(i): R1 es metilo;

(ii): n=0;

(iii) R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno [pref. con los carbonos que llevan R3 y R4 teniendo la configuraci6n R y S, respectivamente],

: o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi y R4 es H, o R2 y R3 son H y R4 es un alquilo C1-4;

(iv): R5 es un heteroarilmetilo sustituido, por ejemplo, para-sustituido con haloalquilo; o R5 es una fracci6n de F6rmula Q en la cual R8, R9, R11 y R12 son H o hal6geno y R10 es haloalquilo, fenilo, piridilo (por ejemplo pirid-2-il), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-il); y

(v): R6 es bencilo, fenilamino o bencilamino;

en forma libre o de sal. [0020] Los inhibidores de PDE 1 pueden ser compuestos de F6rmula Ia en la cual

(i) R1 es metilo;

(ii) R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno [pref. con los 5 carbonos que llevan R3 y R4 teniendo la configuraci6n R y S, respectivamente],

o R2 y R3 son cada uno metilo y R4 es H, o R2 y R4 son H y R3 es isopropilo [pref. el carbono que lleva R3 teniendo la configuraci6n R];

(iii) R5 es una fracci6n de F6rmula Qa en la cual R8, R9, R11 y R12 son H y R10

es haloalquilo, fenilo, piridilo (por ejemplo pirid-2-il), o tiadiazolilo (por ejemplo, 10 1,2,3-tiadiazol-4-il); y

(iv) R6 es bencilo, fenilamino o bencilamino; en forma libre o de sal. [0021] Los inhibidores de PDE 1 pueden ser compuestos de F6rmula Ia seleccionados de los siguientes:

[0022] Por ejemplo, los inhibidores de PDE 1 incluyen compuestos conforme a las F6rmulas II, III y IV.

20 en la cual Ra y Rb son, independientemente, H o alquilo C1-4; R6 es fenilamino o bencilamino; R10 es fenilo, piridilo (por ejemplo pirid-2-il), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3

tiadiazol-4-il); en forma libre o de sal.

5 en la cual R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno [pref. con los carbonos que llevan R3 y R4 teniendo la configuraci6n R y S, respectivamente],

o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi y R4 es H, o R2 y R3 son H y R4 es un alquilo C1-4;

10 R6 es fenilamino o bencilamino; R10 es haloalquilo, fenilo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-il), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-il);

en forma libre o de sal.

en la cual R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno [pref. con los carbonos que llevan R3 y R4 teniendo la configuraci6n R y S, respectivamente],

o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi y R4 es H; o R2 y R3

20 son H y R4 es un alquilo C1-4; R6 es fenilamino o bencilamino; R10 es fenilo, piridilo (por ejemplo pirid-2-il), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3tiadiazol-4-il); en forma libre o de sal.

[0023] Los inhibidores de PDE 1 tambien incluyen compuestos segun la f6rmula V:

o R2 y R3 son cada uno metilo y R4 es H, o R2 y R4 son H y R3 es isopropilo

10 [pref. el carbono que lleva R3 teniendo la configuraci6n R]; R6 es fenilamino o bencilamino; R10 es fenilo, piridilo, o tiadiazolilo;

en forma libre o de sal. [0024] Si no se especifica lo contrario o queda evidente a partir del contexto, los 15 siguientes terminos como se usan en este documento tienen los siguientes significados:

a. quot;Alquiloquot; como se usa en este documento es una fracci6n de hidrocarburo saturado o insaturado, preferiblemente saturado, preferiblemente de uno a siete atomos de carbono de longitud, que puede ser lineal o ramificado y puede

20 estar sustituido opcionalmente, por ejemplo, mono-, di-, o tri-sustituido, por ejemplo, con hal6geno (por ejemplo, cloro o fluor), hidroxi o carboxi.

b. quot;Cicloalquiloquot;, como se usa en este documento es una fracci6n de hidrocarburo no aromatico saturado o insaturado, preferiblemente saturado, preferiblemente comprendiendo tres a nueve atomos de carbono, al menos

25 algunos de los cuales forman un mono-o biciclico no aromatico, o estructura ciclica con puentes, y que puede estar opcionalmente sustituida, por ejemplo, con hal6geno (por ejemplo, cloro o fluor), hidroxi o carboxi.

c. quot;Heterocicloalquiloquot; como se usa en este documento, es una fracci6n de hidrocarburo no aromatico saturado o insaturado, preferiblemente saturado, preferiblemente comprendiendo tres a nueve atomos de carbono, al menos un atomo seleccionado de un grupo que consiste en N, O o S, al menos algunos de los cuales forman un mono-o biciclico no aromatico, o estructura ciclica con puentes, y que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con hal6geno (por ejemplo, cloro o fluor), hidroxi o carboxi. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-il).

d. quot;Ariloquot; como se usa en este documento es un hidrocarburo aromatico mono

: o biciclico (por ejemplo, fenilo, naftilo), preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo (por ejemplo, metilo), hal6geno (por ejemplo, cloro o fluor), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi

: o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo).

e.: quot;Heteroariloquot; como se usa en este documento, es una fracci6n aromatica en la cual uno o mas de los atomos que constituyen el anillo aromatico es azufre o nitr6geno en lugar de carbono, por ejemplo, piridilo, tiadiazolilo, pirrolilo (por ejemplo, pirrol-2-il) o imidazolilo (por ejemplo,-1Himidazol-2-il), que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo, hal6geno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.

[0025] Los inhibidores de PDE 1 pueden existir en forma libre o de sal, por ejemplo, como sales por adici6n de acido. En esta especificaci6n, a menos que se indique lo contrario lenguaje indicado como inhibidores de PDE 1 debe entenderse que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo, forma de sal por adici6n de acido o libre, o cuando los compuestos contienen sustituyentes acidos, en forma de sal por adici6n de base. Los inhibidores PDE 1 estan destinados para uso como productos farmaceuticos, por lo tanto, se prefieren sales farmaceuticamente aceptables. Las sales que sean inadecuadas para usos farmaceuticos pueden ser utiles, por ejemplo, para el aislamiento o purificaci6n de inhibidores de PDE 1 libres o sus sales farmaceuticamente aceptables. [0026] En algunos casos, pueden tambien existir inhibidores de PDE 1 en forma de profarmaco, como esteres fisiol6gicamente hidrolizables y aceptables. Como se usa en este documento, quot;ester fisiol6gicamente hidrolizable y aceptablequot; significa esteres de inhibidores de PDE 1 que son hidrolizables bajo condiciones fisiol6gicas para producir acidos (en el caso de los inhibidores de PDE 1 que tienen sustituyentes hidroxi) o alcoholes (en el caso de los inhibidores de PDE 1 que tienen sustituyentes carboxi) que son en si mismos fisiol6gicamente tolerables en las dosis a administrar. [0027] Los metodos de fabricaci6n y formulaci6n de los inhibidores de PDE 1, nuevos intermediarios utiles para fabricar inhibidores de PDE 1 y metodos de uso de los inhibidores de PDE 1 para el tratamiento de enfermedades se revelan en general en EP 0201188 (o U.S. 4.666.908) y EP 0911333 (o U.S. 6.235.742); PCT/US2006/022066; PCT/U52006/033179, WO 03/042216 (U.S. 6.943.171); U.S. 6.969.719; U.S. 5.939.419, EP 0 538 332 (patente estadounidense N° 5.393.755);. U.S.5.393.755; U.S.6.969.719 B2, Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 y Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210. Uso terapeutico. [0028] La invenci6n se refiere al tratamiento o profilaxis de la narcolepsia que comprende una administraci6n de una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE 1 de F6rmula 1, por ejemplo un compuesto de cualquiera de las F6rmulas 1, Ia, II, III, IV o V

o cualquiera de las F6rmulas 1.2-1.17 o 2.1-2.9 a un paciente humano o animal, preferiblemente un humano, que necesite el mismo. [0029] Los inhibidores de PDE 1 pueden utilizarse en los metodos de profilaxis de tratamiento anteriores como un agente terapeutico unico, pero tambien se pueden usar en combinaci6n o para ser co-administrados con otros agentes activos. De ese modo, un metodo para tratar la narcolepsia puede comprender la administraci6n simultanea, secuencial o contemporanea de cantidades terapeuticamente efectivas de

(i): un inhibidor de PDE 1 de F6rmula I, por ejemplo, cualquiera de las F6rmulas I, Ia, II, III, IV o V o cualquiera de las F6rmulas 1.2-1.17 o 2.1-2.9; y

(ii): un compuesto para promover la vigilia o el sueno regular, por ejemplo, seleccionado de (a) anfetaminas estimulantes del sistema nervioso central y compuestos similares a las anfetaminas como, por ejemplo, metilfenidato, dextroanfetamina, metanfetamina y pemolina; (b) modafinilo, (c) antidepresivos, por ejemplo, triciclicos (incluyendo imipramina, desipramina, clomipramina y protriptilina) e inhibidores selectivos de la recaptaci6n de serotonina (como fluoxetina y sertralina), y/o (d) gamma-hidroxibutirato (GHB),

a un paciente que necesite los mismos. [0030] La presente invenci6n proporciona asi

(i): un inhibidor de PDE 1 de f6rmula I para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad o condici6n como se ha expuesto anteriormente, o en un metodo de tratamiento como se ha expuesto anteriormente;

(ii): el uso de un inhibidor de PDE 1 de F6rmula I en la fabricaci6n de un medicamento para tratar una enfermedad o condici6n como se ha expuesto anteriormente, o en la fabricaci6n de un medicamento para su uso en un metodo de tratamiento como se ha expuesto anteriormente; y

(iii) una composici6n farmaceutica que comprende un inhibidor de PDE 1 de F6rmula I en combinaci6n o asociaci6n con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad

o condici6n como se ha expuesto anteriormente, o para su uso en un metodo

de tratamiento como se ha expuesto anteriormente. [0031] Los terminos quot;tratamientoquot; y quot;tratarquot; han de entenderse, en consecuencia, que abarca la profilaxis y el tratamiento o la mejora de cualquiera de los sintomas de la enfermedad, asi como el tratamiento de la causa de la enfermedad. [0032] Las dosis empleadas en la practica de la presente invenci6n variaran naturalmente dependiendo, por ejemplo, en particular, de la enfermedad o condici6n a tratar, el inhibidor de PDE 1 concreto utilizado, el modo de administraci6n y la terapia deseada. Los inhibidores de PDE 1 se pueden administrar por cualquier via adecuada, incluyendo via oral, parenteral, transdermica o por inhalaci6n, pero se administran preferiblemente por via oral. En general, se indica que los resultados satisfactorios, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades como las que se ha expuesto anteriormente, se obtienen con su administraci6n oral en dosis del orden de aproximadamente 0,01 a 2,0 mg/kg. En mamiferos mas grandes, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada para su administraci6n oral estara, en consecuencia, en el intervalo de aproximadamente 0,75 a 150 mg, administrada convenientemente una vez, o en dosis divididas 2 a 4 veces al dia o en f6rmula de liberaci6n sostenida. Las formas de dosificaci6n por unidad para administraci6n oral asi por ejemplo pueden comprender de aproximadamente 0,2 a 75 o 150 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,2 o 2,0 a 50, 75 o 100 mg de un inhibidor de PDE 1, junto con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para las mismas. [0033] Las composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de PDE 1 se pueden preparar utilizando diluyentes convencionales o excipientes y tecnicas conocidos en la tecnica galenica. De ese modo, las formas de dosificaci6n oral pueden incluir comprimidos, capsulas, soluciones, suspensiones y similares. EJEMPLOS

1. Medici6n de la inhibici6n de PDE1B in vitro utilizando kit de ensayo de fosfodiesterasa de IMAP [0034] La fosfodiesterasa 1B (PDE1B) es una enzima fosfodiesterasa dependiente de calcio/calmodulina que convierte el guanosin monofosfato ciclico (GMPc) en 5'- guanosina monofosfato (5'-GMP). PDE1B tambien puede convertir un sustrato de GMPc modificado, tal como la molecula fluorescente cGMP-fluoresceina, en la GMPfluoresceina correspondiente. La generaci6n de GMP-fluoresceina de cGMPfluoresceina se puede cuantificar, mediante, por ejemplo, el reactivo de particulas de afinidad de metal inmovilizado IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). [0035] En resumen, el reactivo de IMAP se une con alta afinidad al 5'-fosfato libre que se encuentra en la GMP-fluoresceina y no en la cGMP-fluoresceina. El complejo GMPfluoresceina-IMAP resultante es grande respecto a la cGMP-fluoresceina. Los fluor6foros pequenos que estan ligados en un complejo grande, que voltea lentamente, se pueden distinguir de los fluor6foros no unidos, porque los fotones emitidos como fluorescen retienen la misma polaridad que los fotones utilizados para excitar la fluorescencia. [0036] En el ensayo de fosfodiesterasa, la cGMP-fluoresceina, que no se puede unir a IMAP, y por lo tanto retiene poca polarizaci6n de fluorescencia, se convierte en GMPfluoresceina, que, cuando se une a IMAP, produce un gran aumento de polarizaci6n de la fluorescencia (Lmp). Por lo tanto, la inhibici6n de la fosfodiesterasa se detecta como una disminuci6n de Lmp. Ensayo de enzimas [0037] Materiales: Todos los productos quimicos estan disponibles en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), excepto los reactivos IMAP (tamp6n de reacci6n, tamp6n de uni6n, FL-GMP y perlas IMAP), que estan disponibles en Molecular Devices (Sunnyvale, CA). [0038] Ensayo: fosfodiesterasa de cerebro bovino 3', 5'-ciclico-nucle6tido especifico (Sigma, St. Louis, MO) se reconstituye con 50% de glicerol a 2,5 U/ml. Una unidad de enzima hidrolizara 1,0 mol de 3', 5'-AMPc a 5'-AMP por min a pH 7,5 a 30°C. Una parte enzima se anade al tamp6n de reacci6n de 1999 partes (30 M CaCl2, 10 U/ml de calmodulina (Sigma P2277), 10 mM Tris-HCl pH 7,2, 10 mM de MgCl2, 0,1% BSA, 0,05% NaN3) para producir una concentraci6n final de 1,25mU/ml. 99 ml de soluci6n de enzima diluida se anadieron a cada pocillo en una placa de de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano a los cuales se anade 1 l de compuesto de ensayo disuelto en 100% de DMSO. Los compuestos se mezclan y se preincuban con la enzima durante 10 min a temperatura ambiente. [0039] La reacci6n de conversi6n FL-GMP se inicia mediante la combinaci6n de 4 partes enzima y mezcla de inhibidor con 1 parte de soluci6n sustrato (0,225 M) en una placa de microtitulaci6n de 384 pocillos. La reacci6n se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente durante 15 min. La reacci6n se detiene por adici6n de 60 l de reactivo de uni6n (1:400 diluci6n de perlas IMAP en tamp6n de uni6n suplementado con diluci6n 1:1800 de anti-espuma) a cada pocillo de la placa 384 de pocillos. La placa se incuba a temperatura ambiente durante I hora para permitir la uni6n a IMAP proceder a la finalizaci6n, y luego se coloca en un lector de microplacas multimodo Envision (PerkinElmer, Shelton, CT) para medir la polarizaci6n de fluorescencia (Lmp). [0040] Una disminuci6n en la concentraci6n de GMP, medida como Lmp disminuido, es indicativa de la inhibici6n de la actividad de PDE. Los valores IC50 se determinan midiendo la actividad enzimatica en presencia de 8 a 16 concentraciones de compuesto que oscilan entre 0,0037 nM y 80.000 nM y luego trazando la concentraci6n de farmaco frente a LmP, que permite que los valores IC50 se estimen mediante el software de regresi6n no lineal (XLfit; IDBS, Cambridge, MA).

Claims

Reivindicaciones

1. Un inhibidor de PDE 1, que es un compuesto de la f6rmula (I)

en la cual 5 (i) R1 es H o alquilo C1-4;

(ii)

R4 es H o alquilo C1-4 y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;

o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-, o tetra-metileno;

(iii) R5 es un heteroarilalquilo sustituido, o R5 esta fijado a uno de los atomos de 10 nitr6geno en la parte de pirazolo de F6rmula I y es una fracci6n de F6rmula Q

en la cual X, Y y Z son, independientemente, N o C; R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o hal6geno; y R10 es hal6geno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o tiadiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo,

15 arilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; siempre que cuando X, Y o Z sea nitr6geno, R8, R9, o R10, respectivamente, no este presente;

(iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, arilalquilamino,

heterarylamino, N,N-dialquilamino, N,N-diarilamino o N-aril-N-(arilalquil) amino; 20 y

(v)

n=0 o 1;

(vi)

cuando n=1, A es -C(R13R14)-donde R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;

5 en forma libre, en forma de sal o en forma de profarmaco, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia.
2. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el cual R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, fenilalquilamino, heterarylamino, N,Ndialquilamino, N,N-diarilamino, o N-aril-N-(arilalquil)amino.

10 3. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en el cual R10 es arilo sustituido con alquilo, hal6geno, haloalquilo, hidroxi, carboxi o un arilo o heteroarilo adicional; o heteroarilo sustituido con alquilo, hal6geno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
4. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o la

15 reivindicaci6n 2, en el cual R6 es arilamino en el cual dicho arilo esta sustituido con alquilo, hal6geno, haloalquilo, hidroxi, carboxi o un arilo adicional; o heteroarilamino en el cual dicho heteroarilo esta sustituido con alquilo, hal6geno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
5. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el cual el 20 inhibidor de PDE 1 es un compuesto de F6rmula II

en la cual Ra y Rb son, independientemente, H o alquilo C1-4; R6 es fenilamino o bencilamino;

25 R10 es fenilo, piridilo, o tiadiazolilo; en forma libre o de sal.
6. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1 en el cual el inhibidor de PDE 1 es un compuesto de F6rmula III

Formula

en la cual R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno; o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi y R4 es H, o R2 y R3 son H y R4 es

5 un alquilo C1-4; R6 es fenilamino o bencilamino; R10 es haloalquilo, fenilo, piridilo o tiadiazolilo; en forma libre o de sal.
7. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1 en el cual el 10 inhibidor de PDE 1 es un compuesto de F6rmula IV

en la cual R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno, o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi y R4 es H, o R2 y R3 son H y R4 es

15 un alquilo C1-4; R6 es fenilamino o bencilamino; R10 es fenilo, piridilo o tiadiazolilo; en forma libre o de sal.
8. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 7, en el cual R10 20 es piridilo sustituido con alquilo, hal6geno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
9. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1 en el cual el inhibidor de PDE 1 es un compuesto de f6rmula Ia

en la cual 5 (i) R1 es H o alquilo C1-4;

(ii)

R4 es H y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo o arilalquilo;

o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-o tetrametileno;

(iii) R5 esta fijado a uno de los atomos de nitr6geno en la parte de pirazolo de 10 f6rmula Ia y es un bencilo sustituido de f6rmula Qa

en la cual R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o hal6geno; y R10 es hal6geno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo o heteroarilcarbonilo, y

(iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, N,N-dialquilamino, N,N-diarilamino, o N-aril-N-(arilalquil)amino; en forma libre, de sal o de ester fisiol6gicamente hidrolizable y aceptable.
10. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1 en el cual el inhibidor de PDE 1 es un compuesto de F6rmula V en la cual

R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno, o R2 y R3 son

cada uno metilo y R4 es H; o R2 y R4 son H y R3 es isopropilo;

R6 es fenilamino o bencilamino;

R10 es fenilo, piridilo, o tiadiazolilo;

en forma libre o de sal.
11. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1 en el cual el inhibidor de PDE 1 es

en forma libre o farmaceuticamente aceptable.
12. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual el compuesto inhibe hidr6lisis mediada por fosfodiesterasa de GMPc o AMPc.

15 13. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual el inhibidor de PDE1 es un inhibidor de PDE1B.
14. El inhibidor de PDE 1 para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual el tratamiento o la profilaxis tambien comprende la administraci6n de un compuesto o compuestos seleccionados de entre los

20 estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gammahidroxibutirato a un paciente que necesite el mismo.
15. El uso de un inhibidor de PDE 1 como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia.

5 16. El uso de la reivindicaci6n 15, en la cual el tratamiento o la profilaxis tambien comprende la administraci6n de un compuesto o compuestos seleccionados de entre los estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gammahidroxibutirato a un paciente que necesite el mismo.
17. Una composici6n farmaceutica que comprende un inhibidor de PDE 1 como se

10 describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, en combinaci6n o asociaci6n con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia.
18. La composici6n farmaceutica para el uso de la reivindicaci6n 17, en la cual el

15 tratamiento o profilaxis tambien comprende la administraci6n de un compuesto o compuestos seleccionados de entre los estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gamma-hidroxibutirato a un paciente que necesite el mismo.