JP6038250B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、特に、精神病、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置のための、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)を阻害する、例えばドーパミンD1受容体細胞内経路のPDE1介在抑制を阻害する化合物の新規使用に関する。
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11種のファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路を媒介することが示されている。3種の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは全て、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは、脳全体で発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳で高発現レベルであり、線条体で低発現レベルである。PDE1Aはまた、肺および心臓で発現される。PDE1Bは、大部分は線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、そしてその発現は、高レベルのドーパミン系神経支配を有する脳の領域と相関している。PDE1Bは、主に中枢神経系で発現されるが、心臓で検出されることもある。PDE1Cは、主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋で発現される。
ここで、驚くべきことに、PDE1阻害剤が、精神病、例えば精神病性症状、例えば幻覚、偏執傾向または奇異な錯覚、または、解体した会話および思考によって特徴付けられる状態、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害および躁病、例えば急性躁病エピソードにおけるもの、および、双極性障害を処置するのに有用であることが見出された。
(i) 例えばWO/2006/133261(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載された、C2−9アルキルまたはC3−9シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルで1位または2位が置換されている、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の所望により置換された7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類または7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類;
(ii) 例えばWO/2007/143705(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、2位の(所望の)ヘテロアリール部分が、好ましくは、例えばフェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルで、アリールまたはヘテロアリールの結合点に対してパラ位で置換されたベンジルまたはピリジルメチルであり、1位または2位の置換基が、好ましくは、例えばアリール、例えばフェニル、または、ヘテロアリール、例えばピリジルまたはチアジアゾリルで、例えば結合点に対してパラ位で置換された置換ベンジルまたはピリジルメチルである、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の2−(所望によりヘテロ)アリールメチル−3−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン類;
(iv) WO/2009/075784(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、遊離形または塩形の、1−または2−置換(6aR*,9aS*)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1Hまたは2H)−オン化合物、好ましくは1−または2−置換(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1Hまたは2H)−オン類、より好ましくは、2位の置換基が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキルで置換されたベンジル基であって、該アリール、ヘテロアリールおよびC3−7シクロアルキル部分が、所望によりハロで置換されている基、例えばアリール、ヘテロアリールで置換されたベンジル、例えば6−フルオロピリド−2−イルで置換されたベンジルであるもの;
(v) WO/2009/073210(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、好ましくは2位の置換基が、所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)で置換されたベンジル基、例えば所望によりピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルで置換されているベンジルである、遊離形または塩形の1−または2−または7−(置換)−3−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[1H,2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン類。
本発明の方法に使用するための化合物
好ましくは、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式I:
(i) R1は、HまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、R2およびR3が共にメチルであるか、あるいは、R2がHであり、R3がイソプロピルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が共にcis配置を有し、例えばR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する);
あるいは、
R5は、式Iのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式Q:
の部分であり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは、−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである。]
の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類または7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類である。
遊離形または塩形の、
1.1 R1がメチルであり、n=0である式IのPDE1阻害剤;
1.2 R4がHまたはC1−4アルキルであり、少なくとも1個のR2およびR3が低級アルキルであり、その結果、R3を有する炭素がキラルであるとき、それがR配置を有し、例えばR2およびR3の双方がメチルであるか、または一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.3 R4がHであり、少なくとも1個のR2およびR3がアリールアルコキシである、式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.4 R1がメチルであり、R2、R3およびR4がHであり、n=1であり、R13およびR14が、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)である、式IのPDE1阻害剤;
1.5 R2がHであり、R3およびR4が、一体となってトリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、cis配置を有し、好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する、式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.6 R5が、例えばハロアルキルでパラ位で置換されている、置換ヘテロアリールメチルである、式I、1.1または1.5のPDE1阻害剤;
1.7 R5が式Qの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がフェニルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.8 R5が式Qの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.9 R5が式Qの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12が、独立して、Hまたはハロゲンであり、R10がハロアルキルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.11 R5がピラゾロ環の2位の窒素に結合している、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.12 R6がベンジルである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.13 R6がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.14 R6がフェニルアミノである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.15 X、YおよびZが全てCである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.16 X、YおよびZが全てCであり、R10がフェニルまたは2−ピリジルである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;および/または
1.17 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤。
(i) R1はHまたはC1−4アルキル[例えばメチル]であり;
(ii) R4はHであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル[例えばR2およびR3が共にメチルであるか、あるいは、R2がHであり、R3がイソプロピルである。]、アリールまたはアリールアルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し[好ましくは、R3およびR4は、cis配置を有し、例えばR3およびR4を有する炭素は、それぞれRおよびS配置を有する];
の置換ベンジルであり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えばベンジル]、アリールアミノ[例えばフェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ[例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ]である。]
の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類を含む。
遊離形または塩形の、
2.1: R1がメチルである、式IaのPDE1阻害剤;
2.2: R4がHであり、少なくとも1個のR2およびR3が低級アルキルであり、その結果、R3を有する炭素がキラルであるとき、それがR配置を有し、例えばR2およびR3が共にメチルであるか、あるいは、一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Iaまたは2.1のPDE1阻害剤;
2.3: R2がHであり、R3およびR4がトリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、cis配置を有し、好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する、式Iaまたは2.1のPDE1阻害剤;
2.4: R5が式Qaの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がフェニルである、式Ia、2.1、2.2または2.3のPDE1阻害剤;
2.5: R5が式Qaの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ia、2.1、2.2または2.3のPDE1阻害剤;
2.6: R5がピラゾロ環の2位の窒素に結合している、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4または2.5のPDE1阻害剤;
2.7: R6がベンジルである、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6のPDE1阻害剤;
2.8: R6がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6のPDE1阻害剤;および/または
2.9: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7または2.8のPDE1阻害剤。
(i) R1がメチルであり;
(ii) R2、R3およびR4がHであり;
(iii) n=1であり、RaおよびRbが、独立して、Hまたはメチルであり;
(iv) R5が式Qの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10が、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(v) R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iの化合物である。
(i) R1がメチルであり;
(ii) n=0であり;
(iii) R2がHであり、R3およびR4が、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、少なくとも1個のR2およびR3がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4がHであるか;あるいは、R2およびR3がHであり、R4がC1−4アルキルであり;
(iv) R5が、例えばパラ位でハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールメチルであるか;あるいは
R5は、式Qの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12が、Hまたはハロゲンであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(v) R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iの化合物である。
(i) R1がメチルであり;
(ii) R2がHであり、R3およびR4が、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、R2およびR3がそれぞれメチルであり、R4がHであるか;あるいは、R2およびR4がHであり、R3がイソプロピル[好ましくはR3を有する炭素がR配置を有する]であり;
(iii) R5が式Qaの部分であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(iv) R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iaの化合物である。
RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物、
R2は、Hであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、少なくとも1個のR2およびR3は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、少なくとも1個のR2およびR3は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物を含む。
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、R2およびR3はそれぞれメチルであり、R4はHであるか;あるいは、R2およびR4はHであり、R3はイソプロピル[好ましくはR3を有する炭素がR配置を有する]であり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物を含む。
(i) Xは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(v) R2およびR3は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
(vi) R4およびR5は、独立して、H、C1−6アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、これらは、所望により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されており;
(vii) X、YおよびZは、独立して、所望により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えばメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Zがヘテロアリールであれば、例えば1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Zがアリールであれば、例えば1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば4−フルオロフェニル)である。
ただし、Xが非置換メチレンであり、Yがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、かつZがアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルであるとき、Zは、少なくとも1個のハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ)またはアルキル(例えばメチル、エチル)基で置換されている。]
の1位または2位置換(6aR*,9aS*)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1Hまたは2H)−オンである。
(i) Xは、C1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1は、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルであり;
(v) R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(vi) X、YおよびZは、独立して、所望によりハロ(例えばF、ClまたはBr)で置換されており、例えば、Zは、フルオロで置換されているピリド−2−イル(例えば6−フルオロ−ピリド−2−イル)である。]
の化合物である。
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R4は、HまたはC1−6アルキルであり、R2およびR3は、独立して、Hであるか、あるいは、所望によりハロまたはヒドロキシルで置換されているC1−6アルキルであり(例えばR2およびR3は共にメチルであるか、あるいはR2がHであり、R3が、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
あるいは、
R2はHであり、R3およびR4は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4は共にcis配置を有し、例えばR3およびR4を有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する);
R5は、−D−E−F
{式中、
Dは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
Fは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、所望により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えばメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Zがヘテロアリールであれば、例えば1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Zがアリールであれば、例えば1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば4−フルオロフェニル)である。}
であるか;あるいは、
R5は式XIVのピラゾロ部分の1個の窒素に結合しており、式A:
の部分であり;
あるいは、
R6は、−N(R18)(R19)であり、ここで、R18およびR19は、独立して、H、C1−6アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、当該アリールは、所望により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されており;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり;
(vii) R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであり;
(viii) R15は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)であり;
(ix) R16およびR17は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
の化合物である。
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、
H、
C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
所望により1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
C1−6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えばベンジル)、
ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)、または、
−G−J
{式中、
Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である。}
であり;
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばC1−6ハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
の部分であり;
(iv) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
15.1 R1がHまたはC1−6アルキル(例えばメチル)である、式XVのPDE1阻害剤;
15.2 R1がC1−6アルキル(例えばメチル)である、式XVのPDE1阻害剤;
15.3 R1がメチルである、式XVのPDE1阻害剤;
15.4 R2が、H;C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル);所望により1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル;所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル;C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル);ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル);C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル);アリールC0−6アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル);または−G−Jであり、式中、Gが、一重結合であるか、またはアルキレン(例えばメチレン)であり、Jが、シクロアルキル、または、所望によりアルキルで置換されているヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である、式XVまたは15.1〜15.3の何れかのPDE1阻害剤;
15.5 R2がHである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.6 R2がC1−6アルキルである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.7 R2が、イソプロピル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−メチルブチルである、15.6のPDE1阻害剤;
15.8 R2がイソブチルである、15.6のPDE1阻害剤;
15.9 R2が2,2−ジメチルプロピルである、15.6のPDE1阻害剤;
15.10 R2がヒドロキシC1−6アルキルである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.12 R2が、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えばC1−6アルコキシベンジル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.13 R2がp−メトキシベンジルである、15.12のPDE1阻害剤;
15.14 R2が、所望により1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである、式XVまたは15.1のPDE1阻害剤;
15.15 R2がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、15.14のPDE1阻害剤;
15.16 R2が2−アミノシクロペンチルである、15.14のPDE1阻害剤;
15.17 R2が2−アミノシクロヘキシルである、15.14のPDE1阻害剤;
15.18 R2がC1−6ハロアルキルである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.19 R2が2,2,2−トリフルオロエチルである、15.18のPDE1阻害剤;
15.20 R2が、所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イルである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.22 R2が1−メチルピロリジン−3−イルである、15.20のPDE1阻害剤;
15.23 R2がC3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.24 R2がシクロプロピルメチルである、15.23のPDE1阻害剤;
15.25 R2が、C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.26 R2が2−(ジメチルアミノ)エチルである、15.25のPDE1阻害剤;
15.27 R2が2−アミノプロピルである、15.25のPDE1阻害剤;
R2がアリールC0−6アルキル(例えばベンジル)である、式XVまたは15.1〜15.4のPDE1阻害剤;
15.28 R2がベンジルである、15.27のPDE1阻害剤;
15.29 R2がヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.30 R2がピリジルメチルである、15.29のPDE1阻害剤;
15.32 GがC1−6アルキレンである、15.31のPDE1阻害剤;
15.33 Gがメチレンである、15.31のPDE1阻害剤;
15.34 Gが一重結合である、15.31のPDE1阻害剤;
15.35 Jが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である、15.31〜15.34の何れかのPDE1阻害剤;
15.36 Jが、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イルである、15.31〜15.34の何れかのPDE1阻害剤;
15.37 Jが1−メチルピロリジン−2−イルである、15.31〜15.34の何れかのPDE1阻害剤;
15.38 R3がD−E−Fである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
15.39 Dが、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)である、15.38のPDE1阻害剤;
15.40 Dが、C1−6アルキレン(例えばメチレン)である、15.38のPDE1阻害剤;
15.42 DがアリールC1−6アルキレンである、15.38のPDE1阻害剤;
15.43 Dがベンジレンである、15.38のPDE1阻害剤;
15.44 Eが、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)である、15.38〜15.43の何れかのPDE1阻害剤;
15.45 EがC1−6アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、15.44のPDE1阻害剤;
15.46 Eがメチレンである、15.44のPDE1阻害剤;
15.47 Eがエチニレンである、15.44のPDE1阻害剤;
15.48 EがアミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)である、15.44のPDE1阻害剤;
15.49 Eがアリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)である、15.44のPDE1阻害剤;
15.50 Eがフェニレンまたは−C6H4−である、15.44のPDE1阻害剤;
15.52 Fがアリール(例えばフェニル)である、15.51のPDE1阻害剤;
15.53 Fがフェニルである、15.51のPDE1阻害剤;
15.54 Fがアルコキシ(例えばメトキシ)である、15.51のPDE1阻害剤;
15.55 Fがメトキシである、15.51または15.54のPDE1阻害剤;
15.56 Fが−O−C1−6ハロアルキル(例えば−OCF3)である、15.51のPDE1阻害剤;
15.57 Fが−OCF3である、15.51または15.56のPDE1阻害剤;
15.58 Fが−NH2である、15.51のPDE1阻害剤;
15.59 Fが、所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである、15.51のPDE1阻害剤;
15.60 Fがピロリジン−1−イルである、15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.62 Fが1−メチルピロリジン−2−イルである、式15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.63 Fがピペリジン−2−イルである、15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.64 Fが1−メチルピペリジン−2−イルまたは1−エチルピペリジン−2−イルである、15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.65 FがC1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)である、15.51のPDE1阻害剤;
15.66 Fがイソブチルである、15.51または15.65のPDE1阻害剤;
15.67 Fがイソプロピルである、15.51または15.65のPDE1阻害剤;
15.68 Fが、所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾール−1−イル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イルである、15.51のPDE1阻害剤;
15.69 Fが、ピリジル(例えばピリド−2−イル)である、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.70 Fが、所望によりC1−6アルキルで置換されているイミダゾリルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.72 Fが4−メチルイミダゾール−1−イルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.73 Fが1−メチルイミダゾール−2−イルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.74 Fが1,2,4−トリアゾール−1−イルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.75 R3が、例えばC1−6ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルである、15.1〜15.37の何れかのPDE1阻害剤;
15.76 R3が、式Iのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、前記の式Qに記載された式Aの部分である、15.1〜15.37の何れかのPDE1阻害剤;
15.77 式AのR8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がフェニルである、15.76のPDE1阻害剤;
15.78 R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、15.76のPDE1阻害剤;
15.79 R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が2−ピリジルである、15.76のPDE1阻害剤;
15.80 R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が4,6−ジメチルピリド−2−イルまたは2−ピロリニルである、15.76のPDE1阻害剤;
15.82 R4が、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
15.83 R4が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、15.82のPDE1阻害剤;
15.84 R4が、所望により1個以上のハロまたはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)である、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.85 R4が、所望により1個以上のハロまたはヒドロキシルで置換されているフェニルである、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.86 R4が、フェニル、4−フルオロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルである、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.87 R4がヘテロアリールである、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.88 R4が、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イルである、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.89 R4がヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.90 R5が、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
15.92 R5がC1−6アルキルである、15.90のPDE1阻害剤;
15.93 下記:
15.95 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは250nM未満の、好ましくは50nM、より好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
(i) R1は、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、H、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。
ただし、−D−E−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Fはアリールまたはヘテロアリールではない。}
であり;
(iv) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、H、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH2)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF3)である。
ただし、−D−E−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Fは、アリールまたはヘテロアリールではない。}
であり;
(iv) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
17.1: R1がメチルである、式XVIIのPDE1阻害剤;
17.2: R2がC1−6アルキルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.3: R2がイソプロピル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−メチルブチルである、2.2のPDE1阻害剤;
17.4: R2がヒドロキシC1−6アルキルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.5: R2が3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.6: R2がC1−6アルコキシ−ベンジルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.7: R2がp−メトキシベンジルである、2.6のPDE1阻害剤;
17.8: R2がC3−6シクロアルキルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.9: R2が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、2.8のPDE1阻害剤;
17.11: R2が2,2,2−トリフルオロエチルである、2.10のPDE1阻害剤;
17.12: R3がD−E−Fであり、Dが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.13: R3がD−E−Fであり、Dがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.14: R3がD−E−Fであり、Dがメチレンである、上記の何れかの式XVII〜17.11のPDE1阻害剤;
17.15: R3がD−E−Fであり、Dがベンジレンである、上記の何れかの式XVII〜17.11のPDE1阻害剤;
17.16: R3がD−E−Fであり、Eが、アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)、アリーレン(例えばフェニレン)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)である、上記の何れかの式XVII〜17.15のPDE1阻害剤;
17.17: R3がD−E−Fであり、Eが、アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XVII〜17.16のPDE1阻害剤;
17.18: R3がD−E−Fであり、Eがメチレンである、上記の何れかの式XVII〜17.17のPDE1阻害剤;
17.19: R3がD−E−Fであり、Eがエチニレンである、上記の何れかの式XVII〜17.17のPDE1阻害剤;
17.21: R3がD−E−Fであり、Fが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミン(例えば−NH2)、アルコキシ(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(−OCF3)である、上記の何れかの式XVII〜17.20のPDE1阻害剤;
17.22: R3がD−E−Fであり、Fがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.23: R3がD−E−Fであり、Fがフェニルである、上記の何れかの式XVII〜17.22のPDE1阻害剤;
17.24: R3がD−E−Fであり、Fが、アルコキシ(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(例えば−OCF3)である、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.25: R3がD−E−Fであり、Fがメトキシである、上記の何れかの式XVII〜17.21または17.24のPDE1阻害剤;
17.26: R3がD−E−Fであり、Fが−OCF3である、上記の何れかの式XVII〜17.21または17.24のPDE1阻害剤;
17.27: R3がD−E−Fであり、Fが−NH2である、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.28: R3がD−E−Fであり、FがヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)である、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.29: R3がD−E−Fであり、Fがピロリジン−1−イルである、上記の何れかの式XVII〜17.21または17.28のPDE1阻害剤;
17.31: R3がD−E−Fであり、Fがイソブチルである、上記の何れかの式XVII〜17.21または17.30のPDE1阻害剤;
17.32: R4が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式XVIIまたは17.1〜17.31の何れかのPDE1阻害剤;
17.33: R4がフェニルである、上記の何れかの式または17.1〜17.32の何れかのPDE1阻害剤;
17.34: R4がヘテロアリールである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.35: R4が、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イルである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.36: R4がヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.37: R5がHである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.38: 下記の実施例7、8、9、15、16および17の化合物から選択される化合物;および/または
17.39: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
(iii) Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)であるか;
あるいは、
−G−Jは、
1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されたC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
アミノC1−6アルキル(例えば2−アミノプロピル)であり、
ただし、Gが一重結合であるとき、Jは非置換シクロアルキルではなく;
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(v) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(vi) R5は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり、
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
(iii) Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)であり;
ただし、Gが一重結合であるとき、Jはシクロアルキルではなく;
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)、アリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH2)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XIXのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
の部分であり;
(v) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(vi) R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”は、C3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
19.1: R1がメチルである、式XIXのPDE1阻害剤;
19.2: Gが、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり、Jが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば(1−メチルピロリジン−2−イル)である、式XIXまたは19.1のPDE1阻害剤;
19.3: Gがアルキレン(例えばメチレン)である、式XIXまたは19.1または19.2のPDE1阻害剤;
19.4: Gがメチレンである、式XIXまたは19.1〜19.3の何れかのPDE1阻害剤;
19.5: Jが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である、式XIXまたは19.1〜19.4の何れかのPDE1阻害剤;
19.6: Jがオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イルである、式XIXまたは19.1〜19.5の何れかのPDE1阻害剤;
19.7: Jが1−メチルピロリジン−2−イルである、式XIXまたは19.1〜19.5の何れかのPDE1阻害剤;
19.8: R3がD−E−Fであり、Dが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジレン−)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
19.9: Dがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
19.11: R3がD−E−Fであり、Dがベンジレンである、上記の何れかの式XIX〜19.8のPDE1阻害剤;
19.12: R3がD−E−Fであり、Eが、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)である、上記の何れかの式XIX〜19.11のPDE1阻害剤;
19.13: R3がD−E−Fであり、Eがアルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XIX〜19.12のPDE1阻害剤;
19.14: R3がD−E−Fであり、Eがメチレンである、上記の何れかの式XIX〜19.13のPDE1阻害剤;
19.15: R3がD−E−Fであり、Eがエチニレンである、上記の何れかの式XIX〜19.13のPDE1阻害剤;
19.16: R3がD−E−Fであり、Eがアミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)である、上記の何れかの式XIX〜19.12のPDE1阻害剤;
19.17: R3がD−E−Fであり、Fが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH2)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF3)である、上記の何れかの式XIX〜19.16のPDE1阻害剤;
19.18: R3がD−E−Fであり、Fがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.19: R3がD−E−Fであり、Fがフェニルである、上記の何れかの式XIX〜19.18のPDE1阻害剤;
19.21: R3がD−E−Fであり、Fがメトキシである、上記の何れかの式XIX〜19.17または19.20のPDE1阻害剤;
19.22: R3がD−E−Fであり、Fが−OCF3である、上記の何れかの式XIX〜19.17または19.20のPDE1阻害剤;
19.23: R3がD−E−Fであり、Fが−NH2である、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.24: R3がD−E−Fであり、FがヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)である、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.25: R3がD−E−Fであり、Fがピロリジン−1−イルである、上記の何れかの式XIX〜19.17または19.24のPDE1阻害剤;
19.26: R3がD−E−Fであり、Fがアルキルである、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.27: Fがイソブチルである、上記の何れかの式XIX〜19.17または19.26のPDE1阻害剤;
19.28: R3が式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がフェニルである、上記の何れかの式XIX〜19.7のPDE1阻害剤;
19.29: R3が式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が、ピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の何れかの式XIX〜19.7のPDE1阻害剤;
19.31: X、YおよびZが全てCである、上記の何れかの式XIX〜19.7または19.28〜19.30のPDE1阻害剤;
19.32: R4が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式XIX〜19.31のPDE1阻害剤;
19.33: R4がフェニルである、上記の何れかの式XIX〜19.32のPDE1阻害剤;
19.34: R4が、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)である、上記の何れかの式XIX〜19.31のPDE1阻害剤;
19.35: R4が、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イルである、上記の何れかの式XIX〜19.31または19.34のPDE1阻害剤;
19.36: R4がピロリジン−3−イルである、上記の何れかの式XIX〜19.31または19.34のPDE1阻害剤;
19.37: R5がHである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
19.38: 下記の実施例6、12、13および14の化合物から選択される化合物;および/または
19.39: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH2)、
C1−6アルコキシ、または、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
の部分であり;
(iv) R4は、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
(i) R1は、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R2は、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH2)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF3)である。}
であるか;
b) R3は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) R3は、式XXIのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
の部分であり;
(iv) R4は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;ただしR4がアリール(例えばフェニル)であるとき、R3は式Aの部分であり、R10は、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルまたは1,2,4−トリアゾリルであり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
21.1: R1がメチルである、式XXIの化合物;
21.2: R2がC1−6アルキルである、式XXIまたは21.1の化合物;
21.3: R2が、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−メチルブチルである、式XXI、21.1または21.2の化合物;
21.4: R2がヒドロキシC1−6アルキルである、式XXIまたは21.1〜21.3の何れかの化合物;
21.5: R2が3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式XXIまたは21.1〜21.3の何れかの化合物;
21.6: R2がC1−6アルコキシ−ベンジルである、式XXIまたは21.1の化合物;
21.7: R2がp−メトキシベンジルである、21.6の化合物;
21.8: R2がC3−6シクロアルキルである、式XXIまたは21.1の化合物;
21.9: R2が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、21.8の化合物;
21.10: R2がC1−6ハロアルキルである、式XXIまたは21.1の化合物;
21.12: R3が式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がフェニルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11の何れかの化合物;
21.13: R3が式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が、ピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.12の何れかの化合物;
21.14: R3が式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が2−ピリジルである、式XXIまたは21.1〜21.13の何れかの化合物;
21.15: R3が式Aの部分であり、R8、R9、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が、4,6−ジメチルピリド−2−イルまたは2−ピロリニルである、式XXIまたは21.1〜21.13の何れかの化合物
21.16: X、YおよびZが全てCである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.15の何れかの化合物;
21.17: R3がD−E−Fであり、Dが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジル−)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16の何れかの化合物;
21.18: R3がD−E−Fであり、Dがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1−21.11または21.16〜21.17の何れかの化合物;
21.19: R3がD−E−Fであり、Dがメチレンである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.18の何れかの化合物;
21.20: R3がD−E−Fであり、Dがベンジレンである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.16の何れかの化合物;
21.22: R3がD−E−Fであり、Eがアルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.21の何れかの化合物;
21.23: R3がD−E−Fであり、Eがメチレンである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.22の何れかの化合物;
21.24: R3がD−E−Fであり、Eがエチニレンである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.22の何れかの化合物;
21.25: R3がD−E−Fであり、Eがアミノアルキレン(例えば−CH2N(H)−)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.20の何れかの化合物;
21.26: R3がD−E−Fであり、Fが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミン(例えば−NH2)、アルコキシ(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(−OCF3)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.27: R3がD−E−Fであり、Fがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.26の何れかの化合物;
21.28: R3がD−E−Fであり、Fがフェニルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.27の何れかの化合物;
21.29: R3がD−E−Fであり、Fが、アルコキシ(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(例えば−OCF3)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.30: R3がD−E−Fであり、Fがメトキシである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25または21.29の何れかの化合物;
21.32: R3がD−E−Fであり、Fが−NH2である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.33: R3がD−E−Fであり、FがヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.34: R3がD−E−Fであり、Fがピロリジン−1−イルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25または21.33の何れかの化合物;
21.35: R3がD−E−Fであり、Fがアルキル(例えばイソブチル)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.36: R3がD−E−Fであり、Fがイソブチルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25または21.35の何れかの化合物;
21.37: R4が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;ただし、R4がアリール(例えばフェニル)であり、かつR3が式Aの部分であるとき、R10は、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルまたは1,2,4−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.36の何れかの化合物;
21.38: R4がヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.37の何れかの化合物;
21.39: R4がピロリジン−3−イルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.38の何れかの化合物;
21.40: R4が、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.37または21.39の何れかの化合物;
21.41: R4がアリールであり、ただし、R4がアリール(例えばフェニル)であり、かつR3が式Aの部分であるとき、R10は、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルまたは1,2,4−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.37または21.40の何れかの化合物;
21.42: R4がフェニルであり、ただし、R4がアリール(例えばフェニル)であり、かつR3が式Aの部分であるとき、R10が、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルまたは1,2,4−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.37または21.40〜21.41の何れかの化合物;
21.43: 下記の実施例1〜5および9〜11の化合物から選択される化合物;および/または
21.44: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式の化合物。
遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、
22.1: R2が1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物;
22.2: R2が2−アミノシクロペンチルである、22.1の化合物;
22.3: R2が2−アミノシクロヘキシルである、22.1の化合物;
22.4: R2が2−アミノプロピルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物;
22.5: R2が、所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物;
22.6: R2が、所望によりC1−6アルキルで置換されているピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)である、22.5の化合物;
22.7: R2が1−メチルピロリジン−3−イルである、22.5の化合物;
22.8: R2がC3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物;
22.9: R2がシクロプロピルメチルである、22.8の化合物;
22.11: R4が、所望により1個以上のハロで置換されているフェニルである、22.10の化合物;
22.12: R4が、1個以上のフルオロまたはクロロで置換されているフェニルである、22.10の化合物;
22.13: R4が、1個以上のヒドロキシルで置換されているフェニルである、22.10の化合物;
22.14: R3がD−E−Fであり、Fがアミノである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.15: R3がD−E−Fであり、Fがイソプロピルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.16: R3がD−E−Fであり、Fがピペリジニル(例えばピペリジン−2−イル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.17: R3がD−E−Fであり、Fがピロリジン−2−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.18: R3がD−E−Fであり、Fが1−メチルピロリジン−2−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.19: R3がD−E−Fであり、Fが1−メチルピペリジン−2−イルまたは1−エチルピペリジン−2−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.21: R3がD−E−Fであり、Fが1−メチルイミダゾール−2−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.22: 下記:
22.24: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは250nM未満、好ましくは50nM未満、より好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式の化合物。
Raは、メチルまたはC2−C6アルキルであり;
R1は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれHおよびC1−C4アルキルから独立して選択されるか、あるいは、R2はHまたはC1−C4アルキルであり、R3はOH、C2−C4アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、R2およびR3が一体となってC2−C6アルキレンを表すか、あるいはR2およびR3がそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を表し;
R4、R5およびR6はそれぞれ、
H、
C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシ、
C1−C4アルコキシ−Z−、
ハロ、
ハロ(C1−C4)アルキル、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Z−、
C2−C4アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Z−、
(C1−C4アルキル)NH、
(C1−C4アルキル)2N−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−、
−COOH、
−Z−COOH、
−COO(C1−C4アルキル)、
−Z−COO(C1−C4アルキル)、
C1−C4アルカンスルホンアミド、
C1−C4アルカンスルホンアミド−Z−、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド−Z−、
C1−C4アルカンアミド−Z−、
HOOC−Z−NH−、
HOOC−Z−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−Z−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−Z−、
C1−C4アルコキシ−CH=CH−Z−CONH−、
C1−C4アルコキシ−CH=CHCONH−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−Z−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−Z−、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−Z−、
C1−C4アルコキシカルボニル−CH(CH2OH)NHSO2−、
−SO3H、
−SO2NH2、
H2NOC−CH(CH2OH)−NHSO2−、
HOOC−Z−O−、および、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−O−
から独立して選択されるか、あるいは、
所望により1個のR4、R5およびR6がG−Het基であり、他のR4、R5およびR6が上に挙げたR4、R5およびR6置換基から独立して選択され;
Zは、C1−C4アルキレンであり;
Gは、直接結合、Z、O、−SO2NH−、SO2または−Z−N(C1−C4アルキル)SO2−であり;
Hetは、1個、2個、3個または4個の窒素ヘテロ原子を含むか;または1個または2個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子または1個の酸素ヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロ環基であるか;あるいは、該ヘテロ環基は、フラニルまたはチオフェニルであり;ここで、Het基は、飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、所望によりC1−C4アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(C1−C4)アルキルからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって置換されている。}
であるか;
(b) 下記の何れか1個の二環式基:
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または、
フタラジニル
の何れか1つであり、
ここで、当該二環式Ar基は、隣接する−C(R2R3)−基にベンゾ環部分を介して結合しており、
そして、当該二環式Ar基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、当該基は、所望により1個以上のC1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびC1−C4アルコキシによって置換されている。}
の何れかである。]
の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、または当該化合物の薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその塩の薬学的に許容される溶媒和物である。
3.2 RaがC2−5アルキル基である、式VIの化合物;
3.3 RaがC2−4アルキル基である、式VIの化合物;
3.4 RaがC3アルキル基である、式VIの化合物;
3.5 Raがメチル基である、式VIの化合物;
3.6 R1がC1−6アルキル基である、式VI、3.2、3.3、3.4または3.5の化合物;
3.7 R1がC1−3アルキル基である、上記の何れかの式の化合物;
3.8 R1がメチル基である、上記の何れかの式の化合物;
3.9 R2がHである、上記の何れかの式の化合物;
3.10 R3がHである、上記の何れかの式の化合物;
3.12 R4、R5およびR6が、H、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される、上記の何れかの式の化合物;
3.13 Arが4−ジエチルアミノフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
3.14 Arが2−メタンスルホンアミドフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
3.15 Arが4−ベンゼンスルホンアミドフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
3.16 1個のR4、R5およびR6が(C1−4アルキル)2N−であり、他の2個のR4、R5およびR6がHである、上記の何れかの式の化合物;
3.17 1個のR4、R5およびR6がジエチルアミノであり、他の2個のR4、R5およびR6がHである、上記の何れかの式の化合物;
3.18 Raがメチルである、上記の何れかの式の化合物;
3.19 RaがC2−C6アルキルである、上記の何れかの式の化合物;
3.22 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、例えば式VIまたは3.2〜3.21の何れかの化合物。
i) q=0、1または2であり;
ii) R1、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR3部分で置換されており、R3部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され;
ここで、上記のR3およびR4部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR12部分で置換されており、R12部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8,−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているときカルボニル、および、R3またはR4のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているとき=CR8R9からなる群から独立して選択されるか;
あるいは、
iii) RaおよびRbは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RcおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であるか;
iv) RaおよびRcは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であり、好ましくは、RaおよびRcは共にcis配置を有し、例えばRaおよびRcを有する炭素が、それぞれRおよびS配置を有し;
v) R2は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R2のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR13部分で置換されており、R13部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール(例えばフェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば1H−イミダゾール−2−イル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、R13のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR4部分で置換されており;
vi) Yは、Hであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり;
viii) R9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールまたは−NR10R11であり;
ix) R10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のR14部分で置換されており、R14部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−CN、−OR8、−CH2OR8、−C(O)OR8および−C(O)NR8R8からなる群から独立して選択され;
x) R11は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R11のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のRl4部分で置換されている。]
の置換(イミダゾ、ピリミドまたはジアゼピノ)[2,1−b]プリン−4−オン類である。
4.1: q=0、1または2である、式VIIaまたはVIIbの化合物;
4.2: q=0である、式VIIaまたはVIIbの化合物;
4.3: R1がアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1または4.2の化合物;
4.4: R1がメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.3の化合物;
4.5: RaおよびRcが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RbおよびRdが、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4の化合物;
4.6: RaおよびRcが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、RbおよびRdが、それぞれ独立して、Hである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4の化合物;
4.7: RaおよびRcが共にcis配置を有する、4.6の化合物;
4.8: RaおよびRbが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、RcおよびRdは、それぞれ独立してHである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4の化合物;
4.9: R2が、アルキルまたはハロアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;
4.11: R2がベンジルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;
4.12: R2がシクロペンチルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;
4.13: R2がシクロプロピルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;および/または
4.14: Yがベンジルである式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.12の化合物;
4.15: 下記:
4.17: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、例えば式VIIaまたは4.1〜4.16の何れかの化合物。
(6aR,9aS)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、
5'−メチル−2',3'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7'(8'H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'(5'H)−オン、および、
5'−メチル−2'−(ビフェニル−4−イルメチル)−3'−(フェニルメチル)スピロ−[シクロペンタン−1,7'(8'H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'(5'H)−オンからなる群から選択される。
q=0において:
・ Jは、酸素または硫黄であり;
・ R1は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり;
・ R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは−(CH2)m−TCOR20 (ここで、mは1〜6の整数であり、Tは酸素または−NH−であり、R20は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり;
・ R3は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり;
・ Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか;あるいは、(RaおよびRb)または(RcおよびRd)または(RbおよびRc)は、5〜7個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(RaおよびRb)が一体となって、および(RbおよびRc)が一体となって、それぞれ5〜7個の炭素原子の飽和環を成し、各環は、所望により硫黄または酸素原子を含んでいてもよく、各環の炭素原子は、所望により1個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてもよく;あるいは、当該飽和環は、隣接するアリール環と共有している2個の隣り合った炭素原子を有していてもよく;
・ nは、ゼロまたは1である。]
の化合物である。
5.1: J=Oである、式VIIIaまたはVIIIbのPDE1阻害剤;
5.2: R1がアルキルである、式VIIIaまたはVIIIbまたは5.1のPDE1阻害剤;
5.3: R2が、水素、ベンジル、4−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである、式VIIIaまたはVIIIb、5.1または5.2のPDE1阻害剤;
5.4: R3が、水素またはアルキル、例えばメチルまたはエチルである、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2または5.3のPDE1阻害剤;
5.5: nはゼロである、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3または5.4のPDE1阻害剤;
5.6: RaおよびRbが飽和5員環を形成するか、あるいは(RbおよびRc)が飽和の5員、6員または7員環を形成するか、あるいは、(RaおよびRb)および(RbおよびRc)が、それぞれ飽和環を成し、各環が5個または6個の炭素原子を含む、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3、5.4または5.5のPDE1阻害剤;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4−オン;
7,8−ジヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−フェニル−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8'−(8H)イミダゾ−[2,1−b]プリン]−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[1',2':4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−1,7'(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'−(3'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[2',1',:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−7(R)−フェニル−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7(R)−ビス(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(S)−7,8,9,10,10a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R)−7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−イソプロピル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7(R)−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(2−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(メトキシカルボニル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(1−プロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−2,5,7,9(R,S)−ペンタメチル−3−(フェニルメチル)−ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8−(8H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[6,7]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8.9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
2',5'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R),7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−1,7−(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(2−ナフチルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R)−7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−メチルチオ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸メチルエステル;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ブロモ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−1−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(1H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(4,5)イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5H)−オン;
2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
cis−5,6a,(R)7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−2'−トリフルオロメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロ−ペンタン−1,7'(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4−(5'H)−オン;
(+/−)−cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−(3−フェニルメチル)−ナフタ[1,8a−d]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−[3−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ピリジルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2.1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;または
cis−[6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン];
から選択される、遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIbのPDE1阻害剤;
5.8: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば10μM未満の、好ましくは100nM未満のIC50で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、例えば式VIIIa、VIIIbの化合物、または、5.1〜5.7の何れかの化合物。
q=0または1であり;
R1は、H、シクロアルキル、アルキル、R23−アルキル−またはR26であり;
Ra、RbおよびRcは、互いに独立して、それぞれH、アルキル、シクロアルキル、アリール、R22−アリール−またはR24−アルキル−であるか;あるいは
RaおよびRbは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、RcはHまたはアルキルであるか;あるいは
RaおよびRcは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、Rbは、Hまたはアルキルであり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル (ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−またはR27−アルキル−であるか;
(ii) Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、H、ハロ、−CONHR6、−CONR6R7、−CO2R6、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−C=N−OR6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R26、アミノスルホニル、アルキルまたはR23−アルキル−であり;
(iii) Xは、−O−または−S−であるか;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR26−アルキル−であるか;
(iv) Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;
(vi) Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、(R29)p−アルキル−、シクロアルキル、(R30)p−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(R30)p−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(R30)p−ヘテロシクロアルキル−であるか:
(vii) Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR31−アルキル−であるか;
あるいは
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはR23−アルキル−であり;
ここで、
R6は、HまたはR7であり;
R7は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R8は、ヘテロシクロアルキルまたはR6であり;
R21はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−C(O)OR34、カルボキサミド、−OCF3およびアシルオキシからなる群から独立して選択される、1〜6個の置換基であり;
R22はそれぞれ、アルキルおよびR21からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基であり;
R23は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはR28であり;
R25は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはR26であり;
R26は、アリール、R22−アリール−、ヘテロアリールまたはR22−ヘテロアリール−であり;
R27は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり;
R28は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR25であり;
R29は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR26であり;
R30は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり;
R31は、シクロアルキルまたはR28であり;
R34は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり;
pは、1〜4である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
6.1
R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−CF3、−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;あるいは、R1およびR2は、一体となって、メチレンジオキシであるか;あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し;
Raは水素であり、RbおよびRcは、それらが結合している炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;あるいは、Raは低級アルキルであり、Rbは水素または低級アルキルであり、Rcは水素であるか;あるいは、Ra、Rbおよびそれらが結合している炭素原子が、5〜7個の炭素の飽和環を形成し、Rcは水素であるか;あるいは、Raは水素であり、Rb、Rcおよびそれらが結合している炭素原子は、テトラヒドロフラン環を形成するか;あるいは、RaおよびRbはそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびRbおよびRcはそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ5〜7個の炭素の飽和環を形成する。]
のPDE1阻害剤の使用を提供する。
7.1 R1、R2およびR3が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−CF3、−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;あるいは、R1およびR2が一体となってメチレンジオキシであるか;あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式XのPDE1阻害剤;
7.2 R1が、H、メトキシまたはトリフルオロメチルである、式Xまたは7.1のPDE1阻害剤;
7.3 R1がHである、式Xまたは7.1または7.2のPDE1阻害剤;
7.4 R2が、H、ハロ(例えばF、Cl)、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−OCF3、3,4−OCH2O−、ピロリジン−1−イル、ピロール−1−イルおよびモルホリン−4−イルからなる群から選択される、式Xまたは7.1〜7.3の何れかのPDE1阻害剤;
7.5 R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式Xまたは7.1〜7.4の何れかのPDE1阻害剤;
7.6 R3が、Hまたはメトキシである、式Xまたは7.1〜7.5の何れかのPDE1阻害剤;
7.7 R3がHである、式Xまたは7.1〜7.6の何れかのPDE1阻害剤;
7.8 Raが水素であり、RbおよびRcが、それらが結合している炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;あるいは、Raが低級アルキルであり、Rbが水素または低級アルキルであり、Rcが水素であるか;あるいは、Ra、Rbおよびそれらが結合している炭素原子が、5〜7個の炭素の飽和環を形成し、Rcが水素であるか;あるいは、Raが水素であり、Rb、Rcおよびそれらが結合している炭素原子が、テトラヒドロフラン環を形成するか;あるいは、RaおよびRbがそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびRbおよびRcがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ5〜7個の炭素の飽和環を形成する、式Xまたは7.1〜7.7の何れかのPDE1阻害剤;
2'−ベンジル−5'−メチル−スピロ[シクロペンタン−1',7'(8'H)−[3'H]−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'−(5'H)−オン;
2'−ベンジル−5,7,7−トリメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
(+)−2−ベンジル−7,8−ジヒドロ−5−メチル−7−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[2,1−b]−プリン−4(5H)−オン;
(+,−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−5−メチル−2−(3,4−メチレン−ジオキシフェニルメチル)−3H−ペンタレン[6a,1:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;および
(+)−cis−6a,7,9,9a−テトラヒドロ−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル]−3H−フロ[3',4':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン
からなる群から選択される、式Xまたは7.1〜7.9の何れかのPDE1阻害剤;
7.12 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、式Xまたは7.1〜7.11のPDE1阻害剤。
a. “アルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは1〜7個の炭素原子鎖長であり、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一置換、二置換または三置換されている;
b. “シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは3〜9個の炭素原子を含み、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている;
c. “ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは3〜9個の炭素原子を含み、少なくとも1個の原子がN、OまたはSからなる群から選択されるものであり、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル(例えばピロリジン−1−イル)、モルホリニル(例えばモルホリン−4−イル)を含む;
d. “アリール”は、本明細書で用いられるとき、単環式または二環式の芳香族性炭化水素(例えばフェニル、ナフチル)であり、好ましくはフェニルであり、所望により置換されていてもよく、例えばアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されている;
e. “ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、芳香族性部分であって、芳香環を構成する原子の1個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素であり、例えば ピリジル、チアジアゾリル、ピロリル(例えばピロール−2−イル)またはイミダゾリル(例えば1H−イミダゾール−2−イル)であり、それらは所望により置換されていてもよく、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。
本発明は、精神病、例えば幻覚、偏執傾向または奇異な錯覚または解体した会話および思考などの精神病性症状によって特徴付けられる全ての状態、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害または躁病、例えば急性躁病エピソードにおける躁病、および双極性障害の処置方法であって、有効量のPDE1阻害剤、例えば前記のPDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、X、XI、XII〜XXIの何れか、または、1.2〜1.17、2.1〜2.9、3.2〜3.22、4.1〜4.17、5.1〜5.8、6.1〜6.1、7.1〜7.12、15.1〜15.95、17.1〜17.39、19.1〜19.39、21.1〜21.44または22.1〜22.24の何れかの化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
(i) PDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、X、XI、XII〜XXIの何れか、または、1.2〜1.17、2.1〜2.9、3.2〜3.22、4.1〜4.17、5.1〜5.8、6.1〜6.2、7.1〜7.12、15.1〜15.95、17.1〜17.39、19.1〜19.39、21.1〜21.44または22.1〜22.24の何れかのPDE1阻害剤;および
(ii) 抗精神病薬、例えば
定型抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン類、例えばクロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、ピモジド(Orap)
チオキサンテン類、例えばクロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase)
非定型抗精神病薬、例えば
クロザピン(Clozaril)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
(i) 上に示した疾患または状態の何れかの処置に、または上に示した処置方法に使用するためのPDE1阻害剤;
(ii) 上に示した疾患または状態を処置する医薬の製造における、または上に示した処置方法に使用する医薬の製造における、PDE1阻害剤の使用;および
(iii) 上に示した疾患または状態の処置に使用するための、または、上に示した処置方法に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたPDE1阻害剤を含む医薬組成物
を提供する。
1. IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたin vitroでのPDE1B阻害測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)を5'−グアノシンモノホスフェート(5'−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの形成は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)、すなわち固定化金属アフィニティー粒子試薬を用いて定量され得る。
材料:IMAP試薬以外の全ての化学品は、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)から入手可能であり、IMAP試薬(反応緩衝液, 結合緩衝液, FL−GMPおよびIMAPビーズ)は、Molecular Devices (Sunnyvale, CA)から入手可能である。
Claims (4)
- PDE1阻害剤を有効成分として含む、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置剤であって、PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の下記式:
- 定型および非定型抗精神病薬から選択される化合物と併用することを特徴とする、請求項1に記載された処置剤。
- 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害を処置する医薬の製造における、遊離形または塩形の下記式:
- 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の下記式:
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