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JP6038250B2 - 有機化合物 - Google Patents

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JP6038250B2 JP2015156355A JP2015156355A JP6038250B2 JP 6038250 B2 JP6038250 B2 JP 6038250B2 JP 2015156355 A JP2015156355 A JP 2015156355A JP 2015156355 A JP2015156355 A JP 2015156355A JP 6038250 B2 JP6038250 B2 JP 6038250B2
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Description

本出願は、米国仮特許出願第61/178,035号(2009年5月13日出願)の利益を主張する。この内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、特に、精神病、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置のための、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)を阻害する、例えばドーパミンD1受容体細胞内経路のPDE1介在抑制を阻害する化合物の新規使用に関する。
本発明の背景
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11種のファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路を媒介することが示されている。3種の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは全て、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは、脳全体で発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳で高発現レベルであり、線条体で低発現レベルである。PDE1Aはまた、肺および心臓で発現される。PDE1Bは、大部分は線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、そしてその発現は、高レベルのドーパミン系神経支配を有する脳の領域と相関している。PDE1Bは、主に中枢神経系で発現されるが、心臓で検出されることもある。PDE1Cは、主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋で発現される。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、細胞内cAMPおよびcGMPシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性型5'−モノホスフェート(5'AMPおよび5'GMP)に加水分解することによって下方制御する。CaM−PDEは、脳細胞において、特に基底核または線条体として知られる領域内で、シグナル伝達に重大な役割を果たしている。例えば、NMDA型グルタミン酸受容体活性化および/またはドーパミンD2受容体活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、それにより、カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびカルシニューリンのようなエフェクターを活性化し、さらにCaM−PDE類を活性化し、結果としてcAMPおよびcGMPを減少させる。他方、ドーパミンD1受容体活性化は、カルシウム依存性ヌクレオチドシクラーゼを活性化し、結果としてcAMPおよびcGMPを増加させる。これらの環状ヌクレオチド類は、次にタンパク質キナーゼA(PKA;cAMP依存性タンパク質キナーゼ)および/またはタンパク質キナーゼG(PKG;cGMP依存性タンパク質キナーゼ)を活性化し、これがシグナル伝達経路の下流の成分、例えばDARPP−32(ドーパミンおよびcAMP制御リンタンパク質)およびcAMP応答成分結合タンパク質(CREB)をリン酸化する。
CaM−PDEは、従って、ドーパミン制御ならびに一酸化窒素、ノルアドレナリン作用性、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタメート(例えばNMDA受容体、AMPA受容体)、GABA、アセチルコリン、アデノシン(例えばA2A受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えばANP、BNP、CNP)およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むがこれらに限定されない、基底核(線条体)における他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
ホスホジエステラーゼ(PDE)活性、特にホスホジエステラーゼ−1(PDE1)活性は、特に、脳組織において、自発運動活性および学習および記憶の制御因子として機能する。PDE1は、好ましくはドーパミンD1受容体、ドーパミンD2受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作用性、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタメート(例えばNMDA受容体、AMPA受容体)、GABA、アセチルコリン、アデノシン(例えばA2A受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えばANP、BNP、CNP)またはエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むがこれらに限定されない神経系における細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的である。例えば、PDE1B阻害は、cGMPおよびcAMPを分解から保護することによってドーパミンD1アゴニストの効果を増し、同様に、PDE1活性を阻害することによってドーパミンD2受容体シグナル伝達経路を阻害し得る。従って、PDE1阻害剤は、潜在的に、低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性によって特徴付けられる疾患に有用である。全般的には、WO 03/020702を参照のこと。
欧州特許第0201188号および第0911333号(これらの内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、心血管疾患、勃起不全および他の障害の処置に有用である、1,3,5位置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン化合物を開示している。しかし、これらの化合物が、統合失調症の処置に有用であることは、教示されておらず、示唆もされていない。PCT/US2006/33179(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、ドーパミンD1受容体細胞内経路の障害に関与する疾患の処置における、1,3,5位置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン化合物の使用を開示しているが、統合失調症の処置における該化合物の使用は、具体的に開示されていない。
PCT/US2006/022066(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類または7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類であるPDE1阻害剤を開示しているが、統合失調症の処置におけるその使用は具体的に開示されていない。WO 03/042216、米国特許第5,939,419号、欧州特許第0 538 332号、米国特許第5,393,755号、米国特許第6,969,719 B2号、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 および Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210 (これらの内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる)は、置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、ピリミド[2,1−b]プリン−4−オンおよびイミダゾ[2,1−b]プリン−4−オンアナログである、高血圧、心血管障害、性機能不全および他のcGMP−PDEV関連障害の処置に有用なPDE1 cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を開示しているが、統合失調症の処置におけるその使用を具体的に開示していない。
統合失調症の個体において、一貫して、脳の中脳辺縁系におけるドーパミン活性の亢進が見られる。処置の主力薬は、抗精神病薬である;このタイプの薬物は、主に、ドーパミン活性を抑制することによって作用すると考えられている。このことは、パーキンソン病のための多くのドーパミン作用薬、例えばブロモクリプチンなどのドーパミンアゴニスト、または、レボドパなどのドーパミン前駆体が、幻覚を起こし得るという事実によって支持される。PDE1阻害剤は、統合失調症の認識障害を改善するのを助けることが示唆されているが、それらが抗精神病薬として有用であることは、示唆されていない。それどころか、PDE1阻害剤はドーパミンD1シグナル伝達を増強し、抗精神病薬はドーパミン活性を抑制することによって作用すると考えられていたため、PDE1阻害剤は、問題を悪化させると考えられていた。
本発明の概要
ここで、驚くべきことに、PDE1阻害剤が、精神病、例えば精神病性症状、例えば幻覚、偏執傾向または奇異な錯覚、または、解体した会話および思考によって特徴付けられる状態、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害および躁病、例えば急性躁病エピソードにおけるもの、および、双極性障害を処置するのに有用であることが見出された。
理論に束縛されることを意図しないが、定型および非定型抗精神病薬、例えばクロザピンは、主に、ドーパミンD2受容体において拮抗作用を有すると考えられている。しかし、PDE1阻害剤は、主に、ドーパミンD1受容体において、シグナル伝達を増強するよう作用する。D1受容体シグナル伝達を増強することによって、PDE1阻害剤は、側坐核神経細胞および前頭前野などの脳の様々な領域において、NMDA受容体機能を高めることができる。この機能亢進は、例えばNR2Bサブユニットを含むNMDA受容体において見られ、例えばSrcおよびタンパク質キナーゼAファミリーのキナーゼの活性化を介して起こり得る。
本発明に有用なPDE1阻害剤は、下記により詳細に記載する。これらは、例えば次に示すものを含む:
(i) 例えばWO/2006/133261(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載された、C2−9アルキルまたはC3−9シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルで1位または2位が置換されている、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の所望により置換された7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類または7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類;
(ii) 例えばWO/2007/143705(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、2位の(所望の)ヘテロアリール部分が、好ましくは、例えばフェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルで、アリールまたはヘテロアリールの結合点に対してパラ位で置換されたベンジルまたはピリジルメチルであり、1位または2位の置換基が、好ましくは、例えばアリール、例えばフェニル、または、ヘテロアリール、例えばピリジルまたはチアジアゾリルで、例えば結合点に対してパラ位で置換された置換ベンジルまたはピリジルメチルである、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の2−(所望によりヘテロ)アリールメチル−3−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン類;
(iii) 欧州特許第0201188号および第0911333号(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン化合物;
(iv) WO/2009/075784(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、遊離形または塩形の、1−または2−置換(6aR*,9aS*)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1Hまたは2H)−オン化合物、好ましくは1−または2−置換(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1Hまたは2H)−オン類、より好ましくは、2位の置換基が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキルで置換されたベンジル基であって、該アリール、ヘテロアリールおよびC3−7シクロアルキル部分が、所望によりハロで置換されている基、例えばアリール、ヘテロアリールで置換されたベンジル、例えば6−フルオロピリド−2−イルで置換されたベンジルであるもの;
(v) WO/2009/073210(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、好ましくは2位の置換基が、所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)で置換されたベンジル基、例えば所望によりピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルで置換されているベンジルである、遊離形または塩形の1−または2−または7−(置換)−3−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[1H,2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン類。
従って、本発明は、精神病、例えば統合失調症を処置する新規の方法であって、有効量のホスホジエステラーゼ−1(PDE1)阻害剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。PDE1阻害剤は、例えば、1位または2位で、C2−9アルキルまたはC3−9シクロアルキル、または、所望により置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルで置換された、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類、または、7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類(以降、PDE1阻害剤とする。例えば下記のPDE1阻害剤。)、または、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(これもまたPDE1阻害剤に含まれる。例えば下記のPDE1阻害剤。)を含む。
他の態様において、PDE1阻害剤は、下に開示された遊離形または塩形の1−または2−置換(6aR*,9aS*)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1Hまたは2H)−オン化合物、例えば(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンを含む。
さらに他の態様において、PDE1阻害剤は、下に開示された遊離形または塩形の1−または2−または7−(置換)−3−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[1H,2H]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン類、例えば7−イソプロピル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン、または、7−イソブチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピペリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンを含む。
また、PDE1阻害剤は、例えば、Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210に記載された、置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、例えば(6aR,9aS)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ−[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2,3−ビス(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、5'−メチル−2',3'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7'(8'H)−[3H]−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'(5'H)−オン、または、5'−メチル−2'−(ビフェニリルメチル)−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7'(8'H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'(5'H)−オン(以降、PDE1阻害剤とする。例えば下記のPDE1阻害剤。)を含む。
これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ−1(PDE1)活性、特にPDE1B活性を選択的に阻害し、統合失調症の処置および予防に有用であることが見出されている。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ−1(PDE1)活性、特にPDE1B活性を選択的に阻害し、統合失調症の処置および予防に有用であることが見出されている。
本発明の詳細な説明
本発明の方法に使用するための化合物
好ましくは、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式I:
[式中、
(i) Rは、HまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Rは、HまたはC1−4アルキルであり、RおよびRは、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、RおよびRが共にメチルであるか、あるいは、RがHであり、Rがイソプロピルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
あるいは、
はHであり、RおよびRは、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、RおよびRが共にcis配置を有し、例えばRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する);
(iii) Rは、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
あるいは、
は、式Iのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式Q:
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R、R、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R、RまたはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは、−C(R1314)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである。]
の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類または7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類である。
本発明は、さらに、次に示す式IのPDE1阻害剤の使用を提供する:
遊離形または塩形の、
1.1 Rがメチルであり、n=0である式IのPDE1阻害剤;
1.2 RがHまたはC1−4アルキルであり、少なくとも1個のRおよびRが低級アルキルであり、その結果、Rを有する炭素がキラルであるとき、それがR配置を有し、例えばRおよびRの双方がメチルであるか、または一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.3 RがHであり、少なくとも1個のRおよびRがアリールアルコキシである、式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.4 Rがメチルであり、R、RおよびRがHであり、n=1であり、R13およびR14が、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)である、式IのPDE1阻害剤;
1.5 RがHであり、RおよびRが、一体となってトリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、cis配置を有し、好ましくはRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する、式Iまたは1.1のPDE1阻害剤;
1.6 Rが、例えばハロアルキルでパラ位で置換されている、置換ヘテロアリールメチルである、式I、1.1または1.5のPDE1阻害剤;
1.7 Rが式Qの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12がHであり、R10がフェニルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.8 Rが式Qの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12がHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.9 Rが式Qの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12が、独立して、Hまたはハロゲンであり、R10がハロアルキルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.10 Rが式Qの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12が、独立してHであり、R10がアルキルスルホニルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5のPDE1阻害剤;
1.11 Rがピラゾロ環の2位の窒素に結合している、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.12 Rがベンジルである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.13 Rがフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.14 Rがフェニルアミノである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.15 X、YおよびZが全てCである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
1.16 X、YおよびZが全てCであり、R10がフェニルまたは2−ピリジルである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;および/または
1.17 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤。
例えば、PDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式Ia:
[式中、
(i) RはHまたはC1−4アルキル[例えばメチル]であり;
(ii) RはHであり、RおよびRは、独立して、HまたはC1−4アルキル[例えばRおよびRが共にメチルであるか、あるいは、RがHであり、Rがイソプロピルである。]、アリールまたはアリールアルキルであるか;
あるいは、
はHであり、RおよびRは、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し[好ましくは、RおよびRは、cis配置を有し、例えばRおよびRを有する炭素は、それぞれRおよびS配置を有する];
(iii) Rは、式Iaのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式Qa:
{式中、R、R、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり;
(iv) Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えばベンジル]、アリールアミノ[例えばフェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ[例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ]である。]
の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン類を含む。
本発明は、さらに、下記の式IaのPDE1阻害剤の使用を提供する:
遊離形または塩形の、
2.1: Rがメチルである、式IaのPDE1阻害剤;
2.2: RがHであり、少なくとも1個のRおよびRが低級アルキルであり、その結果、Rを有する炭素がキラルであるとき、それがR配置を有し、例えばRおよびRが共にメチルであるか、あるいは、一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Iaまたは2.1のPDE1阻害剤;
2.3: RがHであり、RおよびRがトリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、cis配置を有し、好ましくはRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する、式Iaまたは2.1のPDE1阻害剤;
2.4: Rが式Qaの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12がHであり、R10がフェニルである、式Ia、2.1、2.2または2.3のPDE1阻害剤;
2.5: Rが式Qaの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12がHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ia、2.1、2.2または2.3のPDE1阻害剤;
2.6: Rがピラゾロ環の2位の窒素に結合している、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4または2.5のPDE1阻害剤;
2.7: Rがベンジルである、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6のPDE1阻害剤;
2.8: Rがフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6のPDE1阻害剤;および/または
2.9: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7または2.8のPDE1阻害剤。
他の態様において、PDE1阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Rがメチルであり;
(ii) R、RおよびRがHであり;
(iii) n=1であり、RおよびRが、独立して、Hまたはメチルであり;
(iv) Rが式Qの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12がHであり、R10が、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(v) Rが、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iの化合物である。
他の態様において、PDE1阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Rがメチルであり;
(ii) n=0であり;
(iii) RがHであり、RおよびRが、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、少なくとも1個のRおよびRがメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、RがHであるか;あるいは、RおよびRがHであり、RがC1−4アルキルであり;
(iv) Rが、例えばパラ位でハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールメチルであるか;あるいは
は、式Qの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12が、Hまたはハロゲンであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(v) Rが、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iの化合物である。
他の態様において、PDE1阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Rがメチルであり;
(ii) RがHであり、RおよびRが、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、RおよびRがそれぞれメチルであり、RがHであるか;あるいは、RおよびRがHであり、Rがイソプロピル[好ましくはRを有する炭素がR配置を有する]であり;
(iii) Rが式Qaの部分であり、ここで、R、R、R11およびR12がHであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
(iv) Rが、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iaの化合物である。
他の態様において、PDE1阻害剤が、
から選択される式Iaの化合物である。
例えば、PDE1阻害剤は、遊離形または塩形の式II:
[式中、
およびRは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物、
遊離形または塩形の式III:
[式中、
は、Hであり、RおよびRは、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、少なくとも1個のRおよびRは、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、RはHであるか;あるいは、RおよびRはHであり、RはC1−4アルキルであり;
は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物、
および、遊離形または塩形の、式IV:
[式中、
はHであり、RおよびRは、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、少なくとも1個のRおよびRは、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、RはHであるか;あるいは、RおよびRはHであり、RはC1−4アルキルであり;
は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。]
の化合物を含む。
本明細書に開示された方法に使用されるPDE1阻害剤はまた、遊離形または塩形の式V:
[式中、
はHであり、RおよびRは、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する]するか;あるいは、RおよびRはそれぞれメチルであり、RはHであるか;あるいは、RおよびRはHであり、Rはイソプロピル[好ましくはRを有する炭素がR配置を有する]であり;
は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物を含む。
さらに他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XII:
[式中、
(i) Xは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R、−N(R)(R)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) Rは、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば−OCH)であり;
(v) RおよびRは、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
(vi) RおよびRは、独立して、H、C1−6アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、これらは、所望により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されており;
(vii) X、YおよびZは、独立して、所望により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えばメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Zがヘテロアリールであれば、例えば1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Zがアリールであれば、例えば1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば4−フルオロフェニル)である。
ただし、Xが非置換メチレンであり、Yがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、かつZがアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルであるとき、Zは、少なくとも1個のハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ)またはアルキル(例えばメチル、エチル)基で置換されている。]
の1位または2位置換(6aR*,9aS*)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1Hまたは2H)−オンである。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XIIのPDE1阻害剤は、遊離形または塩形の、下記に示すものの何れかから選択される:
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIII:
[式中、
(i) Xは、C1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R、−N(R)(R)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) Rは、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルであり;
(v) RおよびRは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
(vi) X、YおよびZは、独立して、所望によりハロ(例えばF、ClまたはBr)で置換されており、例えば、Zは、フルオロで置換されているピリド−2−イル(例えば6−フルオロ−ピリド−2−イル)である。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIV:
[式中、
(i) Rは、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Rは、HまたはC1−6アルキルであり、RおよびRは、独立して、Hであるか、あるいは、所望によりハロまたはヒドロキシルで置換されているC1−6アルキルであり(例えばRおよびRは共にメチルであるか、あるいはRがHであり、Rが、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
あるいは、
はHであり、RおよびRは、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、RおよびRは共にcis配置を有し、例えばRおよびRを有する炭素がそれぞれRおよびS配置を有する);
(iii) Rは、例えばC1−6ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
は、−D−E−F
{式中、
Dは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは、一重結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
Fは、H、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、または、所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含むC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、所望により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えばメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Zがヘテロアリールであれば、例えば1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−6アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Zがアリールであれば、例えば1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば4−フルオロフェニル)である。}
であるか;あるいは、
は式XIVのピラゾロ部分の1個の窒素に結合しており、式A:
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R、R、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R、RまたはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であるか、
あるいは、
は、−N(R18)(R19)であり、ここで、R18およびR19は、独立して、H、C1−6アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、当該アリールは、所望により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されており;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R1314)−であり;
(vii) R13およびR14は、独立して、HまたはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであり;
(viii) R15は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば−OCH)であり;
(ix) R16およびR17は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XIVのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、
である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XV:
[式中、
(i) Rは、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Rは、
H、
1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
所望により1個以上のアミノ(例えば−NH)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
1−6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えばベンジル)、
ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、
1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)、または、
−G−J
{式中、
Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である。}
であり;
(iii) Rは、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH)、
1−6アルコキシ、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF)である。}
であるか;
b) Rは、例えばC1−6ハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) Rは、式XVのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R、R、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、C1−6アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R、RまたはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) Rは、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) Rは、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XVのPDE1阻害剤は、次に示すものである:
15.1 RがHまたはC1−6アルキル(例えばメチル)である、式XVのPDE1阻害剤;
15.2 RがC1−6アルキル(例えばメチル)である、式XVのPDE1阻害剤;
15.3 Rがメチルである、式XVのPDE1阻害剤;
15.4 Rが、H;C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル);所望により1個以上のアミノ(例えば−NH)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル;所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル;C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル);ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル);C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル);アリールC0−6アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル);または−G−Jであり、式中、Gが、一重結合であるか、またはアルキレン(例えばメチレン)であり、Jが、シクロアルキル、または、所望によりアルキルで置換されているヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である、式XVまたは15.1〜15.3の何れかのPDE1阻害剤;
15.5 RがHである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.6 RがC1−6アルキルである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.7 Rが、イソプロピル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−メチルブチルである、15.6のPDE1阻害剤;
15.8 Rがイソブチルである、15.6のPDE1阻害剤;
15.9 Rが2,2−ジメチルプロピルである、15.6のPDE1阻害剤;
15.10 RがヒドロキシC1−6アルキルである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.11 Rが3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、15.10のPDE1阻害剤;
15.12 Rが、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えばC1−6アルコキシベンジル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.13 Rがp−メトキシベンジルである、15.12のPDE1阻害剤;
15.14 Rが、所望により1個以上のアミノ(例えば−NH)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである、式XVまたは15.1のPDE1阻害剤;
15.15 Rがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、15.14のPDE1阻害剤;
15.16 Rが2−アミノシクロペンチルである、15.14のPDE1阻害剤;
15.17 Rが2−アミノシクロヘキシルである、15.14のPDE1阻害剤;
15.18 RがC1−6ハロアルキルである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.19 Rが2,2,2−トリフルオロエチルである、15.18のPDE1阻害剤;
15.20 Rが、所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イルである、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.21 Rがピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)である、15.20のPDE1阻害剤;
15.22 Rが1−メチルピロリジン−3−イルである、15.20のPDE1阻害剤;
15.23 RがC3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.24 Rがシクロプロピルメチルである、15.23のPDE1阻害剤;
15.25 Rが、C0−6アルキルアミノC0−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.26 Rが2−(ジメチルアミノ)エチルである、15.25のPDE1阻害剤;
15.27 Rが2−アミノプロピルである、15.25のPDE1阻害剤;
がアリールC0−6アルキル(例えばベンジル)である、式XVまたは15.1〜15.4のPDE1阻害剤;
15.28 Rがベンジルである、15.27のPDE1阻害剤;
15.29 Rがヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.30 Rがピリジルメチルである、15.29のPDE1阻害剤;
15.31 Rが、−G−Jであり、式中、Gが一重結合であるか、または、C1−6アルキレン(例えばメチレン)であり、Jが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である、式XVまたは15.1〜15.4の何れかのPDE1阻害剤;
15.32 GがC1−6アルキレンである、15.31のPDE1阻害剤;
15.33 Gがメチレンである、15.31のPDE1阻害剤;
15.34 Gが一重結合である、15.31のPDE1阻害剤;
15.35 Jが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である、15.31〜15.34の何れかのPDE1阻害剤;
15.36 Jが、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イルである、15.31〜15.34の何れかのPDE1阻害剤;
15.37 Jが1−メチルピロリジン−2−イルである、15.31〜15.34の何れかのPDE1阻害剤;
15.38 RがD−E−Fである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
15.39 Dが、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH−)である、15.38のPDE1阻害剤;
15.40 Dが、C1−6アルキレン(例えばメチレン)である、15.38のPDE1阻害剤;
15.41 Dがメチレンである、15.38のPDE1阻害剤;
15.42 DがアリールC1−6アルキレンである、15.38のPDE1阻害剤;
15.43 Dがベンジレンである、15.38のPDE1阻害剤;
15.44 Eが、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)である、15.38〜15.43の何れかのPDE1阻害剤;
15.45 EがC1−6アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、15.44のPDE1阻害剤;
15.46 Eがメチレンである、15.44のPDE1阻害剤;
15.47 Eがエチニレンである、15.44のPDE1阻害剤;
15.48 EがアミノC1−6アルキレン(例えば−CHN(H)−)である、15.44のPDE1阻害剤;
15.49 Eがアリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)である、15.44のPDE1阻害剤;
15.50 Eがフェニレンまたは−C−である、15.44のPDE1阻害剤;
15.51 Fが、C1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル);アリール(例えばフェニル);所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル;所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル;アミノ(例えば−NH);C1−6アルコキシ;または−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF)である、15.38〜15.50のPDE1阻害剤;
15.52 Fがアリール(例えばフェニル)である、15.51のPDE1阻害剤;
15.53 Fがフェニルである、15.51のPDE1阻害剤;
15.54 Fがアルコキシ(例えばメトキシ)である、15.51のPDE1阻害剤;
15.55 Fがメトキシである、15.51または15.54のPDE1阻害剤;
15.56 Fが−O−C1−6ハロアルキル(例えば−OCF)である、15.51のPDE1阻害剤;
15.57 Fが−OCFである、15.51または15.56のPDE1阻害剤;
15.58 Fが−NHである、15.51のPDE1阻害剤;
15.59 Fが、所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イルである、15.51のPDE1阻害剤;
15.60 Fがピロリジン−1−イルである、15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.61 Fがピロリジン−2−イルである、15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.62 Fが1−メチルピロリジン−2−イルである、式15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.63 Fがピペリジン−2−イルである、15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.64 Fが1−メチルピペリジン−2−イルまたは1−エチルピペリジン−2−イルである、15.51または15.59のPDE1阻害剤;
15.65 FがC1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)である、15.51のPDE1阻害剤;
15.66 Fがイソブチルである、15.51または15.65のPDE1阻害剤;
15.67 Fがイソプロピルである、15.51または15.65のPDE1阻害剤;
15.68 Fが、所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾール−1−イル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イルである、15.51のPDE1阻害剤;
15.69 Fが、ピリジル(例えばピリド−2−イル)である、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.70 Fが、所望によりC1−6アルキルで置換されているイミダゾリルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.71 Fがイミダゾール−1−イルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.72 Fが4−メチルイミダゾール−1−イルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.73 Fが1−メチルイミダゾール−2−イルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.74 Fが1,2,4−トリアゾール−1−イルである、15.51または15.68のPDE1阻害剤;
15.75 Rが、例えばC1−6ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルである、15.1〜15.37の何れかのPDE1阻害剤;
15.76 Rが、式Iのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、前記の式Qに記載された式Aの部分である、15.1〜15.37の何れかのPDE1阻害剤;
15.77 式AのR、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がフェニルである、15.76のPDE1阻害剤;
15.78 R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、15.76のPDE1阻害剤;
15.79 R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が2−ピリジルである、15.76のPDE1阻害剤;
15.80 R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が4,6−ジメチルピリド−2−イルまたは2−ピロリニルである、15.76のPDE1阻害剤;
15.81 X、YおよびZが全てCである、15.76のPDE1阻害剤;
15.82 Rが、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
15.83 Rが、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、15.82のPDE1阻害剤;
15.84 Rが、所望により1個以上のハロまたはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)である、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.85 Rが、所望により1個以上のハロまたはヒドロキシルで置換されているフェニルである、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.86 Rが、フェニル、4−フルオロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルである、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.87 Rがヘテロアリールである、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.88 Rが、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イルである、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.89 Rがヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、15.82または15.83のPDE1阻害剤;
15.90 Rが、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
15.91 RがHである、15.90のPDE1阻害剤;
15.92 RがC1−6アルキルである、15.90のPDE1阻害剤;
15.93 下記:
の何れかから選択される化合物;
15.94 下記:
の何れかから選択される化合物;
15.95 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは250nM未満の、好ましくは50nM、より好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVI:
[式中、
(i) Rは、HまたはC1−6アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Rは、H、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
(iii) Rは、
D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH)、
1−6アルコキシ、または、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF)である。
ただし、−D−E−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Fはアリールまたはヘテロアリールではない。}
であり;
(iv) Rは、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) Rは、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVII:
[式中、
(i) Rは、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Rは、H、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば4−メトキシベンジル)であり;
(iii) Rは、
D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF)である。
ただし、−D−E−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Fは、アリールまたはヘテロアリールではない。}
であり;
(iv) Rは、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(v) Rは、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XVIIのPDE1阻害剤は、次に示すものである:
17.1: Rがメチルである、式XVIIのPDE1阻害剤;
17.2: RがC1−6アルキルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.3: Rがイソプロピル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−メチルブチルである、2.2のPDE1阻害剤;
17.4: RがヒドロキシC1−6アルキルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.5: Rが3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.6: RがC1−6アルコキシ−ベンジルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.7: Rがp−メトキシベンジルである、2.6のPDE1阻害剤;
17.8: RがC3−6シクロアルキルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.9: Rが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、2.8のPDE1阻害剤;
17.10: RがC1−6ハロアルキルである、式XVIIまたは2.1のPDE1阻害剤;
17.11: Rが2,2,2−トリフルオロエチルである、2.10のPDE1阻害剤;
17.12: RがD−E−Fであり、Dが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.13: RがD−E−Fであり、Dがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.14: RがD−E−Fであり、Dがメチレンである、上記の何れかの式XVII〜17.11のPDE1阻害剤;
17.15: RがD−E−Fであり、Dがベンジレンである、上記の何れかの式XVII〜17.11のPDE1阻害剤;
17.16: RがD−E−Fであり、Eが、アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)、アリーレン(例えばフェニレン)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−)、アミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)である、上記の何れかの式XVII〜17.15のPDE1阻害剤;
17.17: RがD−E−Fであり、Eが、アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XVII〜17.16のPDE1阻害剤;
17.18: RがD−E−Fであり、Eがメチレンである、上記の何れかの式XVII〜17.17のPDE1阻害剤;
17.19: RがD−E−Fであり、Eがエチニレンである、上記の何れかの式XVII〜17.17のPDE1阻害剤;
17.20: RがD−E−Fであり、Eがアミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)である、上記の何れかの式XVII〜17.17のPDE1阻害剤;
17.21: RがD−E−Fであり、Fが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミン(例えば−NH)、アルコキシ(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(−OCF)である、上記の何れかの式XVII〜17.20のPDE1阻害剤;
17.22: RがD−E−Fであり、Fがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.23: RがD−E−Fであり、Fがフェニルである、上記の何れかの式XVII〜17.22のPDE1阻害剤;
17.24: RがD−E−Fであり、Fが、アルコキシ(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(例えば−OCF)である、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.25: RがD−E−Fであり、Fがメトキシである、上記の何れかの式XVII〜17.21または17.24のPDE1阻害剤;
17.26: RがD−E−Fであり、Fが−OCFである、上記の何れかの式XVII〜17.21または17.24のPDE1阻害剤;
17.27: RがD−E−Fであり、Fが−NHである、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.28: RがD−E−Fであり、FがヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)である、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.29: RがD−E−Fであり、Fがピロリジン−1−イルである、上記の何れかの式XVII〜17.21または17.28のPDE1阻害剤;
17.30: RがD−E−Fであり、Fがアルキル(例えばイソブチル)である、上記の何れかの式XVII〜17.21のPDE1阻害剤;
17.31: RがD−E−Fであり、Fがイソブチルである、上記の何れかの式XVII〜17.21または17.30のPDE1阻害剤;
17.32: Rが、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式XVIIまたは17.1〜17.31の何れかのPDE1阻害剤;
17.33: Rがフェニルである、上記の何れかの式または17.1〜17.32の何れかのPDE1阻害剤;
17.34: Rがヘテロアリールである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.35: Rが、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イルである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.36: Rがヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.37: RがHである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
17.38: 下記の実施例7、8、9、15、16および17の化合物から選択される化合物;および/または
17.39: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVIII:
[式中、
(i) Rは、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
(iii) Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)であるか;
あるいは、
−G−Jは、
1個以上のアミノ(例えば−NH)で置換されたC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
アミノC1−6アルキル(例えば2−アミノプロピル)であり、
ただし、Gが一重結合であるとき、Jは非置換シクロアルキルではなく;
(iv) Rは、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH)、
1−6アルコキシ、または
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF)である。}
であるか;
b) Rは、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) Rは、式XVIIIのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R、R、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R、RまたはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(v) Rは、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(vi) Rは、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり、
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XIX:
[式中、
(i) Rは、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Gは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり;
(iii) Jは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)であり;
ただし、Gが一重結合であるとき、Jはシクロアルキルではなく;
(iv) Rは、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)、アリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF)である。}
であるか;
b) Rは、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) Rは、式XIXのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R、R、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R、RまたはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(v) Rは、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
(vi) Rは、H、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えばビフェニル−4−イルメチル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”は、C3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XIXのPDE1阻害剤は、次に示すものである:
19.1: Rがメチルである、式XIXのPDE1阻害剤;
19.2: Gが、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり、Jが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば(1−メチルピロリジン−2−イル)である、式XIXまたは19.1のPDE1阻害剤;
19.3: Gがアルキレン(例えばメチレン)である、式XIXまたは19.1または19.2のPDE1阻害剤;
19.4: Gがメチレンである、式XIXまたは19.1〜19.3の何れかのPDE1阻害剤;
19.5: Jが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば1−メチルピロリジン−2−イル)である、式XIXまたは19.1〜19.4の何れかのPDE1阻害剤;
19.6: Jがオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イルである、式XIXまたは19.1〜19.5の何れかのPDE1阻害剤;
19.7: Jが1−メチルピロリジン−2−イルである、式XIXまたは19.1〜19.5の何れかのPDE1阻害剤;
19.8: RがD−E−Fであり、Dが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジレン−)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
19.9: Dがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
19.10: RがD−E−Fであり、Dがメチレンである、上記の何れかの式XIX〜19.9のPDE1阻害剤;
19.11: RがD−E−Fであり、Dがベンジレンである、上記の何れかの式XIX〜19.8のPDE1阻害剤;
19.12: RがD−E−Fであり、Eが、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)である、上記の何れかの式XIX〜19.11のPDE1阻害剤;
19.13: RがD−E−Fであり、Eがアルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XIX〜19.12のPDE1阻害剤;
19.14: RがD−E−Fであり、Eがメチレンである、上記の何れかの式XIX〜19.13のPDE1阻害剤;
19.15: RがD−E−Fであり、Eがエチニレンである、上記の何れかの式XIX〜19.13のPDE1阻害剤;
19.16: RがD−E−Fであり、Eがアミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)である、上記の何れかの式XIX〜19.12のPDE1阻害剤;
19.17: RがD−E−Fであり、Fが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF)である、上記の何れかの式XIX〜19.16のPDE1阻害剤;
19.18: RがD−E−Fであり、Fがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.19: RがD−E−Fであり、Fがフェニルである、上記の何れかの式XIX〜19.18のPDE1阻害剤;
19.20: RがD−E−Fであり、Fが−O−アルキル(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(例えば−OCF)である、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.21: RがD−E−Fであり、Fがメトキシである、上記の何れかの式XIX〜19.17または19.20のPDE1阻害剤;
19.22: RがD−E−Fであり、Fが−OCFである、上記の何れかの式XIX〜19.17または19.20のPDE1阻害剤;
19.23: RがD−E−Fであり、Fが−NHである、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.24: RがD−E−Fであり、FがヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)である、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.25: RがD−E−Fであり、Fがピロリジン−1−イルである、上記の何れかの式XIX〜19.17または19.24のPDE1阻害剤;
19.26: RがD−E−Fであり、Fがアルキルである、上記の何れかの式XIX〜19.17のPDE1阻害剤;
19.27: Fがイソブチルである、上記の何れかの式XIX〜19.17または19.26のPDE1阻害剤;
19.28: Rが式Aの部分であり、R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がフェニルである、上記の何れかの式XIX〜19.7のPDE1阻害剤;
19.29: Rが式Aの部分であり、R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が、ピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の何れかの式XIX〜19.7のPDE1阻害剤;
19.30: Rが式Aの部分であり、R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が、所望によりフルオロで置換されている2−ピリジル(例えば6−フルオロピリド−2−イル)である、式19.29のPDE1阻害剤;
19.31: X、YおよびZが全てCである、上記の何れかの式XIX〜19.7または19.28〜19.30のPDE1阻害剤;
19.32: Rが、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式XIX〜19.31のPDE1阻害剤;
19.33: Rがフェニルである、上記の何れかの式XIX〜19.32のPDE1阻害剤;
19.34: Rが、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)である、上記の何れかの式XIX〜19.31のPDE1阻害剤;
19.35: Rが、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イルである、上記の何れかの式XIX〜19.31または19.34のPDE1阻害剤;
19.36: Rがピロリジン−3−イルである、上記の何れかの式XIX〜19.31または19.34のPDE1阻害剤;
19.37: RがHである、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
19.38: 下記の実施例6、12、13および14の化合物から選択される化合物;および/または
19.39: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式のPDE1阻害剤;
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XX:
[式中、
(i) Rは、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Rは、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iii) Rは、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH−)であり;
2. Eは、C1−6アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、C1−6アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、
1−6アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば1,2,4−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、
所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
アミノ(例えば−NH)、
1−6アルコキシ、または、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF)である。}
であるか;
b) Rは、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) Rは、式XXのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;R、R、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R、RまたはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) Rは、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
さらなる態様において、式XXの化合物は、Rが非置換アリール(例えばフェニル)であるとき、Rが式Aの部分であり、R10が5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル、または1,2,4−トリアゾリルである式XXの化合物を含む。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XXI:
[式中、
(i) Rは、Hまたはアルキル(例えばメチル)であり;
(ii) Rは、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、2,2−ジメチルプロピル)であり;
(iii) Rは、
a) D−E−F
{式中、
1. Dは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−CH−)であり;
2. Eは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−2−イン−1−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−C−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−CH−)、アミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)であり;
3. Fは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば−NH)、C1−4アルコキシまたは−O−ハロアルキル(例えば−O−CF)である。}
であるか;
b) Rは、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは
c) Rは、式XXIのピラゾロ部分の1個の窒素原子に結合しており、式A:
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;R、R、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R、RまたはR10はそれぞれ存在しない。}
の部分であり;
(iv) Rは、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;ただしRがアリール(例えばフェニル)であるとき、Rは式Aの部分であり、R10は、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルまたは1,2,4−トリアゾリルであり;
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを言い、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
本発明は、さらに、下記の式XXIの化合物を提供する:
21.1: Rがメチルである、式XXIの化合物;
21.2: RがC1−6アルキルである、式XXIまたは21.1の化合物;
21.3: Rが、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−メチルブチルである、式XXI、21.1または21.2の化合物;
21.4: RがヒドロキシC1−6アルキルである、式XXIまたは21.1〜21.3の何れかの化合物;
21.5: Rが3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである、式XXIまたは21.1〜21.3の何れかの化合物;
21.6: RがC1−6アルコキシ−ベンジルである、式XXIまたは21.1の化合物;
21.7: Rがp−メトキシベンジルである、21.6の化合物;
21.8: RがC3−6シクロアルキルである、式XXIまたは21.1の化合物;
21.9: Rが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、21.8の化合物;
21.10: RがC1−6ハロアルキルである、式XXIまたは21.1の化合物;
21.11: Rが2,2,2−トリフルオロエチルである、21.10の化合物;
21.12: Rが式Aの部分であり、R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10がフェニルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11の何れかの化合物;
21.13: Rが式Aの部分であり、R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が、ピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.12の何れかの化合物;
21.14: Rが式Aの部分であり、R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が2−ピリジルである、式XXIまたは21.1〜21.13の何れかの化合物;
21.15: Rが式Aの部分であり、R、R、R11およびR12がそれぞれHであり、R10が、4,6−ジメチルピリド−2−イルまたは2−ピロリニルである、式XXIまたは21.1〜21.13の何れかの化合物
21.16: X、YおよびZが全てCである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.15の何れかの化合物;
21.17: RがD−E−Fであり、Dが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジル−)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16の何れかの化合物;
21.18: RがD−E−Fであり、Dがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1−21.11または21.16〜21.17の何れかの化合物;
21.19: RがD−E−Fであり、Dがメチレンである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.18の何れかの化合物;
21.20: RがD−E−Fであり、Dがベンジレンである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.16の何れかの化合物;
21.21: RがD−E−Fであり、Eが、アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)、アリーレン(例えばフェニレン)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−)、アミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)またはアミノ(例えば−N(H)−)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.20の何れかの化合物;
21.22: RがD−E−Fであり、Eがアルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.21の何れかの化合物;
21.23: RがD−E−Fであり、Eがメチレンである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.22の何れかの化合物;
21.24: RがD−E−Fであり、Eがエチニレンである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.22の何れかの化合物;
21.25: RがD−E−Fであり、Eがアミノアルキレン(例えば−CHN(H)−)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.20の何れかの化合物;
21.26: RがD−E−Fであり、Fが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミン(例えば−NH)、アルコキシ(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(−OCF)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.27: RがD−E−Fであり、Fがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.26の何れかの化合物;
21.28: RがD−E−Fであり、Fがフェニルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.27の何れかの化合物;
21.29: RがD−E−Fであり、Fが、アルコキシ(例えばメトキシ)または−O−ハロアルキル(例えば−OCF)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.30: RがD−E−Fであり、Fがメトキシである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25または21.29の何れかの化合物;
21.31: RがD−E−Fであり、Fが−OCFである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25または21.29の何れかの化合物;
21.32: RがD−E−Fであり、Fが−NHである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.33: RがD−E−Fであり、FがヘテロC3−6シクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.34: RがD−E−Fであり、Fがピロリジン−1−イルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25または21.33の何れかの化合物;
21.35: RがD−E−Fであり、Fがアルキル(例えばイソブチル)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25の何れかの化合物;
21.36: RがD−E−Fであり、Fがイソブチルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.11または21.16〜21.25または21.35の何れかの化合物;
21.37: Rが、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)であり;ただし、Rがアリール(例えばフェニル)であり、かつRが式Aの部分であるとき、R10は、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルまたは1,2,4−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.36の何れかの化合物;
21.38: Rがヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)である、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.37の何れかの化合物;
21.39: Rがピロリジン−3−イルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.38の何れかの化合物;
21.40: Rが、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.37または21.39の何れかの化合物;
21.41: Rがアリールであり、ただし、Rがアリール(例えばフェニル)であり、かつRが式Aの部分であるとき、R10は、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルまたは1,2,4−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.37または21.40の何れかの化合物;
21.42: Rがフェニルであり、ただし、Rがアリール(例えばフェニル)であり、かつRが式Aの部分であるとき、R10が、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジメチルピリド−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イルまたは1,2,4−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは21.1〜21.37または21.40〜21.41の何れかの化合物;
21.43: 下記の実施例1〜5および9〜11の化合物から選択される化合物;および/または
21.44: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式の化合物。
本発明は、さらに、下記の通り定義された前記の式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物を提供する:
遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、
22.1: Rが1個以上のアミノ(例えば−NH)で置換されているC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物;
22.2: Rが2−アミノシクロペンチルである、22.1の化合物;
22.3: Rが2−アミノシクロヘキシルである、22.1の化合物;
22.4: Rが2−アミノプロピルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物;
22.5: Rが、所望によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されているC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物;
22.6: Rが、所望によりC1−6アルキルで置換されているピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)である、22.5の化合物;
22.7: Rが1−メチルピロリジン−3−イルである、22.5の化合物;
22.8: RがC3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物;
22.9: Rがシクロプロピルメチルである、22.8の化合物;
22.10: Rが、所望により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.9の何れかの化合物;
22.11: Rが、所望により1個以上のハロで置換されているフェニルである、22.10の化合物;
22.12: Rが、1個以上のフルオロまたはクロロで置換されているフェニルである、22.10の化合物;
22.13: Rが、1個以上のヒドロキシルで置換されているフェニルである、22.10の化合物;
22.14: RがD−E−Fであり、Fがアミノである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.15: RがD−E−Fであり、Fがイソプロピルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.16: RがD−E−Fであり、Fがピペリジニル(例えばピペリジン−2−イル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.17: RがD−E−Fであり、Fがピロリジン−2−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.18: RがD−E−Fであり、Fが1−メチルピロリジン−2−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.19: RがD−E−Fであり、Fが1−メチルピペリジン−2−イルまたは1−エチルピペリジン−2−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.20: RがD−E−Fであり、Fがイミダゾリル(例えばイミダゾール−1−イル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.21: RがD−E−Fであり、Fが1−メチルイミダゾール−2−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または22.1〜22.13の何れかの化合物;
22.22: 下記:
の何れかから選択される化合物;
22.23: 下記:
の何れかから選択される化合物;
22.24: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは250nM未満、好ましくは50nM未満、より好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、上記の何れかの式の化合物。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、式VI:
[式中、
は、メチルまたはC−Cアルキルであり;
は、HまたはC−Cアルキルであり;
およびRはそれぞれHおよびC−Cアルキルから独立して選択されるか、あるいは、RはHまたはC−Cアルキルであり、RはOH、C−Cアルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、RおよびRが一体となってC−Cアルキレンを表すか、あるいはRおよびRがそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を表し;
Arは、(a)
{式中、
、RおよびRはそれぞれ、
H、
−Cアルキル、
−Cアルコキシ、
−Cアルコキシ−Z−、
ハロ、
ハロ(C−C)アルキル、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC−Cアルコキシからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Z−、
−Cアルカノイル、
アミノ、
アミノ−Z−、
(C−Cアルキル)NH、
(C−Cアルキル)N−、
(C−Cアルキル)NH−Z−、
(C−Cアルキル)N−Z−、
−COOH、
−Z−COOH、
−COO(C−Cアルキル)、
−Z−COO(C−Cアルキル)、
−Cアルカンスルホンアミド、
−Cアルカンスルホンアミド−Z−、
ハロ(C−C)アルカンスルホンアミド、
ハロ(C−C)アルカンスルホンアミド−Z−、
−Cアルカンアミド、
−Cアルカンアミド−Z−、
HOOC−Z−NH−、
HOOC−Z−NH−Z−、
(C−Cアルキル)OOC−Z−NH−、
(C−Cアルキル)OOC−Z−NH−Z−、
−Cアルキル−NH−SO−NH−、
−Cアルキル−NH−SO−NH−Z−、
(C−Cアルキル)−N−SO−NH−、
(C−Cアルキル)−N−SO−NH−Z−、
−Cアルコキシ−CH=CH−Z−CONH−、
−Cアルコキシ−CH=CHCONH−、
−Cアルキル−SO−N(C−Cアルキル)−、
−Cアルキル−SO−N(C−Cアルキル)−Z−、
(C−Cアルキル)NH−Z−SO−NH−、
(C−Cアルキル)N−Z−SO−NH−、
(C−Cアルキル)NH−Z−SO−NH−Z−、
(C−Cアルキル)N−Z−SO−NH−Z−、
所望によりハロ、C1−4アルキルおよびC−Cアルコキシからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
−Cアルカノイル−N(C−Cアルキル)−、
−Cアルカノイル−N(C−Cアルキル)−Z−、
−Cアルコキシカルボニル−CH(CHOH)NHSO−、
−SOH、
−SONH
NOC−CH(CHOH)−NHSO−、
HOOC−Z−O−、および、
(C−Cアルキル)OOC−Z−O−
から独立して選択されるか、あるいは、
所望により1個のR、RおよびRがG−Het基であり、他のR、RおよびRが上に挙げたR、RおよびR置換基から独立して選択され;
Zは、C−Cアルキレンであり;
Gは、直接結合、Z、O、−SONH−、SOまたは−Z−N(C−Cアルキル)SO−であり;
Hetは、1個、2個、3個または4個の窒素ヘテロ原子を含むか;または1個または2個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子または1個の酸素ヘテロ原子を含む、5員または6員のヘテロ環基であるか;あるいは、該ヘテロ環基は、フラニルまたはチオフェニルであり;ここで、Het基は、飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、所望によりC−Cアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(C−C)アルキルからそれぞれ独立して選択される3個までの置換基によって置換されている。}
であるか;
あるいは、
(b) 下記の何れか1個の二環式基:
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または、
フタラジニル
の何れか1つであり、
ここで、当該二環式Ar基は、隣接する−C(R)−基にベンゾ環部分を介して結合しており、
そして、当該二環式Ar基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、当該基は、所望により1個以上のC−Cアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびC−Cアルコキシによって置換されている。}
の何れかである。]
の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、または当該化合物の薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその塩の薬学的に許容される溶媒和物である。
例えば、本発明に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、特に、式VIの化合物または下記の化合物を含む:
3.2 RがC2−5アルキル基である、式VIの化合物;
3.3 RがC2−4アルキル基である、式VIの化合物;
3.4 RがCアルキル基である、式VIの化合物;
3.5 Rがメチル基である、式VIの化合物;
3.6 RがC1−6アルキル基である、式VI、3.2、3.3、3.4または3.5の化合物;
3.7 RがC1−3アルキル基である、上記の何れかの式の化合物;
3.8 Rがメチル基である、上記の何れかの式の化合物;
3.9 RがHである、上記の何れかの式の化合物;
3.10 RがHである、上記の何れかの式の化合物;
3.11 R、RおよびRが、H、(C1−4アルキル)N−、C1−4アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される、上記の何れかの式の化合物;
3.12 R、RおよびRが、H、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される、上記の何れかの式の化合物;
3.13 Arが4−ジエチルアミノフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
3.14 Arが2−メタンスルホンアミドフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
3.15 Arが4−ベンゼンスルホンアミドフェニルである、上記の何れかの式の化合物;
3.16 1個のR、RおよびRが(C1−4アルキル)N−であり、他の2個のR、RおよびRがHである、上記の何れかの式の化合物;
3.17 1個のR、RおよびRがジエチルアミノであり、他の2個のR、RおよびRがHである、上記の何れかの式の化合物;
3.18 Rがメチルである、上記の何れかの式の化合物;
3.19 RがC−Cアルキルである、上記の何れかの式の化合物;
3.20 下記:
から選択される化合物である、上記の何れかの式の化合物;
3.21 遊離形または塩形の、
である、上記の何れかの式の化合物;
3.22 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、例えば式VIまたは3.2〜3.21の何れかの化合物。
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式VIIaまたはVIIb:
[式中、
i) q=0、1または2であり;
ii) R、R、R、RおよびRは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、R、R、R、RおよびRのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR部分で置換されており、R部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され;
ここで、R、R、R、RおよびRのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR部分で置換されており、R部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール(例えばフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ピロリル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、モルホリン−4−イル、ピロール−1−イル)、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OCF、アシルオキシ、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−NR10C(O)R、−NR10C(O)OR、−NR10S(O)、−S(O)0−2基、Rのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているときカルボニル、および、Rのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているとき=CRからなる群から独立して選択され、
ここで、上記のRおよびR部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR12部分で置換されており、R12部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−OCF、アシルオキシ、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−NR10C(O)R、−NR10C(O)OR,−NR10S(O)、−S(O)0−2基、RまたはRのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているときカルボニル、および、RまたはRのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している2個の水素が置換されているとき=CRからなる群から独立して選択されるか;
あるいは、
iii) RおよびRは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RおよびRは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であるか;
あるいは、
iv) RおよびRは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RおよびRは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であり、好ましくは、RおよびRは共にcis配置を有し、例えばRおよびRを有する炭素が、それぞれRおよびS配置を有し;
v) Rは、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Rのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR13部分で置換されており、R13部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール(例えばフェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば1H−イミダゾール−2−イル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−1−イル)、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、R13のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1〜5個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいR部分で置換されており;
vi) Yは、Hであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり;
vii) Rは、それぞれ独立して、H、アルキルまたはアリールであり;
viii) Rは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールまたは−NR1011であり;
ix) R10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のR14部分で置換されており、R14部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−CF、−OCF、−CN、−OR、−CHOR、−C(O)ORおよび−C(O)NRからなる群から独立して選択され;
x) R11は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R11のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のRl4部分で置換されている。]
の置換(イミダゾ、ピリミドまたはジアゼピノ)[2,1−b]プリン−4−オン類である。
本発明は、さらに、下記の遊離形または塩形の式VIIaまたはVIIbのPDE1阻害剤の使用を提供する:
4.1: q=0、1または2である、式VIIaまたはVIIbの化合物;
4.2: q=0である、式VIIaまたはVIIbの化合物;
4.3: Rがアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1または4.2の化合物;
4.4: Rがメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.3の化合物;
4.5: RおよびRが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、RおよびRが、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基である、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4の化合物;
4.6: RおよびRが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、RおよびRが、それぞれ独立して、Hである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4の化合物;
4.7: RおよびRが共にcis配置を有する、4.6の化合物;
4.8: RおよびRが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、RおよびRは、それぞれ独立してHである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.4の化合物;
4.9: Rが、アルキルまたはハロアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;
4.10: Rがビフェニル−4−イルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;
4.11: Rがベンジルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;
4.12: Rがシクロペンチルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;
4.13: Rがシクロプロピルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.7の化合物;および/または
4.14: Yがベンジルである式VIIaまたはVIIbまたは4.1〜4.12の化合物;
4.15: 下記:
から選択される化合物である、上記の何れかの式の化合物;
4.16: 遊離形または塩形の、
である上記の何れかの式の化合物;
4.17: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、例えば式VIIaまたは4.1〜4.16の何れかの化合物。
好ましくは、式VIIaまたはVIIbの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2,3−ビス(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、
(6aR,9aS)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン、
5'−メチル−2',3'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7'(8'H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'(5'H)−オン、および、
5'−メチル−2'−(ビフェニル−4−イルメチル)−3'−(フェニルメチル)スピロ−[シクロペンタン−1,7'(8'H)−[3H]イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'(5'H)−オンからなる群から選択される。
特に好ましい態様において、式VIIaの化合物は、遊離形または塩形の(6aR,9aS)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オンである。
本明細書に記載された式VIIaまたはVIIbの置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オンの番号付けを、例として下記に示す。
q=0において:
q=1において:
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形または塩形の、式VIIIaまたはVIIIb:
[式中、
・ Jは、酸素または硫黄であり;
・ Rは、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり;
・ Rは、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは−(CH)−TCOR20 (ここで、mは1〜6の整数であり、Tは酸素または−NH−であり、R20は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり;
・ Rは、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり;
・ R、R、RおよびRは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか;あるいは、(RおよびR)または(RおよびR)または(RおよびR)は、5〜7個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(RおよびR)が一体となって、および(RおよびR)が一体となって、それぞれ5〜7個の炭素原子の飽和環を成し、各環は、所望により硫黄または酸素原子を含んでいてもよく、各環の炭素原子は、所望により1個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてもよく;あるいは、当該飽和環は、隣接するアリール環と共有している2個の隣り合った炭素原子を有していてもよく;
・ nは、ゼロまたは1である。]
の化合物である。
本発明は、さらに、下記の式VIIIaまたはVIIIbのPDE1阻害剤の使用を提供する:
5.1: J=Oである、式VIIIaまたはVIIIbのPDE1阻害剤;
5.2: Rがアルキルである、式VIIIaまたはVIIIbまたは5.1のPDE1阻害剤;
5.3: Rが、水素、ベンジル、4−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである、式VIIIaまたはVIIIb、5.1または5.2のPDE1阻害剤;
5.4: Rが、水素またはアルキル、例えばメチルまたはエチルである、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2または5.3のPDE1阻害剤;
5.5: nはゼロである、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3または5.4のPDE1阻害剤;
5.6: RおよびRが飽和5員環を形成するか、あるいは(RおよびR)が飽和の5員、6員または7員環を形成するか、あるいは、(RおよびR)および(RおよびR)が、それぞれ飽和環を成し、各環が5個または6個の炭素原子を含む、式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3、5.4または5.5のPDE1阻害剤;
5.7: 遊離形または塩形の、
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4−オン;
7,8−ジヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−フェニル−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8'−(8H)イミダゾ−[2,1−b]プリン]−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[1',2':4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−1,7'(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'−(3'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[2',1',:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−7(R)−フェニル−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7(R)−ビス(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(S)−7,8,9,10,10a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R)−7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−イソプロピル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7(R)−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−7,7a,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−シクロペンタ−[5,6]ピリミド[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(2−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(メトキシカルボニル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(1−プロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−2,5,7,9(R,S)−ペンタメチル−3−(フェニルメチル)−ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8−(8H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[6,7]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8.9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
2',5'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−1,7'−(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R),7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5',7'−ジヒドロ−2',5'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−1,7−(8'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4'(3'H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(シクロヘキシルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(2−ナフチルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R)−7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−メチルチオ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸;
cis−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸メチルエステル;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ブロモ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(メチルアミノスルホニル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−1−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(1H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(4,5)イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−3'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5H)−オン;
2',5'−ジメチル−3'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7−(8'H)−(3H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5'H)−オン;
cis−5,6a,(R)7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)−オン;
cis−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5'−メチル−2'−トリフルオロメチル−3'−(フェニルメチル)スピロ{シクロ−ペンタン−1,7'(8'H)−(3'H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4−(5'H)−オン;
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a',1':4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−(3−フェニルメチル)−ナフタ[1,8a−d]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−[3−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ピリジルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[2−(4−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2.1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
cis−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
cis−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;または
cis−[6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3H−ベンゾイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン];
から選択される、遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIbのPDE1阻害剤;
5.8: ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば下記の実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば10μM未満の、好ましくは100nM未満のIC50で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、例えば式VIIIa、VIIIbの化合物、または、5.1〜5.7の何れかの化合物。
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのPDE1阻害剤は、式IXaまたはIXb:
[式中、
q=0または1であり;
は、H、シクロアルキル、アルキル、R23−アルキル−またはR26であり;
、RおよびRは、互いに独立して、それぞれH、アルキル、シクロアルキル、アリール、R22−アリール−またはR24−アルキル−であるか;あるいは
およびRは、その両方が結合している炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、RはHまたはアルキルであるか;あるいは
およびRは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、4〜7員環を形成し、Rは、Hまたはアルキルであり;
(i) Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル (ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−またはR27−アルキル−であるか;
(ii) Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
は、H、ハロ、−CONHR、−CONR、−CO、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−C=N−OR、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R26、アミノスルホニル、アルキルまたはR23−アルキル−であり;
(iii) Xは、−O−または−S−であるか;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
は、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR26−アルキル−であるか;
(iv) Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;
(v) Xは、−SO−または−SO−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であるか;
(vi) Xは、−NR−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
は、(R29)−アルキル−、シクロアルキル、(R30)−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(R30)−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(R30)−ヘテロシクロアルキル−であるか:
(vii) Xは、−NR−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR31−アルキル−であるか;
あるいは
(viii) Xは−C≡C−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;
は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはR23−アルキル−であり;
ここで、
は、HまたはRであり;
は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
は、ヘテロシクロアルキルまたはRであり;
21はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−C(O)OR34、カルボキサミド、−OCFおよびアシルオキシからなる群から独立して選択される、1〜6個の置換基であり;
22はそれぞれ、アルキルおよびR21からなる群から独立して選択される1〜6個の置換基であり;
23は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはR28であり;
24は、シクロアルキルまたはR26であり;
25は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはR26であり;
26は、アリール、R22−アリール−、ヘテロアリールまたはR22−ヘテロアリール−であり;
27は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり;
28は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR25であり;
29は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR26であり;
30は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり;
31は、シクロアルキルまたはR28であり;
34は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり;
pは、1〜4である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明は、さらに、下記の式IXaまたはIXbのPDE1阻害剤の使用を提供する:
6.1
からなる群から選択される式IXaまたはIXbのPDE1阻害剤;
6.2 遊離形または塩形の、
からなる群から選択される、遊離形または塩形の式IXaまたはIXbのPDE1阻害剤。
他の態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式X:
[式中、
、RおよびRは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−CF、−OCF、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;あるいは、RおよびRは、一体となって、メチレンジオキシであるか;あるいは、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し;
は水素であり、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;あるいは、Rは低級アルキルであり、Rは水素または低級アルキルであり、Rは水素であるか;あるいは、R、Rおよびそれらが結合している炭素原子が、5〜7個の炭素の飽和環を形成し、Rは水素であるか;あるいは、Rは水素であり、R、Rおよびそれらが結合している炭素原子は、テトラヒドロフラン環を形成するか;あるいは、RおよびRはそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびRおよびRはそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ5〜7個の炭素の飽和環を形成する。]
のPDE1阻害剤の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、下記の式XのPDE1阻害剤の使用を提供する:
7.1 R、RおよびRが、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−CF、−OCF、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;あるいは、RおよびRが一体となってメチレンジオキシであるか;あるいは、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式XのPDE1阻害剤;
7.2 Rが、H、メトキシまたはトリフルオロメチルである、式Xまたは7.1のPDE1阻害剤;
7.3 RがHである、式Xまたは7.1または7.2のPDE1阻害剤;
7.4 Rが、H、ハロ(例えばF、Cl)、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−OCF、3,4−OCHO−、ピロリジン−1−イル、ピロール−1−イルおよびモルホリン−4−イルからなる群から選択される、式Xまたは7.1〜7.3の何れかのPDE1阻害剤;
7.5 RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式Xまたは7.1〜7.4の何れかのPDE1阻害剤;
7.6 Rが、Hまたはメトキシである、式Xまたは7.1〜7.5の何れかのPDE1阻害剤;
7.7 RがHである、式Xまたは7.1〜7.6の何れかのPDE1阻害剤;
7.8 Rが水素であり、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;あるいは、Rが低級アルキルであり、Rが水素または低級アルキルであり、Rが水素であるか;あるいは、R、Rおよびそれらが結合している炭素原子が、5〜7個の炭素の飽和環を形成し、Rが水素であるか;あるいは、Rが水素であり、R、Rおよびそれらが結合している炭素原子が、テトラヒドロフラン環を形成するか;あるいは、RおよびRがそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびRおよびRがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ5〜7個の炭素の飽和環を形成する、式Xまたは7.1〜7.7の何れかのPDE1阻害剤;
7.9 Rが水素であり、RおよびRがそれらが結合している炭素原子と一体となって5個の炭素の飽和環を形成し、R、RおよびRが下記の表に定義された通りである、式Xまたは7.1〜7.8の何れかのPDE1阻害剤:
7.10
からなる群から選択される、式Xまたは7.1〜7.9の何れかのPDE1阻害剤;
7.11 遊離形または塩形の、
2'−ベンジル−5'−メチル−スピロ[シクロペンタン−1',7'(8'H)−[3'H]−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4'−(5'H)−オン;
2'−ベンジル−5,7,7−トリメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
(+)−2−ベンジル−7,8−ジヒドロ−5−メチル−7−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[2,1−b]−プリン−4(5H)−オン;
(+,−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−5−メチル−2−(3,4−メチレン−ジオキシフェニルメチル)−3H−ペンタレン[6a,1:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;および
(+)−cis−6a,7,9,9a−テトラヒドロ−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル]−3H−フロ[3',4':4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン
からなる群から選択される、式Xまたは7.1〜7.9の何れかのPDE1阻害剤;
7.12 ホスホジエステラーゼ(例えばPDE1、特にPDE1B)が介在するcGMP加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬PDEアッセイ、例えば実施例1に記載されたアッセイにおいて、例えば1μM未満の、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する化合物である、式Xまたは7.1〜7.11のPDE1阻害剤。
他の態様において、遊離形または塩形の、
から選択されるPDE1阻害剤(式XI)の使用を提供する。
他の方法で特記しない限り、または内容から明らかでない限り、本明細書で用いられる下記の用語は、下記の意味を有する:
a. “アルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは1〜7個の炭素原子鎖長であり、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一置換、二置換または三置換されている;
b. “シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは3〜9個の炭素原子を含み、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている;
c. “ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは3〜9個の炭素原子を含み、少なくとも1個の原子がN、OまたはSからなる群から選択されるものであり、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル(例えばピロリジン−1−イル)、モルホリニル(例えばモルホリン−4−イル)を含む;
d. “アリール”は、本明細書で用いられるとき、単環式または二環式の芳香族性炭化水素(例えばフェニル、ナフチル)であり、好ましくはフェニルであり、所望により置換されていてもよく、例えばアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されている;
e. “ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、芳香族性部分であって、芳香環を構成する原子の1個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素であり、例えば ピリジル、チアジアゾリル、ピロリル(例えばピロール−2−イル)またはイミダゾリル(例えば1H−イミダゾール−2−イル)であり、それらは所望により置換されていてもよく、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。
PDE1阻害剤は、遊離形または塩形で、例えば酸付加塩として存在し得る。本明細書において、特にことわらない限り、PDE1阻害剤のような語は、全ての形態の、例えば遊離形または酸付加塩の形態、または化合物が酸性の置換基を含むときは塩基付加塩の形態の化合物を包含すると解すべきである。PDE1阻害剤は医薬としての使用が意図されており、従って薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的な使用に不適当な塩は、例えば、遊離のPDE1阻害剤またはその薬学的に許容される塩を単離または精製するのに有用であり得る。
PDE1阻害剤は、幾つかの場合において、プロドラッグ形で存在してもよく、例えば本化合物が生理学的に加水分解され得る許容されるエステルを含む場合である。本明細書で用いられるとき、“生理学的に加水分解され得る許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて酸(ヒドロキシ置換基を有するPDE1阻害剤の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有するPDE1阻害剤の場合)が得られるPDE1阻害剤のエステルであって、それ自身投与される投与量で生理学的に耐容性であるエステルを意味する。従って、該用語は、慣用の薬学的プロドラッグ形を包含すると認められる。
PDE1阻害剤を合成し製剤化する方法、PDE1阻害剤を合成するのに有用な新規中間体、および、疾患の処置にPDE1阻害剤を使用する方法は、一般的に、欧州特許第0201188号(または米国特許第4,666,908号)および欧州特許第0911333号(または米国特許第6,235,742号);PCT/US2006/022066;PCT/US2006/033179;WO 03/042216 (米国特許第6,943,171号);米国特許第6,969,719号;米国特許第5,939,419号;欧州特許第0 538 332号(米国特許第5,393,755号);米国特許第5,393,755号;米国特許第6,969,719 B2号;Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 および Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210 (それぞれの内容は言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されている。
処置方法
本発明は、精神病、例えば幻覚、偏執傾向または奇異な錯覚または解体した会話および思考などの精神病性症状によって特徴付けられる全ての状態、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害または躁病、例えば急性躁病エピソードにおける躁病、および双極性障害の処置方法であって、有効量のPDE1阻害剤、例えば前記のPDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、X、XI、XII〜XXIの何れか、または、1.2〜1.17、2.1〜2.9、3.2〜3.22、4.1〜4.17、5.1〜5.8、6.1〜6.1、7.1〜7.12、15.1〜15.95、17.1〜17.39、19.1〜19.39、21.1〜21.44または22.1〜22.24の何れかの化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
PDE1阻害剤は、前記の処置または予防方法に、単独の治療薬として用いられてもよいが、他の活性な薬物と組み合わせて、または共投与するのに用いられてもよい。従って、本発明は、さらに、精神病、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害または躁病を処置する方法であって、一緒に(simultaneously)、連続してまたは同時に(contemporaneously)、治療有効量の
(i) PDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、X、XI、XII〜XXIの何れか、または、1.2〜1.17、2.1〜2.9、3.2〜3.22、4.1〜4.17、5.1〜5.8、6.1〜6.2、7.1〜7.12、15.1〜15.95、17.1〜17.39、19.1〜19.39、21.1〜21.44または22.1〜22.24の何れかのPDE1阻害剤;および
(ii) 抗精神病薬、例えば
定型抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン類、例えばクロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、ピモジド(Orap)
チオキサンテン類、例えばクロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase)
非定型抗精神病薬、例えば
クロザピン(Clozaril)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
本発明はまた、
(i) 上に示した疾患または状態の何れかの処置に、または上に示した処置方法に使用するためのPDE1阻害剤;
(ii) 上に示した疾患または状態を処置する医薬の製造における、または上に示した処置方法に使用する医薬の製造における、PDE1阻害剤の使用;および
(iii) 上に示した疾患または状態の処置に使用するための、または、上に示した処置方法に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたPDE1阻害剤を含む医薬組成物
を提供する。
用語“処置”および“処置する”は、予防および処置または疾患の何らかの症状の寛解、ならびに、疾患の原因の処置を包含すると理解されるべきである。
本発明の実施で用いられる投与量は、処置されるべき特定の疾患または状態、用いられる特定のPDE1阻害剤、投与方法および望ましい治療に依存して当然に変化する。PDE1阻害剤は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む何らかの適当な経路によって投与され得るが、好ましくは経口で投与され得る。一般的に、例えば前記の疾患の処置において、満足のいく結果は、約0.01〜2.0mg/kgのオーダーの投与量の経口投与で得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与における適応される1日投与量は、よって、約0.75〜150mgの範囲で、便宜的には1日1回投与されるか、または1日2〜4回の分割投与で、または持続性放出形で投与される。従って、経口投与のための単位投与形は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、例えば約0.2〜75または150mg、例えば約0.2または2.0〜50、75または100mgのPDE1阻害剤を含み得る。
PDE1阻害剤を含む医薬組成物は、製薬分野で既知の慣用の希釈剤または賦形剤および方法を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などを含み得る。
実施例
1. IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたin vitroでのPDE1B阻害測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)を5'−グアノシンモノホスフェート(5'−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの形成は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)、すなわち固定化金属アフィニティー粒子試薬を用いて定量され得る。
簡単に言えば、IMAP試薬は、GMP−フルオレセインで見出されるがcGMP−フルオレセインにはない遊離の5'−ホスフェートに、高い親和性で結合する。得られたGMP−フルオレセイン−IMAP複合体は、cGMP−フルオレセインに比べて大きい。大きくゆっくりと転がる複合体と硬く結合した小さいフルオロフォアは、それらが蛍光を発するときに放出されるフォトンが蛍光を励起するために用いられるフォトンと同じ極性を保持するために、結合していないフルオロフォアと区別され得る。
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、IMAPに結合できないのでほとんど蛍光偏光を保持しないcGMP−フルオレセインが、GMP−フルオレセインに変換され、それがIMAPと結合したとき、蛍光偏光(Δmp)の大幅な増加が生じる。ホスホジエステラーゼの阻害は、従って、Δmpの減少として検出される。
酵素アッセイ
材料:IMAP試薬以外の全ての化学品は、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)から入手可能であり、IMAP試薬(反応緩衝液, 結合緩衝液, FL−GMPおよびIMAPビーズ)は、Molecular Devices (Sunnyvale, CA)から入手可能である。
アッセイ:3',5'−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、50% グリセロールで再構成して2.5U/mlとする。1単位の酵素は、pH 7.5、30℃で、1分当たり1.0μmolの3',5'−cAMPを5'−AMPに加水分解する。1部の酵素を、1999部の反応緩衝液(30μM CaCl、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl(pH 7.2)、10mM MgCl、0.1% BSA、0.05% NaN)に加えて、最終濃度 1.25mU/mlとする。99μlの希釈酵素溶液を、100%DMSOに溶解した試験化合物1μlを加えた平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに加える。化合物を酵素と混合して室温で10分間プレインキュベートする。
4部の酵素および阻害剤ミックスを、1部の基質溶液(0.225μM)と、384ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることによって、FL−GMP変換反応を開始させる。反応物を暗所で室温で15分間インキュベートする。60μlの結合試薬(消泡剤の1:1800希釈液を添加した結合緩衝液中のIMAPビーズの1:400希釈液)を384ウェルプレートの各ウェルに添加することによって、反応を停止させる。プレートを室温で1時間インキュベートしてIMAP結合の完了を促進し、次いで、Envision マルチモード・マイクロプレート・リーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に設置して、蛍光偏光(Δmp)を測定する。
Δmpの減少として測定されるGMP濃度の減少は、PDE活性の阻害を示している。0.0037nMから80,000nMの範囲の8〜16種の濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで薬物濃度をΔmPに対してプロットし、非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を用いてIC50値を概算することによって、IC50値を決定する。

Claims (4)

  1. PDE1阻害剤を有効成分として含む、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置剤であって、PDE1阻害剤が、遊離形または塩形の下記式
    の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオアイソマーもしくはラセミ体である、処置剤。
  2. 定型および非定型抗精神病薬から選択される化合物と併用することを特徴とする、請求項1に記載された処置剤。
  3. 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害を処置する医薬の製造における、遊離形または塩形の下記式
    の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオアイソマーもしくはラセミ体の使用。
  4. 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の下記式
    の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオアイソマーもしくはラセミ体を含む医薬組成物。
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