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JP6038250B2 - 有機化合物 - Google Patents

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JP6038250B2 JP2015156355A JP2015156355A JP6038250B2 JP 6038250 B2 JP6038250 B2 JP 6038250B2 JP 2015156355 A JP2015156355 A JP 2015156355A JP 2015156355 A JP2015156355 A JP 2015156355A JP 6038250 B2 JP6038250 B2 JP 6038250B2
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Description

本出願は、米国仮特許出願第61/178,035号(2009年5月13日出願)の利益を主張する。この内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、特に、精神病、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置のための、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)を阻害する、例えばドーパミンＤ１受容体細胞内経路のＰＤＥ１介在抑制を阻害する化合物の新規使用に関する。
本発明の背景
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)の１１種のファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路を媒介することが示されている。３種の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは、脳全体で発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳で高発現レベルであり、線条体で低発現レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓で発現される。ＰＤＥ１Ｂは、大部分は線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、そしてその発現は、高レベルのドーパミン系神経支配を有する脳の領域と相関している。ＰＤＥ１Ｂは、主に中枢神経系で発現されるが、心臓で検出されることもある。ＰＤＥ１Ｃは、主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋で発現される。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性型５'−モノホスフェート(５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ)に加水分解することによって下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、脳細胞において、特に基底核または線条体として知られる領域内で、シグナル伝達に重大な役割を果たしている。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、それにより、カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびカルシニューリンのようなエフェクターを活性化し、さらにＣａＭ−ＰＤＥ類を活性化し、結果としてｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを減少させる。他方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、カルシウム依存性ヌクレオチドシクラーゼを活性化し、結果としてｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを増加させる。これらの環状ヌクレオチド類は、次にタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)および／またはタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化し、これがシグナル伝達経路の下流の成分、例えばＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ制御リンタンパク質)およびｃＡＭＰ応答成分結合タンパク質(ＣＲＥＢ)をリン酸化する。
ＣａＭ−ＰＤＥは、従って、ドーパミン制御ならびに一酸化窒素、ノルアドレナリン作用性、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート(例えばＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えばＡ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えばＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むがこれらに限定されない、基底核(線条体)における他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性、特にホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)活性は、特に、脳組織において、自発運動活性および学習および記憶の制御因子として機能する。ＰＤＥ１は、好ましくはドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作用性、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート(例えばＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えばＡ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えばＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)またはエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むがこれらに限定されない神経系における細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂ阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによってドーパミンＤ１アゴニストの効果を増し、同様に、ＰＤＥ１活性を阻害することによってドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害し得る。従って、ＰＤＥ１阻害剤は、潜在的に、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性によって特徴付けられる疾患に有用である。全般的には、WO 03/020702を参照のこと。
欧州特許第0201188号および第0911333号(これらの内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、心血管疾患、勃起不全および他の障害の処置に有用である、１,３,５位置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物を開示している。しかし、これらの化合物が、統合失調症の処置に有用であることは、教示されておらず、示唆もされていない。PCT/US2006/33179(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、ドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害に関与する疾患の処置における、１,３,５位置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物の使用を開示しているが、統合失調症の処置における該化合物の使用は、具体的に開示されていない。
PCT/US2006/022066(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類または７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類であるＰＤＥ１阻害剤を開示しているが、統合失調症の処置におけるその使用は具体的に開示されていない。WO 03/042216、米国特許第5,939,419号、欧州特許第0 538 332号、米国特許第5,393,755号、米国特許第6,969,719 B2号、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 および Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210 (これらの内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる)は、置換ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン、ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４−オンおよびイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンアナログである、高血圧、心血管障害、性機能不全および他のｃＧＭＰ−ＰＤＥＶ関連障害の処置に有用なＰＤＥ１ ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を開示しているが、統合失調症の処置におけるその使用を具体的に開示していない。
統合失調症の個体において、一貫して、脳の中脳辺縁系におけるドーパミン活性の亢進が見られる。処置の主力薬は、抗精神病薬である；このタイプの薬物は、主に、ドーパミン活性を抑制することによって作用すると考えられている。このことは、パーキンソン病のための多くのドーパミン作用薬、例えばブロモクリプチンなどのドーパミンアゴニスト、または、レボドパなどのドーパミン前駆体が、幻覚を起こし得るという事実によって支持される。ＰＤＥ１阻害剤は、統合失調症の認識障害を改善するのを助けることが示唆されているが、それらが抗精神病薬として有用であることは、示唆されていない。それどころか、ＰＤＥ１阻害剤はドーパミンＤ１シグナル伝達を増強し、抗精神病薬はドーパミン活性を抑制することによって作用すると考えられていたため、ＰＤＥ１阻害剤は、問題を悪化させると考えられていた。
本発明の概要
ここで、驚くべきことに、ＰＤＥ１阻害剤が、精神病、例えば精神病性症状、例えば幻覚、偏執傾向または奇異な錯覚、または、解体した会話および思考によって特徴付けられる状態、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害および躁病、例えば急性躁病エピソードにおけるもの、および、双極性障害を処置するのに有用であることが見出された。
理論に束縛されることを意図しないが、定型および非定型抗精神病薬、例えばクロザピンは、主に、ドーパミンＤ２受容体において拮抗作用を有すると考えられている。しかし、ＰＤＥ１阻害剤は、主に、ドーパミンＤ１受容体において、シグナル伝達を増強するよう作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達を増強することによって、ＰＤＥ１阻害剤は、側坐核神経細胞および前頭前野などの脳の様々な領域において、ＮＭＤＡ受容体機能を高めることができる。この機能亢進は、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体において見られ、例えばＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーのキナーゼの活性化を介して起こり得る。
本発明に有用なＰＤＥ１阻害剤は、下記により詳細に記載する。これらは、例えば次に示すものを含む：
(i) 例えばWO/2006/133261(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載された、Ｃ２−９アルキルまたはＣ３−９シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルで１位または２位が置換されている、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の所望により置換された７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類または７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類；
(ii) 例えばWO/2007/143705(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、２位の(所望の)ヘテロアリール部分が、好ましくは、例えばフェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルで、アリールまたはヘテロアリールの結合点に対してパラ位で置換されたベンジルまたはピリジルメチルであり、１位または２位の置換基が、好ましくは、例えばアリール、例えばフェニル、または、ヘテロアリール、例えばピリジルまたはチアジアゾリルで、例えば結合点に対してパラ位で置換された置換ベンジルまたはピリジルメチルである、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の２−(所望によりヘテロ)アリールメチル−３−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[２Ｈ]−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン類；
(iii) 欧州特許第0201188号および第0911333号(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物；
(iv) WO/2009/075784(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、遊離形または塩形の、１−または２−置換(６ａＲ＊,９ａＳ＊)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈまたは２Ｈ)−オン化合物、好ましくは１−または２−置換(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈまたは２Ｈ)−オン類、より好ましくは、２位の置換基が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル)、または、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキルで置換されたベンジル基であって、該アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−７シクロアルキル部分が、所望によりハロで置換されている基、例えばアリール、ヘテロアリールで置換されたベンジル、例えば６−フルオロピリド−２−イルで置換されたベンジルであるもの；
(v) WO/2009/073210(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)に開示された、好ましくは２位の置換基が、所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)またはヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)で置換されたベンジル基、例えば所望によりピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルで置換されているベンジルである、遊離形または塩形の１−または２−または７−(置換)−３−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[１Ｈ,２Ｈ]−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン類。
従って、本発明は、精神病、例えば統合失調症を処置する新規の方法であって、有効量のホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)阻害剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。ＰＤＥ１阻害剤は、例えば、１位または２位で、Ｃ２−９アルキルまたはＣ３−９シクロアルキル、または、所望により置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルで置換された、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類、または、７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類(以降、ＰＤＥ１阻害剤とする。例えば下記のＰＤＥ１阻害剤。)、または、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(これもまたＰＤＥ１阻害剤に含まれる。例えば下記のＰＤＥ１阻害剤。)を含む。
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、下に開示された遊離形または塩形の１−または２−置換(６ａＲ＊,９ａＳ＊)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈまたは２Ｈ)−オン化合物、例えば(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−((４−(６−フルオロピリジン−２−イル)フェニル)メチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンを含む。
さらに他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、下に開示された遊離形または塩形の１−または２−または７−(置換)−３−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[１Ｈ,２Ｈ]−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン類、例えば７−イソプロピル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン、または、７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピペリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオンを含む。
また、ＰＤＥ１阻害剤は、例えば、Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210に記載された、置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オン、例えば(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ−[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２,３−ビス(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、５'−メチル−２',３'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン、または、５'−メチル−２'−(ビフェニリルメチル)−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン(以降、ＰＤＥ１阻害剤とする。例えば下記のＰＤＥ１阻害剤。)を含む。
これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)活性、特にＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害し、統合失調症の処置および予防に有用であることが見出されている。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)活性、特にＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害し、統合失調症の処置および予防に有用であることが見出されている。
本発明の詳細な説明
本発明の方法に使用するための化合物
好ましくは、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ｉ：
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、Ｒ２およびＲ３が共にメチルであるか、あるいは、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する)；
(iii) Ｒ５は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
あるいは、
Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ｑ：
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは、−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである。]
の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類または７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類である。
本発明は、さらに、次に示す式ＩのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
遊離形または塩形の、
１.１ Ｒ１がメチルであり、ｎ＝０である式ＩのＰＤＥ１阻害剤；
１.２ Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルであり、少なくとも１個のＲ２およびＲ３が低級アルキルであり、その結果、Ｒ３を有する炭素がキラルであるとき、それがＲ配置を有し、例えばＲ２およびＲ３の双方がメチルであるか、または一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.３ Ｒ４がＨであり、少なくとも１個のＲ２およびＲ３がアリールアルコキシである、式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.４ Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであり、ｎ＝１であり、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)である、式ＩのＰＤＥ１阻害剤；
１.５ Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が、一体となってトリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、ｃｉｓ配置を有し、好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する、式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.６ Ｒ５が、例えばハロアルキルでパラ位で置換されている、置換ヘテロアリールメチルである、式Ｉ、１.１または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.７ Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がフェニルである、式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.８ Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.９ Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１０がハロアルキルである、式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.１０ Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＨであり、Ｒ１０がアルキルスルホニルである、式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.１１ Ｒ５がピラゾロ環の２位の窒素に結合している、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１２ Ｒ６がベンジルである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１３ Ｒ６がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１４ Ｒ６がフェニルアミノである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１５ Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１６ Ｘ、ＹおよびＺが全てＣであり、Ｒ１０がフェニルまたは２−ピリジルである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；および／または
１.１７ ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤。
例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式Ia：
[式中、
(i) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル[例えばメチル]であり；
(ii) Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル[例えばＲ２およびＲ３が共にメチルであるか、あるいは、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである。]、アリールまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し[好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、ｃｉｓ配置を有し、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する]；
(iii) Ｒ５は、式Iaのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Qa：
{式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えばベンジル]、アリールアミノ[例えばフェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ[例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ]である。]
の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類を含む。
本発明は、さらに、下記の式IaのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
遊離形または塩形の、
２.１： Ｒ１がメチルである、式IaのＰＤＥ１阻害剤；
２.２： Ｒ４がＨであり、少なくとも１個のＲ２およびＲ３が低級アルキルであり、その結果、Ｒ３を有する炭素がキラルであるとき、それがＲ配置を有し、例えばＲ２およびＲ３が共にメチルであるか、あるいは、一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Iaまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤;
２.３： Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４がトリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、ｃｉｓ配置を有し、好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する、式Iaまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
２.４： Ｒ５が式Qaの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がフェニルである、式Ia、２.１、２.２または２.３のＰＤＥ１阻害剤；
２.５： Ｒ５が式Qaの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ia、２.１、２.２または２.３のＰＤＥ１阻害剤；
２.６： Ｒ５がピラゾロ環の２位の窒素に結合している、式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４または２.５のＰＤＥ１阻害剤；
２.７： Ｒ６がベンジルである、式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５または２.６のＰＤＥ１阻害剤；
２.８： Ｒ６がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５または２.６のＰＤＥ１阻害剤；および／または
２.９： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５、２.６、２.７または２.８のＰＤＥ１阻害剤。
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ１がメチルであり；
(ii) Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであり；
(iii) ｎ＝１であり、ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈまたはメチルであり；
(iv) Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０が、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(v) Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Ｉの化合物である。
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ１がメチルであり；
(ii) ｎ＝０であり；
(iii) Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する]するか；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４がＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４がＣ１−４アルキルであり；
(iv) Ｒ５が、例えばパラ位でハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールメチルであるか；あるいは
Ｒ５は、式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(v) Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Ｉの化合物である。
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ１がメチルであり；
(ii) Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する]するか；あるいは、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルであり、Ｒ４がＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３がイソプロピル[好ましくはＲ３を有する炭素がＲ配置を有する]であり；
(iii) Ｒ５が式Qaの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(iv) Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iaの化合物である。
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤が、
から選択される式Iaの化合物である。
例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の式II：
[式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物、
遊離形または塩形の式III：
[式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する]するか；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物、
および、遊離形または塩形の、式IV：
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する]するか；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物を含む。
本明細書に開示された方法に使用されるＰＤＥ１阻害剤はまた、遊離形または塩形の式Ｖ：
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する]するか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれメチルであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はイソプロピル[好ましくはＲ３を有する炭素がＲ配置を有する]であり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物を含む。
さらに他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XII：
[式中、
(i) Ｘは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは、一重結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
(iii) Ｚは、Ｈ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、または、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり；
(v) Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vi) Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、これらは、所望により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されており；
(vii) Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、所望により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Ｚがヘテロアリールであれば、例えば１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Ｚがアリールであれば、例えば１個以上のハロで置換されているフェニル(例えば４−フルオロフェニル)である。
ただし、Ｘが非置換メチレンであり、Ｙがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、かつＺがアリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｚは、少なくとも１個のハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ)またはアルキル(例えばメチル、エチル)基で置換されている。]
の１位または２位置換(６ａＲ＊,９ａＳ＊)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈまたは２Ｈ)−オンである。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XIIのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、下記に示すものの何れかから選択される：
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIII：
[式中、
(i) Ｘは、Ｃ１−４アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは、一重結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
(iii) Ｚは、Ｈ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、または、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルであり；
(v) Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(vi) Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、所望によりハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)で置換されており、例えば、Ｚは、フルオロで置換されているピリド−２−イル(例えば６−フルオロ−ピリド−２−イル)である。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIV：
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈであるか、あるいは、所望によりハロまたはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキルであり(例えばＲ２およびＲ３は共にメチルであるか、あるいはＲ２がＨであり、Ｒ３が、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４は共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する)；
(iii) Ｒ５は、例えばＣ１−６ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
Ｒ５は、−Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
Ｄは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは、一重結合、アルキニレン(例えば−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり；
Ｆは、Ｈ、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えばピリド−２−イル)、ハロ(例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、または、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−７シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、所望により１個以上のハロ(例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されており、例えば、Ｚがヘテロアリールであれば、例えば１個以上のハロ(例えば６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)またはＣ１−６アルキル(例えば５−メチルピリド−２−イル)で置換されているピリジルであるか、あるいは、Ｚがアリールであれば、例えば１個以上のハロで置換されているフェニル(例えば４−フルオロフェニル)である。}
であるか；あるいは、
Ｒ５は式XIVのピラゾロ部分の１個の窒素に結合しており、式Ａ：
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であるか、
あるいは、
Ｒ６は、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、当該アリールは、所望により１個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されており；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり；
(vii) Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであり；
(viii) Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば−ＯＣＨ３)であり；
(ix) Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XIVのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、
である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XV：
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、
所望により１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されているＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−３−イル)、例えば１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
Ｃ１−６ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル)、
ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えばベンジル)、
ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば４−メトキシベンジル)、または、
−Ｇ−Ｊ
{式中、
Ｇは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり；
Ｊは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)である。}
であり；
(iii) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ(例えば−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ) Ｒ３は、例えばＣ１−６ハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XVのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、Ｃ１−６アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ４は、所望により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XVのＰＤＥ１阻害剤は、次に示すものである：
１５.１ Ｒ１がＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル)である、式XVのＰＤＥ１阻害剤；
１５.２ Ｒ１がＣ１−６アルキル(例えばメチル)である、式XVのＰＤＥ１阻害剤；
１５.３ Ｒ１がメチルである、式XVのＰＤＥ１阻害剤；
１５.４ Ｒ２が、Ｈ；Ｃ１−６アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)；所望により１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されているＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル；所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル；Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)；ハロＣ１−６アルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)；Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル)、ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)；アリールＣ０−６アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)；または−Ｇ−Ｊであり、式中、Ｇが、一重結合であるか、またはアルキレン(例えばメチレン)であり、Ｊが、シクロアルキル、または、所望によりアルキルで置換されているヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)である、式XVまたは１５.１〜１５.３の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.５ Ｒ２がＨである、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.６ Ｒ２がＣ１−６アルキルである、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.７ Ｒ２が、イソプロピル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−メチルブチルである、１５.６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８ Ｒ２がイソブチルである、１５.６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.９ Ｒ２が２,２−ジメチルプロピルである、１５.６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.１０ Ｒ２がヒドロキシＣ１−６アルキルである、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.１１ Ｒ２が３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、１５.１０のＰＤＥ１阻害剤；
１５.１２ Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えばＣ１−６アルコキシベンジル)である、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.１３ Ｒ２がｐ−メトキシベンジルである、１５.１２のＰＤＥ１阻害剤；
１５.１４ Ｒ２が、所望により１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されているＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルである、式XVまたは１５.１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.１５ Ｒ２がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、１５.１４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.１６ Ｒ２が２−アミノシクロペンチルである、１５.１４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.１７ Ｒ２が２−アミノシクロヘキシルである、１５.１４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.１８ Ｒ２がＣ１−６ハロアルキルである、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.１９ Ｒ２が２,２,２−トリフルオロエチルである、１５.１８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.２０ Ｒ２が、所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば１−メチルピロリジン−３−イルである、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.２１ Ｒ２がピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)である、１５.２０のＰＤＥ１阻害剤；
１５.２２ Ｒ２が１−メチルピロリジン−３−イルである、１５.２０のＰＤＥ１阻害剤；
１５.２３ Ｒ２がＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)である、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.２４ Ｒ２がシクロプロピルメチルである、１５.２３のＰＤＥ１阻害剤；
１５.２５ Ｒ２が、Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル、２−アミノプロピル)である、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.２６ Ｒ２が２−(ジメチルアミノ)エチルである、１５.２５のＰＤＥ１阻害剤；
１５.２７ Ｒ２が２−アミノプロピルである、１５.２５のＰＤＥ１阻害剤；
Ｒ２がアリールＣ０−６アルキル(例えばベンジル)である、式XVまたは１５.１〜１５.４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.２８ Ｒ２がベンジルである、１５.２７のＰＤＥ１阻害剤；
１５.２９ Ｒ２がヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)である、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.３０ Ｒ２がピリジルメチルである、１５.２９のＰＤＥ１阻害剤；
１５.３１ Ｒ２が、−Ｇ−Ｊであり、式中、Ｇが一重結合であるか、または、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)であり、Ｊが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)である、式XVまたは１５.１〜１５.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.３２ ＧがＣ１−６アルキレンである、１５.３１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.３３ Ｇがメチレンである、１５.３１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.３４ Ｇが一重結合である、１５.３１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.３５ Ｊが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)である、１５.３１〜１５.３４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.３６ Ｊが、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルである、１５.３１〜１５.３４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.３７ Ｊが１−メチルピロリジン−２−イルである、１５.３１〜１５.３４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.３８ Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１５.３９ Ｄが、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)である、１５.３８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４０ Ｄが、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)である、１５.３８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４１ Ｄがメチレンである、１５.３８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４２ ＤがアリールＣ１−６アルキレンである、１５.３８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４３ Ｄがベンジレンである、１５.３８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４４ Ｅが、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)である、１５.３８〜１５.４３の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.４５ ＥがＣ１−６アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、１５.４４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４６ Ｅがメチレンである、１５.４４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４７ Ｅがエチニレンである、１５.４４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４８ ＥがアミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)である、１５.４４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.４９ Ｅがアリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)である、１５.４４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５０ Ｅがフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−である、１５.４４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５１ Ｆが、Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)；アリール(例えばフェニル)；所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル；所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル；アミノ(例えば−ＮＨ２)；Ｃ１−６アルコキシ；または−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である、１５.３８〜１５.５０のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５２ Ｆがアリール(例えばフェニル)である、１５.５１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５３ Ｆがフェニルである、１５.５１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５４ Ｆがアルコキシ(例えばメトキシ)である、１５.５１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５５ Ｆがメトキシである、１５.５１または１５.５４のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５６ Ｆが−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル(例えば−ＯＣＦ３)である、１５.５１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５７ Ｆが−ＯＣＦ３である、１５.５１または１５.５６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５８ Ｆが−ＮＨ２である、１５.５１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.５９ Ｆが、所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである、１５.５１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６０ Ｆがピロリジン−１−イルである、１５.５１または１５.５９のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６１ Ｆがピロリジン−２−イルである、１５.５１または１５.５９のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６２ Ｆが１−メチルピロリジン−２−イルである、式１５.５１または１５.５９のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６３ Ｆがピペリジン−２−イルである、１５.５１または１５.５９のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６４ Ｆが１−メチルピペリジン−２−イルまたは１−エチルピペリジン−２−イルである、１５.５１または１５.５９のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６５ ＦがＣ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)である、１５.５１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６６ Ｆがイソブチルである、１５.５１または１５.６５のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６７ Ｆがイソプロピルである、１５.５１または１５.６５のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６８ Ｆが、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イルである、１５.５１のＰＤＥ１阻害剤；
１５.６９ Ｆが、ピリジル(例えばピリド−２−イル)である、１５.５１または１５.６８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.７０ Ｆが、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているイミダゾリルである、１５.５１または１５.６８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.７１ Ｆがイミダゾール−１−イルである、１５.５１または１５.６８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.７２ Ｆが４−メチルイミダゾール−１−イルである、１５.５１または１５.６８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.７３ Ｆが１−メチルイミダゾール−２−イルである、１５.５１または１５.６８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.７４ Ｆが１,２,４−トリアゾール−１−イルである、１５.５１または１５.６８のＰＤＥ１阻害剤；
１５.７５ Ｒ３が、例えばＣ１−６ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルである、１５.１〜１５.３７の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.７６ Ｒ３が、式Ｉのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、前記の式Ｑに記載された式Ａの部分である、１５.１〜１５.３７の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１５.７７ 式ＡのＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０がフェニルである、１５.７６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.７８ Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、１５.７６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.７９ Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０が２−ピリジルである、１５.７６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８０ Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０が４,６−ジメチルピリド−２−イルまたは２−ピロリニルである、１５.７６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８１ Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、１５.７６のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８２ Ｒ４が、所望により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８３ Ｒ４が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)である、１５.８２のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８４ Ｒ４が、所望により１個以上のハロまたはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)である、１５.８２または１５.８３のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８５ Ｒ４が、所望により１個以上のハロまたはヒドロキシルで置換されているフェニルである、１５.８２または１５.８３のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８６ Ｒ４が、フェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２,４−ジクロロフェニルである、１５.８２または１５.８３のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８７ Ｒ４がヘテロアリールである、１５.８２または１５.８３のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８８ Ｒ４が、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イルである、１５.８２または１５.８３のＰＤＥ１阻害剤；
１５.８９ Ｒ４がヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)である、１５.８２または１５.８３のＰＤＥ１阻害剤；
１５.９０ Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１５.９１ Ｒ５がＨである、１５.９０のＰＤＥ１阻害剤；
１５.９２ Ｒ５がＣ１−６アルキルである、１５.９０のＰＤＥ１阻害剤；
１５.９３ 下記：
の何れかから選択される化合物；
１５.９４ 下記：
の何れかから選択される化合物；
１５.９５ ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５０ｎＭ未満の、好ましくは５０ｎＭ、より好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVI：
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、Ｈ、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
(iii) Ｒ３は、
Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ(例えば−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、または、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。
ただし、−Ｄ−Ｅ−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Ｆはアリールまたはヘテロアリールではない。}
であり；
(iv) Ｒ４は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVII：
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、Ｈ、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
(iii) Ｒ３は、
Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)、ヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｏ−ハロアルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。
ただし、−Ｄ−Ｅ−がヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル(例えばベンジル)であるとき、Ｆは、アリールまたはヘテロアリールではない。}
であり；
(iv) Ｒ４は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XVIIのＰＤＥ１阻害剤は、次に示すものである：
１７.１： Ｒ１がメチルである、式XVIIのＰＤＥ１阻害剤；
１７.２： Ｒ２がＣ１−６アルキルである、式XVIIまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.３： Ｒ２がイソプロピル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−メチルブチルである、２.２のＰＤＥ１阻害剤；
１７.４： Ｒ２がヒドロキシＣ１−６アルキルである、式XVIIまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.５： Ｒ２が３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式XVIIまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.６： Ｒ２がＣ１−６アルコキシ−ベンジルである、式XVIIまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.７： Ｒ２がｐ−メトキシベンジルである、２.６のＰＤＥ１阻害剤；
１７.８： Ｒ２がＣ３−６シクロアルキルである、式XVIIまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.９： Ｒ２が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、２.８のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１０： Ｒ２がＣ１−６ハロアルキルである、式XVIIまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１１： Ｒ２が２,２,２−トリフルオロエチルである、２.１０のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１２： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１３： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１４： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレンである、上記の何れかの式XVII〜１７.１１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１５： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがベンジレンである、上記の何れかの式XVII〜１７.１１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１６： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅが、アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)、アリーレン(例えばフェニレン)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−)、アミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)である、上記の何れかの式XVII〜１７.１５のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１７： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅが、アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XVII〜１７.１６のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１８： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがメチレンである、上記の何れかの式XVII〜１７.１７のＰＤＥ１阻害剤；
１７.１９： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがエチニレンである、上記の何れかの式XVII〜１７.１７のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２０： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)である、上記の何れかの式XVII〜１７.１７のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２１： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)、ヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミン(例えば−ＮＨ２)、アルコキシ(例えばメトキシ)または−Ｏ−ハロアルキル(−ＯＣＦ３)である、上記の何れかの式XVII〜１７.２０のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２２： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XVII〜１７.２１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２３： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがフェニルである、上記の何れかの式XVII〜１７.２２のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２４： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルコキシ(例えばメトキシ)または−Ｏ−ハロアルキル(例えば−ＯＣＦ３)である、上記の何れかの式XVII〜１７.２１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２５： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがメトキシである、上記の何れかの式XVII〜１７.２１または１７.２４のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２６： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＯＣＦ３である、上記の何れかの式XVII〜１７.２１または１７.２４のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２７： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＮＨ２である、上記の何れかの式XVII〜１７.２１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２８： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、ＦがヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)である、上記の何れかの式XVII〜１７.２１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.２９： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピロリジン−１−イルである、上記の何れかの式XVII〜１７.２１または１７.２８のＰＤＥ１阻害剤；
１７.３０： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアルキル(例えばイソブチル)である、上記の何れかの式XVII〜１７.２１のＰＤＥ１阻害剤；
１７.３１： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがイソブチルである、上記の何れかの式XVII〜１７.２１または１７.３０のＰＤＥ１阻害剤；
１７.３２： Ｒ４が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)である、上記の何れかの式XVIIまたは１７.１〜１７.３１の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１７.３３： Ｒ４がフェニルである、上記の何れかの式または１７.１〜１７.３２の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１７.３４： Ｒ４がヘテロアリールである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１７.３５： Ｒ４が、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イルである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１７.３６： Ｒ４がヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１７.３７： Ｒ５がＨである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１７.３８： 下記の実施例７、８、９、１５、１６および１７の化合物から選択される化合物；および／または
１７.３９： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XVIII：
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｇは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり；
(iii) Ｊは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)であるか；
あるいは、
−Ｇ−Ｊは、
１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されたＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−３−イル)、例えば１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、
アミノＣ１−６アルキル(例えば２−アミノプロピル)であり、
ただし、Ｇが一重結合であるとき、Ｊは非置換シクロアルキルではなく；
(iv) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ(例えば−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ) Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XVIIIのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(v) Ｒ４は、所望により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(vi) Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり、
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XIX：
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｇは、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり；
(iii) Ｊは、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)であり；
ただし、Ｇが一重結合であるとき、Ｊはシクロアルキルではなく；
(iv) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)、アリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)、ヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｏ−ハロアルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ) Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XIXのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(v) Ｒ４は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
(vi) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”は、Ｃ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するための式XIXのＰＤＥ１阻害剤は、次に示すものである：
１９.１： Ｒ１がメチルである、式XIXのＰＤＥ１阻害剤；
１９.２： Ｇが、一重結合またはアルキレン(例えばメチレン)であり、Ｊが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば(１−メチルピロリジン−２−イル)である、式XIXまたは１９.１のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３： Ｇがアルキレン(例えばメチレン)である、式XIXまたは１９.１または１９.２のＰＤＥ１阻害剤；
１９.４： Ｇがメチレンである、式XIXまたは１９.１〜１９.３の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１９.５： Ｊが、所望によりアルキルで置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば１−メチルピロリジン−２−イル)である、式XIXまたは１９.１〜１９.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１９.６： Ｊがオキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルである、式XIXまたは１９.１〜１９.５の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１９.７： Ｊが１−メチルピロリジン−２−イルである、式XIXまたは１９.１〜１９.５の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
１９.８： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジレン−)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１９.９： Ｄがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１０： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレンである、上記の何れかの式XIX〜１９.９のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１１： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがベンジレンである、上記の何れかの式XIX〜１９.８のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１２： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅが、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)である、上記の何れかの式XIX〜１９.１１のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１３： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XIX〜１９.１２のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１４： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがメチレンである、上記の何れかの式XIX〜１９.１３のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１５： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがエチニレンである、上記の何れかの式XIX〜１９.１３のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１６： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)である、上記の何れかの式XIX〜１９.１２のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１７： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)、ヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｏ−ハロアルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である、上記の何れかの式XIX〜１９.１６のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１８： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XIX〜１９.１７のＰＤＥ１阻害剤；
１９.１９： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがフェニルである、上記の何れかの式XIX〜１９.１８のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２０： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−Ｏ−アルキル(例えばメトキシ)または−Ｏ−ハロアルキル(例えば−ＯＣＦ３)である、上記の何れかの式XIX〜１９.１７のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２１： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがメトキシである、上記の何れかの式XIX〜１９.１７または１９.２０のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２２： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＯＣＦ３である、上記の何れかの式XIX〜１９.１７または１９.２０のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２３： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＮＨ２である、上記の何れかの式XIX〜１９.１７のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２４： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、ＦがヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)である、上記の何れかの式XIX〜１９.１７のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２５： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピロリジン−１−イルである、上記の何れかの式XIX〜１９.１７または１９.２４のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２６： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアルキルである、上記の何れかの式XIX〜１９.１７のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２７： Ｆがイソブチルである、上記の何れかの式XIX〜１９.１７または１９.２６のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２８： Ｒ３が式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０がフェニルである、上記の何れかの式XIX〜１９.７のＰＤＥ１阻害剤；
１９.２９： Ｒ３が式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０が、ピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の何れかの式XIX〜１９.７のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３０： Ｒ３が式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０が、所望によりフルオロで置換されている２−ピリジル(例えば６−フルオロピリド−２−イル)である、式１９.２９のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３１： Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、上記の何れかの式XIX〜１９.７または１９.２８〜１９.３０のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３２： Ｒ４が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)である、上記の何れかの式XIX〜１９.３１のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３３： Ｒ４がフェニルである、上記の何れかの式XIX〜１９.３２のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３４： Ｒ４が、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)である、上記の何れかの式XIX〜１９.３１のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３５： Ｒ４が、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イルである、上記の何れかの式XIX〜１９.３１または１９.３４のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３６： Ｒ４がピロリジン−３−イルである、上記の何れかの式XIX〜１９.３１または１９.３４のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３７： Ｒ５がＨである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１９.３８： 下記の実施例６、１２、１３および１４の化合物から選択される化合物；および／または
１９.３９： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
ここで、上記の何れかの式の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形である。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XX：
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、２,２−ジメチルプロピル)であり；
(iii) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、Ｃ１−６アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、Ｃ１−６アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、
Ｃ１−６アルキル(例えばイソブチル、イソプロピル)、
アリール(例えばフェニル)、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル)、例えばピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、
所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えばピペリジニル、ピロリジニル)、例えばピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ(例えば−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、または、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ) Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XXのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ４は、所望により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
さらなる態様において、式XXの化合物は、Ｒ４が非置換アリール(例えばフェニル)であるとき、Ｒ３が式Ａの部分であり、Ｒ１０が５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジメチルピリド−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル、または１,２,４−トリアゾリルである式XXの化合物を含む。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XXI：
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、イソプロピル、２,２−ジメチルプロピル)であり；
(iii) Ｒ３は、
ａ) Ｄ−Ｅ−Ｆ
{式中、
１. Ｄは、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
２. Ｅは、アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン)、アリーレン(例えばフェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)、アミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)であり；
３. Ｆは、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)、ヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ(例えば−ＮＨ２)、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｏ−ハロアルキル(例えば−Ｏ−ＣＦ３)である。}
であるか；
ｂ) Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは
ｃ) Ｒ３は、式XXIのピラゾロ部分の１個の窒素原子に結合しており、式Ａ：
{式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルカオキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ４は、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；ただしＲ４がアリール(例えばフェニル)であるとき、Ｒ３は式Ａの部分であり、Ｒ１０は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジメチルピリド−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イルまたは１,２,４−トリアゾリルであり；
ここで、“アルカ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である。
本発明は、さらに、下記の式XXIの化合物を提供する：
２１.１： Ｒ１がメチルである、式XXIの化合物；
２１.２： Ｒ２がＣ１−６アルキルである、式XXIまたは２１.１の化合物；
２１.３： Ｒ２が、イソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−メチルブチルである、式XXI、２１.１または２１.２の化合物；
２１.４： Ｒ２がヒドロキシＣ１−６アルキルである、式XXIまたは２１.１〜２１.３の何れかの化合物；
２１.５： Ｒ２が３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式XXIまたは２１.１〜２１.３の何れかの化合物；
２１.６： Ｒ２がＣ１−６アルコキシ−ベンジルである、式XXIまたは２１.１の化合物；
２１.７： Ｒ２がｐ−メトキシベンジルである、２１.６の化合物；
２１.８： Ｒ２がＣ３−６シクロアルキルである、式XXIまたは２１.１の化合物；
２１.９： Ｒ２が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、２１.８の化合物；
２１.１０： Ｒ２がＣ１−６ハロアルキルである、式XXIまたは２１.１の化合物；
２１.１１： Ｒ２が２,２,２−トリフルオロエチルである、２１.１０の化合物；
２１.１２： Ｒ３が式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０がフェニルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１の何れかの化合物；
２１.１３： Ｒ３が式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０が、ピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１２の何れかの化合物；
２１.１４： Ｒ３が式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０が２−ピリジルである、式XXIまたは２１.１〜２１.１３の何れかの化合物；
２１.１５： Ｒ３が式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０が、４,６−ジメチルピリド−２−イルまたは２−ピロリニルである、式XXIまたは２１.１〜２１.１３の何れかの化合物
２１.１６： Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１５の何れかの化合物；
２１.１７： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄが、一重結合、アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えば−ベンジル−)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６の何れかの化合物；
２１.１８： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがアルキレン(例えばメチレン)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１−２１.１１または２１.１６〜２１.１７の何れかの化合物；
２１.１９： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレンである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.１８の何れかの化合物；
２１.２０： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがベンジレンである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.１６の何れかの化合物；
２１.２１： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅが、アルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)、アリーレン(例えばフェニレン)、アルキルアリーレン(例えば−ベンジレン−)、アミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)またはアミノ(例えば−Ｎ(Ｈ)−)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２０の何れかの化合物；
２１.２２： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアルキレン(例えばメチレンまたはエチニレン)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２１の何れかの化合物；
２１.２３： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがメチレンである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２２の何れかの化合物；
２１.２４： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがエチニレンである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２２の何れかの化合物；
２１.２５： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアミノアルキレン(例えば−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２０の何れかの化合物；
２１.２６： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルキル(例えばイソブチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−２−イル、１,２,４−トリアゾリル)、ヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミン(例えば−ＮＨ２)、アルコキシ(例えばメトキシ)または−Ｏ−ハロアルキル(−ＯＣＦ３)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５の何れかの化合物；
２１.２７： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアリール(例えばフェニル)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２６の何れかの化合物；
２１.２８： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがフェニルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２７の何れかの化合物；
２１.２９： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルコキシ(例えばメトキシ)または−Ｏ−ハロアルキル(例えば−ＯＣＦ３)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５の何れかの化合物；
２１.３０： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがメトキシである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５または２１.２９の何れかの化合物；
２１.３１： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＯＣＦ３である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５または２１.２９の何れかの化合物；
２１.３２： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＮＨ２である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５の何れかの化合物；
２１.３３： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、ＦがヘテロＣ３−６シクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５の何れかの化合物；
２１.３４： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピロリジン−１−イルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５または２１.３３の何れかの化合物；
２１.３５： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアルキル(例えばイソブチル)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５の何れかの化合物；
２１.３６： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがイソブチルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.１１または２１.１６〜２１.２５または２１.３５の何れかの化合物；
２１.３７： Ｒ４が、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)であり；ただし、Ｒ４がアリール(例えばフェニル)であり、かつＲ３が式Ａの部分であるとき、Ｒ１０は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジメチルピリド−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イルまたは１,２,４−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.３６の何れかの化合物；
２１.３８： Ｒ４がヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−３−イル)である、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.３７の何れかの化合物；
２１.３９： Ｒ４がピロリジン−３−イルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.３８の何れかの化合物；
２１.４０： Ｒ４が、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.３７または２１.３９の何れかの化合物；
２１.４１： Ｒ４がアリールであり、ただし、Ｒ４がアリール(例えばフェニル)であり、かつＲ３が式Ａの部分であるとき、Ｒ１０は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジメチルピリド−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イルまたは１,２,４−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.３７または２１.４０の何れかの化合物；
２１.４２： Ｒ４がフェニルであり、ただし、Ｒ４がアリール(例えばフェニル)であり、かつＲ３が式Ａの部分であるとき、Ｒ１０が、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジメチルピリド−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イルまたは１,２,４−トリアゾリルである、上記の何れかの式XXIまたは２１.１〜２１.３７または２１.４０〜２１.４１の何れかの化合物；
２１.４３： 下記の実施例１〜５および９〜１１の化合物から選択される化合物；および／または
２１.４４： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、上記の何れかの式の化合物。
本発明は、さらに、下記の通り定義された前記の式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物を提供する：
遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、
２２.１： Ｒ２が１個以上のアミノ(例えば−ＮＨ２)で置換されているＣ３−８シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物；
２２.２： Ｒ２が２−アミノシクロペンチルである、２２.１の化合物；
２２.３： Ｒ２が２−アミノシクロヘキシルである、２２.１の化合物；
２２.４： Ｒ２が２−アミノプロピルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物；
２２.５： Ｒ２が、所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチル)で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えばピロリジン−３−イル)、例えば１−メチルピロリジン−３−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物；
２２.６： Ｒ２が、所望によりＣ１−６アルキルで置換されているピロリジニル(例えばピロリジン−３−イル)である、２２.５の化合物；
２２.７： Ｒ２が１−メチルピロリジン−３−イルである、２２.５の化合物；
２２.８： Ｒ２がＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えばシクロプロピルメチル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXXの化合物；
２２.９： Ｒ２がシクロプロピルメチルである、２２.８の化合物；
２２.１０： Ｒ４が、所望により１個以上のハロ(例えばＦまたはＣｌ)またはヒドロキシルで置換されているアリール(例えばフェニル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.９の何れかの化合物；
２２.１１： Ｒ４が、所望により１個以上のハロで置換されているフェニルである、２２.１０の化合物；
２２.１２： Ｒ４が、１個以上のフルオロまたはクロロで置換されているフェニルである、２２.１０の化合物；
２２.１３： Ｒ４が、１個以上のヒドロキシルで置換されているフェニルである、２２.１０の化合物；
２２.１４： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアミノである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.１３の何れかの化合物；
２２.１５： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがイソプロピルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.１３の何れかの化合物；
２２.１６： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピペリジニル(例えばピペリジン−２−イル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.１３の何れかの化合物；
２２.１７： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピロリジン−２−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.１３の何れかの化合物；
２２.１８： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが１−メチルピロリジン−２−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.１３の何れかの化合物；
２２.１９： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが１−メチルピペリジン−２−イルまたは１−エチルピペリジン−２−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.１３の何れかの化合物；
２２.２０： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがイミダゾリル(例えばイミダゾール−１−イル)である、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.１３の何れかの化合物；
２２.２１： Ｒ３がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが１−メチルイミダゾール−２−イルである、式XV、XVI、XVIIIまたはXX、または２２.１〜２２.１３の何れかの化合物；
２２.２２： 下記：
の何れかから選択される化合物；
２２.２３： 下記：
の何れかから選択される化合物；
２２.２４： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５０ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、より好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、上記の何れかの式の化合物。
また、他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、式VI：
[式中、
Ｒａは、メチルまたはＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が一体となってＣ２−Ｃ６アルキレンを表すか、あるいはＲ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を表し；
Ａｒは、(ａ)
{式中、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｚ−、
ハロ、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される３個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｚ−、
Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−、
−ＣＯＯＨ、
−Ｚ−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
−Ｚ−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド−Ｚ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される３個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨＳＯ２−、
−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
Ｈ２ＮＯＣ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)−ＮＨＳＯ２−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、および、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から独立して選択されるか、あるいは、
所望により１個のＲ４、Ｒ５およびＲ６がＧ−Ｈｅｔ基であり、他のＲ４、Ｒ５およびＲ６が上に挙げたＲ４、Ｒ５およびＲ６置換基から独立して選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり；
Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２または−Ｚ−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＳＯ２−であり；
Ｈｅｔは、１個、２個、３個または４個の窒素ヘテロ原子を含むか；または１個または２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子または１個の酸素ヘテロ原子を含む、５員または６員のヘテロ環基であるか；あるいは、該ヘテロ環基は、フラニルまたはチオフェニルであり；ここで、Ｈｅｔ基は、飽和または部分的もしくは完全に不飽和の、所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからそれぞれ独立して選択される３個までの置換基によって置換されている。}
であるか；
あるいは、
(ｂ) 下記の何れか１個の二環式基：
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または、
フタラジニル
の何れか１つであり、
ここで、当該二環式Ａｒ基は、隣接する−Ｃ(Ｒ２Ｒ３)−基にベンゾ環部分を介して結合しており、
そして、当該二環式Ａｒ基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、当該基は、所望により１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されている。}
の何れかである。]
の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン、または当該化合物の薬学的に許容される塩、または当該化合物もしくはその塩の薬学的に許容される溶媒和物である。
例えば、本発明に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン、特に、式VIの化合物または下記の化合物を含む：
３.２ ＲａがＣ２−５アルキル基である、式VIの化合物；
３.３ ＲａがＣ２−４アルキル基である、式VIの化合物；
３.４ ＲａがＣ３アルキル基である、式VIの化合物；
３.５ Ｒａがメチル基である、式VIの化合物；
３.６ Ｒ１がＣ１−６アルキル基である、式VI、３.２、３.３、３.４または３.５の化合物；
３.７ Ｒ１がＣ１−３アルキル基である、上記の何れかの式の化合物；
３.８ Ｒ１がメチル基である、上記の何れかの式の化合物；
３.９ Ｒ２がＨである、上記の何れかの式の化合物；
３.１０ Ｒ３がＨである、上記の何れかの式の化合物；
３.１１ Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、(Ｃ１−４アルキル)２Ｎ−、Ｃ１−４アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される、上記の何れかの式の化合物；
３.１２ Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される、上記の何れかの式の化合物；
３.１３ Ａｒが４−ジエチルアミノフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
３.１４ Ａｒが２−メタンスルホンアミドフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
３.１５ Ａｒが４−ベンゼンスルホンアミドフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
３.１６ １個のＲ４、Ｒ５およびＲ６が(Ｃ１−４アルキル)２Ｎ−であり、他の２個のＲ４、Ｒ５およびＲ６がＨである、上記の何れかの式の化合物；
３.１７ １個のＲ４、Ｒ５およびＲ６がジエチルアミノであり、他の２個のＲ４、Ｒ５およびＲ６がＨである、上記の何れかの式の化合物；
３.１８ Ｒａがメチルである、上記の何れかの式の化合物；
３.１９ ＲａがＣ２−Ｃ６アルキルである、上記の何れかの式の化合物；
３.２０ 下記：
から選択される化合物である、上記の何れかの式の化合物；
３.２１ 遊離形または塩形の、
である、上記の何れかの式の化合物；
３.２２ ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン、例えば式VIまたは３.２〜３.２１の何れかの化合物。
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式VIIaまたはVIIb：
[式中、
i) ｑ＝０、１または２であり；
ii) Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ３部分で置換されており、Ｒ３部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており、Ｒ４部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール(例えばフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ピロリル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピロール−１−イル)、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されているときカルボニル、および、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のＲ３およびＲ４部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１２部分で置換されており、Ｒ１２部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８,−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されているときカルボニル、および、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されているとき＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、
iii) ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であるか；
あるいは、
iv) ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくは、ＲａおよびＲｃは共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲａおよびＲｃを有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有し；
v) Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Ｒ２のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１３部分で置換されており、Ｒ１３部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール(例えばフェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ１３のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており；
vi) Ｙは、Ｈであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり；
vii) Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
viii) Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ix) Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい１〜５個のＲ１４部分で置換されており、Ｒ１４部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択され；
x) Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１１のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、または、独立して、同一であっても異なっていてもよい１〜５個のＲｌ４部分で置換されている。]
の置換(イミダゾ、ピリミドまたはジアゼピノ)[２,１−ｂ]プリン−４−オン類である。
本発明は、さらに、下記の遊離形または塩形の式VIIaまたはVIIbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
４.１： ｑ＝０、１または２である、式VIIaまたはVIIbの化合物；
４.２： ｑ＝０である、式VIIaまたはVIIbの化合物；
４.３： Ｒ１がアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１または４.２の化合物；
４.４： Ｒ１がメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.３の化合物；
４.５： ＲａおよびＲｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基である、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４の化合物；
４.６： ＲａおよびＲｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４の化合物；
４.７： ＲａおよびＲｃが共にｃｉｓ配置を有する、４.６の化合物；
４.８： ＲａおよびＲｂが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立してＨである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４の化合物；
４.９： Ｒ２が、アルキルまたはハロアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７の化合物；
４.１０： Ｒ２がビフェニル−４−イルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７の化合物；
４.１１： Ｒ２がベンジルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７の化合物；
４.１２： Ｒ２がシクロペンチルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７の化合物；
４.１３： Ｒ２がシクロプロピルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７の化合物；および／または
４.１４： Ｙがベンジルである式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.１２の化合物；
４.１５： 下記：
から選択される化合物である、上記の何れかの式の化合物；
４.１６： 遊離形または塩形の、
である上記の何れかの式の化合物；
４.１７： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オン、例えば式VIIaまたは４.１〜４.１６の何れかの化合物。
好ましくは、式VIIaまたはVIIbの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２,３−ビス(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、
(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、
５'−メチル−２',３'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン、および、
５'−メチル−２'−(ビフェニル−４−イルメチル)−３'−(フェニルメチル)スピロ−[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オンからなる群から選択される。
特に好ましい態様において、式VIIaの化合物は、遊離形または塩形の(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オンである。
本明細書に記載された式VIIaまたはVIIbの置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンの番号付けを、例として下記に示す。
ｑ＝０において：
ｑ＝１において：
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、式VIIIaまたはVIIIb：
[式中、
・ Ｊは、酸素または硫黄であり；
・ Ｒ１は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり；
・ Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは−(ＣＨ２)ｍ−ＴＣＯＲ２０ (ここで、ｍは１〜６の整数であり、Ｔは酸素または−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり；
・ Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり；
・ Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか；あるいは、(ＲａおよびＲｂ)または(ＲｃおよびＲｄ)または(ＲｂおよびＲｃ)は、５〜７個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(ＲａおよびＲｂ)が一体となって、および(ＲｂおよびＲｃ)が一体となって、それぞれ５〜７個の炭素原子の飽和環を成し、各環は、所望により硫黄または酸素原子を含んでいてもよく、各環の炭素原子は、所望により１個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてもよく；あるいは、当該飽和環は、隣接するアリール環と共有している２個の隣り合った炭素原子を有していてもよく；
・ ｎは、ゼロまたは１である。]
の化合物である。
本発明は、さらに、下記の式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
５.１： Ｊ＝Ｏである、式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤；
５.２： Ｒ１がアルキルである、式VIIIaまたはVIIIbまたは５.１のＰＤＥ１阻害剤；
５.３： Ｒ２が、水素、ベンジル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである、式VIIIaまたはVIIIb、５.１または５.２のＰＤＥ１阻害剤；
５.４： Ｒ３が、水素またはアルキル、例えばメチルまたはエチルである、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２または５.３のＰＤＥ１阻害剤；
５.５： ｎはゼロである、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２、５.３または５.４のＰＤＥ１阻害剤；
５.６： ＲａおよびＲｂが飽和５員環を形成するか、あるいは(ＲｂおよびＲｃ)が飽和の５員、６員または７員環を形成するか、あるいは、(ＲａおよびＲｂ)および(ＲｂおよびＲｃ)が、それぞれ飽和環を成し、各環が５個または６個の炭素原子を含む、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２、５.３、５.４または５.５のＰＤＥ１阻害剤；
５.７： 遊離形または塩形の、
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４−オン；
７,８−ジヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−８−フェニル−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−５'−メチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−１,８'−(８Ｈ)イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン]−４'(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,１１,１１ａ−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)インデノ[１',２'：４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'ジメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−１,７'(８'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'−(３'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７,８(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,１１ｂ−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)インデノ[２',１',：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−３'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−１,７'−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７−テトラメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−７(Ｒ)−フェニル−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３,７(Ｒ)−ビス(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(±)−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７−エチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｓ)−７,８,９,１０,１０ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｒ)−７,８,９,１０,１０ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−イソプロピル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７(Ｒ)−トリメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−シクロペンタ−[５,６]ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルプロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−(２−メチルプロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ,Ｓ)−(メトキシカルボニル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ,Ｓ)−(１−プロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルエチル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７,８(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,７,８,９−テトラヒドロ−２,５,７,９(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３−(フェニルメチル)−ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｓ),７,８,９,９ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−１,８−(８Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[６,７]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８.９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
２',５'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−１,７'−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−(１−メチルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７−テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｒ),７,８,９,１０,１０ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−１,７−(８'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−チオン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−チオン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(４−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(シクロヘキシルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(２−ナフチルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ)−７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,３,５−トリメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルチオ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−２−カルボン酸；
ｃｉｓ−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−２−カルボン酸メチルエステル；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−ブロモ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−(メチルアミノスルホニル)−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−１−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(１Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３,５−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(４,５)イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３,５−ビス−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５Ｈ)−オン；
２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−１,７−(８'Ｈ)−(３Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,(Ｒ)７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−２'−トリフルオロメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ{シクロ−ペンタン−１,７'(８'Ｈ)−(３'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４−(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−２−トリフルオロメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋／−)−ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
(＋／−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋／−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ,７,８,９,１０,１０ａ,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−２,５−ジメチル−(３−フェニルメチル)−ナフタ[１,８ａ−ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７(Ｒ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７(Ｒ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７(Ｓ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７(Ｓ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−[３−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−ピリジルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−[２−(４−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２.１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｓ),７,８,９,９ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５,７−トリメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；または
ｃｉｓ−[６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５,７−トリメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン]；
から選択される、遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤；
５.８： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１０μＭ未満の、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オン、例えば式VIIIa、VIIIbの化合物、または、５.１〜５.７の何れかの化合物。
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、式IXaまたはIXb：
[式中、
ｑ＝０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ２３−アルキル−またはＲ２６であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、それぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ２２−アリール−またはＲ２４−アルキル−であるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、ＲｃはＨまたはアルキルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり；
(i) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル (ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−またはＲ２７−アルキル−であるか；
(ii) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
(iii) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であるか；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２６−アルキル−であるか；
(iv) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であるか；
(v) Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であるか；
(vi) Ｘは、−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、(Ｒ２９)ｐ−アルキル−、シクロアルキル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(Ｒ３０)ｐ−ヘテロシクロアルキル−であるか：
(vii) Ｘは、−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ３１−アルキル−であるか；
あるいは
(viii) Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
ここで、
Ｒ６は、ＨまたはＲ７であり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ６であり；
Ｒ２１はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ３およびアシルオキシからなる群から独立して選択される、１〜６個の置換基であり；
Ｒ２２はそれぞれ、アルキルおよびＲ２１からなる群から独立して選択される１〜６個の置換基であり；
Ｒ２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ２４は、シクロアルキルまたはＲ２６であり；
Ｒ２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ２６は、アリール、Ｒ２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ２２−ヘテロアリール−であり；
Ｒ２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２５であり；
Ｒ２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり；
Ｒ３１は、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ３４は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
ｐは、１〜４である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明は、さらに、下記の式IXaまたはIXbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
６.１
からなる群から選択される式IXaまたはIXbのＰＤＥ１阻害剤；
６.２ 遊離形または塩形の、
からなる群から選択される、遊離形または塩形の式IXaまたはIXbのＰＤＥ１阻害剤。
他の態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式Ｘ：
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、メチレンジオキシであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し；
Ｒａは水素であり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒａは低級アルキルであり、Ｒｂは水素または低級アルキルであり、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａは水素であり、Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している炭素原子は、テトラヒドロフラン環を形成するか；あるいは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびＲｂおよびＲｃはそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ５〜７個の炭素の飽和環を形成する。]
のＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、下記の式ＸのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
７.１ Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２が一体となってメチレンジオキシであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式ＸのＰＤＥ１阻害剤；
７.２ Ｒ１が、Ｈ、メトキシまたはトリフルオロメチルである、式Ｘまたは７.１のＰＤＥ１阻害剤；
７.３ Ｒ１がＨである、式Ｘまたは７.１または７.２のＰＤＥ１阻害剤；
７.４ Ｒ２が、Ｈ、ハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−ＯＣＦ３、３,４−ＯＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル、ピロール−１−イルおよびモルホリン−４−イルからなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.３の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.５ Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式Ｘまたは７.１〜７.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.６ Ｒ３が、Ｈまたはメトキシである、式Ｘまたは７.１〜７.５の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.７ Ｒ３がＨである、式Ｘまたは７.１〜７.６の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.８ Ｒａが水素であり、ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒａが低級アルキルであり、Ｒｂが水素または低級アルキルであり、Ｒｃが水素であるか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒｃが水素であるか；あるいは、Ｒａが水素であり、Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している炭素原子が、テトラヒドロフラン環を形成するか；あるいは、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、およびＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ５〜７個の炭素の飽和環を形成する、式Ｘまたは７.１〜７.７の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.９ Ｒａが水素であり、ＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって５個の炭素の飽和環を形成し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下記の表に定義された通りである、式Ｘまたは７.１〜７.８の何れかのＰＤＥ１阻害剤：
７.１０
からなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.９の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.１１ 遊離形または塩形の、
２'−ベンジル−５'−メチル−スピロ[シクロペンタン−１',７'(８'Ｈ)−[３'Ｈ]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'−(５'Ｈ)−オン；
２'−ベンジル−５,７,７−トリメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(５Ｈ)−オン；
(＋)−２−ベンジル−７,８−ジヒドロ−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−１Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋,−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−５−メチル−２−(３,４−メチレン−ジオキシフェニルメチル)−３Ｈ−ペンタレン[６ａ,１：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；および
(＋)−ｃｉｓ−６ａ,７,９,９ａ−テトラヒドロ−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル]−３Ｈ−フロ[３',４'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン
からなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.９の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.１２ ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、式Ｘまたは７.１〜７.１１のＰＤＥ１阻害剤。
他の態様において、遊離形または塩形の、
から選択されるＰＤＥ１阻害剤(式XI)の使用を提供する。
他の方法で特記しない限り、または内容から明らかでない限り、本明細書で用いられる下記の用語は、下記の意味を有する：
ａ. “アルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは１〜７個の炭素原子鎖長であり、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一置換、二置換または三置換されている；
ｂ. “シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている；
ｃ. “ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくとも１個の原子がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択されるものであり、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル(例えばピロリジン−１−イル)、モルホリニル(例えばモルホリン−４−イル)を含む；
ｄ. “アリール”は、本明細書で用いられるとき、単環式または二環式の芳香族性炭化水素(例えばフェニル、ナフチル)であり、好ましくはフェニルであり、所望により置換されていてもよく、例えばアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されている；
ｅ. “ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、芳香族性部分であって、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素であり、例えば ピリジル、チアジアゾリル、ピロリル(例えばピロール−２−イル)またはイミダゾリル(例えば１Ｈ−イミダゾール−２−イル)であり、それらは所望により置換されていてもよく、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。
ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形で、例えば酸付加塩として存在し得る。本明細書において、特にことわらない限り、ＰＤＥ１阻害剤のような語は、全ての形態の、例えば遊離形または酸付加塩の形態、または化合物が酸性の置換基を含むときは塩基付加塩の形態の化合物を包含すると解すべきである。ＰＤＥ１阻害剤は医薬としての使用が意図されており、従って薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的な使用に不適当な塩は、例えば、遊離のＰＤＥ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩を単離または精製するのに有用であり得る。
ＰＤＥ１阻害剤は、幾つかの場合において、プロドラッグ形で存在してもよく、例えば本化合物が生理学的に加水分解され得る許容されるエステルを含む場合である。本明細書で用いられるとき、“生理学的に加水分解され得る許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて酸(ヒドロキシ置換基を有するＰＤＥ１阻害剤の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有するＰＤＥ１阻害剤の場合)が得られるＰＤＥ１阻害剤のエステルであって、それ自身投与される投与量で生理学的に耐容性であるエステルを意味する。従って、該用語は、慣用の薬学的プロドラッグ形を包含すると認められる。
ＰＤＥ１阻害剤を合成し製剤化する方法、ＰＤＥ１阻害剤を合成するのに有用な新規中間体、および、疾患の処置にＰＤＥ１阻害剤を使用する方法は、一般的に、欧州特許第0201188号(または米国特許第4,666,908号)および欧州特許第0911333号(または米国特許第6,235,742号)；PCT/US2006/022066；PCT/US2006/033179；WO 03/042216 (米国特許第6,943,171号)；米国特許第6,969,719号；米国特許第5,939,419号；欧州特許第0 538 332号(米国特許第5,393,755号)；米国特許第5,393,755号；米国特許第6,969,719 B2号；Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 および Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210 (それぞれの内容は言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されている。
処置方法
本発明は、精神病、例えば幻覚、偏執傾向または奇異な錯覚または解体した会話および思考などの精神病性症状によって特徴付けられる全ての状態、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害または躁病、例えば急性躁病エピソードにおける躁病、および双極性障害の処置方法であって、有効量のＰＤＥ１阻害剤、例えば前記のＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ia、II、III、IV、Ｖ、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Ｘ、XI、XII〜XXIの何れか、または、１.２〜１.１７、２.１〜２.９、３.２〜３.２２、４.１〜４.１７、５.１〜５.８、６.１〜６.１、７.１〜７.１２、１５.１〜１５.９５、１７.１〜１７.３９、１９.１〜１９.３９、２１.１〜２１.４４または２２.１〜２２.２４の何れかの化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
ＰＤＥ１阻害剤は、前記の処置または予防方法に、単独の治療薬として用いられてもよいが、他の活性な薬物と組み合わせて、または共投与するのに用いられてもよい。従って、本発明は、さらに、精神病、例えば統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害または躁病を処置する方法であって、一緒に(simultaneously)、連続してまたは同時に(contemporaneously)、治療有効量の
(i) ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ia、II、III、IV、Ｖ、VI、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Ｘ、XI、XII〜XXIの何れか、または、１.２〜１.１７、２.１〜２.９、３.２〜３.２２、４.１〜４.１７、５.１〜５.８、６.１〜６.２、７.１〜７.１２、１５.１〜１５.９５、１７.１〜１７.３９、１９.１〜１９.３９、２１.１〜２１.４４または２２.１〜２２.２４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；および
(ii) 抗精神病薬、例えば
定型抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan)；
フェノチアジン類、例えばクロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、ピモジド(Orap)
チオキサンテン類、例えばクロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase)
非定型抗精神病薬、例えば
クロザピン(Clozaril)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
本発明はまた、
(i) 上に示した疾患または状態の何れかの処置に、または上に示した処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤；
(ii) 上に示した疾患または状態を処置する医薬の製造における、または上に示した処置方法に使用する医薬の製造における、ＰＤＥ１阻害剤の使用；および
(iii) 上に示した疾患または状態の処置に使用するための、または、上に示した処置方法に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物
を提供する。
用語“処置”および“処置する”は、予防および処置または疾患の何らかの症状の寛解、ならびに、疾患の原因の処置を包含すると理解されるべきである。
本発明の実施で用いられる投与量は、処置されるべき特定の疾患または状態、用いられる特定のＰＤＥ１阻害剤、投与方法および望ましい治療に依存して当然に変化する。ＰＤＥ１阻害剤は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む何らかの適当な経路によって投与され得るが、好ましくは経口で投与され得る。一般的に、例えば前記の疾患の処置において、満足のいく結果は、約０.０１〜２.０mg/kgのオーダーの投与量の経口投与で得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与における適応される１日投与量は、よって、約０.７５〜１５０mgの範囲で、便宜的には１日１回投与されるか、または１日２〜４回の分割投与で、または持続性放出形で投与される。従って、経口投与のための単位投与形は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００mgのＰＤＥ１阻害剤を含み得る。
ＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物は、製薬分野で既知の慣用の希釈剤または賦形剤および方法を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などを含み得る。
実施例
１. ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたin vitroでのＰＤＥ１Ｂ阻害測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥ１Ｂ)は、環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)を５'−グアノシンモノホスフェート(５'−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの形成は、例えばＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)、すなわち固定化金属アフィニティー粒子試薬を用いて定量され得る。
簡単に言えば、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインで見出されるがｃＧＭＰ−フルオレセインにはない遊離の５'−ホスフェートに、高い親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに比べて大きい。大きくゆっくりと転がる複合体と硬く結合した小さいフルオロフォアは、それらが蛍光を発するときに放出されるフォトンが蛍光を励起するために用いられるフォトンと同じ極性を保持するために、結合していないフルオロフォアと区別され得る。
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合できないのでほとんど蛍光偏光を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインが、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、それがＩＭＡＰと結合したとき、蛍光偏光(Δmp)の大幅な増加が生じる。ホスホジエステラーゼの阻害は、従って、Δmpの減少として検出される。
酵素アッセイ
材料：ＩＭＡＰ試薬以外の全ての化学品は、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)から入手可能であり、ＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液, 結合緩衝液, ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)は、Molecular Devices (Sunnyvale, CA)から入手可能である。
アッセイ：３',５'−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、５０％ グリセロールで再構成して２.５U/mlとする。１単位の酵素は、ｐＨ ７.５、３０℃で、１分当たり１.０μmolの３',５'−ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を、１９９９部の反応緩衝液(３０μＭ ＣａＣｌ２、１０U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.2)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１％ ＢＳＡ、０.０５％ ＮａＮ３)に加えて、最終濃度 １.２５mU/mlとする。９９μｌの希釈酵素溶液を、１００％ＤＭＳＯに溶解した試験化合物１μｌを加えた平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに加える。化合物を酵素と混合して室温で１０分間プレインキュベートする。
４部の酵素および阻害剤ミックスを、１部の基質溶液(０.２２５μＭ)と、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることによって、ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を開始させる。反応物を暗所で室温で１５分間インキュベートする。６０μｌの結合試薬(消泡剤の１：１８００希釈液を添加した結合緩衝液中のＩＭＡＰビーズの１：４００希釈液)を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することによって、反応を停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートしてＩＭＡＰ結合の完了を促進し、次いで、Envision マルチモード・マイクロプレート・リーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に設置して、蛍光偏光(Δmp)を測定する。
Δmpの減少として測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示している。０.００３７ｎＭから８０,０００ｎＭの範囲の８〜１６種の濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで薬物濃度をΔmPに対してプロットし、非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を用いてＩＣ５０値を概算することによって、ＩＣ５０値を決定する。

Claims (4)

  1. ＰＤＥ１阻害剤を有効成分として含む、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置剤であって、ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の下記式：
    の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオアイソマーもしくはラセミ体である、処置剤。
  2. 定型および非定型抗精神病薬から選択される化合物と併用することを特徴とする、請求項１に記載された処置剤。
  3. 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害を処置する医薬の製造における、遊離形または塩形の下記式：
    の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオアイソマーもしくはラセミ体の使用。
  4. 精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神障害、妄想性障害、躁病または双極性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の下記式：
    の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオアイソマーもしくはラセミ体を含む医薬組成物。
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