ES2402420T3

ES2402420T3 - Derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico

Info

Publication number: ES2402420T3
Application number: ES04788328T
Authority: ES
Inventors: Hisashi Takahashi; Rie Miyauchi; Makoto Takemura
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2013-05-03
Anticipated expiration: 2024-09-29
Also published as: JP4619952B2; EP1669354B1; US20080255190A1; WO2005030752A1; JPWO2005030752A1; US7723524B2; EP1669354A1; EP1669354A4

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente formulaUn compuesto representado por la siguiente formula (1): (donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6, (1): (donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo halogenoalquil un grupo alquenilo C2-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede teno C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado entre atomos de haer un sustituyente seleccionado entre atomos de halogeno, alquilo C1-C6,alcoxi C1-C6, ciano, nitro, logeno, alquilo C1-C6,alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxilo, y grupos carboxilo, un grupo ariamino, hidroxilo, y grupos carboxilo, un grupo arilo C6-C20 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes slo C6-C20 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre atomos de halogeno, alquilo C1-eleccionados entre atomos de halogeno, alquilo C1-C6,C1-C6 alcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxilo, yC6,C1-C6 alcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxilo, y grupos carboxilo, un grupo heteroarilo C3-C5 que grupos carboxilo, un grupo heteroarilo C3-C5 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entpuede tener un grupo sustituyente seleccionado entre atomos de halogeno, alquiloC1-C6, alcoxi C1-C6,re atomos de halogeno, alquiloC1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxilo, y grupos carboxil ciano, nitro, amino, hidroxilo, y grupos carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo alquilamino Co, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo alquilamino C1-C6; R2 representa. 1-C6; R2 representa.

Description

Derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de quinolona que es útil como fármaco farmacéutico, fármaco veterinario, fármaco en la industria pesquera o conservante antibacteriano, y además a un agente antibacteriano y a una preparación antibacteriana que contiene el compuesto como ingrediente activo.

Antecedentes en la técnica

El documento WO98/54169 divulga derivados sustituidos de ciclobutilamina. El documento WO98/52939 divulga derivados cis-disustituidos de aminocicloalquilpirrolidina. El documento WO96/23782 divulga derivados N1

15 (halogenociclopropil)-sustituidos del ácido piridonacarboxílico. El documento JP2000319261 divulga derivados del ácido quinolonacarboxílico. El documento WO01/62734 divulga un proceso para la producción de ácidos quinolonacarboxílicos.

Desde el descubrimiento de la norfloxacina, los agentes antibacterianos sintéticos de quinolona se han mejorado

20 considerablemente en términos de actividad antibacteriana y farmacocinética, y estos agentes han evolucionado hacia agentes quimioterapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas sistémicas. Muchos de tales compuestos sintéticos de quinolona se usan actualmente en el campo clínico.

En los últimos años, se han llegado a desarrollar crecientemente en el campo clínico bacterias menos susceptibles a

25 los agentes antibacterianos sintéticos de quinolona. Por ejemplo, entre las bacterias Gram positivas, MRSA (Staphylococcus Aureus resistente a meticilina) y PRSP (Streptococcus Pneumoniae resistente a penicilina) entre las susceptibles a antibióticos β-lactámicos, y VRE (Enterococcus resistente a vancomicina) entre las susceptibles a un agente antibiótico aminoglucósido, está aumentando un número de nuevos tipos de bacterias que son resistentes a fármacos distintos a los agentes antibacterianos sintéticos de quinolona y tienen baja susceptibilidad a los agentes

30 antibacterianos sintéticos de quinolona. Por lo tanto, existe una necesidad urgente para el desarrollo de un fármaco que tenga una elevada eficacia en el campo clínico. Aparte de lo anterior, es evidente que tales agentes antibacterianos sintéticos tienen diversos efectos secundarios tales como convulsiones que podrían aparecer cuando se usan en combinación con agentes antiinflamatorios no esteroideos y fototoxicidad. Por lo tanto, se demanda con interés el desarrollo de agentes antibacterianos sintéticos

35 de quinolona más seguros.

Se conoce que la actividad antibacteriana, la farmacocinética, y la seguridad de un agente antibacteriano sintético de quinolona está influenciada en gran parte por la estructura del sustituyente en la posición 7 o 1 del esqueleto de quinolona. Se conoce que los derivados de quinolona en los que la posición 7 del esqueleto de quinolona está 40 sustituida con un grupo 3-aminometilpirrolidinilo exhiben una potente actividad antibacteriana frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas. Un ejemplo es un derivado del ácido 7-[3-(1-aminometil)pirrolidin-1il]quinolonacarboxílico (véase el Documento de No Patente 1). Además, los ejemplos de derivados del ácido quinolonacarboxílico que derivan de este derivado del ácido quinolonacarboxílico específico a través de la sustitución del grupo aminometilo incluyen un derivado del ácido 7-[3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il]quinolonacarboxílico

45 (véase el Documento de No Patente 2), un derivado del ácido 7-[3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1il]quinolonacarboxílico (véase el Documento de No Patente 3), y un derivado del ácido 7-[3-(1-aminoalquil)pirrolidin1-il]quinolonacarboxílico (véase el Documento de No Patente 4).

Sin embargo, la mayoría de los derivados del ácido quinolonacarboxílico mencionados anteriormente afectan no solo

50 a las bacterias sino también a las células eucariotas, debido a una toxicidad de baja selectividad (véase el Documento de No Patente 5). Por lo tanto, es difícil que estos derivados se usen como fármacos farmacéuticos o fármacos veterinarios. De hecho, ninguno de ellos se está utilizando realmente en el campo clínico hasta la fecha.

Mientras tanto, se conocen derivados del ácido quinolonacarboxílico relacionados con la presente invención tales

55 como el compuesto (A) (véase el Documento de Patente 1) y el compuesto (B) (véase el Documento de Patente 2) en los que la posición 7 del esqueleto de quinolona está sustituida con un grupo 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinilo. Obsérvese que se ofrecen las definiciones de diversos sustituyentes de los compuestos (A) (o (B)) en el Documento de Patente 1 (o 2), y que no guardan relación con las definiciones proporcionadas en la presente memoria descriptiva, incluso en los casos en los que los símbolos son comunes.

Sin embargo, todos los derivados del ácido quinolonacarboxílico divulgados específicamente en las solicitudes

5 mencionadas anteriormente tienen en común la característica de que la posición 8 del esqueleto de quinolona está sustituida con un grupo metilo o un grupo metoxi, o que un grupo metoxi forma un anillo con el átomo de nitrógeno de la estructura de quinolona. Estos compuestos exhiben una actividad antibacteriana relativamente fuerte en comparación con los derivados de quinolona convencionales. Sin embargo, tienen una fuerte toxicidad aguda y ensayo positivo en un ensayo de micronúcleo, que es un test indicativo de toxicidad genética.

10 Otro tipo conocido de derivados del ácido quinolonacarboxílico son los derivados del ácido quinolonacarboxílico (C) en los que las posiciones 7 y 8 están sustituidas con un grupo 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinilo y un grupo ciano, respectivamente, y la posición 6 está sustituida solamente con un átomo de hidrógeno (véase el Documento de Patente 3). Obsérvese que se ofrecen las definiciones de diversos sustituyentes para el compuesto (C) en el

15 Documento de Patente 3, y que tales definiciones no guardan relación con las definiciones proporcionadas en la presente memoria descriptiva, incluso en los casos en los que los símbolos son comunes.

20 Además, existen otros derivados del ácido quinolonacarboxílico divulgados hasta la fecha, en los que las posiciones 8 y 6 están sustituidas con un grupo ciano y un átomo de flúor, respectivamente (véanse los Documentos de Patente 4 a 8). Sin embargo, los compuestos de este tipo no tienen un grupo 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinilo en la posición

7.

25 Documento de Patente 1: folleto de Publicación Internacional WO 96/00208

Documento de Patente 2: folleto de Publicación Internacional WO 97/19072 Documento de Patente 3: folleto de Publicación Internacional WO 02/40478 Documento de Patente 4: memoria descriptiva de Patente Europea Nº 235762 Documento de Patente 5: memoria descriptiva de Patente de Alemania del Este Nº 3702393

5 Documento de Patente 6: folleto de Publicación Internacional WO 96/11194 Documento de Patente 7: folleto de Publicación Internacional WO 97/31001 Documento de Patente 8: folleto de Publicación Internacional WO 98/26779 Documento de No Patente 1: Journal of Medical Chemistry, Vol. 29, p. 445 (1986) Documento de No Patente 2: Journal of Medical Chemistry, Vol. 36, p. 871 (1993)

10 Documento de No Patente 3: Journal of Medical Chemistry, Vol. 37, p. 733 (1994) Documento de No Patente 4: Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 42, p. 1442 (1994)

Divulgación de la invención

15 Problema a solucionar por la invención

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente antibacteriano de quinolona y un agente terapéutico de quinolona para enfermedades infecciosas, que exhiba una potente actividad antibacteriana sobre bacterias Gram positivas y Gram negativas y sea altamente seguro.

20 Medios para solucionar el problema

A la vista de lo expuesto anteriormente, los presentes inventores han llevado a cabo una investigación exhaustiva para obtener un compuesto de quinolona que exhiba una actividad antibacteriana excelente y sea altamente seguro, 25 y finalmente han llegado al descubrimiento de que un derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico representado por la siguiente fórmula (1), una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal exhibe una potente actividad antibacteriana sobre bacterias Gram positivas y Gram negativas, especialmente frente a bacterias resistentes tales como Enterococci Gram resistentes, incluyendo MRSA, PRSP, y VRE, en comparación con los compuestos de quinolona conocidos, y es altamente seguro como agente antibacteriano. La presente invención se ha conseguido en

30 base a tales descubrimientos.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

35 (donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente, un grupo arilo C6-C20 que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo C3-C5 que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo alquilamino C1-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo

40 etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoximetilo C2-C7, o un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno C1-C6 y un grupo fenilo; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o un grupo carboxilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido, y, en el caso en el que cada uno de R3 y R4 representa un grupo alquilo

45 C1-C6, el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos o grupos seleccionados entre un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6; y n representa un número entero de 1 a 3), una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal donde los sustituyentes opcionales son como se definen en la reivindicación 1.

50 La presente invención también proporciona compuestos representados por las siguientes fórmulas, sales de los mismos, o hidratos de los compuestos o de las sales.

La presente invención también proporciona un fármaco farmacéutico, un agente antibacteriano, y un agente terapéutico para una enfermedad infecciosa, conteniendo cada uno, como ingrediente activo, un compuesto 5 representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.

También se divulga un método para el tratamiento de una enfermedad caracterizado por comprender la administración de un compuesto representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal como ingrediente activo; y un método para el tratamiento de una enfermedad infecciosa,

10 caracterizado por comprender la administración de un compuesto representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal como ingrediente activo.

También se divulga un método para la producción de un fármaco, caracterizado por incorporar, como ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la

15 sal; un método para la producción de un agente antibacteriano, caracterizado por comprender la incorporación, como ingrediente activo, de un compuesto representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal; y un método para la producción de un agente terapéutico para una enfermedad infecciosa, caracterizado por comprender la incorporación, como ingrediente activo, de un compuesto representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.

20 También se divulga el uso de un compuesto representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal para la producción de un fármaco; el uso de un compuesto representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal para la producción de un agente antibacteriano; y el uso de un compuesto representado por la fórmula (1) anterior, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de

25 la sal para la producción de un agente terapéutico para una enfermedad infecciosa.

Efecto ventajoso de la invención

El derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico de la presente invención exhibe una actividad antibacteriana

30 extraordinariamente excelente sobre bacterias Gram positivas y Gram negativas y una elevada seguridad. Por lo tanto, el derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico de la presente invención es útil como agente antibacteriano y como agente terapéutico para enfermedades infecciosas.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

35 A continuación se describirán los sustituyentes del compuesto de la presente invención representado por la fórmula

(1) anterior.

El grupo alquilo C1-C6 representado por R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado. Los ejemplos específicos

40 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y terc-butilo, siendo preferente etilo. El grupo alquenilo C2-C6 es preferentemente vinilo o 1-isopropenilo. El grupo halogenoalquilo C1-C6 es un grupo correspondiente al grupo alquilo anterior que ha sido sustituido con un átomo de halógeno. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, 1-fluoroetilo, y 2-fluoroetilo, siendo preferente 2-fluoroetilo.

45 Los ejemplos del grupo cicloalquilo C3-C6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo, siendo preferente ciclopropilo. El grupo cicloalquilo C3-C6 puede tener un sustituyente, y los ejemplos del sustituyente incluyen átomos de halógeno, los grupos alquilo anteriores, alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi y etoxi), ciano, nitro, amino, hidroxilo, y carboxilo, siendo preferentes los átomos de halógeno. El grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente es preferentemente halogenociclopropilo, más preferentemente fluorociclopropilo. El halogenociclopropilo es preferentemente monohalogenociclopropilo. La forma sustituida cis es más preferente.

Los ejemplos del grupo arilo C6-C20 incluyen fenilo y naftilo, siendo preferente fenilo. El grupo arilo C6-C20 puede tener un sustituyente, y los ejemplos del sustituyente incluyen los que se han listado anteriormente con respecto al

5 grupo cicloalquilo anterior. El número de sustituyentes es de 1 a 3. Cuando el grupo arilo C6-C20 tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes los unos de los otros. Específicamente, son preferentes fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-amino-4,6-difluorofenilo, y 4,6-difluoro-3-metilaminofenilo.

El grupo heteroarilo C3-C5 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre S, N, y O. El grupo heterocíclico aromático es preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene uno o más átomos de N. Los ejemplos específicos incluyen piridilo, pirimidilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, y piperazinilo, siendo preferente piridilo.

15 El grupo heterocíclico aromático puede tener un sustituyente, y los ejemplos del sustituyente incluyen los que se han listado anteriormente con respecto al grupo cicloalquilo anterior, siendo preferentes el grupo alquilo C1-C6 anterior, un grupo amino, y átomos de halógeno. El grupo heteroarilo C3-C5 que puede tener un sustituyente es preferentemente 6-amino-3,5-difluoro-2-piridilo.

Los ejemplos del grupo alcoxi C1-C6 incluyen metoxi, etoxi, y propoxi, siendo preferente metoxi.

El grupo alquilamino C1-C6 es un grupo amino que ha sido sustituido con un grupo alquilo C1-C6 anterior. Los ejemplos específicos incluyen metilamino, etilamino, y propilamino, siendo preferente metilamino.

25 R1 es preferentemente un grupo cicloalquilo C3-C6 no sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 que ha sido sustituido con un átomo de halógeno.

Los ejemplos de R2 incluyen hidrógeno, fenilo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, etoxicarbonilo, colina, dimetilaminoetilo, 5-indanilo, ftalidinilo, 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, 3-acetoxi-2-oxobutilo, el grupo alquilo C1-C6 anterior, alcoximetilo C2-C7, y grupos fenilalquilo formados a partir de un grupo alquileno C1-C6 y un grupo fenilo. El grupo alcoximetilo C2-C7 es un grupo metilo que ha sido sustituido con el grupo alcoxi C1-C6 anterior. Los ejemplos específicos incluyen metoximetilo, etoximetilo, y propoximetilo. Los ejemplos específicos del grupo fenilalquilo C1-C6 formado a partir de un grupo alquileno y un grupo fenilo incluyen fenilmetilo y feniletilo. R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno.

35 Un derivado del ácido quinolonacarboxílico cuyo resto ácido carboxílico forma un éster es útil como compuesto intermedio de síntesis o como profármaco. Los ejemplos de un éster que es útil como compuesto intermedio de síntesis incluyen ésteres de alquilo, ésteres de bencilo, ésteres de alcoxialquilo, ésteres de fenilalquilo, y ésteres de fenilo. Los ejemplos de un éster que es útil como profármaco incluyen ésteres que se escinden fácilmente en un organismo para formar un ácido carboxílico libre. Los ejemplos incluyen éster de acetoximetilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de etoxicarbonilo, éster de colina, éster de dimetilaminoetilo, éster de 5-indanilo, éster de ftalidinilo, éster de 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, y éster de 3-acetoxi-2-oxobutilo.

R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o el grupo alquilo C1-C6 anterior, o un

45 grupo carboxilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido. Cuando cada uno de R3 y R4 representa el grupo alquilo C1-C6 anterior, el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos o grupos seleccionados entre hidroxilo, átomos de halógeno, grupo alquiltio C1-C6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio), y el grupo alcoxi C1-C6 anterior. Preferentemente, uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno, el grupo alquilo C1-C6 anterior (preferentemente, un grupo metilo), o un grupo carboxilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido. Más preferentemente, uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno o el grupo alquilo C1-C6 anterior. De forma particularmente preferente, cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, o uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo metilo. Un derivado del ácido quinolonacarboxílico en el que uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo carboxilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido es particularmente útil como

55 profármaco.

Los ejemplos del aminoácido, dipéptido, y tripéptido incluyen los que pueden proporcionar una amina libre a través de una sencilla escisión, en un organismo, del enlace peptídico entre el grupo carboxilo del aminoácido, dipéptido, o tripéptido y el grupo amino presente en el sustituyente de la posición 7 del derivado del ácido quinolonacarboxílico. Específicamente, son preferentes aminoácidos tales como glicina, alanina, o ácido aspártico; dipéptidos tales como glicina-glicina, glicina-alanina, o alanina-alanina; y tripéptidos tales como glicina-glicina-alanina o glicina-alaninaalanina.

La letra n representa un número entero de 1 a 3, preferentemente 1 o 2, más preferentemente 1. Es decir, es más 65 preferente un anillo de 3 miembros.

En el entorno estereoquímico del grupo halogenociclopropilo representado por R1, el átomo de halógeno y el resto de ácido quinolonacarboxílico están preferentemente en relación geométrica cis con respecto al anillo de ciclopropano. Existen dos sustituyentes cis; es decir, 2-(S)-halógeno-1-(R)-ciclopropilo y 2-(R)-halógeno-1-(S)ciclopropilo. De estos dos, es preferente el primero.

El compuesto de la presente invención exhibe una actividad antibacteriana excelente, dado que el compuesto tiene un grupo ciano en la posición 8 del esqueleto de quinolona y un sustituyente representado por la siguiente fórmula (D):

en la posición 7 del esqueleto. El sustituyente tiene dos isómeros ópticos (representados por las siguientes fórmulas (D1) y (D2)) que son antípodas el uno del otro con respecto al átomo de carbono asimétrico en la posición 3 del anillo de pirrolidina. Como se describe en el folleto de Publicación Internacional WO 02/40478, es preferente la forma

15 3R.

Cuando el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (1) anterior incluye diastereómeros, y

20 cuando el compuesto de la presente invención se administra a un ser humano o a un animal, el compuesto que se va a administrar esta preferentemente formado por un diastereómero único. La expresión "formado por un diastereómero único" incluye no solo el caso en el que el compuesto está compuesto exclusivamente por un diastereómero de tipo único, sino también el caso en el que el compuesto contiene un diastereómero del otro tipo en una cantidad tal que no afecta a las constantes físicas ni a la actividad. La expresión "estereoquímicamente puro"

25 incluye no solo el caso en el que, cuando un compuesto tiene isómeros ópticos, el compuesto está compuesto exclusivamente por un isómero óptico único, sino también el caso en el que el compuesto contiene el otro isómero óptico en una cantidad tal que no afecta a las constantes físicas ni a la actividad.

El compuesto (1) de la presente invención puede estar en una forma libre. De forma alternativa, se puede formar una

30 sal de adición de ácido o una sal con un grupo carboxílico. Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, nitruro, hidrocarburo, hidroyodato, y fosfato; y sales de ácidos orgánicos tales como sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato), y carboxilato (por ejemplo, acetato, citrato, maleato, fumarato, lactato). Los ejemplos de la sal con un grupo carboxilo incluyen sales de metales alcalinos, tales como sal de litio, sal de sodio, y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos,

35 tales como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio, sal de trietilamina, sal de N-metilglucamina, y sal de tris(hidroximetil)aminometano. El compuesto (1) de la presente invención en forma libre y una sal de adición de ácido o una sal con un grupo carboxilo del compuesto (1) pueden estar presentes en forma de un hidrato.

Los ejemplos específicos del compuesto (1) de la presente invención incluyen:

40 ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-8-ciano-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4oxoquinolina-3-carboxílico, una sal del mismo, o un hidrato del ácido carboxílico o de la sal; ácido 7-[3-(R)-(1aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-8-ciano-6-fluoro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, una sal del mismo, o un hidrato del ácido carboxílico o de la sal; ácido 8-ciano-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4

45 dihidro-7-[3-(R)-(1-metilaminociclopropilpirrolidin)-1-il]-4-oxoquinolina-3-carboxílico, una sal del mismo, o un hidrato del ácido carboxílico o de la sal; y ácido 8-ciano-6-fluoro-7-[3-(R)-(1-etilaminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, una sal del mismo, o un hidrato del ácido carboxílico o de la sal.

A continuación se describirá en detalle un proceso para la producción de un nuevo compuesto que es importante como producto intermedio con respecto a la presente invención; es decir, 8-ciano-6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (11). El método para la producción del compuesto de la presente invención no se limita al proceso descrito a continuación.

10 Etapa 1:

Un compuesto intermedio (7) de un compuesto conocido (9) (el método de síntesis se divulga en, por ejemplo, la memoria descriptiva de la Patente Europea Nº 276,700) se puede producir mediante un método descrito en, por

15 ejemplo, el folleto de Publicación Internacional WO 98/47862. El compuesto (7) se puede producir a partir de un compuesto conocido (2) como se describe en los posteriores Ejemplos de Referencia. Se puede producir el nuevo compuesto 3-ciano-α-{[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamino]metilen}-2,9,5-trifluoro-β-oxobencenopropanoato de etilo

(10) por reacción del compuesto (9) con un compuesto (12) en un disolvente y la continuación llevando a cabo una reacción de intercambio de amina.

20 El compuesto (12) está compuesto solo de un isómero cis, y se puede producir mediante el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa abierta a la inspección pública (kokai) Nº 2-231475. El compuesto (12) se puede usar en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 equivalentes con respecto al compuesto (9).

25 No se impone ninguna limitación en particular sobre el disolvente que se puede emplear en la etapa 1, siempre que el disolvente no impida la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, y n-butanol; disolventes de hidrocarburo halogenado tales como cloroformo, cloruro de metileno, y dicloroetano; disolventes de éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, y dimetoxietano; disolventes de hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, y xileno; y disolventes polares apróticos tales

30 como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido.

La temperatura de reacción es típicamente de -60 a 50 °C, preferentemente de -20 a 30 °C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, y la reacción se completa típicamente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas.

Cuando el compuesto (12) ha formado una sal con un ácido inorgánico o con un ácido orgánico, para convertir el compuesto (12) en una amina libre se puede añadir una base a la mezcla de reacción en una cantidad de 1 a 1,5

5 equivalentes o alrededor de la misma. No se impone ninguna limitación en particular sobre la base, siempre que la base no impida la reacción. Sin embargo. La base es preferentemente una base orgánica terciaria. La base orgánica terciaria es preferentemente una trialquilamina, tal como trietilamina.

El compuesto (10) se puede aislar a través de un método conocido. Sin embargo, dependiendo del disolvente 10 empleado, el compuesto (10) puede no aislarse y emplearse como tal en la etapa 2.

Etapa 2:

Por ejemplo, se puede producir el nuevo compuesto 8-ciano-6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro

15 4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (11) mediante el tratamiento del compuesto (10) en un disolvente en presencia de una base.

No se impone ninguna limitación en particular sobre el disolvente que se puede emplear en la etapa 2, siempre que el disolvente no impida la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes de éter tales como

20 tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, y dimetoxietano; disolventes de hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, y xileno; disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido, y una mezcla de cualquier combinación adecuada de estos disolventes.

Los ejemplos de la base que se puede emplear incluyen carbonato potásico, hidruro sódico, y terc-butóxido potásico.

25 La temperatura de reacción está típicamente entre la de refrigeración en hielo y 150 °C, preferentemente de 20 a 100 °C. La tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, y la reacción se completa típicamente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 20 horas.

30 Esta reacción puede emplear un catalizador según las necesidades. Los ejemplos del catalizador incluyen catalizadores de transferencia de fase tales como éter corona, bromuro de tetrabutilamonio, y bromuro de benciltrietilamonio.

Las etapas 1 y 2 se pueden llevar a cabo como una reacción continua en un recipiente de reacción común único.

35 Después de completarse la reacción, se obtiene el compuesto (11) mediante un método conocido por sí mismo. Específicamente, se añade gota a gota una solución ácida acuosa tal como ácido clorhídrico a la mezcla de reacción para hacer la mezcla débilmente ácida, y la mezcla resultante se extrae con un disolvente no acuoso, seguido de concentración o retirada del disolvente. De forma alternativa, los cristales que precipitan se recogen mediante filtración. Para una purificación adicional, se puede emplear un proceso de purificación de rutina tal como

40 cromatografía en columna, recristalización, o calentamiento de la suspensión para aislar el producto en forma de un producto puro.

El compuesto (1) de la presente invención se puede producir a partir del compuesto (11) a través de, por ejemplo, los siguientes procesos. A continuación se describirá el proceso de producción, tomando un compuesto ejemplar

45 denominado Compuesto Nº 1 descrito posteriormente en la sección de Ejemplos.

El compuesto (14) se puede producir por disolución del compuesto (11) en un disolvente apropiado y haciendo reaccionar a continuación la solución con la aminocicloalquilpirrolidina protegida (13) en presencia de una base. Los 5 ejemplos del grupo protector incluyen, además del terc-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, pmetoxibenciloxicarbonilo, acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo, terc-butilo, bencilo; trimetilsililo, e isopropildimetilsililo. Los ejemplos de la base que se puede emplear incluyen carbonatos, hidrogenocarbonatos, o hidróxidos de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo; trialquilaminas tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabicicloundeceno, y N-metilpiperidina, siendo preferente

10 trietilamina. No se impone ninguna limitación en particular sobre el disolvente que se emplea, siempre que el disolvente no impida la reacción, y el disolvente es preferentemente N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etanol, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, o N-metilpirrolidona, más preferentemente acetonitrilo.

A continuación, se hidroliza el compuesto (14), y se retira el grupo protector del grupo amino, para obtener de esa

15 manera el compuesto (1) de la presente invención. La hidrólisis del compuesto (14) se puede llevar a cabo en las condiciones habituales. Por ejemplo, el compuesto (14) puede reaccionar con una base en un disolvente tal como metanol o etanol. La base es preferentemente hidróxido sódico. La reacción se lleva a cabo preferentemente mientras se refrigera con hielo. La desprotección se puede llevar a cabo en condiciones que son adecuadas para el grupo protector empleado. Por ejemplo, el compuesto (15) se disuelve en diclorometano y a continuación se trata

20 con ácido trifluoroacético mientras se refrigera con hielo. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se hace básica con hidróxido sódico acuoso.

El compuesto de la presente invención tiene una potente actividad antibacteriana y por lo tanto se puede usar como fármaco para seres humanos, animales, y peces o como conservante para productos químicos de agricultura y 25 alimentos. Cuando el compuesto de la presente invención se usa como fármaco para seres humanos, la dosificación diaria para un adulto es de 50 mg a 1 g, preferentemente de 100 a 500 mg. Cuando el compuesto se usa para fines veterinarios, la dosificación difiere dependiendo del propósito de la administración, el tamaño del animal que se va a tratar, el tipo de bacteria patogénica que infecta al animal, y la gravedad de la infección. La dosificación diaria es típicamente de 1 a 200 mg, preferentemente de 5 a 100 mg por kg (de peso del animal). La dosificación diaria se

30 administra una vez al día, o de 2 a 4 veces al día de forma dividida. La dosificación diaria se puede aumentar según las necesidades.

Los compuestos de la presente invención son activos en una amplia gama de microorganismos que causan diversas enfermedades infecciosas y de este modo son útiles en el tratamiento, prevención, o alivio de afecciones patológicas 35 causadas por estos patógenos. Los ejemplos de bacterias o de microorganismos de tipo bacteria en los que los compuestos de la presente invención exhiben eficacia incluyen los que pertenecen al género Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus hemolítico, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, género Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, género Citrobacter, género Schigella, Klebsiella pneumoniae, género Enterobacter, género Serratia, género Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus

40 influenzae, género Acinetobacter, género Campylobacter, y Chlamydia trachomatis.

Los ejemplos de afecciones patológicas causadas por estos patógenos incluyen foliculitis, furúnculos, ántrax, erisipela, flemones, linfangitis o linfadenitis, panadizo, absceso subcutáneo, hidrosadenitis, acné agregado, ateroma infeccioso, absceso anal, mastitis, infecciones superficiales secundarias causadas por traumatismo, quemadura, heridas quirúrgicas, o heridas similares, laringofaringitis, bronquitis aguda, amigdalitis, bronquitis crónica, bronquiectasia, panbronquiolitis difusa, infección secundaria causada por enfermedades respiratorias crónicas,

5 neumonía, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epididimitis, uretritis gonocócica, uretritis no gonocócica, colecistitis, colangitis, disentería bacilar, enteritis, apendicitis uterina, infección intrauterina, bartolinitis, tarsitis, orzuelos, dacriocistitis, tarsitis, úlcera de la córnea, otitis media, sinusitis, periodontitis, pericoronitis, inflamación de la mandíbula, peritonitis, endocarditis, sepsis, meningitis, y enfermedades infecciosas de la piel.

10 Los ejemplos de bacterias ácido-alcohol resistentes en las que los compuestos de la presente invención exhiben eficacia incluyen miembros del llamado complejo Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis, M. bovis,

M. africanum) y bacterias ácido-alcohol resistentes atípicas (M. kansasii, M. marinum, M. scrofulaceum, M. avium, M. intracelluare, M. xenopi, M. fortuitum, M. chelonei). Las enfermedades infecciosas bacterianas ácido-alcohol resistentes causadas por cualquiera de estos patógenos se clasifican ampliamente en tres grupos; es decir,

15 tuberculosis, enfermedad bacteriana ácido-alcohol resistente atípica, y lepra, en base a la identidad de la bacteria que las causa. El Mycobacterium tuberculosis se puede observar, no sólo en los pulmones, sino también en la cavidad torácica, tráquea/bronquios, ganglios linfáticos diseminados sistémicamente, articulaciones óseas, meninges

o cerebro, órganos digestivos (intestino o hígado), piel, glándulas mamarias, ojos, oído medio o garganta, tracto urinario, órganos genitales masculinos, y órganos genitales femeninos. La bacteriosis ácido-alcohol resistente atípica

20 (micobacteriosis no tuberculosa) se encuentra principalmente en el pulmón, pero también se encuentra en la linfadenitis local, tejidos blandos de la piel, articulaciones óseas, y afección patológica diseminada sistémica.

Los compuestos de la presente invención son eficaces en una diversidad de microorganismos que causan enfermedades infecciosas en animales. Los ejemplos de dichos microorganismos incluyen los que pertenecen al 25 género Escherichia, género Salmonella, género Pasteurella, género Haemophilus, género Bordetella, género Staphylcoccus, y género Mycoplasma. Los ejemplos específicos de enfermedades incluyen, en aves, infecciones por Escherichia coli, enfermedad de pullorum, paratifoidea aviar, cólera aviar, coriza infecciosa, estafilococosis, y micoplasmosis; en cerdos, infecciones por Escherichia coli, salmonelosis, pasteurelosis, enfermedad infecciosa por Haemophilus, rinitis atrófica, epidermitis, micoplasmosis; en ganado, infecciones por Escherichia coli, salmonelosis,

30 septicemia hemorrágica, micoplasmosis, pleuroneumonía contagiosa bovina, y mastitis; en perros, infecciones por Escherichia coli, septicemia, enfermedad infecciosa por salmonela, septicemia hemorrágica, empiema uterino, y cistitis; y en gatos, pleuresía exudativa, cistitis, rinitis crónica, enfermedad infecciosa por haemophilus, diarrea del gatito, y micoplasmosis.

35 Los fármacos antibacterianos que contienen un compuesto de la presente invención se pueden preparar mediante la selección de una forma adecuada del fármaco de acuerdo con la forma de administración y usando cualquiera de los métodos de preparación usados habitualmente. Los ejemplos de la forma de los fármacos antibacterianos que contienen un compuesto de la presente invención como componente principal incluyen comprimidos, polvo, gránulos, cápsulas, soluciones, jarabes, elixires, y suspensiones oleosas o acuosas. Los fármacos para inyección

40 pueden contener un estabilizante, un conservante, o un agente solubilizante. De forma alternativa, una solución que puede contener cualquiera de estos aditivos se puede colocar en un envase y convertir en sólida a través de, por ejemplo, liofilización, y la preparación sólida preparada de este modo se puede restituir antes de su uso. En este aspecto, un envase puede contener una sola dosis o una pluralidad de dosis. Las formas de aplicación externa ejemplares incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles, cremas, nociones, y pulverizaciones.

45 Las preparaciones sólidas pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables junto con el compuesto activo. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen cargas, aglutinantes, desintegrantes, aceleradores de la disolución, humectantes, y lubricantes. Las formas de preparación líquida ejemplares incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener como aditivo un agente de suspensión, un emulgente, o similar.

50 Ejemplos

A continuación se describirá la presente invención mediante los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, que no se deberían interpretar como limitantes de la propia invención.

55 [Ejemplo de Referencia 1]

3-Acetoximetil-2,4,5-trifluorobenzoato de etilo

Se disolvió 3-metil-2,4,5-trifluorobenzoato de etilo (61,0 g, 279 mmol) en benceno (1.000 ml). Se añadieron a esto Nbromosuccinimida (76,2 g, 428 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (100 mg), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 5 días. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y la materia sólida que precipitó se separó a través de filtración y se lavó con benceno. Posteriormente, se combinaron el filtrado y la solución de lavado. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente; n-hexano : acetato de etilo = de 20:1 a 10:1), para producir de este modo una mezcla del material de partida y 3-bromometil-2,4,5-trifluorobenzoato de etilo (aproximadamente 1:1, 57,8 g). La mezcla se disolvió en DMF (290 ml), y se añadió a esto acetato sódico (22,1 g, 10 269 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos a 90 °C. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y se añadió a esto acetato de etilo (1.000 ml). La mezcla se lavó con agua (500 ml x 2) y salmuera saturada (500 ml), y se secó con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 20:1), a través de la cual se recuperó el material de partida en una cantidad de 27,4 g (45%) y se obtuvo el compuesto del título en forma de una sustancia

15 oleosa de color amarillo pálido (26,5 g, 34%).

RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,09 (3H, s), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, t, J = 1,5 Hz), 7,777,84 (1H, m).

20 [Ejemplo de Referencia 2]

3-Hidroxiiminometil-2,4,5-trifluorobenzoato de etilo

25 Se disolvió 3-acetoximetil-2,4,5-trifluorobenzoato de etilo (15,0 g, 54,2 mmol) en etanol (280 ml), y a la solución resultante, se añadió gota a gota etóxido sódico al 21% en peso -solución en etanol (18,9 ml, 54,2 mmol) mientras que se refrigeraba con hielo. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Mientras se refrigeraba con hielo, se añadió a la mezcla de reacción cloruro de amonio acuoso saturado (300 ml) y el etanol se

30 concentró a presión reducida. La fase acuosa residual se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (500 ml), seguido de secado con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml), y mientras que se refrigeraba con hielo, la solución resultante se añadió gota a gota a una suspensión preparada mediante la adición de dicromato de piridinio (PDC) (40,2 g, 107 mmol) y Tamices Moleculares de 4Ǻ (40

35 g) a diclorometano (150 ml). Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se añadieron a esto éter dietílico (200 ml) y gel de sílice (40 g). La mezcla resultante se concentró a presión reducida hasta que el volumen del disolvente se redujo a la mitad. La materia sólida que precipitó se separó a través de filtración y se lavó con éter dietílico. Posteriormente, se combinaron el filtrado y la solución de lavado. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 ml).

40 Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (3,90 g, 56,1 mmol) a la solución resultante, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml). La solución resultante se lavó con agua (300 ml) y salmuera saturada (300 ml), y se secó con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano, para producir de este modo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,2

45 g, 91%).

RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37-4,44 (2H, m), 4,84 (1H, s), 7,73-7,84 (1H, m), 8,31 (1H,s). [Ejemplo de Referencia 3] 3-Ciano-2,4,5-trifluorobenzoato de etilo

Se disolvió 3-hidroxiiminometil-2,4,5-trifluorobenzoato de etilo (5,5 g, 24,0 mmol) en tricloroacetonitrilo (25 g), y la

10 solución se agitó a 90 °C durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y la materia sólida que precipitó se separó a través de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 10:1), para producir de este modo el compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora (3,35 g, 61%).

15 RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,94 (2H, c, J = 7,1 Hz), 8,07 (1H, td, J = 9,3, 6,5 Hz)

[Ejemplo de Referencia 4]

Ácido 3-ciano-2,4,5-trifluorobenzoico 20

Se suspendió 3-ciano-2,4,5-trifluorobenzoato de etilo (3,35 g, 14,6 mmol) en ácido acético glacial (5 ml). Se añadió a esto ácido clorhídrico concentrado (10 ml), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. Mientras que se

25 refrigeraba con hielo, se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción. Posteriormente, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (100 ml x 4), seguido de secado con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloroformo/n-hexano, para producir de este modo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,86 g, 97%).

30 RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 8,13 (1H, td, J = 9,3, 6,6 Hz).

[Ejemplo de Referencia 5]

Acetato de 3-ciano-2,4,5-trifluorobenzoiletilo

Las siguientes reacciones se llevaron a cabo a en una atmósfera de nitrógeno. Se suspendió 3-ciano-2,4,5trifluorobenzoato (2,15 g, 10,7 mmol) en diclorometano (22 ml). Se añadió a esto N,N-dimetilformamida (5 gotas), y 5 se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,16 ml, 12,9 mmol) a la mezcla resultante en agitación mientras que se refrigeraba con hielo. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (de 23 a 25 °C) durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se hizo hervir junto con tolueno (5 ml x 3), y se obtuvo el correspondiente cloruro de ácido como residuo de concentración. Mientras tanto, se añadieron malonato de etilo y potasio (3,74 g, 22,0 mmol), cloruro de magnesio 10 (3,15 g, 33,0 mmol) y trietilamina (7,67 ml, 53,3 mmol) a acetato de etilo (55 ml), seguido de agitación a 40 °C durante 6 horas. Se añadió a la mezcla el cloruro de ácido obtenido anteriormente en diclorometano (20 ml) con agitación mientras que se refrigeraba con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se añadió a esto ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x

15 2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con hidrogenocarbonato sódico saturado (150 ml) y salmuera saturada (150 ml), seguido de secado con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 6:1), para producir de este modo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,54 g, 88%).

20 RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,28 (1,5H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (1,5H, t, J = 7,1 Hz), 3,97 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,23 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,30 (1H, c, J = 7,1 Hz), 5,87 (0,5H, s), 7,98-8,11 (1H, m), 12,79 (0,5H, s)

[Ejemplo 1]

25 8-Ciano-6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

30 Se disolvió acetato de 3-ciano-2,4,5-trifluorobenzoiletilo (883 mg, 3,25 mmol) en ortoformiato de etilo (1,35 ml, 8,13 mmol). Se añadió a esto anhídrido acético (1,07 ml, 11,4 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se hizo hervir junto con tolueno (5 ml x 3). El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). Se añadió a esto la sal del ácido p-toluenosulfónico de 2-(S)-fluoro-1-(R)ciclopropilamina (964 mg, 3,90 mmol), se añadió trietilamina (679 μl, 4,88 mmol) gota a gota a la mezcla resultante

35 en agitación a -10 °C. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Posteriormente, se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (150 ml), seguido de secado con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilformamida (8 ml). Se añadió a esto carbonato potásico (898 mg, 6,50 mmol) con agitación mientras que se refrigeraba con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se añadieron a esto ácido clorhídrico acuoso 1 N (15 ml) y agua (30 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La materia sólida que precipitó se recogió a través de filtración y se lavó con agua y una pequeña cantidad de etanol,

5 para producir de este modo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (890 mg, 82%).

RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74 (1H, d, J = 25,4 Hz), 1,86-1,97 (1H, m), 3,95-4,00 (1H, m), 4,41 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,11 (1H, d, J = 62,3 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 17,3, 8,5 Hz).

10 [Ejemplo 2]

7-[3-(R)-(1-Aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-8-ciano-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4

oxoquinolina-3-carboxilato (Compuesto Nº 1)

Se añadieron 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (372 mg, pureza: 80%, 1,32 mmol) y 8-ciano6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (240 mg, 714 μmol) a acetonitrilo (10 ml). Posteriormente, se añadió a esto trietilamina (185 μl, 1,33 mmol), y la mezcla resultante se agitó 20 en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (50 ml). La fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (25 ml) y salmuera saturada (25 ml), y la fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Posteriormente, mientras que se refrigeraba con hielo, se añadió 1 mol/l de hidróxido sódico acuoso (1,43 ml) al residuo disuelto en etanol (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 21 25 horas. Se añadió ácido cítrico acuoso al 10% (30 ml) a la mezcla de reacción para ajustar el pH de 2 a 3, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (50 ml x 4). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 ml), y se secó con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) gota a gota a esto mientras que se refrigeraba con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió 1 mol/l de hidróxido sódico 30 acuoso (10 ml) a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 12,0. Posteriormente, se añadió ácido clorhídrico a la solución acuosa básica resultante para ajustar el pH a 7,4. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (100 ml x 5) y cloroformo : metanol = 9:1 (100 ml x 2). La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recristalizó en metanol-alcohol isopropílico para su purificación, seguido de secado a presión reducida, para producir de este modo el compuesto del título en forma de unos cristales de color

35 amarillo (206 mg, 70%).

RMN 1H (400 MHz, NaOD 0,1 N) δ ppm: 0,57-0,60 (4H, m), 1,45 (1H, d, J = 27,3 Hz), 1,66-1,80 (2H, m), 2,00-2,07 (1H, m), 2,15-2,24 (1H, m), 3,59-3,78 (3H, m), 3,91-4,04 (2H, m), 5,16 (1H, d, J = 64,2 Hz) 7,75 (1H, d, J = 15,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 3,7 Hz). IR (ATR) ν cm-1: 3068, 2974, 2883, 2200, 1728, 1622, 1541, 1441, 1390, 1348, 1300, 1259.

40 Punto de fusión: 138-140 °C Análisis elemental: como C21H20F2N1O3·0,5 H2O Calculado: C 59,57%; H 5,00%; N 13,23% Encontrado: C 59,37%; H 4,88%; N 13,04%

45 [Ejemplo 3]

7-[3-(R)-(1-Aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato

(Compuesto Nº 2)

Se añadieron 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (196 mg; pureza: 80%, 693 μmol) y 8-ciano-1ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (170 mg, 534 μmol) a acetonitrilo (4 ml). 5 Posteriormente, se añadió a esto trietilamina (112 μl, 801 μmol), y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (50 ml). La fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (25 ml) y salmuera saturada (25 ml), y la fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Posteriormente, se añadió 1 mol/l de hidróxido sódico acuoso (640 μl) al residuo disuelto en etanol (5 ml) 10 mientras que se refrigeraba con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añadió ácido cítrico acuoso al 10% (10 ml) a la mezcla de reacción para ajustar el pH de 2 a 3, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (50 ml x 4). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 ml), y se secó con sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) gota a gota a esto mientras que se refrigeraba con hielo,

15 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en alcohol isopropílico para su purificación, seguido de secado a presión reducida, para producir de este modo el compuesto del título en forma de unos cristales de color amarillo (200 mg, 73%).

20 RMN 1H (400 MHz, NaOD 0,1 N) δ ppm: 0,60 (4H, s a), 0,99 (1H, s a), 1,12-1,17 (1H, m), 1,26-1,31 (1H, m), 1,401,45 (1 H, m), 1,73-1,81 (1 H, m), 2,03-2,10 (1 H, m), 2,19-2,26 (1 H, m), 3,67-3,80 (3H, m), 3,98-4,03 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J = 15,6, 3,7 Hz), 8,42 (1H, s). IR (ATR) ν cm-1: 3057, 2951, 2895, 2204, 1720, 1672, 1622, 1543, 1462, 1448, 1400, 1350, 1317, 1263. Punto de fusión: 148-152 °C

25 Análisis elemental: como C21H21FN4O3 · monotrifluoroacetato · 0,75 H2O Calculado: C 52,72%; H 4,52%; N 10,69% Encontrado: C 52,59%; H 4,36%; N 10,65%

[Ejemplo 4]

30 8-Ciano-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-7-[3-(R)-(1-metilaminociclopropil)pirrolidin-1-il]-4oxoquinolina-3-caboxilato (Compuesto Nº 3)

35 Se añadieron 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilmetilamino)ciclopropil]pirrolidina (213 mg, 886 μmol) y 8-ciano-6,7-difluoro1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (248 mg, 738 μmol) a acetonitrilo (6,0 ml). Posteriormente, se añadió a esto trietilamina (144 μl, 1,03 mmol), y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió 1 mol/l de hidróxido sódico acuoso (2,95 ml) al residuo disuelto en etanol (6 ml) mientras que se refrigeraba con hielo,

40 seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. A partir de ese momento, se añadieron ácido cítrico acuoso al 10% (25 ml) y agua (25 ml) a la mezcla de reacción para ajustar el pH de 2 a 3. La materia sólida que precipitó se recogió a través de filtración y se lavó con agua (25 ml). El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) mientras que se refrigeraba con hielo, seguido de lavado con cloroformo (50 ml x 3). Se añadieron 10 mol/l de hidróxido sódico acuoso (6 ml) a la fase acuosa para ajustar el pH a 12,0. Se añadió ácido

5 clorhídrico a la solución acuosa básica para ajustar el pH a 7,4. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (100 ml X 3). La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía preparativa, y se purificó adicionalmente a través de recristalización en alcohol isopropílico, y a continuación se llevó hasta sequedad a presión reducida, para producir de este modo el compuesto del título en forma de unos cristales de color amarillo pálido (86,0 mg, 27%).

10 RMN 1H (400 MHz, NaOD 0,1 N) δ ppm: 0,58-0,64 (4H, m), 1,41-1,55 (2H, m), 1,69-1,81 (1H, m), 1,97-2,04 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,84 (1H, s a), 3,59-3,72 (3H, m), 3,90-4,04 (2, m), 5,16 (1H, d, J = 67,9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 15,1 Hz), 8,30 (1H, d, J = 3,9 Hz). IR (ATR)ν cm-1: 3332, 3066, 2945, 2885, 2794, 2197, 1726, 1624, 1541, 1441, 1375, 1350, 1300, 1259, 1232.

15 Punto de fusión: 182-186 °C Análisis elemental: como C22H22F2N4O3·0,5 H2O Calculado: C 60,41%; H 5,30%; F 8,69%; N 12,81% Encontrado: C 60,24%; H 5,42%; F 8,64%; N 12,34%

20 [Ejemplo 5]

8-Ciano-6-fluoro-7-[3-(R)-(1-etilaminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4

oxoquinolina-3-carboxilato (Compuesto Nº 4)

Se añadieron 3-(R)-[1-(terc-butoxicarboniletilamino)ciclopropil]pirrolidina (259 mg, 1,02 mmol) y 8-ciano-6,7-difluoro1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (236 mg, 702 μmol) a acetonitrilo (6,0 ml). Posteriormente, se añadió a esto trietilamina (144 μl, 1,03 mmol), y la mezcla resultante se agitó en una

30 atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió 1 mol/l de hidróxido sódico acuoso (2,80 ml) al residuo disuelto en etanol (6 ml) mientras que se refrigeraba con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadieron ácido cítrico acuoso al 10% (25 ml) y agua (25 ml) a la mezcla de reacción para ajustar el pH de 2 a 3. La materia sólida que precipitó se recogió a través de filtración y se lavó con agua (25 ml). El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) mientras que

35 se refrigeraba con hielo, seguido de lavado con cloroformo (50 ml x 3). Se añadieron 10 mol/l de hidróxido sódico acuoso (6 ml) a la fase acuosa para ajustar el pH a 12,0. Se añadió ácido clorhídrico a la solución acuosa básica para ajustar el pH a 7,4. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (100 ml x 3). La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recristalizó en alcohol isopropílico para su purificación, seguido de secado a presión reducida, para producir de este modo el compuesto del título en

40 forma de unos cristales de color amarillo pálido (89,9 mg, 27%).

RMN 1H (400 MHz, NaOD 0,1 N) δ ppm: 0,58-0,65 (4H, m), 1,04-1,08 (3H, m), 1,43-1,54 (2H, m), 1,69-1,80 (1H, m), 2,00 (1H, s a), 2,71-2,75 (2H, m), 2,86 (1H, s a), 3,58-3,73 (3H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 5,16 (1H, d, J = 64,5 Hz), 7,77 (1H ,d, J = 15,1 Hz), 8,30 (1H, s).

45 IR (ATR) ν cm-1: 3072, 2970, 2887, 2681, 2200, 1730, 1622, 1543, 1441, 1379, 1348, 1300, 1259, 1234. Punto de fusión: 133-137 °C Análisis elemental: como C23H24F2N4O3-1,75 H2O Calculado: C 58,28%; H 5,85%; F 8,02%; N 11,82% Encontrado: C 58,29%; H 5,53%; F 7,73%; N 11,91%

50 [Ejemplo de Ensayo 1]

La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención se midió de acuerdo con el método estándar diseñado por la Sociedad Japonesa de Quimioterapia. Los resultados se muestran en valores de MIC (μg/ml) (Tabla

5 1). Para comparación con los valores de MIC de los compuestos de la presente invención, también se muestra en la tabla los valores de MIC de la levofloxacina (LVFX), ciprofloxacina (CPFX), y el ácido 7-[3-(R)-(1aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-8-ciano-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (fármaco de control 1: representado por la siguiente fórmula), que se escribe en el folleto de Publicación Internacional WO 02/40478.

[Tabla 1]

Bacteria/Compuesto: Compuesto Nº 1 Compuesto Nº 2 Compuesto Nº 3 Compuesto Nº 4

E. coli NIHJ: ≤ 0,003 ≤ 0,003 ≤ 0,003 0,006

S. flexneri 2A 5503: ≤ 0,003 ≤ 0,003 ≤ 0,003 0,006

P. Vulgaris 08601: 0,006 0,006 0,012 0,012

K. pneumoniae tipo 1: 0,025 0,012 0,025 0,025

S. marcescens 10100: 0,025 0,025 0,05 0,10

P. aeruginosa 32104: 0,10 0,10 0,10 0,20

P. aeruginosa 32121: 0,05 0,05 0,05 0,10

S. maltophilia IID 1275: 0,20 0,10 0,10 0,20

S. aureus FDA 209P: ≤ 0,003 ≤ 0,003 0,006 0,006

S. epidermidis 56500: 0,006 0,012 0,012 0,006

S. pyogenes G-36: 0,006 0,006 0,006 0,025

E. faevcalis ATCC 19433: 0,025 0,025 0,05 0,05

S. aureus 870307: 0,05 0,05 0,025 0,025

S. pneumoniae J24: 0,006 0,006 0,006 0,006

[Tabla 2]

Bacteria/Compuesto: Fármaco de control 1 LVFX CPFX

E. coli NIHJ: 0,012 0,012 ≤ 0,003

S. flexneri 2A 5503: 0,012 0,025 0,006

P. Vulgaris 08601: 0,025 0,012 ≤ 0,003

K. pneumoniae tipo I: 0,10 0,10 0,025

S. marcescens 10100: 0,10 0,10 0,025

Bacteria/Compuesto: Fármaco de control 1 LVFX CPFX

P. aeruginosa 32104: 0,20 0,20 0,05

P. aeruginosa 32121: 0,10 0,10 0,025

S. maltophilia IID 1275: 0,78 0,39 0,78

S. aureus FDA 209P: 0,006 0,20 0,10

S. epidermidis 56500: 0,05 0,39 0,20

S. pyogenes G-36: 0,025 0,78 1,56

E. faevcalis ATCC 19433: 0,10 0,78 0,78

S. aureus 870307: 0,39 >6,25 >6,25

S. pneumoniae J24: 0,025 0,78 0,39

Como resulta evidente a partir de las Tablas 1 y 2, los compuestos de la presente invención exhiben una actividad antibacteriana muy fuerte que es eficaz frente a una amplia gama de bacterias Gram positivas y Gram negativas, 5 incluyendo las bacterias resistentes.

[Ejemplo de Ensayo 2]

Mediante el uso de los compuestos Nº 1 y Nº 2, se llevó a cabo un ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón

10 a través del siguiente método. Se usaron grupos de ratones que consistieron cada uno de ellos en ratones Slc:ddY macho, de seis semanas de edad. Los Compuestos Nº 1 y Nº 2 se disolvieron en y se diluyeron con 0,1 mol/l de NaOH/solución salina. El medio es decir, 0,1 mol/l de NaOH/solución salina, se usó como control, y una solución de fármaco que se había preparado por disolución y dilución de ciclofosfamida en solución salina se usó como fármaco de control positivo. Todas las

15 soluciones de fármaco se desinfectaron a través de filtración mediante el uso de un filtro Mylex GS de 0,22 μm. Cada solución de fármaco se administró por vía intravenosa con un régimen de dosis única de 10 ml/kg a una tasa de 0,2 ml/min (100 y 150 mg/kg). Veinticuatro horas después de la administración, se recogieron células de mieloma del hueso fémur, se prepararon frotis, y éstos se tiñeron con naranja acrílico. Con un microscopio de fluorescencia se observaron 1.000 eritrocitos policromáticos para cada ratón individual, y se calculó la incidencia de eritrocitos

20 policromáticos micronucleados y la relación de eritrocitos ortocromáticos con respecto a eritrocitos policromáticos entre 1.000 eritrocitos.

Como resultado, para el Compuesto Nº 1 de la presente invención en particular, no se observó diferencia significativa en la tasa de inducción de micronúcleos entre el control y el grupo de administración de 150 mg/kg, y el

25 resultado del ensayo fue de este modo negativo. Es decir, se descubrió que el Compuesto Nº 1 de la presente invención era extremadamente débil en la inducción de micronúcleos; en otras palabras, se descubrió que el Compuesto Nº 1 es muy seguro.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

(donde R1 representa un grupo alquilo C1-C6,

10 un grupo alquenilo C2-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado entre átomos de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxilo, y grupos carboxilo, un grupo arilo C6-C20 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, alquilo C1-C6,

15 C1-C6 alcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxilo, y grupos carboxilo, un grupo heteroarilo C3-C5 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado entre átomos de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxilo, y grupos carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo alquilamino C1-C6;

20 R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoximetilo C2-C7, o un grupo fenilalquilo formado por un grupo alquileno C1-C6 y un grupo fenilo;

25 R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido que puede proporcionar una amina libre mediante la escisión, en un organismo, de un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del aminoácido, dipéptido, o tripéptido y el grupo amino en el sustituyente de la posición 7 del derivado del ácido quinolonacarboxílico, y, en el caso en el que cada uno de R3 y R4 representa

30 un grupo alquilo C1-C6, el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos o grupos seleccionados entre un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6; y n representa un número entero de 1 a 3), una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.

35 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal, donde el compuesto representado por la fórmula (1) es estereoquímicamente puro.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal,

donde el compuesto representado por la fórmula (1) es estereoquímicamente puro y está representado por la 40 siguiente fórmula (2):

(donde R1, R2, R3, R4, y n son como se han definido anteriormente).

5 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal, donde R1 es un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente seleccionado entre átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, amino, hidroxilo, y carboxilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal, 10 donde el grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener un sustituyente es un grupo halogenociclopropilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal, donde el grupo halogenociclopropilo es un grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropilo.

15 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal, donde el grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropilo es un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal,

donde el grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo es un grupo (1R,2S)-2-fluorociclopropilo. 20
9.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal, donde n es 1.
10.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal del mismo, o un hidrato del

25 compuesto o de la sal, donde uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido que puede proporcionar una amina libre mediante la escisión de un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del aminoácido, dipéptido, o tripéptido y el grupo amino en el sustituyente de la posición 7 del derivado del ácido quinolonacarboxílico.

30 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal, donde uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo alquilo C1-C6.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal del mismo, o un hidrato del

compuesto o de la sal, donde cada uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno. 35
13. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal, donde R2 es un átomo de hidrógeno.
14. Un compuesto representado por la siguiente fórmula, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal. 40
15. Un compuesto representado por la siguiente fórmula, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.
16.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.
17.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.
18.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.
19.

Un fármaco que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.
20.

Un fármaco antibacteriano que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.
21.

Un agente terapéutico para su uso frente a una enfermedad infecciosa, caracterizado por contener, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o de la sal.