ES2400530T3 - Ácidos bifenil carboxílicos sustituidos y derivados de los mismos - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (I) en la que A es O o NH; X es-CR5R6 en el que R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, y terc-C4H9; en el que en cualquiera de los grupos alquilo uno o más átomosde H pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente delgrupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos formanun anillo de ciclopropilo; R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4),-N(CH3)2,-SO2CH3, CN, OCF3,-C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl; en los que dichos alquilo C(1-4) y alcoxi C(1-4) estánopcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo queconsiste en I, Br, F y Cl; Y es CO2H; R9 y R10 son independientemente H, F o CF3; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Ácidos bifenil carboxílicos sustituidos y derivados de los mismos

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de A, X, R1-R4 proporcionadas más adelante y/o una sal o éster de los mismos.

Además, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su uso para la modulación de la actividad y-secretasa.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10 % de la población por encima de los 65 años de edad y hasta al 50 % por encima de los 85 años de edad. Es la causa principal de demencia y la tercera causa de muerte después de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz para la EA. El coste neto total relacionado con la EA en EE. UU. excede de los 100.000 millones de dólares anualmente. La EA no tiene una etiología sencilla, aunque se ha relacionado con determinados factores de riesgo, incluidos (1) edad, (2) antecedentes familiares (3) y traumatismo craneal; otros factores incluyen toxinas ambientales y un nivel de educación bajo. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen marañas neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y el depósito extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aß) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aß1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal para la formación amiloide. Otra variante es el péptido Aß1-40 (Abeta-40). El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora beta amiloide (beta-APP o APP). El documento WO-A 2004/080376 se refiere a compuestos de hidroxietilamina que tienen actividad inhibidora de Asp2 (ß-secretasa).

Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana familiares de EA se han ligado a mutaciones de aminoácido en la proteína precursora ß-amiloide (ß-APP o APP) y en las proteínas de presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de la EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) y, más recientemente, con el hallazgo de una mutación en la macroglobulina alfa 2, que puede estar ligada al menos al 30 % de la población de EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA muestran hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado los mejores indicios para un enfoque terapéutico lógico para la EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa

o cualitativa de los péptidos amiloidógenos conocidos como péptidos Abeta (Aß); específicamente Aß42; y han dado un fuerte respaldo a la “hipótesis de cascada amiloide” de la EA (Tanzi y Bertran 2005, Cell 120, 545). La probable relación entre la generación de péptido Aß y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de la producción de Aß y justifica fuertemente un enfoque terapéutico de modulación de los niveles de Aß.

La liberación de péptidos Aß está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas ß- y ysecretasa que escinden en el extremo N (enlace Met-Asp) y el extremo C (restos 37-42) del péptido Aß, respectivamente. En la ruta secretora, hay pruebas de que la ß-secretasa escinde primero, conduciendo a la secreción de s-APPß (sß) y a la retención de un fragmento carboxiloterminal unido a membrana de 11 kDa (FCT). Se cree que esto último da lugar a los péptidos Aß después de la escisión por y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aß42, está aumentada selectivamente en pacientes portadores de determinadas mutaciones en una proteína en particular (presenilina), y se han correlacionado estas mutaciones con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por lo tanto, muchos investigadores creen que el Aß42 es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Ahora se ha hecho evidente que la actividad y-secretasa no se puede atribuir a una única proteína en particular, sino que, de hecho, está asociada con un conjunto de proteínas diferentes.

La actividad gamma-secretasa reside dentro de un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxiloterminales generados por la endoproteolisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la interfase de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como receptor de sustrato de gamma secretasa. Las funciones de los demás miembros de la gamma secretasa se desconocen, pero todas son necesarias para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3): 175-181).

Por tanto, aunque hasta ahora ha sido difícil encontrar el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión, el complejo de y-secretasa se ha convertido en uno de los objetivos principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto diversas estrategias para dirigirse a la gamma secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que varían desde dirigirse al sitio catalítico directamente, a desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad gamma secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 16). En consecuencia, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como objetivo (Lamer, 2004. Secretases as theraputics target in Alzheimer’s disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther Patents 14, 1403-1420).

De hecho, este hallazgo se respaldó recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostraba un efecto de determinados AINE sobre la y-secretasa (Weggen et al., (2001) Nature 414, 6860, 212 y los documentos WO

5 01/78721 y US 2002/0128319; Morihata et al., (2002) J. Neurochem, 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest, 112, 440). Son limitaciones potenciales para el uso de AINE para evitar o tratar la EA su actividad de inhibición de enzimas Cox, que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705- 5720).

El documento WO 2005/110963 divulga ácidos (bifenil-3-il)-carboxílicos y derivados de los mismos y su uso en 10 tratamientos, en particular de la enfermedad de Alzheimer.

Por tanto, existe una fuerte necesidad de compuestos adicionales que modulen la actividad y-secretasa, abriendo de este modo nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El objetivo de la presente invención es proporcionar estos compuestos. El objetivo se logra mediante un compuesto que tiene la fórmula general (I)

en la que

A es O o NH;

X es-CR5R6 en el que R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, y terc-C4H9; en el que en cualquiera de los grupos alquilo uno o más

20 átomos de H pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo;

R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4),-N(CH3)2,-SO2CH3, CN, OCF3,-C(O)CH3, OCH, CF3, F y Cl; en los que dichos alquilo C(1-4) y alcoxi C(1-4)

25 están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en I, Br, F y Cl;

Y es CO2H;

R9 y R10 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, F y CF3; y sus solvatos, hidratos, ésteres o sales farmacéuticamente aceptables.

30 El término “sustituido” como se usa en el presente documento incluye sustitución tanto parcial como completa. Los sustituyentes pueden ser saturados o no saturados.

En el caso de que R5 y R6 formen parte de un anillo, el anillo puede estar sustituido con alquilo C1-C4 u OH, F, Cl, Br, I y CF3

Los ésteres son aquellos de acuerdo con la fórmula (I) en la que el H del grupo carboxi está reemplazado por un

35 residuo orgánico R7a. El experto en la técnica conoce residuos orgánicos adecuados. Los R7a preferidos incluyen los siguientes: un alquilo no sustituido o al menos monosustituido, preferentemente un alquilo C1-C10, un alquenilo, preferentemente alquenilo C2-C10, un alquinilo, preferentemente alquinilo C3-C10, y un anillo aromático o no aromático, saturado o insaturado, sustituido o al menos monosustituido que tiene de 3 a 6 átomos de C, y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y dicho heteroátomo puede ser idéntico o diferente

40 si está presente más de un heteroátomo. Estando seleccionados dichos sustituyentes del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N, S, O, carboxi, sulfonilo y similares y que pueden estar sustituidos adicionalmente.

Los ejemplos de grupos aromáticos habituales incluyen grupos arilo, por ejemplo, grupos fenilo, y grupos heteroarilo, grupos arilo y heteroarilo que pueden estar sustituidos, preferentemente con los sustituyentes dados anteriormente.

En otra realización de la invención: A es O o NH; X es-CR5R6 en el que R5 y R6 son H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 o terc-C4H9;

R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C(1-4), alcoxi

5 C(1-4),-N(CH3)2,-SO2CH3, CN, OCF3,-C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl; en los que dichos alquilo C(1-4) y alcoxi C(1-4) están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en I, Br, F y Cl;

Y es CO2H; R9 y R10 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, F y CF3; 10 y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización de la invención: A es O o NH; X es-CR5R6 en el que R5 y R6 son H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 o terc-C4H9;

Y es CO2H;

15 R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo C(1-4) y CN. R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CF3, F y Cl; R9 es H o F; R10 es H;

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. 20 En otra realización de la invención, se logra el objetivo mediante un compuesto que tiene la fórmula general (I*)

en la que

A es O; y/o

X es un grupo-CR5R6 en el que R5 y R6 están seleccionados, independientemente el uno del otro, del grupo que

25 consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; en el que en cualquiera de los grupos alquilo uno o más átomos de H pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; y/o

R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H; OH; alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, sustituidos parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o

30 siendo R5 y R6 H; o siendo R5 H y siendo R6 CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos; o siendo R1 y R2 CH3 o formando R1, R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de ciclopropilo; y/o

Y es un grupo carboxi y/o una de sus sales o ésteres.

El término “sustituido” como se usa en el presente documento incluye sustitución tanto parcial como completa. Los sustituyentes pueden ser saturados o no saturados.

35 En el caso de que R5 y R6 formen parte de un anillo, el anillo puede estar sustituido con alquilo C1-C4 u OH, F, Cl, Br, I y CF3

Los ésteres son aquellos de acuerdo con la fórmula (I) en los que el H del grupo carboxi está reemplazado por un residuo orgánico R7a. El experto en la técnica conoce residuos orgánicos adecuados. Los R7a preferidos incluyen los siguientes: un alquilo no sustituido o al menos monosustituido, preferentemente un alquilo C1-C10, un alquenilo, preferentemente alquenilo C2-C10, un alquinilo, preferentemente alquinilo C3-C10, y un anillo aromático o no aromático, saturado o insaturado, sustituido o al menos monosustituido que tiene de 3 a 6 átomos de C, y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y dicho heteroátomo puede ser idéntico o diferente si está presente más de un heteroátomo. Estando seleccionados dichos sustituyentes del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N, S, O, carboxi, sulfonilo y similares y que pueden estar sustituidos adicionalmente.

Los ejemplos de grupos aromáticos habituales incluyen grupos arilo, por ejemplo, grupos fenilo, y grupos heteroarilo, grupos arilo y heteroarilo que pueden estar sustituidos, preferentemente con los sustituyentes dados anteriormente.

El término "alquilo C1-C4" se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

"Cicloalquilo C3-7" o "anillo de cicloalquilo C3-7" significa una cadena de alquilo cíclica que tiene de 3-7 átomos de carbono, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. Cada hidrógeno de un carbono de cicloalquilo se puede reemplazar por un sustituyente.

"Heterociclilo" o "heterociclo" significa un anillo de ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que está totalmente, parcialmente o no sustituido) en el que al menos un átomo de carbono y hasta 4 átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluidos-S(O)-,-S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en el que el anillo está enlazado al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de heterociclo incluyen, pero sin restricción, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, acepina u homopiperazina. "Heterociclo" también significa azetidina.

Dentro de este grupo de realizaciones, se prefiere aún más que todos los grupos A; X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tengan los significados definidos de antemano.

Se prefiere aún más que A; X; Y; R1 y R2; y R3, R4, R5 y R6 tenga, independientemente unos de otros, los siguientes significados:

A es O; X es un grupo-CR5R6 siendo R5 y R6 H; o siendo R5 H y siendo R6 CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos; o siendo R5 y R6 CH3 o formando R5, R6 conjuntamente con el átomo de carbono al que está unidos, un anillo de ciclopropilo; y/o

R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H; OH; alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, sustituidos parcial o totalmente con F, Cl, Br, I; y/o

y/o

Y es un grupo carboxi

y/o una de sus sales o ésteres.

Dentro de este grupo de realizaciones, se prefiere aún más que todos los grupos A; X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tengan los significados definidos de antemano.

Se prefiere aún más que A; X; Y; R1 y R2; y R3, R4, R5 y R6, independientemente unos de otros, tengan los siguientes significados:

A es O;

X es un grupo-CR5R6, siendo R5 y R6 H; o siendo R5 H y siendo R6 CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos;

Y es un grupo carboxi

R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, CH3, OCH3, CF3, F y Cl; y/o

y/o una de sus sales o ésteres.

Dentro de este grupo de realizaciones, se prefiere aún más que todos los grupos A; X; Y; R1 y R2; y R3, R4,

R5 y R6 tengan los significados definidos de antemano. En otra realización, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en ácido 2-(5-(4-fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (I) ácido 2-(5-(fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (II) y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en:

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

1

Ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenilamino)-4’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

2

Ácido 2-[5-(2,4-difluoro-fenilamino)-4’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

3

Ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenilamino)-4’trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

4

Ácido 2-[5-(4-isopropil-fenilamino)-4’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

5

Ácido 2-[5-(4-cloro-fenilamino)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

6

Ácido 2-[5-(4-fluoro-fenilamino)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

7

Ácido 2-[5-(3,5-dicloro-fenilamino)-4’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

8

Ácido 2-[5-(2,5-bis-trifluorometilfenilamino)-4’trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

9

Ácido 2-[5-(4-fluoro-2-trifluorometilfenilamino)4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

10

Ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3trifluorometil-fenilamino)-bifenil-3-il]-pentanoico

11

Ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(4trifluorometil-fenilamino)-bifenil-3-il]-pentanoico

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

12

Ácido 2-[5-(4-cloro-3-trifluorometilfenilamino)-4’trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

13

Ácido 2-[5-(4-ciano-fenilamino)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

14

Ácido 2-[5-(4-ciano-fenilamino)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-2,4-dimetil-pentanoico

15

Ácido 2-[5-(3-isopropil-fenoxi)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

16

Ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(4trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

17

Ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3,4,5trifluoro-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

18

Ácido 2-[5-(4-fluoro-3-metoxi-fenoxi)-4’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

19

Ácido 2-[5-(4-metoxi-3-trifluorometilfenoxi)-4’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

20

Ácido 2 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

21

Ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]pentanoico

22

Ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

23

Ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3,5difluorofenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

24

Ácido 4-metil-2-(5-fenoxi-4’-trifluorometil-bifenil3-il)-pentanoico

25

Ácido 2-[5-(4-fluoro-fenoxi)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

26

Ácido 2-[5-(3-fluoro-fenoxi)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

27

Ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

28

Ácido 2-[5-(4-metoxi-fenoxi)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

29

Ácido 2-[5-(4-cloro-fenoxi)-4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

30

Ácido 2-[5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-4’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

31

Ácido 2-[3’-fluoro-5’-trifluorometil-5-(3trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

32

Ácido 2-[3’-fluoro-5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-5’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

33

Ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-3’-fluoro-5’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

34

Ácido 2-[5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-3’,5’bis-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

35

Ácido 2-[3’,5’-bis-trifluorometil-5-(3trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

36

Ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-3’,5’-bistrifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

37

Ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenilamino)-4’cloro-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

38

Ácido 2-[4’-cloro-5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

39

Ácido 2-[4’-cloro-5-(2,5-bistrifluorometilfenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3il]-4-metil-pentanoico

40

Ácido 2-[5’-fluoro-5-(2,5-bistrifluorometilfenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3il]-4-metil-pentanoico

41

Ácido 2-[5’-fluoro-5-(4-fluoro-2-trifluorometilfenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Compuesto N.º

Estructura Nombre químico

42

Ácido 2-[5’-fluoro-5-(3,5-bistrifluorometilfenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3il]-4-metil-pentanoico

43

Ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenilamino)-3’,5’bis-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

44

Ácido 2-[5-(2,5-bis-trifluorometilfenilamino)-3’,5’bis-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

45

Ácido 2-[5-(4-fluoro-2-trifluorometilfenilamino)3’,5’-bis-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metilpentanoico

46

Ácido (R)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometilfenilamino)4’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

Algunos de los compuestos de la invención y/o sales o ésteres de los mismos existirán en diferentes formas estereoisómeras. Todas estas formas son objetos de la invención.

5 A continuación se describen sales ejemplares de los compuestos de acuerdo con la invención que se incluyen en el presente documento.

De acuerdo con la invención se pueden usar compuestos de acuerdo con la invención que contienen uno o más grupos ácidos, p. ej., como sus sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio. Los ejemplos más precisos de este tipo de sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de

10 magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, p. ej., etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos.

De acuerdo con la invención se pueden usar compuestos de acuerdo con la invención que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que se pueden protonar, en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos.

Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico o ácido adípico.

El término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora tal como la EMEA (Europa) y la FDA (Estados Unidos) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para su uso en animales, preferentemente en seres humanos.

Los compuestos de acuerdo con la invención que contienen varios grupos básicos pueden formar simultáneamente diferentes sales.

Si un compuesto de acuerdo con la invención contiene simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas.

Se pueden obtener las sales correspondientes de los compuestos de acuerdo con la invención mediante procedimientos habituales conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, poniéndolos en contacto con un ácido

o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales.

Además, la invención incluye todas las sales de los compuestos de acuerdo con la invención que, debido a una compatibilidad fisiológica baja, no son adecuados directamente para uso en compuestos farmacéuticos pero se pueden usar, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables o que podrían ser adecuadas para estudiar la actividad moduladora de la y-secretasa de un compuesto de acuerdo con la invención de cualquier forma adecuada, tal como cualquier ensayo in vitro adecuado.

La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos publicados en la literatura o mediante procedimientos análogos.

En función de las circunstancias del caso individual, con el fin de evitar reacciones secundarias durante la síntesis de un compuesto de fórmula general (I), puede ser necesario o ventajoso bloquear grupos funcionales temporalmente mediante la introducción de grupos protectores y desprotegerlos en una fase posterior de la síntesis, o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores y en una fase posterior convertirlos en los grupos funcionales deseados. El experto en la técnica conoce estrategias de síntesis, grupos protectores y grupos precursores adecuados.

Si se desea, se pueden purificar los compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de purificación habituales, por ejemplo, mediante recristalización o cromatografía. Los materiales de partida para la preparación de los compuestos de fórmula (I) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con o de forma análoga a los procedimientos de la literatura.

Pueden servir como base para la preparación de los demás compuestos de acuerdo con la invención mediante varios procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica.

La invención también se refiere a un compuesto de la invención para su uso como un medicamento. Los compuestos son como se define anteriormente, además con respecto al medicamento las realizaciones descritas a continuación con respecto al uso de la invención, p. ej., formulación, aplicación y combinación, también se aplican a este aspecto de la invención.

En particular los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.

A continuación se divulgan detalles relacionados con dicho uso.

Los compuestos se pueden usar para la modulación de la actividad y-secretasa.

Como se usa en el presente documento, el término “modulación de la actividad y-secretasa” se refiere a un efecto sobre el procesamiento de la APP por el complejo y-secretasa. Preferentemente se refiere a un efecto en el que la velocidad global de procesamiento de la APP permanece esencialmente como sin la aplicación de dichos compuestos, pero en el que cambian las cantidades relativas de los productos procesados, más preferentemente de una forma tal que disminuye la cantidad del péptido A�42 producido. Por ejemplo, se puede producir una especie diferente de Abeta (p. ej., Abeta-38 u otra especie de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más corta en lugar de Abeta-42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (p. ej., cambia la proporción de Abeta-40 y Abeta-42, preferentemente aumenta).

La actividad gamma secretasa se puede medir, p. ej., determinando el procesamiento de la APP, p. ej., determinando los niveles de especie de péptido Abeta producido, lo más importante, los niveles de. Se ha mostrado anteriormente que el complejo y-secretasa también está implicado en el procesamiento de la proteína Notch. Notch es una proteína de señalización que desempeña un papel crucial en los procesos de desarrollo (p. ej., revisados en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Con respecto al uso de dichos compuestos para la modulación de la actividad y-secretasa en tratamientos, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad y-secretasa con el fin de evitar supuestos efectos secundarios no deseados.

Por tanto, se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo y-secretasa.

Dentro del significado de la invención, “efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch” incluye tanto una inhibición como una activación de la actividad por un factor determinado.

Se define un compuesto como que no tiene un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch, si dicho factor es menor de 20, preferentemente menor de 10, más preferentemente menor de 5, lo más preferentemente menor de 2 en el ensayo correspondiente como se describe en Shimizu et al. (2002) Mol. Cell. Biol, 20: 6913 a una concentración de 30 !M.

Se puede llevar a cabo esta modulación de y-secretasa, p. ej., en animales tales como mamíferos. Son mamíferos ejemplares ratones, ratas, cobayas, monos, perros y gatos. También se puede llevar a cabo la modulación en seres humanos. En una realización en particular de la invención, dicha modulación se realiza in vitro o en cultivo celular. Como sabe el experto en la técnica, están disponibles varios ensayos in vitro y de cultivo celular.

Los ensayos ejemplares útiles para medir la producción de fragmentos C-terminales de APP en líneas celulares o animales transgénicos mediante análisis de bandas Western incluyen, pero sin limitación, los descritos en Yan et al., 1999, Nature 402, 533- 537.

En el documento WO-03/08635 se describe un ejemplo de un ensayo de y-secretasa in vitro. En este ensayo se pone en contacto un sustrato peptídico adecuado con una preparación de y-secretasa y se mide la capacidad para escindir el sustrato.

Se pueden determinar las concentraciones de los diversos productos de escisión de la y-secretasa (los péptidos A� ) mediante diversos procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Los ejemplos de procedimientos de este tipo incluyen la determinación de los péptidos mediante espectrometría de masas o la detección mediante anticuerpos.

Los ensayos ejemplares útiles para la caracterización del perfil de péptidos Abeta solubles en medios de células cultivadas y fluidos biológicos incluyen, pero sin limitación, aquellos descritos por Wang et al., 1996 J. Biol. Chem. 271, 31894-31902. En este ensayo se usa una combinación de inmunoprecipitación de péptidos Abeta con anticuerpos específicos y detección y cuantificación de las especies peptídicas con espectrometría de masas de desorción/ionización láser asistida por matriz de tiempo de vuelo.

Los ensayos ejemplares útiles para medir la producción de péptidos Abeta-40 y Abeta-42 mediante ELISA incluyen, pero sin limitación, los descritos en Vassar et al., 1999, Science 286, 735-741. Se divulga información adicional, por ejemplo, en N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, y M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291. Están disponibles anticuerpos adecuados, por ejemplo, de The Genetics Company, Inc., Suiza. También están disponibles kits a base de anticuerpos de Innogenetics, Bélgica.

Las células que se pueden emplear en ensayos de este tipo incluyen células que expresan de forma endógena el complejo y-secretasa y células transfectadas que expresan temporalmente o de forma estable alguno o todos los elementos de interacción con el complejo y-secretasa. El experto en la técnica conoce numerosas líneas celulares disponibles adecuadas para estos ensayos. Las células y líneas celulares de origen neuronal o glial son particularmente adecuadas. Además, se pueden usar células y tejidos del cerebro así como homogeneizados y preparaciones de membrana de los mismos (Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471).

Estos ensayos se podrían llevar a cabo, por ejemplo, para estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención en diferentes condiciones y configuraciones experimentales.

Además, estos ensayos se podrían llevar a cabo como parte de estudios funcionales sobre el complejo y-secretasa.

Por ejemplo, se podrían expresar uno o más elementos de interacción (bien en su forma natural o bien portando determinadas mutaciones y/o modificaciones) del complejo y-secretasa de un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente seres humanos, en determinadas líneas celulares y se podría estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las formas mutadas del/de los elemento(s) de interacción usadas pueden ser formas mutadas que se han descrito en determinados animales, preferentemente mamíferos, más preferentemente seres humanos, o formas mutadas que no se han descrito anteriormente en dichos animales.

Las modificaciones de los elementos de interacción del complejo y-secretasa incluyen tanto cualquier modificación fisiológica de dichos elementos de interacción como otras modificaciones que se han descrito como modificaciones de proteínas en un sistema biológico.

Los ejemplos de estas modificaciones incluyen, pero sin limitación, glucosilación, fosforilación, prenilación, miristoilación y farnesilación.

Además, se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la modulación de la actividad y-secretasa.

La actividad de la y-secretasa se puede modular de diferentes formas, es decir, dando lugar a diferentes perfiles de los diversos péptidos-A�.

Se prefieren los usos de un compuesto para la modulación de la actividad y-secretasa que dan lugar a una disminución de la cantidad relativa de péptidos-A�42 producidos.

A continuación se divulgan más detalladamente dosificaciones, vías de administración, formulaciones etc. correspondientes.

La invención se refiere además al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad asociada con un nivel elevado de producción de A 42. Típicamente, la enfermedad con niveles elevados de producción y depósito de péptido Abeta en el cerebro es enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, demencia pugilística o síndrome de Down, preferentemente EA.

Como se usa en el presente documento, se pretende que el término “tratamiento” se refiera a todos los procedimientos en los que pueda existir una ralentización, interrupción, detención o cese de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.

Como se usa en el presente documento, el término “nivel elevado de producción de A 42” se refiere a una afección en la que la velocidad de producción de péptido A 42 está aumentada debido a un aumento global en el procesamiento de la APP o, preferentemente, se refiere a una afección en la que la producción de péptido A� 42 está aumentada debido a una modificación del perfil de procesamiento de la APP en comparación con la APP natural y una situación no patológica.

Como se explica anteriormente, este nivel elevado de A 42 es un señal distintiva de pacientes que desarrollan o padecen la enfermedad de Alzheimer.

Una ventaja de los compuestos o de una parte de los compuestos de la presente invención puede encontrarse en su penetración potenciada en el SNC.

Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención en una mezcla con un vehículo inerte.

En una realización preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención en una mezcla con un vehículo inerte, donde dicho vehículo inerte es un vehículo farmacéutico.

El término “vehículo” se refiere a un diluyente, adyuvante o excipiente con el que se administra el compuesto. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos los derivados del petróleo

o de origen animal, vegetal o sintético, incluidos, pero sin limitación, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral o aceite de sésamo.

El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son vehículos preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Para soluciones inyectables se emplean preferentemente soluciones salinas y soluciones de dextrosa acuosa y glicerol como vehículos líquidos. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua o etanol. Si se desea, la composición puede contener también cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH. Estas composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos o formulaciones de liberación sostenida. Se puede formular la composición en forma de supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir vehículos convencionales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa o carbonato de magnesio. En “Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E. W. Martin se describen ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados. Las composiciones de este tipo contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo con el fin de proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. La formulación debería ser adecuada para el modo de administración.

Además, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención.

En una realización para la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención, se puede tratar un dibromofluorobenceno con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio, en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano. El producto se puede tratar con un derivado de ácido malónico adecuado, tal como éster etílico del éster terc-butílico del ácido malónico, en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio y un haluro de metal, típicamente haluro de cobre, preferentemente bromuro de cobre. El tratamiento adicional en un disolvente ácido tal como ácido acético a temperatura elevadaproporciona un éster del ácido benciloxi-bromofenilacético. Éste se puede acoplar a un ácido borónico en la variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para este acoplamiento de Suzuki, usando típicamente disolventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).

Si es necesario, se puede alquilar el compuesto mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano con una base adecuada tal como una dialquilamida de metal, típicamente LDA, y el haluro apropiado a una temperatura adecuada, típicamente-78 °C.

La retirada del grupo protector de bencilo se puede llevar a cabo en la variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para estas desprotecciones, típicamente usando un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbón activo al 10 % en un disolvente adecuado, tal como etanol, y en una atmósfera de hidrógeno.

El fenol se puede convertir en un éter bifenílico mediante una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, p. ej., DA Evans et al. Tetrahedron Lett. (1998), 39, 2937, Hosseinzadeh R et al. Synlett (2005), 7, 1101. Típicamente, el fenol se trata con una amina terciaria, tal como trietilamina, un acetato de metal, tal como acetato de cobre, un ácido arilborónico y un disolvente adecuado tal como diclorometano en presencia de un agentetal como tamices moleculares de 4 Å.

La conversión del éster en el ácido se puede realizar usando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de potasio, en presencia de agua y otros disolventes adecuados tales como metanol.

En otra realización, se pueden preparar compuestos donde A es S mediante el tratamiento de un dibromofluorobenceno con un ariltiol en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico adecuado tal como N,N,dimetilformamida. El producto se puede tratar con un derivado de ácido malónico adecuado, tal como éster etílico del éster terc-butílico del ácido malónico, en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio y un haluro de metal, típicamente haluro de cobre, preferentemente bromuro de cobre. El tratamiento adicional en un disolvente ácido tal como ácido acético a temperatura elevadaproporciona un éster del ácido ariltio-bromofenilacético. Éste se puede acoplar a un ácido borónico en la variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para este acoplamiento de Suzuki, usando típicamente disolventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).

Si es necesario, se puede alquilar el compuesto mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano con una base adecuada tal como una dialquilamida de metal, típicamente LDA, y el haluro apropiado a una temperatura adecuada, típicamente-78 °C.

La conversión del éster en el ácido se puede realizar usando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de potasio, en presencia de agua y otros disolventes adecuados tales como metanol.

En otra realización para la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención donde A es NH, se puede tratar un dibromofluorobenceno con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio, en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano. El producto se puede tratar con un derivado de ácido malónico adecuado, tal como éster etílico del éster terc-butílico del ácido malónico, en presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio y un haluro de metal, típicamente haluro de cobre, preferentemente bromuro de cobre. El tratamiento adicional en un disolvente ácido tal como ácido acéticoa temperatura elevada proporciona un éster del ácido benciloxi-bromofenilacético. Éste se puede acoplar a una anilina en la variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para este acoplamiento de Hartwig-Buchwald, típicamente tal como se describe por Hartwig JF en Modern Arene Chemistry, (2002) pág. 107-168.

La retirada del grupo protector de éter bencílico se puede llevar a cabo en la variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para estas desprotecciones, típicamente usando un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbón activo al 10 % en un disolvente adecuado, tal como etanol, y en una atmósfera de hidrógeno.

El compuesto hidroxi resultante se puede convertir en un triflato usando, p. ej., anhídrido trifluorometanosulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Este triflato se puede acoplar después a un ácido borónico en la variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para este acoplamiento de Suzuki, usando típicamente disolventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0).

Si es necesario, se puede alquilar el producto mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano con una base adecuada tal como una alquilamida de metal, típicamente LDA, y el haluro apropiado a una temperatura adecuada, típicamente-78 °C.

La conversión del éster en el ácido se puede realizar usando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de sodio, en presencia de agua y otros disolventes adecuados tales como etanol.

Cuando se producen los compuestos de la invención en forma de racematos, éstos se pueden separar en sus enantiómeros mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, típicamente usando una columna de HPLC quiral.

Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un medicamento que comprende las etapas de:

a) preparar un compuesto de acuerdo con la invención

b) formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.

Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, son adecuados para tratar o evitar la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de la misma. Estos compuestos adicionales incluyen fármacos que potencian la cognición tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa (p. ej., donepecilo, tacrina, galantamina, rivastigmina), antagonistas del NMDA (por ejemplo, memantina), inhibidores de la PDE4 (por ejemplo, Ariflo) o cualquier otro fármaco conocido por un experto en la técnica adecuado para tratar o evitar la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también incluyen fármacos que reducen el colesterol tales como estatinas (p. ej., simvastatina). Estos compuestos se pueden administrar a animales, preferentemente a mamíferos, y en particular a seres humanos, como fármacos por sí mismos, en mezclas entre sí o en forma de preparaciones farmacéuticas.

Se conocen diversos sistemas de administración y se pueden usar para administrar un compuesto de la invención para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para la modulación de la actividad y-secretasa, p. ej., encapsulación en liposomas, micropartículas y microcápsulas.

Si no se administra directamente al sistema nervioso central, preferentemente al cerebro, es ventajoso seleccionar y/o modificar procedimientos de administración de tal forma que permitan al compuesto farmacéutico atravesar la barrera hematoencefálica.

Los procedimientos de introducción incluyen, pero sin limitación, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral.

Los compuestos se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo mediante infusión, mediante inyección intravenosa rápida, mediante absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos.

La administración puede ser sistémica o local. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central mediante cualquier vía adecuada, incluidas la inyección intraventricular e intratecal; se puede facilitar la inyección intraventricular mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. También se puede emplear la administración pulmonar, p. ej., mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente de aerosol.

En otra realización, se puede administrar el compuesto en una vesícula, en particular un liposoma (Langer (1990) Science, 249, 1527.

En otra realización más, se puede administrar el compuesto mediante un sistema de liberación controlada. En una realización se puede usar una bomba (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al., (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al., (1989) N. Engl. J. Med 321, 574). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos (Ranger y Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy et al., (1985) Science 228, 190; During et al., (1989) Ann. Neurol. 25, 351, Howard et al., (1989) J. Neurosurg. 71, 858). En otra realización más, se puede disponer un sistema de liberación controlada próximo al agente terapéutico, es decir, el cerebro, siendo necesaria de este modo únicamente una fracción de la dosis sistémica (p. ej., Goodson, 1984, en: Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, 115). En la revisión por Langer (1990, Science 249, 1527) se analizan otros sistemas de liberación controlada.

Con el fin de seleccionar una forma adecuada de administración, el experto en la técnica también considerará vías de administración que se han seleccionado para otros fármacos contra el Alzheimer conocidos.

Por ejemplo, aricept/donepecilo y Cognex/tacrina (todos inhibidores de la acetilcolinesterasa) se toman por vía oral, Axura/memantina (un antagonista del receptor de NMDA) se han lanzado tanto como comprimidos/líquido como en forma de solución i.v.

Además, el experto en la técnica tendrá en cuenta los datos disponibles con respecto a las vías de administración de miembros de la familia de AINE en ensayos clínicos y otros estudios que investigan su efecto sobre la enfermedad de Alzheimer.

Con el fin de seleccionar la dosificación apropiada, el experto en la técnica elegirá una dosificación que se ha mostrado que no es tóxica en estudios preclínicos y/o clínicos y que puede estar de acuerdo con los valores dados de antemano, o que puede apartarse de éstos.

La dosis precisa que se debe emplear en la formulación también dependerá de la vía de administración y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y se debería decidir de acuerdo con el criterio del facultativo y las circunstancias de cada paciente. No obstante, los intervalos de dosificación adecuados para administración intravenosa son, en general, de aproximadamente 20-500 microgramos de compuesto activo por kilogramo de peso corporal. Los intervalos de dosificación adecuados para administración intranasal son, en general, de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Se pueden extrapolar dosis eficaces a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelo animal.

Un modelo animal ejemplar es la cepa transgénica de ratón “Tg2576” que contiene una forma APP695 con la doble mutación KM670/671NL. Para referencia véanse, p. ej., la patente de Estados Unidos US5877399 y Hsiao et al., (1996) Science 274, 99 y también Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy et al., (1998) Am. J. Pathol, 152, 307 Irizarry et al., (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman et al., (2003) Neurobiol. Aging 24, 645. El experto en la técnica dispone de datos sustanciales de varios estudios que son instructivos para que el experto en la técnica seleccione la dosificación apropiada para el tratamiento elegido.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que busca un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

Cuando la presente invención se refiere a un cotratamiento o tratamiento combinado, que comprende la administración de uno o más compuestos, "cantidad terapéuticamente eficaz" significará la cantidad de los agentes combinados tomados conjuntamente para que el efecto combinado provoque la respuesta biológica o médica deseada. Además, un experto en la técnica reconocerá que, en el caso de cotratamiento, la cantidad de cada componente de la combinación, si se usa solo, puede ser o no ser una cantidad terapéuticamente eficaz.

Se han publicado numerosos estudios en los que se describen los efectos de moléculas sobre la actividad ysecretasa. Son estudios ejemplares Lim et al., (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al., (2000) J Neurosci 20, 5709; Weggen et al., (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al., (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan et al. (2003), J Neurosci 23, 7504.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, , el término "forma aislada" significará que el compuesto está presente en una forma que está separada de cualquier mezcla sólida con otro(s) compuesto(s), sistema de disolventes o entorno biológico.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indice lo contrario, el término "base sustancialmente pura" significará que el porcentaje molar de impurezas en la base aislada es de menos de aproximadamente el 5 por ciento molar, preferentemente de menos de aproximadamente el 2 por ciento molar, más preferentemente, de menos de aproximadamente el 0,5 por ciento molar, lo más preferentemente, de menos de aproximadamente el 0,1 por ciento molar.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indice lo contrario, el término "sustancialmente sin una(s) forma(s) de correspondiente(s)" cuando se usa para describir el compuesto de fórmula (I), significará que el porcentaje molar de forma(s) de sal en la base aislada de fórmula (I) es de menos de aproximadamente el 5 por ciento molar, preferentemente de menos de aproximadamente el 2 por ciento molar, más preferentemente, de menos de aproximadamente el 0,5 por ciento molar, lo más preferentemente, de menos de aproximadamente el 0,1 por ciento molar.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica de los principios activos. Estas preparaciones pueden contener de forma rutinaria concentraciones farmacéuticamente aceptables de sales, agentes tamponadores, conservantes, vehículos compatibles y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos.

Descripción general de la síntesis

La siguiente descripción general tiene fines meramente ilustrativos.

Se puede obtener el compuesto de fórmula I en la que A, X, R1, R2, R3, R4, R9 y R10 se definen como en la fórmula I e Y es CO2H, por hidrólisis del éster II en condiciones estándar de hidrólisis ácida o básica, incluida la reacción con NaOH, a temperatura ambiente, durante varias horas, en una mezcla de disolventes apropiada, tal como agua, tetrahidrofurano (THF) y metanol. Con fines ilustrativos, se muestra el éster II con X como CHR5, pero los expertos en la técnica reconocerán que la hidrólisis del éster funcionará para todas las X definidas en la fórmula I.

Se pueden obtener el compuesto IIa, donde A es NH, acoplando el compuesto IIIa o IIIb con una amina de arilo en condiciones típicas de Buckwald o Hartwig, p. ej., en tolueno, dioxano o THF en presencia de t-butóxido de potasio y un catalizador, p. ej., acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) o paladio (0) trans, trans-dibencilidenacetona a temperatura elevada (intervalo de 80-180 grados C) o se puede realizar la reacción con un reactor de microondas. Se puede 10 obtener el compuesto IIb, donde A es O, a partir del acoplamiento de fenol IIIc con un ácido arilborónico en diclorometano (DCM) en presencia de una base (tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina), tamices moleculares y Cu(OAC)2 a temperatura ambiente en condiciones similares a las descritas en D. Evans, et.al.Tetrahedron Lettters (1980, 39(19), 2937-2940. De forma alternativa, se pueden preparar los compuestos IIb y IIc, donde A es O y S respectivamente, a partir de la reacción de acoplamiento de IIIa o IIIb con arilfenoles o 15 tiofenoles. También se puede preparar el compuesto IIb a partir de IIIc haciéndolo reaccionar con anhídrido de metanosulfonilo en DCM en presencia de trietilamina y después se pueden condensar los metanosulfonatos resultantes con fenoles o tiofenoles en el disolvente aprótico en presencia de bases, p. ej., diisopropiletilamina. Para diversas condiciones de reacción para síntesis de éteres diarílicos véase el artículo de revisión por Rok Frlan y Danijel Kikkelj (Synthesis 2006, N.º 14, pág. 2271-2285). También se puede preparar el compuesto IIb a partir de

20 IIIc haciéndolo reaccionar con anhídrido de metanosulfonilo en DCM en presencia de trietilamina y después se pueden condensar los metanosulfonatos resultantes con fenoles o tiofenoles en el disolvente aprótico en presencia de bases, p. ej., diisopropiletilamina.

Se puede obtener el compuesto IIIa a partir de la reacción de fenol IIIc con anhídrido trifluorometanosulfónico en DCM en presencia de una amina tal como piridina o trietilamina a 0 °C. Se puede obtener el intermedio IIIb a partir 25 de reacciones de fenol IIIc con HCl concentrado, o HBr, o HI a temperatura elevada (intervalos de 25 a 120 °C). De forma alternativa, se puede obtener el compuesto IIIb en condiciones suaves por tratamiento del triflato IIIc correspondiente con pinacoborano en dioxano en presencia de trietilamina catalizada con PdCl2 para dar un éster arílico de pinacol boronato que después se trata con haluro de cobre (II) en metanol-agua, procedimiento descrito por Nesmejanow et al. (Chem Ber. 1960, 2729). El éster de pinacolboronato mencionado anteriormente también se 30 podría hacer reaccionar con NaI en THF acuoso en presencia de cloraminas-T para dar yoduro de arilo descrito por

J. W. Huffman et. al.(Synthesis, 2005, 547).

en la que: para lIIa, A es OTf; para IIlb, A es Cl, Br o I; para IIIc, A es OH.

Se puede preparar el compuesto IIIc por desbencilación del compuesto IV por hidrogenación en alcohol, p. ej., MeOH o EtOH en presencia de Pd-C. También se puede llevar a cabo la desbencilación con otros procedimientos, 35 tales como BBr3 en DCM, NaCN en DMSO/120-200 °C o LiCN en DMF/120-200 °C.

Se puede preparar el compuesto IV a partir de la alquilación del compuesto V con un haluro bien de alquilo o de alquenilo. El tratamiento del compuesto V en THF u otro disolvente aprótico con una base, p. ej., bis(trismetilsilil)amida de litio, bis(trismetilsilil)amida de sodio o diisopropilamida de litio a -78 °C, seguido de la adición de un electrófilo, p. ej., un haluro de alquilo o de alquenilo, proporciona el compuesto IV.

Se puede prepara el compuesto V a partir del compuesto VI por medio de una reacción de acoplamiento con un ácido arilborónico en condiciones de Suzuki de carbonato sódico acuoso en DME en presencia de Pd(PPh3)4. De forma similar, se pueden convertir los triflatos en ésteres de boronato en las condiciones descritas anteriormente y

10 después se pueden acoplar con bromuros de arilo o cloruros de arilo para dar el compuesto V.

Se puede preparar el compuesto intermedio VI a partir del compuesto VII con anhídrido trifluorometanosulfónico en DCM en presencia de un equivalente de piridina a 0 °C.

15 Se puede preparar el compuesto intermedio VII a partir de la monodesbencilación del compuesto VIII. Se puede llevar a cabo la monodesbencilación selectiva de compuesto VIII mediante tratamiento con 1,1 equivalentes de base,

p. ej. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en solución de etanol o metanol en presencia de catalizador de Pd-C en atmósfera de hidrógeno en un agitador de Parr.

Se puede preparar fácilmente el intermedio VIII a partir de la reacción de éster metílico de ácido 3,5dihidroxifenilacético (disponible comercialmente) con bromuro de bencilo y carbonato de potasio en DMF a temperatura ambiente.

5 El compuesto I tiene un centro quiral a en el grupo carboxílico, y puede existir como uno o dos enantiómeros (o una mezcla de los mismos, en la que puede estar presente o no un exceso enantiomérico). Se muestran los enantiómeros Ia (enantiómero R) y Ib (enantiómero S). Se pueden obtener los enantiómeros Ia y Ib puros mediante separación quiral usando una columna quiral. También se pueden separar los enantiómeros Ia y Ib por resoluciones por medio de formación de sales de amina quirales por recristalizaciones fraccionadas. También se pueden obtener

10 los enantiómeros Ia y Ib a partir de la resolución cinética del racemato de los ésteres correspondientes usando enzimas lipasas, p. ej., AmanoAk, lipasa Amano PS, lipasa Amano A, lipasa Amano M, lipasa Amano F-15, lipasa Amano G (de Biocatalytics Inc) en disolventes orgánicos acuosos, p ej., soluciones acuosas de DMF acuosa, DMSO, éter t-butilílico o triton X-100.

Se pueden preparar ambos enantiómeros del compuesto I a partir de síntesis quirales. Se pueden obtener los

15 compuestos Ia y Ib a partir de la retirada de los grupos auxiliares quirales de los compuestos IXa y IXb, respectivamente, con hidróxido de litio en THF acuoso en presencia de peróxido de hidrógeno.

Se pueden obtener los compuestos IXa y IXb, donde A es NH, acoplando los compuestos Xa y Xb respectivamente con arilaminas en condiciones típicas de Buckwald o Hartwig, p. ej., en tolueno, dioxano o THF en presencia de tbutóxido de potasio y Pd(OAc)2 o Pd (dba)2 catalíticos. Se pueden obtener los compuestos IXa y IXb, donde A es O, 20 a partir de la reacción de los compuestos XIa y XIb respectivamente con ácidos arilborónicos en DCM y DMAP en presencia de Pd(OAc)2 y tamices moleculares. También se pueden obtener los compuestos IXa y IXb, donde A es O

o S, a partir de Xa y Xb respectivamente con fenoles o tiofenoles en DCM y DMAP en presencia de Pd(OAc)2 y tamices moleculares. Se pueden obtener los compuestos Xa y Xb a partir de la reacción de los fenoles XIa y XIb con anhídrido trifluorometanosulfónico en DCM en presencia de aminas tales como piridina o trietilamina a 0 °C.

Se pueden preparar los compuestos XIa y XIb a partir de la desbencilación de los compuestos XIIa y XIIb respectivamente por hidrogenación en un disolvente alcohólico, p. ej., MeOH o EtOH, en presencia de Pd-C.

Se pueden preparar los compuestos XIIa y XIIb a partir de la alquilación de los compuestos XIIIa y XIIIb respectivamente con un haluro de alquilo o haluro de alquenilo. El tratamiento de los compuestos XIIIa y XIIIb en THF u otros disolventes apróticos con bases, p. ej., bis(trismetilsilil)amida de litio, bis(trismetilsilil)amida de sodio o diisopropilamida de litio, a -78 °C, seguido de la adición de electrófilos, p. ej., haluros de alquilo o haluros de alquenilo, da los compuestos alquilados XIIa y XIIb respectivamente.

10 Se pueden preparar los compuestos XIIIa y XIIIb a partir del intermedio común XIV acoplándolos con el R-isómero de 4-bencil-oxazolidinona XVa o el S-isómero de 4-bencil-oxazolidinona XVb mediante procedimientos de Evans. Se puede hacer reaccionar el intermedio XIV con cloruro de pivaloílo, cloruro de oxalilo o cloroformiato de isopropilo en THF en presencia de una base, p. ej., trietilamina o N-metilmorfolina, para dar anhídridos o cloruros de ácido mezclados que después se hacen reaccionar con la sal de litio de XVa o XVb en THF.

5 Se puede obtener el compuesto intermedio XIV a partir de la hidrólisis de éster del compuesto V con bases en solución alcohólica acuosa, p. ej., LiOH o NaOH en solución acuosa de metanol.

Procedimientos sintéticos

Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera inerte a menos que se indique lo contrario. Se obtuvieron espectros de RMN en un dpx400 de Bruker. La CLEM se llevó a cabo en un Agilent 1100 usando una columna

10 ZORBAX® SB-C18, 4,6 x 75 mm, 3,5 micrómetros para el procedimiento A. El caudal de la columna fue de 1 ml/min y los disolventes usados fueron agua y acetonitrilo (TFA al 0,1 %) con un volumen de inyección de 10 ul. Las longitudes de onda fueron de 254 y 210 nm. A continuación se describen los procedimientos:

Procedimiento

Caudal Disolvente

A

1 ml/min MeCN 0-1,5-95 % 1,5-6 min al 95 % 4,5-5 min MeCN 95 %-5 %

Abreviaturas:

Ac

Acetilo

d

Duplete

DCM

Diclorometano

DME

1,2-dimetoxietano

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

Dimetilsulfóxido

e.e.

exceso enantiomérico

Eq

Equivalentes

Et

Etilo

EtOAc

acetato de etilo

g

Gramo

h

Hora

HPLC

Cromatografía líquida de alta presión

K2CO3

Carbonato potásico

l

Litro

CLEM

cromatografía líquida-espectrometría de masas

LDA

diisopropilamida de litio

(continuación)

M

Molar

m

Multiplete

Me

Metilo

min

Minuto

mol

Mol

RMN

resonancia magnética nuclear

c

Cuartete

TR

Tiempo de retención

s

Singlete

sat

Saturado/a

t

Triplete

TFA

Ácido trifluoroacético

THF

Tetrahidrofurano

Ejemplos:

Ejemplo (i): Preparación de ácido 2-(5-(4-fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico)

Preparación de 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno

5 Se añadió gota a gota alcohol bencílico (9,7 ml, 94 mmol) a una suspensión de NaH (4,0 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 100 mmol) en THF (150 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (15,9 g, 62,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió cuidadosamente agua y se evaporó el THF a presión reducida. Se extrajo el residuo con isohexano (x3) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de NaOH (1

10 M ac.), agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo) para dar 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno (14,7 g, 85 mmol) como un líquido incoloro con un rendimiento del 69 %. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,45-7,33 (m, 5H), 7,307,28 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).

Preparación de éster etílico de ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético

15 Se añadió gota a gota éster etílico de éster terc-butílico de ácido malónico (10,2 ml, 53,8 mmol) a una suspensión de NaH (2,2 g de una suspensión al 60 % en aceite mineral, 53,8 mmol) en dioxano (200 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 hora antes de añadir CuBr (7,7 g, 53,8 mmol) y 1-benciloxi-3,5dibromobenceno (9,2 g, 26,9 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 5 horas. Se añadió cuidadosamente solución de HCl (1 M ac., 100 ml) y se extrajo la mezcla cuidadosamente con isohexano (x3). Se

20 lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de HCl (1 M ac.), agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo) para dar, en orden de elución, 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno recuperado (3,2 g, 9,4 mmol) con un rendimiento del 35 % y éster éster etílico de éster terc-butílico de ácido 2-(3-benciloxi-5-bromofenil)malónico (7,2 g, contiene 1,4 equivalentes de éster etílico de éster terc-butílico de ácido malónico, 10 mmol)

25 como un líquido incoloro con un rendimiento del 37 %. Se disolvió éster etílico de éster terc-butílico de ácido 2-(3benciloxi-5-bromo-fenil)malónico (7,2 g, contiene 1,4 equivalentes de éster etílico de éster terc-butílico de ácido malónico, 10 mmol) en AcOH glacial (50 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Se eliminó el AcOH a presión reducida. Se vertió el residuo en solución de Na2CO3 (sat. ac.) y se extrajo la mezcla con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión

30 reducida para dar éster etílico de ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)acético (6,8 g, 9,7 mmol) como un líquido amarillo con un rendimiento del 97 %. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,44-7,30 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).

Preparación de éster etílico de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético

Se añadió éster etílico de ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético (2,50 g, 7,2 mmol) a una solución de ácido 4

35 (trifluorometil)fenilborónico (1,5 g, 8,0 mmol) y K2CO3 (14,4 mmol, 2 M ac.) en DME (25 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos antes de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (al 10 % en peso) y se calentó la mezcla resultante hasta 80 °C durante 4 horas en atmósfera inerte. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con Na2CO3 sat.,

salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo) para dar éster etílico de ácido (5-benciloxi4’trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (2,2 g) como una goma incolora con un rendimiento del 74 %. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,59-7,54 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 8H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,16 (c, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,27 (t, 3H).

Preparación de éster etílico de ácido 2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico

Se añadió gota a gota una solución de LDA (4,5 ml de 1,8 M en THF, 8 mmol) a una solución agitada de éster etílico de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (3 g, 7,3 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a -78 °C antes de añadir gota a gota yodopropano (0,85 ml, 8,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajeron las fases acuosas con EtOAc (x3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo) para dar éster etílico de ácido 2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (2,2 g) como un aceite con un rendimiento del 66 %.

Preparación de ácido 2-(5-(4-fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico

Se disolvió éster etílico de ácido 2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (1,1 g, 2,4 mmol) en EtOH (10 ml) y se agitó con Pd/C al 10 % (116 mg) en una atmósfera de hidrógeno. Después de 19 h, se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró a vacío para proporcionar éster etílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3il)-pentanoico (0,85 g) como un aceite incoloro.

Se añadió trietilamina (100 !l, 0,72 mmol) a una mezcla agitada de éster etílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’-trifluorometilbifenil-3-il)-pentanoico (90 mg, 0,25 mmol), Cu(OAc)2 (68 mg, 0,38 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (70 mg, 0,57mmol), tamices moleculares de 4Å (25 mg, en polvo) y DCM (2 ml) a temperatura ambiente al aire. Después de 24 h, se cargó la mezcla de reacción sobre sílice y se purificó (0-10 % de acetato de etilo en gasolina) para dar éster etílico de ácido 2-(5-(4-fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (67 mg) como un aceite incoloro.

Se disolvió el éster en THF (1,2 ml) y se trató con una solución 1M de KOH en MeOH/agua 6:1 (0,3 ml, 2 eq.). Después de 65 h, se diluyó la mezcla con agua (5 ml), después se acidificó con HCl 1 M (ac.). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 5 ml), después se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar ácido 2-(5-(4-fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (57 mg, al 90 %) como una goma amarillo pálido. CLEM del procedimiento A - 3,65 min.

Ejemplo (ii): ácido 2-(5-(fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico

De una manera análoga al ejemplo 1, usando ácido fenilborónico en lugar de ácido-4-fluorofenilborónico, se preparó ácido 2-(5-(fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico). CLEM del procedimiento A - 3,69 min.

Ejemplo 1

Ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico a) éster metílico de ácido (3,5-bis-benciloxi-fenil)-acético

Se agitó mecánicamente una mezcla de éster metílico de ácido (3,5-dihidroxi-fenil)-acético (de Aldrich, 70 g, 0,385 mol), bromuro de bencilo (137 ml, 1,16 mol), carbonato potásico (160 g, 1.16 mol) y DMF (1,5 l) en N2 a temperatura 5 ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción resultante en una mezcla de 1,5 hielo-agua con agitación

Se obtuvo el precipitado por filtración y se lavó con heptano sucesivamente para eliminar el bromuro de bencilo para dar el compuesto del título (123,7 g) como un sólido marrón que se secó al aire para la reacción siguiente. RMN de 1H (CDCl3): 5 3,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,05 (s, 4H), 6,60 (s, 3H), 7,35-7,50 (m, 10H); Calc. para C23H22O4 (M+H) 363,15, Hallado 363.

10 b) éster etílico de ácido 3-benciloxi-5-hidroxi-fenil)-acético

Se hidrogenó una solución de 50 gramos (1,38 mol) de éster metílico de ácido 3,5-bis-benciloxi-fenil)-acético y NaOH (6,6 g, 1,65 mol) en 1 l de EtOH en presencia de Pd-C al 10 % en un agitador de Parr hasta que se consumió un equivalente de hidrógeno. Se acidificó la mezcla con HCl y después se eliminaron el catalizador y el disolvente para dar

15 un residuo oleoso.

Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna en gel de sílice de ISCO (ISCO) usando EtOACheptano como eluyentes (gradiente del 10 % al 75 % de EtOAc) para dar 25 gramos (rendimiento del 65 %) del compuesto del título (1b). RMN de 1H (CDCl3): 5 1,15-1,20 (t, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,05-4,1 (c, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,4 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H); Calc. para C17H18O4 (M+H) 287,3, Hallado 287.

20 c) éster etílico de ácido (3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-acético

A una solución de éster etílico de ácido 3-(benciloxi-5-hidroxi-fenil)-acético (74,4 g, 0,26 mol) en diclorometano (700 ml) se le añadió piridina (62,5 ml, 0,78 mol). Se enfrió la mezcla hasta 0 °C. A esta solución fría se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (65,6 ml, 0,39 mol), durante 1,5 h, manteniendo la temperatura interna por debajo 25 de 5 °C y se agitó durante otras 0,5 h a 0 °C. Se vertió esta mezcla de reacción en una mezcla de HCl 1 N (420 ml) y hielo húmedo (105 g) y se agitó durante 0,5 h. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 100 ml). Se lavaron las fracciones combinadas con agua (2 x 100 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Se secaron los compuestos orgánicos (MgSO4) y se concentraron a vacío para obtener un líquido rojizo (108 g) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. Calc. para C18H17F3O6S (M+H) 419,07, Hallado

30 419,1.

d) éster etílico de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético

Se agitó mecánicamente una mezcla de éster etílico de ácido (3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-acético (108 g, 0,26 mol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (55,6 g, 0,29 mol), 1,2-dimetoxietano (1,1 l) y Na2CO3 acuoso 5 (2 M, 129 ml, 0,26 mol) al mismo tiempo que se purgaba con N2 a temperatura ambiente durante 10 min. A este sistema se le añadió Pd(Ph3)4 (480 mg, 0,42 mmol) y se calentó a reflujo (95 °C) durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla rojo-marrón con EtOAc (0,5 l) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml). Se secó la fracción orgánica (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se purificó la mezcla en bruto por cromatografía en columna de ISCO para obtener éster etílico de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (107 g, al

10 100 %).

RMN de 1H (CDCl3): 5 1,26 (t, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,17 (c, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,34-7,49 (m, 5H), 7,67 (s, 4H); Calc. para C24H21F3O3 (M+H) 415,14, Hallado 415,2.

e) éster etílico de ácido 2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoico

15 A una solución de compuesto 1d (4,9g, 11,8 mmol) en THF (50 ml) a 78 °C se le añadió Li[N(SiMe3)2] (1 N en THF, 14,2 ml, 14,2 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a -78 °C y después se añadió gota a gota 3-bromo-2-metil-propeno (1,25 ml, 12,4 mmol). Se calentó la solución lentamente hasta -35 °C y se agitó a 35 °C durante 0,5 h. Se desactivó la reacción con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar el

20 compuesto 1e (5,1g, al 92 %) como un aceite transparente; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,191,29 (m, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 4,72 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,35-7,48 (m, 5 H), 7,67 (s, 4 H); Calc. para C28H27F3O3 (M+H) 469,19, Hallado 469.

f) éster etílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico

Se hidrogenó una mezcla de compuesto 1e (5,1g, 10,9 mmol), Pd/C al 10 % (500 mg) en EtOH (50 ml) en H2 (275,8x103 Pa [40 psi]) en un agitador de Parr durante 20 h. Se filtró la mezcla de reacción resultante a través de celite y se concentró el filtrado para dar el compuesto 1f (4,2g, al 100 %) como un aceite transparente; RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,92 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,25 (m, 3 H), 1,49-1,61 (m, 1 H), 1,65-1,70 (m, 1 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 3,67 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 4,10-4,29 (m, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 6,97 (t, J=2,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,65 (s, 4 H); Calc. para C21H23F3O3 (M+H) 381,16, Hallado 381.

g) éster etílico de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanosulfoniloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico

A una solución de compuesto 1f (2,8g, 7,36 mmol) y N-fenil-bis-(trifluorometanosulfonimida) (3,16g, 8,83 mmol) en

10 THF (30 ml) en N2 se le añadió Et3N (2,05 ml, 14,7 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se concentró la solución y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 1g (3,7g, al 98 %) como un aceite incoloro espeso; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,94 (dd, J=6,60, 1,47 Hz, 6 H), 1,22-1,28 (m, 3 H), 1,46-1,52 (m, 1 H), 1,69 (ddd, J=13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 1,98-2,06 (m, 1 H), 3,75 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 4,10-4,21 (m, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,38 (s, 1

15 H), 7,57 (s, 1 H), 7,65-7,75 (m, 4 H); Calc. para C22H22F6O5S (M+H) 513,11, Hallado 513.

h) ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se calentó una mezcla de compuesto 1g (50 mg, 0,098 mmol), 3,5-difluoro-anilina (20 mg, 0,156 mmol), Pd(OAc)2 (6,6 mg, 0,029 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-1,1’-binaftilo racémico (35 mg, 0,088 mmol) y terc-butóxido de sodio (NaOt-Bu) (11,3 mg, 0,12 mmol) en tolueno (1,5 ml) a 85 °C durante 17 h. Después de enfriarla hasta temperatura 20 ambiente, se repartió la solución entre EtOAc y H2O. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar un intermedio de éster etílico. Se agitó una mezcla del intermedio anterior y NaOH (2 N en H2O, 0,147 ml, 0,294 mmol) en THF-MeOH (0,6 ml-0,6 ml) durante 18 h y se concentró. Se añadieron CH2Cl2 y agua y se acidificó la mezcla con HCl 1 N. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas combinadas, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna

25 para dar 38 mg (al 84 %, 2 etapas) del compuesto del título como un sólido blanco; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,91-1,00 (m, 6 H), 1,51-1,62 (m, 1 H), 1,70-1,80 (m, 1 H), 1,99 (dd, J=7,83, 5,87 Hz, 1 H), 3,71 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 6,01 (s a, 1 H), 6,30-6,40 (m, 1 H), 6,50-6,60 (m, 2 H), 7,13 (d, J=1,71 Hz, 1 H), 7,187,29 (m, 2 H), 7,62-7,72 (m, 4 H); Calc. para C25H22F5NO2 (M+H) 464,16, Hallado 464.

Ejemplo 2

30 Ácido 2-[5-(2,4-difluoro-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 2,4-difluoro-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,88-0,99 (m, 6 H), 1,56 (dt, J=13,39, 6,63 Hz, 1 H), 1,72 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,94-2,06 (m, 1 H), 3,69 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 5,70 (s a, 1 H), 6,78-6,85 (m, 1 H), 6,90 (ddd, J=10,94, 8,38, 2,93 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,04-7,14 (m, 2 H), 7,24-7,33 (m, 1 H), 7,64 (c, J=8,31 Hz, 4 H); Calc. para C25H22F5O2 (M+H) 464,16, Hallado 464.

Ejemplo 3 Ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 3,4-bis-trifluorometil-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,88-1,00 (m, 6 H), 1,56 (ddd, J=13,33, 6,85, 6,72 Hz, 1 H), 1,71-1,81 (m, 1 H), 1,95-2,06 (m, 1 H), 370-3,79 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 7,21 (s, 2 H), 7,25 (d, J=4,89 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,43 (s, 2 H), 7,62-7,72 (m, 4 H); Calc. para C27H22F9NO2 (M+H) 564,15, Hallado

10 564.

Ejemplo 4

Ácido 2-[5-(4-isopropil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 4-isopropil-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en el

15 ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,87-0,98 (m, 6 H), 1,20-1,31 (m, 6 H), 1,52-1,63 (m, 1 H), 1,72 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,94-2,05 (m, 1 H), 2,88 (dt, J=13,69, 6,85 Hz, 1 H), 3,67 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 6,99-7,10 (m, 4 H), 7,11-7,20 (m, 3 H), 7,59-7,69 (m, 4 H); Calc. para C28H30F3NO2 (M+H) 470,22, Hallado 470.

Ejemplo 5

Ácido 2-[5-(4-cloro-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 4-cloro-anilina y 1 g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,89-0,98 (m, 6 H), 1,56 (ddd, J=13,33, 6,85, 6,72 Hz, 1H), 1,72 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,94-2,06 (m, 1 H), 3,68 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 6,98-7,06 (m, 3 H), 7,09 (s, 1 H), 7,14 (s, 1H), 7,20-7,31 (m, 2 H), 7,64 (c, J=8,56 Hz, 4 H); Calc. para C25H23ClF3NO2 (M+H) 462,14, Hallado 462.

Ejemplo 6

Ácido 2-[5-(4-fluoro-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluoro-anilina y 1g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,93 (dd, J=6,60, 1,22 Hz, 6 H), 1,51-1,62 (m, 1 H), 1,71 (ddd, 10 J=13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 1,97 (ddd, J=13,57, 7,70, 7,58 Hz, 1 H), 3,67 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 6,95-6,97 (m, 1 H), 6,99-7,09 (m, 6 H), 7,63 (c, J=8,56 Hz, 4 H); Calc. para C25H23F4NO2 (M+H) 446,17, Hallado 446.

Ejemplo 7

Ácido 2-[5-(3,5-dicloro-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

15 Se preparó el compuesto del título a partir de 3,5-dicloro-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,90-1,00 (m, 6 H), 1,55 (ddd, J=13,33, 6,85, 6,72 Hz, 1 H), 1,71-1,81 (m, 1 H), 1,93-2,05 (m, 1 H), 3,71 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 5,90 (a s, 1 H), 6,87-6,96 (m, 3 H), 7,13 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=1,71 Hz, 2 H), 7,62-7,73 (m, 4 H); Calc. para C25H22Cl2F3NO2 (M+H) 496,10, Hallado

496.

20 Ejemplo 8

Ácido 2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 2,5-bis-trifluorometil-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; Calc. para C27H22F9NO2 (M+H) 564,15, Hallado 564. Ejemplo 9 Ácido 2-[5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluoro-2-trifluorometil-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,90-1,00 (m, 6 H), 1,57 (dt, J=13,27, 6,69 Hz, 1 H), 1,71 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,95-2,06 (m, 1 H), 3,69 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 7,02 (d, J=1,71 Hz, 1 H), 7,10-7,19 (m, 3 H), 7,33 (dd, J=8,68, 3,06 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=9,05, 4,89 Hz, 1 H), 7,65 (c,

10 J=8,40 Hz, 4 H); Calc. para C26H22F7NO2 (M+H) 514,15, Hallado 514.

Ejemplo 10

Ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenilaminobifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 3-trifluorometil-anilina compuesto 1g en las condiciones descritas en

15 el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,90-1,00 (m, 6 H), 1,57 (dt, J=13,39, 6,63 Hz, 1 H), 1,70-1,79 (m, 1 H), 1,94-2,05 (m, 1 H), 3,71 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,12-7,23 (m, 5 H), 7,30-7,40 (m, 2 H), 7,66 (c, J=8,40 Hz, 4 H); Calc. para C26H23F6NO2 (M+H) 496,16, Hallado 496.

Ejemplo 11

Ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenilamino)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 4-trifluorometil-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en

el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 0,95 (d, J=6,36 Hz, 6 H), 1,57 (dt, J=113,27, 6,69 Hz, 1 H), 1,74 (ddd, J=13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,96-2,05 (m, 1 H), 3,66-3,76 (m, 1 H), 7,07-7,12 (m, 2 H), 7,147,20 (m, 2 H), 7,25-7,29 (m, 1 H) 7,50 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,62-7,72 (m, 4 H); Calc. para C26H23F6NO2 (M+H) 496,16, Hallado 496.

Ejemplo 12

Ácido 2-[5-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título a partir de 4-cloro-3-trifluorometil-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,88-0,98 (m, 6 H), 1,55 (ddd, J=13,33, 6,85, 6,72 10 Hz, 1 H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,92-2,01 (m, 1 H), 3,71 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=1,71 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,267,34 (m, 2 H), 7,35-7,45 (m, 2 H), 7,71-7,80 (m, 4 H); Calc. para C26H22ClF6NO2 (M+H) 530,12, Hallado 530.

Ejemplo 13

Ácido 2-[5-(4-ciano-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

15 Se preparó el compuesto del título a partir de 4-ciano-anilina y compuesto 1g en las condiciones descritas en el ejemplo 1; Calc. para C26H23F3N2O2 (M+H) 453,17, Hallado 453. Ejemplo 14 Ácido 2-[5-(4-ciano-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-2,4-dimetil-pentanoico

20 Se sometió a microondas (300 w) una mezcla de compuesto 1g (50 mg, 0,098 mmol), 4-ciano-anilina (20 mg, 0,169 mmol), Pd(OAc)2 (6,6 mg, 0,029 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-1,1’-binaftilo racémico (35 mg, 0,088 mmol) y NaOt-Bu (11,3 mg, 0,12 mol) en tolueno (1,5 ml) a 140 °C durante 10 min. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se repartió la solución entre EtOAc y H2O. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar un intermedio de éster etílico.

A una mezcla del intermedio anterior en THF (1 ml) se le añadió KOt-Bu (1 M en THF, 0,098 ml, 0,098 mmol). Después de agitarla durante 30 min, se le añadió MeI (42 mg, 0,295 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 h, se concentró y se purificó por CCF preparativa para dar un intermedio de éster

5 metilado.

Se preparó el compuesto del título a partir del intermedio anterior en las mismas condiciones de saponificación descritas en el ejemplo 1; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,89 (d, J=6,85 Hz, 3 H), 1,00 (d, J=6,60 Hz, 3 H), 1,73 (m, 1 H), 2,23 (d, J=5,87 Hz, 1 H), 2,28-2,33 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 6,89-6,92 (m, 2 H), 7,44 (t, J=1,71 Hz, 1 H), 7,50-7,55 (m, 3 H), 7,71 (t, J=1,59 Hz, 1 H), 7,77-7,85 (m, 4 H); Calc. para C27H25F3N2O2 (M+H) 467,19, Hallado

10 467.

Ejemplo 15

Ácido 2-[5-(3-isopropil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido (3,5-bis-benciloxi-fenil)-acético

Se trató éster metílico de ácido (3,5-dihidroxi-fenil)-acético (5 g, 27,4 mmol) en DMF anhidra (20 ml) con K2CO3 (11,4 g, 82,5 mmol) y bromuro de bencilo (6,5 ml, 55 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el

20 compuesto del título como un sólido marrón (9,82 g, al 99 %).

b) éster metílico de ácido 2-(3,5-bis-benciloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico

Se añadió gota a gota una solución 2 M de LDA en THF-heptano-etilbenceno (21,5 ml, 43,0 mmol) durante 12 min a una solución agitada de éster metílico de ácido (3,5-bis-benciloxifenil)acético (13,0 g, 35,9 mmol) en THF (80 ml) a 78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se mantuvo la temperatura por debajo de -70 °C durante otros 50 min, después se añadió 3-bromo-2-metilpropeno (4,0 ml, 39,7 mmol) en una porción y se calentó la mezcla de reacción

5 hasta 0 °C. Después de 2 h se concentró la mezcla a vacío, se diluyó con NH4Cl ac. sat. (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 0-10 % de EtOAc en éster de petróleo) para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo (14,1 g, al 94 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,42-7,25 (m, 10H), 6,58 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,02 (s, 4H), 4,74 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,74 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H), 2,38 (dd, 1H), 1,70 (s, 3H).

10 c) éster metílico de ácido 2-(3-benciloxi-5-hidroxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico

Se añadió Pd/C al 10 % (Aldrich, n.º de cat. 205699, 0,55 g) a una solución agitada de éster metílico de ácido 2-(3,5bis-benciloxifenil)-4-metil-pent-4-enoico (14,1 g, 33,8 mmol) y NaOH (1,50 g, 37,5 mmol) en MeOH (180 ml) a temperatura ambiente. Se continuó con la agitación durante 1 h en H2 (1 atm), después se filtró la mezcla a través de 15 Celite, se concentró a vacío, se suspendió en agua (100 ml) y se ajustó hasta pH 2 con HCl 1 M. Se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 180 ml); se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 0-30 % de EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del título como un aceite amarillo (7,40 g, al 67 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,41-7,25 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,01 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (dd,

20 1H), 2,38 (dd, 1H), 1,71 (s, 3H); TR = 3,14 min. Espectro de masas (ESI, m/z) 325 (M-1)

d) éster metílico de ácido 2-(3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico

Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (3,3 ml, 10,1 mmol) a una solución agitada de éster metílico de ácido 2-(3-benciloxi-5-hidroxifenil)-4-metil-pent-4-enoico (4,5 g, 13,8 mmol) y piridina (3,0 ml, 38,7 mmol) en DCM

25 (80 ml) a 0 °C, después se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1 h, se lavó la mezcla con HCl 1 M (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el producto del título como un aceite naranja (6,10 g, al 96 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,42-7,30 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,05 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,77 (t, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,69 (s, 3H).

e) éster metílico de ácido 2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoico

Se purgó una mezcla de éster metílico de ácido 2-(3-benciloxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico (4,3 g, 9,4 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (2,6 g, 13,7 mmol), solución de K2CO3 (2 M, 9,4 ml) y DME (50 ml) con N2 tres veces antes de añadirle Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,3 mmol). Se calentó la mezcla a 95 °C durante 5 h (seguido de HPLC). Se diluyó la mezcla con EtOAc (200 ml) y después se lavó sucesivamente con solución de NaHCO3 y salmuera. Se secó la fase orgánica (Mg2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite. Se usó el residuo en bruto en la siguiente etapa.

f) éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico

10 Se añadió Pd/C al 10 % (Aldrich, n.º de cat. 205699, 0,30 g) a una solución agitada de éster metílico de ácido 2-(5benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoico (2,71 g, 5,96 mmol) en MeOH (75 ml) a temperatura ambiente. Se continuó con la agitación durante 2 días en H2 (1 atm). Después se filtró la mezcla a través de Celite, se concentró a vacío para dar el compuesto (1,83 g, al 84 %) como un aceite amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,70-7,60 (m, 4H), 7,08 (t, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 5,56 (s a, 1H),

15 3,73-3,5 min (m, 4H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,56-1,42 (m, 1H), 0,92 (d, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): 365 (M-H);

g) éster metílico de ácido 2-[5-(3-isopropil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico

Se agitó una mezcla de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (50 mg, 0,14 mmol), ácido 3-isopropilfenil borónico (45 mg, 0,27 mmol), acetato de cobre (26 mg, 0,14 mmol), trietilamina (57

5 μl, 0,4 mmol) y tamices moleculares de 4 Å en polvo en DCM (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo) da el compuesto del título (32 mg, al 48 %).

h) ácido 2-[5-(3-isopropil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se agitó una mezcla de éster metílico de ácido 2-[5-(3-isopropil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico

10 (33 mg, 0,07 mmol), THF (0,6 ml), LiOH ac. al 10 % (0,2 ml) y MeOH (0,6 ml) a 30 °C durante 3 h. Se concentró la solución y se diluyó el residuo con H2O (1 ml) y después se acidificó con HCl conc. Se extrajo la solución acuosa con DCM (3 x 1 ml) y se filtraron las fases orgánicas a través de filtro de PTFE. Se concentró la solución a vacío para dar un residuo sólido. Se purificó el sólido usando HPLC preparativa en fase inversa (MeCN, H2O) para proporcionar el compuesto del título (21,6 mg, al 67 %).

15 RMN de 1H (CD3Cl; 400 MHz): 5 7,64 (dd, 4H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,11 (s a, 1H), 7,05 (s a), 7,00 (dd, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,23 (d, 6H), 0,92 (d, 6H).

Ejemplo A

Éster metílico de ácido 2-(4’-cloro-5-hidroxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 70 % a partir de éster metílico de ácido 2-(3-benciloxi-5trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (d)) en las condiciones descritas en el ejemplo 15 etapa (e-f) usando ácido 4-cloro-5-trifluorometilfenilborónico en la etapa (e). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,98 (s a, 1H),

25 3,68 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,92 (d, 6H);. Espectro de masas (m/z, ESI) 399 (M-H)

Ejemplo B Éster metílico de ácido 2-(3’-fluoro-5-hidroxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 73 % a partir de éster metílico de ácido 2-(3-benciloxi5 5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (d)) en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (e-f) usando ácido 3-fluoro-5-trifluorometilfenilborónico en la etapa (e).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,59 (s, 1H), 7,44 (dm, 1H, J=9,3 Hz), 7,30 (dm, 1H, J=8,3 Hz), 7,06 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,92 (d, 6H, J=6,6 Hz).

10 Ejemplo C

Éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 38 % a partir de éster metílico de ácido 2-(3-benciloxi-5trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-4-metil-pent-4-enoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (d)) en las condiciones

15 descritas en el ejemplo 15, etapa (e-f) usando ácido 3,5-bis-trifluorometilfenilborónico en la etapa (e).

RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,96 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 0,93 (d, 6H);. Espectro de masas (ESI, m/z): 433 (M-H);

Ejemplo 16

20 Ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

a) éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 43 % a partir de éster metílico del ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico y ácido 4-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el 5 ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 15 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,75-7,55 (m, 6H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 3H), 3,85-3,65 (m,

10 1H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,62-1,45 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).

Ejemplo 17

Ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3,4,5-trifluoro-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

a) éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3,4,5-trifluoro-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 30 % a partir de éster metílico del ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico y ácido 3,4,5-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el

ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

5 Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 60 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’trifluorometil-5-(3,4,5-trifluoro-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,66 (dd, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,61 (m, 2H), 3,77 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).

Ejemplo 18

10 Ácido 2-[5-(4-fluoro-3-metoxi-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5-(4-fluoro-3-metoxi-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 30 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’15 trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico y ácido 4-fluoro-3-metoxifenilborónico en las condiciones descritas en el

ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 60 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(4-fluoro-3metoxifenoxi)-4’-trifluorometil-bi-fenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa 20 (h). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,64 (dd, 4H), 7,27 (s, 1 H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,55, (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (t, 1 H), 2,0 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).

Ejemplo 19 Ácido 2-[5-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 25 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico y ácido 4-metoxi-3-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

10 b) ácido 2-[5-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 60 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(4-metoxi-3trifluorometil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,66 (dd, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,00 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).

15 Ejemplo 20

Ácido 2 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

a) éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 25 % a partir de éster metílico del ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico y ácido 3-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el 5 ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 60 % a partir de ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h).

RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,61 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,77 (m, 2H), 10 6,69 (m, 1H), 3,62 (t, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 0,83 (dd, 6H).

Ejemplo 21 Ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

a) éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]15 pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 50 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’cloro-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo A) y ácido 3-fluoro-5trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il)-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 90 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’-cloro3’-trifluorometil-5-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,79 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 3,59 (t, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,83 (d, 6H).

Ejemplo 22 Ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

a) éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 71 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’cloro-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo A) y ácido 3-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

15 Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 100 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’cloro-3’-trifluorometil-5-(3-trifluorometilfenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,77 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 3,56 (t, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,81 (d, 6H).

Ejemplo 23

20 Ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3,5-difluorofenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

a) éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3,5-difluorofenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 49 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’cloro-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo A) y ácido 3,5-difluorofenilborónico en 5 las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-cloro-3’-trifluorometil-5-(3,5-difluorofenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 100 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-[4’cloro-3’-trifluorometil-5-(3,5-difluorofenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,78 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,46

10 (m, 3H), 3,55 (t, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,81 (d, 6Hz).

Ejemplo 24

Ácido 4-metil-2-(5-fenoxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico

a) éster metílico de ácido 4-metil-2-(5-fenoxi-4’-trifluoroetil-bifenil-3-il)-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 21 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (f)) ácido bencenoborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-(5-fenoxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 83 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-(5-fenoxi4’-trifluoroetil-bifenil-3-il)-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15 etapa (h).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,64 (d, 2H, 8,6 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,34 (dd, 2H, J=7,6, 0,76 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,05 (m, 4H), 3,68 (t, 1H, J=7,7 Hz), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H, J=6,6, 2,5 Hz).

Ejemplo 25 Ácido 2-[5-(4-fluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

10 a) éster metílico de ácido 2-[5-(4-fluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 43 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (f)) y ácido 4-fluorobencenoborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

15 b) Ácido 2-[5-(4-fluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 100 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(4-fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,61 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,24 (s, 1H), 6,98 (m, 6H), 3,62 (m, 1H), 1,88 (m, 1 H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,85 (dd, 6H, J=6,3, 3,3 Hz).

Ejemplo 26 Ácido 2-[5-(3-fluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5-(3-fluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 26 % a partir éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (f)) y ácido 3-fluorobencenoborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) Ácido 2-[5-(3-fluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

10 Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 100 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(3-fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,61 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,68 (dt, 1H, J=10,1, 2,3 Hz), 3,62 (s a, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 0,84 (dd, 6H, J=6,4, 3,4 Hz).

15 Ejemplo 27

Ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 15 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (f)) y ácido 3,55 difluorobencenoborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 100 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-difluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,66 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J=2,3, 0,51

10 Hz), 7,07 (m, 1H), 6,50 (m, 3H), 3,69 (t, 1H, J=7,8 Hz), 1,94 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (dd, 6H, J=6,6, 2,5 Hz).

Ejemplo 28

Ácido 2-[5-(4-metoxi-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

15 a) éster metílico de ácido 2-[5-(4-metoxi-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 17 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (f)) y ácido 4-metoxibenceno borónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 2-[5-(4-metoxi-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

5 Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 100 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(4-metoxifenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,64 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,01 (m, 4H), 6,89 (d, 2H, J=9,1 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s a, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,91 (dd, 6H, J=6,6, 2,0 Hz).

Ejemplo 29

10 Ácido 2-[5-(4-cloro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5-(4-cloro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 35 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’15 trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (f)) y ácido 4-clorobenceno borónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 2-[5-(4-cloro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 83 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(4-clorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15 etapa (h).

20 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,62 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,27 (m, 3H), 7,02 (d, 2H, J=1,5 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,8 Hz), 3,62 (t, 1H, J=7,7 Hz), 1,88 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 0,86 (dd, 6H, J=6,6, 4,0 Hz).

Ejemplo 30 Ácido 2-[5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 10 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-4’trifluorometilbifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 15, etapa (f)) y ácido 3-fluoro,5trifluorometilbenceno borónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 2-[5-(4-cloro-fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

10 Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 44 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(3-fluoro-5trifluorometilfenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,68 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,63 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,37 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,87 (dt, 2H, J=9,6, 2,3 Hz), 3,71 (t, 1H, J=7,8 Hz), 1,95 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H, J=6,6, 2,3 Hz).

15 Ejemplo 31

Ácido 2-[3’-fluoro-5’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[3’-fluoro-5’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 34 % a partir de éster metílico de ácido 2-(3’-fluoro-5hidroxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo B) y ácido 3-trifluorometilbenceno 5 borónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 99 % a partir de éster metílico de ácido 2-[3’-fluoro-5’trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,57 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,32 (m, 2H),

10 7,27 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H, J=8,1, 2,0 Hz), 7,14 (t, 1H, J=2,3, 1,77 Hz), 7,10 (t, 1H, J=2,0, 1,77 Hz), 3,74 (t, 1H, J=7,8 Hz), 2,00 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,54, (m, 1H), 0,93 (dd, 6H, J=6,6, 1,8 Hz).

Ejemplo 32

Ácido 2-[3’-fluoro-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-5’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

15 a) éster metílico de ácido 2-[3’-fluoro-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-5’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 73 % a partir de éster metílico de ácido 2-(3’-fluoro-5hidroxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo B) y ácido 3-fluoro-5trifluorometilbenceno borónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 2-[3’-fluoro-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-5’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

5 Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 26 % a partir de éster metílico de ácido 2-[3’-fluoro-5-(3fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-5’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,58 (s a, 1H), 7,43 (d a, 1H, J=9,6 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,16 (s a, 1H), 7,12, (s a, 1H), 7,06, (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J=9,4 Hz), 3,83 (s a, 1H), 2,00 (s a, 1H), 1,78 (s a, 1 H), 1,52 (s a, 1H), 0,92 (s a, 6H).

10 Ejemplo 33

Ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-3’-fluoro-5’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-3’-fluoro-5’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

15 Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 83 % a partir de éster metílico de ácido 2-(3’-fluoro-5hidroxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo B) y ácido 3,5-difluorobenceno borónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 40 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-difluoro

20 fenoxi)-3’-fluoro-5’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,57 (s a, 1H), 7,42 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 7,12 (s a, 1H), 6,59-6,51 (m, 3H), 3,77 (s a, 1H), 2,00 (s a, 1H), 1,75 (s a, 1H), 1,54 (s a, 1H), 0,94 (d, 6H, J=5,3 Hz).

Ejemplo 34 Ácido 2-[5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 35 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-3’,5’bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo C) y ácido 3-fluoro-5-trifluorometilfenilborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

10 b) ácido 2-[5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenoxi)-3’,5’-bis-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 61 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(3-fluoro-5trifluorometilfenoxi)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,96 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,57-1,53 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).

15 Ejemplo 35

Ácido 2-[3’,5’-bis-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[3’,5’-bis-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 60 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-3’,5’bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo C) y ácido 3-trifluorometilfenilborónico en 5 las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 2-[3’,5’-bis-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 62 % a partir de éster metílico de ácido 2-[3’,5’-bistrifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,95 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,27 (s,

10 1H), 7,2 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 3,76 (t, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).

Ejemplo 36

Ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

15 a) éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 15 % a partir de éster metílico de ácido 2-[3’,5’-bistrifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo C) y ácido 3,5difluoro-fenilborónico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (g).

b) ácido 2-[5-(3,5-difluoro-fenoxi)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 45 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-difluorofenoxi)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 15, etapa (h). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,95 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,59-6,51 (m, 3H), 2,64 (s, 2H) 2,07-1,98 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).

Ejemplo 37 Ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-cloro-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-(4’-cloro-5-trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil10 pentanoico

Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (93 μl, 0,57 mmol) a una solución agitada de éster metílico de ácido 2-(4’-cloro-5-hidroxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo A)(150 mg, 0,38 mmol) y piridina (88 μl, 1,1 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y

15 se agitó durante 1 h, después se le añadió ácido clorhídrico 1 M. Se filtró la fase orgánica a través de una frita de politetrafluoroetileno (PTFE) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (205 mg, al 100 %) como un aceite naranja.

b) éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-cloro-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se agitó una mezcla de éster metílico de ácido 2-(4’-cloro-5-trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4metil-pentanoico (48 mg, 0,10 mmol), 3,5-bis-(trifluorometil)-anilina (18 μl, 0,12 mmol), terc-butóxido de sodio (9,8 mg, 0,10 mmol), Pd(OAc)2 (2,5 mg, 0,01 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino-1,1’-binaftilo (3,5 mg, 0,01 mmol) y tolueno (1 ml) bajo radiación de microondas a 130 °C para 3 x 10 min. Se diluyó la mezcla con tolueno (9 ml), se lavo con HCl 1

5 M (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (dietiléter-éter de petróleo) para obtener el producto del título como un polvo incoloro (28 mg, al 44 %). Espectro de masas (ESI, m/z): 610, 612 (M-H).

c) ácida 2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-cloro-3’-trifluorometil 1-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se agitó una mezcla de éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-cloro-3’-trifluorometilbifenil-310 il]-4-metil-pentanoico (10 mg, 0,02 mmol), THF (0,6 ml), LiOH ac. al 10 % (0,2 ml) y MeOH (0,6 ml) a 30 °C durante 3

h. Se concentró la solución y se diluyó el residuo con H2O (1 ml) y después se acidificó con HCl concentrado (conc.). Se extrajo la solución acuosa con DCM (3 x 1 ml) y se filtraron las fases orgánicas a través de filtro de PTFE. Se concentró la solución a vacío para dar un residuo sólido. Se purificó el sólido usando HPLC preparativa en fase inversa (MeCN, H2O) para proporcionar el compuesto del título (3 mg, al 30%). Espectro de masas (m/z, ESI) 598,

15 600 (M+H).

Ejemplo 38

Ácido 2-[4’-cloro-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[4’-cloro-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-420 metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 28 % a partir de éster metílico de ácido 2-(4’-cloro-5trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico y 3-fluoro-5-(trifluorometil)anilina en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (b). Espectro de masas (ES-, m/z): 560, 562 (M-H);

25 b) ácido 4-metil-2-[4’-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenoxi)-bifenil-3-il]-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 73 % a partir de éster metílico de ácido 2-[4’-cloro-5-(3fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el

ejemplo 37, etapa (c).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,80 (s a, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 3H), 5,93 (s a,

30 1H), 3,65 (s a, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0,90 (s a, 6H). Espectro de masas (ES+, m/z): 548, 550 (M+H)

Ejemplo 39 Ácido 2-[4’-cloro-5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[4’-cloro-5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 35 % a partir de éster metílico de ácido 2-(4’-cloro-5trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico y 2,5-bis-(trifluorometil)anilina en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (b).

10 b) ácido 2-[4’-cloro-5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 86 % a partir de éster metílico de ácido 2-[4’-cloro-5-(2,5bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (c).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,83 (s a, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,31 (s a, 1H),

15 3,75 (s a, 1H), 1,98 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H), 1,54 (m, 1H), 0,93 (s a, 6H). Espectro de masas (ESI+, m/z): 598, 600 (M+H)

Ejemplo 40

Ácido 2-[5’-fluoro-5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

20 a) éster metílico de ácido 2-(3’-fluoro-5-trifluorometanosulfoniloxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 91 % a partir de éster metílico de ácido 2-(3’-fluoro-5hidroxi-5’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo B) en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (a). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,58; (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (dm, 1H, J= 9,1 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,36, (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (d, 6H, J= 6,8 Hz).

b) éster metílico de ácido 2-[5’-fluoro-5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metilpentanoico

10 Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 100 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5’-fluoro-5trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico y 2,5-bis-(trifluorometil)anilina en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (b).

c) ácido 2-[5’-fluoro-5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 42 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5’-fluoro-5-(2,5

15 bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (c).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,70 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (m ,3H), 6,31 (s a, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,93 (m, 6H); Espectro de masas (ESI, m/z): 582 (M+H)

Ejemplo 41 20 Ácido 2-[5’-fluoro-5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5’-fluoro-5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 100 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5’-fluoro-55 trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 40, etapa (a)) y 4fluoro-2-(trifluorometil)anilina en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (b).

b) ácido 2-[5’-fluoro-5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 82 %a partir de éster metílico de ácido 2-[5’-fluoro-5-(4fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el 10 ejemplo 37, etapa (c).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,54 (s a, 1H), 7,41-7,29 (m, 4H), 7,18-7,02 (m, 4H), 5,94 (s a, 1H), 3,75 (1H), 1,99 (1H), 1,73 (1H), 1,56 (1H), 0,93 (6H); Espectro de masas (ESI, m/z): 532 (M+H)

Ejemplo 42 Ácido 2-[5’-fluoro-5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) éster metílico de ácido 2-[5’-fluoro-5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometilbifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 97 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5’-fluoro-520 trifluorometanosulfoniloxi-3’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo 40, etapa (a)) y 3,5-bis-(trifluorometil)anilina en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (b).

b) ácido 2-[5’-fluoro-5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 46 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5’-fluoro-5-(3,5bis-trifluorometil-fenilamino)-3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (c).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,56 (1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 6,12 (1H), 3,78 (1H), 1,96 (1H), 1,78 (1H), 1,53 (1H), 0,92 (1H); Espectro de masas (ESI, m/z): 582 (M+H)

Ejemplo 43 Ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

10 a) éster metílico de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 95 % a partir de éster metílico de ácido 2-(5-hidroxi-3’,5’bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoico (preparado en el ejemplo C) en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (a). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): RMN de 1H 5 (400 MHz, CD3Cl): 5 7,96 (s, 2H), 7,94 (s, 1H),

15 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 3,80 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).

b) éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 47 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico y 3,5-bis-trifluorometil-anilina en las

20 condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (b).

c) ácido 2-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 66 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (c). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,95 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,23-7,22 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,76 (t, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).

Ejemplo 44

Ácido 2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

10 a) éster metílico de ácido 2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 39 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-(5trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el ejemplo 43, etapa (a)) y 2,5

15 bis-trifluorometil-anilina en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (b).

b) ácido 2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 40 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(2,5-bistrifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (c). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,96 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (s,

20 3H), 7,21 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,76 (t, 1H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).

Ejemplo 45

Ácido 2-[5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico a) éster metílico de ácido 2-[5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 46 % a partir de éster metílico de ácido 4-metil-2-(55 trifluorometanosulfoniloxi-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico (preparado en el ejemplo 43, etapa (a)) y 4fluoro-2-trifluorometil-anilina en las condiciones descritas en el ejemplo 37, etapa (b).

b) ácido 2-[5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 83 % a partir de éster metílico de ácido 2-[5-(4-fluoro-2trifluorometil-fenilamino)-3’,5’-bis-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico en las condiciones descritas en el 10 ejemplo 37, etapa (c).

RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl): 5 7,92 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 4H), 5,96 (s, 1H), 3,71 (t, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).

Ejemplo 46 Ácido (R) 2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

a) ácido 5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético

A una solución de éster etílico de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (120 g, 0,29 mol) en THF (1,2 l) se le añadió agua (240 ml), LiOH·H2O (16 g, 0,32 mol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente 20 durante 16 h. Se filtró la solución y se concentró a vacío para eliminar el THF. Se acidificó el líquido espeso resultante hasta pH 2 mediante la adición de solución acuosa de HCl 2 N y se agitó mecánicamente la suspensión blanca durante 1 h a temperatura ambiente. Se recuperó el producto húmedo después de la filtración y se disolvió en

EtOAc (500 ml). Se separó la fase orgánica del agua, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para obtener ácido (5benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (105 g, al 94 %).

RMN de 1H (d6-DMSO): 5 3,64 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,81 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 12,25 (s a, 0,6H); Calc. para C22H17F3O3 (M+H) 387,11, Hallado 387.1.

b) 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona

A una solución agitada mecánicamente de ácido (5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (20 g, 52 mmol) en THF (104 ml) a -78 °C se le añadieron N-metil morfolina (NMM) (6,3 ml, 57 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (7,0 ml, 57 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. Se agitó esta mezcla a -78 °C durante 15 10 minutos y a 0 °C a 1h. Se eliminó por filtrado el sólido blanco para recibir el anhídrido en el filtrado, que se enfrió de nuevo a -78 °C. En un matraz separado, a una solución de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (9,6 g, 54,4 mmol) en THF (109 ml) a -78 °C se le añadió nBuLi (1,6 M en hexanos, 34 ml, 54,4 mol), gota a gota, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C y se agitó a -78 °C durante 45 min. Se canuló este auxiliar quiral metalado al anhídrido a -78 °C y se calentó hasta 0 °C durante 1,5h. Se agitó la mezcla resultante adicionalmente a 0 °C

15 durante 30 minutos y se desactivó mediante la adición de un exceso de solución acuosa saturada de NH4Cl. Se diluyó la solución con EtOAc (200 ml) y se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de N2HCO3 (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Se secó la solución sobre MgSO4 y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el material en bruto por cromatografía en columna en gel de sílice de ISCO para proporcionar 20,3 g (72 %) de 4bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco.

20 RMN de 1H (CDCl3): 5 2,76 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,35 (c, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,04-7,46 (m, 13H), 7,67 (s, 4H); Calc. para C32H26F3NO4 (M+H) 546,18, Hallado 546,3.

c) 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona

A una solución incolora de 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona (6,0 g, 11,00

25 mmol) en THF seco (22 ml) a -78 °C se le añadió hexametil disilazida de sodio (NaHMDS) (1 M en solución de THF, 12,11 ml, 12,11 mmol), gota a gota, manteniendo la temperatura interna por debajo de -75 °C. Se agitó la solución roja resultante a -78 °C durante 30 minutos. A esto se le añadió 3-bromo-2-metil propeno (4,44 ml, 44 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -75 °C. Cuando la adición estaba casi completa, el sistema se volvió verde. En ese punto, se retiró rápidamente el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de hielo húmedo y se

30 completó la adición. Se agitó la mezcla de reacción adicionalmente a 0 °C durante 30 min y se desactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl. Se diluyó el sistema con EtOAC (100 ml) y se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 50 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó la mezcla en bruto en una columna de gel de sílice de ISCO para proporcionar 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,3 g, al 95 %). RMN de 1H (CDCl3): 5 1,80 (s, 3H), 2,46 (dd, 1H), 2,75

35 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,48 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,21-7,49 (m, 11H), 7,67 (s, 4H); Calc. para C36H32F3NO4 (M+H) 600,23, Hallado 600,3.

d) 4-bencil-3-[2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona

A una solución de 4-bencil-3-[2-(5-benciloxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,7 g, 11,2 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (670 mg; al 10 % en peso). Se hidrogenó la suspensión

5 negra a 326,26x103 Pa-326,26x103 Pa (45-45 psi) durante la noche. Se filtró la mezcla a través de celite y se eliminó el disolvente a vacío para obtener 4-bencil-3-[2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2ona relativamente pura (5,4 g, al 93 %).

RMN de 1H (CDCl3): 5 0,94 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,25 (t, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 6H), 7,67 (s, 4H); Calc. para C29H28F3NO4

10 (M+H) 512,20, Hallado 512,3.

e) éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico

A una solución de 4-bencil-3-[2-(5-hidroxi-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona (32 g, 62,6

15 mmol) en diclorometano (170 ml) se le añadió piridina (15,0 ml). Se enfrió el sistema hasta 0 °C. A esta solución fría se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (16 ml, 94 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C y se agitó durante otras 0,5 h a 0 °C. Se vertió esta mezcla de reacción en una mezcla de HCl 1 N (100 ml) y hielo húmedo (25 g) y se agitó durante 0,5 h. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 100 ml). Se lavaron las fracciones combinadas con agua (2 x 100 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml) y salmuera (2 x

20 100 ml). Se secaron las fases orgánicas (MgSO4) y se concentraron a vacío para recibir un líquido rojizo que se purificó por cromatografía en columna de ISCO para recibir éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-3metilbutil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (34 g, al 84 %).

RMN de 1H (CDCl3): 5 0,96 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,33 (t, 1H), 7,20-7,38 (m, 7H), 7,70 (m, 5H); Calc. para C30H27F6NO6S (M+H)

25 644,15, Hallado 644,2.

f) 4-bencil-3-{2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoil}-oxazolidin2-ona

A una solución de éster 5-[1-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil)-3-metil-butil]-4’-trifluorometil-bifenil-3-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (4,84 g, 7,53 mmol) en tolueno (38 ml) en un tubo cerrado se le añadieron 2,5-bistrifluorometil-fenilamina (1,42 ml, 9,04 mmol), [1,1’]binaftalenil-2-il-di-terc-butil-fosfano (300 mg, 0,75 mmol), Pd (OAc)2 (169 mg, 0,75 mmol) y KOtBu (7,53 ml de solución 1,0 M en THF, 7,53 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 120 °C durante 1 h. A esto se le añadió otra porción de cada uno de [1,1’]binaftalenil-2-il-di-terc-butilfosfano (300 mg, 0,75 mmol), Pd(OAc)2 (169 mg, 0,75 mmol) y KOtBu (3,77 ml de solución 1,0 M en THF, 3,77 mmol) y se calentó durante 1 h adicional. Se enfrió el sistema hasta temperatura ambiente y se desactivó mediante la adición lenta de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Se secó la fracción orgánica (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se purificó la mezcla en bruto por cromatografía en columna de ISCO para obtener 4-bencil-3-{2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoil}-oxazolidin-2-ona (2,32 g, al 43 %).

RMN de 1H (CDCl3): 5 0,97 (d, 3H), 0,99, (d, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,28 (t, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,17-7,40 (m, 9H), 7,59 (s, 1H), 7,69 (m, 5H); Calc. para C37H31F9N2O3 (M+H) 723,22, Hallado 723,3.

g) ácido (R)-2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

A una solución de 4-bencil-3-{2-[5-(2,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoil}oxazolidin-2-ona (2,55 g, 3,53 mmol) en THF (15 ml) se le añadió agua (5 ml). Se enfrió el sistema hasta 0 °C. A esta solución fría se le añadió LiOH·H2O (148 mg, 3,53 mmol) y H2O2 al 30 % (1,20 ml, 10,59 mmol) y se agitó a 0 °C durante 15 min. Se desactivó el exceso de H2O2 mediante la adición de solución acuosa 1,5 M de Na2SO3 (7,06 ml, 10,59 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se eliminó el disolvente orgánico a vacío. Se acidificó el líquido resultante hasta pH = 2 mediante la adición de solución acuosa 1 N de HCl. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml) y se secó (MgSO4). Se concentró la mezcla a vacío para recibir una mezcla en bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice de ISCO para proporcionar ácido (R) 2-[5-(2,5-bistrifluorometil-fenilamino)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico (1,15 g, al 58 %).

RMN de 1H (CDCl3): 5 0,94 (d, 6H), 1,56 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,17-7,29 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,67 (m, 5H); Calc. para C27H22F9NO2 (M+H) 564,15, Hallado 564,3.

Determinación del efecto de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2 (Cox-1, Cox-2)

Se determinó la inhibición de Cox-1 y Cox-2 usando el ensayo colorimétrico de cribado de inhibidor de Cox proporcionado por Cayrman Chemical Company, Ann Arbor, MI, Estados Unidos. (N.º de cat. 760111) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Los compuestos de la invención mostrarán una inhibición <50 % a 100 !M.

Cribado de los compuestos de la invención por su actividad moduladora de y-secretasa

Se llevó a cabo el cribado usando células SKNBE2 portadoras de la APP 695 natural, cultivadas en mezcla DMEM/NUT F12 (HAM) proporcionada por Gibco (N.º de cat. 31330-38) que contenía suero/Fe al 5 % complementado con un 1 % de aminoácidos no esenciales.

Se hicieron crecer las células hasta cerca de la confluencia.

Se realizó el cribado usando el ensayo descrito en Citron et al., (1997) Nature Medicine 3: 67.

Valores de CI50 de compuestos de la invención seleccionados sobre la actividad y-secretasa.

Intervalo de actividad 10-100 uM

ácido 2-(5-(4-fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico; (ejemplo I) ácido 2-(5-(fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico; (ejemplo ii)

Compuesto N.º

CE50 de A� 42 de WTAPP SKNBE2, μM % de inhibición de Aß 42 de WTAPP SKNBE2 a 3 μM

1

73

2

62

3

0,30

4

0,29

5

79

6

66

7

0,42

(continuación)

Compuesto N.º

CE50 de A� 42 de WTAPP SKNBE2, μM % de inhibición de Aß 42 de WTAPP SKNBE2 a 3 μM

8

0,20

9

0,28

10

0,41

11

0,50

12

81

13

52

14

17

15

65

16

2,25

17

1,85

18

19

19

22

20

0,66

21

0,14

22

81

23

80

24

45

25

54

26

58

27

0,77

28

-3

29

62

30

0,33

31

84

32

87

33

59

34

0,26

35

90

36

90

37

0,46

38

0,11

39

95

40

0,33

41

67

42

75

43

89

44

0,24

45

85

46

0,10

Demostración del efecto in vivo

Se pueden usar agentes de disminución de Aß42 de la invención para tratar la EA en mamíferos tales como seres humanos o, de forma alternativa, en un modelo animal validado tal como el ratón, la rata o la cobaya. Puede que al mamífero no se le haya diagnosticado la EA, o puede no tener una predisposición genética a la EA, pero puede ser transgénico, de forma que sobreproduzca y, con el tiempo deposite Aß de una manera similar a la observada en seres humanos afectados por la EA.

Se pueden administrar agentes de disminución de Aß42 en cualquier forma estándar usando cualquier procedimiento estándar. Por ejemplo, pero sin limitación, los agentes de disminución de Aß42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o por inyección. Se pueden administrar agente de disminución de Aß42 a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Aß42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.

Para determinar si la administración aguda de un agente de disminución de Aß42 reduciría o no la concentración de Aß42 in vivo, se pueden usar roedores no transgénicos, p. ej., ratones o ratas. De forma alternativa, se pueden usar ratones Tg2576 de dos a tres meses de edad que expresa APP695 que contiene la variante "sueca" o un modelo de ratón transgénico desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K.U. Leuven, Bélgica) y sus colaboradores, con expresión específica de neuronas de un mutante clínico de la proteína precursora amiloide humana [V717I] (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). El ratón transgénico único presenta acumulación espontánea progresiva de ß-amiloide (Aß) en el cerebro, dando lugar con el tiempo a placas amiloides en el subículo, el hipocampo y la corteza. Los animales de esta edad tienen concentraciones altas de Aß en el cerebro, pero no depósito de Aß detectable. Se examinará a los ratones tratados con el agente de disminución de Aß42 y se compararán con los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificarán las concentraciones cerebrales de Aß42 soluble, y la Aß total se cuantificaría mediante técnicas estándar, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de tratamiento pueden variar desde horas hasta días y se ajustarán basándose en los resultados de la disminución de Aß42 una vez se pueda establecer un curso temporal de inicio del efecto.

Se muestra un protocolo típico para medir la disminución de Aß42 in vivo, pero es sólo una de muchas variaciones que se podrían usar para optimizar las concentraciones de Aß detectable. Por ejemplo, se pueden disolver alícuotas de compuestos en DMSO (volumen igual a 1/10º del volumen de la formulación final), agitarlas con vórtex y diluirlas adicionalmente (1:10) con una solución al 10 % (p/v) de ciclodextrina hidroxipropil ß (HBC, Aldrich, N.º de ref. 33.260-7) en PBS, después de lo cual se sonican durante 20 segundos.

Se pueden administrar agentes de disminución de Aß42 como una única dosis oral administrada de tres a cuatro horas antes del sacrificio y el análisis o, de forma alternativa, se podrían administrar a lo largo de un curso de días y sacrificar a los animales de tres a cuatro horas después de administrar la dosis final.

En el sacrificio se recoge sangre. La recogida de sangre se realiza por medio de una punción cardiaca durante la anestesia con una mezcla de Ketalar (cetamina), Rompun (xilazina al 2 %) y atropina (2:1:1) y se recoge en tubo de recogida tratados con EDTA. Se centrifuga la sangre a 4000 g durante 5 minutos a 4 °C y se recupera el plasma para su análisis.

Se anestesia a los ratones con una mezcla de Ketalar (cetamina), Rompun (xilazina al 2 %) y atropina (2:1:1) y se realiza un lavado intracardiaco con suero fisiológico a 4 °C.

Se retira el cerebro del cráneo y se separan el rombencéfalo y el prosencéfalo con un corte en el plano frontal (coronal). Se retira el cerebelo. Se divide el prosencéfalo equitativamente en hemisferio izquierdo y derecho usando un corte longitudinal en la línea media.

Inmediatamente, se sumerge un hemisferio en nitrógeno líquido y se almacena a -70 °C hasta su homogeneización para los ensayos bioquímicos.

Se homogeneizan los cerebros usando un Potter, un tubo de vidrio (sin detergente, de 2 cm3) y un homogeneizador mecánico (650 rpm). Como tampón de homogeneización se usa un volumen de 6,5 x ½ del peso de cerebro de tampón Tris/HCl 20 mM recién preparado (pH 8,5) con inhibidores de proteinasas (1 comprimido por 50 ml de tampón Tris/HCl, TM completo, Roche, Mannheim, Alemania).

Se transfieren las muestras desde -70 °C a un soporte de muestras con nitrógeno líquido y se precalienta cada muestra individual por incubación de la base durante unos pocos minutos antes de la homogeneización. Se recogen los homogeneizados en tubos de centrífuga TLX de Beckman y se recogen sobre hielo antes de la centrifugación. Entre dos muestras, se aclaran cuidadosamente el Potter y el tubo de vidrio con agua destilada y se secan con papel absorbente.

Se centrifugan las muestras en una centrífuga enfriada previamente (Beckman, Mannheim, Alemania) durante 1 hora y 20 minutos a 48000 rpm (135.000 x g) a 4 °C. Se separa el sobrenadante (fracción soluble que contiene APP y péptidos amiloides secretados) del sedimento (fracción de membrana que contiene fragmentos de APP unidos a membrana y péptidos amiloides asociados en placas en el caso de ratones de edad avanzada).

Se montan columnas de fase inversa pequeñas (cartuchos C18-Sep-Pack Vac de 3cc, Waters, Massachusetts, MA) en un sistema de vacío y se lavan con acetonitrilo al 80 % en ácido trifluoroacético (A-TFA) al 0,1 % seguido de TFA al 0,1 % dos veces. Después se aplican las muestras y se lavan las columnas sucesivamente con A-TFA al 5 % y al 25 %. Se eluyen péptidos amiloides con A-TFA al 75 % y se recogen los eluatos en tubos de 2 ml sobre hielo. Se liofilizan los eluatos en un concentrador Speedvac (Savant, Farmingdale, NY) durante la noche y se redisolvieron en 240 μl del diluyente de muestra proporcionado con los kits de ELISA.

Para cuantificar la cantidad de Aß-42 humano en la fracción soluble de los homogeneizados de cerebro, se usan kits de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente (h Amiloid ß42 ELISA high sensitive, The Genetics Company, Zúrich, Suiza). Se realiza el ELISA de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, se prepara el patrón (una dilución de Aß1-42 sintético) y las muestras en una placa de polipropileno de 96 pocillos sin capacidad de unión a proteínas (Greiner bio-one, Frickenhausen, Alemania). Las diluciones del patrón con concentraciones finales de 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 y 15,6 pg/ml y las muestras se preparan en el diluyente de muestra, proporcionado con el kit de ELISA, hasta un volumen final de 60 μl. Se añaden las muestras, los patrones y los blancos (50 μl) a la placa de poliestirol con recubrimiento anti-Aß (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal del antígeno) además con un conjugado de anticuerpo anti-Aß selectivo (anticuerpo de detección biotinilado) y se incubaron durante la noche a 4 °C para permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Al día siguiente, se añade un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después de una adición de mezcla de TMB/peróxido, dando lugar a la conversión del sustrato en un producto coloreado. Esta reacción se detiene mediante la adición de ácido sulfúrico (1 M) y se mide la intensidad del color por medio de fotometría con un lector de ELISA con un filtro de 450 nm. Se obtiene la cuantificación del contenido en Abeta de la muestra comparando la absorbancia con una curva patrón realizada con Aß1-42 sintético.

En este modelo, sería ventajosa una disminución de Aß42 de al menos el 20 % en comparación con animales no tratados.

Datos in vivo

Dosis oral de 30 mg/kg en el punto temporal de 4 h

Compuesto N.º

JNJ N.º Eficacia en ratón. % de disminución de Aß 42 Eficacia en rata. % de disminución de Aß 42

21

40364662 25 na

30

40333709 43 na

46

40361113 18 30

Aunque la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con fines ilustrativos, se entenderá que la puesta en práctica de la invención engloba todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales como dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes.

Todas las publicaciones divulgadas en la memoria descriptiva anterior se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I)

   en la que A es O o NH;

   5 X es-CR5R6 en el que R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, y terc-C4H9; en el que en cualquiera de los grupos alquilo uno o más átomos de H pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, F, Cl, Br y I; o R5, R6 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo;

   10 R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C(1-4), alcoxi C(14),-N(CH3)2,-SO2CH3, CN, OCF3,-C(O)CH3, OCH3, CF3, F y Cl; en los que dichos alquilo C(1-4) y alcoxi C(1-4) están opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en I, Br, F y Cl;

   Y es CO2H;

   15 R9 y R10 son independientemente H, F o CF3;

   y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: X es-CR5R6 en el que R5 y R6 son H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9 o terc-C4H9; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

   20 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

   R1 y R2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en CF3, H, F, Cl, OCH3, alquilo C(1-4) y CN. R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CF3, F y Cl; R9 es H o F;

   25 R10 es H; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
3. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en ácido 2-(5-(4fluorofenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico; ácido 2-(5-(fenoxi)-4’-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

   30 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

   y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

4. 6.

   Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un medicamento.

5. 7.

   Un compuesto de acuerdo con cualquier de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía cerebral amiloide, demencia multiinfarto, demencia pugilística y síndrome de Down.

6. 8.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

7. 9.

   Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con un vehículo inerte.

8. 10.

   Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con A siendo O, que comprende las etapas siguientes: a) tratar un compuesto de dihalurofluorobenceno, con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino; b) tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y un haluro de metal; c) tratamiento en un disolvente ácido; d) acoplamiento a un derivado de ácido borónico; e) opcionalmente, alquilar el compuesto resultante; f) eliminación del grupo protector de bencilo; g) convertir el fenol en un éter bifenílico;

   h) conversión del éster en el ácido. i) resolución opcional de la mezcla racémica en enantiómeros.

9. 11.

   Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con A siendo S, que comprende las etapas establecidas en la reivindicación 10, con la excepción de que el hidruro de metal alcalino está reemplazado por una base adecuada y el alcohol bencílico está reemplazado por un ariltiol.

10. 12.

    Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con A siendo NH, que comprende las etapas siguientes: a) tratar un compuesto de dihalurofluorobenceno, con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino; b) tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de un hidruro de metal alcalino y un haluro de metal; c) tratamiento en un disolvente ácido; d) acoplamiento con una anilina

    e) eliminación del grupo protector de éter bencílico; f) convertir el compuesto hidroxi resultante en un triflato y acoplarlo a un ácido borónico;

    g) opcionalmente, alquilar el producto resultante; h) conversión del éster en el ácido. i) resolución opcional de la mezcla racémica en enantiómeros.
11. 13. Procedimiento de preparación de un medicamento que comprende las etapas de: a) preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y b) formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.