ES2333445T3 - Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico de la fórmula (I): ** ver fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que el grupo R'' está seleccionado de - H, OH y cuando R'' es H, R está seleccionada de - H, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 5, alcoxi C 1-C 5; - un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos; - un residuo de aminoácido consistente en alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 6, fenilalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional; - un residuo de la fórmula -CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR'', en la que R'' es H o alquilo C1-C5, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre; - un residuo de la fórmula -(CH2)n-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6 alquenilo C2-C6 o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II). ** ver fórmula** en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C1-C6 o alquilfenilo C1-C6, y n es un entero de 0 a 3, - un residuo de la fórmula SO 2Rd, en la que Rd es alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 6, arilo y heteroarilo; cuando R'' es OH, R está seleccionada de H, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 5.
Description
Derivados del ácido
2-fenilpropiónico y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención versa acerca de derivados
novedosos del ácido trifluorometanosulfoniloxi)fenil]
propiónico y de composiciones farmacéuticas que los contienen que
se usan como inhibidores de la quimiotaxis de las células
polimorfonucleadas y mononucleadas, particularmente en el
tratamiento de patologías dependientes de los neutrófilos.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas células sanguíneas particulares
(macrófagos, granulocitos, neutrófilos, polimorfonucleadas)
responden a un estímulo químico (cuando son estimuladas por
sustancias denominadas quimiocinas) al migrar siguiendo el
gradiente de concentración del agente estimulante por medio de un
proceso denominado quimiotaxis. Los principales agentes
estimulantes o quimiocinas están representados por los productos de
la descomposición del complemento C5a, algunos péptidos de
N-formilo generados a partir de la lisis de la
superficie bacteriana o péptidos de origen sintético, como la
formil-metionil-leucil-fenilalanina
(f-MLF) y fundamentalmente por una variedad de
citocinas, incluida la interleucina-8
(IL-8, también denominada CXCL8). La
interleucina-8 es un factor quimiotáctico endógeno
producido por la mayoría de las células nucleadas como los
fibroblastos y los macrófagos. En algunas afecciones patológicas
marcadas por el reclutamiento exacerbado de neutrófilos, una lesión
tisular más severa en el emplazamiento está asociada con la
infiltración de células neutrófilas. Recientemente se demostró
ampliamente el papel de la activación neutrófila en la determinación
de las lesiones asociadas con la reperfusión postisquémica y la
hiperoxia
pulmonar.
pulmonar.
La actividad biológica de la
IL-8 está mediada por la interacción de la
interleucina con los receptores de membrana CXCR1 y CXCR2, que
pertenecen a la familia de siete receptores transmembrana, expresada
en la superficie de los neutrófilos humanos y de ciertos tipos de
células T (L. Xu et al., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995).
Se conocen ligandos selectivos que pueden distinguir entre CXCR1 y
CXCR2.: el GRO-\alpha es un ejemplo de un factor
quimiotáctico selectivo CXCR2.
El papel patógeno potencial de la
IL-8 en las enfermedades pulmonares (lesión
pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma,
inflamación crónica del pulmón y fibrosis quística) y,
específicamente, en la patogénesis de la EPOC (enfermedad pulmonar
obstructiva crónica) a través de la red de receptores ha sido
descrito ampliamente (D. WP Hay y H.M. Sarau, Current Opinion in
Pharmacology 2001, 1:242-247).
Una acumulación neutrofílica característica
ocurre en afecciones patológicas agudas y crónicas, por ejemplo en
las áreas muy inflamadas y terapéuticamente recalcitrantes de las
lesiones psoriáticas. Los neutrófilos son atraídos
quimiotácticamente y activados por la acción sinérgica de las
quimiocinas, la IL-8 y el
Gro-\alpha liberados por los queratinocitos
estimulados, al igual que de la fracción
C5a/C5a-desArg producida mediante la activación de
la red del complemento alternativo (T. Terui et al., Exp.
Dermatol., 9, 1, 2000).
Los presentes inventores han descrito
recientemente una clase novedosa de
"omega-aminoalquilamidas de ácidos
R-2-arilpropiónicos" como
inhibidores de la quimiotaxis de células polimorfonucleadas y
mononucleadas (WO02/
068377). La clase novedosa incluye compuestos que van de los inhibidores selectivos C5a a los inhibidores cuales C5a/IL-8.
068377). La clase novedosa incluye compuestos que van de los inhibidores selectivos C5a a los inhibidores cuales C5a/IL-8.
Además, las clases novedosas de las amidas y las
N-acilsulfonamidas del ácido
R-2-arilpropiónico han sido
descritas como inhibidoras efectivas de la quimiotaxis y la
desgranulación de los neutrófilos inducidas por la
IL-8 (WO 01/58852; WO 00/24710).
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora los presentes inventores han hallado una
clase novedosa de derivados del ácido
2-(R)-fenilpropiónico como inhibidores de la
quimiotaxis de las células polimorfonucleadas y mononucleadas. En
particular, los compuestos de las invenciones de los mismos son
potentes inhibidores de la quimiotaxis de los neutrófilos inducida
por la IL-8 y de la quimiotaxis de los neutrófilos
y los monocitos inducida por el C5a con características
farmacocinéticas mejoradas y con un perfil de actividad
farmacológica.
\newpage
Así, la presente invención proporciona
compuestos derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico
de la fórmula (I):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
en la que
- \quad
- R' está seleccionado de
- -
- H, OH y
- \quad
- cuando R' es H, R está seleccionada de
- -
- H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5};
- -
- un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;
- -
- un residuo de aminoácido consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional;
- -
- un residuo de la fórmula -CH_{2}-CH_{2}-Z-(CH_{2}-CH_{2}O)nR', en la que R' es H o alquilo C_{1}-C_{5}, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;
- -
- un residuo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C_{1}-C_{6} alquenilo C_{2}-C_{6} o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II).
- \quad
- en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilfenilo C_{1}-C_{6}, y n es un entero de 0 a 3,
- -
- un residuo de la fórmula SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo y heteroarilo;
- \quad
- cuando R' es OH, R está seleccionada de
- \quad
- H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona además
compuestos de la fórmula (I) para su uso como medicamentos. En
particular, tales medicamentos son inhibidores de la quimiotaxis de
las células polimorfonucleadas y mononucleadas.
Los compuestos de la fórmula (I) están incluidos
generalmente en las fórmulas generales de los inhibidores de la
IL-8 y el C5a previamente descritos en los
documentos WO 01/58852, WO 00/24710 y WO 02/068377.
Se ha demostrado que los compuestos de la
fórmula (I) comparten características ventajosas significativas
cuando se los compara con los compuestos particularmente preferidos
de las invenciones anteriormente citadas.
Los compuestos de la invención pertenecen a la
clase química de los ariltriflatos. En los estudios de química
medicinal se considera que el grupo triflato es un sustituto
bioisostérico común de los grupos hidroxilo o metoxi fenólicos;
sorprendentemente, a pesar de la potencia muy baja de los
correspondientes análogos 4-hidroxilo y
4-metoxi, los compuestos de la fórmula (I) son
potentes inhibidores de la quimiotaxis inducida por la
IL-8 en los PMN humanos. Además, el grupo triflato
en el anillo fenílico confiere específicamente una afinidad elevada
en los receptores CXCR1 y CXCR2 de la IL-8. Se ha
encontrado que, en comparación con los inhibidores conocidos de la
quimiotaxis de PMN inducida por la IL-8 y/o el C5a,
los compuestos de la fórmula I son inhibidores muy potentes en la
inhibición de la quimiotaxis de PMN inducida por
GRO-\alpha, indicando así una acción específica
en la red mediada por el
CXCR2.
CXCR2.
A diferencia del carácter reactivo de los
triflatos alifáticos, se sabe que los triflatos aromáticos
(ariltriflatos) son estables tanto química como biológicamente.
Debido a sus propiedades de captación de electrones y de
lipofilicidad, el grupo triflato previene la oxidación del anillo
aromático por medio de los sistemas isoenzimáticos del citocromo
P450. La porción triflato contribuye a mejorar la estabilidad
metabólica de los compuestos de la fórmula (I) al reducir el
metabolismo (hidroxilación de anillo/sustituyente aromático y la
conjugación consiguiente) que se da generalmente cuando se
administran in vivo análogos que portan grupos donantes de
electrones.
En asociación con esta propiedad, la clase
novedosa muestra una biodisponibilidad oral más elevada, un
t_{1/2} más alto, y un enlace proteínico menor en comparación con
las clases de las invenciones antes citadas.
Estas características confieren un óptimo perfil
farmacológico global a estos fármacos y permiten su uso terapéutico
en diferentes afecciones patológicas crónicas o agudas.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R' es H, los grupos R preferidos son
- \quad
- H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{5}, carboxialquilo C_{1}-C_{2};
- \quad
- un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;
- \quad
- un residuo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NRaRb, en la que n es el entero 2 o 3, más preferentemente 3 y el grupo NRaRb es N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, 1-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-metil) piperazinilo;
- \quad
- un residuo de la fórmula SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R' es OH, los grupos R preferidos son
- \quad
- H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de la
invención son:
- 1-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida;
- 1a-
- sal sódica de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida;
- 2-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]propionamida;
- 3-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil propionamida;
- 4-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-isopropoxi propionamida;
- 5-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-ciclopentil propionamida;
- 6-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-piperidinil)propil] propionamida;
- 6a-
- clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N-piperidinil)propil] propionamida;
- 7-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil] propionamida;
- 7a-
- clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil] propionamida;
- 8-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil] propionamida;
- 8a-
- clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil] propionamida;
- 9-
- R(+)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2(2-hidroxietoxi)-etil] propionamida;
- 10-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(4'-trifluorometil)tiazolil] propionamida;
- 11-
- R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil-N-hidroxi propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto más preferido de la lista es el
compuesto 1 y la sal sódica afín 1a.
Los compuestos de la invención son potentes
inhibidores de la quimiotaxis de los PMN humanos inducida por la
IL-8. Los compuestos de la invención en los que R es
un residuo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-NRaRb son inhibidores
duales de la quimiotaxis de los PMN inducida por el C5a y por la
IL-8.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I)
se aíslan generalmente en la forma de sus sales de adición tanto
con sus ácidos o sus bases, orgánicos o inorgánicos,
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ácidos están
seleccionados de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido
cítrico.
Ejemplos de tales bases son el hidróxido sódico,
el hidróxido potásico, el hidróxido cálcico, la
(D,L)-lisina, la L-lisina, la
trometamina.
Los compuestos de la fórmula (I) se obtienen a
partir del ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)
propiónico conforme a las metodologías previamente descritas en los
documentos WO 01/58852, WO 00/24710 y WO 02/068377.
Por ejemplo, los ejemplos de la fórmula (I) en
los que R' es H, R es SO_{2}Rd y Rd es alquilo
C_{1}-C_{2} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, pueden obtenerse mediante el
tratamiento de una cantidad equimolecular de ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)
propiónico con una cantidad equimolecular de una sulfonamida
adecuada RdSO_{2}NH_{2}, en un disolvente inerte, en presencia
de una cantidad equimolecular o de un ligero exceso de un agente de
enlace, por ejemplo una carbodiimida (como la
diciclohexilcarbodiimida), una carbodiimida soluble (tal como el
clorhidrato de
N-(3-dimetil-aminopropil)-N-etilcarbodiimida)
o 1,1'-carbonildiimidazol y de una contrabase
seleccionada del grupo constituido por trietilamina,
4-(N,N-dimetilamino)-piridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y
1,5-diazabiciclo[4.3.0]no-5-eno.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I)
fueron evaluados in vitro en cuanto a su capacidad para
inhibir la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleados
(denominados en lo sucesivo PMN) y los monocitos inducida por las
fracciones de IL-8, GRO-\alpha y
C5a. Con este fin, y para aislar los PMN de la sangre humana
heparinizada, tomada de voluntarios adultos sanos, se extrajeron
mononucleados por medio de la sedimentación sobre dextrano
(conforme al procedimiento dado a conocer por W.J. Ming et
al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) y glóbulos rojos mediante
una solución hipotónica. La vitalidad celular fue calculada por
exclusión con azul tripano, mientras que la proporción de los
polimorfonucleados en circulación se calculó en la citocentrífuga
tras tincionar con Diff-Quik.
En el ensayo de quimiotaxis inducida con
IL-8 se usó IL-8 recombinante humana
(Pepro Tech) como agente estimulante en los experimentos de
quimiotaxis: la proteína liofilizada fue disuelta en un volumen de
HBSS que contenía un 0,2% de albúmina de suero bovino (ASB) para
así obtener una solución madre dotada de una concentración de
10^{-5} para ser diluida en HBSS hasta una concentración de
10^{-9} M para los ensayos de quimiotaxis.
La inhibición de quimiotaxis inducida por
GRO-\alpha fue evaluada en un ensayo análogo.
En el ensayo de quimiotaxis inducida por C5a se
usaron las fracciones hr-C5a y
hrC5a-desArg (Sigma) como agentes estimulantes en
los experimentos de quimiotaxis, obteniendo resultados prácticamente
idénticos. Se disolvió C5a liofilizado en un volumen de HBSS que
contenía un 0,2% de ASB para obtener una solución madre dotada de
una concentración de 10^{-5} M, para ser diluida en HBSS hasta una
concentración de 10^{-9} M para los ensayos de quimiotaxis.
En los experimentos de quimiotaxis los PMN se
incubaron con los compuestos de la invención de la fórmula (I)
durante 15 minutos a 37ºC en una atmósfera que contenía un 5% de
CO_{2}.
La actividad quimiotáctica del C5a fue evaluada
en polimorfonucleados (PMN) humanos en circulación resuspendidos en
HBSS a una concentración de 1,5 \times 10^{6} PMN por ml.
Durante el ensayo de quimiotaxis (conforme a W.
Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) se usaron
filtros exentos de PVP con una porosidad de 5 mm y microcámaras
adecuadas para la replicación.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I)
fueron evaluados a una concentración que oscilaba entre 10^{-6} y
10^{-10} M; con este fin, fueron añadidos, a la misma
concentración, tanto a los poros inferiores como a los poros
superiores de la microcámara. La evaluación de la capacidad de los
compuestos de la invención de la fórmula (I) para inhibir la
quimiotaxis de monocitos humanos se llevó a cabo conforme al
procedimiento dado a conocer por Van Damme J. et al. (Eur.
J. Immunol., 19, 2367, 1989).
El enlace proteínico se determinó como sigue: Se
incubaron muestras duplicadas de suero de rata de cada compuesto a
una concentración de 50 \mug/mL a 37ºC durante 20 minutos con
agitación suave. Luego las muestras fueron sometidas a
ultrafiltración con dispositivos de micropartición Centrifree®
mediante centrifugación a 1500 g durante 15 minutos. El
ultrafiltrado fue sometido a análisis cuantitativo
HPLC-MS/MS (Columna Luna C18, 150 \times 2 mm ID
5 \mum (Phenomenex), fase móvil: eluyente A) HCOO^{-}
NH_{4}^{+} 0,02 M (pH 4,3 con HCOOH); eluyente B) CH_{3}OH).
El perfil farmacocinético (t_{1/2}), la biodisponibilidad oral,
etc., de los compuestos reivindicados fueron evaluados en ratones
macho tras la administración intravenosa y oral. El análisis
farmacocinético se llevó a cabo usando las concentraciones
plasmáticas de los compuestos en diferentes momentos. Los datos
fueron evaluados con la versión 3.0 del programa Kinetica
2000^{TM} [InnaPhase Corporation, Sede mundial, 1700 Race Street,
Filadelfia, Pensilvania 19103, EE. UU.].
Se halló que los compuestos de la fórmula (I),
evaluados ex vivo en la sangre in toto conforme al
procedimiento dado a conocer por Patrignani et al., in J.
Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, eran del todo inefectivos
como inhibidores de las enzimas de ciclooxigenasa (COX).
En la mayoría de los casos, los compuestos de la
fórmula (I) no interfieren con la producción de PGE_{2} inducida
en macrófagos murinos por estimulación con lipopolisacáridos (LPS, 1
\mug/mL) a una concentración que oscila entre 10^{-5} y
10^{-7} M. La inhibición de la producción de PGE_{2}, que puede
registrarse, está generalmente en el límite de la significación
estadística, y más a menudo está por debajo del
15-20% del valor basal. La efectividad reducida en
la inhibición de CO constituye una ventaja para la aplicación
terapéutica de los compuestos de la invención, por cuanto la
inhibición de la síntesis de la prostaglandina constituye un
estímulo para que las células macrófagas amplifiquen la síntesis de
TNF-\alpha (inducida por LPS o peróxido de
hidrógeno), que es un mediador importante de la activación
neutrófila y un estímulo para la producción de la citocina
Interleucina-8.
Los inhibidores de la activación de CXCR1 y
CXCR2 encuentran aplicaciones útiles, como se ha detallado
anteriormente, particularmente en el tratamiento de patologías
inflamatorias crónicas (por ejemplo, la psoriasis) en los que se
supone que la activación de ambos receptores de la
IL-8 desempeña un papel crucial en el desarrollo de
la enfermedad.
De hecho, se sabe que la activación del CXCR1 es
esencial en la quimiotaxis de PMN mediada por la
IL-8 (Hammond M et al, J Immunol, 155, 1428,
1995). Por otra parte, la activación de CXCR2 se supone que es
esencial en la proliferación y en la angiogénesis de las células
epidérmicas mediadas por la IL-8 de los pacientes
con psoriasis (Kulke R et al., J Invest Dermatol, 110, 90,
1998).
Además, los antagonistas del CXCR2 encuentran
aplicaciones terapéuticas particularmente útiles en la gestión de
enfermedades pulmonares importantes, como la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, EPOC (D. WP Hay y H. M. Sarau, Current Opinion
in Pharmacology 2001, 1:242-247).
En vista de la evidencia experimental presentada
anteriormente y del papel desempeñado por la
Interleucina-8 (IL-8) y la
cogenética de la misma en los procesos que involucran la activación
y la infiltración de los neutrófilos, los compuestos de la presente
invención son particularmente útiles en el tratamiento de
enfermedades como la psoriasis (R. J. Nicholoff et al., Am.
J. Pathol., 138, 129, 1991), las patologías inflamatorias
intestinales crónicas, como la colitis ulcerosa (Y. R. Mahida et
al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), el pénfigo ampolloso, la artritis
reumatoide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463,
1981), la fibrosis idiopática (E. J. Miller, citado previamente, y
P. C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1221), la
glomerulonefritis (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135,
1994).
Los compuestos de la presente invención son
también efectivos en la prevención y el tratamiento de lesiones
causadas por la isquemia y la reperfusión, en particular en la
protección de lesiones funcionales en el trasplante de órganos,
particularmente en el trasplante de riñón.
En un modelo experimental de trasplante de riñón
en ratas, se ha demostrado que los compuestos de la invención son
activos en la conservación de la función renal inmediatamente
después de la lesión de isquemia/reperfusión que sigue al
trasplante singénico de riñón, porque previenen la infiltración de
leucocitos en el trasplante, que ocurre siguiendo la reperfusión
postisquémica.
El estudio se llevó a cabo en un modelo de
trasplante singénico de riñón usando ratas como donantes y
receptores de los injertos. Se creó una anastomosis entre la
arteria renal del receptor y la del donante, al igual que entre la
vena renal con una anastomosis de punta a punta. Las pinzas
vasculares se soltaron después de 30 minutos (isquemia caliente).
Acto seguido, el riñón derecho nativo fue extirpado. Los animales
fueron puestos en jaulas metabólicas individuales para las
mediciones de la eliminación urinaria diaria como índice de la
recuperación de la función renal. Después de 16 y 24 horas, la
función renal fue evaluada midiendo la concentración de la
creatinina en el suero. Veinticuatro horas después del trasplante de
riñón, los animales fueron sacrificados. El extirpó el injerto de
riñón, se cortó en lonchas y se puso en una solución
Dubosq-Brasil para el análisis histológico
convencional mediante microscopía óptica. Además, fueron congelados
fragmentos adicionales de riñón en nitrógeno líquido y usados para
el análisis inmunohistoquímico de infiltración celular inflamatoria
(células polimorfonucleares, células positivas de CPH de clase
II).
Todos los compuestos de la invención mostraron
protección de lesiones en ratas trasplantadas creadas i.v. antes
del trasplante de riñón y s.c. dos horas después del trasplante, con
una concentración que oscilaba entre 5 mg/kg y 30 mg/kg.
Además, los compuestos de la invención son
particularmente útiles en el tratamiento del melanoma y la
angiogénesis.
La actividad in vitro en células de
melanoma se ha determinado como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Placas de noventa y seis pocillos que contenían
2-6 \times 10^{3} células de melanoma/pocillo
fueron pretratadas con compuestos seleccionados de la invención,
estimuladas con interleucina-8 (CXCL8) y cultivadas
durante 3-4 días. Después se añadió bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazolil-2)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT, 400 \mug/ml) a cada pocillo y se incubó durante 2 horas. Se
retiró el medio y se añadieron 100 ml de dimetil sulfóxido para
lisar las células. El valor de la absorbancia, determinado en un
lector de microplacas, medía los cambios en la proliferación
celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron en placas células de melanoma (5
\times 10^{3} células en placas de seis pocillos) y se permitió
que agarraran durante 24 horas. Después de 5 días de tratamiento con
compuestos seleccionados de la invención, las células fueron
liberadas de las placas mediante una breve exposición al ácido
tripsinetilenodiaminatetraacético, fueron contadas y centrifugadas.
Se prepararon cámaras de invasión de Biocoat Matrigel conforme a las
indicaciones del fabricante. Se colocó CXCL8 disuelto en un medio
exento de plasma en el pocillo inferior para actuar como
quimiotáctico, y se colocaron 3 \times 10^{3} células en 500 ml
de un medio exento de suero en la cámara superior de la placa
Matrigel y se incubaron a 37ºC durante 22 horas. Las células de la
superficie inferior del filtro fueron tincionadas con
Diff-Quik y cuantificadas con un analizador de
imágenes unido al microscopio.
Por lo tanto, es un objeto adicional de la
presente invención proporcionar el uso de compuestos de la fórmula
(I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
psoriasis, la colitis ulcerosa, el melanoma, la angiogénesis, la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el pénfigo
ampolloso, la artritis reumatoide, la fibrosis idiopática, la
glomerulonefritis y en la prevención y el tratamiento de las
lesiones causadas por la isquemia y la reperfusión.
La Tabla I presenta un informe de la actividad
biológica de compuestos ejemplares de la presente invención en
comparación con compuestos ejemplares de los documentos de patentes
citados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Tabla II presenta un informe de las
características químico-físicas, farmacológicas y
farmacocinéticas de compuestos ejemplares de la fórmula (I) en
comparación con compuestos ejemplares de los documentos de patentes
citados anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) muestran una
biodisponibilidad oral más elevada, un t_{1/2} más alto y un
enlace proteínico inferior con respecto a los compuestos
ejemplares.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de la invención y un vehículo adecuado del mismo están
también dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleados de manera
convencional pueden, de hecho, ponerse en forma de composiciones
farmacéuticas y de dosis unitarias de las mismas, y pueden ser
empleados de tal forma como sólidos, tales como comprimidos o
cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones,
emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas de lo mismo, todo para uso
oral, o en forma de soluciones estériles inyectables para uso
parenteral (incluido el subcutáneo). Tales composiciones
farmacéuticas y tales formas de dosificación unitaria de las mismas
pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con
o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de
dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva
adecuada del ingrediente activo proporcional al intervalo de
dosificación diaria deseado que vaya a emplearse.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los compuestos de la presente invención son administrados
típicamente en forma de composición farmacéutica. Tales
composiciones pueden ser preparadas de una forma bien conocida en
la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Generalmente, los compuestos de la presente invención son
administrados en una cantidad farmacéuticamente efectiva.
Típicamente, la cantidad del compuesto que se administra realmente
será determinada en base a circunstancias relevantes, incluyendo la
afección que ha de ser tratada, la vía de administración elegida, el
propio compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del
paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y
similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser administradas por varias vías, incluyendo la oral, la
rectal, la transdérmica, la subcutánea, la intravenosa, la
intramuscular y la intranasal. Dependiendo de la vía de
distribución deseada, los compuestos son formulados preferentemente
como composiciones inyectables o como composiciones orales. Las
composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de
soluciones o suspensiones líquidas a granel, o de polvos a granel.
Sin embargo, lo más común es que las composiciones se presenten en
forma de dosis unitarias para facilitar la dosificación precisa. La
expresión "formas de dosis unitaria" se refiere a unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias para seres
humanos y otros mamíferos, conteniendo cada una de ellas una
cantidad predeterminada de material activo calculada para producir
el deseado efecto terapéutico, en asociación con un excipiente
farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas
incluyen ampollas o jeringas premedidas y prerrellenas de las
composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o
similares en el caso de las composiciones sólidas. En tales
composiciones, el compuesto ácido es normalmente un componente menor
(entre aproximadamente el 0,1 y el 50% en peso o, preferentemente,
entre aproximadamente el 1 y el 40% en peso), siendo el resto
diversos vehículos o portadores y adyuvantes para el tratamiento
útiles para la formación de la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la
administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso
adecuado con tampones, agentes de suspensión o de distribución,
colorantes, saborizantes y similares. Las formas líquidas,
incluyendo las composiciones inyectables descritas más abajo en el
presente documento, se almacenan siempre en ausencia de luz para
evitar cualquier efecto catalítico de la luz, como la formación de
hidroperóxidos o peróxidos. Las formas sólidas pueden incluir, por
ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de
una naturaleza similar: un aglomerante, tal como la celulosa
microcristalina, la goma tragacanto o la gelatina; un excipiente,
tal como el almidón o la lactosa; un agente desintegrante, tal como
el ácido algínico, el primogel o el almidón de maíz; un lubricante,
tal como el estearato de magnesio; un deslizante, tal como el
dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como la
sacarosa o la sacarina; o un agente saborizante, tal como la menta,
el salicilato de metilo o el sabor a naranja.
Típicamente, las composiciones inyectables están
basadas en suero fisiológico estéril inyectable o en suero
fisiológico con tampón fosfato u otros vehículos inyectables
conocidos en la técnica. Como se ha mencionado anteriormente, el
derivado del ácido de la fórmula (I) en tales composiciones es
típicamente un componente menor, oscilando con frecuencia entre un
0,05 y un 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y
similares. La dosis media diaria dependerá de factores diversos,
tales como la gravedad de la enfermedad y las condiciones del
paciente (edad, sexo y peso). La dosis variará generalmente de 1 mg
o algunos mg hasta 1500 mg de los compuestos de la fórmula (I) al
día, opcionalmente divididos en múltiples administraciones. Pueden
administrarse dosificaciones mayores gracias también a la reducida
toxicidad de los compuestos de la invención en el transcurso de
periodos de tiempo prolon-
gado.
gado.
Los componentes descritos anteriormente para
composiciones administradas oralmente o inyectables son meramente
representativos. En la parte 8 del "Remington's Pharmaceutical
Sciences Handbook", 18ª edición, 1990, Mack Publishing Company,
Easton, Pensilvania, se presentan materiales adiciones, al igual que
técnicas de procesamiento y similares.
Los compuestos de la invención pueden ser
también administrados en formas de liberación sostenida o a partir
de sistemas de distribución de fármacos de liberación sostenida.
También pueden encontrarse una descripción de materiales
representativos de liberación sostenida en el manual de Remington
que acaba de citarse.
La presente invención será ilustrada por medio
de los siguientes ejemplos, que no están concebidos para que se
vean como si limitaran el alcance de la invención.
Ejemplos de abreviaturas son: THF para
tetrahidrofurano, DBU para
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Todos los compuestos descritos en los ejemplos
son obtenidos a partir del ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)
propiónico preparado tal como ha sido descrito anteriormente en el
documento WO 03/043625.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade 1,1'-carbonildiimidazol
(7,21 g, 44,5 mmol) a temperatura ambiente a una solución de ácido
R(-)-2-(4'-trifluoromedmesulfonyloxifenil)
propiónico (13,28 g, 44,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (130
mL). La solución resultante se deja bajo agitación durante 30
minutos. A continuación, se añade metanosulfonamida (4,23 g, 44,5
mmol) y, después de 1 h a temperatura ambiente, DBU (6,65 mL, 44,5
mmol). La mezcla resultante se deja con agitación a temperatura
ambiente durante la noche. La fase orgánica se lava con HCl 0,5 M (2
\times 50 mL), una solución de NaH_{2}PO_{4} al 5% (3
\times 50 mL) y agua hasta alcanzar la neutralidad. Tras el secado
sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente, el residuo
obtenido es tratado con éter isopropílico. El precipitado formado es
separado por filtración y las aguas madres son evaporadas bajo
presión reducida para dar un sólido crudo que, tras la maceración
en n-hexano (50 mL) a temperatura ambiente durante 2
h, da la
R(-)-2-[(4'-triHuorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil
propionamida pura (13,2 g, 35,15 mmol) como un polvo blanco
(rendimiento 79%).
p.f. 98º-100ºC. [\alpha]_{D} =-49,4
(c=0,5-, CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,40 (d, 2H, J=7Hz); 7,23 (d, 2H, J=7Hz); 3,68 (q, 1H,
J=7Hz); 3,15 (s, 3H); 1,42 (d, 3H, J=7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1a
Se disuelve
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil
propionamida (6,89 g, 18,35 mmol) en etanol (35 mL), y se añade
NaOh 1 M (estándar volumétrico) (18,35 mL) gota a gota. La solución
se deja agitándose durante 30 minutos a temperatura ambiente. El
alcohol se evapora bajo presión reducida y la solución acuosa es
congelada y liofilizada durante la noche. La sal sódica pura se
obtiene como un polvo blanco (7,29 g, 18,35 mmol).
[\alpha]_{D} =-27,2 (c=0,5;
CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de tionilo (4,8 mL, 67 mmol) a
temperatura ambiente a una solución de ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)
propiónico (10 g, 33,5 mmol) en tolueno anhidro (10 mL). La
solución es sometida a reflujo bajo agitación durante 2 h. Tras
enfriar a temperatura ambiente, el tolueno se evapora bajo presión
reducida y el residuo oleoso crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2}
(25 mL) y se burbujea amoniaco en la solución durante 1 h. La
solución orgánica es lavada con agua (3 \times 15 mL), secada
sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada bajo presión reducida para dar
un sólido crudo marrón pálido purificado mediante maceración en
n-hexano (100 mL) durante 2 horas. La
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]
propionamida pura (8,1 g, 27,2 mmol) es aislada por filtración al
vacío como un polvo blanco (rendimiento 81%).
p.f. 67º-69ºC. [\alpha]_{D} =-12
(c=1; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,69 (d, 2H, J=7Hz); 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 5,37 (bs, 2H,
CONH_{2}); 3,63 (q, 1H, J=7Hz); 1,53 (d, 3H, J=7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de tionilo (4 mL) a temperatura
ambiente a una solución de ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)
propiónico (1 g, 3,35 mmol) en tolueno anhidro (2,5 mL). La
solución es sometida a reflujo con agitación durante 2 h. Tras
enfriar a temperatura ambiente, el tolueno se evapora bajo presión
reducida y el residuo oleoso crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2}
(10 mL). La solución orgánica es añadida gota a gota a una solución
de metilamina (0,414 mL, 10,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL). La
mezcla se deja con agitación a temperatura ambiente durante 3 h. El
disolvente es evaporado bajo presión reducida para separar por
destilación el exceso de amina y el crudo se vuelve a diluir con
CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se lava con una solución saturada de
NaHCO_{3} (2 \times 15 mL) y con agua (3 \times 15 mL), se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora bajo presión reducida para
dar un residuo crudo en forma de aceite de color anaranjado. El
crudo es purificado mediante cromatografía de destellos (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98:2) para obtener
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil
propionamida pura como un aceite transparente (0,78 g, 2,51 mmol)
(rendimiento 75%).
[\alpha]_{D} =-19 (c=0,5;
CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48
(d, 2H, J=7Hz); 7,24 (d, 2H, J=7Hz); 5,35 (bs, 1H, CONH);
3,55 (q, 1H, J=7Hz); 2,72 (d, 3H, J=3Hz); 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de clorhidrato de
N-isopropilhidroxilamina (0,14 g, 1,67 mmol) y
NaHCO_{3} (0,19 g, 3,34 mmol) en THF anhidro (5 mL), se añade
cloruro de
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)propionilo
preparado a partir del correspondiente ácido (0,5 g, 1,67 mmol),
tal como se describe en el Ejemplo 3, y la solución se deja con
agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Tras la evaporación
del disolvente, el crudo es diluido con CH_{2}Cl_{2} (10 mL),
lavado con agua (2 \times 10 mL), secado sobre Na_{2}SO_{4} y
evaporado bajo presión reducida para dar un residuo oleoso. El crudo
es purificado mediante tratamiento con n-hexano, y
el precipitado formado, tras su filtración, da la
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-isopropoxi
propionamida pura como un polvo blanco (0,45 g, 1,28 mmol)
(rendimiento 77%).
[\alpha]_{D} =-24 (c=0,5;
CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,15
(bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J=7Hz); 7,20 (d, 2H, J=7Hz);
3,65 (m, 1H); 3,50 (q, 1H, J=7Hz); 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 1,2 (d, 6H,
J=3Hz).
Conforme al mismo procedimiento descrito para el
Ejemplo 3, se han sintetizado las siguientes amidas a partir de
aminas comerciales o de aminas preparadas conforme al procedimiento
descrito en los documentos WO 01/58852; WO 00/24710 y WO
02/068377:
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} =-35 (c=1; CH_{3}OH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52 (d, 2H,
J=7Hz); 7,28 (d, 2H, J=7Hz); 5,55 (bs, 1H, CONH); 3,58 (q,
1H, J=7Hz); 3,48 (m, 1H); 2,85 (m, 4H); 2.36 (m, 4H); 1,58 (d, 3H,
J=7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} =-26 (c=2; CH_{3}OH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,11 (bs, 1H,
CONH); 7,72 (d, 2H, J=7Hz); 7,25 (d, 2H; J=7Hz); 3,88 (q,
1H, J=7Hz); 3,55 (m, 2H); 3,30-2,95 (m, 3H); 2,70
(m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,05 (m, 2H);
2,00-1,74 (m, 2H); 1,54 (d, 3H, J=7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6a
Se disuelve
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-piperidinil)propil]
propionamida (0,15 g, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL). Se
añade HCl 3 N (0,5 mL) y, tras agitar a temperatura ambiente
durante 1 h, los disolventes son evaporados bajo presión reducida y
el crudo es diluido con éter etílico anhidro (5 mL). El precipitado
formado es aislado mediante filtración al vacío para dar clorhidrato
de
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N-piperidinil)propil]
propionamida puro como un polvo blanco (0,128 g, 0,28 mmol).
[\alpha]_{D} =-12 (c=2;
CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} =-34 (c=1; CH_{3}OH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,65 (bs, 1H.
CONH); 7,75 (d, 2H, J=7Hz); 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 4,02 (m,
2H); 3,85-3,74 (m, 3H); 3,31 (m, 2H);
3,0-2,80 (m, 2H); 2,41-2,12 (m,
4H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz).
\newpage
Ejemplo
7a
El compuesto se ha preparado siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6a.
[\alpha]_{D} =-22 (c=1;
CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]_{D} =-41 (c=1; CH_{3}OH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (bs, 1H,
CONH); 7,62 (d, 2H, J=7Hz); 7,15 (d, 2H, J=7Hz); 3,80 (q,
1H, J=7Hz); 3,52 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,78 (m, 2H);
2,15-1,90 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8a
El compuesto se ha preparado siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6a.
[\alpha]_{D} =-17 (c=1;
CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico
(0,53 g, 1,79 mmol) en cloruro de tionilo (1 mL) es sometida a
reflujo con agitación durante 2 h. Tras enfriar a temperatura
ambiente y la evaporación bajo presión reducida, el residuo oleoso
crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y añadido gota a gota
a una solución de
2-(2-hidroxietoxi)-etilamina (0,36
mL, 3,58 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL). La mezcla se deja con
agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución es
lavada con agua (3 \times 10 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4} y
evaporada bajo presión reducida para dar un residuo oleoso crudo.
El crudo es purificado mediante tratamiento en éter isopropílico
(durante la noche a temperatura ambiente) para dar, después de la
filtración,
R(+)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)
fenil]-N-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]
propionamida como un sólido ceroso (0,48 g, 1,25 mmol) (rendimiento
70%).
[\alpha]_{D} =+6 (c=1; CH_{3}OH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, 2H,
J=7Hz); 6,95 (d, 2H, J=7Hz); 5,92 (bs, 1H, CONH); 3,68 (m,
2H); 3,55-3,44 (m, 7H); 1,52 (d, 3H, J=7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico
(1,012 g, 3,39 mmol) en cloruro de tionilo (2 mL) es sometida a
reflujo con agitación durante 2 h. Tras enfriar a temperatura
ambiente y la evaporación bajo presión reducida, el residuo oleoso
crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y añadido gota a gota
a una solución de
2-amino-4-trifluorometil
tiazol (1,14 g, 6,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL). El
2-amino-4-trifluorometil
tiazol se ha preparado tal como se describe en Moazzam M. et
al., Indian J. Chem., 27B(11), páginas
1051-1053 (1988). La mezcla resultante se deja con
agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución es
lavada con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 \times 5 mL),
agua (3 \times 10 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada
bajo presión reducida para dar un residuo oleoso crudo. Tras el
tratamiento del crudo con éter isopropílico durante la noche a
temperatura ambiente y la filtración del precipitado formado, se
aísla
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(4'-trifluorometil)tiazolil]
propionamida pura como un sólido marrón pálido (0,94 g, 2,10 mmol)
(rendimiento
62%).
62%).
p.f. 138º-141ºC. [\alpha]_{D} =- 50
(c=0,5; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 10,68 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J=7Hz); 7,28 (d,
2H, J=7Hz); 7,06 (s, 1H); 3,88 (q, 1H, J=7Hz); 1,67 (d, 3H,
J=7Hz).
\newpage
Una solución de
N,N-dimetilformanida (0,42 mL, 5,42 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (4 mL) es enfriada a T = -20ºC y se añade gota a
gota una solución de cloruro de oxalilo (0,16 ml; 1,83 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Al final de las adiciones, la T se eleva a
T = 0ºC y, tras agitar 30 minutos, se añaden ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico
(0,5 g, 1,67 mmol) y 4-metilmorfolina (0,185 mL,
1,67 mmol). Tras agitar a T = 0ºC durante 30 minutos, se añaden
clorhidrato de N-metilhidroxilamina (0,27 g, 3,3
mmol) y 4-metilmorfolina (0,73 mL, 6,6 mmol). Se
permite que la temperatura se eleve hasta la temperatura ambiente y
se deja con agitación durante la noche. El precipitado formado es
separado por filtración y las aguas madres son evaporadas bajo
presión reducida. El residuo oleoso crudo es disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y lavado con HCl 1 N (2 \times 5 mL), agua
(2 \times 10 mL), una solución saturada de NaHCO_{3} (2
\times 10 mL), secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporado bajo
presión reducida para dar un residuo oleoso crudo. La purificación
del crudo mediante cromatografía de destello
(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99: 1) da
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil-N-hidroxi
propionamida pura como un aceite amarillo pálido (0,355 g, 1,08
mmol) (rendimiento
65%).
65%).
[\alpha]_{D} =- 23 (c=1,5;
CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (DMSO-d6):
\delta 10,05 (bs, 1H, OH); 7,48 (s, 4H); 4,40 (q, 1H, J=7Hz);
3,10 (s, 3H); 1,40 (d, 3H, J=7Hz).
La Tabla III presenta un informa del nombre
químico y de la fórmula estructural de los compuestos de los
Ejemplos 1-11.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (8)
1. Compuestos derivados del ácido
2-(R)-fenilpropiónico de la fórmula (I):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
en la que
- \quad
- el grupo R' está seleccionado de
- -
- H, OH y
- \quad
- cuando R' es H, R está seleccionada de
- -
- H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5};
- -
- un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;
- -
- un residuo de aminoácido consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional;
- -
- un residuo de la fórmula -CH_{2}-CH_{2}-Z-(CH_{2}-CH_{2}O)nR', en la que R' es H o alquilo C_{1}-C_{5}, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;
- -
- un residuo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C_{1}-C_{6} alquenilo C_{2}-C_{6} o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II).
- \quad
- en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilfenilo C_{1}-C_{6}, y n es un entero de 0 a 3,
- -
- un residuo de la fórmula SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo y heteroarilo;
- \quad
- cuando R' es OH, R está seleccionada de
- \quad
- H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos conforme a la reivindicación 1 en
los que
cuando R' es H, R está seleccionada de
H, alquilo C_{1}-C_{5},
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, carboxialquilo
C_{1}-C_{2};
un grupo heteroarilo seleccionado de piridina,
tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;
un residuo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-NRaRb, en la que n es el
entero 2 o 3, más preferentemente 3 y el grupo NRaRb es
N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina,
1-piperidilo, 1-pirrolidinilo,
4-morfolinilo, 1-pirrolidilo,
1-piperazinilo, 1-(4-metil)
piperazinilo;
un residuo de la fórmula SO_{2}Rd, en la que
Rd es alquilo C_{1}-C_{2}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} y en la que cuando R' es OH, R
es
H, alquilo C_{1}-C_{5},
cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos conforme a las reivindicaciones 1
o 2 seleccionados de:
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil
propionamida;
sal sódica de
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil
propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)
fenil]propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil
propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-isopropoxi
propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-ciclopentil
propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-piperidinil)propil]
propionamida;
clorhidrato de
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-N'-piperidinil)propil]
propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirirrolidinil)etil]
propionamida;
clorhidrato de
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil]
propionamida;
R-(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil]
propionamida;
clorhidrato de
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil]
propionamida;
R(+)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N,-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]
propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(4'-trifluorometil)tiazolil]
propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil-N-hidroxi
propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que son:
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil
propionamida y su sal sódica.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamentos.
6. El uso de los compuestos conforme a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de
medicamentos para el tratamiento de la psoriasis, la colitis
ulcerosa, el melanoma, la angiogénesis, la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), el pénfigo ampolloso, la artritis
reumatoide, la fibrosis idiopática, la glomerulonefritis y en la
prevención y el tratamiento de las lesiones causadas por la isquemia
y la reperfusión.
7. Composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4
mezclado con un vehículo adecuado del mismo.
8. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula (I) conforme a la reivindicación 1, en la
que R' es H y R es SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo
C_{1}-C_{2} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, que comprende el tratamiento del
ácido
R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)
propiónico con una sulfonamida RdSO_{2}NH_{2} adecuada, en la
que Rd es alquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, en presencia de un agente de
enlace.
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| EP2308484A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Inhibitors of cxcr1/2 as adjuvants in the transplant of pancreatic islets |
| EP2308485A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Dompé S.p.a. | Sulfonamides for the prevention of diabetes |
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| MD480Z5 (ro) * | 2011-07-07 | 2012-09-30 | Эльвира АНДОН | Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute |
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| US10561676B2 (en) * | 2013-08-02 | 2020-02-18 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2 |
| EP3117835A1 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-18 | Dompé farmaceutici s.p.a. | Il-8 inhibitors for use in the treatment of certain urological disorders |
| DK3402474T3 (da) * | 2016-01-15 | 2021-10-11 | Dompe Farm Spa | Il-8-inhibitorer til anvendelse i behandlingen af kemoterapi-induceret perifer neuropati |
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Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1270565E (pt) * | 1997-01-29 | 2004-09-30 | Pfizer | Furano-2-sulfonamida 4-substituida e sua utilizacao na preparacao de derivados de sulfonilureia |
| IT1303249B1 (it) | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| IT1317826B1 (it) * | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
| ITMI20010395A1 (it) * | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
| ITMI20012025A1 (it) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| ITMI20012434A1 (it) * | 2001-11-20 | 2003-05-20 | Dompe Spa | Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US7776909B2 (en) * | 2003-02-06 | 2010-08-17 | Dompe Pha.R.Ma S.P.A. | 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US7674806B2 (en) * | 2003-09-25 | 2010-03-09 | Marcello Allegretti | Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
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