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KR900006722B1 - 항불안제 - Google Patents

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KR900006722B1
KR900006722B1 KR1019880013911A KR880013911A KR900006722B1 KR 900006722 B1 KR900006722 B1 KR 900006722B1 KR 1019880013911 A KR1019880013911 A KR 1019880013911A KR 880013911 A KR880013911 A KR 880013911A KR 900006722 B1 KR900006722 B1 KR 900006722B1
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맥코완 웰치 쥬니어 윌라드
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화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 헌
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Abstract

내용 없음.

Description

항불안제
본 발명은 항불안제로서 유용한 특정 1-아실-3-[4-(1-피리미디닐)-1-피페라지닐]프로판에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 아실 치환체가 헤테로시클릴 카르보닐 또는 헤테로시클릴 술포닐기인 화합물에 관한 것이다.
미합중국 특허 제3,717,634호에는 하기 구조식으로 표시되는 일련의 N-(혜테로아르시클릭)피페라지닐알킬-아자스피로알칸디온이 기재되어 있다.
Figure kpo00001
상기 식중, A는 C1-6알킬렌이고, B는 특히 1-피리미디닐이며, n은 4 또는 5이다. 이 화합물은 정신안정 및 항구토제 특성을 갖는다.
본 발명자는 하기 구조식 I 및 II의 특정 1-아실-3-[4-(1-피리미디닐)-1-피페라지닐]프로판이 유용한 항불안제임을 발견하였다 본 발명의 화합물에서 아실 치환체는 특정 헤테로시클릴카르보닐기(구조식I), 또는 특정 헤테로시클릴술포닐기(구조식 II)로 된다. 구조식(I) 화합물의 일반적 구조는 다음과 같다
Figure kpo00002
식 중, R은
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
구조식(II) 화합물의 일반적 구조는 다음과 같다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
또한 본 발명에는 구조식(l) 및 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염, 구조식(I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이 화합물들의 염, 및 제약상 허용되는 담체로 되는 제약상 허용되는 조성물 및 포유 동뭍,특히 불안증을 앓고 있는 사람의 불안 치료에 있어서 구조식(I ) 및 (II)의 화합물 및(또는) 그의 염의 용도가 포함된다.
본 발명에 의한 구조식(l) 및 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염이란 용어에는 염산염, 브롬화수소산염,요오드화수소산염, 황산염, 술팜산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 락트산염, 시트로산염,타르타르산염, 아스코르브산염, 메탄술폰산염 및 당업계의 숙련자들에게 공지되고, 제약상 허용되는 산 부가염의 제조에서 사용하는 다른 유기산과의 염이 포함된다. 이 염류는 공지된 방법에 의해 예를들면, 구조식(I) 또는 (Ⅱ) 의 적합한 화합물을 반응-불활성 용매(에탄을, 물, 할로겐화 탄화수소)에서 목적하는 산의 1당량, 또는 실질적으로 1당량과 반응시키고, 여과시키거나 또는 용매를 증발시겨 염을 회수함으로서 제조할 수 있다.
구조식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 4-[4-(1-피리미디닐)-1-피페라지닐]부티르산을 반응-불활성 용매, 즉 반응물 또는 생성물과 반응하지 않는 용매 중에서 적합한 아민 RH를 사용하여 탈수 거플링 시킴으로써 쉽게 제조한다. 적당한 탈수 거플링제는 당 업계의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 디시클로헤길카르보디이미드 및 디 -P-디메틸아미노 페닐카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, N, N'-카르보닐디이미다졸, n-에틸-5-페닐이소사졸렌-3'-술폰산염 및 디에틸시아노인산염이 포함된다. 1-히드록시벤조트리아졸은 일반적으로 반응 혼합물에 첨가되어 커플링 반응을 촉진시킨다. 대표적인 반응-불활성 용매에는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 비스(2-메톡시에틸)에테르가 포함된다.
커플링 반응의 화학양론은 각 반응물의 등몰량을 필요로 하나, 실제로 아민, 산, 커플링제 및 1-히드록시 벤조트리아졸은 일반적으로1:1, 1.1:1.5의 몰비로 사용된다. 구조식(I)의 주어진 화합물의 제조를 최적으로 하기 위해서 사용되는 반응물의 비율을 변화시키는 것은 물론 당 업계의 기술내에 속한다. 반응은 약 0℃ 내지 실온에서 행한다. 생성물은 공지된 방법으로 회수한다.
산 성분인 4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐] 부티르산은 통상적으로 그의 이염산염 염으로 이용할수 있으므로, 커플링 반응에서는 그 자체로 사용한다. 이러한 이유로 인해, 반응에서는 충분한 염기를 사용하여 상기 염에 존재하는 산을 중화시킨다. 여러가지 염기를 사용할 수 있다. 바람직한 염기는 트리에틸아민 및 N-메틸모르폴린과 같은 3급 유기 아민이다.
4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐] 부티르산은 1-(2-피리미디닐)피페라진을 반응이 필수적으로 종료될때까지 환류 온도에서, 반응-불활성 용매(예, 메틸 이소부틸 케톤)중에서 에틸 4-브로모부티레이트와 반응시킴으로써 제조한다. 반응물의 몰 비율은 산 수용체로서 10% 과량의 중탄산나트륨과 함께 사용한다. 또한 요오드화 칼륨, 에틸-4-브로모부티레이트의 약 1 내지 l0중량%는 반응을 촉진시키기 위해 사용한다. 이와 같이하여 생성된 에스테르는 고체 부산물을 여과시킨 다음, 용매를 제거함으로써 단리시킨다. 예를들면, 에스테르를 환류온도에서 염산을 사용하여 산 가수분해시켜 목적하는 산을 얻는다.
구조식(II) 화합물은 1-(2-피리미딜)피페라진을 하기 구조식
C1(CH2)3-SO2-Rl
(식 중, Rl은 상기 정의한 바와같음)의 적합한 3-클로로프로필술폰아미드와 반응시킴으로써 편리하게 제조한다. 반응은 실제로, 반응물 또는 생성물과의 반응에 참가하지 않는 임의의 용매일 수 있는 반응-불활성 용매 중에서 행한다. 바람직한 용매는 메틸 이소부틸 케톤이다. 반응은 종료 또는 실질적으로 종료될때까지 환류 온도에서 행한다. 일반적으로, 약 60° 내지 150℃의 반응 온도가 반응을 촉진시키는 데 유리하다. 온도 범위의 상한을 반응에 선택할 경우, 비스(2-메톡시메틸)에테르와 같은 용매를 선택한다.
아민과 클로로프로필술폰아미드는 무수 탄산염과 같은 산 수용체 또는 트리에틸아민, N-메틸-모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 아민 존재하에서 일반적으로 1:1 몰비로 반응한다. 반응을 촉진시키기 위해, 요오드화 칼륨을 클로로 반응물의 1 내지 10중량%로 반응에 첨가한다. 생성물은 공지된 방법으로 회수한다.
요구되는 3-클로로프로필술폰아미드는 적합한 아민 RlH [식 중, R1은 상기 구조식(II―a―II―g)의 헤테로시클릴부분임]을 약 0℃ 내지 실온에서, 염화메틸렌 중에서 3-클로로프로판 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 쉽게 제조한다. 실제로,3-클로로프로판 술포닐 클로라이드 1당량을 약 0°내지 10℃에서 적합한 아민과 트리에틸아민 각 1당량을 함유하는 용액에 첨가한다. 첨가 종료 시, 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시킨다. 생성물은 명세서에서 설명한 바와같이 추출하여 단리시킨다.
본 발명에 의한 화합물의 항불안제로서의 작용은 보겔(Vogel) 항충돌 시험을 변형시켜서 측정한다. 방법은 음주로 마비된 갈증난 쥐에 의해 얻은 시험 화합물의 쇼크수의 증가능을 기초로 한다. 방법은 시험 장치에 도착한 후, 수컷 CD종 귀(160-170g)을 실험 전 1주일 동안 축사에서 우리 당 6마리를 넣는 것으로 된다. 충돌 시험을 행하기 전 48시간 동안 동물에게 물을 주지 않는다.
시험하기 전, 동물(N=8/군)을 3분의 훈련 기간 동안 실험실에 넣었다. 음주관의 위치를 정한 후, 각각의 동물에게 3분 동안 미처벌 음주를 허용한 다음, 실험실에서 옮겼다.
이어서, 동물에게 부형제 또는 약품을 주사하고, 가변적인 전치료 시간 후에, 충돌 시험용 실험실에 다시넣었다. 최초 20번째
Figure kpo00015
기 후에 음주 튜브와 격자 상(床)을 경유하여 0.5초간의 쇼크가 제공된다. 그러므로, 입의 쇼크는 피검체가 음주 튜브에서 물러남으로써 조절된다. 이후에, 동물은 최고 15분 동안 매 20번째
Figure kpo00016
기 후에 쇼크를 받는다. 최초 5분 내에 음주관을 발견하지 못하는 동물의 데이타는 분석에서 배제하였다. 첫번째 쇼크 후 최초 10분으로 부터의 데이타를 분석하였다.
표준 불안 치료 약품을 투여하고, 스크리닝(screening) 화합물로 동시에 시험한다. 각 군에 의해 얻은 평균 쇼크수를 그의 적합한 대조군의 평균 응답과 통계상으로 비교한다.
본 발명의 화합물은 대조군, 즉 불안 치료제를 투여하지 않은 군에 의해 얻은 쇼크 수에 비해 동물에 의해 얻은 쇼크 수를 적어도 2배로 늘린다.
불안 치료에 사용할 경우, 이들 화합물은 그 자체로 사용하거나 또는 구조식(I) 또는 구조식(II) 화합물또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제로 되는 제약 조성물의 형태로사용한다.
구조식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염으로 되는 제약 조성물에 있어서, 담체 대 유효 성분의 중량비는 일반적으로 20 : 1 내지 1 : 1 범위, 바람직하게는 10 : 1 내지 1 : 1 범위이다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 있어서, 선택된 비는 유효 성분의 용해도, 계획된 투여량 및 정확한 투여량 범위와 같은 요인에 좌우된다. 경구 투여에 있어서, 이 화합물을 투여하기 위한 바람직한 방식, 적당한 제약 담체로는 희석제 또는 충전제가 포함되며, 이로써 정제, 산제, 캡슐제 등과 같은 투여 형태를 생성한다. 이들 제약 조성물은 목적하는 경우에 풍미제, 결합제, 부형제 등과 같은 부가 성분을 함유할 수 있다. 예를들면, 시트르산 나트륨과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제는 전분, 알긴산 및 특정 착물 규산염과 같은 각종 붕해제, 풀리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 젤라틴 및 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께 사용된다. 이외에, 스테아르산 마그네슘, 황산라우릴 나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 종류의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캅슐제에서 충전제로 사용할 수 있다. 이를 위해 바람직한 물질로는 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 화합물을 인체 피검사에 사용할 경우,1일 투여량은 내과의에 의해 결정된다. 일반적으로 투여량은 각각의 환자의 연령, 체중 및 응답, 또한 환자의 증상의 심도에 좌우된다. 그러나, 대부분의 경우에 구조식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 유효한 불안증 경감량은 단일 투여량 또는 분할 투여량에 있어서 1 내지 300mg/일, 바람직하게는 5 내지 100mg/일이다. 물론 본 발명의 보다 유효한 화합물은 더 낮은 투여량으로 사용하는 한편, 덜 유효한 화합물은 더 높은 투여량으로 사용한다.
하기 실시예와 제조예는 단지 추가의 설명을 위해 제공되는 것이다. 핵 자기 공명 스펙트라(NMR 스펙트라)에 있어서, 흡수도는 테트라메틸실란 중에서 다운필드로 백만분의 1(ppm)로 주어진다.
[실시예 1-14]
구조식(I) 화합물의 일반적 제조
염회 메틸렌 중에 용해시킨 적합한 아민,4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부티르산 이염산염 1몰당량, 트리에틸아민 1당량 및 1-히드록시벤조트리아졸 1.5당량의 용액을 냉각기, 질소 분위기, 자기 교반기 및 온도계가 장치된 3구(口) 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 얼음/염수 욕조에서 0℃로 냉각시켰다 이어서, 디시클로헥실카르보디이미드 1.1당량을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 철야 교반시켰다.
디시클로렉실우레아(DCCU)를 여과시키고, 여액을 물 100ml로 3회, 중탄산나트륨 포화용액으로 2회 세척하여 흔적량의 1-히드록시벤조트리아졸을 제거하였다. 수용액층들을 합한 후 염화메틸렌으로 역세척하였다. 합한 유기층들을 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켜서 반고체를 얻었다. 반고체를 최소량의 아세톤 중에 용해시키고,1시간 동안 교반시켜서 DCCU의 남은 흔적량을 결정화시켰다. 불용성 물질을 여과시키고,여액을 농축시켜서 갈색 오일을 만들었다.
정제한 생성물은 오일을 에틸 아세테이트 중에서 직접 결정화시키거나 또는 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼크로마토그래피시킴으로써 얻었다. 이어서, 최종 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 재결정시켰다. 수율은 최적이 아니었다.
그리하여, 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[실시예15-21]
구조식(II) 화합물의 일반적 제조
1-(2=피리미딜)피페라진 염산염 염을 물 중에 용해시킨 다음, 이 용액에 10% NaOH를 첨가하여 강한.염기성(pH12-14)으로 만들었다. 2-상(相) 혼합물(생성물은 황색 오일임)을 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)으로 3회 추출하였다.
자기 교반봉, 딘-스탁(Dean-Stark) 물 수집기, 냉각기 및 질소 기포기가 장치된 단구 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-피리미디닐)피페라진 유리 염기를 함유한 합한 MIBK 층들을 넣었다. 여기에, 대응하는 적합한 3-클로로프로필 술폰아미드[C1(CH2)3-SO2NRl, 식중 R1은 상기 정의한 바와 같음] 1당량, 무수Na2CO31.3당량 및 KI 촉매량을 첨가하였다. 이어서, 반응을 적당한 속도로 철야 환류시켰다.
냉각시킨 반응 혼합물 중의 무기 고체를 반응물로부터 여과시키고, 여액을 증발시켜서 오일이 되었다. 대부분의 경우에 조 오일은 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 때때로, 에틸 아세테이트 중에 용해시킬 경우조 오일 중에서 생성물을 결정화시켰다. 모든 경우에 있어서,정제시킨 생성물을 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 알고올 중에서 결정화시켜서 순수한 결정성-생성물을 얻었다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
[제조예 1]
에 틸 -4 - [4 - (2 - 피리미디닐 ) -1- 피페라지닐] 부티레이트
1-(2-피리디미닐)피페라진 염산염 1.2당량을 물 중에 용해시킨 다음, 이 용액에 10% HaOH를 첨가하여 강한 염기성(pH12-14)으로 만들었다. 2-상 혼합물(생성물은 황색 오일임)을 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)으로 3회 추출하였다.
생성된 MIBK 용액을 자기 교반봉, 냉각기 및 질소 분위기, 및 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩이 장치된 단구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이 용액에 에틸 4-브로모부티레이트 1당량, Na2CO31.1당량 및 KI 촉매량을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 무기 고체를 여과시키고, 여액을 농축시켜서 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 수율. 75%.
[제조예 2]
4 - [4 - (1 - 피리미디닐 ) -1- 피페라지닐] 부티르산 염산염
제조예 1의 에스테르와 6N NC1를 자기 교반봉, 질소 분위기 및 냉각기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 1시간 동안 환류시켰다 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물을 진공 중에서 제거하여 표제 산을 담황색 오일로서 얻었으며(수율 70%), 이 오일을 추가 정제시키지않고 사용하였다.융점=254-255℃ M/e:250,191,177,163,122,108(100%), 80.
NMR(DMSO), ppm : 8.44(2H, d), 6.80(lH, t), 4.62(2H,d), 3.52(2H, d), 3.38-3.50(2H, 확장된t),3.00-3.20(4H, m),2.32(2H,t),1.70-2.0(2H, m).
[제조예 3]
3-클로로프로필술폰아미드:C1(CH12)3-SO2-R1의 일반적 제조 방법
염화메틸렌 중에 적합한 아민 RlH(R1은 상기 정의한 바와 같음) 1당량과 트리에틸아민 1당량을 함유한 용액을 빙염 욕조에서 0°-5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 냉각킨 후, 온도를 0°에서 10℃ 사이로 유지하면서 3-클로로프로판술포닐 클로라이드 1당량을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕조에서 추가 10분 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다.
반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 물로 3회 추출한 다음, 합한 수용액 상들을 모아 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시킨 후 증발시켜서 조 3-클로로프로필 술폰아미드, C1(CH2)3-SO2-Rl(식중 Rl은 상기 정의한 바와 같음)을 얻었으며, 이것은 추가 정제시키지 않고, 실시예 10-14에서 사용할 수 있었다.

Claims (13)

  1. 하기 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
    Figure kpo00030
    상기 식중, R은 기
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
  2. 제1항에 있어서, R이 기(C)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 기(h)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 기(k)인 것을 특징으로 하는 화합뭍.
  5. 제1항에 있어서, R이 기(l)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 불안증을 앓고 있는 사람의 불안 치료용 의약품의 제조에 있어서 제1항에 의한 화합물의 용도.
  7. 제 I 항에 의한 화합물의 항불안 치료량 및 제약상 허용되는 담체로 되는 것을 특징으로 하는, 불안증을 앓고 있는 사람의 불안 치료용 제약 조성물.
  8. 하기 구조식(II)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
    Figure kpo00038
    상기 식중, R¹은 기
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    Figure kpo00042
  9. 제8항에 있어서, R1이 기(a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Rl이 기(e)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R1이 기(f)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 불안증을 앓고 있는 사람의 불안 치료용 의약품의 제조에 있어서 제8항에 의한 화합물의 용도.
  13. 제8항에 의한 화합물의 항불안 치료량 및 제약상 허용되는 담체로 되는 것을 특징으로 하는, 불안증을 앓고 있는 사람의 불안 치료용 제약 조성물.
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