ES2331279A1 - Procedimiento para preparar n-piperidino-1, 5-difenilpirazol-3-carboxamidas y derivados. - Google Patents
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Classifications
-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Procedimiento para preparar N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas y derivados. La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas y sus derivados.
Description
Procedimiento para preparar
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas
y derivados.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas
y sus derivados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cannabinoides son compuestos que derivan de
la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides
naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus
análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio
de la unión a receptores acoplados a G específicos, los denominados
receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los
cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que
se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de
procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y
animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema
nervioso central, sistema inmune, sistema cardiovascular, sistema
endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con
la reproducción como se describe, por ejemplo, en Hollister, Pharm.
Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug.
Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en
Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459,
Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta
afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son
adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención
y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de
cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} participa en
muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de
alimentos tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad
asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente)
y por tanto, pueden usarse compuestos adecuados para regular este
receptor en la profilaxis y/o el tratamiento de estos
trastornos.
Las
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas
son antagonistas CB1 bien conocidos, especialmente ejemplificadas
por el
1-H-pirazol-3-carboxamida-5(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-piperidinilo
(CAS 168273-06-1), también conocido
como SR141716 o rimonabant, que actualmente se comercializa con la
marca registrada "Amplia" para la indicación "obesidad"
en algunos países del mundo. Aún cuando el compuesto y los
procedimientos para su producción se describieron, entre otros, en
los documentos EP656354B1 y US5.624.941, todos los procedimientos
de producción conocidos para este compuesto presentan algunas
desventajas de manera que - dada la posible necesidad de grandes
cantidades del compuesto - se necesitan otras rutas para producir
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas.
En general se sabe que ciertos compuestos de
fórmula general (I) son moduladores de CB1 (especialmente conocidos
como antagonistas o agonistas inversos), especialmente la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida
y la
N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida,
N-piperidino-5-(4-hidroxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
la
N-piperidino-5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida
y sus sales. Estos compuestos se describen en, por ejemplo, los
documentos WO00/46209; EP0656354; EP1150961, WO2005080343;
J.Med.Chem., 2003, 46, 642-645.
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Un objeto de la presente invención era
proporcionar procedimientos para obtener
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas,
especialmente rimonant, para uso como principios activos en
medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser
adecuados para la modulación de los receptores de cannabinoides, más
particularmente para la modulación de los receptores de
cannabinoides 1 (CB_{1}).
Dicho objeto se consiguió proporcionando un
procedimiento para obtener las
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas
sustituidas de fórmula general I dada más adelante, sales
correspondientes y solvatos correspondientes de las mismas.
Se ha descubierto que el procedimiento de
producción dado es una ruta muy ventajosa, por ejemplo
económicamente y ecológicamente, para producir
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas
y sus derivados, por ejemplo rimonabant. En particular, este
procedimiento de producción posee las ventajas de un procedimiento
sencillo, condiciones suaves y un buen rendimiento.
Por tanto, en un aspecto preferido la invención
proporciona un procedimiento para obtener una
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (I)
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en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de una sal correspondiente de la misma o un solvato correspondiente de la misma;
- \quad
- caracterizado porque un compuesto intermedio de fórmula general II
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con
- \quad
- R^{8} que representa hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con hidrato de hidrazina, en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas; seguido por una Etapa B, en la que un compuesto intermedio de fórmula general III
- \quad
- con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas, seguido por una Etapa C en la que
- \quad
- un compuesto intermedio de fórmula general IV
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente, aislado o generado in situ, reacciona con borohidruro de sodio en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas. En una realización muy preferida de este procedimiento según la invención
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- R^{8} representa metilo o etilo; y/o
- \bullet
- en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
- \bullet
- en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
En el contexto de esta invención, "alquilo"
debe entenderse con el significado de hidrocarburos saturados e
insaturados (pero no aromáticos), ramificados y lineales, que pueden
estar no sustituidos o mono o polisustituidos. En estos radicales,
alquilo C_{1-2} representa alquilo C1 o C2,
alquilo C_{1-3} representa alquilo C1, C2 o C3,
alquilo C_{1-4} representa alquilo C1, C2, C3 o
C4, alquilo C_{1-5} representa alquilo C1, C2,
C3, C4 o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo
C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C_{1-7}
representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo
C_{1-8} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6,
C7 o C8, alquilo C_{1-10} representa alquilo C1,
C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo
C_{1-18} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5,
C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Los
radicales alquilo y cicloalquilo son preferentemente metilo, etilo,
vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo),
1-propinilo, metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo.
En este documento, en relación con alquilo - a
menos que se defina expresamente lo contrario - el término
sustituido en el contexto de esta invención se entiende que
significa la sustitución de al menos un radical hidrógeno por F,
Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH, entendiéndose que radicales
"polisustituidos" significan que la sustitución tiene efecto
en diferentes o en los mismos átomos varias veces con el mismo o
diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo
de C, como en el caso de CF_{3}, o en diferentes lugares, como en
el caso de
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
Sustituyentes particularmente preferidos en este documento son F,
Cl y OH.
El término "sal" debe entenderse que
significa cualquier forma del compuesto activo usada según la
invención en la que asume una forma iónica o está cargado y se
acopla con un contraión (un catión o anión) o está en disolución.
Mediante esto también deben entenderse complejos del compuesto
activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se
complejan a través de interacciones iónicas. Especialmente esto
cubre cualquier "sal fisiológicamente aceptable".
El término "sal fisiológicamente aceptable"
que debe entenderse como equivalente e intercambiable con "sal
fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta
invención cualquier sal que se tolere fisiológicamente (la mayor
parte del tiempo significando que no es tóxica, especialmente no
producida por el contraión) si se usa apropiadamente para un
tratamiento, especialmente si se usa en o se aplica a seres humanos
y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invención se
entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos
usados según la invención - normalmente un ácido (desprotonado) -
como un anión con al menos un catión, preferentemente inorgánico,
que se tolera fisiológicamente - especialmente si se usa en seres
humanos y/o mamíferos. Se prefieren particularmente las sales de
los metales alcalinos y metales alcalinotérreos y también aquellas
con NH4, pero en particular sales de (mono) o
(di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio.
(di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio.
Estas sales fisiológicamente aceptables también
pueden formarse con aniones o ácidos, en el contexto de esta
invención se entiende que significan sales de al menos uno de los
compuestos usados según la invención - normalmente protonado, por
ejemplo en el nitrógeno (como el catión con al menos un anión que se
tolere fisiológicamente) -especialmente si se usa en seres humanos
y/o mamíferos. Mediante esto se entiende, en particular, en el
contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado
fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo particular
con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente -
especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos
de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son las
sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico,
ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido amigdálico,
ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
El término "solvato" según esta invención
debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo
producido según la invención en la que este compuesto tiene unido a
él a través de un enlace no covalente otra molécula (lo más
probable un disolvente polar) incluyendo especialmente hidratos
(mono y multihidratos) y alcoholatos, por ejemplo metanolato y
etanolato.
El término "sal" debe entenderse que
significa cualquier forma del compuesto activo producido usado según
la invención en la que asume una forma iónica o está cargado y se
acopla con un contraión (un catión o anión) o está en disolución.
Por esto también deben entenderse complejos del compuesto activo
producidos con otras moléculas e iones, en particular complejos que
se complejan a través de interacciones iónicas.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invención se
entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos
producidos usados según la invención - normalmente un ácido
(desprotonado) - como un anión con al menos un catión,
preferentemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente -
especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren
particularmente las sales de los metales alcalinos y metales
alcalinotérreos y también aquellas con NH4, pero en particular
sales de (mono) o
(di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio.
(di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio.
Estas sales fisiológicamente aceptables también
pueden formarse con aniones o ácidos, en el contexto de esta
invención se entiende que significan sales de al menos uno de los
compuestos producidos usados según la invención - normalmente
protonado, por ejemplo en el nitrógeno (como el catión con al menos
un anión que se tolere filológicamente) -especialmente si se usa en
seres humanos y/o mamíferos. Mediante esto se entiende, en
particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un
ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo
particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran
fisiológicamente - especialmente si se usan en seres humanos y/o
mamíferos. Ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos
particulares son las sales de: ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido amigdálico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido
cítrico.
A menos que se establezca lo contrario, los
compuestos producidos de la invención también pretenden incluir los
compuestos producidos que difieren solamente en la presencia de uno
o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, dentro del
alcance de esta invención se encuentran compuestos que tienen las
presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno
por un deuterio o tritio o la sustitución de un carbono por carbono
enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido en
^{15}N.
También pueden obtenerse solvatos,
preferentemente hidratos, de los compuestos sustituidos de fórmula
general (I), de los N-óxidos correspondientes o de las sales
correspondientes de los mismos mediante procedimientos habituales
conocidos por los expertos en la materia.
También pueden obtenerse compuestos de
pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I que
comprenden anillos saturados, insaturados o aromáticos que
contienen átomos de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante
procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los expertos en la materia entienden que el
término compuestos de pirazolina sustituidos como se producen en
este documento debe entenderse que también engloba derivados tales
como éteres, ésteres y complejos de estos compuestos. El término
"derivados" como se usa en esta solicitud se define en este
documento con el significado de un compuesto químico que se ha
sometido a una derivación química partiendo de un compuesto con
acción (activo) para cambiar (mejorar para uso farmacéutico)
cualquiera de sus propiedades fisico-químicas,
especialmente un denominado profármaco, por ejemplo, sus ésteres y
éteres. Ejemplos de procedimientos bien conocidos para producir un
profármaco de un compuesto con acción dada son conocidos por los
expertos en la materia y pueden encontrarse, por ejemplo, en
Krogsgaard-Larsen y col., Textbook of Drugdesign and
Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002). La descripción
respectiva se incorpora como referencia al presente documento y
forma parte de la descripción.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos sustituidos producidos de fórmula general (I) o sal, o
N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos
puede llevarse a cabo, si se desea, mediante procedimientos
convencionales conocidos por los expertos en la materia, por
ejemplo, procedimientos cromatográficos o recristalización.
En un aspecto preferido la invención proporciona
un procedimiento para obtener una
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (I)
en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de una sal correspondiente de la misma o un solvato correspondiente de la misma;
- \quad
- caracterizado porque en la Etapa C un compuesto intermedio de fórmula general IV
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente, aislado o generado in situ, reacciona con borohidruro de sodio en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas. En una realización muy preferida de este procedimiento según la invención
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
- \bullet
- la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
En un aspecto preferido la invención proporciona
un procedimiento para obtener un compuesto según la fórmula general
(IV)
- \quad
- en el que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo;
- \quad
- caracterizado porque en la Etapa B un compuesto intermedio de fórmula general III
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- \quad
- con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas. En una realización muy preferida de este procedimiento según la invención
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
En un aspecto preferido la invención proporciona
un procedimiento para obtener un compuesto según la fórmula general
(III)
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en el
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- caracterizado porque en la Etapa A un compuesto de fórmula general II
con
- \quad
- R^{8} que representa hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con hidrato de hidrazina, en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas. En una realización muy preferida de este procedimiento según la invención
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- R^{8} representa metilo o etilo;
- \bullet
- el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
- \bullet
- la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente.
En un aspecto preferido la invención proporciona
un procedimiento para obtener un compuesto según la fórmula general
(IV)
en el
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo;
- \quad
- caracterizado porque en la Etapa A un compuesto de fórmula general II
con
- \quad
- R^{8} que representa hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente;
- \quad
- aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas, seguido por una Etapa B
- \quad
- en la que un compuesto intermedio de fórmula general III
- \quad
- con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas. En una realización muy preferida de este procedimiento según la invención
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- R^{8} representa metilo o etilo; y/o
- \bullet
- en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
En un aspecto preferido la invención proporciona
un procedimiento para obtener una
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de una sal correspondiente de la misma o un solvato correspondiente de la misma;
- \quad
- caracterizado porque en una Etapa B un compuesto intermedio de fórmula general III
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas, seguido por una Etapa C en la que
- \quad
- un compuesto intermedio de fórmula general IV
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente, aislado o generado in situ, reacciona con borohidruro de sodio en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas. En una realización muy preferida de este procedimiento según la invención
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
- \bullet
- en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente
- \bullet
- en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
En una realización muy preferida del
procedimiento o procedimientos según la invención
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, OCH_{3}, OH; preferentemente hidrógeno; OCH_{3}, Cl, Br, OH.
En una realización muy preferida del
procedimiento o procedimientos según la invención,
- uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} representa hidrógeno, el segundo representa Cl y el tercero representa Cl; preferentemente uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} representa hidrógeno, el segundo representa Cl en posición orto y el tercero representa Cl en posición para; y/o
- dos de R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, mientras que el tercero representa Cl, Br,OH o OCH_{3}; preferentemente dos de R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, mientras que el tercero representa Cl, Br,OH o OCH_{3} en posición para.
En una realización muy preferida del
procedimiento o procedimientos según la invención
- \bullet
- R^{7} representa hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5}, preferentemente CH_{3} o C_{2}H_{5}.
En una realización muy preferida del
procedimiento o procedimientos según la invención, si es adecuado,
el compuesto según formula I se selecciona de
- \bullet
- N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida,
- \bullet
- N-piperidino-5-(4-hidroxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, o
- \bullet
- N-piperidino-5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida y sus sales
Una realización muy altamente preferida de la
invención es un procedimiento según la invención para obtener
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (Ia)
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en la
que
- \quad
- R^{6} representa Cl, OH, Br, OCH_{3};
- \quad
- R^{7} representa CH_{3} o C_{2}H_{5};
- \quad
- opcionalmente en forma de una sal correspondiente de la misma o un solvato correspondiente de la misma;
- \quad
- caracterizado porque un compuesto intermedio de la siguiente fórmula (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; R^{8} que representa CH_{3} o C_{2}H_{5}; aislado o generado in situ, reacciona con hidrato de hidrazina, en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas; seguido por una Etapa B, en la que un compuesto intermedio de la siguiente fórmula (IIIa)
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas, seguido por una Etapa C en la que
- \quad
- un compuesto intermedio de la siguiente fórmula IVa
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo; y R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con borohidruro de sodio en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas. En una realización muy preferida de este procedimiento según la invención
- \bullet
- en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
- \bullet
- en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones solamente se dan a
modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los ésteres sustituidos del ácido
1,5-difenilpirazol-3-carboxílico
(compuestos según la formula (II)), pueden obtenerse como se
describe en, por ejemplo, los documentos EP268554A1,
US5.114.462.
A continuación se da un esquema general para la
producción de la
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (I):
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Esquema
1
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\newpage
Ejemplo
1
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Se calentó a reflujo una mezcla de éster etílico
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(10,70 g, 26 mMol) y 25 g del hidrato de hidrazina en etanol (100
ml) durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y
el etanol se concentra a vacío. El residuo resultante se recogió en
agua (100 ml), se filtró y se lavó con agua, se secó a vacío, dio
el sólido gris del compuesto del título (9,90, 97%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-d)
\delta ppm 2,37 (s, 3 H) 3,02 (sa, 2 H) 7,06 (d, J=8,50 Hz,
2 H) 7,28 (m, 4 H) 7,43 (d, J=1,90 Hz, 1 H).
IR(KBr) 3318, 3133, 1660, 1518, 1496,
1475, 1093, 1091, 970, 831 cm-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bt = Benzotriazolilo
Se agitaron benzotriazol (238 mg, 2 mMol), la
hidrazida del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(395 mg, 1 mMol) y agua (5 ml) y etanol (20 ml) durante 10 min a
temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió lentamente
disolución acuosa al 25% de glutaraldehído (400 mg, 1 mMol) y la
agitación continuó durante toda la noche a temperatura ambiente. El
etanol se eliminó y los productos insolubles se eliminaron por
filtración, se lavaron con agua y se secaron a vacío, dio el sólido
gris del compuesto del título (390 mg, 56%).
Los espectros de RMN son demasiado complicados
de asignar debido a los muchos isómeros posibles (1 y 2
benzotriazolilo) junto con las formas cis y trans de las
piperidinas 2,6-disustituidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(2,6-benzotriazilil-piperidin-1-il)amida
del ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
(382 mg, 0,55 mMol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente con
borohidruro de sodio (57 mg, 1,65 mMol) durante toda la noche. La
reacción se inactivó con agua y el producto se extrajo con
diclorometano, se lavó con agua, se secó. El disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener el compuesto del título. El producto
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
un sistema de cloroformo/metanol de polaridad apropiada, dio el
sólido blanco del compuesto del título (1,18 g, 46%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-d)
\delta ppm 1,53 (sa, 2 H) 1,90 (sa, 4 H) 2,35 (s, 3 H) 3,31 (sa,
4 H) 7,04 (d, J=8,50 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=1,90 Hz, 2 H)
7,31 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 7,30 (sa, 1 H) 7,42 (d,
J=1,76 Hz, 1 H).
Claims (18)
1. Un procedimiento para obtener una
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (I)
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en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de una sal correspondiente de la misma o un solvato correspondiente de la misma;
- \quad
- caracterizado porque un compuesto intermedio de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
- \quad
- R^{8} que representa hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con hidrato de hidrazina, en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas; seguido por una Etapa B, en la que un compuesto intermedio de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas, seguido por una Etapa C en la que
- \quad
- un compuesto intermedio de fórmula general IV
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente, aislado o generado in situ, reacciona con borohidruro de sodio en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- R^{8} representa metilo o etilo; y/o
- \bullet
- en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
- \bullet
- en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
3. Un procedimiento para obtener una
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (I)
en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de una sal correspondiente de la misma o un solvato correspondiente de la misma;
- \quad
- caracterizado porque en la Etapa C un compuesto intermedio de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Con Bt que significa benzotriazolilo; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente, aislado o generado in situ, reacciona con borohidruro de sodio en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
- \bullet
- la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
5. Un procedimiento para obtener un compuesto
según la fórmula general (IV)
en el
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo;
- \quad
- caracterizado porque en la Etapa B un compuesto intermedio de fórmula general III
- \quad
- con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
7. Un procedimiento para obtener un compuesto
según la fórmula general (III)
en el
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- caracterizado porque en la Etapa A un compuesto de fórmula general II
con
- \quad
- R^{8} que representa hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con hidrato de hidrazina, en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- R^{8} representa metilo o etilo;
- \bullet
- el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
- \bullet
- la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente.
9. Un procedimiento para obtener un compuesto
según la fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo;
- \quad
- caracterizado porque en la Etapa A un compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
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con
- \quad
- R^{8} que representa hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas, seguido por una Etapa B
- \quad
- en la que un compuesto intermedio de fórmula general III
- \quad
- con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- R^{8} representa metilo o etilo; y/o
- \bullet
- en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
11. Un procedimiento para obtener una
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (I)
en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, NO_{2}, SH, NH_{2};
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de una sal correspondiente de la misma o un solvato correspondiente de la misma;
- \quad
- caracterizado porque en una Etapa B un compuesto intermedio de fórmula general III
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- \quad
- con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas, seguido por una Etapa C en la que
- \quad
- un compuesto intermedio de fórmula general IV
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- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente, aislado o generado in situ, reacciona con borohidruro de sodio en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, halógeno, CF_{3}, OH; y/o
- \bullet
- en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
- \bullet
- en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente
- \bullet
- en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
13. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 3, 5, 7, 9 y 11, caracterizado porque
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan hidrógeno; F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, OCH_{3}, OH; preferentemente hidrógeno; OCH_{3}, Cl, Br, OH.
14. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 3, 5, 7, 9 y 11, caracterizado porque
- uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} representa hidrógeno, el segundo representa Cl y el tercero representa Cl; preferentemente uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} representa hidrógeno, el segundo representa Cl en posición orto y el tercero representa Cl en posición para; y/o
- dos de R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, mientras que el tercero representa Cl, Br,OH o OCH_{3}; preferentemente dos de R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, mientras que el tercero representa Cl, Br,OH o OCH_{3} en posición para.
15. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque
- \bullet
- R^{7} representa hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5}, preferentemente CH_{3} o C_{2}H_{5}.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1,
3, y 11, caracterizado porque el compuesto según la formula
I se selecciona de
- \bullet
- N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida;
- \bullet
- N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida,
- \bullet
- N-piperidino-5-(4-hidroxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, o
- \bullet
- N-piperidino-5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida y sus sales
17. Un procedimiento según la reivindicación 1
para obtener
N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida
de fórmula general (Ia)
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en la
que
- \quad
- R^{6} representa Cl, OH, Br, OCH_{3};
- \quad
- R^{7} representa CH_{3} o C_{2}H_{5};
- \quad
- opcionalmente en forma de una sal correspondiente de la misma o un solvato correspondiente de la misma;
- \quad
- caracterizado porque un compuesto intermedio de la siguiente fórmula (IIa)
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- \quad
- con R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; R^{8} que representa CH_{3} o C_{2}H_{5}; aislado o generado in situ, reacciona con hidrato de hidrazina, en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas; seguido por una Etapa B, en la que un compuesto intermedio de la siguiente fórmula (IIIa)
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- \quad
- con R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con benzotriazol y glutaraldehído en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas, seguido por una Etapa C en la que
\newpage
- \quad
- un compuesto intermedio de la siguiente fórmula IVa
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- \quad
- con Bt que significa benzotriazolilo; y R^{6} y R^{7} que tienen el significado dado anteriormente; aislado o generado in situ, reacciona con borohidruro de sodio en un medio de reacción adecuado y condiciones de reacción adecuadas.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado porque
- \bullet
- en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H_{2}O/EtOH; y/o
- \bullet
- en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
- \bullet
- en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente; y/o
- \bullet
- en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP07384010A EP1947090A1 (en) | 2007-01-17 | 2007-01-17 | Method for preparing N-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide and derivatives |
| EP07384010 | 2007-01-17 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2331279A1 true ES2331279A1 (es) | 2009-12-28 |
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|---|---|---|---|
| ES200800102A Expired - Fee Related ES2331279B1 (es) | 2007-01-17 | 2008-01-16 | Procedimiento para preparar n-piperidino-1, 5-difenilpirazol-3-carboxamidas y derivados. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021652A1 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-03-02 | Sanofi-Aventis | Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide |
| WO2007009710A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds: methods for their preparation |
-
2007
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-
2008
- 2008-01-16 ES ES200800102A patent/ES2331279B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021652A1 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-03-02 | Sanofi-Aventis | Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide |
| WO2007009710A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds: methods for their preparation |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A. R. KATRITZKY et al., "{}A novel and versatile synthesis of 1- alkyl-, 1-aryl-, 1-(alkylamino)- or 1-amido-substituted and 1,2,6-trisubstituted piperidines form glutaraldehyde and primary amines or monosubstituted hydrazines"{}, J. Organic Chem., 1990, vol. 55, páginas 3205-3209. * |
| A. R. KATRITZKY et al., "A novel and versatile synthesis of 1- alkyl-, 1-aryl-, 1-(alkylamino)- or 1-amido-substituted and 1,2,6-trisubstituted piperidines form glutaraldehyde and primary amines or monosubstituted hydrazines", J. Organic Chem., 1990, vol. 55, páginas 3205-3209. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2331279B1 (es) | 2010-09-29 |
| EP1947090A1 (en) | 2008-07-23 |
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