ES2325484T3 - Comprimidos de desintegracion rapida en la cavidad oral. - Google Patents
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Abstract
Un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente que contiene un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, que se puede producir al granular hasta el grado de polvo una partícula que comprende (1) un ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, (2) D-manitol en forma de cristales con un diámetro medio de la partícula principal de al menos 30 mim y un área superficial específica de 0,4 m 2 /g o menos, y (3) crospovidona, seguido de moldeo por compresión, que comprende adicionalmente un lubricante incluido únicamente en la superficie del comprimido.
Description
Comprimidos de desintegración rápida en la
cavidad oral.
La presente invención versa acerca de un
comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente.
En cuanto a la formulación de medicinas para una
administración oral, puede haber preparaciones sólidas
principalmente ejemplificadas como gránulos, polvos, partículas
finas, comprimidos o cápsulas, o preparaciones líquidas como
jarabes. Entre los anteriores, los gránulos, los polvos o las
partículas finas dan a menudo una sensación desagradable a las
personas que los toman, porque dan una sensación áspera a la lengua
o se quedan pegados entre los dientes. Las preparaciones sólidas,
incluyendo comprimidos y cápsulas, son más fáciles de tratar para
los receptores en comparación con los gránulos, los polvos o las
partículas finas, y han sido ampliamente utilizadas como medicinas
para una administración oral. Sin embargo, estas preparaciones
sólidas son difíciles de ser tomadas por una persona de avanzada
edad o por un niño que tiene una fuerza de tragado demasiado débil
debido a dificultades de deglución a través de la garganta. Dichos
preparados sólidos están concebidos para que se desintegren, se
disuelvan y se absorban sus ingredientes medicinales en el tracto
digestivo, y de esta manera no se ejerza, en general, una
desintegrabilidad o disolubilidad rápidas en la cavidad oral. Aunque
el jarabe es una formulación que puede ser tomada fácilmente por
las personas de avanzada edad o los niños, tiene el problema de ser
inconveniente para medir una dosis precisa.
En vista de la presente situación de los
preparados medicinales como se ha mencionado anteriormente, ha
existido la expectativa, considerando el envejecimiento de la
sociedad y los cambios en el entorno vital de las personas, de
desarrollar un preparado sólido desintegrable intraoralmente que no
solo preserve las características de los comprimidos, es decir, la
conveniencia en el tratamiento, sino que también pueda ser tomado
fácilmente incluso por un paciente como una persona de avanzada
edad o un niño que tenga una fuerza de tragado débil, y que pueda
ser tomado además sin agua en cualquier momento y en cualquier
lugar. El comprimido, si es desintegrable rápidamente
intraoralmente, puede ser tomado fácilmente incluso por un paciente
que tiene una capacidad de tragado débil, y puede ser administrado
con una dosis exacta a diferencia de los preparados líquidos como
el jarabe y etcétera. Además, al considerar que los pacientes en
general, distintos de dichos pacientes, también pueden tomar el
comprimido sin agua al aire libre donde no hay agua disponible, un
preparado desintegrable intraoralmente es una formulación que puede
mejorar la capacidad de administración para todos los pacientes.
Un comprimido con una desintegración rápida solo
se puede obtener mediante moldeo por compresión un ingrediente
medicinal recetado a una presión baja. Sin embargo, dicho comprimido
tiene una baja dureza y es probable que apenas se mantenga la forma
y sea aplastado en el curso del envasado o de la distribución o
cuando el receptor empuje el comprimido fuera del envase para
tomarlo. En consecuencia, un comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente tendría que tener no solo una desintegrabilidad
intraoral excelente, sino también la dureza que sea suficiente como
para no presentar un problema para su manipulación. Sin embargo, la
solubilidad de un comprimido es normalmente antinómica con respecto
a la dureza del comprimido. A saber, mejorar la solubilidad de un
comprimido para mejorar la velocidad de su disolución tiene como
resultado el menoscabo de su dureza. No obstante, la dureza del
comprimido es un elemento principal en el curso del envasado o de la
distribución o cuando el receptor extrae el comprimido fuera del
envase para ingerirlo como se ha expuesto anteriormente en el
presente documento. Si la dureza del comprimido es insuficiente, el
comprimido no puede preservar su forma y puede ser aplastado en
dicho curso y proceso.
En cuanto a una técnica para producir un
comprimido que sea desintegrado y disuelto rápidamente en la cavidad
oral, se ha propuesto un procedimiento en el que los ingredientes
medicinales empleados de manera convencional se disuelven o
suspenden en un medio acuoso, se ponen llenando una bolsa de un
envase de tipo blíster que ha sido moldeado previamente, y se
somete a la disolución a un secado por congelación o a un secado al
vacío para ser deshidratada. Estos preparados sólidos tienen una
solubilidad rápida, sin embargo, tienen tales problemas que no se
puede obtener una fuerza mecánica suficiente o son difíciles de
tratar de una forma habitual debido a su higroscopicidad elevada.
Además, dado que la fabricación de dichos preparados sólidos se
lleva a cabo por medio de un procedimiento en el que se disuelven
los diversos tipos de componentes mientras se calientan, se moldean
mediante relleno, y se solidifican mediante enfriamiento, o por el
procedimiento en el que los diversos tipos de componentes en estado
húmedo son moldeados mediante relleno o bajo presión, y son secados,
existe el problema de que lleva mucho tiempo, etcétera.
Entretanto, también se han llevado a cabo
investigaciones sobre la fabricación de preparados desintegrables
en la cavidad oral mediante el procedimiento de moldeo en estado
húmedo, que ha sido utilizado en su mayor parte para producir
comprimidos. La publicación no examinada de la patente japonesa nº
48726/1997 desvela un preparado de desintegración rápida en una
cavidad bucal, que comprende una medicina junto con materiales para
preservar la forma de la formulación, estando producida la
formulación mediante ingredientes humedecidos para ser moldeada en
estado húmedo o mediante agentes químicos y ser secada
subsiguientemente. Como materiales para preservar la forma de la
formulación, se ejemplifican azúcares, alcoholes de azúcar y
compuestos con cadena molecular larga solubles en agua. La
publicación no examinada de la patente japonesa nº 271054/1993
desvela un procedimiento para la formación de comprimidos a base de
una mezcla de medicina, azúcares y agua para obtener las partículas
de azúcar sin una superficie húmeda que tenga que ser luego
deshidratada, y la publicación no examinada de la patente japonesa
nº 291051/1996 desvela un procedimiento en el que una mezcla de una
medicina, un agente aglomerante soluble en agua y un excipiente
soluble en agua están prensados bajo presión reducida, que se
humidifica subsiguientemente y se deshidrata finalmente.
Sin embargo, en esos procedimientos de
producción, se prensa una mezcla hidratada, y son difíciles de
utilizar en las máquinas convencionales de formación de
comprimidos. Además, en los procedimientos, se debería humedecer el
comprimido y deshidratarlo después de ser sometido a la formación de
comprimidos, que da como resultado numerosos pasos en la
producción. Además, los procedimientos plantean un problema serio,
que no pueden ser aplicados a medicinas inestables en agua.
La publicación de patente japonesa nº
502194/1994 (patente US nº 5.464.632) desvela un comprimido de
partículas múltiples desintegrable rápidamente, que comprende una
sustancia activa en la forma de microcristales revestidos o de
microgránulos sin revestimiento y una mezcla de excipientes, que se
desintegran en un tiempo breve de menos de 60 segundos en la boca.
Dicha patente desvela que se contiene un agente de desintegración,
sin embargo, el agente de desintegración no está definido de manera
específica en ella. Además, dicha patente no desvela en absoluto
que esté comprendido el D-manitol como
excipiente.
Además, la publicación no examinada de la
patente japonesa nº 35450/1999 desvela un comprimido de partículas
múltiples mejorado, que se desintegra en menos de 40 segundos en la
boca, y que comprende un ingrediente activo en la forma de
microcristales revestidos y un excipiente. El comprimido contiene,
como excipiente, al menos un disgregador tal como crospovidona y
alcohol polihídrico como manitol en la forma de un producto
comprimible directamente y que tiene un diámetro medio de partícula
de 100 a 500 \mum o en la forma de partículas que tienen un
diámetro medio de partícula menor de 100 \mum. Sin embargo, la
referencia guarda silencio acerca del área superficial específica
del manitol.
Por otra parte, el D-manitol es
excelente en estabilidad y miscibilidad con una sustancia
fisiológicamente activa, y no muestra humidificación y no retiene
humedad, y por lo tanto es un excipiente valioso para ser utilizado
para un comprimido o cápsula que contenga una sustancia
fisiológicamente activa, que es muy sensible al agua. Sin embargo,
el D-manitol tiene una propiedad débil de enlace en
el moldeo por compresión y causa además una gran fricción con una
superficie de la pared metálica. Por lo tanto, cuando se incluye
como excipiente, el manitol causa fricción o sobrecapado en el
molde en el procedimiento de moldeo por compresión, y por ello no
puede dar la dureza adecuada a los comprimidos. El manitol también
causa fricción a la superficie de la pared del molde y a la
superficie lateral del molde y a veces causa problemas en el
funcionamiento de la máquina de formación de comprimidos. En
consecuencia, el uso de D-manitol como un excipiente
se ha restringido prácticamente a formulaciones extremadamente
limitadas como para los comprimidos para masticación.
Mientras tanto, el D-manitol es
un polvo cristalino clasificado conforme al patrón de difracción de
rayos X en tipo \alpha, \beta y \delta
[Walter-Lewy, L., Acad. Sci. Parist. 276 Serie C.
1779, (1968)]. En general, se sabe, con respecto a la mejora en la
moldeabilidad del polvo cristalino, que el número de puntos de
enlace aumenta al triturar los cristales finamente y de esta manera
se mejora la moldeabilidad (la propiedad de enlace en el
procedimiento de moldeo por compresión). Sin embargo, triturar
finamente D-manitol no solo promociona simplemente
la fricción con la superficie de la pared metálica en el
procedimiento de moldeo por compresión sino que también plantea un
problema de fluidez y de deterioro en términos de la manipulación.
En consecuencia, ha sido un caso poco frecuente que se utilice el
manitol de manera independiente cuando se utiliza como un
excipiente para un producto de moldeo por compresión. Más bien, se
mezcla el manitol con otros excipientes que tienen una buena
moldeabilidad, por ejemplo, azúcares y también se mezcla con otros
aditivos como agentes aglomerantes, rellenos, etc. para su uso.
Con respecto al procedimiento para mejorar la
moldeabilidad de D-manitol, la publicación no
examinada de la patente japonesa nº 85330/1986 desvela un
procedimiento para producir un excipiente para una formación directa
de comprimidos, que se caracteriza por deshidratar manitol por
aspersión, y la publicación no examinada de la patente japonesa nº
36291/1998 desvela una composición sólida que comprende
D-manitol con un área superficial específica de al
menos aproximadamente 1 m^{2}/g como un excipiente que tiene una
excelente moldeabilidad por compresión. Sin embargo, los
procedimientos para producir manitol utilizados en dichas
invenciones son complicados y caros. Además, durante la producción
de los comprimidos, no se ejerce lo suficiente la fluidez de la
partícula y la miscibilidad con un ingrediente activo no es
adecuado. Por lo tanto, se comprende que se deteriora la
uniformidad del peso del comprimido y del contenido.
El documento WO97/47287 desvela un comprimido
que comprende alcohol de azúcar incluyendo
D-manitol, que tiene un diámetro medio de partícula
menor de 30 \mum. Sin embargo, hay lugar para una mejora adicional
para disminuir el tiempo de desintegración intraoralmente, cuando
se administra una medicina soluble en agua.
El documento EP 1 203 580 A1 desvela
preparaciones sólidas de desintegración rápida que contienen un
ingrediente activo, D-manitol que tiene un tamaño
medio de partícula de 30 \mum a 300 \mum, un agente de
desintegración y celulosa.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente,
que se desintegra rápidamente sin agua en la cavidad oral y tiene
una dureza práctica de forma que no causa dicho problema de perder
su forma en el proceso de producción y distribución al igual que al
ser manipulado en un hospital o manipulado por los pacientes.
Para logar el anterior objeto, los presentes
inventores han realizado investigaciones por ensayo y error primero
sobre excipientes con respecto a un comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente, que comprende como medicina principal
un ingrediente farmacológicamente activo soluble en agua con una
solubilidad en agua preferentemente de al menos 0,5 mg/ml o más,
preferentemente de al menos 1 mg/ml, y como resultado, descubrieron
de modo inesperado que se puede obtener un comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente que tiene una desintegrabilidad
excelente y una dureza práctica al incluir D-manitol
en la forma de cristales o de partículas finas con un diámetro
medio de la partícula principal de aproximadamente 30 pm o más y un
área superficial específica de aproximadamente 0,4 m^{2}/g o
menos. Los inventores también realizaron investigaciones mediante
ensayo y error sobre agentes de desintegración y han descubierto
que se puede utilizar deseablemente crospovidona, y se alarga el
tiempo de desintegración intraoralmente cuando se utilizan agentes
de desintegración distintos de la crospovidona.
Los inventores han procurado proporcionar un
procedimiento novedoso para producir los comprimidos desintegrables
rápidamente intraoralmente, y han descubierto que se puede obtener
fácilmente un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente
que tiene una dureza que no causa un problema en un uso práctico, es
decir, aproximadamente 20 N o más, y que se desintegra rápidamente
en la cavidad oral en menos de aproximadamente 30 segundos mediante
un procedimiento, en el que se añade un medio acuoso a una partícula
en forma de polvo que comprende un ingrediente farmacológicamente
activo, D-manitol en la forma de cristales o
partículas finas, y crospovidona, se amasa y se granula la mezcla,
se secan los gránulos resultantes, se añaden opcionalmente otros
aditivos a los gránulos para preparar un material para moldeo por
compresión, y se somete al material a moldeo por compresión. En
particular, los inventores también han descubierto el hecho
asombroso de que se puede disminuir adicionalmente el tiempo de
desintegración (a menos de aproximadamente 20 segundos) conforme a
un procedimiento en el que el material para moldeo por compresión
que no contiene lubricante se moldea por medio de una máquina de
moldeo por compresión, en la que se ha aplicado previamente un
lubricante a la superficie del troquel y a la superficie de la
pared del molde (el procedimiento de formación de comprimidos con
lubricación externa).
En tal sentido, los inventores estudiaron más y
sin cesar para lograr la presente invención.
De esta manera, la presente invención versa
acerca de lo siguiente.
- (1)
- Un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente conforme a las reivindicaciones 1-9.
- (2)
- El comprimido conforme a lo anterior (1), en el que el ingrediente farmacológicamente activo es hidrocloruro de midodrina.
- (3)
- El procedimiento para producir un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente conforme a las reivindicaciones 10-19.
- (4)
- El procedimiento para producir un comprimido conforme a lo anterior (3), en el que el ingrediente farmacológicamente activo es hidrocloruro de midodrina.
Aquí, el ingrediente farmacológicamente activo
en los anteriores (1) y (3) es de preferencia un ingrediente
farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 1
mg/ml.
El ingrediente farmacológicamente activo en el
comprimido de la presente invención no está limitado en particular,
siempre que tenga una actividad fisiológica tal como una actividad
farmacológica y esté diseñado para una administración oral. Sin
embargo, los ingredientes farmacológicamente activos tienen una
solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, de preferencia de al
menos 1 mg/ml. La solubilidad de los ingredientes farmacológicamente
activos se puede determinar mediante el procedimiento descrito en
la Farmacopea japonesa; regla general 13; párrafo 23, más
específicamente se lleva a cabo la determinación al medir la
cantidad de polvo disuelto en agua en menos de 30 minutos cuando se
agita enérgicamente a 20 \pm 5ºC durante 30 segundos cada 5
minutos.
Los ingredientes farmacológicamente activos
específicos incluyen, por ejemplo, uno o más ingredientes
seleccionados de entre el grupo constituido por antiflogísticos
analgésicos antipiréticos, agentes psicotrópicos, ansiolíticos,
antidepresivos, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso
central, digestivos, agentes antiúlcera, antiácidos, sedativos
hipnóticos, agentes de mejora del metabolismo cerebral,
expectorantes antitusivos, agentes antialérgicos,
broncodilatadores, cardíacos, agentes antiarrítmicos,
antihistaminas, diuréticos, fármacos hipotensores,
vasoconstrictores, colagogos, agentes antihiperlipémicos, fármacos
vasodilatadores coronarios, fármacos vasodilatadores periféricos,
antibióticos, remedios para la enfermedad de Alzheimer y agentes
para el tratamiento de la gota.
Los "ingredientes farmacológicamente activos
con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml" incluyen, por
ejemplo, antiflogísticos analgésicos antipiréticos como el
acetaminofeno y el diclorofenaco sódico, sedativos hipnóticos como
el hidrocloruro de fluracepam, agentes antiepilépticos como la
fenitoína sódica, agentes curativos para la enfermedad de Parkinson
como el hidrocloruro de amidazina, agentes psicotrópicos como el
hidrocloruro de imiprán y el hidrocloruro de clocapramina,
cardíacos como la aminopirina y el hidrocloruro de etilefrina,
agentes antiarrítmicos como el hidrocloruro de oxprenolol y el
hidrocloruro de mexiletina, fármacos hipotensores como el
captoprilo y el hidrocloruro de hidralacina, vasoconstrictores como
el hidrocloruro de midodrina y el metilsulfato de amecinio,
fármacos vasodilatadores como el hidrocloruro de dilazep y el
hidrocloruro de diltiazem, antitusivos como el citrato de
pentoxiverina, expectorantes como el hidrocloruro de ambroxol y el
hidrocloruro de metil L-cisteína, broncodilatadores
como el hidrocloruro de clembuterol y el hidrocloruro de
procaterol, y agentes antiúlcera como el hidrocloruro de cetraxato,
el hidrocloruro de pirencepina y la famotidina. La solubilidad en
agua del hidrocloruro de midodrina, el captoprilo, el hidrocloruro
de ambroxol, el hidrocloruro de loperamida y la famotidina son, por
ejemplo, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 60 mg/ml,
aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, y aproximadamente
0,7 mg/ml, respectivamente.
El ingrediente farmacológicamente activo en el
comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente
invención puede ser una sal farmacológicamente aceptable del
compuesto que tiene actividad fisiológica y similares. Ejemplos de
la sal farmacológicamente aceptable incluyen sales con un ácido
inorgánico (por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, etc.), un ácido orgánico (por ejemplo, ácido carbónico,
ácido bicarbónico, ácido succínico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido trifluoroacético, etc.), una base inorgánica (por
ejemplo, metal alcalino como sodio o potasio, metal alcalino térreo
como calcio o magnesio, etc.) o un compuesto
órgano-básico (por ejemplo,
órgano-aminas como la trietilamina y similares,
aminoácidos básicos como la arginina y similares,
etc.).
etc.).
En consecuencia, en el caso en que el
ingrediente farmacológicamente activo en el comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención es midodrina,
se puede incluir la sal farmacológicamente aceptable de midodrina,
específicamente como hidrocloruro de midodrina.
La partícula principal de
D-manitol en el comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención está caracterizada porque
está en forma de cristales o partículas finas con un diámetro medio
de la partícula principal de al menos 30 \mum y un área
superficial específica de 0,4 m^{2}/g o menos. Aquí, la partícula
principal no indica un terrón granulado formado al cohesionar
partículas por medio de una partícula individual que compone el
terrón granulado.
Las realizaciones deseables de los cristales o
de las partículas finas son cristales con un diámetro medio de la
partícula principal desde 30 hasta 1000 \mum, de preferencia desde
35 hasta 300 \mum, más de preferencia, desde 40 hasta 100 \mum,
y un área superficial específica desde 0,4 hasta 4 \times
10^{-20} m^{2}/g, de preferencia desde 0,3 hasta 2 \times
10^{-6} m^{2}/g, más de preferencia desde 0,3 hasta 0,02
m^{2}/g.
El diámetro medio de la partícula significa el
diámetro del 50% de las partículas, lo que indica el diámetro de la
partícula manifestado en el punto del 50% en el gráfico de
porcentaje acumulativo. La determinación del diámetro de la
partícula puede realizarse, por ejemplo, mediante el procedimiento
de difracción láser para analizar la distribución del tamaño de la
partícula, más particularmente al utilizar un Analizador de la
distribución de los tamaños de las partículas por difracción láser
LA-910 (fabricado por HORIBA Ltd.) para medir la
distribución del tamaño de la partícula. El área superficial
específica puede determinarse mediante el procedimiento BET
(Brunauer-Emmert y Teller), específicamente al
utilizar el instrumento de medición SA-9603
fabricado por Horiba Ltd., por ejemplo.
Se utiliza el D-manitol en la
presente invención puede tener cualquier forma de cristal de tipo
\alpha, tipo \beta y tipo \delta. Los cristales de
D-manitol de tipo \alpha, tipo \beta y tipo
\delta se definen conforme a las clasificaciones de los cristales
polimórficos de D-manitol mediante el patrón de
difracción de rayos X del que informa Walter-Levy,
L. et al (Acad. Sci. Parist. 276 Series C, 1779, (1968)). El
D-manitol también puede ser el obtenido mediante un
procedimiento conocido per se como la extracción de líquidos
de algas marinas, reducción electrolítica con amonio de una
disolución de glucosa, reducción por contacto de disolución de
sacarosa y etcétera.
Siempre que los cristales de
D-manitol en el comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención tengan las anteriores
características, el procedimiento de preparación del mismo no está
limitado. Por ejemplo, se menciona un procedimiento en el que se
tritura la partícula de D-manitol en un tamaño
deseado por medio de un molino de muelas conocido como un molino de
chorro, un molino triturador, un molino de bolas, un molino
vibratorio de bolas o un molino de púas. De forma alternativa, el
D-manitol en la forma de cristales deseados también
se puede obtener al disolver D-manitol en un
disolvente adecuado o deseablemente en agua (se puede calentar
hasta entre 60 y 80ºC) para dar una disolución preferentemente entre
el 10 al 40% en peso, y someter a la disolución a una
deshidratación por aspersión con un atomizador que se conoce
públicamente. La condición de la deshidratación por aspersión no
está limitada en particular, pero la temperatura de salida es de
preferencia desde 120 hasta
140ºC.
140ºC.
Como una realización deseable para fabricar
D-manitol en la forma de cristales utilizados en la
presente invención, se puede ejemplificar un procedimiento para
obtener D-manitol en la forma de cristales con un
área superficial específica de 0,4 m^{2}/g o menos que comprende
tratar el D-manitol tal como mediante la
deshidratación por aspersión sin aumentar el área superficial
específica. Además, si los cristales obtenidos tienen un diámetro
medio de la partícula principal de al menos 30 \mum, pueden ser
triturados opcionalmente por un molino de muelas como un molino
triturador o un molino de chorro. Es decir, los cristales que tienen
un diámetro deseado de la partícula, siempre que el diámetro medio
de la partícula principal sea de al menos 30 \mum, pueden ser
obtenidos tanto mediante el ajuste del diámetro del filtro en el
caso de que se utilice un molino triturador como mediante el
control de la condición del volumen de aire y de la velocidad de
suministro de partículas en el caso de que se utilice un molino de
chorro.
Como crospovidona contenida en el comprimido
desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención,
se puede utilizar cualquier producto de polimerización reticulante
de
1-vinil-2-pirrolidona,
y normalmente se emplea crospovidona que tiene un peso molecular
superior a 1.000.000. Habiendo sido conocida extensamente como
agente de desintegración, la crospovidona puede ser producida
mediante un procedimiento conocido per se. De manera
alternativa, se puede utilizar el producto disponible comercialmente
incluyendo Collidone CL (fabricado por BASF, Japón), Polyplasdone
XL (fabricado por ISP en Japón).
Con respecto al comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención, la proporción
del ingrediente farmacológicamente activo (la relación de la
composición por peso del ingrediente farmacológicamente activo con
respecto al peso total del comprimido) no está limitada en
particular, sin embargo, es de preferencia desde el 0,01 hasta el
50% en peso, más de preferencia desde el 0,01 hasta el 30% en
peso.
Con respecto al comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención, la proporción
del D-manitol (la relación de la composición por
peso de D-manitol con respecto al peso total del
comprimido) es de preferencia desde el 20 hasta el 99% en peso.
Con respecto al comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención, la proporción
de crospovidona (la relación de la composición por peso de
crospovidona con respecto al peso total del comprimido) no está
limitada en particular, sin embargo, es de preferencia desde el 0,5
hasta el 30% en peso, más de preferencia entre el 0,5 hasta el 20%
en peso, más de preferencia desde el 1 hasta el 10% en peso.
Con respecto al comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención, la proporción
(relación de la composición) del ingrediente farmacológicamente
activo, D-manitol en la forma de cristales o de
partículas finas y de crospovidona puede determinarse de forma
apropiada conforme a las características físicas como la
solubilidad, el tamaño de las partículas y la humectabilidad del
ingrediente farmacológicamente activo.
Se incluye un lubricante en el comprimido
desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención.
El lubricante no está limitado en particular, y de preferencia se
utilizan, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio,
ácido esteárico, alcohol de estearilo, estearil fumarato de sodio,
talco y éster de ácidos grasos de sacarosa.
La relación de composición por peso del
lubricante con respecto al comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención es de preferencia desde el
0,001 hasta el 2% en peso, más de preferencia desde el 0,01 hasta
el 1% en peso, más de preferencia desde el 0,05 hasta el 0,5% en
peso.
El lubricante se incluye únicamente en la
superficie del comprimido mediante el procedimiento de formación de
comprimidos de lubricación externa descrito a continuación.
El comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención puede comprender uno o más
componentes aditivos seleccionados de entre el grupo constituido por
un saborizante, un agente colorante, un correctivo, un edulcorante,
un estabilizador, un antioxidante, un agente fluidizante y un
solubilizador auxiliar. La tasa de la composición por peso de los
aditivos con respecto al peso total del comprimido es de
preferencia menor del 5% en peso, más de preferencia menor del 1% en
peso, más de preferencia menor del 0,5% en peso.
Ejemplos del saborizante incluyen
L-mentol, limón, naranja, fresa y menta.
Ejemplos del agente colorante incluyen el
sesquióxido amarillo de hierro, el sesquióxido rojo de hierro, los
colorantes alimentarios como el Amarillo nº 5 y Azul nº 2 y
colorantes lacados para alimentos.
Ejemplos del correctivo y del edulcorante
incluyen el aspartamo, el sacarato sódico, la estevia, el
glicirrizato dipotásico.
Ejemplos del agente fluidizante incluyen el
ácido silícico anhídrido ligero, el silicato cálcico y el silicato
de aluminio sintético.
Ejemplos del agente estabilizante incluyen el
ácido benzoico, el benzoato sódico y el ácido cítrico.
Ejemplos del antioxidante incluyen el ácido
ascórbico y el tocoferol.
Ejemplos del solubilizador auxiliar incluyen
principalmente un tensioactivo, más en particular como polisorbato
80, laurilsulfato de sodio o macrogol 400.
Los aditivos añadidos en el comprimido
desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención no
están limitados en particular. Es de preferencia que no se
contengan un sacárido ni un agente aglomerante distinto del
D-manitol, que ejercen una elevada viscosidad cuando
entran en contacto con agua, en el comprimido de la presente
invención. De este modo, se puede mejorar la desintegrabilidad del
comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente al excluir el
otro sacárido y el agente aglomerante mencionados a
continuación.
Los sacáridos distintos del
D-manitol incluyen, por ejemplo, sacáridos como
azúcar blanco, glucosa, galactosa y fructosa, alcoholes de azúcares
como el sorbitol y el maltitol. Los agentes aglomerantes distintos
del D-manitol incluyen, por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroximetilpropilcelulosa (HPMC),
metilcelulosa (MC), polivinilpirrolidona (PVP), plurano,
polivinilalcohol (PVA) y gelatina.
Dicho comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención que comprende (a) un
ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua
de al menos 0,5 mg/ml, de preferencia de al menos 1 mg/ml como un
componente principal, (b) D-manitol en la forma de
cristales con un diámetro medio de la partícula principal de al
menos 30 \mum y un área superficial específica de 0,4 m^{2}/g o
menos, (c) una crospovidona, (d) un lubricante y (e) opcionalmente
otros aditivos, tiene una dureza práctica y se desintegra
rápidamente en la cavidad oral sin agua.
La "dureza práctica del comprimido" varía
dependiendo de los componentes y de la forma del comprimido, sin
embargo, la dureza apropiada es de preferencia de 20 N o más, más de
preferencia de 30 N o más. La dureza del comprimido puede
determinarse por medio de un medidor de dureza convencional, por
ejemplo, el medidor de dureza TH-303 (fabricado por
Toyama Chemical Co., Ltd.).
"Desintegración rápida" significa la
desintegración por la acción de la saliva sin agua en la cavidad
oral en un tiempo deseable sin causar un problema práctico. Aunque
el "tiempo de desintegración sin causar un problema práctico"
varía dependiendo del individuo, es de preferencia no superior a los
30 segundos. El tiempo de desintegración puede ser determinado al
medir el tiempo en el que se desintegran completamente los
comprimidos desintegrables intraoralmente mediante la acción de la
saliva en la cavidad oral de un hombre y de una mujer adultos
sanos.
El comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención no está limitado a los que
se toman sin agua y tiene una ventaja en el sentido de que incluso
un paciente con poca saliva puede tomar fácilmente el comprimido
sin tomarlo con agua. En consecuencia, se puede decir que es mucho
más fácil tomar el comprimido de la presente invención en
comparación con los comprimidos convencionales. El comprimido
desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención
puede ser tomado al, por ejemplo, (a) mantener el comprimido en la
boca sin tragar y tomarlo después de que se haya integrado o
disuelto con una pequeña cantidad de agua o de saliva en la cavidad
oral sin agua, (b) tragar el comprimido tal cual con agua, y (c)
tomar el comprimido después de que se haya disuelto o desintegrado
en agua.
El comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención puede ser administrado
oralmente sin agua como se ha descrito anteriormente, y por lo
tanto, el comprimido es particularmente útil en casos en los que
(a) el comprimido se debería tomar normalmente sin agua, (b) el
paciente tiene dificultad para tragar un comprimido o (c) el
paciente es un paciente de avanzada edad o un niño pequeño que puede
que se le atasquen los comprimidos convencionales en la garganta.
Los ejemplos preferidos del fármaco para el caso (a) incluyen
fármacos como antipiréticos, anodinos, antiflogísticos,
ansiolíticos, expectorantes antitusivos, agentes antivértigo, y
remedios profilácticos para el mareo. Los ejemplos preferidos para
el caso (b) incluyen medicinas preventivas y terapéuticas para la
hipertensión, hiperlipidemias, la diabetes, asma bronquial y
accidente cerebrovascular.
Se puede producir el comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención mediante
procedimientos convencionales empleados en el campo farmacéutico, es
decir, procedimientos directos o indirectos de formación de
comprimidos.
Por ejemplo, se menciona un procedimiento en el
que el ingrediente farmacológicamente activo, el
D-manitol, la crospovidona, junto con otros
aditivos según sean deseados se mezclan y se somete a la mezcla a
moldeo por compresión.
La mezcla se realiza por medio de dispositivos
como un granulador vertical VG 10 (fabricado por POWREX
Corporation), una máquina mezcladora de uso general, un granulador
de lecho fluido, una mezcladora de tipo V y una mezcladora de
tambor. Se lleva a cabo el moldeo por compresión por medio de
máquinas convencionales de formación de comprimidos como una
máquina de ciclo único para la formación de comprimidos o una
máquina de tipo rotatorio para la formación de comprimidos.
Como la realización de preferencia del
procedimiento para la producción del comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención, se menciona un
procedimiento en el que se añade un medio acuoso a una partícula en
forma de polvo que comprende el ingrediente farmacológicamente
activo, el D-manitol en la forma de cristales, y la
crospovidona; la mezcla se amasa y se granula; los gránulos
resultantes son secados; se añaden opcionalmente otros aditivos a
los gránulos para preparar un material para moldeo por compresión;
y se somete al material a un moldeo por compresión.
En el anterior procedimiento, los ejemplos del
medio acuoso incluyen agua purificada, metanol, etanol, acetona, y
mezclas de los mismos, y se puede determinar de manera apropiada la
relación de mezcla. Entre ellos, se utiliza de preferencia el agua
purificada.
La cantidad de medio acuoso añadida a la
partícula en forma de polvo es de preferencia entre el 5 y el 30%
en peso.
El procedimiento para granular la partícula en
forma de polvo que comprende el ingrediente farmacológicamente
activo, el D-manitol, y la crospovidona no está
limitado en particular, y se puede emplear la granulación en seco,
sin embargo, es de preferencia el procedimiento en el que todos o
una parte de los componentes se preparan mediante granulación
húmeda como la granulación en lecho fluidizado, la granulación de
mezcla en lecho fluidizado de tambor, granulación de mezcla (de
forma deseable por el granulador de mezcla de alta velocidad, del
tipo NSK-250 fabricado por la empresa OKADA SEIKO o
el granulador de mezcla de alta velocidad VG-25
fabricado por POWREX Corporation) y granulación por extrusión (de
forma deseable por un granulador DGL-1 fabricado por
FUJI PAUDAL, Japón). El tamaño de la partícula y el área
superficial específica de la partícula en forma de polvo pueden ser
determinados siempre que la mezcla tenga una fluidez que no cause
ningún problema en la granulación.
Se pueden añadir otros aditivos, por ejemplo un
saborizante, un estabilizador y similares, a la partícula en forma
de polvo que se va a mezclar, pero es bastante deseable mezclar el
aditivo con el material granulado obtenido por el anterior
procedimiento, como se describe a continuación.
Subsiguientemente, se deshidrata el material
granulado para dar un gránulo. El procedimiento de deshidratación
no está limitado específicamente y de preferencia se lleva a cabo la
deshidratación utilizando un secador convencional, por ejemplo,
bien por un secador de tipo caja de ventilación (de preferencia el
secador japonés de tipo TE-98) a 40 hasta 80ºC
durante 30 a 90 minutos o por un secador de lecho fluidizado (de
preferencia el secador de tipo FLO-5 fabricado por
FREUND Industrial Co., Ltd.) a 70 hasta 90ºC durante 5 a 30
minutos.
De manera alternativa, se puede llevar a cabo la
granulación y la deshidratación a la vez por medio de un secador de
granulación de lecho fluidizado (de preferencia el secador de tipo
FLO-2 fabricado por FREUND Industrial Co.,
Ltd.).
A los gránulos obtenidos se añaden aditivos
mencionados anteriormente aparte del lubricante, como un saborizante
y un agente estabilizador, para preparar los materiales para moldeo
por compresión. Subsiguientemente, los materiales son sometidos a
moldeo por compresión para dar los comprimidos desintegrables
rápidamente intraoralmente de la presente invención. Se puede
llevar a cabo el moldeo por compresión por medio de máquinas
convencionales de formación de comprimidos, de preferencia por
medio de una máquina de formación de comprimidos con una
productividad excelente, como una máquina de ciclo único para la
formación de comprimidos con una productividad excelente, una
máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio o un compresor
hidráulico. La presión en el moldeo por compresión es de 3 a 30 kN,
de preferencia de 5 a 20 kN.
Como otras realizaciones de preferencia del
procedimiento para la producción del comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención, se menciona un
procedimiento en el que se mezclan el ingrediente
farmacológicamente activo, el D-manitol, la
crospovidona y opcionalmente el aditivo mencionado anteriormente
por medio de una mezcladora convencional, como una mezcladora de
tipo V o una mezcladora de tambor y luego se somete directamente a
la mezcla resultante a una formación de comprimidos.
En el procedimiento para la producción del
comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente
invención, se aplica con anterioridad el lubricante a la superficie
del troquel y a la superficie de la pared del molde de la máquina
de moldeo por compresión sin estar mezclado con los otros
componentes, y luego se somete a los materiales que van a ser
moldeados por compresión a un moldeo por compresión (procedimiento
de formación de comprimidos de lubricación externa). El comprimido
producido de esta forma tiene ventajas en el sentido de que tiene
una mayor dureza, y se desintegra en un tiempo breve. El
procedimiento para aplicar el lubricante a la superficie del
troquel y a la superficie de la pared del molde no está limitado en
particular.
El peso y la forma del comprimido desintegrable
rápidamente intraoralmente de la presente invención no están
limitados de forma especial. Por ejemplo, se puede adoptar una forma
redonda o diversos tipos de formas que tienen una superficie como
una superficie redonda regular, una superficie redonda revestidas
con azúcar, una plana con una esquina de ángulo recto, una plana
con una esquina de ángulo redondo o una superficie redonda de doble
capa, como la forma de la formulación del comprimido. El preparado
también se puede utilizar como un comprimido divisible que tiene
una(s) línea(s) de partición. Puede ser además un
comprimido de múltiples capas que tiene dos o más capas.
Sobre todo, es de preferencia que el comprimido
desintegrable rápidamente intraoralmente de la presente invención
sea pequeño. La dureza y el tiempo de desintegración intraoralmente
también pueden ser controlados por su peso y/o forma. Como el
comprimido de la presente invención, por ejemplo, es de preferencia
un comprimido con un peso de 80 a 250 mg y que tiene un diámetro
del comprimido de 6 a 9 mm.
El comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención puede ser administrado de
forma segura oralmente a humanos y mamíferos distintos de humanos,
por ejemplo, ratas, ratones, gatos, perros, ganado, caballos y
monos. La dosis del comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención varía dependiendo de los
agentes farmacéuticos, el objeto de la administración y los tipos de
enfermedades, y puede ser determinada de manera apropiada de entre
el intervalo de dosis que es una cantidad efectiva como un
componente médico. El comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente de la presente invención puede ser administrado una
o varias veces, de preferencia de dos a cuatro veces al día.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustrará
adicionalmente por medio de los siguientes Ejemplos y Ejemplos
comparativos, pero no se pretende que esos ejemplos limiten el
alcance de la invención.
La solubilidad en agua del ingrediente
farmacológicamente activo se determinó mediante el procedimiento
descrito en la Farmacopea japonesa; regla general 13; párrafo 23.
El diámetro medio de la partícula principal (más adelante
denominado simplemente "diámetro medio de la partícula") de
D-manitol significa el diámetro de la partícula en
el punto del 50% cuando se determina mediante un Analizador de la
distribución de los tamaños de las partículas por difracción láser
LA-910 (fabricado por HORIBA Ltd.). Se determinó el
área superficial específica de D-manitol por medio
del instrumento SA-9603 (fabricado por HORIBA Ltd.)
conforme al procedimiento BET (Brunauer-Emmert y
Teller).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se introdujeron 20 g de hidrocloruro de
midodrina (solubilidad en agua: aproximadamente 100 mg/ml), 1120 g
de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co.,
Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; diámetro
medio de la partícula: 60 \mum, área superficial específica: 0,1
m^{2}/g) y 60 g de crospovidona ("POLYPLASDON
XL-10", producido por ISP) en un granulador de
mezcla de alta velocidad (tipo NSK-250, fabricado
por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se amasó la mezcla durante cinco minutos
después de añadir 200 g de agua purificada. Se granuló la mezcla
amasada por medio de un granulador de extrusión (tipo
DGL-1, fabricado por FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado
de un filtro de 0,8 mm de Ø para preparar los gránulos. Se secaron
los gránulos por medio de un secador de tipo caja de ventilación
(el secador japonés TE-98) a 60ºC durante 60
minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de
alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la formación de
comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a
moldeo por compresión mediante una máquina de formación de
comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una
superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipados con un dispositivo para
aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la
superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en
el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir
comprimidos que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La
presión de prensadura de gránulos en comprimidos era de
aproximadamente 7,5 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso
del estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se introdujeron 20 g de hidrocloruro de
midodrina (solubilidad en agua: aproximadamente 100 mg/ml), 1156 g
de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 24 g
de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido
por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo
NSK-250, fabricado por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se
amasó la mezcla durante cinco minutos después de añadir 200 g de
agua purificada. Se granuló la mezcla amasada por medio de un
granulador de extrusión (tipo DGL-1, fabricado por
FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado de un filtro de 0,8 mm de Ø para
preparar los gránulos. Se secaron los gránulos por medio de un
secador de tipo caja de ventilación (el secador japonés de tipo
TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron los
gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar
gránulos uniformes para la formación de comprimidos.
Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie
plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar
estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de
la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de
la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos
que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de
prensadura de gránulos en comprimidos era de aproximadamente 7,5
kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se introdujeron 20 g de hidrocloruro de
midodrina (solubilidad en agua: aproximadamente 100 mg/ml), 1120 g
de D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co.,
Ltd./Nikken Chemical and Sythetic Industry Co., Ltd., diámetro
medio de la partícula: 35 \mum, área superficial específica: 0,3
m^{2}/g) y 60 g de crospovidona ("POLYPLASDON
XL-10", producido por ISP) en un granulador de
mezcla de alta velocidad (tipo NSK-250, fabricado
por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se amasó la mezcla durante cinco
minutos después de añadir 200 g de agua purificada. Se granuló la
mezcla amasada por medio de un granulador de extrusión (tipo
DGL-1, fabricado por FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado
de un filtro de 0,8 mm de Ø para preparar los gránulos y se secó por
medio de un secador de tipo caja de ventilación (el secador japonés
de tipo TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron
los gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para
dar gránulos uniformes para la formación de comprimidos.
Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie
plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar
estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de
la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de
la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos
que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de
prensadura de gránulos en comprimidos era de aproximadamente 7,5
kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se introdujeron 20 g de hidrocloruro de
midodrina (solubilidad en agua: aproximadamente 100 mg/ml), 1060 g
de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 120
g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10",
producido por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad
(tipo NSK-250, fabricado por OKADA SEIKO Co., Ltd.).
Se amasó la mezcla durante cinco minutos después de añadir 200 g de
agua purificada. Se granuló la mezcla amasada por medio de un
granulador de extrusión (tipo DGL-1, fabricado por
FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado de un filtro de 0,8 mm de Ø para
preparar los gránulos. Se secaron los gránulos por medio de un
secador de tipo caja de ventilación (el secador japonés de tipo
TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron los
gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar
gránulos uniformes para la formación de comprimidos.
Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie
plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar
estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de
la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de
la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos
que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de
prensadura de gránulos en comprimidos era de aproximadamente 7,5
kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
Se introdujeron 200 g de domperidona
(solubilidad en agua: aproximadamente 2 \mug/ml), 2080 g de
D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co.,
Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; área
superficial específica: 0,1 m^{2}/g, diámetro medio de la
partícula: 60 \mum) y 120 g de crospovidona en un secador de
granulación de lecho fluidizado (tipo FLO-2,
fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.). Se granuló la mezcla
mediante la pulverización de 50 ml de agua purificada para preparar
los gránulos. Se mezclaron 1190 g de los gránulos y 10 g de
estearato de magnesio para preparar a la mezcla para la formación de
comprimidos. Subsiguientemente, se sometió a la mezcla a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio dotada de troqueles que tenían un plano de 7 mm de Ø
para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg. El grosor
de los comprimidos fue en cada caso 2,55, 2,60 y 2,65 mm y las
presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de
aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN,
respectivamente. El comprimido obtenido de esta manera contiene un
0,8% en peso de estearato de magnesio (lubricante).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
2
Se introdujeron 2260 g de
D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co.,
Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; área
superficial específica: 0,1 m^{2}/g, diámetro medio de la
partícula: 60 \mum) y 120 g de crospovidona en un secador de
granulación de lecho fluidizado (tipo FLO-2,
fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.). Se granuló la mezcla
mediante la pulverización de 50 ml de agua purificada para preparar
los gránulos. Se mezclaron 1190 g de los gránulos y 10 g de
estearato de magnesio para preparar a la mezcla para la formación
de comprimidos. Subsiguientemente, se sometió a la mezcla a moldeo
por compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos
de tipo rotatorio dotada de troqueles que tenían un plano de 7 mm
de Ø para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg. El
grosor de los comprimidos fue en cada caso 2,55, 2,60 y 2,65 mm y
las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de
aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN,
respectivamente. El comprimido obtenido de esta manera contiene
aproximadamente un 1,0% en peso de estearato de magnesio
(lubricante).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se introdujeron 300 g de hidrocloruro de
ambroxol (solubilidad en agua: aproximadamente 20 mg/ml), 1980 g de
D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 120 g
de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido
por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo
VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla
al añadir 400 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por
medio de un secador de lecho fluidizado (tipo
FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a
80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de
una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la
formación de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron
sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de
formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles
que tenían una superficie plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un
dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del
troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir
los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos
para producir comprimidos que tienen un peso de 120 mg. Los
grosores de los comprimidos fueron de 2,55, 2,60 y 2,65 mm y las
presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de
aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN,
respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de
estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se introdujeron 300 g de hidrocloruro de
ambroxol (solubilidad en agua: aproximadamente 20 mg/ml), 1980 g de
D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 120 g
de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido
por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo
VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla
al añadir 400 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por
medio de un secador de lecho fluidizado (tipo
FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a
80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de
una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes para la
formación de comprimidos. Se mezclaron 990 g de los gránulos con 10
g de estearato de magnesio para preparar la mezcla para la formación
de comprimidos. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a
moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de
comprimidos de tipo rotatorio dotada de un troquel que tenía una
superficie plana de 7,0 mm de Ø para producir comprimidos que
tienen un peso de 120 mg. Los grosores de los comprimidos fueron
cada uno de 2,55, 2,60 y 2,65 mm y las presiones de prensadura de
gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 10,
aproximadamente 7,5 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se
adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se introdujeron 300 g de hidrocloruro de
ambroxol (solubilidad en agua: aproximadamente 20 mg/ml), 1980 g de
D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 120 g
de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido
por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo
VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla
al añadir 400 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por
medio de un secador de lecho fluidizado (tipo
FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a
80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de
una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Se
mezclaron 990 g de los gránulos con 9 g de estearato de magnesio
para preparar la mezcla para la formación de comprimidos.
Subsiguientemente, se sometió a la mezcla a moldeo por compresión
por medio de una máquina de formación de comprimidos de tipo
rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie plana de
7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar estearato
cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de la pared
del molde antes de introducir los gránulos en el molde de la
máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos que
tienen un peso de 120 mg. Los grosores de los comprimidos fueron de
2,55, 2,60 y 2,65 mm y las presiones de prensadura de gránulos en
comprimidos fueron de aproximadamente 10, aproximadamente 7,5 y
aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente
el 0,1% en peso de estearato de magnesio (lubricante) a la
superficie del comprimido obtenido. Además, se confinó en el
interior del comprimido aproximadamente el 0,9% en peso de
estearato de magnesio (lubricante).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se introdujeron 15 g de hidrocloruro de
loperamida (solubilidad en agua: aproximadamente 1 mg/ml), 1410 g
de D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 75 g
de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido
por ISP) en un secador de granulación de lucho fluidizado (tipo
FLO-2, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.).
Se granuló la mezcla al pulverizar 50 ml de agua purificada para
obtener gránulos y se secaron los gránulos. Se pasaron los gránulos
secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos
uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a
moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de
comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una
superficie plana de 6,5 mm de Ø y equipada con un dispositivo para
aplicar estearato cálcico a la superficie del troquel y a la
superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos
en el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir
comprimidos que tienen un peso de 100 mg y un grosor de 2,3 mm. La
presión de prensadura de gránulos en comprimidos fue de
aproximadamente 6 kN. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de
estearato cálcico (lubricante) a la superficie del comprimido
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Se introdujeron 15 g de hidrocloruro de
loperamida (solubilidad en agua: aproximadamente 1 mg/ml), 1410 g
de sorbitol (producido por TOWA Chemical Synthetic Company, Japón) y
75 g de crospovidona ("POLYPLASDON XL-10",
producido por ISP) en un secador de granulación de lecho fluidizado
(tipo FLO-2, fabricado por FREUND Industrial Co.,
Ltd.). Se granuló la mezcla al añadir 50 ml de agua purificada para
obtener los gránulos. Se pasaron los gránulos secos a través de una
rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes.
Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie
plana de 6,5 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar
estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de
la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de
la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos
que tienen un peso de 100 mg y un grosor de 2,3 mm. La presión de
prensadura de gránulos en comprimidos fue de aproximadamente 6 kN.
Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
4
Se introdujeron 15 g de hidrocloruro de
loperamida (solubilidad en agua: aproximadamente 1 mg/ml), 1410 g
de azúcar blanco (producido por NITSHIN Sugar Manufacturing Company,
Japón) y 75 g de crospovidona ("POLYPLASDON
XL-10", producido por ISP) en un secador de
granulación de lecho fluidizado (tipo FLO-2,
fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.). Se granuló la mezcla al
añadir 800 g de agua purificada para obtener los gránulos y se
secaron los gránulos. Se pasaron los gránulos secos a través de una
rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes.
Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie
plana de 6,5 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar
estearato cálcico a la superficie del troquel y a la superficie de
la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde de
la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos
que tienen un peso de 100 mg y un grosor de 2,3 mm. La presión de
prensadura de gránulos en comprimidos fue de aproximadamente 6 kN.
Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato cálcico
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad
en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de
D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co.,
Ltd./NIKKEN Chemical Synthetic Company, área superficial específica:
0,1 m^{2}/g) según se utilizó en el Ejemplo 1 y 90 g de
crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido
por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo
VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla
al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos por
medio de un secador de lecho fluidizado (tipo FLO-5,
fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15
minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de una rejilla de
alambre nº 20 para dar gránulos uniformes. Subsiguientemente, los
gránulos fueron sometidos a moldeo por compresión por medio de una
máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con
troqueles que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada
con un dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la
superficie del troquel y a la superficie de la pared del molde antes
de introducir los gránulos en el molde de la máquina de formación
de comprimidos para producir comprimidos que tienen un peso de 180
mg. Los grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y
3,05 mm y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos
fueron de aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6
kN, respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de
estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
5
Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad
en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de sorbitol (TOWA KASEI
Co.) y 90 g de crospovidona ("POLYPLASDON
XL-10", producido por ISP) en un granulador de
mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por
POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada. Se
secaron los gránulos resultantes por medio de un secador de lecho
fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND
Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los
gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar
gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos
a moldeo por compresión por medio de una máquina de formación de
comprimidos de tipo rotatorio equipada con un troquel que tenía una
superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para
aplicar estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la
superficie de la pared del molde antes de introducir los gránulos en
el molde de la máquina de formación de comprimidos para producir
comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los
comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones
de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente
11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se
adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
6
Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad
en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de azúcar blanco
(producido por NITSHIN Sugar Manufacturing Company, Japón) y 90 g de
crospovidona ("POLYPLASDON XL-10", producido
por ISP) en un granulador de mezcla de alta velocidad (tipo
VG-25, fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla
al añadir 350 g de agua purificada. Se secaron los gránulos
resultantes por medio de un secador de lecho fluidizado (tipo
FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co., Ltd.) a
80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a través de
una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes.
Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie
plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar
estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie
de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde
de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos
que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron
cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de
gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11,
aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se
adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad
en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de
D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co.,
Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; diámetro
medio de la partícula: 30 \mum, área superficial específica: 0,4
m^{2}/g) y 90 g de crospovidona ("POLYPLASDON
XL-10", producido por ISP) en un granulador de
mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por
POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada.
Se secaron los gránulos resultantes por medio de un secador de lecho
fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND
Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los
gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar
gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron
sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de
formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles
que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un
dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del
troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir
los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos
para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los
grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm
y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de
aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN,
respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de
estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
7
Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad
en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de
D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 90 g
de croscalmerosa sódica (producida por ASAHI Chemical Synthetic
Company, Japón, [Ac-Di-Sol]) en un
granulador de mezcla de alta velocidad (tipo VG-25,
fabricado por POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua
purificada. Se secaron los gránulos por medio de un secador de lecho
fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND
Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los
gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar
gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron
sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de
formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles
que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un
dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del
troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir
los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos
para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los
grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm
y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de
aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN,
respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de
estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
8
Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad
en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de
D-manitol según se utilizó en el Ejemplo 1 y 90 g
de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
("L-HPC-LH31", producida por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en un granulador de
mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por
POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada.
Se secaron los gránulos por medio de un secador de lecho fluidizado
(tipo FLO-5, fabricado por FREUND Industrial Co.,
Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los gránulos secos a
través de una rejilla de alambre nº 20 para dar gránulos uniformes.
Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie
plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar
estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie
de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde
de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos
que tienen un peso de 180 mg. Los grosores de los comprimidos fueron
cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm y las presiones de prensadura de
gránulos en comprimidos fueron de aproximadamente 11,
aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN, respectivamente. Se
adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
9
Se introdujeron 250 g de captoprilo (solubilidad
en agua: aproximadamente 60 mg/ml), 1460 g de
D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co.,
Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; diámetro
medio de la partícula: 7 \mum, área superficial específica: 1,1
m^{2}/g) y 90 g de crospovidona ("POLYPLASDON
XL-10", producido por ISP) en un granulador de
mezcla de alta velocidad (tipo VG-25, fabricado por
POWREX). Se granuló la mezcla al añadir 350 g de agua purificada.
Se secaron los gránulos resultantes por medio de un secador de lecho
fluidizado (tipo FLO-5, fabricado por FREUND
Industrial Co., Ltd.) a 80ºC durante 15 minutos. Se pasaron los
gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar
gránulos uniformes. Subsiguientemente, los gránulos fueron
sometidos a moldeo por compresión por medio de una máquina de
formación de comprimidos de tipo rotatorio equipada con troqueles
que tenían una superficie plana de 8,0 mm de Ø y equipada con un
dispositivo para aplicar estearato de magnesio a la superficie del
troquel y a la superficie de la pared del molde antes de introducir
los gránulos en el molde de la máquina de formación de comprimidos
para producir comprimidos que tienen un peso de 180 mg. Los
grosores de los comprimidos fueron cada uno de 2,95, 3,00 y 3,05 mm
y las presiones de prensadura de gránulos en comprimidos fueron de
aproximadamente 11, aproximadamente 8 y aproximadamente 6 kN,
respectivamente. Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de
estearato de magnesio (lubricante) a la superficie del comprimido
obtenido.
Las composiciones de los comprimidos se muestran
en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla, "EX" indica que el lubricante
solo está incluido en la superficie del comprimido al prensar
gránulos en comprimidos utilizando una máquina de formación de
comprimidos en la que se ha aplicado previamente el lubricante
sobre la superficie del troquel y de la superficie de la pared del
molde de la máquina de formación de comprimidos. En la tabla,
"%" indica % en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla, "Ingrediente activo" significa
el ingrediente farmacológicamente activo, específicamente
hidrocloruro de ambroxol, y "EX" indica que el lubricante solo
está incluido en la superficie del comprimido al prensar gránulos
en comprimidos utilizando una máquina de formación de comprimidos en
la que se ha aplicado previamente el lubricante sobre la superficie
del troquel y de la superficie de la pared del molde de la máquina
de formación de comprimidos. En la tabla, "%" indica % en
peso.
En la tabla, "Ingrediente activo" significa
el ingrediente farmacológicamente activo, específicamente
hidrocloruro de loperamida, y "EX" indica que el lubricante
solo está incluido en la superficie del comprimido al prensar
gránulos en comprimidos utilizando una máquina de formación de
comprimidos en la que se ha aplicado previamente el lubricante
sobre la superficie del troquel y de la superficie de la pared del
molde de la máquina de formación de comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla, "Ingrediente activo" significa
el ingrediente farmacológicamente activo, específicamente
captoprilo, y "EX" indica que el lubricante solo está incluido
en la superficie del comprimido al prensar gránulos en comprimidos
utilizando una máquina de formación de comprimidos en la que se ha
aplicado previamente el lubricante sobre la superficie del troquel
y de la superficie de la pared del molde de la máquina de formación
de comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
experimental
Se determinaron el tiempo de desintegración en
la cavidad oral y la dureza de los comprimidos en los Ejemplos 1 a
10 y en los Ejemplos comparativos 1 a 7. El tiempo de desintegración
se determinó como sigue. Se administró un comprimido oralmente a
cada uno de cinco adultos sanos, y se midió el tiempo necesario para
su desintegración únicamente con saliva, en base a lo que se
calcula el valor medio del tiempo de desintegración. El valor medio
obtenido se define como el tiempo de desintegración. La dureza del
comprimido se determinó como sigue. Se muestrearon cinco
comprimidos, y se midió la dureza de los cinco comprimidos por medio
de un durómetro para comprimidos (fabricado por Toyama Chemical
Co., Ltd.; tipo TH-303), en base a lo que se calculó
el valor medio de la dureza de los comprimidos. Se determina que el
valor medio obtenido es la dureza del comprimido.
Los resultados se muestran en la siguiente
tabla.
Entretanto, en los Ejemplos comparativos 1 y 2,
la dureza del comprimido obtenido no supera aproximadamente 15 kN
incluso bajo una presión del comprimido de más de 10 kN. Además, se
observó la aparición de lamina-
ción.
ción.
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Ejemplo
11
Se introdujeron 100 g de famotidina (solubilidad
en agua: aproximadamente 0,7 mg/ml), 1040 g de
D-manitol (producido por KYOWA HAKKO KOGYO Co.,
Ltd./Nikken Chemical and Synthetic Industry Co., Ltd.; diámetro
medio de la partícula: 60 \mum, área superficial específica: 0,1
m^{2}/g) y 60 g de crospovidona ("POLYPLASDON
XL-10", producido por ISP) en un granulador de
mezcla de alta velocidad (tipo NSK-250, fabricado
por OKADA SEIKO Co., Ltd.). Se amasó la mezcla durante cinco
minutos después de añadir 200 g de agua purificada. Se granuló la
mezcla por medio de un granulador de extrusión (tipo
DGL-1, fabricado por FUJI PAUDAL Co., Ltd.) dotado
de un filtro de 0,8 mm de Ø y se secó por medio de un secador de
tipo caja de ventilación (el secador japonés de tipo
TE-98) a 60ºC durante 60 minutos. Se pasaron los
gránulos secos a través de una rejilla de alambre nº 20 para dar
gránulos uniformes para la formación de comprimidos.
Subsiguientemente, los gránulos fueron sometidos a moldeo por
compresión por medio de una máquina de formación de comprimidos de
tipo rotatorio equipada con troqueles que tenían una superficie
plana de 7,0 mm de Ø y equipada con un dispositivo para aplicar
estearato de magnesio a la superficie del troquel y a la superficie
de la pared del molde antes de introducir los gránulos en el molde
de la máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos
que tienen un peso de 120 mg y un grosor de 2,6 mm. La presión de
prensadura de gránulos en comprimidos fue de aproximadamente 8 kN.
Se adhirió aproximadamente el 0,1% en peso de estearato de magnesio
(lubricante) a la superficie del comprimido obtenido.
La dureza del comprimido obtenido fue de 43 N, y
el tiempo de desintegración intraoralmente es de aproximadamente 16
segundos.
Conforme a la presente invención, se proporciona
un comprimido desintegrable rápidamente intraoralmente que se
desintegra rápidamente en la cavidad oral sin agua y que tiene una
dureza práctica de forma que no causa problemas como la pérdida de
su forma en el proceso de producción y de distribución al igual que
al ser manipulado en un hospital o por pacientes.
Dicho comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente puede ser tomado a una dosis precisa incluso por
pacientes como las personas de avanzada edad o niños pequeños que
tienen una fuerza de tragado débil. Además, se puede tomar el
comprimido fácilmente sin agua en el exterior donde no haya agua
disponible, y en consecuencia es ventajoso para todos los pacientes
en el sentido de que los pacientes pueden tomar la medicina como se
les ha
recetado.
recetado.
Claims (19)
1. Un comprimido desintegrable rápidamente
intraoralmente que contiene un ingrediente farmacológicamente activo
con una solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, que se puede
producir al granular hasta el grado de polvo una partícula que
comprende (1) un ingrediente farmacológicamente activo con una
solubilidad en agua de al menos 0,5 mg/ml, (2)
D-manitol en forma de cristales con un diámetro
medio de la partícula principal de al menos 30 \mum y un área
superficial específica de 0,4 m^{2}/g o menos, y (3) crospovidona,
seguido de moldeo por compresión, que comprende adicionalmente un
lubricante incluido únicamente en la superficie del comprimido.
2. El comprimido conforme a la reivindicación 1,
en el que el ingrediente farmacológicamente activo es un ingrediente
farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos 1
\mumg/ml.
3. El comprimido conforme a la reivindicación 1
o 2, en el que el D-manitol en forma de cristales es
D-manitol en forma de cristales con un diámetro
medio de la partícula principal de 30 a 100 \mum y un área
superficial específica desde 0,4 hasta 4 \times 10^{-20}
m^{2}/g.
4. El comprimido conforme a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que el lubricante es al menos un
miembro seleccionado del grupo constituido por estearato de
magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico, alcohol de estearilo,
estearil fumarato de sodio, éster de ácidos grasos de sacarosa y
talco.
5. El comprimido conforme a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente al menos
un miembro seleccionado del grupo constituido por un correctivo, un
edulcorante, un saborizante, un agente colorante, un agente
estabilizador, un antioxidante, un agente fluidizante y un
solubilizador auxiliar.
6. El comprimido conforme a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cantidad de
D-manitol con respecto al comprimido completo se
encuentra en el intervalo desde el 20 al 99% en peso.
7. El comprimido conforme a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que la cantidad de crospovidona
con respecto al comprimido completo se encuentra en el intervalo
desde el 0,5 hasta el 30% en peso.
8. El comprimido conforme a una cualquiera de
las reivindicaciones a 1 a 7, en el que la dureza del comprimido es
de al menos 20 N.
9. El comprimido conforme a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, que se desintegra en la cavidad oral en
30 segundos o menos.
10. Un procedimiento para producir un comprimido
desintegrable rápidamente intraoralmente que contiene un ingrediente
farmacológicamente activo con una solubilidad en agua de al menos
0,5 mg/ml, que se caracteriza porque se añade un medio
acuoso a una partícula en forma de polvo que comprende un
ingrediente farmacológicamente activo con una solubilidad en agua
de al menos 0,5 mg/ml, D-manitol en forma de
cristales con un diámetro medio de la partícula principal de al
menos 30 \mum y un área superficial específica de 0,4 m^{2}/g o
menos, y crospovidona; se amasa y se granula la mezcla; se secan
los gránulos resultantes; se añaden opcionalmente otros aditivos a
los gránulos para preparar un material para un moldeo por
compresión; y se somete el material a un moldeo por compresión, en
la que se lleva a cabo el moldeo por compresión utilizando una
máquina de moldeo por compresión, en la que se ha aplicado
previamente un lubricante a la superficie del troquel y a la pared
del molde.
11. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a la reivindicación 10, en el que el ingrediente
farmacológicamente activo es un ingrediente farmacológicamente
activo con una solubilidad en agua de al menos 1 mg/ml.
12. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a la reivindicación 10 u 11, en el que los otros aditivos
comprenden al menos un miembro seleccionado del grupo constituido
por un correctivo, un edulcorante, un saborizante, un agente
colorante, un agente fluidizante, un antioxidante, un agente
estabilizador y un solubilizador auxiliar.
13. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el
que el D-manitol en forma de cristales es
D-manitol en forma de cristales con un diámetro
medio de la partícula principal de 30 a 100 \mum y un área
superficial específica desde 0,4 hasta 4 \times 10^{-20}
m^{2}/g.
14. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el
que el lubricante es al menos un miembro seleccionado del grupo
constituido por estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido
esteárico, alcohol de estearilo, estearil fumarato de sodio, éster
de ácidos grasos de sacarosa y
talco.
talco.
15. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el
que la cantidad de D-manitol con respecto al
comprimido completo se encuentra en el intervalo desde el 20 al 99%
en peso.
16. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el
que la cantidad de crospovidona con respecto al comprimido completo
se encuentra en el intervalo desde el 0,5 al 30% en peso.
17. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el
que la dureza del comprimido obtenido es de al menos 20 N.
18. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en el
que el comprimido se desintegra en la cavidad oral en 30 segundos o
menos.
19. El procedimiento para producir un comprimido
conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en el
que el medio acuoso es agua purificada.
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| WO2005004923A1 (ja) * | 2003-07-10 | 2005-01-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 錠剤およびその製造方法 |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
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| GB0408078D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
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| IL164679A0 (en) * | 2004-10-19 | 2005-12-18 | Rafi Bronstein Scitex Vision L | A method of inkjet printing with image quality control |
| US7820198B2 (en) * | 2004-10-19 | 2010-10-26 | Arch Chemicals, Inc. | Pool chemical tablet |
| EP1802285B1 (en) * | 2004-10-21 | 2013-02-27 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| EP1920786B8 (en) * | 2005-07-25 | 2012-02-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral preparation for measuring pyrimidine metabolic capacity |
| WO2007043538A1 (ja) * | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | 経口用組成物 |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
| PE20070698A1 (es) * | 2005-11-14 | 2007-08-17 | Teijin Pharma Ltd | Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol |
| CA2572004A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-08 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising entacapone and crospovidone |
| WO2008120548A2 (ja) * | 2007-03-13 | 2008-10-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 口腔内崩壊錠 |
| US20090149433A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-06-11 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| WO2010077878A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-07-08 | Fleming And Company, Pharmaceuticals | Rapidly dissolving vitamin formulation and methods of using the same |
| CA2765033C (en) | 2009-06-12 | 2020-07-14 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
| CN102958515A (zh) | 2009-12-02 | 2013-03-06 | 阿普塔利斯制药有限公司 | 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物 |
| AR079862A1 (es) * | 2010-01-08 | 2012-02-22 | Eurand Inc | Composicion de topiramato con sabor enmascarado, un comprimido desintegrable oralmente que comprende la misma y metodo de preparacion |
| JP4803686B2 (ja) * | 2010-08-31 | 2011-10-26 | 協和発酵キリン株式会社 | 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠 |
| JP5280420B2 (ja) * | 2010-10-18 | 2013-09-04 | 旭化成ファーマ株式会社 | ナフトピジルを含有する医薬の製造方法 |
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| JP6004882B2 (ja) * | 2012-10-15 | 2016-10-12 | 三菱商事フードテック株式会社 | 圧縮成形に用いるためのマンニトール賦形剤及びこれを含有する錠剤 |
| EP2934591B1 (en) * | 2012-12-20 | 2017-08-09 | Solural Pharma Aps | Solid oral dosage form of testosterone derivative |
| CN104645336B (zh) * | 2015-01-04 | 2017-08-29 | 深圳市药品检验研究院 | 一种复合辅料及其制备方法和用途 |
| CN104770543A (zh) * | 2015-04-20 | 2015-07-15 | 王永帮 | 一种砂型奶糖用矫味剂 |
| CN104824310A (zh) * | 2015-04-20 | 2015-08-12 | 王永帮 | 一种无异味的砂型奶糖 |
| EP3906916A1 (en) * | 2017-12-08 | 2021-11-10 | Fertin Pharma A/S | Nicotine tablet |
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| JP7094563B2 (ja) * | 2019-08-05 | 2022-07-04 | 学校法人松山大学 | 錠剤及びその製造方法並びに打錠用粉末 |
| CA3228975A1 (en) * | 2021-08-19 | 2023-02-23 | Peter Mack | Immediate release formulations of d-lysergic acid diethylamide for therapeutic applications |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6185330A (ja) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 直打用賦形薬の製造法 |
| US4832956A (en) * | 1985-09-25 | 1989-05-23 | Gerhard Gergely | Disintegrating tablet and process for its preparation |
| DE59006217D1 (de) * | 1989-11-30 | 1994-07-28 | Danubia Petrochem Polymere | Nicht wirkstoffretardierender Pressling, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung von Polyhydroxybuttersäure zur Herstellung eines solchen Presslings. |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| FR2710637B1 (fr) * | 1993-09-28 | 1995-12-08 | Roquette Freres | Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation. |
| US6235947B1 (en) * | 1997-04-14 | 2001-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | D-mannitol and its preparation |
| CN1154479C (zh) * | 1996-06-14 | 2004-06-23 | 协和发酵工业株式会社 | 口腔内快速崩解片剂 |
| AU713462B2 (en) * | 1996-07-12 | 1999-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same |
| JP3296412B2 (ja) * | 1997-04-25 | 2002-07-02 | 田辺製薬株式会社 | 成型製剤及びその製法 |
| JP4196417B2 (ja) * | 1997-06-27 | 2008-12-17 | 大正製薬株式会社 | 口腔内速崩錠及びその製造方法 |
| FR2766089B1 (fr) * | 1997-07-21 | 2000-06-02 | Prographarm Lab | Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide |
| JPH11169437A (ja) * | 1997-12-03 | 1999-06-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 錠剤の製造方法 |
| US6365182B1 (en) * | 1998-08-12 | 2002-04-02 | Cima Labs Inc. | Organoleptically pleasant in-mouth rapidly disintegrable potassium chloride tablet |
| EP1120120A4 (en) * | 1998-10-05 | 2009-04-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH |
| JP2000273039A (ja) * | 1999-01-20 | 2000-10-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 口腔内崩壊性組成物 |
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