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ES2317483T3 - Derivados de purina que actuan como agonistas del receptor a2a. - Google Patents

Derivados de purina que actuan como agonistas del receptor a2a. Download PDF

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ES2317483T3
ES2317483T3 ES06700452T ES06700452T ES2317483T3 ES 2317483 T3 ES2317483 T3 ES 2317483T3 ES 06700452 T ES06700452 T ES 06700452T ES 06700452 T ES06700452 T ES 06700452T ES 2317483 T3 ES2317483 T3 ES 2317483T3
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ES
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alkyl
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amino
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ethylamino
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ES06700452T
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Robin Alec Fairhurst
Roger John Taylor
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Novartis AG
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Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en forma libre o de sal, donde R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C1-C8-alcoxi, C6-C10-arilo, R4 o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi; R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C10-arilo; R3 es hidrógeno, halo, C2-C8-alquenilo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo, o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7- C14-aralquiloxi, -SO2-C6-C10-arilo o -NH-C(=O)-NH-R6, o R3 es sustituido en amino con R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxicarbonilo, o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5, o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C (=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi, C1- C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1- C8-alcoxi, -NH-C(=O)-C3-C8-cicloalquilo, -NHSO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)- NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NHC1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-C7-C14aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo, o R3 es C1- C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil) amino, -NH-C(=O)-di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1- C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-R4-C7-C14-aralquilo, -NH-C(=O)-NHR6, -NH-C(=O)- NH-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquilamino, -NH-C(=O)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-N-H- C7-C14-aralquilo o -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi; R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Derivados de purina que actúan como agonistas del receptor A2a.
Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y uso como agentes farmacéuticos.
WO 02/22630, WO 92/05177, EPO 267878, WO 99/67266 y WO 99/67263 describen todos derivados de la purina que modulan los receptores de adenosina. WO 02/22630, WO 99/67266 y WO 99/67263 revelan compuestos que actúan como agonistas de A2a.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de fórmula I
1
en forma libre o de sal, donde
R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C1-C8-alcoxi, C6-C10-arilo, R4 o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C10-arilo;
R3 es hidrógeno, halo, C2-C8-alquenilo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi,
-SO2-C6-C10-arilo o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi,
C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(Ci-Cs-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo,
-NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-alcoxi, -NH-C(=O)-C3-C8-cicloalquilo, -NHSO2-C1-C8-alquilo, NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NHC1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilamino por ejemplo, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-di(C1-C8-alquil)amino, NH-C(=O)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-R4-C7-C14-aralquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NHC1-C8-alquilamino, -NH-C(=O)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo o -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi;
R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los términos usados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido" significa el grupo referido como que puede ser sustituido en una o más posiciones por cualquier o cualquier combinación de los radicales listados más adelante.
"Un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre" según se usa aquí, esto es enlazado a la posición ciclopentilo del compuesto de fórmula I a través de un átomo de nitrógeno del anillo. El grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros enlazado por el N puede ser, por ejemplo un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado, esto es, enlazado la agrupación que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Preferiblemente el grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros enlazado por el N es un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno, especialmente enlazado al N de un pirazolilo, enlazado al N de un tetrazolilo, enlazado al N de un triazolilo o enlazado al N de un piridinilo.
"Halo" o "halógeno" según se usa aquí puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo es cloro.
"C1-C8-alquil" según se usa aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada con un contenido de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente C1-C8-alquilo es C1-C5-alquilo.
"C2-C8-alquenilo " según se usa aquí denota cadenas de hidrocarburos de cadena recta o cadena ramificada que contienen 2 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Preferiblemente C2-C8-alquenilo es "C2-C4-alquenilo".
"C2-C4-alquinilo" según se usa aquí denota cadenas de hidrocarburos de cadena recta o cadena ramificada que contienen 2 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Preferiblemente C2-C8-alquinilo es "C2-C6-alquinilo".
"C1-C8-alcoxi" según se usa aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada con un contenido de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente C1-C8-alcoxi es C1-C4-alcoxi.
"C3-C8-cicloalquil" según se usa aquí denota cicloalquilo con un contenido de 3 a 8 átomos de anillo de carbono, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más, usualmente uno o dos, Grupos C1-C4-alquilo, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente "C3-C8-cicloalquil" es C3-C6-cicloalquilo.
"C1-C8-alquilamino" y "di(C1-C8-alquil)amino" según se usan aquí denotan amino sustituidos respectivamente con uno o dos Grupos C1-C8-alquilo según se ha definido anteriormente aquí, el cual puede ser el mismo o diferente. Preferiblemente C1-C8-alquilamino y di(C1-C8-alquil)amino son respectivamente C1-C4-alquilamino y di(C1-C4-alquil)amino.
"C1-C8-alquilcarbonilo" y "C1-C8-alcoxicarbonilo" según se usa aquí denotan C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxi respectivamente según se ha definido anteriormente aquí unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente C1-C8-alquilcarbonilo y C1-C8-alcoxicarbonilo son C1-C4-alquilcarbonilo y C1-C4-alcoxicarbonilo respectivamente.
"C3-C8-cicloalquilcarbonilo" según se usa aquí denota C3-C8-cicloalquilo según se ha definido anteriormente aquí unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente C3-C8-cicloalquilcarbonilo es C3-C5-cicloalquilcarbonilo.
"C3-C8-cicloalquilamino" según se usa aquí denota C3-C8-cicloalquilo según se ha definido anteriormente aquí unido por un átomo de carbono al átomo de nitrógeno de un grupo amino. Preferiblemente C3-C8-cicloalquilamino es C3-C8-cicloalquilamino.
"C6-C10-aril" según se usa aquí denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene 6 a 10 átomos de carbono y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como fenilo o un grupo bicíclico tal como naftilo. Preferiblemente C6-C10-arilo es C6-C8-arilo, especialmente fenilo.
"C7-C14-aralquil" según se usa aquí denota alquilo, por ejemplo C1-C4-alquilo según se ha definido anteriormente aquí, sustituido por C6-C10-arilo según se ha definido anteriormente aquí. Preferiblemente C7-C14-aralquilo es C7-C10-aralquilo, especialmente fenil-C1-C4-alquilo.
"C1-C8-alquilaminocarbonilo" y "C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo" según se usa aquí denotan C1-C8-alquilamino y C3-C8-cicloalquilamino respectivamente según se ha definido anteriormente aquí unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente C1-C8-alquilaminocarbonilo y C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo son C1-C4-alquilaminocarbonilo y C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo respectivamente.
"Grupo carbocíclico C1-C15" según se usa aquí denota un grupo carbocíclico con un contenido de 5 a 15 átomos de anillo de carbono, por ejemplo un grupo monocíclico, bien aromático o no aromático, tal como un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o fenilo, o un grupo bicíclico tal como biciclooctilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, de nuevo cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más, usualmente uno o dos, grupos C1-C4-alquilo. Preferiblemente el grupo carbocíclico C1-C15 es un Grupo carbocíclico C5-C10, especialmente fenilo, ciclohexilo o indanilo. El grupo carbocíclico C1-C15 puede ser no sustituido o sustituido. Sustituyentes preferidos sobre el anillo heterocíclico incluyen halo, ciano, hidroxi, carboxi, amino, aminocarbonilo, nitro, C1-C10-alquilo, C1-C10-alcoxi y C3-C10-cicloalquilo, especialmente hidroxi o amino.
"Grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros con un contenido de al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre" según se usa aquí puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico, monocíclico saturado o insaturado tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo, oun grupo heterocíclico, bicíclico saturado o insaturado tal como indolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzotiofurazanilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo. Grupos monocíclicos heterocíclicos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo y piperidinilo.
Grupos heterocíclicos bicíclicos preferidos incluyen indolilo, quinolinilo y benzimidazolilo. El grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros puede ser no sustituido o sustituido. Sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, amino, nitro, C1-C8-alquilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), C1-C8-alquilsulfonilo, aminocarbonilo, C1-C8-alquilcarbonilo, C1-C8-alcoxicarbonilo, y C1-C8-alcoxi opcionalmente sustituido con aminocarbonilo. Sustituyentes especialmente preferidos incluyen cloro, ciano, carboxi, amino, C1-C8-alcoxicarbonilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi.
"Grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros con un contenido de al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre" según se usa aquí puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo. Grupos heterocíclicos preferidos de 5 o 6 miembros incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo y piperidinilo. El grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros puede ser no sustituido o sustituido.
Sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, amino, nitro, C1-C8-alquilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), C1-C8-alquilsulfonilo aminocarbonilo, C1-C8-alquilcarbonilo, C1-C8-alcoxicarbonilo, y C1-C8-alcoxi opcionalmente sustituido con aminocarbonilo. Sustituyentes especialmente preferidos incluyen cloro, ciano, carboxi, amino, C1-C8-alcoxicarbonilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi.
A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", serán entendidas como que implican la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros pero no la exclusión de otro entero o etapa o grupo de de enteros o etapas.
En compuestos de fórmula I los siguientes son aspectos adecuados o preferidos de la invención bien sea independientemente o en cualquier combinación:
R1 adecuadamente denota un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros enlazado al N conteniendo 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo que está opcionalmente sustituido en una posición con oxo, metilo, etilo, fenilo, o metilo sustituido por hidroxilo. Sin embargo R1 es preferiblemente un grupo de 5 miembros heterocíclico enlazado al N conteniendo 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno en el anillo que está sustituido en una posición con metilo, etilo, fenilo, o metilo sustituido por hidroxilo.
R2 es adecuadamente hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o C6-C8-arilo opcionalmente sustituido con hidroxi. C6-C8-arilo es preferiblemente fenilo. Sin embargo R2 es preferiblemente hidrógeno o C2-C5-alquilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi. En un aspecto especialmente preferido R2 es 2,2-difenil-etilo, 2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilo, 6-fenetilo o 1-hidroximatil-2-fenil-etilo. En otro aspecto especialmente preferido R2 es hidrógeno o propilo.
Compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos donde
R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C6-C10-arilo o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o C6-C10-arilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;
R3 es halo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O) NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C (=O)-NH-R6, un grupo C5-C15-Cis-carbocíclico o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 5 miembros enlazado al N conteniendo 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-alcoxi, -NH-C(=O)-C1-C8-cicloalquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NHC1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4 alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, -NH-C(=O)-di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-R4-C7-C14-aralquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquilamino, -NH-C(=O)-NH-di(C1-C4-alquil) amino, o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquil;
R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Compuestos especialmente preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos donde
R1 denota un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, fenilo, metilo, etilo o por metilo sustituido por hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;
R3 es halo, C2-C6-alquinilo o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C6-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C10-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es amino sustituido por R4, -R4-bencilo o un grupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente sustituido por hidroxi o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C4-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, -NH-C(=O)-C1-C4-alquilo, -NH-SO2-C1-C4-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, un grupo carbocíclico C1-C15 o por fenilo opcionalmente sustituido con fenoxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 5 miembros enlazado al N conteniendo desde un átomo de nitrógeno del anillo, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, di(C1-C4-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-bencilo oxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C4-alcoxi, -NH-C(=O)-C3-C6-cicloalquilo, -NH-SO2-C1-C4-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-fenilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-fenil-R4, -NH-C(=O)-NH-fenil-SO2NH2, o -NH-C(=O)-NH-C7-C10-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es C1-C4-alquilaminocarbonilo o C3-C6-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, -NH-C(=O)-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-R4-benzilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquilamino, -NH-C(=O)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, o -NH-C(=O)-NH-benzilo;
R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En un segundo aspecto, la presente invención provee compuestos de fórmula I en forma libre o de sal, donde R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C1-C8-alcoxi, C6-C10-arilo, R4 o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C10-arilo;
R3 es hidrógeno, halo, C2-C8-alquenilo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi, -SO2-C6-C10-arilo o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxicarbonilo, o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-NHR6, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo o -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi;
o R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo o -NH-C(=O)-NHR6-C7-C14-aralquiloxi;
R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos donde
R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C6-C10-arilo o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C10-arilo;
R3 es halo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con un grupo carbocíclico C5-C10 opcionalmente sustituido con hidroxi o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, a Grupo carbocíclico C5-C10 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con amino, -NH-C(=O)-NH-R6 o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquil;
R5 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Compuestos especialmente preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos donde
R1 denota un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C6-C8-arilo o por C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C8-arilo; y
R3 es halo, C2-C6-alquinilo o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C6-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C10-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C4-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, -NH-C(=O)-C1-C4-alquilo, -NH-SO2-C1-C4-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C8-arilo opcionalmente sustituido con C6-C8-ariloxi,
o R3 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con amino,
o R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es C1-C4-alquilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con amino, -NH-C(=O)-NH-R6 o -NH-C(=O)-NH-C7-C10-aralquil;
R5 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Compuestos específicos especialmente preferidos de fórmula I incluyen los descritos aquí en lo sucesivo en los Ejemplos.
Los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I incluyen aquéllas de ácidos inorgánicos, haloácidos tales como hidrofluórico ácido, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo monoácidos alifáticos carboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, diácidos carboxílicos tales como ácido maléico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido para-bifenilo benzóico o ácido trifenilacético, hidroxiácidos aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, ácidos cinámicos tales como ácido 3-(2-naftalenil)propenoico, ácido para-metoxi cinámico o ácido para-metilo cinámico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales pueden ser preparadas a partir de compuestos de fórmula I por procedimientos conocidos para formación de sales.
Compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos, e.g. carboxilo, son también capaces de formar sales con bases, en particular sales farmacéuticamente aceptables tales como los que son bien conocidos en el arte; tales sales adecuadas incluyen sales de metales, particularmente sales de metales alcalino o de metales alcalinotérreos tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales pueden ser preparadas a partir de compuestos de fórmula I por procedimientos conocidos de formación de sales.
La invención provee, en otro aspecto, un método para preparar un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal que comprende
(i)
(A) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi, -SO2-C6-C10-arilo o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C
(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y opcionalmente con contenido de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil) amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-alcoxi, -NH-C(=O)-C3-C8-cicloalquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
2
o una forma protegida del mismo, donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y X es halo, con bien un compuesto de fórmula III
IIIH2N-R7
o un compuesto de fórmula IV
IVH-T
donde
R7 es C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi, -SO2-C6-C10-arilo-NH-C(=O)-NH-R6,
o R7 es R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R7 es C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
y T es un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil) amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-alcoxi, -NH-C(=O)-C3-C8-cicloalquilo, -NHSO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NHC1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NHC(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo;
(B) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alquilamino o C3-C8-cicloalquilo sustituido por -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V
3
donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y V es C1-C8-alquileno o C3-C8-cicloalquilo, con un compuesto de fórmula VI
4 
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o un derivado formador de amida de fórmula VII
5
donde X es un halógeno, preferiblemente cloro, y R8 es C1-C8-alquilo, en la presencia de una base;
(C) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alquilamino sustituido por -NHSO2-
C1-C8-alquilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y V es C1-C8-alquileno, con un compuesto de fórmula VIII
6
donde X es un halógeno, preferiblemente cloro, y R9 es C1-C8-alquilo, en la presencia de una base;
(D) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alquinilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II o una forma protegida del mismo, donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí, con un compuesto de fórmula IX
IXR10-C \equiv C-H
donde R10 es C1-C8-alquilo, en la presencia de una base y un catalizador;
(E) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es sustituido en amino con C3-C8-cicloalquilo sustituido por -NH-C(=O)-NH-R6, o R3 es C1-C8-alquilamino sustituido por -NH-C(=O)-NH-R6, donde R6 es según se ha definido anteriormente aquí, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V donde R1, R2 y V son según se ha definido anteriormente aquí, con bien un compuesto de fórmula X
7
o un compuesto de fórmula XI
XIO=C=N-R6
donde R11 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con un contenido de al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre y R6 es según se ha definido anteriormente aquí;
(F) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo sustituido por-NH-C(=O)-NH-R6, donde R6 es según se ha definido anteriormente aquí, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII
8
donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y Q es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, con bien un compuesto de fórmula X o un compuesto de fórmula XI, donde R6 y R11 son según se ha definido anteriormente aquí;
(G) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alcoxicarbonilo, dihidroxilando un compuesto de fórmula XIII
9
donde R1 y R2 es según se ha definido anteriormente aquí y L es C1-C8-alquil;
(H) para la preparación de compuestos de la fórmula I donde R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIII donde R1 y R2 es según se ha definido anteriormente aquí y R12 es C1-C8-alquilo, con un compuesto de fórmula XIV
XIVH2N-Y
donde Y es R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y Y es C1-C8-alquilo o C3-C8-cicloalquilo en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, o Y es R5; o
(I) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo en cualquiera de los casos sustituido por -NH-C(=O)-NH-R6, donde R6 es según se ha definido anteriormente aquí, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV
10
Donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y Y es C1-C8-alquilo o C3-C8-cicloalquilo en cualquiera de los casos sustituido por amino, o Y es R5, C1-C8-alquilo o C3-C8-cicloalquilo en la presencia de una base, con un compuesto de fórmula X
o un compuesto de fórmula XI, donde R11 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con un contenido de al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre y R6 es según se ha definido anteriormente aquí; y
(i.e.) remover cualquier grupo protector y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o de sal.
La variante de proceso (A) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos o haciendo reaccionar haluros con aminas, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo diclorobenceno, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metil-pirrolidona (NMP), o 1,4-dioxano o mezclas de los mismos opcionalmente en la presencia de un catalizador, tal como yoduro de sodio, y una base, tal como trietilamina. Temperaturas de reacción adecuadas desde 100ºC a 250ºC, preferiblemente entre 100ºC a 240ºC, por ejemplo por calentamiento con radiación de microondas.
La variante de proceso (B) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos o haciendo reaccionar aminas con ácidos carboxílicos o haluros de ácido para formar amidas, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. La base es preferiblemente diisopropiletilamina (DIPEA). La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano seco (THF). Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (C) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos o haciendo reaccionar aminas con alquilsulfonil-haluros para formar alquilsulfonilaminas, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. La base es preferiblemente diisopropiletilamina (DIPEA). La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano seco (THF). Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (D) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos o haciendo reaccionar haluros con alquinos, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. El catalizador es preferiblemente un catalizador de paladio (junto con una sal de CuI) y la base es preferiblemente butilamina. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, tal como dimetilformamida (DMF). Temperaturas de reacción adecuadas desde 40ºC a 200ºC, preferiblemente 80ºC a 160ºC, especialmente aproximadamente 120ºC.
La variante de proceso (E) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos o haciendo reaccionar aminas con acil-imidazoles o isocianatos, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. R11 en fórmula X es preferiblemente imidazolilo. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo tolueno y/o isopropil alcohol. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (F) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos o haciendo reaccionar aminas con acil-imidazoles o isocianatos, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. R11 en fórmula XII es preferiblemente imidazolilo. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo tolueno y/o isopropil alcohol. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (G) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos para dihidroxilar compuestos carbocíclicos insaturados, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. Preferiblemente se usa un agente dihidroxilante, tal como tetróxido de osmio (OsO4), bien sea en una cantidad estequiométrica o una cantidad catalítica, preferiblemente junto con un reoxidante, tal como N-metilmorfolina N-óxido (NMO), o usando alternativamente AD-mix-á o AD-mix-\hat{a}. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo THF. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (H) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos o haciendo reaccionar ésteres con aminas para formar amidas, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, tal como THF seco. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
La variante de proceso (I) puede ser llevada a cabo usando procedimientos conocidos o haciendo reaccionar aminas primarias o secundarias con acil-imidazoles o isocianatos, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo tolueno y/o isopropil alcohol. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
Donde se haga referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores pueden ser escogidos en concordancia con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups en Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999, referencia que también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno.
Compuestos de fórmula I en forma libre pueden ser convertidos en forma de sal, y vice versa, en una forma convencional. Los compuestos en forma libre o de sal pueden ser obtenidos en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente usado para cristalización. Compuestos de fórmula I pueden ser recuperados de las mezclas de reacción y purificados en una forma convencional. Isómeros, tal como estereoisómeros, pueden ser obtenidos en una forma convencional, e.g. por cristalización fraccionada o síntesis asimétrica a partir de materiales de partida sustituidos asimétricamente de forma correspondiente, e.g., ópticamente activos.
Compuestos de fórmula II pueden ser preparados por dihidroxilación de un compuesto de fórmula XVI
11
donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y X es halo, preferiblemente cloro, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. Preferiblemente se usa un agente dihidroxilante, tal como tetróxido de osmio (OsO4), bien sea en una cantidad estequiométrica o una cantidad catalítica, preferiblemente junto con un reoxidante, tal como N-metilmorfolina N-óxido (NMO), o usando alternativamente AD-mix-á o AD-mix-\hat{a}. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo THF. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
Compuestos de fórmula III o IV son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula V pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II donde R1, R2 y X son según se ha definido anteriormente aquí, con un compuesto de fórmula XVII
12
donde V es C1-C8-alquileno o C3-C8-cicloalquilo, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo NMP o CH3CN. Temperaturas de reacción adecuadas desde 150ºC a 220ºC.
Compuestos de fórmula VI, VII, VIII, IX, X o XI son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula XII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II donde R1, R2 y X son según se ha definido anteriormente aquí, con un compuesto de fórmula XVIII
XVIIIH-Q-NH2
donde Q es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo DMSO. Temperaturas de reacción adecuadas desde 80º C a 150ºC.
Compuestos de fórmula XIII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX
13
donde R2 y L son según se ha definido anteriormente aquí y La es C1-C8-alquilo, preferiblemente metilo, con un compuesto de fórmula XX
XXH-R1
donde R1 es según se ha definido anteriormente aquí, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo THF. Temperaturas de reacción adecuadas desde 20ºC a 80ºC.
Compuestos de fórmula XIV son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula XV pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXI
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14
donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí, y Lb es C1-C8-alquilo, preferiblemente metilo, con compuesto de fórmula XVII
donde V es según se ha definido anteriormente aquí, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. Temperaturas de reacción adecuadas desde 80ºC a 120ºC.
Compuestos de fórmula XVI pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXII
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15
donde R1, R2 y X son según se ha definido anteriormente aquí con un compuesto de fórmula XX
donde R1 es según se ha definido anteriormente aquí, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo THF. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 50ºC.
Compuestos de fórmula XVII o XVIII son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula XIX son preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXIII
16
donde R2 y L son según se ha definido anteriormente aquí, con un compuesto de fórmula XXIV
17
donde La es C1-C8-alquilo y X es halo, preferiblemente cloro, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo piridina. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
Compuestos de fórmula XX son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula XXI pueden ser preparados por dihidroxilación de un compuesto de fórmula XXV
18
donde R1, R2 y Lb son según se ha definido anteriormente aquí, o análogamente según se describe aquí en lo sucesivo en los Ejemplos. Preferiblemente se usa un agente dihidroxilante, tal como tetróxido de osmio (OsO4), bien sea en una cantidad estequiométrica o una cantidad catalítica, preferiblemente junto con un reoxidante, tal como N-metilmorfolina N-óxido (NMO), o usando alternativamente ADmix-á o AD-mix-\hat{a}. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo THF. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
Compuestos de XXII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXVI
19
donde R2 y X son según se ha definido anteriormente aquí, con un compuesto de fórmula XXVII
20
donde Lc es C1-C8-alquilo y X es halo, preferiblemente cloro, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo piridina. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
Compuestos de fórmula XXIII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXVIII
21
donde R2 y L son según se ha definido anteriormente aquí, con (1S,4R)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un catalizador, tal como el generado desde tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado o dimetil sulfóxido. Temperaturas de reacción adecuadas desde 60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC.
Compuestos de fórmula XXIV son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula XXV pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXIX
22
donde R2 y Lb son según se ha definido anteriormente aquí y Ld es C1-C8-alquilo, preferiblemente metilo, con un compuesto de fórmula XX
donde R1 es según se ha definido anteriormente aquí, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo THF. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 50ºC.
Compuestos de fórmula XXVI pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXX
23
donde R2 y X son según se ha definido anteriormente aquí y Le es C1-C8-alquilo, preferiblemente metilo, con un compuesto de fórmula XX
donde R1 es según se ha definido anteriormente aquí, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada a cabo convenientemente usando un solvente orgánico, por ejemplo THF. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 50ºC.
Compuestos de fórmula XXVII son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de XXVIII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto salino de fórmula XXVIII donde R2 y L son según se ha definido anteriormente aquí con un agente silante, por ejemplo (N,O-bis(trimetilsilil)acetamida), o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano seco. Temperaturas de reacción adecuadas desde 60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC. una sal preferida es clorhidrato de metil éster del ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico, el cual se prepara usando el método descrito en la solicitud internacional de patente WO 01/94368.
Compuestos de fórmula XXIX pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXI
24 
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donde R2 y Lb son según se ha definido anteriormente aquí, con un compuesto de fórmula XXXII
25
donde Ld es C1-C8-alquilo y X es halo, preferiblemente cloro, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo piridina. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 50ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
Compuestos de fórmula XXX pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXIII
26
donde R2 y X son según se ha definido anteriormente aquí, con un compuesto de fórmula XXXIV
27
donde Le es C1-C8-alquilo y X es halo, preferiblemente cloro, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado preferiblemente en la presencia de una base, por ejemplo piridina. Temperaturas de reacción adecuadas desde 0ºC a 40ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
Compuestos de fórmula XXXI pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXV
28
donde R2 y Lb son según se ha definido anteriormente aquí, con (1S,4R)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un catalizador, tal como el generado desde tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado o dimetil sulfóxido. Temperaturas de reacción adecuadas desde 60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC:
Compuestos de fórmula XXXII son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula XXXIII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXVI
29
donde R2 y X son según se ha definido anteriormente aquí, con (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un catalizador, tal como el generado desde tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano desoxigenado o dimetilsulfóxido (DMSO). Temperaturas de reacción adecuadas desde 40ºC a 60ºC, preferiblemente aproximadamente 50ºC.
Compuestos de formula XXXIV son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula XXXV pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto salino de fórmula XXVV donde R2 y Lb son según se ha definido anteriormente aquí con un agente silante, por ejemplo (N,O-bis(trimetilsilil)acetamida), o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos. La reacción es llevada convenientemente en un ambiente inerte, por ejemplo en argón, usando un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano seco. Temperaturas de reacción adecuadas desde 60ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC. Una sal preferida es clorhidrato de metil éster del ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico, el cual se prepara usando el método descrito en la solicitud internacional de patente WO 01/94368.
Compuestos de formula XXXVI son disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos para preparar tales compuestos, o análogamente según se describe aquí en los Ejemplos.
Compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, activan el receptor A2A de la adenosina, i.e. actúan como agonistas del receptor A2A. Sus propiedades como agonistas del A2A pueden ser demostradas usando el método descrito por L. J. Murphree et al en Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002).
Compuestos de los Ejemplos aquí a continuación tienen valores Ki por debajo de 3.0 mM en el ensayo anterior, y en la mayoría de los casos por debajo de 1.0 mM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 7, 12, 22, 37, 40, 45, 47, 54, 64, 67, 77, 86, 96, 109, 127, 150 y 157 tienen valores Ki de 0.197, 0.172, 0.043, 0.272, 0.138, 0.121, 0.067, 0.017, 0.010, 0.072, 0.049, 0.071, 0.020, 0.040, 0.002, 0.005, 0.003, 0.006 y 0.003 mM respectivamente.
Con un contenido con respecto a su activación del receptor A2A de adenosina, compuestos de fórmula I en libre o en una forma salina farmacéuticamente aceptable, en lo que sigue denominado alternadamente como "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que responden a la activación del receptor A2a de la adenosina, particularmente condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento en concordancia con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
De acuerdo con lo anterior, agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas e las vías respiratorias, que resultan por ejemplo, en reducción del daño en tejidos, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad. Enfermedades inflamatorias obstructivas de las vías respiratorias y condiciones a las cuales la presente invención es aplicable incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de distensión respiratoria aguda en adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, vías respiratorias o enfermedad de los pulmones (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente a terapia con otros fármacos, en particular con otra terapia con fármacos inhalados. La invención es también aplicable al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, croupus, crónica o ftinoide. Enfermedades adicionales inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen pneumoconiosis (una enfermedad de los pulmones, comúnmente ocupacional, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvo) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y byssinosis.
Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma suave, asma moderado, asma severo, asma bronquial, asma inducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido a continuación de una infección bacteriana. El tratamiento del asma debe entenderse también como engorroso. El tratamiento de sujetos, e.g., de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas de jadeo y diagnosticados o diagnosticables como "infantes jadeantes", una categoría de pacientes establecida de preocupación médica mayor y ahora identificada con frecuencia como asma incipiente o en fase temprana. (Por conveniencia, esta condición asmática particular es denominada como "síndrome de infante jadeante").
La eficacia `profiláctica en el tratamiento del asma será evidenciada por la frecuencia o severidad del ataque sintomático, e.g., de un ataque broncoconstrictor o asmático agudo, mejoramiento de la función pulmonar, o hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Puede ser evidenciado adicionalmente por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, i.e., terapia para o tendiente a restringir o abortar un ataque sintomático cuando éste ocurre, por ejemplo, antiinflamatoria (e.g., cortico-esteroidal) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente en particular en sujetos proclives a la "inmersión matinal". La "inmersión matinal" es un síndrome asmático reconocido, común en un sustancial porcentaje de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, e.g., entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, i.e., en un tiempo normalmente distante de forma sustancial de cualquier terapia sintomática para el asma administrada previamente.
Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con las vías respiratorias (e-g. que involucran infiltración eosinofilica mórbida de los tejidos pulmonares) incluyendo hiper-eosinofilia como sus efectos en las vías respiratorias y/o pulmones así como, por ejemplo, desórdenes relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias, consecuentes de o concomitantes con un síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular metazoaria) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliaeteritis nodosa, (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y desórdenes relacionados con los eosinófilos que afectan las vías respiratorias, ocasionados por reacciones a fármacos.
Agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitiligo, angitis por hipersensibilidad, urticaria, bullous penfigoide, lupus eritematoso, penfiso, epidermolisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Agentes de la invención pueden también ser usados para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones con contenido de un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan la nariz incluyendo rinitis alérgica y enfermedades inflamatorias en las cuales las reacciones autoinmunes están implicadas o con un contenido de un componente o etiología auto inmune, incluyendo desórdenes hematológicos autoinmunes (e.g., anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos pura y tromocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, myasentoncesia gravis, síndrome de Steven-Johnson, remoción idiopática, enfermedad intestinal inflamatoria auto inmune (e.g. colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, pneumonitis crónica por hipersensibilidad, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis intersticial de los pulmones, artritis psoriácica y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico), e.g., incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía con cambio minal).
Otras enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con agentes de la invención incluyen diabetes, e.g. diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarréicas, lesiones por isquemia y reperfusión, retinopatía, tales como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o por la secreción de humor acuoso, glaucoma, daño de tejido/órgano isquémico por perfusión o llagas.
La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de condiciones antiinflamatorias, puede ser demostrada en un modelo animal, por ejemplo en un modelo de ratón o rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como se describe por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; y Fozard et al (2002) European Journal de Pharmacological 438, 183-188.
Los agentes de la invención son también útiles como agentes co-terapéuticos para su uso en combinación con otras sustancias que actúan como fármacos tales como sustancias fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas o antitusivos, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstrutivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como las mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como medio para reducir la dosis requerida o los efectos colaterales potenciales de tales fármacos.
Un agente de la invención puede ser mezclado con la otra sustancia fármaco en una composición farmacéutica fija o bien puede ser administrado separadamente, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia fármaco.
De acuerdo con lo anterior la invención incluye una combinación de una agente de la invención como se ha descrito aquí anteriormente con una sustancia fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva, estando el dicho agente de la invención y la dicha sustancia fármaco en la misma o en diferente composición farma-
céutica.
Fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonide, beclametasone dipropionato, fluticasone propionato, ciclesonide o mometasone furoato, o esteroides como se describe en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente los de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas de receptores no-esteroidales glucocorticoides, tal como se describe en DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; LTD4 antagonistas tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer),SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma),PD189659/PD168787(Parke-Davis),AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los descritos en WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO98/18796, WO99/16766, WO01/13953, WO03/104204, WO03/104205, WO03/39544, WO04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 y WO 05/090345; y antagonistas del receptor A2B de adenosina tales como se describe en WO 02/42298.
Fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular ipratropio bromuro, oxitropio bromuro, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos como se describe en EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285; y agonistas del beta-2 adrenoceptor tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutaline, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol, carmoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I de WO 0075114, documento que se incorpora aquí como referencia, preferiblemente compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto de fórmula
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I de WO 04/16601, y también compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO03/72539, WO03/91204, WO03/99764, WO04/16578, WO04/22547, WO04/32921, WO04/33412, WO04/3776, WO04/37773, WO04/37807, WO04/39762, WO04/39766, WO04/45618WO04/46083, WO04/80964, WO04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 y WO 05/07908.
Fármacos duales antiinflamatorios y broncodilatadores adecuados incluyen agonistas duales del beta-2 adrenoceptor/antagonistas mucarínicos tales como los descritos en US 2004/0167167, WO 04/74246, WO 04/74812 y US 2004/0242622.
Sustancias fármaco antihistamínicas adecuadas incluyen cetirizine clorhidrato, acetaminofen, clemastine fumarato, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y fexofenadine clorhidrato, activastine, astemizol, azelastine, ebastine, epinastine, mizolastine y tefenadine así como los descritos en JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.
Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos antiinflamatorios son aquéllas con antagonistas de receptores de la chemokina, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente Antagonistas CCR-5 tal como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y Antagonistas CCR-5 como se describe en US 6166037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicación 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.
En concordancia con lo anterior, la invención también provee un método para el tratamiento de una condición que responde a la activación del receptor A2a de la adensina, por ejemplo una consición inflamatoria alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano, que así lo requiere, un compuesto de fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula I, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición que responde a la activación del receptor A2a de la adenosina, particularmente una enfermedad inflamatoria obstructiva de las vías respiratorias.
Los agentes de la invención puede ser administrados por cualquier ruta apropiada, e.g., oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parentéricamente, por ejemplo por vía intravenosa; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; por vía intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente en la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o por vía rectal, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria.
En un aspecto adicional, la invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición puede contener un agente co-terapéutico tal como un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamínico o antitusivo como se describe aquí más arriba. Tales composiciones pueden ser preparadas usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el arte galénico. Así, las formas de dosis oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de administración transdérmica, e.g., parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosoles u otras composiciones atomizables o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol preferiblemente contiene, por ejemplo, un propelente hidro-fluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o una mezcla de éstos y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnico tal como etanol (hasta un 20% por peso), y/o uno o más surfactantes tales como ácido oléico o trioleato de sorbitan, y/o uno o más agentes de relleno tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula I con un contenido de un diámetro de partícula de hasta 10 micrones, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, del compuesto de distribución de tamaño de partícula deseado que ayuda a proteger contra un deterioro del rendimiento del producto debido a humedad, e.g., estearato de magnesio, típicamente 0.05-2.0% de estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, contiene preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de fórmula I bien sea disuelto o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propilen glicol y un estabilizante, el cual puede ser un surfactante.
La invención incluye (A) un compuesto de fórmula I en forma inhalable, e.g. en un aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, e.g. formas micronizadas, (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de fórmula I en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula I en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de fórmula I en forma inhalable.
Dosis de compuestos de fórmula I empleadas en la práctica de la presente invención variarán desde luego dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que va a ser tratada, del efecto deseado y del modo de administración, de entre 0.005 a 10 mg, mientras que para una administración oral adecuada las dosis diarias son del orden de 0.05 a 100 mg.
La invención es ilustrada por los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Las abreviaturas usadas son como sigue: CDI es 1,1'-carbonildiimidazol, DCM es diclorometano, DIPEA es diisopropiletilamina, DMF es dimetilformamida, THF es tetrahidrofurano, HPLC es cromatografía líquida de alto rendimiento, DMSO es dimetil sulfóxido, HCl es ácido clorhídrico, TFA es ácido trifluoroacético, y DMAP es 4-dimentilaminopiridina.
Preparación de intermedios Fenol intermedios de fórmula (A)
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son mostrados en la Tabla 1 más abajo, siendo descrito su método de preparación en lo que sigue.
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TABLA 1
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Intermedio AA
Ácido carbónico (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster etil éster AA1) (2-Cloro-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina
2,6-Dicloropurina (20.00 g, 106 mmol) se disuelve en THF (250 ml) bajo una atmósfera de argón. Diisopropilamina (16.38 g, 127 mmol) se añade seguida por 2,2-difeniletilamina(25.00 g, 127 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 50ºC. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 6 horas. 50% del solvente se retira en vacuo y se reemplaza con MeOH. El precipitado resultante se separa por filtración y se seca para dar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz); 8.05(br s, 1H), 7.35-7.10(m, 10H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), MS (ES+) m/e 350 (MH+).
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AA2) (1S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol
(2-Cloro-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina (12.92 g, 36.97 mmol) se coloca en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. THF desoxigenado seco (100 mL) y DMSO seco (2 mL) son adicionados y la suspensión es enfriada sobre un baño de hielo. Hidruro de sodio 95% (0.89 g, 36.97 mmol) es añadido entonces lentamente y la solución se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (5.00 g. 35.20 mmol) y trifenilfosfina (1.38 g, 5.28 mmol) se colocan en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. THF desoxigenado seco (50 mL) se adiciona. Esta solución se adiciona a la solución aniónica a través de una jeringa. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2.03 g, 1.76 mmol) se añade entonces y la mezcla de reacción se agita a 50ºC por 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el solvente se retira en vacuo. El residuo es puesto en diclorometano (50 ml) y vertido sobre dietil éter agitado vigorosamente (300 mL). El precipitado se separa por filtración, se toma el filtrado y el solvente se retira en vacuo para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 7.65(m, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.15(d, 1H), MS (ES+) m/e 432 (MH+).
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AA3) Ácido carbónico (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster etil éster
(1S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol (3.00 g, 6.95 mmol) se coloca en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. THF seco (100 mL) se añade seguido por piridina seca (1.10 g, 13.90 mmol). Cloroformiato de etilo (3.02 g, 27.80 mmol) es adicionado lentamente y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 horas. El solvente se retira en vacuo y el residuo es sometido a partición entre diclorometano (200 mL) y 10% ácido cítrico (200 mL). La capa orgánica es lavada con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, iso-hexano/acetato de etilo 2:1).1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 7.70(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.10(m, 1H), 1.95(d, 1H), 1.30(t, 3H), MS (ES+) m/e 504 (MH+).
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Intermedio AB
Ácido carbónico (1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster AB1) Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona oxima
4,4'-Dimetoxibenzofenona (25 g, 103 mmol) se suspende en etanol (150 mL) y piridina (30 mL). Hidroxilamina clorhidrato (21.50 g, 310 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se somete a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el solvente se retira en vacuo. El residuo es sometido a partición entre acetato de etilo (500 mL) y agua (500 mL). La capa orgánica es secada sobre MgSO4, se filtra y el solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido a continuación de una cristalización desde etilacetato/ciclohexano. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 7.70(s, 1H), 7.40 (d de d, 4H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H).
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AB2) C,C-Bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina
Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona oxima (20 g, 77.82 mmol) se suspende en amoniaco (450 mL) y etanol (90 mL). Acetato de amonio (3.00 g, 38.91 mmol) se añade seguido por la adición por porciones de polvo de zinc (25.29 g, 389.1 mmol). Una vez que la adición es completa la mezcla de reacción es lentamente calentada hasta 50ºC. Cuando la efervescencia ha cesado la mezcla de reacción se somete a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y se adiciona acetato de etilo (250 mL). La mezcla de reacción se filtra a través de Celite® y las fases son separadas. La capa orgánica es secada sobre MgSO4, se filtra y el solvente se retira en vacuo para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 7.25 (d, 4H), 6.80 (d, 4H), 5.10(s,1H), 3.75(s, 6H).
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AB3) Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina
El compuesto del título es preparado a partir de 2,6-dicloropurina y C,C-Bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina (AB2) usando un procedimiento análogo al del Intermedio AA1. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz); 8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS (ES+) m/e 396 (MH+).
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AB4) (1S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol
El compuesto del título es preparado a partir de Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina (AB3) usando un procedimiento análogo al del Intermedio AA2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(s, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS (ES+) m/e 478 (MH+).
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AB5) 3-Oxi-benzotriazol-1-carboxílico ácido etil éster
El compuesto del título es preparado a partir de 1-hidroxibenzotriazol por el procedimiento de Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters (2003), 5(9), 1483-1485. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 8.20(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.55(t,1H), 4.60(q, 2H), 1.55(t, 3H).
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AB6) Ácido carbónico (1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster
(1S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (8.00 g, 16.75 mmol) se coloca en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. Piridina seca (80 mL) se añade seguido por diisopropilamina (16 mL). Una cantidad catalítica de DMAP se añade seguido por 3-oxi-benzotriazol-1-carboxílico ácido etil éster (6.94 g, 33.50 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se demuestra que la reacción es completa por TLC después de 18 horas. El solvente se retira en vacuo y el residuo es sometido a partición entre acetato de etilo (500 mL) y 2M HCl (200mL). La capa orgánica es lavada con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, dicloro-metano/metanol 50:1). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 7.80(s, 1H), 7.25(d de d, 4H), 6.85(d de d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H).
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Intermedio AC
Ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster AC1) (1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol
2,6-Dicloropurina (10 g, 52.90 mmol), (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (10 g. 70.40 mmol), tris(dibencilo ideneacetona) dipaladio(0) (3.20 g, 3.50 mmol) y trifenilfosfina soportada sobre polímero (\sim3mmol/g, 11.60 g, 35.00 mmol) se colocan en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. THF desoxigenado seco (80 mL) se adiciona y la mezcla de reacción se agita suavemente por 5 minutos. Trietilamina (20 mL) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a 50ºC. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 1hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, la trifenilfosfina soportada sobre polímero se separa por filtración y el solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, diclorometano/metanol 25:1). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+).
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AC2) Ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster
El compuesto del título es preparado a partir de (1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (AC1) usando un procedimiento análogo al del Intermedio AA3. Purificación por cristalización desde MeOH. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s,1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (24H+).
Los siguientes intermedios de fórmula (B)
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33
se muestran en la tabla 2 más abajo, siendo descrito más adelante el método de síntesis.
TABLA 2
34
35
36
Intermedio BA1
(1R,25,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina
Ácido carbónico (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AA) (2.00 g, 3.97 mmol) se coloca en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. THF desoxigenado seco (20 mL) se añade seguido por 4-metilpirazol (0.36 g, 4.37 mmol) y trifenilfosfina (0.16 g, 0.60 mmol). Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.23 g, 0.20 mmol) se añade entonces y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se retira en vacuo y el compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, iso-hexano/acetato de etilo 1:2). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 8.10(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 12H), 6.25(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.35(m, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 3.25(m,1H), 2.20(m, 1H), 2.05(s, 3H), MS (ES+) m/e 496 (MH+).
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b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
{2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina
(etapa 1)(1.50 g, 3.03 mmol) se disuelve en THF (30 mL). N-metilmorfolina N-óxido (0.71 g, 6.06 mmol) se añade seguido por tetróxido de osmio (3 mL, 4% en agua). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se retira en vacuo y el compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, diclorometano/metanol 25:1). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 7.90(br s, 1H), 7.40-7.15(m, 12H), 5.95(m, 1H), 5.65(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.30(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.10(s, 3H), MS (ES+) m/e 531 (MH+).
Intermedio BA2-BA5
Estos compuestos son, a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA2);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[1,2,3]triazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA3);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA4);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA5);
son preparados por un procedimiento análogo a (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA1) reemplazando 4-metilpirazol en la etapa 1 con el apropiado heterociclo nitrogenado de 5 miembros.
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Intermedio BA6
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol a) 2,6-Dicloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina
Ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AC) (3 g, 8.75 mmol), 5-Etil-2H-tetrazol (0.94 g. 9.62 mmol), tris(dibencilo ideneacetona)dipaladio(0) (0.40 g, 0.44 mmol) y trifenilfosfina (0.35 g, 1.32 mmol) se colocan en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. THF desoxigenado seco (40 mL) se adiciona y la mezcla de reacción se agita suavemente por 5 minutos. Trietilamina (20 mL) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar y el solvente se retira en vacuo. El residuo fue tomado en metanol (50 mL) y el sólido fue separado por filtración - producto. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 8.55(s, 1H), 6.35(m, 1H), 6.25(m,1H), 6.05(m, 1H), 5.90(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.30(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS (ES+) m/e 351 (MH+).
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b) {2-Cloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina
2,6-Dicloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina (etapa 1) (0.2 g, 0.57 mmol) se disuelve en THF (5 ml) bajo una atmósfera de argón. Diisopropilamina (0.088 g, 0.68 mmol) se añade seguida por 2,2-difeniletilamina (0.123 g, 0.63 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 50ºC por 4 horas. El solvente se retira en vacuo y residuo se somete a partición entre diclorometano (20 mL) y 2M HCl (20 mL). La capa orgánica es lavada con sat. NaHCO3 (20 mL), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se retira en vacuo para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 8.20(br s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.30(m, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.80(m,1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.35(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.20(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS (ES+) m/e 512 (MH+).
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c) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
El compuesto del título es preparado a partir de {2-cloro-9-[(1R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (etapa 1) usando un procedimiento análogo al del Intermedio BA1, etapa 2. Purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% acetonitrilo en agua - 0.1% TFA). 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 7.45-7.15(m, 10H), 5.30(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.10(q, 2H), 3.05(m, 1H), 2.75(m, 1H), 1.25 (t, 3H), MS (ES+) m/e 546 (MH+).
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Intermedio BA7
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AC) usando el mismo procedimiento como en Intermedio BA6, reemplazando 5-Etil-2H-tetrazol con (1HPirazol-4-il)-metanol (etapa 1). MS (ES+) me 546 (MH+).
\newpage
Intermedio BA8
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AC) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) reemplazando 5-etil-2H-tetrazol con 4-etil-1H-pirazol (Intermedio CA) (primera etapa a). MS (ES+) me 544.23 (MH+)
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Intermedio BA9
3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AC) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) reemplazando 5-etil-2H-tetrazol con 4-etil-2H-[1,2,3]triazol (primera etapa a). MS (ES+) m/e 545.24 (MH+)
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Intermedio BB1 - BB6
Estos compuestos, a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB1);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB2);
1-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-1Hpiridin-2-ona (Intermedio BB3);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il)-5-indazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB4);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB5);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB6);
son preparados por un procedimiento análogo a 1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA1) reemplazando Ácido carbónico (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AA) en la etapa (a) con ácido carbónico (1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AB) y reemplazando 4-metilpirazol con el apropiado heterociclo nitrogenado de 5 miembros.
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Intermedio BB7
(1R,2S,3R,5S)-3-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-[4-(tert-butil-difenil-silaniloximatil)-pirazol-1-il]-ciclopentano-1,2-diol
El compuesto del título es preparado por un procedimiento análogo a 1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA1) reemplazando Ácido carbónico (1S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AA) en la etapa 1 con Ácido carbónico (1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AB) y reemplazando 4-metilpirazol con 4-(tert-Butil-difenil-silaniloximatil)-1Hpirazol. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 7.70(m, 4H), 7.50-7.20(m, 13H), 6.85(m, 4H), 6.60(s, 1H), 5.60(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 4H), 4.30(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.10(s, 9H).
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b) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-5-[4-(tert-butil-difenil-silaniloximatil)-pirazol-1-il]-ciclopentano-1,2-diol (etapa 1) (0.2 g, 0.24 mmol) se coloca en un matraz con THF (0.5 mL). Fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 0.26 mL, 0.26 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se retira en vacuo y el compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, diclorometano/metanol 25:1). MS (ES+) m/e 592 (MH+).
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Intermedio BC1
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AC) usando el mismo procedimiento como en Intermedio BA6, reemplazando 5-etil-2H-tetrazol con 4-etilo pirazol (etapa 1) y reemplazando 2,2-difeniletilamina con (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol. LCMS (electroaspersión): m/z [MH+] 498.25 1H RMN (MeOD): 1.25 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
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Intermedio BD1
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-Cloro-6-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este se prepara desde ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AC) usando el mismo procedimiento como en Intermedio BA6, reemplazando 5-etil-2H-tetrazol con 4-etilo pirazol (etapa 1) y reemplazando 2,2-difenil-etilamina con feniletilamina. LCMS (electroaspersión): m/z [MH+] 468.20 1H RMN (MeOD): 1.25 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
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Intermedio BE1
(1R,2S,3R,5S)-3-(2-Cloro-6-(1-etil-propilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este se prepara desde ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AC) usando el mismo procedimiento como en Intermedio BA6, reemplazando 5-etil-2H-tetrazol con 4-etilo pirazol (etapa 1) y reemplazando 2,2-difenil-etilamina con 1-etil-propilamina. LCMS (electroaspersión): m/z [MH+] 434.23 1H RMN (MeOD): 0.85 (t,9H), 1.15 (q, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
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Intermedio BF1
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de ácido carbónico (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AC) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) reemplazando 2,2-difeniletilamina con 4,4'-(2-aminoetilidene)bis-fenol (segunda etapa b). MS (ES+) m/e 578.34 (MH+)
Los siguientes N-heterocíclico intermedios mostrados en la Tabla 3 son usados en la síntesis de intermedios de fórmula B siendo descrito más adelante el método de síntesis.
TABLA 3
37
Intermedio CA
4-Etil-1H-pirazol a) 4-Trimetilsilaniletinil-1H-pirazol
4-Iodo-1H-pirazol (20.0 g, 103 mmol) se disuelve en THF anhidro (150 ml) y trimetilsililo acetileno (72.8 ml, 515 mmol) se adiciona bajo una atmósfera inerte. Dietilamina (150 ml), bis-(trifenilfosfina) paladio (II) cloruro (10.8 g, 15 mmol) y yoduro de cobre (2.9 g, 15 mmol) son adicionados y la mezcla de reacción ese deja en agitación a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se disuelve en dietil éter y las impurezas insolubles son separadas por filtración. El solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se disuelve en metanol y la impureza insoluble se retira. El solvente se retira bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía instantánea en seco sobre sílica gel eluyendo con un sistema gradiente de dietil éter: iso-hexano (20:80 a 100:0) para producir el compuesto del título [MH+] 16. 5.07 1H RMN (DMSO): 0.00(s, 9H), 7.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.90 (br s, 1H)
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b) 4-Etinil-1H-pirazol
Una solución de 4-trimetilsilaniletinil-1H-pirazol (6.5 g, 0.040 mol) en THF (50 ml) se trata con una solución de hidróxido de litio (0.95 g, 0.040 mol) en agua (10 ml) y ese deja en agitación a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla de reacción es neutralizada con acético ácido y el solvente se retira bajo presión reducida. Agua y diclorometano son adicionados al residuo. El precipitado se separa por filtración y la capa acuosa es separada. La capa acuosa es lavada con n-butanol y es evaporada bajo presión reducida para producir el compuesto del título. [MH+] 93.04 1H RMN (MeOD): 3.30 (s, 1H), 7.70 (br s, 2H).
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c) 4-Etil-1H-pirazol
Una solución de 4-etinil-1H-pirazol (0.74 g, 0.008 mol) en etanol (40 ml) se trata con paladio sobre carbono (0.074 g, 10% por peso). La mezcla de reacción es hidrogenada por 18 horas, entonces el catalizador se separa por filtración y el filtrado es evaporado bajo presión reducida para producir el compuesto del título. [MH+] 97.07 1H RMN (MeOD): 1.20 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 7.40 (s, 2H).
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Intermedio CB
4-(tert-Butil-difenil-silaniloximatil)-1H-pirazol a) (1H-Pirazol-4-il)-metanol
4-Etilpirazol carboxilato (10 g, 71.40 mmol) se coloca en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. THF seco (100 mL) se añade seguido por la adición gota a gota de hidruro de aluminio y litio (1M en THF, 100 mL, 100 mmol). Una vez que la adición es completa la mezcla de reacción se agita a 50ºC. Se demuestra que la reacción es completa por RMN después de 4 horas. La mezcla de reacción es enfriada sobre un baño de hielo y la mezcla de reacción se enfría con agua (3.8 mL) entonces 15% hidróxido de sodio (3.8 mL) y finalmente agua de nuevo (11.4 mL). El solvente se retira en vacuo y el sólido es colocado en un aparato Sohxlet. THF es sometido a reflujo a través del sistema por 24 horas. El solvente se retira en vacuo para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 2H), 4.55(s, 2H).
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b) 4-(tert-Butil-difenil-silaniloximatil)-1H-pirazol
(1H-Pirazol-4-il)-metanol (0.55 g, 5.61 mmol) y imidazol (0.953 g, 14.00 mmol) se colocan en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. DMF seco (2.2 mL) se añade seguido por tert-butildifenilsililo cloruro (1.85 g, 6.73 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se demuestra que la reacción es completa por TLC después de 18 horas. La mezcla de reacción se somete a partición entre diclorometano (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica es lavada con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, acetato de etilo/isohexano 1:8). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 7.70(m, 4H), 7.50(m, 2H), 7.40(m, 6H), 4.75(s, 2H), 1.10(s, 9H).
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Intermedio CC
5-Etil-2H-tetrazol a) 5-Vinil-2H-tetrazol
Este compuesto es preparado a partir de acrilonitrilo, azida de sodio y cloruro de aluminio por el procedimiento de C. Arnold, Jr y D. N. Thatcher J. Org. Chem. 1969, 34, 1141. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); 6.95(d de d, 1H), 6.45(d de d, 1H), 5.95(d de d, 1H).
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b) 5-Etil-2H-tetrazol
5-Vinil-2H-tetrazol (1.20 g, 12.50 mmol) se disuelve en metanol (75 ml) y el compuesto es hidrogenado mediante la adición de una cantidad catalítica de 10% paladio sobre carbón y colocando la solución bajo una atmósfera de H2. Se demuestra que la reacción es completa por TLC después de 1 hora. El catalizador se separa por filtración y el solvente se retira en vacuo para dar el compuesto del título. 1H RMN (acetona-d6, 400 MHz); 3.00(q, 2H), 1.35(t, 3H).
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Intermedio CD
2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina a) 7,8-Dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona
Este se prepara desde histamina por el procedimiento de Rahul Jain y Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.15(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.50(t, 2H), 3.00(t, 2H).
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b) 2-Etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io yoduro
7,8-Dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona (1.00 g, 7.30 mmol) y etilo yoduro (3.42 g, 21.90 mmol) se colocan en un vial de microondas de 10-20 mL. Acetonitrilo (10 mL) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta hasta 120ºC usando radiación de microondas. Se demuestra que la reacción es completa por RMN después de 1 hora. El material cristalino se separa por filtración y se lava con acetonitrilo enfriado con hielo para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 1H), 4.35(q, 2H), 3.65(t, 2H), 3.15(t, 2H), 1.60(t, 3H).
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c) 2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina
El compuesto del título es preparado a partir de 2-Etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-io yoduro por el procedimiento de Rahul Jain y Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.00(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(t, 3H).
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Intermedio DA
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido metil éster
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido metil éster clorhidrato (el cual es preparado usando el método descrito en la solicitud internacional de patente WO 01/94368)(18.2 g, 40.9 mmol) se coloca en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. CHCl3 seco (250 mL) y N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (50 mL) son adicionados a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se somete a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar y el solvente se retira en vacuo. Se toma el sólido resultante en MeOH (200 mL) y se filtra, el sólido blanco es lavado con MeOH (2 x 200 mL). El sólido se suspende en agua y se somete a sonicación por 30 minutos, se filtra, se lava con agua (100 mL), MeOH (2 x 100 mL) y se seca en estufa al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO, 400 MHz); 8.30(m, 1H), 8.50(m, 1H) 7.45-7.20(m, 10H), 4.80-4.55(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.4 (s, 2H).
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Intermedio DB
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico ácido metil éster
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido metil éster (Intermedio DA) (10.8 g 28.9 mmol) se coloca en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. Tetrahidrofurano seco desoxigenado (200 mL) y dimetil sulfóxido seco (5 mL) son adicionados y la suspensión es enfriada sobre un baño de hielo. Hidruro de sodio 95% (0.69 g, 28.9 mmol) es añadido entonces lentamente y la solución se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. (1S,4R)-cis 4-Acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (3.9 g, 27.5 mmol), trifenilfosfina (1.08 g, 4.13 mmol) y tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (0) (1.27 g, 1.38 mmol) se colocan en un matraz secado en estufa bajo una atmósfera de argón. Tetrahidrofurano seco desoxigenado (20 mL) se adiciona y se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Esta solución se adiciona a la solución aniónica a través de una jeringa y es entonces agitado a 50ºC por 6 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, 0% a 10% MeOH en DCM). 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.15(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 6.30(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.60(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.30(m 2H), 4.00(s, 2H), 2.65(s, 3H).
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Intermedio DC
6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico ácido metil éster
Este compuesto es preparado por un procedimiento análogo a ácido carbónico (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difeniletilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster etil éster (Intermedio AA3) reemplazando (1S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol con 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico ácido metil éster (etapa 2) MS (ES+) m/e 528.3 (MH+).
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Intermedio E
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-tilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido (2-amino-etil)-amida
9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido metil éster (361 mg, 0.63 mmol) se disuelve en etil-1,2-diamina (3.8 g, 63.4 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 105ºC por 1 hora. La mezcla de reacción se reduce en vacuo. El producto crudo es purificado por cromatografía instantánea en columna (C18, 0% MeCN a 100% MeCN en H2O +0.1% trifluoroacético ácido como un gradiente). La sal de ácido trifluoroacético de la partición del compuesto entre NaOH(aq) y diclorometano. Los productos orgánicos son secados sobre MgSO4, se filtra y el solvente se reduce en vacuo para dar el compuesto del título. (MH+ 598.39).
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Intermedio EA
Ácido Piridin-4-il-carbámico fenil éster
4-Amino piridina (500 mg, 5.3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (685 mg, 5.3 mmol) son disueltos en diclorometano (5 ml). Fenilo cloroformato (830 mg, 5.3 mmol) se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 72 horas. La mezcla de reacción se somete a partición entre diclorometano y NaHCO3 (aq) saturado. La parte acuosa se lava con diclorometano (x2). Los componentes orgánicos combinados, secados (MgSO4), se filtran y se reduce en vacuo para dar el compuesto del título.
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Intermedio EB
(R)-[1,3']Bipirrolidinil a) (R)-1'-Bencilo-[1,3']bipirrolidinil
Enfriado con hielo en solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (19.11 ml, 0.147 mol) y 6 M ácido sulfúrico (37.2 ml) en THF (200 ml) se trata gota a gota con (R)-(1)-bencilo-3-amino-pirrolidina (10 g, 0.057 mol). 6M Ácido sulfúrico (37.2 ml) en THF (150 ml) y pellas de borohidruro de sodio (8.62 g, 0.227 mol) son adicionados simultáneamente, asegurándose de que la temperatura se mantenga más debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y agua (10 ml) se adicionan pellas de borohidruro de sodio para ayudar a la disolución. Después de agitar a temperatura ambiente por 12 días, la mezcla es enfriada con el uso de un baño de hielo y se adiciona agua (500 ml). La solución es basificada por adición de pellas de hidróxido de sodio (pH<10) y entonces se filtra bajo vacío. El filtrado es extraído con dietil éter y diclorometano, las porciones orgánicas combinadas y concentradas en vacuo. El residuo crudo es sometido a sonicación en dietil éter y se filtra bajo vacío. El filtrado se reduce en vacuo de nuevo y el crudo resultante se disuelve en acetonitrilo (8 ml). El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM}C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA).
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b) (R)-[1,3']Bipirrolidinil
Una solución de (R)-1'-bencilo-[1,3']bipirrolidinilo (0.517 g, 2.24 mmol) en metanol (25 ml) bajo una atmósfera de argón se trata con paladio hidróxido sobre carbono (0.1 g). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno, agitado a temperatura ambiente durante la noche y entonces se filtra a través de celita^{TM} como material filtrante. El filtrado es concentrado en vacuo para dar el compuesto del título como un aceite naranja oscuro.
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Intermedio EC
1,3-Di(R)-pirrrolidin-3-il-urea a) 1,3-Bis-((R)-1-bencilo-pirrolidin-3-il)-urea
Una solución que comprende (R)-1-bencilo-pirrolidin-3-ilamina (5.0 g, 28.4 mmol) en DCM (10 ml) se trata con CDI (2.3 g, 14.2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 48 horas. El solvente se retira en vacuo y el residuo resultante se disuelve en acetato de etilo. Esta porción es lavada con agua seguida por salmuera, secados (MgSO4) y concentrada en vacuo para dar el compuesto del título como un sólido naranja pálido.
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b) 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-urea
A una solución de 1,3-bis-((R)-1-bencilo-pirrolidin-3-il)-urea (5.34 g, 14.1 mmol) en etanol (80 ml) bajo una atmósfera inerte de argón se adiciona paladio hidróxido sobre carbono (1.07 g). La mezcla de reacción es purgada con argón y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno por dos días tiempo después del cual, la mezcla es filtrada y el catalizador lavado con etanol. Las porciones orgánicas son combinadas y concentradas en vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
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Intermedio ED
3-Isocianato-bencenosulfonamida
A una solución vigorosamente agitada de 3-aminobencenosulfonamida (1 g, 5.8 mmol) en 1,4-dioxano seco (25 ml) se adiciona tricloroformiato de etilo (1.72 g, 8.7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta hasta reflujo por 3 horas. El solvente se retira en vacuo para dar el compuesto del título el cual es usado sin purificación adicional.
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Intermedio EE
4-Isocianato-bencenosulfonamida
Este compuesto es preparado a partir de 4-aminobencenosulfonamida usando un procedimiento análogo al del 3-isocianato-bencenosulfonamida (Intermedio ED) reemplazando 3-aminobencenosulfonamida con 4-aminobencenosulfonamida.
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Intermedio FB
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico ácido tert-butil éster
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA7) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R, 5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoro-acetato (Ejemplo 46) reemplazando trans-1,4-diaminociclohexano con (R)-pirrolidin-3-ilcarbámico ácido tert-butil éster.
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b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
Ácido {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-carbámico tert-butil éster (primera etapa a) se disuelve en metanol (2 ml). (4 M) HCl en 1,4-dioxano (15 ml) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto se purifica por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100%MeCN en agua - 0.1% HCl). El compuesto se somete a partición entre DCM y NaHCO3(aq) saturada. Los componentes orgánicos se secaron (MgSO4), se filtran y se reducen en vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 596.38 (MH+).
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Intermedio FC
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol a) Ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico tert-butil éster
Este compuesto es preparado a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando ácido trans-1,4-diaminociclohexano con (R)-pirrolidin-3-il-carbámico tert-butil éster.
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b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de ácido ((R)-1-[6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico tert-butil éster (etapa a) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FB, segunda etapa b). MS (ES+) m/e 595.40 (MH+).
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Preparación de compuestos finales
Compuestos de fórmula I
38
Se muestran en las tablas siguientes. Métodos para preparar tales compuestos son descritos en lo que sigue. La tabla también muestra datos de espectrometría de masas, MH+ (ESMS). Los Ejemplos son preparados como sales de trifluoroacetato, excepto por ejemplos 39 y 55 los cuales están en forma libre.
TABLA 4
39
40
41
42
43
44
45
Ejemplo 1 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA1) (0.25 g, 0.47 mmol) y trans-1,4-diaminociclohexano (0.27 g, 2.36 mmol) se colocan en un matraz con DMSO seco (2 mL). La mezcla de reacción se agita a 120ºC. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 48 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% acetonitrilo en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 608 (MH+).
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Ejemplos 2-18
Estos compuestos, a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 2);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 3);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 4);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-fenetilamino-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 5);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 6);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 7);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 8);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 9);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[1,2,3]triazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 10);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(3-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 11);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 12);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 13);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 14);
(1R, 2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 15);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 16);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Ciclohex-1-enil-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 17);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 18);
se preparan desde intermedios mostrados en la Tabla 2 usando un procedimiento análogo a (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-aminociclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 1) reemplazando el trans-1,4-diaminociclohexano con la amina apropiada.
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Ejemplo 19
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB1) (0.04 g, 69.5mmol) y fenetilamina (0.042 g, 350mmol) se colocan en un vial de microondas de 0.5-2.5 mL. Diclorobenceno (0.5 mL) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta hasta 240ºC usando radiación de microondas. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 1 hora. El solvente se retira en vacuo y el compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% acetonitrilo en agua - 0.1% TFA). 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30-7.15(m, 6H), 4.85(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.75(m, 2H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.05 (s, 3H), MS (ES+) m/e 435 (MH+).
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Ejemplos 20-28
Estos compuestos, a saber,
ácido 3-[6-Amino-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-il)-ciclopentil]-9H-purin-2-ilamino}-benzóico etil éster (Ejemplo 20);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 21);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-bencilo oxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 22);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1S,2S)-2-bencilo oxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 23);
(1R,25,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2S)-2-bencilo oxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 24);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-ilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 25);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 26);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol DB (Ejemplo 27);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 28);
se preparan desde intermedios mostrados en Tabla 2 usando un procedimiento análogo a (1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 13) reemplazando la fenetilamina con la amina apropiada.
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Ejemplo 29 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-bencilo oxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1, 2-diol (Ejemplo 22) (0.060 g, 0.10 mmol) se disuelve en metanol (2 ml) y el compuesto es desprotegido mediante la adición de una cantidad catalítica de 20% paladio hidróxido sobre carbón y colocando la solución bajo una atmósfera de H2. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 18 horas. El catalizador se separa por filtración y el solvente se retira en vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 415 (MH+).
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Ejemplo 30 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
El compuesto del título es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1S,2S)-2-bencilo oxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 23) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S, 3R,5S)-3-[6-Amino-2-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 29). MS (ES+) m/e 415 (MH+).
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Ejemplo 31 N-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9Hpurin-2-ilamino]-etil}-acetamida trifluoroacetato
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (0.020 g, 36 mmol) se disuelve en THF seco (1 mL). Diisopropiletilamina (0.023 g, 180 mmol) se añade seguido por cloruro de acetilo (0.002 g, 36 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 1 hora. El solvente se retira en vacuo y el compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% acetonitrilo en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 596 (MH+).
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Ejemplo 32 N-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9Hpurin-2-ilamino]-etil}-metanosulfonamida
El compuesto del título es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol y cloruro de mesilo usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. MS (ES+) m/e 632 (MH+).
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Ejemplo 33 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB1) (0.020 g, 35 mmol) se disuelve en TFA (200 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 2 horas. El solvente se retira en vacuo y el compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% acetonitrilo en agua - 0.1% TFA). 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.50(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.15 (s, 3H), MS (ES+) m/e 350 (MH+).
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Ejemplos 34 y 35
Estos compuestos, a saber,
1-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 34); y (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 35), se preparan desde Intermedios BB1, BB3-BB5 (Tabla 2) usando un procedimiento análogo a (1R,2S,3R,5S)-3-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 33).
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Ejemplo 36 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato a) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BB1) (0.1 g, 0.17 mmol), 1-hexino (0. 42 g, 1.70 mmol), cobre (I) yoduro (0.008 g, 43 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.031g, 43mmol), trifenilfosfina (0.023 g, 86 mmol), dietilamina (1 mL) y DMF (0.5 mL) se colocan en un vial de microondas de 0.5-2.5 mL. La mezcla de reacción se calienta hasta 120ºC usando radiación de microondas. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se somete a partición entre diclorometano (20 mL) y 2M HCl (20 mL). La capa orgánica es lavada con sat. NaHCO3 (20 mL), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía instantánea en columna (silica, diclorometano/metanol 25:1). MS (ES+) m/e 622(MH+).
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b) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
El compuesto del título es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (etapa 1)usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 44. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.60(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.00(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.25(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.45(t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.00(t, 3H), MS (ES+) m/e 396 (MH+).
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Ejemplos 37-40
Estos compuestos, a saber,
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 37);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-pirazol-1-il-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 38);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(3-fenil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 39);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 40);
se preparan desde Intermedios BB1, BB2, BB4-BB7 (Tabla 2) usando un procedimiento análogo a ((1R,2S,3R,5S)-3-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 36).
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Ejemplo 41 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-hex-1-inil-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) usando un procedimiento análogo al de (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hex-1-inil-purin-9-il)-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 36, etapa 1).
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Ejemplo 42 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9Hpurin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 1) (0.020 g, 0.028 mmol) se disuelve en DCM (2 ml). Tolueno (2 ml) y iPrOH (1 ml) son adicionados seguido por N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida (el cual se prepara usando el método descrito en la solicitud internacional de patente WO 01/94368) (0.03 mmol de una solución 0.1 M en DCM). El diclorometano se retira por vacuo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se demuestra que la reacción es completa por LCMS después de 48 horas. El solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido por cromatografía instantánea en columna (Isolute^{TM} C18, 0-100% acetonitrilo en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 811.5 (MH+).
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Ejemplo 43 1-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9Hpurin-2-ilamino]-etil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-Amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato usando procedimientos análogos al Ejemplo 43. MS (ES+) m/e 757.4 (MH+).
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Ejemplo 44 1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 7) usando procedimientos análogos al Ejemplo 42.
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Ejemplo 45 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 49 descrito más adelante) usando procedimientos análogos al Ejemplo 42.
EP 1 841 768 B1
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Ejemplo 46
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (1R,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA7) (0.020 g, 37 mmol), 1-(2-aminoetil) piperidina (0.047 g, 370 mmol) y yoduro de sodio (0.0055 g, 37 mmol) se colocan en un vial de microondas de 0.5-2.5 mL. Acetonitrilo (0.25 mL) y NMP (0.25 mL) son adicionados y la mezcla de reacción se calienta hasta 200ºC por 1 hora usando radiación de microondas. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% acetonitrilo en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 638 (MH+).
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Ejemplos 47 a 61
Estos compuestos, a saber,
(1R, 2S, 3R, 5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 47);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[6-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-2-fenetilamino-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 49);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 50); (1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[6-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 51);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 52);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2,6-Bis-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 53);
(1R,2S,3R,5S)-3-(2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-fenetilamino-purin-9-il)-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 54);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[6-fenetilamino-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 55);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilammo)-6-fenetilamino-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 56);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-Etil-pirazol-1-il)-5-[2-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-6-fenetilamino-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 57);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 58);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-Etil-propilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 59);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 60);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-Etil-propilamino)-2-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1ly)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 61);
se preparan desde intermedios mostrados en la Tabla 2 usando un procedimiento análogo a (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando la 1-(2-aminoetil)piperidina con la amina apropiada.
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Ejemplo 62 Ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico metil éster a) Ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,4S)-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina-2-carboxílico metil éster
Ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico metil éster (4.91 g, 9.3 mmol), (1H-Pirazol-4-il)-metanol (1.0 g, 10.2 mmol) y Ph3P (0.73 g, 2.8 mmol) se disuelven en tetrahidrofurano seco desoxigenado bajo argón. Pd2(dba)3 (0.85 g, 0.93 mmol) se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a 45ºC por 1 hora. El solvente se retira en vacuo. El material del título es obtenido por cromatografía instantánea en columna (silica, eluyente 0% MeOH a 3% MeOH en DCM) (MH+ 536.42).
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b) Ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico metil éster
Ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,4S)-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purina-2-carboxílico metil éster (500 mg, 0.93 mmol) y 4-metil-morfolina-4-óxido (218 mg, 1.86 mmol) son disueltos en tetrahidrofurano (10 ml). OSO4 (4% en H2O (1.5ml)) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se somete a partición entre H2O y EtOAc. Las capas acuosas son entonces extraídas con EtOAc. Los componentes orgánicos combinados, se secan sobre MgSO4, se filtran y el solvente es reducido en vacuo. El material del título es obtenido por cromatografía instantánea en columna (silica, eluyente 3% a 7% MeOH en diclorometano) (MH+ 570.36).
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Ejemplos 63 y 64
Estos compuestos, a saber,
ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (3-amino-propil)-amida (Ejemplo 63); y
ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (R)-pirrolidin-3-ilo amida (Ejemplo 64);
se preparan desde ácido 9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico metil éster (Ejemplo 62) usando un procedimiento análogo a ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-amino-etil)-amida.
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Ejemplo 65 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico {2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-aminoetil)-amida usando un procedimiento análogo a Ejemplo 42.
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Ejemplo 66 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [2-(3-fenetil-ureido)-etil]-amida
El compuesto puesto del título se prepara desde ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-aminoetil)-amida usando un procedimiento análogo a Ejemplo 42 reemplazando ácido N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamid con imidazol-1-carboxílico fenetil-amida.
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Compuestos adicionales de fórmula I
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46
se muestran en la tabla 5 más abajo. Métodos para preparar tales compuestos son descritos en lo que sigue. La tabla también muestra datos de espectrometría de masas, MH+ (ESMS). Los Ejemplos son preparados como sales de trifluoroacetato o en forma libre como se indica.
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TABLA 5
47
48
49
50
51
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53
54
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58
59
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61 
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62
Ejemplo 67 
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N-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida
(1R,2S,3R,3S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 7) (30 mg, 0.04 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml). Trietilamina (0.012 ml, 0.088 mmol) y metano sulfonilo cloruro (0.003 ml, 0.04 mmol) son adicionados y la mezcla de reacción se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 660 (MH+).
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Ejemplo 68 N-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-metanosulfonamida
El compuesto del título es preparado usando un procedimiento análogo al del N-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida (Ejemplo 67) reemplazando (1R,25,3R,55)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-5-(5-metil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 7) con (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48). MS (ES+) m/e 674 (MH+).
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Ejemplo 69-71
Estos compuestos, a saber,
1-((R)-1-[6-(1-Etil-propilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 69) MS (ES+) m/e 344 (MH+/2);
1-[(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-Etil-pirazol-1-il)-2,3-clihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 70) MS (ES+) m/e 376 (MH+/2); y
1-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-Etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Ejemplo 71) MS (ES+) m/e 361 (MH+/2),
se preparan usando procedimientos análogos al 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42) reemplazando (1R,2S,3R,SS)-3-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-(etilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 1) con el compuesto apropiado, cuyas preparaciones se describen aquí. (Ejemplos 59, 51 y 55).
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Ejemplo 72-74
Estos compuestos, a saber,
1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-((S)-1-hidroximatil-2-fenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-urea (Ejemplo 72) MS (ES+) m/e 393 (MH+/2);
1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea (Ejemplo 73) MS (ES+)m/e 378 (MH+/2); y
1-(6'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-3-((R)-1-{6-(1-etil-propilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea (Ejemplo 74) MS (ES+) m/e 361 (MH+/2),
se preparan usando procedimientos análogos al 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42) reemplazando (1R,2S,3R,SS)-3-[2-(4-amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difeniletilamino)-purin-9-il]-5-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 1) con el compuesto apropiado, cuyas preparaciones son descritas aquí (Ejemplos 51, 55 y 59), y reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con imidazol-1-carboxílico ácido (6'-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida.
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Ejemplo 75 1-(2-Diisopropilamino-etil)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-fenetilamino-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea
Este compuesto es preparado a partir de (1S,2R,3S,5R)-3-(4-etil-pirazol-1-il)-5-[6-fenetilamino-2-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 55) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S, 3R, 4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con ácido imidazol-1-carboxílico (2-diisopropilamino-etil)-amida. MS (ES+) m/e 688 (MH+).
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Ejemplo 76 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA7) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R, 5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando la 1-(2-aminoetil)piperidina con (3R)-(+)-3-amino pirrolidina. MS (ES+) m/e 596 (MH+).
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Ejemplo 77 1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 76) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 400 (MH+/2).
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Ejemplo 78 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-Bencilo-piperidin-4-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA7) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R, 5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoro-acetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-aminoetil)piperidina con 1-bencilo-4-aminopiperidina. MS (ES+) m/e 700 (MH+).
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Ejemplo 79 Ácido 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,25,3R,45)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico etil éster trifluoroacetato a) Ácido 4-Carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico etil éster
Etil-6-cloronicotinate (1.86 g, 10 mmol) y piperidina-4-carboxamida (1.54 g, 12mmol) son disueltos en DMSO (7 ml). N,N-Diisopropiletilamina (2.1 ml, 12 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 95ºC por 3 horas. Metanol (8 ml) se adiciona as la mezcla de reacción se enfría para dar un precipitado. El sólido se recoge, se lava con agua seguido por dietil éter, y se seca en vacuo a 45ºC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES+) m/e 278 (MH+)
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b) 4-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico ácido etil éster
Una solución que comprende 4-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico ácido etil éster (etapa a) (2.04 g, 7.36 mmol) y bis(trifluoroacetoxi) iodobenceno (3.80 g, 8.83 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se trata con agua (5 ml) y se calienta a 65ºC por 30 horas. El solvente es eliminado parcialmente en vacuo y la solución resultante es acidificada a pH 1 usando 12 M HCl. La solución es extraída con acetato de etilo y esta porción orgánica es descartada. La porción acuosa es basificada a pH 8-9 usando 2M potasio carbonato en solución y entonces se extrae con acetato de etilo y diclorometano. Las porciones orgánicas se lavan con salmuera, secados (Na2SO4) y concentrada en vacuo. El residuo resultante es triturado con dietil éter seguido por dietil éter/acetato de etilo (1:1, 5 x 0.7 ml) y se seca en vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco. MS (ES+) m/e 250 (MH+)
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c) 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico ácido etil éster trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 76) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico ácido etil éster. MS (ES+) m/e 436 (MH+/2).
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Ejemplo 80 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido {2-[3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil}-amida trifluoroacetato a) 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido (2-amino-etil)-amida trifluoroacetato
9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido metil éster (Ejemplo 62) (361 mg, 0.63 mmol) se disuelve en etil-1,2-diamina (3.8 g, 63.4 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 105ºC por 1.5 horas. El solvente es retirado en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA).
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b) Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico {2-[3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil}-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido (2-aminoetil)-amida trifluoroacetato (primera etapa a) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato
(Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con ácido imidazol-1-carboxílico ((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida. MS (ES+) m/e 786 (MH+).
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Ejemplo 81 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico {2-[3-((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil}-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-aminoetil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 80, primera etapa a) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42) reemplazando N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con imidazol-1-carboxílico ácido ((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida. MS (ES+) m/e 394 (MH+/2).
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Ejemplo 82 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico {3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-propil}-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (3-aminopropil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 63) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 815 (MH+)
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Ejemplo 83 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico {4-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-ciclohexil}-amida trifluoroacetato a) Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (4-amino-ciclohexil)-amida trifluoroacetato
Ácido 9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico metil éster (Ejemplo 62) (85 mg, 0.15 mmol) se disuelve en 0.25 ml de tolueno. Trans-1,4-diaminociclohexano (340 mg, 2.98 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a 95ºC por 2 horas. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA).
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b) Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico {4-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-ciclohexil}-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (4-aminociclohexil)-amida trifluoroacetato (primera etapa a) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 428 (MH+/2).
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Ejemplo 84 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico {2-metil-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-propil}-amida trifluoroacetato a) Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-amino-2-metil-propil)-amida
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico metil éster (Ejemplo 62) usando un procedimiento análogo al del ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (4-amino-ciclohexil)-amida (Ejemplo 83, primera etapa a) reemplazando trans-1,4-pan propan diaminociclohexano con 1,2-diamino-2-metilpropano.
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b) Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico {2-metil-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-propil}-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-amino-2-metil-propil)-amida (primera etapa a) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 829 (MH+).
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Ejemplo 85 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(piperidin-4-ilamino)-purin-9-il]-S-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-bencilo-piperidin-4-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 78) (50 mg, 0.063 mmol) se disuelve en etanol (2 ml). Paladio hidróxido (20% sobre carbono) (45 mg, 0.57 mmol) y formiato de amonio (20 mg, 0.057 mmol) son adicionados y la mezcla de reacción se somete a reflujo por 1.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, el catalizador se separa por filtración y el solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 610 (MH+).
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Ejemplo 86
Ácido 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico ácido trifluoroacetato 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico etil éster trifluoroacetato (Ejemplo 79) (23 mg, 0.023 mmol) se disuelve en metanol (2 ml). Hidróxido de litio acuoso (6mg, 0.23mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se retira en vacuo. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM}C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 422 (MH+/2).
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Ejemplo 87 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida trifluoroacetato
Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (3-amino-propil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 63) (10 mg, 0.027 mmol) se disuelve en DMF seco (0.25 ml). Etilo isocianato (0.92 mg, 0.013 mmol) se disuelve en DMF seco (0.25 ml). Las dos soluciones fueron combinadas y se adiciona trietilamina (>1eq). La mezcla de reacción se deja en reposo a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira en vacuo. La purificación es llevada cabo usando LC-MS preparativa dirigida eluyendo con acetonitrilo:agua: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto del título.
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Ejemplo 88 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [3-(2-dimetilamino-acetilamino)-propil]-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (3-aminopropil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 63) usando un procedimiento análogo al del ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida trifluoroacetato (Ejemplo 87) reemplazando etilo isocianato con dimetil-amino-cloruro de acetilo clorhidrato.
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Ejemplo 89
Ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [4-(3-etil-ureidO)-Ciclohexil]-amida trifluoroacetato Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (4-amino-ciclohexil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 83, primera etapa a) usando un procedimiento análogo al del ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida trifluoroacetato (Ejemplo 87).
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Ejemplo 90 Ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [4-(3,3-dimetil-ureidO)-Ciclohexil]-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (4-aminociclohexil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 83, primera etapa a) usando un procedimiento análogo al del ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida trifluoroacetato (Ejemplo 87) reemplazando etilo isocianato con dimetilcarbámico cloruro.
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Ejemplo 91 Ácido 9-[(1R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [4-(2-dimetilamino-acetilaminO)-Ciclohexil]-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (4-aminociclohexil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 83, primera etapa a) usando un procedimiento análogo al del ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida trifluoroacetato (Ejemplo 87) reemplazando etilo isocianato con dimetil-amino-cloruro de acetilo hidrocloruro.
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Ejemplo 92 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [2-(3-etil-ureido)-2-metil-propil]-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-amino-2-metil-propil)-amida (Ejemplo 84, primera etapa a) usando un procedimiento análogo al del 9-.[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico ácido [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida trifluoroacetato (Ejemplo 87).
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Ejemplo 93 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [2-(3-etil-ureido)-etil]-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-aminoetil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 80) usando un procedimiento análogo al del ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico [3-(3-etil-ureido)-propil]-amida trifluoroacetato (Ejemplo
87).
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Ejemplo 94 Ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-{3-[2-(4-bencilo-piperazin-1-il)-etil]-ureido}-etil)-amida trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-aminoetil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 80) usando un procedimiento análogo al del 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42) reemplazando al ácido N-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida con imidazol-1-carboxílico [2-(4-bencilo-piperazin-1-il)-etil]-amida. MS (ES+) m/e 422 (MH+/2)
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Ejemplo 95 1-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-etil}-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (2-aminoetil)-amida trifluoroacetato (Ejemplo 80) usando un procedimiento análogo al del 1-(4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-metil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-ciclohexil)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea trifluoroacetato (Ejemplo 42). MS (ES+) m/e 773 (MH+).
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Ejemplo 96 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,SS)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA7) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoro-acetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)-pirrolidina. Después de purificación, el compuesto se somete a partición entre DCM y NaHCO3(aq) saturada. Los componentes orgánicos se secaron (MgSO4), se filtra y se reduce en vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 624 (MH+).
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Ejemplo 97 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico ácido benzil éster trifluoroacetato a) 4-Pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico ácido benzil éster
1-N-BOC-3-pirrolidinona (500 mg, 2.70 mmol), bencilo-1-piperazinacarboxilato (595 mg, 2.70 mmol) y titanio (IV) isopropóxido (960 mg, 3.37 mmol) son agitados bajo argón por 1 hora. Etanol (3 ml) y sodio cianoborohidruro (113 mg, 1.80 mmol) son adicionados y la mezcla de reacción agitado a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto se purifica por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA), seguido por desprotección usando trifluoroacético ácido (5 ml). El solvente se retira en vacuo y el compuesto se somete a partición entre cloroformo y NaHCO3(aq) saturada. Los componentes orgánicos se secaron (MgSO4), se filtran y se reducen en vacuo para dar el compuesto del título.
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b) 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico ácido benzil éster trifluoroacetato
(1R, 2S, 3R, 5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA7) (2 mg, 0.037 mmol) y 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico ácido benzil éster (primera etapa a) (106 mg, 0.37 mmol) son disueltos en DMSO (1 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante la noche. El compuesto se purifica por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 799 (MH+)
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Ejemplo 98 1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea
Este compuesto es preparado a partir de (lR,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA7) usando un procedimiento análogo al del 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico ácido benzil éster trifluoroacetato (Ejemplo 97, segunda etapa b) reemplazando 4-pirrolidin-3-ilpiperazina-1-carboxílico ácido benzil éster con 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermedio EC) y entonces convirtiendo el compuesto a su base libre. MS (ES+) m/e 708 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6) usando un procedimiento análogo al del 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-piperazina-1-carboxílico ácido benzil éster trifluoroacetato (Ejemplo 97) reemplazando 4-pirrolidin-3-il-piperazina-1-carboxílico ácido benzil éster con 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermedio EC) y entonces convirtiendo el compuesto a su base libre. MS (ES+) m/e 708 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,SS)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. Después de purificación, el compuesto se somete a partición entre DCM y NaHCO3(aq) saturada. Los componentes orgánicos se secaron (MgSO4), se filtra y se reduce en vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 624 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Ácido ((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico tert-butil éster trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BA6) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(BOC-amino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 696 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilinetil-urea clorhidrato
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (20 mg, 0.034 mmol) y piridin-4-ilmetil-carbámico ácido fenil éster (8.4 mg, 0.037 mmol) son disueltos en NMP (0.5 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 115ºC por 48horas. El compuesto se purifica por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl) MS (ES+) m/e 730 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (BF1) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 656 (MH+).
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Ejemplo 104 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea clorhidrato
(1R,25,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (30mg, 0.05 mmol) se disuelve en THF seco (1 ml). Piridina-3-isocianato (7 mg, 0.06 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se retira en vacuo. El compuesto se purifica por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en
agua - 0.1% HCl). MS (ES+) m/e 716 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazl-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48), usando un procedimiento análogo al de 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea clorhidrato (Ejemplo 104). Después de purificación, el compuesto se somete a partición entre DCM y NaHCO3(aq) saturada. Los componentes orgánicos se secaron (MgSO4), se filtra y se reduce en vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 716.51 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 106 (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol a) ((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico ácido tert-butil éster
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BF1) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S, 3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoro-acetato (Ejemplo 46) reemplazando trans-1,4-diaminociclohexano con (R)-pirrolidin-3-ilcarbámico ácido tert-butil éster.
\vskip1.000000\baselineskip
b) (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-S-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol
Este compuesto es preparado a partir de ((R)-1-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(Setil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico ácido tert-butil éster (primera etapa a) usando un procedimiento análogo al de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio FB, segunda etapa b).MS(ES+)m/e 628.30 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105). MS (ES+) m/e 748.41 (MH+).
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Ejemplo 108 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea clorhidrato
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (30 mg, 0.05 mmol) y piridin-4-il-carbámico ácido fenil éster (Intermedio EA) son disueltos en N-metilo 2-pirrolidona (0.5 ml). La mezcla de reacción se agita a 100ºC por 1 hora. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl). MS (ES+) m/e 752.28 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) usando un procedimiento análogo al del (1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea clorhidrato (Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 748.42 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol a) ((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico ácido tert-butil éster
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio BA8) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando el trans-1,4-diaminociclohexano con (R)-pirrolidin-3-il-carbámico ácido tert-butil éster.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol
((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico ácido tert-butil éster (primera etapa a) (9.75 g, 14 mmol) se disuelve en metanol (2 ml). (4M) HCl en 1,4-dioxano (15 ml) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto se purifica por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl). El compuesto se somete a partición entre DCM y NaHCO3(aq) saturada. Los componentes orgánicos se secaron (MgSO4), se filtra y se reduce en vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 594.31 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 (1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etiltetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA6) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 650.42 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 (1R,2S,3R,5S)-3-{(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BF1) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S, 3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 650.42 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 1-((R)-1-16-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (80 mg, 0.13 mmol) y potasio carbonato (37 mg, 0.27 mmol) son disueltos en THF (1 ml). Fenilo cloroformato (19 ml, 0.15 mmol) se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El THF se retira en vacuo y la mezcla de reacción se disuelve en N-metilo 2-pirrolidona. 2-aminometilo piridina (75 mg, 0.7 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC por 2 horas. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl). MS (ES+) m/e 730.50 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato. (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 3-aminometilo piridina. MS (ES+) m/e 730.50 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 733.49 (MH+).
Ejemplo 116 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-bencilo)-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 745.47 (MH+).
Ejemplo 117 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 762.53 (MH+).
Ejemplo 118 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilammo]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 3-aminometilo piridina. MS (ES+) m/e 762.53 (MH+).
Ejemplo 119 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 4-aminometilo piridina. MS (ES+) m/e 762.54 (MH+).
Ejemplo 120 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 106) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 7652.53 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidroxi-4-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-4-ilmetil-urea
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FB) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 4-aminometilo piridina. MS (ES+) m/e 730.55 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105). MS (ES+) m/e 715.54 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 729.54 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 3-aminometilo piridina. MS (ES+) m/e 729.55 (NM+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) usando un procedimiento análogo a 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113), reemplazando 2-aminometilo piridina con 4-aminometilo piridina. MS (ES+) m/e 729.55 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilinetil)-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 732.54 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio FC) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea clorhidrato (Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 715.54 (MH+).
Ejemplo 128 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-ilmetil-urea
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 4-aminometilo piridina. El compuesto se somete a partición entre DCM y NaHCO3(aq) saturada. Los componentes orgánicos se secaron (MgSO4), se filtra y se reduce en vacuo para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 728.22 (MH+).
Ejemplo 129 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-cic!opentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridm-2-ilmetil-urea trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113). MS (ES+) m/e 728.51 (MH+).
Ejemplo 130 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-ilmetil-urea trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 3-aminometilo piridina. MS (ES+) m/e 728.52 (MH+).
Ejemplo 131 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-urea trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 110) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con C-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 731.64 (MH+).
Ejemplo 132 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-bencilo)-urea trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 743.63 (MH+).
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Ejemplo 133 Ciclopropanocarboxílico ácido ((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-amida trifluoroacetato
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 110) (30 mg, 0.05 mmol) y trietilamina (5 mg, 0.05 mmol) son disueltos en THF seco (0.5 ml). Cloruro de ácido ciclopropano carboxílico (5.2 mg, 0.05 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cro0matografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% TFA). MS (ES+) m/e 662.42 (MH+).
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Ejemplo 134 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-4-il-urea clorhidrato (Ejemplo 108). MS (ES+) m/e 714.47 (MH+).
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Ejemplo 135 (1R,25,3R,55)-3-[(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoro-acetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 648.44 (MH+).
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Ejemplo 136 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-l,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoro-acetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetil-amino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 622.40 (MH+).
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Ejemplo 137 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilanino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46). MS (ES+) m/e 636.42 (MH+).
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Ejemplo 138 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con ciclohexano-1,4-diamina. MS (ES+) m/e 622.42 (MH+).
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Ejemplo 139 (1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3']Bipirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-S-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (R)-[1,3']bipirrolidinilo (intermedio EB). MS (ES+) m/e 649.46 (MH+).
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Ejemplo 140 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoro-acetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. MS (ES+) m/e 623.41 (MH+).
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Ejemplo 141 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46). MS (ES+) m/e 637.42 (MH+).
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Ejemplo 142 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-Amino-ciclohexilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con ciclohexano-1,4-diamina. MS (ES+) m/e 623.43 (MH+).
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Ejemplo 143 (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de 3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA9) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (intermedio CD). MS (ES+) m/e 648.42 (MH+).
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Ejemplo 144 (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoroacetato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) usando un procedimiento análogo al del (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-hidroximatil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol trifluoro-acetato (Ejemplo 46) reemplazando 1-(2-amino-etil)piperidina con 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (intermedio CD). MS (ES+) m/e 647.42 (MH+).
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-bencilo)-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-[1,2,3]triazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Intermedio FC) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) por 2-aminometilo piridina con 3-aminometil-fenol. MS (ES+) m/e 744.48 (MH+).
Ejemplo 146 1-((R)-1-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxiciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea clorhidrato
Una mezcla de reacción que comprende (1R,2S,3R,SS)-3-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BF1) (2.5 g, 4.80 mmol) y 1,3-di(R)-pirrolidin-3-ilurea (Intermedio EC) (2.7 g, 13.6 mmol) en DMSO (8 ml) se calienta a 100ºC durante la noche. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl). MS (ES+) m/e 740.43 (MH+).
Ejemplo 147 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9Hpurin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea clorhidrato
Una mezcla de reacción que comprende (1R,25,3R,55)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etilpirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermedio BA8) (2.5 g, 4.80 mmol) y 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermedio EC) (2.7 g, 13.6 mmol) en DMSO (8 ml) se calienta a 100ºC durante la noche. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl). MS (ES+) m/e 706.47 (MH+).
Ejemplo 148 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-(6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il)-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con C-(2-feniltiazol-4-il)-metilamina. MS (ES+) m/e 812.46 (MH+).
Ejemplo 149 1-[2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5R)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etilamina. MS (ES+) m/e 783.55 (MH+).
Ejemplo 150 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-quinolin-4-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con quinolin-4-il-metilamina. MS (ES+) m/e 780.55 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-pirimidin-4-ilmetil-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con pirimidin-4-il-metilamina. MS (ES+) m/e 731.46 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil]-benzóico ácido metil éster clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 4-aminometil-benzóico ácido metil éster. MS (ES+) m/e 787.45 (MH+).
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Ejemplo 153 Ácido 4-{2-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureido]-etil)-benzóico clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando ácido 2-aminometilo piridina con 4-(2-amino-etil)-benzóico MS (ES+) m/e 787.51 (MH+).
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Ejemplo 154 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil]-benzamidina clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea clorhidrato (Ejemplo 113) reemplazando 2-aminometilo piridina con 4-aminometil-benzamidina. MS (ES+) m/e 771.56 (MH+).
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Ejemplo 155 1-(6-Ciano-piridin-3-il)-3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea clorhidrato a) (6-ciano-piridin-3-il)-carbámico ácido 4-nitro-fenil éster
5-amino-2-ciano-piridina (50 mg, 0.42 mmol) y potasio carbonato (116 mg, 0.84 mmol) son disueltos en N-metilo 2-pirrolidona (1 ml). Se adiciona 4-Nitrofenilo cloroformato y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas.
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b) 1-(6-Ciano-piridin-3-il)-3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-urea clorhidrato
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (20 mg, 0.03 mmol) es place en a vial con ácido (6-ciano-piridin-3-il)-carbámico 4-nitro-fenil éster (0.15 ml de etapa a) mezcla de reacción). La mezcla de reacción se calienta a 110ºC durante la noche. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl). MS (ES+) m/e 741.49 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-urea clorhidrato a) (6-Metoxi-piridin-3-il)-carbámico ácido fenil éster
5-amino-2-metoxi-piridina (30 mg, 0.24 mmol) y potasio carbonato (167 mg, 1.20 mmol) son disueltos en N-metilo 2-pirrolidona (1 ml). Fenilo cloroformato (36 ml, 0.29 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas.
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b) 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-urea clorhidrato
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) (20 mg, 0.03 mmol) se coloca en a vial con (6-metoxi-piridin-3-il)-carbámico ácido fenil éster (0.28 ml de etapa a) mezcla de reacción). La mezcla de reacción se calienta a 110ºC durante el fin de semana. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl).
MS (ES+) m/e 746.53 (MH+).
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Ejemplo 157 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-urea clorhidrato (Ejemplo 156) reemplazando (6-Metoxi-piridin-3-il)-carbámico ácido fenil éster con 3-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamina (primera etapa a). MS (ES+) m/e 783.47 (MH+).
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Ejemplo 158 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureido]-bencenosulfonamida clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105) reemplazando piridina-3-isocianato con 4-isocianato-bencenosulfonamida (Intermedio EE). MS (ES+) m/e 794.97 (MH+).
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Ejemplo 159 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil]-benzóico ácido clorhidrato
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureidometil]-benzóico ácido metil éster clorhidrato. (Ejemplo 152) (40 mg, 0.05 mmol) se disuelve en metanol (1 ml). KOH (6 mg, 0.12 mmol) se disuelve en agua (0.05 ml) y se añade a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 48 horas. El compuesto del título es obtenido después de purificación por cromatografía en columna de fase reversa (Isolute^{TM} C18, 0-100% MeCN en agua - 0.1% HCl). MS (ES+) m/e 773.969 (MH+).
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Ejemplo 160 1-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo 48) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R, 2S, 3R, 4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105) reemplazando piridina-3-isocianato con 3-isocianato-5-metil-isoxazol (Intermedio EF). MS (ES+) m/e 720.91 (MH+).
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Ejemplo 161 4-[3-((R)-1-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-[(1R,25,3R,4S)-4-(4-etil-pirazol-1-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-ureido]-bencenosulfonamida clorhidrato
Este compuesto es preparado a partir de (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(4-etil-pirazol-1-il)-ciclopentano-1,2-diol. (Ejemplo 110) usando un procedimiento análogo al del 1-((R)-1-{6-(2,2-difenil-etilamino)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 105), reemplazando piridina-3-isocianato con 4-isocianato-bencenosulfonamida (Intermedio EE). MS (ES+) m/e 792.94 (MH+).
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para la conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO declina cualquier responsabilidad en este aspecto. 
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Claims (13)

1. un compuesto de fórmula I
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63
en forma libre o de sal, donde
R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C1-C8-alcoxi, C6-C10-arilo, R4 o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C10-arilo;
R3 es hidrógeno, halo, C2-C8-alquenilo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi, -SO2-C6-C10-arilo o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C
(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-alcoxi, -NH-C(=O)-C3-C8-cicloalquilo, -NHSO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NHC1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo, o R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil) amino, -NH-C(=O)-di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-R4-C7-C14-aralquilo, -NH-C(=O)-NHR6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquilamino, -NH-C(=O)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-N-H-C7-C14-aralquilo o -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi;
R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C6-C10-arilo o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o C6-C10-arilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;
R3 es halo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxil o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NHC(=grupo o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es a Un grupo heterocíclico de 5 miembros enlazado al N conteniendo 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-alcoxi, -NH-C(=O)-C3-C8-cicloalquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, -NH-C(=O)-di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-R4-C7-C14-aralquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquilamino, -NH-C(=O)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquil;
R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
R1 denota un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, fenilo, metilo, etilo o por metilo sustituido por hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido en una o dos posiciones por hidroxi;
R3 es halo, C2-C6-alquinilo o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C6-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C10-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con R4, -R4-benzilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C4-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, -NH-C(=O)-C1-C4-alquilo, -NH-SO2-C1-C4-alquilo, -NHC(=O)-NH-R6, un grupo carbocíclico C1-C15 o por fenilo opcionalmente sustituido con fenoxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 5 miembros enlazado al N conteniendo desde 1 átomo de nitrógeno de anillo, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino,
di(C1-C4-alquil)amino,R4, -R4-C(=O)-bencilo oxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C4-alcoxi, -NH-C(=O)-C3-C6-cicloalquilo, -NH-SO2-C1-C4-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4-fenilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-fenil-R4, -NH-C(=O)-NH-fenil-SO2NH2, o -NH-C(=O)-NH-C7-C10-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo, o R3 es C1-C4-alquilaminocarbonilo o C3-C6-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, -NH-C(=O)-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C4-alquil-R4-benzilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquilamino, -NH-C(=O)-NH-di(C1-C4-alquil)amino, o -NH-C(=O)-NH-benzilo;
R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C1-C8-alcoxi, C6-C10-arilo, R4 o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C10-arilo;
R3 es hidrógeno, halo, C2-C8-alquenilo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
O R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi, -SO2-C6-C10-arilo o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es amino sustituido con un grupo C5-C15-carbocíclico opcionalmente sustituido con hidroxi, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N contenido en anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo o -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi;
o R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo estando en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquilo o -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi;
R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual
R1 denota un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C6-C10-arilo o por C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C10-arilo;
R3 es halo, C2-C8-alquinilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con un grupo carbocíclico C5-C10 opcionalmente sustituido con hidroxi o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NHC(=O)-NH-R6, un grupo carbocíclico C5-C10 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con amino, -NH-C(=O)-NH-R6 o -NH-C(=O)-NH-C7-C14-aralquil;
R5 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual
R1 denota un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno, estando ese grupo opcionalmente sustituido con oxo, C6-C8-arilo o por C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno o C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o C6-C8-arilo; y
R3 es halo, C2-C6-alquinilo o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C6-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C10-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es sustituido en amino con un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi o C1-C4-alcoxicarbonilo,
o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido con R5,
o R3 es C1-C4-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, -NH-C(=O)-C1-C4-alquilo, -NH-SO2-C1-C4-alquilo, -NHC(=O)-NH-R6, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C8-arilo opcionalmente sustituido con C6-C8-ariloxi,
o R3 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con amino,
o R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R3 es C1-C4-alquilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con amino, -NH-C(=O)-NH-R6 o -NH-C(=O)-NH-C7-C10-aralquil;
R5 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
7. un compuesto de fórmula I sustancialmente como aquí como se describe en cualquiera de los Ejemplos.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como agente farmacéutico.
9. Una combinación que incluye un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y una sustancia fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o anti-tusiva.
10. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente 
\hbox{aceptable.}
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la manufactura de un médicamente para el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la manufactura de un médicamente para el tratamiento de condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
13. Un método para preparar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en forma libre o de sal que comprende
(i)
(A) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es amino opcionalmente sustituido con C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi, -SO2-C6-C10-arilo o -NH-C(=O)-NHR6,
o R3 es sustituido en amino con R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxicarbonilo,
o R3 es C1-C8-alquilamino opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(C1-C8-alquil)amino, -NH-C
(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5, un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y opcionalmente con contenido de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-alcoxi, -NHC(=O)-C3-C8-cicloalquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NHC1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NHC7-C14-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
64
o una forma protegida del mismo, donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y X es halo, con bien un
compuesto de fórmula III
IIIH2N-R7
o un compuesto de fórmula IV
IVH-T
donde R7 es C3-C8-cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, C7-C14-aralquiloxi, -SO2-C6-C10-aril
o -NH-C(=O)-NH-R6,
o R7 es R4, -R4-C7-C14-aralquilo o un grupo carbocíclico C1-C15 opcionalmente sustituido con hidroxi, C1-C8-alquil
o C1-C8-alcoxicarbonilo, o R7 es C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, R5, amino, di(C1-C8-alquil)
amino, -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-alquil-R5,
un grupo carbocíclico C1-C15 o por C6-C10-arilo opcionalmente sustituido con C6-C10-ariloxi,
y T es un grupo heterocíclico unido por N de 3 a 10 miembros que contiene un anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con amino, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-aralquiloxi, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-alcoxi, -NHC(=O)-C3-C8-cicloalquilo, -NH-SO2-C1-C8-alquilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-R4, -NH-C(=O)-NHC1-C4-alquil-R4-C6-C10-arilo, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-alquil-di(C1-C4-alquil)amino, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-aril-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-aralquiloxi o -NH-C(=O)-NHC7-C14-aralquilo opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, carboxi, -C(=NH)NH2 o C1-C4-alcoxicarbonilo;
(B) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alquilamino o C3-C8-cicloalquilo sustituido por -NH-C(=O)-C1-C8-alquilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V
65
donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y V es C1-C8-alquileno o C3-C8-cicloalquilo, con un compuesto de fórmula VI
66 
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado formador de amida de fórmula VII
67
donde X es un halógeno, preferiblemente cloro, y R8 es C1-C8-alquilo, en la presencia de una base;
(C) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alquilamino sustituido por -NHSO2-C1-C8-alquilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV donde R1 y R2 son según se ha definido anteriormente aquí y
V es C1-C8-alquileno, con un compuesto de fórmula VIII
68
donde X es un halógeno, preferiblemente cloro, y R9 es C1-C8-alquilo, en la presencia de una base;
(D) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C2-C8-alquinilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II o una forma protegida del mismo, donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula IX
IXR10-C \equiv C-H
donde R10 es C1-C8-alquilo, en la presencia de una base y un catalizador;
(E) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es sustituido en amino con C3-C8-cicloalquil sustituido por -NH-C(=O)-NH-R6, o R3 es C1-C8-alquilamino sustituido por -NH-C(=O)-NH-R6, donde R6 es como se define en la reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V donde R1, R2 y V son como se define en la reivindicación 1,
con bien un compuesto de fórmula X
69 
\vskip1.000000\baselineskip
o un compuesto de fórmula XI
XIO=C=N-R6
donde R11 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con un contenido de al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre y R6 es como se define en la reivindicación 1;
(F) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros unido por el N con un contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionado del grupo consistente de oxígeno y azufre, estando ese grupo sustituido por -NH-C(=O)-NHR6,
donde R6 es como se define en la reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII
70
donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y Q está enlazado al N un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros con contenido de anillo con 1 a 4 átomos de nitrógeno y con un contenido opcional de 1 a 4 otros heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno y azufre, con bien un compuesto de fórmula X o un compuesto de fórmula XI, donde R6 y R11 son como se define en la reivindicación 1;
(G) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alcoxicarbonilo, dihidroxilando un compuesto de fórmula XIII
71
donde R1 y R2 es como se define en la reivindicación 1 y R12 es C1-C8-alquil;
(H) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, o R3 es aminocarbonilo opcionalmente sustituido por R5, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIII donde R1 y R2 es como se define en la reivindicación 1 y R12 es C1-C8-alquilo, con un compuesto de fórmula XIV
XIVH2N-Y
donde Y es R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y Y es C1-C8-alquilo o C3-C8-cicloalquilo en cualquiera de los casos opcionalmente sustituido con amino, o Y es R5; o
(I) para la preparación de compuestos de fórmula I donde R3 es C1-C8-alquilaminocarbonilo o C3-C8-cicloalquilaminocarbonilo en cualquiera de los casos sustituido por -NH-C(=O)-NH-R6, donde R6 es como se define en la reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV
72
donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y Y es C1-C8-alquilo o C3-C8-cicloalquilo en cualquiera de los casos sustituido por amino, o Y es R5, C1-C8-alquilo o C3-C8-cicloalquilo en la presencia de una base, con un compuesto de fórmula X
o un compuesto de fórmula XI, donde R11 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros con un contenido de al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre y R6 es como se define en la reivindicación 1; y
(ii) remover cualesquiera grupos protectores y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o de sal.
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