ES2315425T3 - Compuestos de amonio cuaternario y su uso como agentes antimuscarinicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula (Ver fórmula) y cualquier estereoisómero del mismo, en el que R1, R2 y R3 representan independientemente alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con fenilo o hidroxilo, o ambos, R 4 representa -H -CH3, ó -CO-R4-1, en donde R4 - 1 representa -(alquilo C1-C4), -(alcoxi C1-C4), o -NR4 - 2R4 - 3, en donde R4 - 2 y R4.3 representan independientemente -H ó -(alquilo C1-C4); R5, R6 y R7 representan independientemente -H -OCH2, -OH, -CONH2, -SO2NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, ó -(alquilo C1-C4), opcionalmente sustituido con uno o dos -OH, -(alcoxi C1-C4), -COOH, ó -CO-O-(alquilo C1-C3); y X- representa un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Description
Compuestos de amonio cuaternario y su uso como
agentes antimuscarínicos.
Esta solicitud reivindica los beneficios de la
Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/348 930, presentada
el 26 de octubre de 2001, la Solicitud de Patente Provisional de
EE.UU. Nº 60/361 979, presentada el 6 de marzo de 2002, y la
Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/391 521, presentada
el 25 de junio de 2002, las descripciones enteras de las cuales se
incorporan en la presente memoria por referencia.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de compuestos de amonio cuaternario, a composiciones
farmacéuticas que contienen los mismos, a los compuestos para uso
como medicamentos y al uso de los compuestos para la fabricación de
medicamentos específicos. La presente invención también se refiere a
un método de tratamiento que implica la administración de los
compuestos.
Los nuevos compuestos son útiles como agentes
antimuscarínicos. En particular, los nuevos compuestos son útiles
para el tratamiento del asma, de un grupo de trastornos
respiratorios denominado Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
(EPOC), rinitis alérgica y rinorrea debida al resfriado común.
La Patente de EE.UU. Nº 5.382.600 describe
3,3-difenilpropilaminas (sustituidas) útiles para
tratar la incontinencia urinaria. En particular, describe el
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil)-4-metilfenol,
también conocido como
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina,
con el nombre genérico de tolterodina, como útil para tratar la
incontinencia urinaria. La tolterodina es el compuesto del Ejemplo
22 de la patente de EE.UU. Nº 5.382.600.
Es preferible que la tolterodina se prepare
mediante los procedimientos de la Publicación Internacional WO
98/29402 (patente de EE.UU. 5.922.914).
H Poatlind et al, Drug Metabolism and
Disposition, 26(4): 289-293 (1998) describen
que la tolterodina es un antagonista del receptor muscarínico. En
la actualidad se está vendiendo en varios países diferentes para el
tratamiento de la incontinencia urinaria bajo el nombre Detrol®,
comercializado por Pharmacia. Cuando se usa tolterodina para tratar
la incontinencia urinaria, se administra por vía peroral como
comprimido. El metabolito activo principal de la tolterodina es el
derivado 5-hidroximetilo de la tolterodina.
La patente de EE.UU. 5.559.269 y H Postlind
et al, Drug Metabolism and Disposition, 26(4):
289-293 (1999) describen la hidroxitolterodina. La
patente de EE.UU. 5.559.269 describe este compuesto como útil para
tratar la incontinencia urinaria. Pharmacol. Toxicol., 81:
169-172 (1997) describe que la hidroxitolterodina
tiene actividad antimuscarínica.
La solicitud de patente internacional WO
98/43942 describe diarilpropilaminas terapéuticamente activas, que
tienen propiedades anticolinérgicas favorables, y que pueden ser
usadas para el tratamiento de trastornos relacionados con la
incontinencia urinaria.
La solicitud de patente internacional WO
02/34245 describe el uso de tolterodina para tratar el asma, la EPOC
y la rinitis alérgica.
La forma de administración de tolterodina
comercializada en la actualidad es de comprimidos revestidos de
película que contienen 1 mg ó 2 mg de L-tartrato de
tolterodina, o cápsulas de liberación prolongada que contienen 2 mg
ó 4 mg de L-tartrato de tolterodina para su
liberación en el tracto gastrointestinal. Los consumidores
requieren constantemente formas de administración alternativas con
eficacia favorable y/o que simplifiquen el tratamiento, mejorando
así su calidad de vida.
El metonitrato de atropina y el ipratropio son
derivados de amonio cuaternario de la atropina. El bromuro de
ipratropio se usa por inhalación para producir broncodilatación. El
ipratropio es metobromuro de 8-isopropilnoratropina
y se describe en la patente de EE.UU. Nº 3.505.337.
Yono M et al, European Journal of
Pharmacology (1999) 368:223-230, se ocupan de los
efectos farmacológicos de la tolterodina, un fármaco
antimuscarínico, en músculo liso de vejiga urinaria humana
aislado.
Ruffmann R et al, The Journal of
International Medical Research (1998) 16:317-330,
revisa el uso de hidrocloruro de flavoxato o compuestos
alternativos, tales como hidrocloruro de terodilina y bromuro de
emepronio, en el tratamiento de la incontinencia de urgencia.
Stewart BH et. al, The Journal of Urology
(1976) 115:558-559 describe la terapia de la
incontinencia urinaria por estrés, leve a moderada, con una
combinación de hidrocloruro de fenilpropanolamina, maleato de
clorfeniramina y yoduro de isopropamida en una cápsula de
liberación sostenida.
Las solicitudes de patente internacionales WO
95/10269 y WO 95/10270 describen el uso de R- y
S-terodilina, respectivamente, como fármacos para
tratar dolencias relacionadas con las actividades de los compuestos
como agentes anticolinérgicos.
A pesar de los avances en la técnica anteriores,
es deseable desarrollar nuevos compuestos farmacéuticos que mejoren
más la calidad de vida para un gran número de individuos.
Para estos y otros fines, es un objeto de la
presente invención proporcionar compuestos farmacéuticos sumamente
eficaces para el tratamiento del asma.
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar compuestos farmacéuticos sumamente eficaces para el
tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
(EPOC).
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar compuestos farmacéuticos sumamente eficaces para el
tratamiento de la rinitis alérgica.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar compuestos farmacéuticos sumamente eficaces para el
tratamiento de la rinorrea debida al resfriado común.
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar derivados de 3,3-difenilpropilamina
farmacéuticamente eficaces que tienen un tiempo de residencia en el
pulmón incrementado tras la administración pulmonar.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una nueva clase de derivados de
3,3-difenilpropilamina que tienen propiedades
favorables.
Para estos y otros objetos que serán evidentes a
partir de la siguiente descripción, la presente invención
proporciona un compuesto de amonio cuaternario de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y cualesquiera estereoisómeros del
mismo, en la
que
R_{1}, R_{2} y R_{3} representan
independientemente alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con fenilo o hidroxilo, o ambos,
R_{4} representa
- -H
- -CH_{3}, ó
- -CO-R_{4-1}, en donde R_{4-1} representa
- -(alquilo C_{1}-C_{4}),
- -(alcoxi C_{1}-C_{4}), o
- -NR_{4-2}R_{4-3}, en donde R_{4-2} y R_{4-3}
representan independientemente -H ó
-(alquilo C_{1}-C_{4}),
y
\newpage
R_{5}, R_{6} y R_{7} representan
independientemente
- -H
- -OCH_{3},
- -OH,
- -CONH_{2},
- -SO_{2}NH_{2},
- -F, -Cl, -Br, -I,
- -CF_{3}, ó
- -(alquilo C_{1}-C_{4}), opcionalmente sustituido con uno o dos
- -OH,
- -(alcoxi C_{1}-C_{4}),
- -COOH, ó
- -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{3}), y
X^{-} representa un anión de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
En una realización del compuesto acorde con la
invención, el estereocentro de carbono es (R). En otra realización
del compuesto acorde con la invención, el estereocentro de carbono
es (S). En aún otra realización, el compuesto acorde con la
invención es una mezcla de estereoisómeros.
En una realización preferida del compuesto
acorde con la invención, al menos uno de R_{1}, R_{2} y R_{3}
representa alquilo C_{1}-C_{3}. En una
realización más preferida, al menos uno, preferiblemente al menos
dos, de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa isopropilo. En otra
realización más preferida, al menos uno de R_{1}, R_{2} y
R_{3} representa metilo. En otra realización aún más preferida, al
menos uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa etilo.
En una realización preferida del compuesto
acorde con la invención, R_{4} representa -H, -CH_{3}, ó
-CO-R_{4-1}, en donde
R_{4-1} representa alquilo
C_{1}-C_{4}. En una realización más preferida,
R_{4} representa -H.
En una realización preferida del compuesto
acorde con la invención, R_{5} representa -H, -Br, -CI, -CH_{3},
ó -CH_{2}OH, más preferiblemente -CH_{3}.
En una realización preferida del compuesto
acorde con la invención, al menos uno, más preferiblemente ambos,
de R_{6} y R_{7} representa -H.
En una realización preferida del compuesto
acorde con la invención, X^{-} se selecciona del grupo que
consiste en los aniones de los siguientes ácidos: tartárico,
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico,
nítrico, cítrico, metanosulfónico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH, donde n es 0
a 4, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH, donde n es
1 a 4, HOOC-CH=CH-COOH, y benzoico.
En una realización más preferida, X^{-} se selecciona del grupo
que consiste en yoduro, bromuro y cloruro. En una realización más
preferida incluso, X^{-} representa yoduro. En otra realización
más preferida incluso, X^{-} representa cloruro. En aún otra
realización más preferida incluso, X^{-} representa bromuro.
Más específicamente, las realizaciones
preferidas del compuesto acorde con la invención incluyen los
compuestos de título de los ejemplos. Las realizaciones
particularmente preferidas se seleccionan del grupo que consiste
en
yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
y
cloruro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de amonio cuaternario acorde con la
invención, y un excipiente farmacéutico adecuado para el mismo.
La presente invención también proporciona un
compuesto de amonio cuaternario acorde con la invención para el uso
como medicamento.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto de amonio cuaternario acorde con la invención para la
fabricación de un medicamento para tratar el asma, la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la rinitis alérgica, la
rinorrea debida al resfriado común, o trastornos urinarios.
Finalmente, la presente invención proporciona un
método para tratar el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), la rinitis alérgica, la rinorrea debida al resfriado
común, o trastornos urinarios en un mamífero, incluyendo el hombre,
que comprende administrar a dicho mamífero, necesitado de tal
tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de amonio cuaternario acorde con la invención.
Las Figuras 1-3 son diagramas
que muestran la pausa mejorada media (resistencia pulmonar) en
función del tiempo tras la inhalación de sales de amonio
cuaternario acordes con la invención en ratones Balb/c.
La Figura 4 es un diagrama que muestra los
efectos de la inhalación de tolterodina y un compuesto acorde con
la invención, respectivamente, sobre la pausa mejorada media
(resistencia pulmonar) en función del tiempo en ratones Balb/c.
La Figura 5 es un diagrama que muestra los
efectos de la inhalación de un compuesto acorde con la invención y
bromuro de ipratropio, respectivamente, sobre la pausa mejorada
media (resistencia pulmonar) en función del tiempo en ratones
Balb/c.
La Figura 6 es un diagrama que muestra la
concentración en plasma (pg/ml) de un compuesto acorde con la
invención con el tiempo (horas) después de la administración en
aerosol de diversas cantidades en ratones Balb/c.
La Figura 7 es un diagrama que muestra la
concentración en plasma (ng/ml) de tolterodina con el tiempo (horas)
después de la administración en aerosol de diversas cantidades en
ratones.
En la descripción de la realización preferida,
se utilizará cierta terminología por claridad. Se desea que tal
terminología incluya las realizaciones referidas así como todos los
equivalentes técnicos que funcionen de una manera similar para un
propósito similar, para conseguir un resultado similar. En la medida
en que se describe o reivindica cualquier compuesto
farmacéuticamente activo, se desea expresamente incluir todos los
metabolitos activos producidos in vivo y, se desea
expresamente incluir todos los enantiómeros, isómeros o tautómeros
donde el compuesto sea capaz de estar presente en su forma
enantiómera, isómera o tautómera.
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados por un experto en la técnica simplemente sabiendo la
estructura química del compuesto a ser preparado. La invención son
los compuestos en sí mismos, no la química de proceso para
prepararlos. La química es conocida por los expertos en la
técnica.
Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención son compuestos de amonio cuaternario y se preparan por
medios, bien conocidos por los expertos en la técnica, para preparar
compuestos de amonio cuaternario a partir de aminas terciarias,
usando las aminas terciarias de la patente de EE.UU. 5.382.500 y
otros compuestos conocidos como materiales de partida. El término
general "compuesto de amonio cuaternario" se refiere a
cualquier compuesto que puede ser considerado como derivado de
hidróxido de amonio o una sal de amonio por sustitución de los
cuatro átomos de hidrógeno del ión NH_{4}^{+} por grupos
orgánicos.
Los compuestos específicos, por razones de
nomenclatura (véase, por ejemplo, Chemical Abstracts), se denominan
como compuestos de "aminio", pero es posible usar la
terminología "amonio" en los nombres. Por ejemplo, el bromuro
de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
también se puede nombrar como un compuesto de amonio: bromuro de
(3R)-[3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil]diisopropilmetilamonio.
Más específicamente, la invención se refiere a
compuestos de amonio cuaternario de la fórmula:
y cualesquiera estereoisómeros de
los mismos, en la que R_{1}-R_{7} y X^{-} son
como
sigue.
R_{1}, R_{2} y R_{3} representan
independientemente alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con fenilo o hidroxilo, o ambos,
R_{4} representa -H, -CH_{3}, ó
-CO-R_{4-1}, en donde
R_{4-1} representa -(alquilo
C_{1}-C_{4}), -(alcoxi
C_{1}-C_{4}), ó
-NR_{4-2}R_{4-3}, en donde
R_{4-2} y R_{4-3} representan
independientemente -H ó -(alquilo
C_{1}-C_{4}).
R_{5}, R_{6} y R_{7} representan
independientemente -H, -OCH_{3}, -OH, -CONH_{2} (carbamoílo),
-SO_{2}NH_{2} (sulfamoílo), -P, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, ó
-(alquilo C_{1}-C_{4}), opcionalmente sustituido
con uno o dos -OH, -(alcoxi C_{1}-C_{4}),
-COOH, ó -CO-O-(alquilo
C_{1}-C_{3}), y X^{-} representa un anión de
un ácido farmacéuticamente aceptable.
A modo de ejemplo, una amina terciaria acorde
con la patente de EE.UU. Nº 5.382.600, o su sal, se disuelve en un
disolvente adecuado. Se permite que la amina terciaria reaccione con
un substrato orgánico, por ejemplo, un haluro orgánico.
El substrato contiene un alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente un alquilo
C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido con
fenilo y un grupo saliente. La identidad del grupo saliente no es
crítica, pero se prefiere que el grupo saliente sea un haluro, tal
como yoduro o bromuro. De ese modo, los substratos ejemplares
incluyen: yoduro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de etilo,
yoduro de propilo, bromuro de bencilo o yoduro de bencilo.
El producto de reacción resultante es un
compuesto de amonio cuaternario, que se hace cristalizar fácilmente
en disolventes adecuados, conocidos por los expertos en la materia.
Los cristales así producidos son sales de amonio cuaternario. Su
identidad se confirma por métodos clásicos, tales como determinación
del punto de fusión, análisis por resonancia magnética nuclear
(RMN) y espectrometría de masas.
Los compuestos de amonio cuaternario de la
invención tienen al menos un estereocentro, es decir, el carbono en
la posición 3 (C_{3} en la fórmula a continuación), al que están
unidos dos grupos arilo (sustituidos). Opcionalmente, puede haber
un segundo estereocentro (cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} son
todos diferentes), el átomo de nitrógeno de amonio cuaternario
cargado positivamente. Véase la fórmula general:
en la que Ar_{1} y Ar_{2}
denotan grupos arilo (sustituidos), R_{1}, R_{2}, R_{3} y
X^{-} son como anteriormente, y C_{1}, C_{2} y C_{3}
denotan átomos de carbono individuales en la cadena principal de
propilamonio. Por consiguiente, se producen estereoisómeros
(enantiómeros y/o diastereómeros). Todos los estereoisómeros tienen
actividad útil. Por lo tanto, la invención incluye el uso de cada
estereoisómero por separado, así como mezclas de los mismos.
Específicamente, los estereoisómeros en los que el estereocentro de
carbono C_{3} está en la forma (R) tienen actividad útil. Además,
los estereoisómeros en los que el estereocentro de carbono C_{3}
está en la forma (S) tienen actividad útil. Una mezcla de
estereoisómeros, que comprende los estereoisómeros en los que el
estereocentro de carbono C_{3} está en la forma (R) y los
estereoisómeros en los que el estereocentro de carbono C_{3} está
en la forma (S), también tiene actividad
útil.
Los compuestos de amonio cuaternario de la
invención se administran preferiblemente como sales con un ácido
farmacéuticamente aceptable. Donde R_{4} es -H, los compuestos se
pueden aislar como sales internas, que tienen un anión fenóxido
para equilibrar la carga positiva en el nitrógeno cuaternizado. Las
sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los
siguientes ácidos: tartárico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metanosulfónico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH, donde n es 0
a 4, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH, donde n es
1 a 4, HOOC-CH=CH-COOH, y benzoico.
Para otras sales aceptables, véase Int. J. Pharm., 33,
201-217 (1986). Las sales particularmente preferidas
son sales de cloruro, yoduro y bromuro, especialmente sales de
bromuro y sales de yoduro.
Por consiguiente, X^{-} representa un anión de
un ácido farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, X^{-} se
selecciona de los siguientes aniones: tartrato, cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, fosfato(s), nitrato, citrato,
metanosulfonato, carboxilatos con de dos a seis átomos de carbono,
dicarboxilatos con de dos a seis átomos de carbono, maleato,
fumarato y benzoato. Se prefiere que X^{-} represente cloruro,
yoduro o bromuro, más preferiblemente yoduro o bromuro.
Los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}
pueden ser los mismos o diferentes. Se seleccionan del grupo que
comprende alquilos C_{1}-C_{6}, preferiblemente
alquilos C_{1}-C_{6}, de cadena lineal o
ramificada, opcionalmente sustituidos con fenilo o hidroxilo, o
ambos. Así, R_{1}, R_{2}, R_{3} representan independientemente
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo,
isopentilo, hexilo o isohexilo, opcionalmente sustituidos con
fenilo o hidroxilo, o ambos.
Se prefiere que al menos uno de los
sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} represente un alquilo
C_{1}-C_{6}, de cadena lineal o ramificada, es
decir, metilo, etilo, propilo o isopropilo. Se prefiere
particularmente que uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2},
R_{3} represente metilo o etilo, preferiblemente metilo. También
se prefiere que al menos uno, más preferiblemente dos, de los
sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} represente(n)
isopropilo. Se prefiere especialmente que R_{1} y R_{2}
representen cada uno isopropilo, y R_{3} represente metilo o
etilo, preferiblemente metilo. Los sustituyentes R_{1}, R_{2} y
R_{3} contienen juntos al menos 3 átomos de carbono. Se prefiere
que los sustituyentes R_{1}, R_{2}, y R_{3} contengan juntos
al menos 4 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 5 átomos
de carbono, incluso más preferiblemente al menos 6 átomos de
carbono.
El sustituyente R_{4} está unido por un átomo
de oxígeno a su anillo de arilo. El grupo -OR_{4} está unido al
átomo de carbono en la posición 2 en el anillo, con respecto al
grupo propilamonio. El sustituyente R_{4} puede representar
hidrógeno, metilo o acilo
(-CO-R_{4-1}), en donde acilo
incluye uno cualquiera de los siguientes: alquilcarbonilo, de
cadena lineal o ramificada, que tiene de dos a cinco átomos de
carbono, alcoxicarbonilo, de cadena lineal o ramificada, que tiene
de dos a cinco átomos de carbono, y amida, opcionalmente mono- o
independientemente disustituida con alquilo, de cadena lineal o
ramificada, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Por
consiguiente, el sustituyente R_{4-1} representa
uno cualquiera de los siguientes: alquilo
C_{1}-C_{4}, de cadena lineal o ramificada,
alcoxi C_{1}-C_{4}, de cadena lineal o
ramificada, y -NR_{4-2}R_{4-3},
en donde R_{4-2} y R_{4-3}
pueden ser los mismos o diferentes y representan -H ó -(alquilo
C_{1}-C_{4}), de cadena lineal o ramificada.
Por tanto, el sustituyente R_{4} puede representar uno cualquiera
de los siguientes: hidrógeno, metilo o acilo, en donde el grupo
acilo puede ser acetilo (etanoílo), propanoílo, butanoílo,
isobutanoílo, pentanoílo, isopentanoílo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, carbamoílo,
N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo,
N-propilcarbamoílo,
N-butilcarbamoílo, o un
N,N-dialquilcarbamoílo, en el que los grupos
alquilo, de cadena lineal o ramificada, son los mismos o diferentes
y tienen de 1 a 4 átomos de carbono cada uno. Los ejemplos de
N,N-dialquilcarbamoílos en esta posición incluyen
N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N,N-dipropilcarbamoílo, así como
N,N-diisobutilcarbamoílo, y
N-propil-N-butilcarbamoílo.
Se prefiere que R_{4} represente hidrógeno, dado que tales
compuestos se pueden aislar como sales internas, que tienen un
anión fenóxido para equilibrar la carga positiva en el nitrógeno
cuaternizado. También se prefiere que R_{4} represente
alquilcarbonilo, de cadena lineal o ramificada, que tenga de dos a
cinco átomos de carbono, p.ej., acetilo (etanoílo), propanoílo,
butanoílo, isobutanoílo, pentanoílo o isopentanoílo. Además, se
prefiere que R_{4} represente metilo.
El sustituyente R_{5} puede estar conectado a
cualquier, de otro modo no sustituido, átomo de carbono en su
anillo de arilo. En otras palabras, R_{5} no está conectado a
ninguno de los átomos de carbono a los que el grupo -OR_{4} o el
grupo fenilpropanamonio (sustituido) está conectado, pero R_{5}
puede estar conectado a uno cualquiera de los restantes cuatro
átomos de carbono en su anillo de arilo.
R_{5} puede representar uno cualquiera de los
siguientes: hidrógeno, metoxi, hidroxilo, carbamoílo, sulfamoílo,
halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), trifluorometilo o un grupo
alquilo, de cadena lineal o ramificada, que tenga de uno a cuatro
átomos de carbono. Opcionalmente, este grupo alquilo puede ser mono-
o independientemente disustituido con hidroxilo, con un grupo
alcoxi, de cadena lineal o ramificada, que tenga de uno a cuatro
átomos de carbono, con carboxilo, o con alcoxicarbonilo
(-CO-O-(alquilo C_{1}-C_{3})),
de cadena lineal o ramificada, que tenga de uno a cuatro átomos de
carbono. Se prefiere que R_{5} represente uno cualquiera de los
siguientes: hidrógeno, bromo, cloro, metilo o hidroximetilo. Se
prefiere particularmente que R_{5} represente metilo. Si R_{5}
no representa hidrógeno, se prefiere que R_{5} esté situado
opuesto al grupo -OR_{4}, es decir, en el átomo de carbono en la
posición 5 en el anillo, con respecto al grupo propilamonio.
Los sustituyentes R_{6} y R_{7} están
conectados al mismo anillo de arilo, que es diferente del anillo de
arilo al que los sustituyentes R_{4} y R_{5} están conectados.
R_{6} y R_{7} pueden ser los mismos o diferentes. R_{6} y
R_{7} pueden representar independientemente uno cualquiera de los
siguientes: hidrógeno, metoxi, hidroxilo, carbamoílo, sulfamoílo,
halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo), trifluorometilo o un grupo
alquilo, de cadena lineal o ramificada, que tenga de uno a cuatro
átomos de carbono. Opcionalmente, este grupo alquilo puede ser
mono- o independientemente disustituido con hidroxilo, con un grupo
alcoxi, de cadena lineal o ramificada, que tenga de uno a cuatro
átomos de carbono, con carboxilo, o con alcoxicarbonilo
(-CO-O-(alquilo C_{1}-C_{3})),
de cadena lineal o ramificada, que tenga de uno a cuatro átomos de
carbono.
Se prefiere que al menos uno, preferiblemente
ambos, de R_{6} y R_{7} represente hidrógeno. Cuando uno, pero
no ambos, de R_{6} y R_{7} representa hidrógeno, se prefiere que
el otro (R_{7} o R_{6}, respectivamente) esté unido al átomo de
carbono en la posición 2 en el anillo, con respecto al grupo
propilamonio. Cuando ni R_{6} ni R_{7} representan hidrógeno,
se prefiere que uno esté unido al átomo de carbono en la posición 2
y el otro a uno cualquiera de los átomos de carbono en las
posiciones 3, 4 o 5, respectivamente, en el anillo, con respecto al
grupo propilamonio.
La nueva clase de compuestos según la presente
invención son agentes antimuscarínicos.
"Agentes antimuscarínicos" se refiere a
antagonistas de los receptores muscarínicos. Los ejemplos de agentes
antimuscarínicos conocidos incluyen tolterodina,
hidroxitolterodina,
2-(diisopropilamino)etil-1-fenilciclopentanocarboxilato,
propiverina, oxibutinina, trospio, darifenacina, temiverina,
ipratropio y tiotropio.
La Propiverina es
alfa.,alfa.-difenil-.alfa.-(n-propoxi)acetato
de
1-metil-4-piperidilo,
y se describe en la patente alemana del este 106.643 y en el
documento CAS 82-155841s (1975). La Oxibutinina es
4-(dietilamino)-2-butinilalfafenil-ciclohexanoglicolato
y se describe en la patente británica 940.540. El Trospio es
bencilato de cloruro de
3-alfa-hidroxispiro[1alfaH,5alfaH-nortropano-8,1-'pirrolidinio]
y se describe en la patente de EE.UU. 3.480.623, la Darifenacina es
3-pirrolidinacetamida,
1-[2-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)etil]-alfa,alfa-difenilo,
y se describe en la patente de EE.UU. 5.096.890. La Temiverina es
el éster .alfa, ciclohexil-.alfa.-hidroxi-,
4-(dietilamino)-1,1-dimetil-2-butinílico
del ácido bencenoacético, y se describe en la patente de EE.UU.
5.036.098. El Ipratropio es metobromuro de
8-isopropilnoratropina y se describe en la patente
de EE.UU. 3.505.337. El Tiotropio es
(1-alfa,2-beta,4-beta,5-alfa,7-beta)-7-[(hidroxidi-(2-tienil)acetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.02,4]nonano
y se describe en la patente europea EP 418.716.
Los compuestos de la invención presentan
propiedades anticolinérgicas. Por tanto, son útiles para el
tratamiento de trastornos mediados por la acetilcolina. En
particular, son útiles para tratar el asma, la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), la rinitis alérgica y la rinorrea debida
al resfriado común.
"Asma" se refiere a neumopatía crónica que
causa broncoconstricción (estrechamiento de las vías respiratorias)
debido a inflamación (hinchazón) y reforzamiento de los músculos
alrededor de las vías respiratorias. La inflamación también causa
un incremento en la producción de mucosidad, que causa tos que puede
continuar durante periodos prolongados. El asma se caracteriza por
episodios recurrentes de disnea, sibilancia, tos y compresión en el
pecho, denominados exacerbaciones. La gravedad de las exacerbaciones
puede oscilar de leves a con riesgo de muerte. Las exacerbaciones
pueden ser un resultado de la exposición a p.ej. infecciones
respiratorias, polvo, moho, polen, aire frío, ejercicio, estrés,
humo de tabaco y contaminantes en el aire.
"EPOC" se refiere a Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica, asociada principalmente con fumar cigarrillos
en el pasado y en el presente. Implica obstrucción del flujo de
aire, asociada principalmente con enfisema y bronquitis crónica. El
enfisema causa daño pulmonar irreversible por debilitamiento y
rotura de los alvéolos dentro de los pulmones. La Bronquitis
Crónica es una enfermedad inflamatoria, que incrementa la mucosidad
en las vías respiratorias e infecciones bacterianas en los
bronquios, dando como resultado flujo de aire obstruido.
"Rinitis alérgica" se refiere a rinitis
aguda o rinitis nasal, incluyendo rinitis polínica. Está causada por
alergenos tales como polen o polvo. Puede producir estornudo,
congestión, nariz moqueante y picor en la nariz, garganta, ojos y
oídos.
"Rinorrea debida al resfriado común" se
refiere a una descarga acuosa desde la nariz asociada a una
infección por virus, tal como el resfriado común. La rinorrea puede
ser causada por rinitis debida a una infección por virus (tal como
el resfriado común).
"Trastornos urinarios" y sus síntomas
incluyen algunos o todos de los siguientes: urgencia, frecuencia,
incontinencia, goteo de orina, enuresis, disuria, dificultad para
empezar la micción y dificultad para vaciar la vejiga. En
particular, los trastornos urinarios incluyen la incontinencia
urinaria, provocada, por ejemplo, por una vejiga urinaria inestable
o hiperactiva.
Una vejiga urinaria hiperactiva abarca variantes
de trastornos urinarios, incluyendo un detrusor hiperactivo
(inestabilidad del detrusor, hiperreflexia del detrusor) y urgencia
sensorial, así como síntomas de hiperactividad del detrusor, por
ejemplo incontinencia del impulso, urgencia, frecuencia urinaria, y
LUTS (síntomas del tracto urinario inferior, del inglés "Lower
Urinary Tract Symptoms"), incluyendo los síntomas urinarios
obstructivos, tales como la urinación lenta, el goteo al final de
la urinación, la incapacidad de orinar y/o la necesidad de hacer
fuerza para orinar con un caudal aceptable, o los síntomas de
irritación tales como la frecuencia, la vejiga hiperactiva seca,
y/o la
urgencia.
urgencia.
También se incluyen otras condiciones, que dan
lugar a frecuencia urinaria, urgencia y/o incontinencia del
impulso. Los desórdenes de vejiga hiperactiva también incluyen la
nocturnia y la incontinencia mixta. Aunque la vejiga hiperactiva
está a menudo asociada con la inestabilidad del músculo detrusor,
los desórdenes de la función de la vejiga también pueden ser
debidos a la neuropatía del sistema nervioso central (hiperreflexia
del detrusor) que incluye lesiones de la columna vertebral y del
cerebro, tales como la esclerosis múltiple y la apoplejía. Los
síntomas de vejiga hiperactiva también pueden proceder de, por
ejemplo, la obstrucción de la salida de la vejiga masculina
(normalmente debida a la hipertrofia prostática), de la cistitis
intersticial, del edema local y de la irritación debida a cáncer de
vejiga focal, de la cistitis por radiación debida a radioterapia en
la pelvis, y de la cistitis.
Los compuestos de la presente invención se usan
para tratar mamíferos, incluyendo el hombre y el caballo. Se
prefiere que el mamífero sea un ser humano.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en
la forma de base libre o de sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables o disoluciones de los mismos, se pueden llevar a formas
farmacéuticas adecuadas, tales como composiciones para
administración por la vía oral, rectal, transdérmica, parenteral,
nasal o pulmonar, de acuerdo con procedimientos farmacéuticos
aceptados. En particular, las composiciones se pueden administrar
por inhalación o insuflación. Tales composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la invención comprenden los compuestos de acuerdo con la
invención en asociación con materiales excipientes
farmacéuticamente aceptables compatibles, o diluyentes, como es
bien sabido en la técnica. Los excipientes pueden ser cualquier
material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para
administración, tal como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa,
celulosa microcristalina, almidón, sal sódica de glicolato de
almidón, hidrogenofosfato de calcio, estearato de magnesio, talco,
dióxido de silicio coloidal y similares. Tales composiciones
también pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos y
aditivos convencionales tales como: estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, tampones,
aglutinantes, disgregantes, lubricantes, antiapelmazantes,
antiadhesivos, propelentes y similares.
Los nuevos compuestos acordes con la presente
invención se pueden administrar de cualquier manera adecuada. Los
compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar en forma
sólida o líquida, tales como: comprimidos, cápsulas, polvos,
jarabes, elixires y similares, aerosoles, soluciones estériles,
suspensiones o emulsiones y similares. Se administran
ventajosamente por inhalación o insuflación. Cuando la forma de
administración es inhalación o insuflación, los compuestos están
preferiblemente en la forma de bien un aerosol o bien un polvo.
El término "cantidad eficaz" se refiere a
una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar el asma, la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la rinitis
alérgica, la rinorrea debida al resfriado común, o los trastornos
urinarios. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente"
incluyen todas las clases de tratamientos, incluyendo profilaxis.
En particular, "terapéuticamente eficaz" quiere decir que es
eficaz para el tratamiento anticolinérgico.
La dosis del compuesto específico acorde con la
invención variará dependiendo de su potencia, del modo de
administración, de la edad y del peso del paciente y de la gravedad
de la dolencia a tratar.
Las dosis administradas por inhalador, tal como
un inhalador de polvo seco (DPI) o un inhalador de dosis medida
(MDI), se dan preferiblemente como uno o dos soplos, que comprenden
preferiblemente la dosis diaria total. Para un paciente humano, se
prefiere que la dosificación esté en el intervalo de 1 microgramo (1
\mug) a un miligramo (1 mg).
Las dosis administradas por disolución en
nebulizador son generalmente dosis más altas que las dosis
administradas por el inhalador. Para un paciente humano, se
prefiere que la dosificación total dada por la disolución en
nebulizador esté en el intervalo de 1 microgramo (1 \mug) a diez
miligramos (10 mg).
Por tanto, una cantidad clínicamente eficaz de
los compuestos acordes con la invención es de aproximadamente 1
\mug a aproximadamente 10 mg. Se prefiere que la cantidad eficaz
sea de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 1 mg,
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1
mg.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar de una a cuatro veces al día. Es preferible administrar
los compuestos una vez o dos veces al día, más preferiblemente una
vez al día.
La forma farmacéutica para inhalación puede ser
un aerosol. La cantidad mínima de una distribución de aerosol es
aproximadamente 0,2 ml y la distribución de aerosol máxima es
aproximadamente 5 ml. La concentración de los compuestos acordes
con la invención puede variar siempre y cuando la cantidad total de
pulverización administrada esté dentro de la cantidad de
aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 ml y proporcione una
cantidad eficaz. Se conoce bien por los expertos en la materia que
si la concentración es mayor, se da una dosis menor para
administrar la misma cantidad eficaz.
El ingrediente no activo o excipiente puede ser
simplemente agua (estéril) con el pH ajustado a un valor en el que
el agente farmacéutico activo sea muy soluble. Se prefiere que el pH
esté en o cerca de 7. Alternativa y preferiblemente, el agente
portador no activo debe ser una solución salina fisiológica con el
pH ajustado apropiadamente. Los aerosoles para inhalación de
diversos agentes farmacéuticos son bien conocidos para los expertos
en la materia, incluyendo muchos aerosoles para el tratamiento del
asma.
Alternativamente, la forma de dosificación para
inhalación puede ser un polvo. Los polvos para inhalación de
diversos agentes farmacéuticos son bien conocidos para los expertos
en la técnica, incluyendo muchos polvos para tratar el asma. Cuando
la forma de administración es un polvo, los compuestos de acuerdo
con la invención se pueden administrar en forma pura o diluida con
un excipiente inerte. Cuando se usa un portador inerte, los
compuestos de acuerdo con la invención están mezclados de manera que
la cantidad total de polvo distribuida distribuya una "cantidad
eficaz" de los compuestos de acuerdo con la invención. La
concentración real del compuesto activo puede variar. Si la
concentración es menor, entonces se debe administrar más polvo; si
la concentración es mayor, se tiene que administrar menos material
total para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto activo
acorde con la
invención.
invención.
Para el tratamiento de la rinitis, en particular
rinitis debida al resfriado común, los compuestos acordes con la
invención se pueden administrar ventajosamente en combinación con
esteroides, cromoglicatos y descongestionantes (agonistas alfa).
Tales terapias de combinación son útiles en el tratamiento de la
rinorrea debida al resfriado común.
La invención será ilustrada adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos no limitantes y ensayos
farmacológicos.
\newpage
Tolterodina se refiere a
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenol,
también conocido como
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina,
un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Hidroxitolterodina se refiere a
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol,
un compuesto de la fórmula:
Farmacéuticamente aceptable se refiere a las
propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente
desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico
farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico/químico
considerando la composición, formulación, estabilidad, aceptación
del paciente y biodisponibilidad.
Sin elaboración adicional, se cree que un
experto en la materia, usando la descripción precedente, puede poner
en práctica la presente invención hasta su extensión más completa.
Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los
diversos compuestos y/o realizar los diversos procedimientos de la
invención y se tienen que interpretar como simplemente
ilustrativos, y no limitaciones de la descripción precedente en
cualquier manera en absoluto. Los expertos en la materia
reconocerán en seguida variaciones apropiadas de los procedimientos
tanto para los agentes reactivos como para las condiciones y
técnicas de reacción.
Todas las temperaturas están en grados
Celsius.
Éter se refiere a éter dietílico.
Solución salina fisiológica se refiere a una
solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9%.
Cuando se usan pares de disolventes, las
relaciones de disolventes usadas están en volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un
disolvente, la relación de sólido a disolvente está en peso/volumen
(p/v).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se mezcla tartrato de tolterodina (2,1 g) con
agua (45 ml) y tolueno (2,5 ml). Se añade carbonato de sodio (800
mg) a la suspensión. Se añade hidróxido de sodio (2,0 N; 1,5 ml). La
mezcla se extrae tres veces con tolueno (3 ml), guardando la fase
orgánica. Se añade carbonato de potasio anhidro a la fase orgánica
para disolver el tartrato de tolterodina, dando el compuesto del
título en disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
A la base libre de tolterodina (del Ejemplo 1,
0,5 M, 2,5 ml) en tolueno se le añade yoduro de metilo (1 ml). Se
añade acetonitrilo (5 ml) a la mezcla y se agita durante una noche a
20-25ºC. El disolvente se retira por inyección de
nitrógeno seco. Se añade acetona (1 ml) y hexano (2 ml) y la mezcla
se filtra a 20-25ºC para dar el compuesto del
título. Anál Calc. para C_{23}H_{34}INO: C, 59,10; H, 7,33; N,
3,00. Encontrado: C, 59,00; H, 7,44; N, 3,00. La identidad del
compuesto se ha verificado y caracterizado además por análisis de
RMN, espectrometría de masas y determinación de punto de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla sellada de bromuro de metilo
(100 g) y
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenol
(14 g) en acetona (100 ml) a -20-25ºC durante 4
días. Se enfría la mezcla a -10ºC y el precipitado se separa por
filtración y se lava con éter y se seca para dar el compuesto del
título, p.f. 189-191ºC (se descompone). Anál Calc.
para C_{23}H_{34}BrNO: C, 65,71; H, 8,15; Br, 19,00; N, 3,33.
Encontrado: C, 65,61; H, 8,34; Br, 19,12; N, 3,32.
[\alpha]_{D} (c=1, MeOH) + 25ºC. ^{1}NMR
[(CD_{3})_{2}SO) \delta 1,25, 2,18, 2,48, 2,81, 3,05,
3,89, 4,22, 6,70, 6,83, 7,08, 7,19, 7,33, y 9,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con yoduro de
etilo, se obtuvo el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con yoduro de
propilo, se obtiene el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con yoduro de
bencilo, se obtuvo el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con bromuro de
metilo y
2-{(1R)-3-[terc-butil(metil)amino]-1-fenilpropil}-4-metilfenol,
se obtiene el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol,
se obtiene el compuesto del título. Anál. Calc. para
C_{23}H_{34}INO_{2}: C, 57,14; H, 7,09; N, 2,90. Encontrado:
C, 56,33; H, 7,33; N, 2,76. HRMS Calc. 356,2589. Encontrado:
356,2588. ^{1}NMR [(CD_{3})_{2}SO] \delta 1,25,
2,48, 2,81, 3,05, 3,88, 4,26, 4,35, 4,94, 6,75, 6,98, 7,20, 7,33 y
9,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
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Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 3
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
10
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\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 3
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-[(1S)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
11
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\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 3
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
4-cloro-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol,
se obtuvo el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
12
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 3
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
4-bromo-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol,
se obtiene el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Una disolución de 2-[
(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenol
(0,9 g) en cloruro de acetilo (20 ml) se agita a temperatura
ambiente durante 18 h. El cloruro de acetilo se evapora, se añade
éter, y el precipitado de hidrocloruro de acetato de
2-(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenilo
se separa por filtración; p.f. 126-130ºC. Anál.
Calc. para C_{24}H_{33}NO_{2} \cdot HCl: C, 71,35; H, 8,48;
Cl, 8,78; N, 3,47. Encontrado: C, 71,02; H, 8,30; Cl, 8,64; N, 3,43.
[\alpha]_{D} (c=l, MeOH) +11º.
La sal hidrocloruro se reparte entre éter y una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase de éter se
separa y evapora para obtener la base libre del compuesto (A).
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Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con (A): acetato
de
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenilo,
se obtiene el compuesto del título (B).
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Ejemplo
14
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-metilpropanoato de
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenilo,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 3
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-(4-fluorofenil)propil]-4-metilfenol,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 3
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(trifluorometil)fenol,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
Se acila bromuro de
(3R)-3-[2-hidroxi-5-(hidroximetil)fenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
con bromuro de isobutirilo para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
Se acila bromuro de
(3R)-3-[2-hidroxi-5-(hidroximetil)fenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
con bromuro de acetilo, para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace pasar bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
del Ejemplo 2 a través de una columna de intercambio iónico para
retirar el ión bromuro y generar el compuesto del título.
Hacer reaccionar el compuesto anterior con una
cantidad equivalente de un ácido, tal como ácido metanosulfónico,
ácido clorhídrico, ácido acético o ácido succínico, genera otras
sales del compuesto del título.
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Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
(3R)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropan-1-amina,
se obtiene el compuesto del título; p.f. 211ºC (se descompone).
Anál Calc. para C_{24}H_{36}INO; C, 59,87; H, 7,54; N, 2,91.
Encontrado: C, 59,78; H, 7,56; N, 2,99. [\alpha]_{D} (c =
1, MeOH) + 13º.
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Ejemplo
21
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenol
(1,0 g) en cloruro de butirilo (5 ml) se calienta a reflujo durante
90 min. Se añade éter, y el precipitado de hidrocloruro de butirato
de 2-[(1R)-3-(diisopropil-
amino)-1-fenilpropil]-4-metilfenilo se separa por filtración; p.f. 116-119ºC. Anál. Calc. para C_{26}K_{31}NO_{2} \cdot HCl; C, 72,28; H, 8,86; Cl, 8,21; N, 3,24. Encontrado: C, 72,25; H, 8,71; Cl, 8,17; N, 3,25. [\alpha]_{D} (c = 1, MeOH) +20º.
amino)-1-fenilpropil]-4-metilfenilo se separa por filtración; p.f. 116-119ºC. Anál. Calc. para C_{26}K_{31}NO_{2} \cdot HCl; C, 72,28; H, 8,86; Cl, 8,21; N, 3,24. Encontrado: C, 72,25; H, 8,71; Cl, 8,17; N, 3,25. [\alpha]_{D} (c = 1, MeOH) +20º.
La sal hidrocloruro se reparte entre éter y una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase de éter se
separa y evapora para obtener la base libre del compuesto del título
(A).
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Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con (A):
butirato de
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-metilfenilo,
se obtiene el compuesto del título; p.f. 175ºC (se descompone).
Anál. Calc. para C_{27}H_{40}INO_{2}: C, 60,33; H, 7,50; N,
2,61. Encontrado: C, 60,37; H, 7,52; N, 2,58.
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Ejemplo
22
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Se hidrolizó con metanol yoduro de
(3R)-3-[2-(butiriloxi)-5-metilfenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
(del Ejemplo 22), dando como resultado el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
23
Una disolución de bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
(4,2 g, 0,01 mol) en agua (50 ml) se neutraliza mediante la adición
de 1 equivalente de disolución de hidróxido de sodio 2 N (5,0 ml).
El disolvente se evapora, y el aceite residual se cromatografía para
separar el
2-{(1R)-3-[diisopropil(metil)amonio]-1-fenilpropil}-4-metilbencenolato
del bromuro de sodio. El producto se reconstituye en acetona, y se
añade una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo
para dar un precipitado del compuesto del título.
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Ejemplo
24
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-{(1R)-3-[(5-hidroxipentil)(isopropil)amino]-1-fenilpropil)-4-metilfenol,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
25
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-5-metilfenol,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
26
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
2-[3-(diisopropilamino)-1-(2-hidroxi-5-metilfenil)propil]-4-metilfenol,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
27
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxi-benzamida,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
28
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y no haciendo variaciones críticas, pero empezando con
N,N-diisopropil-3,3-bis
(2-metoxifenil)propan-1-amina,
se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo
29
Un matraz erlenmeyer de 5 l se cargó con 250 g
(526 mmol) de tartrato de tolterodina, agua (2000 ml), y cloruro de
metileno (2000 ml). Se añadió una disolución de 84 g de NaOH al 50%
diluido con 200 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El
pH se mantuvo en el intervalo de 8-9. Ambas fases
resultantes son transparentes e incoloras.
Se separaron las fases, y la fase acuosa se lavó
con cloruro de metileno (1000 ml). Las fases orgánicas combinadas
se concentraron en el evaporador rotatorio (baño de 60ºC). Se
determinó el peso del residuo. El residuo se disolvió en acetona
(1000 ml), y se añadieron 263 ml (2,84 mol) de yoduro de metilo,
todo en una sola porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche.
La suspensión resultante se filtró, se lavó con
acetona (250 ml) y se secó en la estufa de vacío a 50ºC durante una
noche.
Esto proporcionó 230 g del producto deseado,
yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio.
La utilidad de los compuestos acordes con la
invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes
ejemplos.
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Ejemplo
I
Se llevaron a cabo ensayos de unión del receptor
muscarínico de subtipo M1-M5. En resumen, se dejó
que se uniera [3]H-metilescopolamina a
membranas de diversas líneas celulares mamíferas recombinantes, cada
una con una sobreexpresión de un subtipo de receptor particular. Se
realizó un ensayo de desplazamiento de radioligando en equilibrio
usando el compuesto del título del ejemplo 2, yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
(un compuesto de amonio cuaternario acorde con la invención), y
para comparación los siguientes agentes anticolinérgicos:
tolterodina, hidroxitolterodina, ipratropio y atropina. Los valores
K_{i} resultantes, mostrados en la Tabla II, son promedios de
muestras duplicadas a cada dosis en una curva de
dosis-respuesta de 11 puntos, usando intervalos
semilogarítmicos.
\newpage
Así, el compuesto del título del ejemplo 2,
yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
acorde con la invención, tiene una alta afinidad y poca o ninguna
selectividad para ninguno de los subtipos
M_{1}-M_{5} del receptor muscarínico. Los
valores K_{i} obtenidos para el yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
están en el mismo intervalo que los valores Kt para la tolterodina,
hidroxitolterodina, ipratropio y atropina.
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Ejemplo
II
Se obtuvieron ratones BALB/c hembra, intervalo
de peso 19-22 g, de Charles River Laboratories
(Kingston, NC). Se les proporcionó comida y agua a voluntad. Todos
los procedimientos en estos estudios cumplían la Animal Welfare Act
Regulation, 9CFR Partes 1 y 2, Publicación (NTH)
85-23, 1985.
Los compuestos para administración en aerosol se
prepararon en Solución Salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco,
estéril.
Se pusieron los ratones en una cámara de
exposición, para nariz sólo, de estilo carrusel, y se dejó que
inhalaran aerosoles durante cinco minutos usando un nebulizador ICM
SPAG-2. Este nebulizador generó un tamaño medio de
partícula de aerosol de 1,3 micrómetros a una velocidad de
aproximadamente 0,25 ml/minuto.
Diez minutos, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 36
horas o 48 horas después, los ratones fueron transladados a cámaras
de pletismógrafo de cuerpo entero. Se indujo broncoconstricción en
los ratones mediante la administración de un aerosol de metacolina
(MC) de 80 mg/ml en las cámaras de pletismógrafo durante 5 minutos.
Se dejó que los ratones inhalaran un aerosol que contenía 80 mg/ml
de metacolina después de un tratamiento por inhalación con
vehículo, o 80 mg/ml de metacolina después de un tratamiento por
inhalación con 0,072, 0,144 ó 1,44 mg/ml del compuesto del título
del ejemplo 2, es decir, yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfeni1)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
o 80 mg/ml de metacolina después de un tratamiento por inhalación
con 1,24 mg/ml de bromuro de ipratropio. Se determinó la pausa
mejorada media (resistencia pulmonar). Para determinar la línea de
base, se administró también por separado aerosol de solución salina
(sin metacolina) a los ratones.
Los resultados se muestran en la fig. 1 (1,44
mg/ml del compuesto del título del ejemplo 2 y 1,24 mg/ml de
bromuro de ipratropio), la fig. 2 (0,144 mg/ml del compuesto del
título del ejemplo 2), y la fig 3 (0,072 mg/ml del compuesto del
título del ejemplo 2).
Incrementar las dosis del compuesto del título
del ejemplo 2 produce duraciones de la acción crecientes. En la
fig. 1, la inhalación de aerosoles generados a partir de una
disolución que contenía 1,44 mg/ml del compuesto del título del
ejemplo 2 produjo un bloqueo completo de la broncoconstricción
inducida por metacolina hasta 36 horas después de la
administración. El bromuro de ipratopio (1,24 mg/ml) no mostró una
acción igualmente sostenida. La inhalación de aerosoles generados a
partir de disoluciones que contenían 0,144 mg/ml (fig. 2) ó 0,072
mg/ml (fig. 3), respectivamente, del compuesto del título del
ejemplo 2 impidió la broncoconstricción inducida por metacolina
hasta 24 ó 8 horas, respectivamente, después de la
administración.
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Ejemplo
III
Se obtuvieron y alimentaron ratones BALB/c
hembra como en el ejemplo II. Los compuestos se prepararon y se
administraron a los ratones (aerosol) como en el ejemplo II.
Diez minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas o 4
horas después, se pusieron los ratones en cámaras de pletismógrafo,
y se indujo broncoconstricción en los ratones mediante la
administración de un aerosol de 80 mg/ml de metacolina. Se dejó que
los ratones inhalaran un aerosol que contenía 80 mg/ml de metacolina
después de un tratamiento por inhalación con vehículo, o 80 mg/ml
de metacolina después de un tratamiento por inhalación con 1,46
mg/ml de tolterodina, o 80 mg/ml de metacolina después de un
tratamiento por inhalación con 1,44 mg/ml del compuesto del título
del ejemplo 2, es decir, yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio.
Los resultados se muestran en la fig. 4. Es
obvio, a partir de la fig. 4, que el compuesto del título del
ejemplo 2 tiene un efecto pronunciado sobre la resistencia pulmonar.
Además, los efectos broncodilatadores del compuesto del título del
ejemplo 2 exhiben una duración prolongada.
\newpage
Ejemplo
IV
Se obtuvieron y alimentaron ratones BALB/c
hembra como en el ejemplo II. Los compuestos se prepararon y se
administraron a los ratones (aerosol) como en el ejemplo II.
Diez minutos, 2 horas, 4 horas, 8 horas o 24
horas después, se pusieron los ratones en cámaras de pletismógrafo,
y se indujo broncoconstricción en los ratones mediante la
administración de un aerosol de 80 mg/ml de metacolina. Se dejó que
los ratones inhalaran un aerosol que contenía 80 mg/ml de metacolina
después de un tratamiento por inhalación con vehículo, o 80 mg/ml
de metacolina después de la inhalación con 1,44 mg/ml del compuesto
del título del ejemplo 2, es decir, yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
o 80 mg/ml de metacolina después de la inhalación con 1,24 mg/ml de
bromuro de ipratropio.
Los resultados se muestran en la fig 5. Se puede
concluir que los efectos broncodilatadores del compuesto del título
del ejemplo 2 tienen una duración más larga cuando se comparan con
el bromuro de ipratropio.
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Ejemplo
V
Se tomaron muestras de sangre de los ratones en
el ejemplo II por punción cardíaca bajo anestesia con isoflurano a
2,5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 2 horas, 4 horas, 8 horas, o 12
horas después de un tratamiento con el fármaco en aerosol.
Las muestras se recogieron en tubos que
contenían EDTA y se centrifugaron a 12000 x g durante cuatro
minutos. Se retiró el plasma y se almacenó a -70ºC hasta el
ensayo.
Las muestras de plasma se extrajeron mediante
una técnica de extracción líquido/líquido. Los niveles en plasma
del compuesto del título del ejemplo 2 se determinaron por
ESI-LC/MS/MS usando un espectrómetro de masas PE
SCIEX API 4000 en modo de ión positivo. Cromatográficamente, el
analito y el patrón interno se resolvieron en una columna
Phenomenex Phenyl-Hexyl usando una elución
isocrática. El límite de cuantificación fue 24 pg/ml.
Las concentraciones en plasma del compuesto del
título del ejemplo 2 después de la exposición al aerosol
(inhalación) se resumen en la tabla III y la fig. 6.
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Las dosis dadas a los pulmones fueron
proporcionales a las concentraciones que aparecieron en el plasma.
De manera importante, la exposición sistémica (plasma) fue muy
baja, lo que indica que el compuesto del título del ejemplo 2
reside durante un tiempo prolongado en el pulmón. o se correlaciona
bien con su larga duración de acción.
\newpage
Ejemplo
VI
(Comparativo)
Se obtuvieron y alimentaron ratones BALB/c
hembra como en el ejemplo II. Se preparó L-tartrato
de tolterodina para administración en aerosol en disolución de
tampón fosfato estéril a concentraciones de 0,1, 0,5 y 1,0 mg/ml, y
se administró a los ratones (aerosol) como en el ejemplo II.
Se recogieron muestras de sangre a 2,5 minutos,
15 minutos, 30 minutos, 1 hora o 2 horas después del tratamiento
con el fármaco en aerosol. Las muestras de sangre se prepararon como
en el ejemplo VI. Las muestras se analizaron usando un
espectrómetro de masas PE SCIEX API 3000. Cromatográficamente, el
analito y el patrón interno se resolvieron en una columna Zorbax
ACE Phenyl usando una elución en gradiente. El límite de
cuantificación fue 100 pg/ml.
La Figura 7 muestra las concentraciones en
plasma de tolterodina después de la inhalación de disoluciones
nebulizadas a 0,1, 0,5 o 1,0 mg/ml. Los niveles en plasma para la
concentración de 0,1 mg/ml estuvieron en o por debajo de los
límites de detección. Claramente, la tolterodina es absorbida
rápidamente en la circulación. El nivel en plasma de la tolterodina
es aproximadamente un orden de magnitud más alto que el nivel
correspondiente del compuesto del título del ejemplo 2 (ejemplo V,
fig 6).
Esto demuestra que aunque la tolterodina se
extiende sistémicamente de manera rápida, los compuestos acordes
con la invención tienen una duración de acción incrementada, con
implicaciones locales (es decir, para tratar asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis alérgica o rinorrea
debida al resfriado común).
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Ejemplo
VII
Se realizaron ensayos de unión con receptores
muscarínicos de subtipos Mx-Ms. Se determinaron los
valores Ki para los compuestos de título de los ejemplos 3, 8 y
31-34 (todos compuestos de amonio cuaternario
acordes con la invención). Los valores Ki resultantes se muestran
en la Tabla IV.
Así, los compuestos de título de los Ejemplos
nos. 3 y 8, acordes con la invención, tienen una alta afinidad y
poca o ninguna selectividad para ninguno de los subtipos
M_{1}-M_{5} de receptor muscarínico.
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Ejemplo
VIII
Se indujo broncoconstricción en ratones BALB/c
mediante la administración de metacolina. los compuestos de título
de los Ejemplos 3, 8 y 31-34 (todos compuestos de
amonio cuaternario acordes con la invención) fueron administrados a
los ratones por inhalación de 1 mg/ml (equivalentes de base libre
(EBL)) de cada compuesto. La inhibición resultante de la
broncoconstricción inducida por metacolina se determinó a 10 min,
así como a 24 h y 48 h, o 36 h, después de la dosificación. Los
resultados se muestran en la siguiente Tabla V.
Ejemplo
A
Una mujer de 65 años de edad con una historia de
EPOC crónica con FEV_{1} de 1,5 litros se trata por disnea con
yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
en una formulación en aerosol, 1 mg cada 12 h, de manera continua.
Después de dos semanas de terapia, la tolerancia a la disnea
mejora.
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Ejemplo
B
Un hombre de 50 años de edad con una historia de
EPOC crónica con FEV_{1}/FVC de 60% se trata por disnea con
bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
en una formulación en aerosol, 2 mg cada 8 h, de manera continua.
Después de una semana de tratamiento, la relación FEV_{X}/FVC
mejora hasta aproximadamente 65%.
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Ejemplo
C
Una mujer de 25 años de edad con una historia de
asma con un pico de flujo matutino menor que 2 l/s se trata con
polvo de yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
0,1 mg cada 8 h, de manera continua. El tratamiento mejora el pico
de flujo hasta 4-5 l/s.
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Ejemplo
D
Un hombre de 35 años de edad con una historia de
asma grave con un pico de flujo matutino de 5 l/s se trata con
polvo de bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
6 mg una vez al día, de manera continua. Después de una semana de
tratamiento, el pico de flujo mejora hasta 9 l/s.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E
Una mujer de 45 años de edad con una historia de
asma grave con un pico de flujo matutino menor que 3 l/s se trata
con yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio
en una formulación en aerosol, 2 mg tres veces al día, de manera
continua. Después de una semana de tratamiento, el pico de flujo
mejora hasta 6 l/s.
Claims (28)
1. Un compuesto de amonio cuaternario de la
fórmula
y cualquier estereoisómero del
mismo, en el
que
R_{1}, R_{2} y R_{3} representan
independientemente alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con fenilo o hidroxilo, o ambos,
R^{4} representa
- -H
- -CH_{3}, ó
- -CO-R4-1, en donde R_{4-1} representa
- -(alquilo C_{1}-C_{4}),
- -(alcoxi C_{1}-C_{4}), o
- -NR_{4-2}R_{4-3}, en donde R_{4-2} y R_{4}._{3}
representan independientemente -H ó
-(alquilo
C_{1}-C_{4});
R_{5}, R_{6} y R_{7} representan
independientemente
- -H
- -OCH_{2},
- -OH,
- -CONH_{2},
- -SO_{2}NH_{2},
- -F, -Cl, -Br, -I,
- -CF_{3}, ó
- -(alquilo C_{1}-C_{4}), opcionalmente sustituido con uno o dos
- -OH,
- -(alcoxi C_{1}-C_{4}),
- -COOH, ó
- -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{3}); y
X^{-} representa un anión de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que el estereocentro de carbono es (R).
3. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que el estereocentro de carbono es (S).
4. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, que es una mezcla de estereoisómeros.
5. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2} y
R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{3}.
6. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 5, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2} y
R_{3} representa isopropilo.
7. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 5, en el que al menos dos de R_{1}, R_{2} y
R_{3} representan isopropilo.
8. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 5, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2} y
R_{3} representa metilo.
9. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 5, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2} y
R_{3} representa etilo.
10. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que R_{4} representa -H, -CH_{3} ó
-CO-R_{4-1}, en donde
R_{4-1} representa alquilo
C_{1}-C_{4}.
11. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 10, en el que R_{4} representa -H.
12. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que R_{5} representa -H, -Br, -CI,
-CH_{3} ó -CH_{2}OH.
13. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que R_{5} representa -CH_{3}.
14. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que al menos uno de R_{6} y R_{7}
representa -H.
15. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que tanto R_{6} como R_{7} representan
-H.
16. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, en el que X^{-} se selecciona del grupo que
consiste en los aniones de los siguientes ácidos: tartárico,
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico,
nítrico, cítrico, metanosulfónico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH, donde n es 0
a 4, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH, donde n es
1 a 4, HOOC-CH=CH-COOH, y
benzoico.
17. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 16, en el que X^{-} se selecciona del grupo que
consiste en yoduro, bromuro y cloruro.
18. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 17, en el que X^{-} representa yoduro.
19. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 17, en el que X^{-} representa cloruro.
20. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 17, en el que X^{-} representa bromuro.
21. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-N-etil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3-fenil-N-propilpropan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-N-bencil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-N-(terc-butil)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-dimetil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-3-[2-hidroxi-5-(hidroximetil)fenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxifenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3S)-3-(2-hidroxifenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-(5-cloro-2-hidroxifenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-3-[2-(acetiloxi)-5-metilfenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-3-[2-(isobutiriloxi)-5-metilfenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-[2-(isobutiriloxi)-5-hidroximetilfenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-{2-(acetiloxi)-5-[(acetiloxi)metil]fenil}-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
2-{(1R)-3-[diisopropil(metil)amonio]-1-fenilpropil}-4-metilbenzenolato,
yoduro de
(3R)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-3-[2-(butiriloxi)-5-metilfenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
cloruro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
5-hidroxi-N-[(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil)-N-isopropil-N-metilpentan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-4-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
3,3-bis(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metilpropan-1-aminio,
yoduro de
(3R)-3-[5-(aminocarbonil)-2-hidroxifenil]-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
yoduro de
3,3-bis(2-metoxifenil)-N,N-diisopropil-N-metilpropan-1-aminio.
22. Un compuesto de amonio cuaternario según la
reivindicación 21, que se selecciona del grupo que consiste en
yoduro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio,
y
cloruro de
(3R)-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-N-metil-3-fenilpropan-1-aminio.
23. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de amonio
cuaternario según una cualquiera de las reivindicaciones
1-22 y un excipiente farmacéutico adecuado para el
mismo.
24. Un compuesto de amonio cuaternario según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para el uso
como medicamento.
25. Uso de un compuesto de amonio cuaternario
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22
para la fabricación de un medicamento para tratar el asma.
26. Uso de un compuesto de amonio cuaternario
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22
para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
27. Uso de un compuesto de amonio cuaternario
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22
para la fabricación de un medicamento para tratar la rinorrea
debida al resfriado común.
28. Uso de un compuesto de amonio cuaternario
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22
para la fabricación de un medicamento para tratar la rinitis
alérgica.
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