ES2310417T3 - Procedimiento para tratar la insuficiencia renal. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS PROCEDIMIENTOS DE CONTROL DEL METABOLISMO FOSFATICO Y DE LA ACIDOSIS METABOLICA EN PACIENTES QUE PADECEN DE INSUFICIENCIA RENAL Y DE HIPERFOSFATENIA ASOCIADA O PACIENTES PREDISPUESTOS A DESARROLLAR UNA PATOLOGIA HIPERFOSFATENICA. EL PROCEDIMIENTO DE ESTA INVENCION CONSISTE EN ADMINISTRAR A UN PACIENTE UN COMPUESTO A BASE DE HIERRO SELECCIONADO EN EL GRUPO FORMADO POR EL CITRATO FERRICO, EL ACETATO FERRICO Y COMBINACIONES DE ESTOS. EL BENEFICIO TERAPEUTICO SE PUEDE REALIZAR DE ACUERDO CON DICHO PROCEDIMIENTO ADMINISTRANDO EL COMPUESTO POR VIA ORAL A UN PACIENTE, ESTANDO EL COMPUESTO EN CONTACTO CON EL FOSFATO INGERIDO EN EL TRACTO DIGESTIVO DEL PACIENTE, IMPIDIENDO ESTO SU ABSORCION EN EL INTESTINO.
Description
Procedimiento para tratar la insuficiencia
renal.
La presente invención se refiere en general al
control de la retención de fosfato y particularmente de la
insuficiencia renal e hiperfosfatemia asociada.
Fosfato se excreta principalmente a través del
riñón. Por lo tanto la retención de fosfato se produce
inevitablemente en la insuficiencia renal. La restricción de
fosfato juega un papel importante en la reducción del deterioro de
la función renal así como del tejido blando en la insuficiencia
renal. Una alta ingesta de de fósforo en la dieta en la
insuficiencia renal experimental empeora la función renal (Haut,
L.L., Kidney Int 17: 722-731 (1980); Karlinsky, D.
et al., Kidney Int 17: 293-302 (1980)) y una
baja ingesta de fósforo detiene la progresión de insuficiencia
renal crónica. Lumlertgul, D. et al., Kidney Int 29:
658-666 (1986). Los estudios recientes han
demostrado que la restricción de fosfato o bien incrementa el
calcitriol en plasma (el más potente metabolito de la vitamina D) y
suprime el hiperparatiroidismo secundario (Portale, A. A. et
al., J. Clin. Invest 73: 1580-1589 (1989);
Kilav, R. et al., J. Clin. Invest 96: 327-333
(1995); López, H. et al., Am. J. Physiol 259: F
432-437 (1990)), o inhibe directamente la
proliferación de las células paratiroides.
Naveh-Many, T. et al., Am. Soc. Nephrol 6:
968 (1995). Tomados conjuntamente, el mantenimiento de una
concentración normal en plasma y contenido en los tejidos de fosfato
es un medio importante para prevenir el hiperparatiroidismo
secundario, osteodistrofia renal y calcificación de tejido blando en
la insuficiencia renal.
La restricción de fosfato en la dieta es difícil
de lograr la diálisis tres veces a la semana solo pueden no
eliminar el fosfato absorbido al día. Por lo tanto, los agentes de
unión de fosfato se han empleado en general para controlar el
metabolismo d fosfato en la insuficiencia renal. Durante los últimos
30 años el nefrólogo ha estado usando carbonato de aluminio o
hidróxido de aluminio como agente de unión de fosfato. Las
preocupaciones con relación a la toxicidad de de aluminio en la
insuficiencia renal han incrementado de pronto de uso de carbonato
de calcio y acetato de calcio y el cese en el uso de los compuestos
de aluminio. Sin embargo, carbonato de calcio u otras preparaciones
de calcio no son solamente inadecuadas para eliminar todo el
fosfato de la dieta ingerido, sino también proporcionan demasiado
calcio a los pacientes de enfermedad renal de fase final (ESRD).
En 1943, se usó citrato de amonio férrico en dos
pacientes con insuficiencia renal crónica durante varios meses para
reducir el fosfato en plasma. Liu, S.H., et al., Medicine,
Baltimore 22: 1031-1061 (1943). El efecto
secundario reseñado fue diarrea. Sin embargo, el citrato de amonio
férrico puede no ser un compuesto ideal debido a que contiene una
gran cantidad de amonio cuando se usa en dosis terapéuticas (4 a 12
gm al día). El amoníaco liberado desde este compuesto puede
conducir a efectos secundarios tales como irritación del estómago e
intestino. Además, este compuesto no es seguro para usar en los
pacientes con insuficiencia renal con enfermedades hepáticas ya que
pueden conducir a coma hepático.
Además, los estudios de animales han demostrado
que mientras tanto las sales de aluminio como férricas reducen el
fosfato en plasma y excreción del fosfato urinario, también reducen
de manera drástica las cenizas del hueso o el fósforo en el hueso.
Cox, G. et al., J. Biol. Chem 92: Xi-Xii
(1931). Por ejemplo, de crecimiento de las ratas alimentadas con
sales féricas tenían un retraso en el crecimiento, hipofosfatemia,
considerable pérdida de ceniza ósea y contenido de en peso total de
calcio y fósforo. Las ratas desarrollaron raquitismo en un mes en
la restricción severa de fosfato. Brock, J. et al., J. Pediat
4: 442-453 (1934); Rehm, P. et al., J.
Nutrition 19: 213-222 (1940). Las sales férricas
también produjeron raquitismo severo e hipofosfatemia en pollitos
de un día old de edad. Deobald, H. et al., Am. J. Physiol
111: 118-123 (1935).
De este modo existe una necesidad urgente en la
comunidad médica del desarrollo de un ligante eficaz de fosfato en
el fosfato de unión en la insuficiencia renal. De acuerdo con lo
anterior, un objeto de la invención es proporcionar un
procedimiento para controlar la hiperfosfatemia y retención de
fosfato utilizando un compuesto de unión a fosfato. Otro objeto de
esta invención es proporcionar un procedimiento para corregir la
acidosis metabólica en la insuficiencia renal. Todavía es otro
objeto de la presente invención proporcionar una composición en una
forma de dosificación oral para inhibir la absorción del fosfato de
la dieta y/o corregir la acidosis metabólica.
De acuerdo con esta invención, los compuestos
que contienen iones férricos incluyendo citrato férrico y acetato
férrico, se emplean como agentes para prevenir la absorción de
fosfatos ingeridos en el tracto digestivo. Los compuestos también
se pueden emplear para corregir la acidosis metabólica. Los
compuestos se pueden utilizar de acuerdo con esta invención en una
forma de dosificación oral para unir y por lo tanto prevenir la
absorción del fosfato ingerido desde el intestino. Se cree que una
dosis de 1 gramo de citrate férrico y/o acetato férrico se pueden
unir a aproximadamente 40 mg de fósforo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar por lo tanto para reducir la retención de fosfato y
corregir la acidosis metabólica en la insuficiencia renal. Además,
la absorción de hierro a partir de los compuestos que contienen
iones férricos también es beneficiosa en el tratamiento de pacientes
con insuficiencia renal, como anemia y deficiencia de hierro
frecuentemente se produce en la insuficiencia renal, especialmente
en pacientes que reciben eritropoyetina.
Aunque sin querer estar sujeto a las
limitaciones de ninguna teoría, se cree que el citrato férrico y
acetato férrico reaccionan con fosfato y precipitan fosfato en
forma de fosfato férrico o fosfato ferroso que es insoluble y no se
puede absorber en el intestino. También se cree que el citrato
absorbido a partir de o bien el citrato férrico o el acetato
férrico que se convierte en citrato, se convierte en bicarbonato que
corrige la acidosis metabólica.
Otras características y ventajas de la presente
invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y
reivindicaciones anexas.
Se proporcionan las composiciones de control de
los niveles de fosfato en suero y acidosis metabólica en los
pacientes que sufren de insuficiencia renal e hiperfosfatemia
asociada o pacientes predispuestos para el desarrollo de una
afección hiperfosfatémica. El uso de de acuerdo con esta invención
comprende la administración a un paciente de un compuesto que
contiene iones férricos seleccionado entre el grupo constituido por
citrato férrico, acetato férrico, y sus combinaciones. El beneficio
terapéutico se puede realizar de acuerdo con tal procedimiento
mediante la administración del compuesto por vía oral a un paciente
para unirse al fosfato ingerido en el tracto digestivo del
paciente, y por lo tanto evitar la absorción intestinal.
En una realización preferida de esta invención,
los compuestos que contienen sales férricas se formulan en forma de
una forma de dosificación terapéutica para la administración oral a
un paciente aquejado de hiperfosfatemia o predispuesto a
desarrollar esa afección. De este modo, los compuestos que contienen
sales férricas se pueden formular en forma de una suspensión de
líquido o de gel, o en una forma de dosificación sólida unitaria tal
como un comprimido o cápsula. Los procedimientos y excipientes para
la preparación de las formas de dosificación tanto de gel como de
sólido se conocen bien en la técnica. Se apreciará que la
composición de la presente invención se puede emplear en una forma
farmacéuticamente aceptable tal como un éster, sal, o en forma de un
profármaco.
La forma de dosificación oral se debe formular
para que contenga suficiente compuesto que contiene iones férricos
para unirse, tras la ingestión por el paciente, suficiente fosfato
ingerido en el tracto intestinal del paciente para inhibir la
absorción de fosfato ingerido y por lo tanto reducir la probabilidad
de o bien el desarrollo de de una afección hiperfosfatémica o la
complicación de de una afección de hiperfosfatémica ya existente.
De este modo, cada dosis oral de composición que contiene sales
férricas terapéuticas de acuerdo con esta invención pueden contener
entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg que contiene
sales férricas. Una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos que contienen sales férricas a administrar dependerá de
la gravedad de la afección del paciente, la naturaleza de la dieta
del paciente y la capacidad de unión del compuesto que contiene
iones férricos usados en la formulación. Por "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para
lograr un resultado deseado seleccionado de acuerdo con la presente
invención, sin efectos fisiológicos adversos excesivos; siendo el
resultado deseado en general una reducción observable clínicamente
en la absorción de fosfato ingerido y/o una corrección en la
acidosis metabólica. Las dosificaciones de los compuestos a
administrar de acuerdo con esta invención se puede así alterar, si
es necesario, que corresponde al nivel de unión de fosfato requerido
en el tracto digestivo del paciente. Una dosificación diaria de
aproximadamente 5 g a aproximadamente 10 g se espera que sea
eficaz.
Como se describe en detalle más adelante, en los
estudios in vivo que utilizan ratas, aproximadamente 1 g de
hierro (Fe^{+++}) se une a aproximadamente 130 mg y 180 mg de
fósforo en ratas normales y con insuficiencia renal,
respectivamente, o 1 g de citrato férrico se une a 30 mg y 40 mg de
fósforo en ratas normales y con insuficiencia renal,
respectivamente. Cada animal consume aproximadamente 24 g de
alimento que contiene 220 mg de hierro al día. Se cree que el
citrato férrico y acetato férrico tendrá la misma potencia de unión
en sujetos humanos. Además, la ingestión de 4 g compuesto que
contiene iones férricos por kg. de rata, no provocó efectos
adversos.
Se debe apreciar que mientras esta infección
preferiblemente contempla la administración oral de la composición
de la presente invención, nada en el presente documento se debe
considerar que limita el modo de administración. Tanto la vía oral
como sistémica de administración puede ser apropiada. Además,
también se contemplan los regímenes de terapia de combinación en la
presente invención. También se apreciará que los compuestos
utilizados en las composiciones y procedimientos de la presente
invención se pueden administrar de acuerdo con la presente
invención en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable,
preferiblemente uno que sea tanto no tóxico como adecuado para el
modo específico de administración. Los compuestos se pueden formular
para la administración mediante procedimientos bien conocidos en la
técnica farmacéutica.
Los aspectos anteriores y otros de la invención
se pueden entender mejor junto con los siguientes ejemplos, que se
presentan para propósitos de ilustración y no a modo de
limitación.
Ejemplo específico
1
Efecto de unión de fosfato de citrato férrico
en ratas normales. Ratas macho normales
Sprague-Dawley (N = 6) se alimentaron con dieta en
polvo de rata normal que contiene 1,02% de P y 0,95% de Ca (ICN
Biomedicals Inc. Cleveland, OH) durante dos semanas. Se verificó el
contenido en P en la dieta. Se usó alimento en polvo para evitar la
contaminación de alimento de orina y deposición. Otras seis ratas
normales se alimentaron con la misma dieta pero conteniendo 4% de
citrato férrico durante dos semanas. Todos los animales se alujaron
en jaulas metabólicas individuales cada una. Cada peso corporal de
rata, producción de orina, excreción de deposición y consumo de
alimento se controlaron diariamente durante 2 semanas cuatro días a
la semana. Los datos semanales de las deposiciones diarias y orinas
se reunieron conjuntamente y se expresaron como una media por día
para cada semana. Se recogió sangre una vez a la semana para las
mediciones de fósforo en plasma, creatinina y al final del estudio
hormona paratiroides [PTH] en sangre, calcitriol y concentraciones
de hierro también.
Los efectos de unión de fosfato de los
compuestos férricos se estudió en ratas con insuficiencia renal. La
insuficiencia renal se logró mediante nefrectomías subtotales. Dos
tercios de un riñón se retiraron quirúrgicamente y el otro riñón se
retiró mediante incisión lateral tres días más tarde. La función
renal se redujo en estos animales hasta aproximadamente 50% del
normal. La insuficiencia renal era similar entre los cuatro grupos
de animales a lo largo de las observaciones Los animales se
dividieron en cuatro grupos [cada grupo = 7 ratas]. Las ratas del
grupo de control se alimentaron durante 4 semanas con dieta en polvo
de rata normal que contenía 1,02% de P y 0,95% de Ca como antes.
Los otros tres grupos de animales se alimentaron durante 4 semanas
con una dieta que contenía 5% de citrato de amonio férrico
[contiene 16,5- 18,5% de Fe], 4,4% FeCl_{3}\cdot6H_{2}O [P.
M. 270,2], o 4% de citrato férrico [FeC_{6}H_{5}O_{7'} P. M.
245], respectivamente. Las tres últimas dietas contienen 0,95 g de
Fe por 100 g de alimento. Se controlaron el peso corporal de la
rata, producción de orina, excreción de deposiciones, y consumo de
alimento diariamente durante 4 semanas, cuatro días a la semana.
Los datos semanales de las deposiciones diarias y orinas se
reunieron conjuntamente y se expresaron por día de cada semana. Se
recogió sangre una vez a la semana para las mediciones de fósforo en
plasma, creatinina
y al final del estudio hormona paratiroides [PTH] en sangre, calcitriol y concentraciones de hierro también.
y al final del estudio hormona paratiroides [PTH] en sangre, calcitriol y concentraciones de hierro también.
Procedimientos analíticos. Las
deposiciones se incineraron a 800ºC en un horno mufla durante 30
min. Y se extrajo el fósforo en las deposiciones con 10% de ácido
perclórico durante toda una noche antes de la medición de fósforo.
Se midieron el fósforo y creatinina como se ha descrito previamente.
Hsu, C., et al., Kidney Int 25: 789-795
(1984). Se midió el calcitriol en plasma por duplicado de acuerdo
con los procedimientos de Reinhardt et al. (Reinhardt, T.A.
et al., J. Clin. Endocrinol Metab 58: 91-98
(1984)) y Hollis. Hollis, B.W. et al., Clin. Chem. 32:
2060-2063 (1986)). Los coeficientes de variación
interensayo eran 7,0% para bajo control (20 pg/ml, N = 12) y 4,1%
para alto control (100 pg/ml, N = 12). Los coeficientes de variación
entre ensayos era 5,4% para bajo control (N = 6) y 4,7% para alto
control, respectivamente. El promedio de recuperación de calcitriol
era 65%. Se midió PTH mediante ensayo inmunorradiométrico (IRMA)
usando el kit de ensayo PTH de rata (Nichols Institute, Capistrano,
CA).
Todos los datos se expresaron como media \pm
dem. El análisis estadístico se realizó usando ANOVA con medidas
repetidas y ensayos de PLSD de Fisher. Un valor de p de < 0,05 se
consideró significativo.
Efecto de unión de fosfato de citrato férrico
en ratas normales. Se desarrollaron ambos grupos de animales a
la misma velocidad. Se pesaron de manera similar antes y después de
dos semanas de tratamiento [antes de tratamiento control 264 \pm
2,9 g; tratado, 269 \pm 3,7 g, después de tratamiento control, 313
\pm 4,7 g; tratado, 319 \pm 3,5 gl. Todas las ratas (N = 12)
consumieron cantidades iguales de alimento de promedio 24 g al día
[consumo diario de fósforo control, 240,8 \pm 6.1 mg/día contra
tratado, 240,2 \pm 7,2 mg/día]. Desde el día uno y a lo largo del
experimento, la excreción urinaria diaria de fósforo en el grupo
experimental [dieta de alimentación que contiene citrato férrico]
disminuyó en más de un 50% al final de la primera semana [control,
71,4 \pm 2,5 mg/día contra tratado, 30,4 \pm 2,6 mg/día, P <
0,01] y al final de la segunda semana [control, 75,7 \pm 4,0
mg/día contra tratado, 30,7 \pm 1,5 mg/día, P < 0,01]. El
promedio de las excreciones de creatinina urinaria diaria no eran
diferentes entre los dos grupos de animales [primera semana:
control, 8,72 \pm 0,38 mg/día contra tratado, 8,95 \pm 0,80
mg/día; segunda semana: control, 9,99 \pm 0,43 mg/día contra
tratado, 9,44 \pm 0,64 mg/día]. La reducción de excreción urinaria
de fosfato refleja la disminución de la absorción intestinal de
fosfato a medida que la excreción del fosfato en la deposición
aumenta en aproximadamente 30 mg/día en ratas que comen dieta que
contiene citrato férrico [media de excreción de P en deposición
diaria control, primera semana, 135 \pm 4,1 mg/día contra tratado,
164 \pm 10,7 mg/día, P < 0.03. Control, segunda semana, 136
\pm 5,2 mg/día contra tratado, 163 \pm 1,7 mg/día, P <
0,007]. A partir de estos datos se estimó que un gramo de
Fe^{+++} se une a aproximadamente 130 mg de fósforo o un gramo de
citrato férrico se une a 30 mg de fósforo. PTH en sangre [control,
16,2 \pm 3,8 pg/ml contra tratado, 16,0 \pm 3,5 pg/ml],
calcitriol [control, 83,5 \pm 1,5 pg/ml contra tratado, 82,2
\pm 2,0 pg/ml], hierro [control, 1,76 \pm 0,17 ug/ml contra
tratado 1,73 \pm 0,12 ug/ml], hematocrito [control, 48,8 \pm
0,5% contra tratado, 47,8 \pm 0,7%] y los valores de fósforo no
eran diferentes entre los dos grupos de animales. Los resultados de
concentraciones de hierro en plasma similares en estos animales
sugieren que el hierro no se absorbe en ratas normales durante las
dos semanas de experimento.
Efecto de unión de compuestos férricos en
ratas con insuficiencia renal. Los resultados de los efectos de
unión de fosfato de estos compuestos férricos eran similares al
estudio previo llevado a cabo en ratas normales. Sin embargo, el
día 22 (4º semana), dos animales, uno en el grupo de citrato de
amonio férrico y el otro en el grupo de citrato férrico se
sacrificaron debido a una infección en el tracto respiratorio. Los
animales se alimentaron con o bien una dieta que contenía citrato
de amonio férrico o citrato férrico se desarrollaron a la misma
velocidad que los animales control [Tabla 1]. Sin embargo, los
animales se alimentaron con una dieta que contenía cloruro férrico
para que crecieran más lentamente
que los animales control a pesar que consumían cantidades iguales de alimento [Tabla 2] y fósforo [Tabla 3].
que los animales control a pesar que consumían cantidades iguales de alimento [Tabla 2] y fósforo [Tabla 3].
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La excreción urinaria de fosfato disminuyó
inmediatamente después del consume de dietas que contienen
compuestos férricos. El promedio de excreciones de creatinina
urinaria diaria no era diferente entre los cuatro grupos de
animales excepto que las excreciones eran menores en el grupo de
FeCl_{3} en la tercera y cuarta semana comparado con los
controles. Los valores eran significativamente menores que los
controles a lo largo de las cuatro semanas de experimento [Tabla
5]. Por el contrario, la excreción de fosfato en las deposiciones
diarias aumentaba a lo largo de los períodos enteros en ratas con
dietas férricas [Tabla 6]. A partir de los resultados de la
excreción de fósforo en las deposiciones, se estimó que un gramo de
Fe^{+++} se une a aproximadamente 180 mg de fósforo o un gramo de
citrato férrico se une a 40 mg de fósforo en ratas con insuficiencia
renal. De este modo, se ha mostrado que los compuestos férricos se
unen de manera eficaz al fosfato intestinal y reducen su absorción
en animales con insuficiencia renal. Los compuestos que contienen
iones férricos de la presente invención se pueden usar de este modo
en sujetos humanos que sufren de insuficiencia renal para reducir la
absorción intestinal de fosfato.
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Las concentraciones en sangre de fosfato estaban
dentro de los intervalos normales en estos animales, como se ha
mostrado previamente, este grado de insuficiencia renal no eleva la
concentración en plasma de fosfato [Tabla 7]. Hsu, C.H. et
al., Kidney Int 37: 44-50 (1990). Las
concentraciones en sangre de PTH en estos cuatro grupos de animales
con insuficiencia renal eran significativamente mayores que las de
los animales normales. Además, entre los cuatro grupos de animales
con insuficiencia renal, los animales con insuficiencia renal
control tenían mayores niveles de PTH comparado con los otros grupos
de animales, aunque los valores no alcanzaron significación
estadística debido a la gran variación en el grupo control [Tabla
8]. Las concentraciones en plasma de creatinina no eran diferentes
entre los cuatro grupos de animales, mientras que las
concentraciones en plasma de calcitrol tendían a ser menores en
animales que comen dieta de FeCl_{3}.
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La Tabla 9 resume los resultados de
concentración de hierro en plasma y hematocrito de los cuatro grupos
de animales medidos al final del estudio de cuatro semanas. Las
concentraciones de hierro en plasma eran significativamente mayores
en las ratas con insuficiencia renal alimentadas con dieta de
citrato férrico comparado con los controles alimentados con
alimento regular. Los otros grupos de animales alimentados con
compuestos férricos compuestos férricos tienden a tener
concentraciones de hierro en plasma incrementadas aunque no logran
significación estadística. Sin embargo, los valores de hematocrito
en sangre eran significativamente mayores en animales alimentados
con compuestos férricos que en los animales alimentados con dieta
regular. Aparentemente, cantidades pequeñas de estos compuestos
férricos, especialmente citrato férrico, se absorben en el
intestino.
El riñón es la vía principal de excreción de
fosfato, por lo tanto, la retención de fosfato es un problema común
en pacientes con insuficiencia renal. La restricción de dieta de
fosfato es difícil de lograr y la diálisis sola tres veces a la
semana no puede< eliminar el fosfato absorbido diariamente. Hou,
S.H. et al., Am. J. Kidney Dis 18: 217-224
(1991). Por consiguiente los agentes de unión a fosfato (por
ejemplo, carbonato de calcio u otras preparaciones de calcio) se
han empleado en general para controlar el metabolismo de fosfato en
la insuficiencia renal. Sin embargo, el uso de estos agentes
proporciona calcio excesivo en los pacientes de enfermedad renal de
fase final (ESRD). Ramírez, J.A. et al., Kidney Int 30:
753-759 (1986). Se debe anotar que la mayoría de
los pacientes con ESRD tienen balances de calcio positivos ya que
no tienen vía de excreción de calcio. Por ejemplo [Tabla 10], que
excluye la absorción de calcio de la dieta en los pacientes de
ESRD, se puede esperar flujos de calcio positivo de media de +896
mg/4 horas (+384 mg/día) y +150 mg/4 horas (+64 mg/día)
hemodiálisis tres veces a la semana, respectivamente, cuando se usa
3,5 mEq/l y 2,5 mEq/l de dializado de calcio. Hou, S.H. et
al., Am. J. Kidney Dis 18: 217-224 (1991). De
manera similar, el dializado peritoneal con 3,5 mEq/l y 1,5% de
dextrosa proporciona flujos de calcio positivos de unan media de 14
mg/intercambio o aproximadamente 56 mg/día en pacientes
normocalcinémicos [Tabla 11]. Martis, L., et al., Perit Dial
Int 9: 325-328 (1989); Piraino, B. et al.,
Clin. Nephrol 37: 48-51 (1992). Asumiendo que los
pacientes de ESRD consumen un 800 mg/día de calcio en la dieta y una
absorción de calcio fraccionada estimada de 19% (Ramírez, J.A.
et al., Kidney Int 30: 753-759 (1986)), los
balances de calcio diario calculados para los pacientes adultos de
ESRD excederían del balance umbral de calcio normal medio de 114
mg/día para la edad de 18 a 30 estimado por Matkovic y Heaney.
Matkovic, V. et al., Am. J. Clin. Nutr. 55:
992-996 (1992). La adición de carbonato de calcio u
otros productos de calcio como agentes de unión a fosfato para el
tratamiento de hiperparatiroidismo secundario además incrementaría
la absorción y retención de calcio, especialmente en pacientes
mayores de 30 años de edad. Ramírez, J.A. et al., Kidney Int
30: 753-759 (1986).
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\vskip1.000000\baselineskip
En adultos normales, edad 20 a 53 años, el
balance de fosfato diario es ligeramente negativo o en equilibrio.
Lakshmanan, F.L. et al., Am. J. Clin. Nutr.
1368-1379 (1984). Similar a la excreción de calcio,
el riñón es la vía primaria para la excreción de fosfato. La
concentración en plasma de fosfato usualmente permanece dentro de
intervalos normales hasta que la velocidad de filtración glomerular
es menor que aproximadamente 20 ml/min. El fosfato en plasma normal
en la presencia de insuficiencia renal se debe a un incremento en la
excreción de fosfato que sucede a la evaluación de PTH en plasma
PTH. Sin embargo, los niveles de fosfato en plasma pueden no
reflejar exactamente el contenido de fosfato en el cuerpo total.
Lau, K. et al., Philadelphia: Saunders
505-571 (1990).
Aunque la absorción de fósforo neto no es
diferente entre los pacientes de diálisis crónica y sujetos
normales, la absorción intestinal de fósforo se incrementa en los
pacientes de diálisis si reciben tratamiento de calcitrol
(absorción de fosfato en la dieta aumentada desde 60% a 86%).
Ramírez, J.A. et al., Kidney Int 30: 753-759
(1986). Durante la hemodiálisis, la salida de fosfato es
aproximadamente 1057 mg/diálisis o 3171 mg/demana. Hou, S.H. et
al., Am. J. Kidney Dis 18: 217-224 (1991). La
eliminación de de fosfato a través de la hemodiálisis es por lo
tanto inadecuada para eliminar la absorción en la dieta diaria de
phosphate (4,200 mg/semana, asumiendo la ingesta de diata de 1000
mg/día y absorción fraccionada de fosfato es 60% [Tabla 12]).
Ramírez, J.A. et al., Kidney Int 30: 753-759
(1986). Se estima que cada paciente de diálisis necesita
aproximadamente 4 g a aproximadamente 5 g de citrato férrico,
acetato férrico o una combinación de los mismos, por día, con el fin
de lograr un metabolismo normal de fosfato.
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Claims (13)
1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por citrato
férrico, acetato férrico y las combinaciones de los mismos para la
fabricación de un medicamento para controlar la retención de fosfato
en un paciente que sufre de hiperfosfatemia o un paciente
predispuesto al desarrollar de una afección hiperfosfatémica.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto se administra por vía oral al paciente.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto es citrato férrico.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto es acetato férrico.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto es una
dosificación unitaria de aproximadamente 500 mg a aproximadamente
1000 mg.
6. Una composición terapéutica en forma de
dosificación oral para controlar la retención de fosfato en
pacientes que tienen necesidad de reducir la absorción de fosfato de
la dieta, comprendiendo dicha composición en base a una dosis de 500
mg a 1000 mg de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido
por citrato férrico, acetato férrico, y combinaciones de los mismos,
y un excipiente farmacéuticamente aceptable para dicha forma de
dosificación oral.
7. Una composición terapéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el compuesto es citrato férrico.
8. Una composición terapéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el compuesto es acetato férrico.
9. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por citrato
férrico, acetato férrico y las combinaciones de los mismos, para la
fabricación de un medicamento para controlar el metabolismo de
fosfato en suero y acidosis metabólica en un paciente que sufre
insuficiencia renal.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que el compuesto se administra al paciente por vía oral.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto es una
dosificación unitaria de aproximadamente 500 mg a aproximadamente
1000 mg.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que el compuesto es citrato férrico.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que el compuesto es acetato férrico.
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