NO327148B1 - Anvendelse av ferrisitrat, ferriaccetat og kombinasjoner av disse for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av ferrisitrat, ferriacetat og kombinasjoner av disse for fremstilling av medikamenter

Oppfinnelsens bakgrunn

Fosfat utskilles først og fremst gjennom nyrene Fosfatretensjon oppstår derfor uunngåelig ved nyresvikt Fosfatrestnksjon spiller en viktig rolle ved å minske svekkelsen av nyrefunksjon så vel som forkalkning av mykt vev ved nyresvikt Et høyt inntak av diettfosfor ved eksperimentell nyresvikt forverrer nyrefunksjon (Haut L L , JCidney Tnt 17 722-731 (1980), Karlinsky, D et al , Kidney Int 17 293-302

(1980)) og et lavt fosfatinntak stopper progresjonen av kronisk nyresvikt Lumlertgul, D et al , Kidney Int 29 658 666 (1986) Nylige studier har vist at fosfatrestriksjon enten øker plasma-kalsitnol (den mest potente vitamin D-metabolitt) og under-trykker sekundær hyperparathyroidisme (Portale, A A et al , J Clin Invest 73 1580-1589 (1989) , Kilav, R et al , J Clxn Invest 96 327-333 (1995) , Lopez, H et al , Am J Physiol

259 F432-437 (1990)), eller inhiberer direkte parathyroidcelle-proliferering Naveh-Many, T et al , Am Soc Nephrol 6 968

(1995) Oppsummert er opprettholdelse av normal plasmakonsentrasjon og vevsinnhold av fosfat et viktig hjelpemiddel for å forhindre sekundær hyperparathyroidisme, renal osteodystrofi og forkalkning av bøtvev ved nyresvikt

Diettrestriksjon av fosfat er vanskelig å oppnå og dialyse tre ganger ukentlig alene kan ikke fjerne daglig absorbert fosfat Fosfatbindende midler anvendes derfor vanligvis for å kontrollere fosfatmetabolismen ved nyresvikt I de siste 30 år har nefrologer anvendt aluminiumkarbonat eller aluminiumhydroksid som fosfatbindende midler Bekymringer omkring aluminiumtoksisitet ved nyresvikt har fremkalt økt anvendelse av kalsiumkarbonat og kalsiumacetat og opphør i anvendelse av aluminiumforbindelser Kalsiumkarbonat og andre kalsiumpreparater er imidlertid ikke bare inadekvate i å fjerne alt det inntatte diettfosfat, men frembringer også for mye kalsium hos pasienter med nyresykdom i sluttstadium (ESRD)

I 1943 ble ferriammoniumsitrat hos to pasienter med kronisk nyresvikt brukt i flere måneder for å redusere plasma-fosfatet Liu S H , et al , Afedicine, Baltimore 22 1031-1061

(1943) De rapporterte bivirkninger var diaré Ferriammoniumsitrat kan imidlertid ikke være en ideell forbindelse fordi den inneholder en stor mengde ammonium når den anvendes i terapeutiske doser (4 til 12 ganger per dag) Ammoniakken frigitt fra denne forbindelse kan føre til bivirkninger som irritering av mage og tarm Videre er denne forbindelse ikke sikker å anvende hos nyresviktpasienter med leversykdom, da det kan medføre hepatisk koma

I tillegg har dyrestudier vist at mens både aluminium og jernsalter reduserer plasmafosfat og urinfosfatekskresjon, reduserer de også drastisk benasken og benfosfat Cox, G et al , J" Biol Chem 92 Xi-Xn (1931) F eks viste rotter i vekst f6ret med jernsalter vekstretardasjon, hypofosfatemi, betydelige tap av benaske og totalt kroppsinnhold av kalsium og fosfor Rottene utviklet rakitt innen en måned ved betydelig fosfatrestnksjon Brock, J et al , J Pediat 4 442-453

(1934), Rehm, P et al , J Nutntion 19 213-222 (1940) Ferrisalter produserte også alvorlig rakitt og hypofosfatemi hos en dag gamle kyllinger Deobald, H et al , Am J Physiol 111 118-123 (1935)

Det er derfor innen det medisinske miljø kjent et øyeblikkelig behov for utvikling av en fosfatbinder effektiv til å binde fosfat ved nyresvikt

Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse utvalgt fra gruppen bestående av ferrisitrat, ferriacetat og kombinasjoner av disse for fremstilling av et medikament for kontrollering av fosfatretensjon hos en pasient som lider av hyperfosfatemi eller en pasient som er predisponert for utvikling av en hyperfosfatemi til st and

Også omfattet av oppfinnelsen er anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse utvalgt fra

gruppen bestående av ferrisitrat, ferriacetat og kombinasjoner av disse for fremstilling av et medikament for kontrollering av serumfosfatmetabolisme og metabolsk acidose hos en pasient som lider av nyresvikt

Følgelig er en hensikt å frembringe en fremgangsmåte for å kontrollere hyperfosfatemi og fosfatretensjon ved anvendelse av en fosfatbindende forbindelse En annen hensikt er å frembringe en fremgangsmåte som korrigerer metabolsk acidose ved nyresvikt Det er ytterligere en hensikt som beskrevet heri å frembringe et preparat i en oral doseform for lnhibering av absorpsjon av diettfosfat og/eller korrigering av metabolsk acidose

Oppsumme ring av oppfinnelsen

I henhold til denne oppfinnelse anvendes ferri-inneholdende forbindelse omfattende ferrisitrat og ferriacetat som midler for å forhindre absorpsjon av inntatt fosfat i tarm-kanalen Forbindelsene kan også anvendes som midler for å korrigere metabolsk acidose Forbindelsene kan anvendes i en oral doseform for å binde eller dermed forhindre absorpsjon av inntatt fosfat fra tarmen Det antas at en dose på 1 g ferrisitrat og/eller ferriacetat kan binde ca 40 mg fosfor

Fremgangsmåtene som beskrevet heri kan derfor anvendes for å redusere fosfatretensjon og korrigere metabolsk acidose ved nyresvikt Videre er også absorpsjon av jern fra de ferri-inneholdende forbindelser gunstig ved behandling av pasienter med nyresvikt, da anemi og jernmangel ofte oppstår ved nyresvikt, spesielt hos pasienter som mottar erytropoietin

Uten ønske om å bli bundet av teorien, antas det at ferrisitrat og ferriacetat reagerer med fosfat og presipiterer fosfatet som ferrifosfat eller ferrofosfat som er uløselig og ikke absorberbart i tarmen Det antas også at absorbert sitrat, fra enten ferrisitrat eller ferriacetat som konverteres til sitrat, konverteres til bikarbonat som korrigerer metabolsk acidose

Andre trekk og fordeler som beskrevet heri vil bli tydelige ved den følgende beskrivelse og de etterfølgende krav

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer Fremgangsmåter for å kontrollere serumfosfatnivået og metabolsk acidose hos pasienter som lider av nyresvikt og assosiert hyperfosfatemi eller pasienter predisponert for å utvikle en tilstand av hyperfosfatemi frembringes Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter administrering til en pasient en ferri-inneholdende forbindelse utvalgt fra gruppen bestående av ferrisitrat, ferriacetat eller kombinasjoner av disse Terapeutisk gunstige effekter kan bli synlige i henhold til slike fremgangsmåter ved å administrere forbindelsen oralt til en pasient for å binde inntatt fosfat i pasientens for-døyelseskanal, og dermed forhindre intestinal absorpsjon

I en foretrukket utførelsesform er den ferri-inneholdende forbindelse formulert som en terapeutisk doseform for oral administrering til en pasient rammet av hyperfosfatemi eller predisponert for å utvikle en slik tilstand Følgelig kan de ferri-inneholdende forbindelser formuleres som en væske-eller gelsuspensjon, eller i en fast enhetsdoseform som en sammenpresset tablett eller kapsel Fremgangsmåter og eksipienser for fremstilling av både gel- og fastdoseformer er velkjent innen teknikken Det vil bli forstått at preparatet som beskrevet heri også kan anvendes i en farmasøytisk akseptabel form slik som en ester, salt eller som et promedikament

Den orale doseform bør formuleres til å inneholde tilstrekkelig ferri-inneholdende forbindelse til å binde, når den inntas av pasienten, tilstrekkelig inntatt fosfat fra pasientens tarmkanal for å inhibere absorpsjonen av inntatt fosfat og dermed redusere muligheten for enten utvikling av en tilstand av hyperfosfatemi eller komplikasjoner ved en allerede eksisterende tilstand av hyperfosfatemi Følgelig kan hver orale dose av det terapeutisk ferri-inneholdende preparat i henhold til oppfinnelsen inneholde fra ca 500 mg til ca 1000 mg ferri-inneholdende forbindelse En terapeutisk effektiv mengde av de ferri-inneholdende forbindelser som administreres vil avhenge av alvorligheten av pasientens tilstand, egenskaper ved pasientens diett og bindingskapasiteten til den ferri-inneholdende forbindelse anvendt i formuleringen Ved "terapeutisk effektiv mengde" menes en mengde som er effektiv til å oppnå et valgt ønsket resultat i henhold til foreliggende oppfinnelse, uten uønskede skadelige fysiologiske effekter eller bivirkninger, det ønskede resultat er vanligvis en klinisk observerbar reduksjon i absorpsjon av inntatt fosfat og/eller en korrigering av metabolsk acidose Dosene av forbindelsene administrert kan dermed endres, om nødvendig, til å tilsvare det nivå av fosfatbinding nødvendig i pasientens fordøyelseskanal En daglig dose på ca 5 g til ca 10 g forventes å være effektiv

Ved an vavo studier av rotter, som diskutert i detalj nedenfor, binder ca lg jern (Fe<+++>) ca 13 0 mg og 180 mg fosfor i henholdsvis normale og nyresviktrotter, eller 1 g ferrisitrat binder 30 mg og 40 mg fosfor i henholdsvis normale og nyresviktsrotter Hvert dyr konsumerte ca 24 g for som inneholdt 220 mg jern daglig Det antas at ferrisitrat og ferriacetat vil ha den samme bindingsevne hos humane individer Videre medførte inntak av 4 g ferri-inneholdende forbindelse per kg rotte ingen skadelige effekter

Det bør forstås at mens denne oppfinnelse fortrinnsvis betrakter oral administrering av preparatet som beskrevet heri, bør ingen ting i dokumentet bli oppfattet som begrensende for avlevermgsmåten Både orale og systemiske avleveringsruter kan være tilfredsstillende Videre omfattes også kombinasjons-terapi Det vil også bli forstått at forbindelsene anvendt i preparatene og fremgangsmåtene som beskrevet heri kan administreres i en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel bærer, fortrinnsvis en som er både atoksisk og egnet for den spesielle administrasjonsmåte Forbindelsene kan formuleres for administrering ved fremgangsmåter vel etablerte innen farmasøytisk teknologi Det foregående og andre aspekter ifølge oppfinnelsen kan forstås bedre i sammenheng med de følgende eksempler, som presenteres i den hensikt å illustrere og ikke for å begrense

SPESIFIKT EKSEMPEL 1

Materialer og metoder

Fosfatbindende effekt av ferrisitrat hos normale rotter.

Normale hann Sprague-Dawley-rotter (N=6) ble foret med normal pulverdiett for rotter inneholdende 1,02 % P og 0,95 % Ca (ICN Biomedicals Inc Cleveland, OH) i to uker Innholdet av P i dietten ble verifisert Pulverforet ble anvendt for å forhindre forkontaminering av urin og avføring Ytterligere seks normale rotter ble foret med den samme diett, men inneholdende 4 % ferrisitrat i 2 uker Alle dyrene ble oppstallet individuelt i metabolismebur Hver rottes kroppsvekt, urin- og avførmsekskresjon og forinntak ble registrert daglig i 2 uker 4 dager per uke Ukentlige data av daglig avføring og urin ble samlet og uttrykt som et gjennomsnitt per dag for hver uke Blod ble tatt en gang per uke for måling av plasmafosfor og

-kreatinin, og på slutten av studien blod-parathyroidhormon (PTH), -calcitriol og -jernkonsentrasjon

Fosfatbindende effekt av ferriforbindelser hos rotter med nyresvikt

De fosfatbindende effekter av ferriforbindelser ble studert i rotter med nyresvikt Nyresvikt ble oppnådd ved subtotal nefrektomi To tredjedeler av en nyre ble fjernet kirurgisk og den andre nyren ble fjernet ved et sidesnitt tre dager senere Nyrefunksjon ble redusert i disse dyr til ca 50 % av det normale Nyresvikten var lik blant de fire grupper dyr gjennom observasjonene Dyrene ble inndelt i fire grupper (hver gruppe = 7 rotter) Kontrollgruppen av rotter ble f6ret i 4 uker med normal rottepulverdiett inneholdende 1,02 % P og 0,95 % Ca som ovenfor De andre tre gruppene av dyr ble foret i

4 uker med en diett inneholdende 5 % ferriammoniumsitrat inneholdende [16,5 - 18,5 % Fe], 4,4 % FeCl3 6H20 [MW = 270,2], eller 4 % ferrisitrat [FeC6Hs07, MW = 245] Alle de sistnevnte tre dietter inneholdt 0,95 g Fe per 100 g for Hver rottes kroppsvekt, urin- og avføringsekskresjon og forinntak ble registrert daglig i 4 uker 4 dager per uke Ukentlige data av daglig avføring og urin ble samlet og uttrykt som et gjennomsnitt per dag for hver uke Blod ble tatt en gang hver uke for måling av plasmafosfor og -kreatinin, og på slutten av studien for blod-parathyroidhormon [PTH], -calcitriol og -jernkonsentrasjon

Analytiske metoder

Avføring ble forbrent ved 800 °C i en muffelovn i 30 minutter og avføringsfosfor ble ekstrahert med 10 % perklorsyre over natten før fosformålinger Fosfor og kreatinin ble målt som beskrevet tidligere Hsu, C , et al , Kidney mt 25-789-795

(1984) Plasmakalsitriol ble målt i duplikater ifølge fremgangsmåten til Reinhardt et al (Reinhardt, TA et al , J Clm Endocnnol Metab 58 91-98 (1994)) og Hollis Hollis, B W et al , Clm Chem 32 2060-2063 (1986)) Variasjons-koefflsienten mellom analysene var 7,0 % for lav kontroll (20 pg/ml, N=12) og 4,1 % for høy kontroll (100 pg/ml, N=12) Variasjonskoefflsienten mellom analysene var 5,4 % for lav kontroll (N=6) og 4,7 % for høy kontroll Kalsitriolgjenvinning var gjennomsnittlig 65 % PTH ble målt ved immunradiometrisk analyse (IRMA) ved hjelp av rotte PTH-analysesett (Nichols Institute, Capistrano, CA)

Alle data ble uttrykt som gjennomsnitt ± standard-feil Statistiske analyser ble utført ved ANOVA med gjentatte målinger og Fisher's PLSD-test En p-verdi på <0,05 ble betraktet som signifikant

Resultater

Fosfatbindende effekt av ferrisitrat hos normale rotter.

Begge grupper av dyr vokste med samme hastighet De veiet det samme før og etter to ukers behandling [før behandling kontroll, 264±2,9 g, behandlet, 269±3,7 g, etter behandling kontroll, 313±4,7 g, behandlet, 319±3,5 g] Alle rottene (N=12) konsumerte samme mengde for gjennomsnittlig 24 g per dag [daglig inntak av fosforkontroll, 240,8±6,1 mg/dag versus behandlet, 24 0,2±7,2 mg/dag] Fra dag en og gjennom eksperi-mentet, avtok den daglige urinekskresjon av fosfor i den eksperimentelle gruppe [de som spiser en diett inneholdende ferrisitrat] med mer enn 50 % ved slutten av den første uken [kontroll, 71,4±2,5 mg/dag versus behandlet, 30,4+2,6 mg/dag, P>0,0l} og ved slutten av den andre uken [kontroll, 75,7+4,0 mg/dag versus behandlet, 30,7±1,5 mg/dag, P<0,01] Den daglige urinkreatininekskresjon var ikke forskjellig mellom de to gruppene av dyr [første uke kontroll, 8,72±0,38 mg/dag versus behandlet, 8,95±0,80 mg/dag, andre uke kontroll, 9,99±0,43 mg/dag versus behandlet, 9,44±0,64 mg dag] Reduksjonen i urinekskresjon av fosfat gjenspeilet reduksjonen i tarmabsorpsjon av fosfat da avføringsekskresjon av fosfat økte med ca 30 mg per dag hos rotter som spiser diett inneholdende ferrisitrat [gjennomsnittlig daglig avførings-P-ekskresjons-kontroll, første uke, 135±4,1 mg/dag versus behandlet, 164±10,7 mg/dag, P<0,03 Andre uke kontroll, 136±5,2 mg/dag versus behandlet 163±1,7 mg/dag, P<0,007] Fra disse data estimeres det at 1 g Fe<+++> binder ca 13 0 mg fosfor eller 1 g ferrisitrat binder 30 mg fosfor Blod PTH [kontroll, 16,2±3,8 pg/ml versus behandlet, 16,0±3,5 pg/ml], calcitriol [kontroll, 83,5± 1,5 pg/ml versus behandlet, 82,2±2,0 pg/ml], jern [kontroll, 1,76±17 g/ml versus behandlet, 1,73±12 g/ml] hematokrit [kontroll, 48,8±0,5 % versus behandlet, 47,8±0,7 %] og fosfor-verdiene var ikke forskjellig mellom de to gruppene av dyr De like resultatene av plasma-jernkonsentrasjoner hos disse dyr antar at jern ikke absorberes hos normale rotter under de to ukene med eksperiment

Fosfatbindende effekt av ferriforbindelser hos rotter med nyresvikt.

Resultater fra den fosfatbindende effekt av disse ferriforbindelser tilsvarte den tidligere studie utført i normale rotter Imidlertid ble to dyr avlivet på dag 22 (4 uke), en i ferriammoniumsitratgruppe og den andre i ferrisitrat-gruppen på grunn av infeksjon i luftveiene Dyr f6ret med enten en diett inneholdende ferriammoniumsitrat eller ferrisitrat vokste i samme hastighet som kontrolldyr [tabell 1] Imidlertid hadde dyr foret med diett inneholdende ferriklorid en tendens til å vokse langsommere enn kontrolldyr på tross av at de konsumerte samme mengde for [tabell 2] og fosfor [tabell 3]

"Verdier var signifikant lavere enn kontrollen (alle P-verdier var mindre enn 0,05)

FeNH4-sitrat ferriammoniumsitrat, Fe-sitrat ferrisitrat #indikerer N=6 for FeNH4-sitratgruppen og Fe-sitratgruppen den 4 uke #Indikerer N=6 for FeNH4-sitrat og Fe-sitratgrupper den 4 uke

#Indikerer N=6 for FeNH4-sitrat og Fe-sitratgrupper den 4 uke

Urinekskresjon av fosfat avtok umiddelbart etter kon-sumpsjon av diett inneholdende ferriforbindelser Den gjennom-snittlige daglige urinkreatinmgekskresjon var ikke forskjellig blant de fire grupper av dyr unntatt at ekskresjonen var lavere i FeCl3-gruppen ved den tredje og fjerde uken sammenlignet med kontrollene Verdiene var betydelig lavere enn de for kontrollen gjennom den fjerde eksperimentuken [tabell 5] I motsetning økte daglig avføringsfosfatekskresjon gjennom hele perioden hos rotter foret med ferridiett [tabell 6] Fra resultatene av avføringfosforekskresjon ble det estimert at ett gram, Fe<+++> binder ca 180 mg fosfor eller ett gram ferrisitrat binder 40 mg fosfor hos nyresviktrotter Følgelig er det blitt vist at ferriforbindelser effektiv binder intestinalt fosfat og reduserer dens absorpsjon ved nyresvikt De ferri-inneholdende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes hos mennesker som lider av nyresvikt for å redusere tarmabsorpsjon av fosfat

#Indikerer N=6 for FeNH4 sitrat og Fe-sitratgrupper den 4 uke

<*>p<0,05 sammenlignet med kontroll

♦Indikerer alle P verdier lavere enn 0,05 eller mindre #Indikerer N=6 for FeNH4-sitrat og Fe-sitratgrupper den 4 uke

'indikerer alle P verdier lavere enn 0,05 eller mindre #lndikerer N=6 for FeNH4-sitrat og Fe-sitratgrupper den 4 uke

Blodkonsentrasjoner av fosfat var innenfor det normale område hos disse dyr, som vist tidligere, økte ikke denne grad av nyresvikt plasmakonsentrasjonen av fosfat [tabell 7] Hsu, C H et al , Kidney Int 37 44-50 (1990) Blodkon-sentrasjonen av PTH i disse fire grupper med nyresviktdyr var betydelig høyere enn den for normale dyr Blant de fire gruppene med nyresviktdyr hadde kontrollnyresviktdyrene høyere PTH-nivåer sammenlignet med de andre grupper av dyr, selv om verdiene ikke nådde statistisk signifikans på grunn av stor variasjon i kontrollgruppen [tabell 8] Plasmakonsentrasjonen av kreatinin var ikke forskjellig blant de fire gruppene av dyr, mens plasmakonsentrasjonen av calcitriol tenderte til å være lavere hos dyr som spiste FeCl3-diett #Indikerer N=6 for FeNH4-sitrat og Fe-sitratgrupper ved den 4 uke

'Disse verdier ble målt ved slutten av den fire ukers balanserte studien

"indikerer N=6 for FeNH4-sitratgruppen og Fe-sit rat gruppen den 4 uke

Tabell 9 oppsummerer resultatene av plasma jernkonsentrasjon og hematokrit i de fire gruppene på dyr målt på slutten av den fjerde studieuken Plasmakonsentrasjonen av jern var betydelig høyere hos nyresviktrotter foret med ferrisitrat-diett sammenlignet med kontroll foret med vanlig for De andre grupper av dyr f6ret med ferriforbindelser tenderte til å ha økt plasma jernkonsentrasjon selv om den ikke nådde statistisk signifikans Imidlertid, var blodhematokritverdier betydelig høyere hos dyr foret med ferriforbindelser enn hos dyr foret med vanlig diett Tilsynelatende absorberes små mengder av disse ferriforbindelser, spesielt ferrisitrat i tarmen

<*>P<0,04, <**>P<0,02, <***>P<0,01 versus kontroll

"indikerer N=6 for FeNH4-sitratgruppen og Fe-sit rat gruppen den 4 uke

Nyre er den primære rute for fosfatekskresjon, derfor er fosfatretensjon et vanlig problem hos pasienter med nyresvikt Diettrestriksjoner på fosfat er vanskelig å oppnå og tre ukentlige dialyser kan ikke alene fjerne daglig absorbert fosfat Hou, S H et al , Am J Kidney Dis 18 217-224 (1991) Derfor har fosfatbindende midler (f eks kalsiumkarbonat eller andre kalsiumpreparater) blitt alminnelig anvendt for å kontrollere fosfatmetabolismen ved nyresvikt Imidlertid vil bruk av disse midler frembringe overskudd av kalsium til pasienter med nyresvikt i sluttstadiet (ESRD) Ramirez, JA et al , Kidney Int 30 753-753-759 (1986) Det bør bemerkes at de fleste pasienter med ESRD har positiv kalsiumbalanse fordi de ikke har noen rute for kalsiumekskresjon F eks [tabell 10], ved å ekskludere diettkalsiumabsorpsjon hos ESRD-pasienter kan man forvente positive kalsiumstrømmer på gjennomsnittlig +896 mg/4 time (+384 mg/dag) og +150 mg/4 timer (+64 mg/dag) ved hemodialyse tre ganger ukentlig ved anvendelse av henholdsvis 3,5 mEq/1 og 2,5Eq/l kalsiumdialysat Hou, S H et al , Am J Kidney Dis 18 217-224 (1991) Tilsvarende frembringer peritonealt dialysat med 3,5 mEq/lm og 1,5 % dekstrose positive kalsiumstrommer på gjennomsnittlig 14 mg/utveksling eller ca 56 mg/dag i normokalsemiske pasienter [tabell 11] Martis, L , et al Pent Dia. 1 Int 9 325-328 (1989) , Piraino, B et al , Clm Nephrol 37 48-51 (1992) Antas det at ESRD-pasienter konsumerer 800 mg/dag diettkalslium og en estimert andel kalsiumabsorpsjon på 19 % (Ramirez, JA et al , Kidney Int 30 753-759 (1986)) ville den beregnede daglige kalsiumbalanse for voksne ESRD-pasienter overstige den gjennomsnitt-lige normale kalsiumgrensebalanse på 114 mg/dag for alderen 18 til 30 beregnet av Matkovic og Heaney Matkovic, V et al , Am J Clm Nutr 55 992-996 (1992) Tilsetting av kalsiumkarbonat eller andre kalsliumprodukter som fosfatbindende midler for behandling av sekundær hyperparathyriodisme ville ytterligere øke kalsiumabsorpsjon og retensjon, spesielt hos pasienter eldre enn 3 0 år Ramirez, JA et al , Kidney Int 3 0 753-759

(1986) Tilsetting av kalsiumkarbonat eller andre kalsium-produkter som fosfatbindende midler for behandling av sekundær hyperparathyirodisme ville ytterligere øke kalsiumabsorpsjon og retensjon, spesielt hos pasienter eldre enn 30 år Ramirez, JA et al , Kidney Int 30 753-759 (1986)

Hos normale voksne, i alderen 20 til 53 er den daglige fosfatbalanse svakt negativ eller i likevekt Lakshmanan, FL et al , Am J Clm Nutr 1368-1379 (1984) Som for kalsiumekskresjon er nyren den primære rute for fosfatekskresjon Plasmakonsentrasjon av fosfat forblir vanligvis innenfor normale områder inntil glomerulær flltrasjonshastighet er under ca 20 ml/min Det normale plasmafosfat ved tilstede-værelse av nyresvikt skyldes økt fosfatekskresjon på grunn av forhøyet plasma-PTH Imidlertid trenger plasmafosfatnivået ikke nøyaktig å gjenspeile det totale fosfatinnhold i kroppen Lau, K et al , Philadelphia Saunders 505-571 (1990)

Selv om netto fosforabsorpsjon ikke er forskjellig mellom kronisk dialysepasienter og normale individer, er tarmabsorpsjonen av fosfor økt hos dialysepasienter når de mottar kalsitriolbehandling (diettfosfatabsorpsjon øket fra 60 % til 86 %) Ramirez, JA et al, Kidney Int 30 753-759 (1986) Under hemodialyse er fosfatefflux ca 1057 mg/dialyse eller 3171 mg/uke Hou, S H et al , Am J Kidney Dis 18 217-224

(1991) Fjerning av fosfat gjennom hemodialyse er derfor utilstrekkelig for å eliminere den daglige diettabsorpsjon av fosfat (4 200 mg/uke, forutsatt et diettmntak på 1000 mg/dag, og en absorpsjonsandel av fosfat på 60 % [tabell 12]) Ramirez, JA et al , Kidney Int 30 753 759 (1986) Det er beregnet at hver dialysepasient trenger ca 4 g til ca 5 g ferrisitrat, ferriacetat eller en kombinasjon av disse per dag for å oppnå en normal fosfatmetabolisme

Fagpersoner innen teknikken kan forstå fra den foregående beskrivelse at den brede kunnskap ifølge foreliggende oppfinnelse kan implementeres i mange former Derfor mens oppfinnelsen er blitt beskrevet i sammenheng med spesielle eksempler, skal den virkelige rammen av oppfinnelsen ikke begrenses da andre modifiseringer vil bli tydelige for fagpersoner ved studie av beskrivelsen av de etterfølgende krav

Claims (9)

1 Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse utvalgt fra gruppen bestående av ferrisitrat, ferriacetat og kombinasjoner av disse for fremstilling av et medikament for kontrollering av fosfatretensjon hos en pasient som lider av hyperfosfatemi eller en pasient som er predisponert for utvikling av en hyperfosfatemitilstand

2 Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen administreres oralt til pasienten

3 Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er ferrisitrat

4 Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er ferriacetat

5 Anvendelse ifølge krav 1, hvori den terapeutisk effektive mengde av forbindelsen er en enhetsdose på ca 500 mg til ca 1000 mg

6 Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse utvalgt fra gruppen bestående av ferrisitrat, ferriacetat og kombinasjoner av disse for fremstilling av et medikament for kontrollering av serumfosfatmetabolisme og metabolsk acidose hos en pasient som lider av nyresvikt

7 Anvendelse ifølge krav 6, hvori forbindelsen administreres oralt til pasienten

8 Anvendelse ifølge krav 6, hvori den terapeutiske effektive mengde av forbindelsen er en enhetsdose på ca 500 mg til ca 1000 mg

9 Anvendelse ifølge krav 6, hvori forbindelsen er ferrisitrat

!0 Anvendelse ifølge krav 6, hvori forbindelsen er ferriacetat