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ES2307501T3 - Metodo de tratamiento de transtornos alimentarios. - Google Patents

Metodo de tratamiento de transtornos alimentarios. Download PDF

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ES2307501T3 ES00918073T ES00918073T ES2307501T3 ES 2307501 T3 ES2307501 T3 ES 2307501T3 ES 00918073 T ES00918073 T ES 00918073T ES 00918073 T ES00918073 T ES 00918073T ES 2307501 T3 ES2307501 T3 ES 2307501T3
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 y R2 son metilo, como el único ingrediente farmacológicamente activo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para fabricar un medicamento para tratar anorexia nerviosa, bulimia nerviosa o atracones.

Description

Método de tratamiento de trastornos alimentarios.
Esta invención se refiere a un método para tratar trastornos alimentarios.
De acuerdo con la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como el único agente farmacológicamente activo
1
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que R_{1} y R_{2} son independientemente H o metilo, para la fabricación de un medicamento para tratar anorexia nerviosa, bulimia nerviosa o atracones. El compuesto debe administrarse junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un ser humano en necesidad del mismo.
Los trastornos alimentarios que pueden tratarse ventajosamente con un compuesto de fórmula I incluyen anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, y atracones.
Un compuesto de fórmula I preferido es N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina o una sal del mismo, por ejemplo la sal clorhidrato. Una forma preferida de este clorhidrato es su monohidrato.
La preparación y uso de compuestos de fórmula I, tales como N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sales de los mismos, en el tratamiento de depresión se describe en la Solicitud de Patente Británica 2098602. El uso de compuestos de fórmula I tales como N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sales de los mismos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se describe en la solicitud PCT publicada WO 88/06444. El uso de N,N-[-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sales de los mismos en el tratamiento de trastornos de la función cerebral se describe en la Patente de Estados Unidos 4939175. El uso de clorhidrato de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metil-butilamina en el tratamiento de la obesidad se describe en la solicitud PCT publicada WO 90/06110. Una forma particularmente preferida de este compuesto es clorhidrato de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina monohidrato (clorhidrato de sibutramina) que se describe en la Patente Europea Número 230742. El uso de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sales de la misma para mejorar la tolerancia a glucosa de seres humanos que tienen tolerancia reducida a la glucosa o diabetes mellitus no dependiente de insulina se describe en la PCT publicada WO 95/20949.
Los especialistas en la técnica entenderán que los compuestos de fórmula I contienen un centro quiral. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un solo centro quiral puede existir en dos formas enantioméricas. La presente invención incluye el uso de los enantiómeros individuales y mezclas de los enantiómeros. Los enantiómeros pueden resolverse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo por formación de sales diastereoisoméricas o complejos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; por formación de derivados diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para el enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguido de separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía gas-líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral, por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se entenderá que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, los enantiómeros específicos pueden sintetizarse por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.
Los compuestos preferidos de fórmula I son N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)-ciclobutil]-3-metilbutilamina, N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N-metilamina, y 1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metil-butilamina incluyendo racematos, enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioselectiva a partir de precursores ópticamente activos, o resolviendo el compuesto racémico que puede prepararse como se ha descrito anteriormente. Los enantiómeros de aminas secundarias de fórmula I pueden prepararse también preparando el racemato de la amina primaria correspondiente, resolviendo esta última en los enantiómeros individuales, y convirtiendo después el enantiómero ópticamente puro de la amina primaria en la amina secundaria requerida por los métodos descritos en la Solicitud de Patente Británica 2098602.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula I son:
(+)-N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N-metilamina;
(-)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil-3-metilbutil}-N-metilamina;
(+)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina;
(-)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina;
(+)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N,N-dimetilamina;
(-)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N,N-dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales clorhidrato son las preferidas en cada caso, aunque las bases libres y otras sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas también.
El compuesto de fórmula I puede administrarse en cualquiera de las formas de dosificación farmacéutica conocidas. La cantidad del compuesto a administrar dependerá de numerosos factores incluyendo la edad del paciente, la gravedad de la afección y el historial médico anterior del paciente y depende siempre en último término del juicio del médico que lo administra, aunque generalmente se prevé que la dosificación del compuesto a administrar estará en el intervalo de 0,1 a 50 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg por día, dado en una o más dosis.
Las formas de dosificación orales son las composiciones preferidas para usar en la presente invención y estas son las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo comprimidos, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes usados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos pueden prepararse a partir de una mezcla del compuesto activo con cargas, por ejemplo fosfato cálcico; agentes disgregantes, por ejemplo almidón de maíz; agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina o polivinil pirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir formar comprimidos con la mezcla por métodos conocidos. Los comprimidos pueden recubrirse, si se desea así, usando métodos y excipientes conocidos que pueden incluir recubrimiento entérico usando, por ejemplo, ftalato de hidroxipropil metil celulosa. Los comprimidos pueden formularse de una manera conocida por los especialistas en la técnica para dar una liberación sostenida de los compuestos de la presente invención. Dichos comprimidos, si se desea, pueden proporcionarse con recubrimientos entéricos por métodos conocidos, por ejemplo, usando acetato ftalato de celulosa. De forma similar, las cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas, que contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, pueden prepararse por métodos conocidos y, si se desea, se les puede proporcionar recubrimientos entéricos de una manera conocida. Los contenidos de la cápsula pueden formularse usando métodos conocidos para dar una liberación sostenida del compuesto activo. Cada uno de los comprimidos y cápsulas puede contener convenientemente de 1 a 50 mg del compuesto activo, preferiblemente 10 mg o 15 mg.
Otras formas de dosificación para administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de suspensión no tóxico tal como carboximetilcelulosa sódica, y suspensiones oleosas que contienen un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuete. El compuesto activo puede formularse en gránulos con o sin excipientes adicionales. El paciente puede ingerir los gránulos directamente o pueden añadirse a un vehículo líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener disgregantes, por ejemplo, un par efervescente formado por un ácido y una sal carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.
Los compuestos terapéuticamente activos de fórmula I pueden formularse en una composición que el paciente retenga en su boca de manera que el compuesto activo se administra a través de la mucosa de la boca.
Las formas de dosificación adecuadas para administración rectal son las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo, supositorios con bases de manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formas de dosificación adecuadas para administración parenteral son las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo suspensiones estériles o soluciones estériles en un disolvente adecuado.
Las formas de dosificación para administración tópica pueden comprender una matriz en la que los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención se dispersan de manera que los compuestos se mantienen en contacto con la piel para administrar los compuestos por vía transdérmica. Una composición transdérmica adecuado puede prepararse mezclando el compuesto farmacéuticamente activo con un vehículo tópico, tal como un aceite mineral, vaselina y/o una cera, por ejemplo, cera de parafina o cera de abejas, junto con un acelerador transdérmico potencial tal como dimetil sulfóxido o propilenglicol. Como alternativa, los compuestos activos pueden dispersarse en una crema, gel o base de pomada farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto activo contenida en una formulación tópica debe ser tal que una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se suministre durante el periodo de tiempo durante el que se pretende que la formulación tópica esté sobre la piel.
El compuesto terapéuticamente activo de fórmula I puede formularse en una composición que está dispersada como aerosol en la cavidad oral o nasal de los pacientes. Dichos aerosoles pueden administrarse desde un paquete de bombeo o desde un paquete presurizado que contiene un propulsor volátil.
Los compuestos terapéuticamente activos de fórmula I usados en el método de la presente invención pueden administrarse también por infusión continua desde una fuente externa, por ejemplo, por infusión intravenosa o desde una fuente del compuesto situada dentro del cuerpo. Las fuentes internas incluyen depósitos implantados que contienen el compuesto a infundir que se libera continuamente, por ejemplo por ósmosis e implantes que pueden ser (a) líquidos tales como una suspensión oleosa del compuesto a infundir, por ejemplo en forma de un derivado muy poco soluble en agua tal como una sal dodecanoato o un éster lipófilo o (b) sólidos en forma de un soporte implantado, por ejemplo una resina sintética o un material ceroso, para el compuesto a infundir. El soporte puede ser un solo cuerpo que contiene todo el compuesto o una serie de varios cuerpos cada uno de los cuales contiene parte del compuesto a suministrar. La cantidad de compuesto activo presente en una fuente interna debe ser tal que una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se suministre durante un largo periodo de tiempo.
En algunas formulaciones puede ser beneficioso usar los compuestos de la presente invención en forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo como se obtiene por molienda con energía fluida.
En las composiciones de la presente invención el compuesto activo, si se desea, puede asociarse con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles.
La invención proporciona también el uso de compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos alimentarios, por ejemplo anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y atracones.
En otro aspecto, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para tratar la anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y atracones que comprende un compuesto de fórmula I junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La eficacia de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de trastornos alimentarios puede demostrarse mediante ensayos clínicos en un conjunto de población pertinente y los datos presentados a continuación.
Los inhibidores de la recaptación de monoamina se han usado para tratar ciertos trastornos descritos en la presente invención. Sin embargo, se sabe que estos compuestos experimentan numerosas desventajas. En primer lugar, dichos compuestos no son eficaces en todos los pacientes. En segundo lugar, cuando los compuestos son eficaces pueden no proporcionar una curación completa del trastorno. En tercer lugar, hay muchos efectos secundarios indeseables conocidos con este tipo de compuesto. Dichos efectos secundarios incluyen náuseas, disfunción sexual, aturdimiento, somnolencia, sudoración, temblores, boca seca, astenia, insomnio, diarrea, dolor de cabeza, vómitos, ansiedad, sopor, mareo, fiebre, sarpullidos o reacciones alérgicas, artralgia, mialgia, convulsiones, hipomanía y manía.
La sibutramina (Fórmula I, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = CH_{3}) tiene un perfil farmacológico que es único entre los inhibidores de la recaptación de monoamina. Mediante sus metabolitos farmacológicamente activos, (metabolito 1, R_{1} = H, R_{2} = CH_{3} en la Fórmula I y metabolito 2, R_{1} = H, R_{2} = H en la Fórmula I) la sibutramina inhibe la recaptación de las tres monoaminas que la diferencian de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (5-HT), por ejemplo, fluoxetina, inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina, por ejemplo, desipramina, inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina, por ejemplo, bupropión, e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, por ejemplo, venlafaxina (Tabla 1). Es esta combinación única de acciones farmacológicas la que hace a la sibutramina, y a los otros compuestos de fórmula I, eficaces en el tratamiento de la anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, ganancia de peso después de dejar de fumar, picar entre horas y darse atracones.
Los ensayos a continuación se realizan de una manera similar a la descrita en el documento WO 98/41528.
TABLA 1
2

Claims (4)

1. Uso de un compuesto de fórmula I
3
un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R_{1} y R_{2} son metilo, como el único ingrediente farmacológicamente activo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para fabricar un medicamento para tratar anorexia nerviosa, bulimia nerviosa o atracones.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es clorhidrato de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metil-butilamina.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es clorhidrato de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metil-butilamina monohidrato.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
(+)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N,N-dimetilamina
(-)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N,N-dimetilamina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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