ES2306278T3 - Perla enterica recubierta que comprende ixabepilona. - Google Patents
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Abstract
Una perla entérica recubierta que comprende: a) una partícula recubierta que comprende: i) una partícula base; y ii) una capa de ingrediente activo dispuesta sobre dicha partícula base, en la que dicha capa de ingrediente activo comprende: 1) un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) o una sal, solvato, clatrato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) al menos un aglutinante; y b) un recubrimiento entérico que encapsula dicha partícula recubierta.
Description
Perla entérica recubierta que comprende
ixabepilona.
La presente invención generalmente se refiere a
una perla entérica recubierta que comprende ixabepilona. Se
proporciona un procedimiento para preparar la perla entérica
recubierta. También, se proporciona un procedimiento para tratar
cáncer u otras enfermedades proliferativas usando la perla entérica
recubierta.
La ixabepilona es un compuesto macrocíclico que
tiene la estructura:
La ixabepilona ejerce efectos de estabilización
de microtúbulos similares a TAXOL® y, por lo tanto, presenta
actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente, tal
como ocurre en el cáncer y en otras enfermedades celulares
hiperproliferativas. (Véase Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, Nº
13/14, 1996 y D.M. Bollag, Exp. Opin. Invest. Fármacos,
6(7): 867-873, 1997).
Antes de que la ixabepilona pueda usarse para
tratar enfermedades en pacientes, sin embargo, debe formularse en
composiciones farmacéuticas que puedan administrase al paciente; por
ejemplo, en una forma de dosificación adecuada para administración
oral, a través de la mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual,
vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea,
intravenosa, inyección en embolada, intramuscular, o intraarterial),
o transdérmica. Las formulaciones para administración oral se
prefieren particularmente ya que son más prácticas y fáciles de
administrar que otras formulaciones. También, la vía de
administración oral evita el dolor e incomodidad de la
administración parenteral. Los pacientes prefieren la administración
oral y esto da como resultado una mayor conformidad del paciente
con los programas de dosificación.
La administración oral implica el paso de la
ixabepilona a través del estómago, donde se expone a fluidos
gástricos de bajo pH, y después el paso hacia el intestino delgado,
donde la ixabepilona se absorbe en el torrente circulatorio. El
tiempo de tránsito a través del estómago es de aproximadamente dos
horas. El pH del estómago es de aproximadamente 1 a 3. El intestino
delgado, que incluye el duodeno, yeyuno y el íleon, tiene valores
de pH para estas regiones de aproximadamente 5 a aproximadamente
7,2. Sin embargo, la ixabepilona es inestable en ácido con una
estabilidad máxima en solución acuosa en el intervalo de pH entre 7
y 8,5. De esta manera, la ixabepilona es susceptible de
degradación, descomposición, o desactivación en solución acuosa,
particularmente en soluciones ácidas, tales como las encontradas en
el estómago. En la administración oral, la biodisponibilidad de la
ixabepilona depende de minimizar la pérdida de ixabepilona en las
condiciones ácidas encontradas durante el paso a través del
estómago.
El documento US 2003/0220378 describe la
administración oral y parenteral de epotilones. Los compuestos se
administran en forma líquida con un tampón de neutralización de
ácido.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.576.651
describe un procedimiento para administración oral de ixabepilona.
El procedimiento comprende administrar por vía oral ixabepilona, y
administrar por vía oral uno o más tampones de neutralización de
ácido farmacéuticamente aceptables. El tampón de neutralización de
ácido puede administrase antes de, simultáneamente, o después de la
administración de ixabepilona. El procedimiento descrito permite el
suministro de ixabepilona a un mamífero mientras que reduce o evita
la degradación, descomposición, o desactivación de la ixabepilona
por el sistema gastrointestinal, particularmente por el fluido
gástrico en el estómago. Sin embargo, elevar el pH del estómago
puede provocar malestar de estómago e indigestión. Además, los
pacientes oncológicos a menudo necesitan tomar otras medicinas,
para algunas de las cuales las condiciones alcalinas del estómago
pueden no ser deseables. Se desea una forma de dosificación oral y
un procedimiento para la administración oral de ixabepilona que no
requiera la neutralización del ácido del estómago.
Un procedimiento para proteger la ixabepilona
del contacto con los contenidos gástricos es revestir las partículas
de ixabepilona con un recubrimiento entérico. La ixabepilona se
prepara típicamente como un polvo fino y antes de la aplicación de
un recubrimiento entérico, es necesario granular las partículas
finas de ixabepilona para preparar partículas más grandes que
contienen el fármaco. Sin embargo, la ixabepilona es un fármaco
potente, y cualquier procedimiento en seco que implique
ixabepilona, incluyendo un procedimiento de granulación en seco,
requeriría una manipulación especial durante la fabricación de la
forma de dosificación. Por ejemplo, puede requerirse una
instalación de contención y un equipo de fabricación con controles
tecnológicos especiales para reducir o remediar el polvo formado
durante las operaciones de procesado en seco. Dicha instalación y
equipo supondría una planificación significativa y una gran
inversión de capital. Se desea una forma de dosificación que puede
prepararse por un procedimiento que minimice la manipulación de
ixabepilona en seco.
Un procedimiento en húmedo para preparar una
perla entérica recubierta de ixabepilona reduciría o eliminaría el
espolvoreo de ixabepilona en seco. Sin embargo, la ixabepilona es
susceptible de degradación, descomposición, o desactivación en
presencia de agua y/o calor. Se desea un procedimiento en húmedo, en
particular un procedimiento acuoso, para preparar una perla
entérica recubierta que comprende ixabepilona.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar una perla entérica
recubierta, en el que el procedimiento reduce o elimina el
espolvoreo del polvo de ixabepilona. Además, se proporciona una
perla entérica recubierta, que es adecuada para administración oral
de ixabepilona sin requerir la coadministración de un tampón de
neutralización de ácido.
La presente invención se refiere a una perla
entérica recubierta que comprende: una partícula recubierta que
comprende una partícula base y una capa de ingrediente activo
dispuesta sobre la partícula base, en la que la capa de ingrediente
activo comprende ixabepilona, o una sal, solvato, clatrato, hidrato,
o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más
aglutinantes; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula
recubierta.
Se proporciona también un procedimiento para
preparar la perla entérica recubierta, una cápsula que comprende
las perlas entéricas recubiertas, y un procedimiento para tratar
cáncer u otras enfermedades proliferativas que comprende
administrar por vía oral la perla entérica recubierta a un paciente
en necesidad del mismo.
Lo siguiente son definiciones de diversos
términos usados en este documento para describir la presente
invención.
El término "ixabepilona" abarca ixabepilona
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato, hidrato,
o profármaco de la misma a lo largo de toda esta descripción.
Como se usa en este documento, la expresión
"sustancialmente libre de humedad" se refiere a una composición
que comprende menos del 4% en peso de agua, preferiblemente menos
del 3% en peso de agua, y más preferiblemente, menos del 2% en peso
de agua, basado en el peso de la composición. Los ejemplos de
intervalos adecuados para "sustancialmente libre de humedad"
incluyen del cero a menos del 4% en peso, preferiblemente de cero a
aproximadamente menos del 3% en peso, y más preferiblemente del
cero a menos del 2% en peso, basado en el peso de la
composición.
La preparación, formulación, y uso de
ixabepilona se describe en la Patente de Estados Unidos 6.365.749
B1; Patente de Estados Unidos 6.518.421 B1; Patente de Estados
Unidos 6.576.651 B1; Patente de Estados Unidos Nº 6,605.599 B1;
Patente de Estados Unidos 6.686.380 B1; Publicación de Solicitud de
Patente de Estados Unidos 20030073677 A1; Publicación de Solicitud
de Patente de Estados Unidos 20040024032 A1; y Publicación de
Solicitud de Patente de Estados Unidos 2004026254 A1.
La presente invención se refiere a una perla
entérica recubierta que comprende ixabepilona, que es adecuada para
administración oral a un paciente. La perla entérica recubierta
comprende una partícula recubierta, que comprende una capa de
ingrediente activo dispuesta sobre una partícula base; y un
recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. La
capa de ingrediente activo comprende ixabepilona y al menos un
aglutinante. El recubrimiento entérico es capaz de proteger la
ixabepilona, que es susceptible de degradación, descomposición, o
desactivación durante la exposición a condiciones ácidas, de los
fluidos gástricos de bajo pH típicamente encontrados durante el
paso a través del estómago hacia el intestino. El recubrimiento
entérico es capaz de minimizar o prevenir la exposición de la capa
de ingrediente activo al ácido del estómago. Esto evita que la
ixabepilona se libere en el estómago o que el ácido del estómago
penetre a través de la capa de ingrediente activo. Tras el paso de
la perla entérica recubierta al intestino delgado, el recubrimiento
entérico se disuelve parcial o completamente en las condiciones de
mayor pH encontradas en el intestino, conduciendo a la liberación
de ixabepilona, y su paso hacia el torrente circulatorio del
paciente.
La perla entérica recubierta comprende una
partícula recubierta encapsulada por un recubrimiento entérico. La
partícula recubierta comprende una partícula base, que proporciona
una partícula de siembra para la aplicación de la capa de
ingrediente activo. La partícula base comprende un material
farmacéuticamente aceptable que es capaz de soportar la capa de
ingrediente activo. Generalmente, la partícula base comprende, por
ejemplo, un material farmacéuticamente inerte, tal como, por
ejemplo, azúcar, almidón, celulosa micro-cristalina,
lactosa, o combinaciones de los mismos Opcionalmente, la partícula
base puede comprender adicionalmente uno o más agentes activos. La
forma de la partícula base es típicamente esférica o semiesférica,
aunque se contemplan otras formas. Los diámetros medios para las
partículas base están típicamente, por ejemplo, en el intervalo de
aproximadamente 0,1 milímetros a aproximadamente 5 milímetros. Los
ejemplos de partículas base adecuadas incluyen esferas de azúcar NF
Nu-Pareil^{TM} (Chr. Hansen, Inc., WI) y esferas
de celulosa microcristalina Celphere^{TM} (Asahi Kasei Kogyo
Kabushiki Kaisha Corp., Japón). Típicamente, la perla entérica
recubierta comprende, por ejemplo, del 10 al 80% en peso de la
partícula base, preferiblemente del 15 al 70% en peso de la
partícula base, y más preferiblemente del 20 al 65% en peso de la
partícula base, basado en el peso de la perla entérica recubierta.
Preferiblemente, la partícula base está sustancialmente libre de
humedad. Más preferiblemente, la partícula base comprende menos del
3% en peso de agua, basado en el peso de la partícula base.
La partícula recubierta comprende una capa de
ingrediente activo dispuesta sobre la partícula base. La capa de
ingrediente activo se aplica a la partícula base y puede formar una
capa superficial sobre la superficie de la partícula base,
absorberse en la partícula base, o una combinación de las mismas. La
capa de ingrediente activo puede distribuirse completa o
parcialmente sobre, en, y/o por debajo de la superficie de la
partícula base. Se prefiere una capa de ingrediente activo que se
disponga uniformemente sobre la superficie de la partícula
base.
La capa de ingrediente activo comprende
ixabepilona, o una sal, solvato, clatrato, hidrato, o profármaco
farmacéuticamente aceptable de la misma. Además de ixabepilona, la
capa de ingrediente activo puede comprender opcionalmente al menos
un agente activo adicional, tal como un fármaco anticanceroso. En
una realización, la capa de ingrediente activo puede comprender una
mezcla de ixabepilona y una sal, solvato, clatrato, hidrato, o
profármaco farmacéuticamente aceptable de ixabepilona. Por ejemplo,
la capa de ingrediente activo puede comprender una mezcla de
ixabepilona y un clatrato de ixabepilona. Los niveles adecuados de
ixabepilona incluyen, por ejemplo, los que están en el intervalo
del 0,1% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,2% en peso al
5% en peso, y más preferiblemente del 0,5% en peso al 4% en peso,
basado en el peso de la perla entérica recubierta.
La capa de ingrediente activo comprende también
aglutinante. El aglutinante puede emplearse para mejorar la
adhesión de la ixabepilona a la partícula base y/o proporcionar
cohesión a la capa de ingrediente activo. Los materiales adecuados
como aglutinantes incluyen, por ejemplo, almidón; gelatina; azúcares
tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, molasas, y lactosa; gomas
naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico,
metil celulosa, carboximetil celulosa, y polímeros y copolímeros de
polivinilpirrolidona (PVP) tales como copolímeros de
polivinilpirrolidona/acetato de polivinilo
(PVP-PVA); celulosas tales como etil celulosa,
hidroxipropil celulosa, o hidroxipropil metil celulosa;
polietilenglicol; y ceras. Por ejemplo, los materiales disponibles
en el mercado adecuado incluyen materiales de celulosa cristalina
Avicel^{TM} PH 101, Avicel^{TM} RC 591, y Avicel^{TM} CL611,
(FMC Corp., PA). Puede usarse uno o más aglutinantes diferentes en
la capa de ingrediente activo. Uno o más ingredientes opcionales
que pueden incluirse en la capa de ingrediente activo son, por
ejemplo; tampones, agentes anti-espumantes, y
plastificantes. La perla entérica recubierta puede comprender, por
ejemplo, del 2 al 80% en peso de la capa de ingrediente activo,
preferiblemente del 10 al 70% en peso de la capa de ingrediente
activo, y más preferiblemente del 20 al 60% en peso de la capa de
ingrediente activo, basado en el peso de la perla entérica
recubierta. Preferiblemente, la capa de ingrediente activo está
sustancialmente libre de humedad.
La perla entérica recubierta tiene un
recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. El
recubrimiento entérico es insoluble o tiene baja solubilidad en las
soluciones ácidas características de los fluidos gástricos
encontrados en el estómago, tal como valores de pH menores de
aproximadamente 3. A valores de pH mayores, tales como los
encontrados en el intestino delgado, el recubrimiento entérico se
disuelve para permitir la liberación de la ixabepilona. Los
ejemplos de los valores de pH mayores encontrados en el intestino
delgado incluyen valores de pH mayores de 4,5, preferiblemente
valores de pH mayores de 5, y más preferiblemente valores de pH en
el intervalo de 5 a 7,2.
Los materiales adecuados para formar el
recubrimiento entérico, incluyen, por ejemplo, polímeros de
recubrimiento entérico, tales como, por ejemplo, ftalato de
hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato de polivinilo,
acetato ftalato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico, acetato
succinato de hidroxipropil metil celulosa, y copolímeros de ácido
metacrílico. Un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico
adecuado es la dispersión acuosa copolimérica Eudragit^{TM}
L-30-D 55, que comprende un
copolímero aniónico derivado de ácido metacrílico y acrilato de
etilo con una proporción de grupos carboxilo libres a grupos éster
etílico de aproximadamente 1:1, y un peso molecular medio de
aproximadamente 250.000, y se suministra en forma de dispersión
acuosa que contiene el 30% en peso de sólidos. La dispersión acuosa
copolimérica Eudragit^{TM} L-30-D
55 la suministra Röhm-Pharma Co., Alemania.
La perla entérica recubierta puede comprender,
por ejemplo, del 5 al 55% en peso del recubrimiento entérico,
preferiblemente del 10 al 45% en peso del recubrimiento entérico, y
más preferiblemente del 15 al 40% en peso del recubrimiento
entérico, basado en el peso de la perla entérica recubierta.
Preferiblemente, el recubrimiento entérico está sustancialmente
libre de humedad.
El recubrimiento entérico comprende
opcionalmente otros materiales, tales como plastificantes,
colorantes, agentes anti-espumantes, y
anti-adherentes.
La perla entérica recubierta comprende
opcionalmente una o más capas de sub-recubrimiento
que se sitúan entre la partícula base y la capa de ingrediente
activo, o la capa de ingrediente activo y el recubrimiento entérico.
Puede emplearse una capa de sub-recubrimiento para
minimizar el contacto entre la ixabepilona contenida en la capa de
ingrediente activo y un recubrimiento entérico que comprende grupos
ácidos, tales como copolímeros de ácido metacrílico. Por ejemplo,
la perla entérica recubierta puede comprender del 0,1 al 10% en peso
de la capa de sub-recubrimiento, preferiblemente
del 0,5 al 5% en peso de la capa de
sub-recubrimiento, y más preferiblemente del 2 al
4% en peso de una capa de sub-recubrimiento, basado
en el peso de la perla entérica recubierta. Los materiales
adecuados para formar la capa de sub-recubrimiento
incluyen almidón; gelatina; azúcares tales como sacarosa, glucosa,
dextrosa, molasas, y lactosa; gomas naturales y sintéticas tales
como goma arábiga, alginato sódico, metil celulosa, carboximetil
celulosa, y polímeros y copolímeros de polivinilpirrolidona (PVP)
tales como copolímeros PVP-PVA; celulosas tales como
etil celulosa, hidroxipropil celulosa, e hidroxipropil metil
celulosa; polietilenglicol, y ceras. La capa de
sub-recubrimiento puede comprender adicionalmente
uno o más plastificantes, tales como polietilenglicol,
propilenglicol, citrato de trietilo, triacitina, ftalato de
dietilo, sebecato de tributilo, o combinaciones de los mismos.
En una realización, la perla entérica recubierta
comprende una capa de sub-recubrimiento interpuesta
entre la capa de ingrediente activo y el recubrimiento entérico. En
esta realización, la perla entérica recubierta puede comprender del
0,1 al 10% en peso de la capa de sub-recubrimiento,
preferiblemente del 0,5 al 5% en peso de la capa de
sub-recubrimiento, y más preferiblemente del 2 al 4%
en peso de una capa de sub-recubrimiento, basado en
el peso de la perla entérica recubierta. Preferiblemente, la capa de
sub-recubrimiento está sustancialmente libre de
humedad.
La perla entérica recubierta comprende
opcionalmente otros materiales tales como agentes aromatizantes,
conservantes, o agentes colorantes según sea necesario o se
desee.
En una realización no limitante, la perla
entérica recubierta está sustancialmente libre de humedad.
Preferiblemente, la perla entérica recubierta comprende menos del
4% en peso de agua, preferiblemente menos del 3% en peso de agua, y
más preferiblemente, menos del 2% en peso de agua, basado en el peso
de la perla entérica recubierta.
La perla entérica recubierta puede ponerse en
contacto con un material hidrófobo tal como talco, estearato de
magnesio, o sílice pirógena para formar una capa hidrófoba sobre la
superficie de la perla entérica recubierta. La capa hidrófoba es
útil para reducir la aglomeración de las perlas entéricas
recubiertas individuales y/o para reducir la electricidad estática
durante la manipulación de las perlas entéricas recubiertas.
En una realización de la invención, la perla
entérica recubierta comprende: una partícula recubierta y un
recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta.
En una segunda realización de la invención, la
perla entérica recubierta comprende: una partícula recubierta que
comprende una partícula base, un sub-recubrimiento
dispuesto sobre la partícula base, y la capa de ingrediente activo
dispuesta sobre el sub-recubrimiento; y un
recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta.
En una tercera realización de la invención, la
perla entérica recubierta comprende: una partícula recubierta; un
sub-recubrimiento dispuesto sobre la partícula
recubierta; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula
recubierta.
En una cuarta realización de la invención, la
perla entérica recubierta comprende: una partícula recubierta que
comprende una partícula base, un primer
sub-recubrimiento dispuesto sobre la partícula base,
y la capa de ingrediente activo dispuesta sobre el
sub-recubrimiento; un segundo
sub-recubrimiento dispuesto sobre la partícula
recubierta; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula
recubierta.
En un quinta realización de la invención, la
perla entérica recubierta comprende: una partícula recubierta en la
que la partícula base comprende también un segundo ingrediente
farmacéuticamente activo; y un recubrimiento entérico que encapsula
la partícula recubierta. La perla entérica recubierta de esta
realización comprende opcionalmente un primer
sub-recubrimiento situado entre la partícula base y
la capa de ingrediente activo; y/o un segundo
sub-recubrimiento situado entre la partícula
recubierta y el recubrimiento entérico. El segundo ingrediente
farmacéuticamente activo puede ser ixabepilona, o una sal, solvato,
clatrato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la
misma. Como alternativa, el segundo ingrediente farmacéuticamente
activo puede ser otro agente activo, tal como un segundo agente
anti-cáncer.
Las perlas entéricas recubiertas de esta
invención pueden prepararse por un procedimiento que reduce la
exposición de la ixabepilona a humedad, calor, o una combinación de
humedad y calor. Dicho procedimiento asegura una alta potencia y
una buena uniformidad del agente farmacéutico activo, ya que la
ixabepilona es susceptible de degradación o descomposición en
presencia de agua, y especialmente una combinación de humedad y
calor.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar la perla entérica
recubierta, que comprende:
- a)
- proporcionar partículas base;
- b)
- aplicar una mezcla de ingrediente activo y un aglutinante a las partículas base, en la que la mezcla de ingrediente activo comprende:
- i)
- ixabepilona, o una sal, solvato, clatrato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y
- ii)
- disolvente, agua, o una mezcla de los mismos;
- c)
- secar las partículas base a las que se ha aplicado la mezcla de ingrediente activo proporcionando partículas recubiertas; y
- d)
- aplicar el recubrimiento entérico a las partículas recubiertas proporcionando las perlas entéricas recubiertas.
En el presente procedimiento para preparar la
perla entérica recubierta de esta invención, la mezcla de
ingrediente activo puede comprender también el aglutinante,
permitiendo de esta manera la co-aplicación de una
sola mezcla. Como alternativa, la mezcla de ingrediente activo y
una solución que comprende el aglutinante puede premezclarse
inmediatamente antes de la aplicación.
La mezcla de ingrediente activo comprende
ixabepilona en un disolvente, agua, o una mezcla de los mismos. La
mezcla de ingrediente activo puede ser una solución que comprende
ixabepilona disuelta en el disolvente, agua, o una mezcla de los
mismos. Como alternativa, la mezcla de ingrediente activo puede ser
una suspensión de agente activo que comprende partículas de
ixabepilona dispersas en el disolvente, agua, o mezcla de los
mismos. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes
tales como metanol, etanol, n-propanol, e
isopropanol; y acetona. La mezcla de ingrediente activo puede
prepararse mezclando ixabepilona en un disolvente, agua, o una
mezcla de los mismos. Opcionalmente, el aglutinante puede incluirse
en la mezcla de ingrediente activo, ixabepilona y el aglutinante
opcional puede combinarse en cualquier orden con el disolvente,
agua, o una mezcla de los mismos. Típicamente, se requiere mezclar
para minimizar cualquier concentración localizada de ixabepilona o
el aglutinante opcional en el disolvente, agua, o una mezcla de los
mismos. La mezcla puede proporcionarse mediante un dispositivo
mecánico, tal como un agitador magnético o en voladizo.
En una realización, la perla entérica recubierta
de esta invención se prepara aplicando una suspensión de
ingrediente activo y aglutinante a las partículas base.
Preferiblemente, la suspensión de ingrediente activo es una
suspensión acuosa de ingrediente activo que comprende las partículas
de ixabepilona dispersadas en un medio acuoso. El medio acuoso
comprende más del 50% en peso de agua y opcionalmente, uno o más
disolventes miscibles en agua, basado en el peso del medio acuoso.
Preferiblemente el medio acuoso comprende al menos el 65% en peso
de agua, más preferiblemente al menos el 75% en peso de agua, y aún
más preferiblemente al menos el 85% en peso de agua, basado en el
peso del medio acuoso. La suspensión acuosa de las partículas de
ixabepilona proporciona una reducción en el contacto entre el medio
acuoso y la ixabepilona, comparado con una solución de ixabepilona,
y de esta manera, disminuye la velocidad de degradación o
descomposición de ixabepilona. La suspensión acuosa de ingrediente
activo puede prepararse mezclando partículas de ixabepilona y
opcionalmente, el aglutinante, en agua y opcionalmente, un
disolvente miscible en agua. Las partículas de ixabepilona y el
aglutinante opcional pueden combinarse con el agua y/o el disolvente
opcional miscible en agua en cualquier orden. Típicamente, se
requiere mezcla para dispersar las partículas de ixabepilona y
minimizar cualquier concentración localizada de las partículas de
ixabepilona o el aglutinante opcional. Los intervalos de tamaño
adecuados para las partículas de ixabepilona incluyen, por ejemplo,
menos de 1000 micrómetros, preferiblemente menos de 500
micrómetros, y más preferiblemente menos de 250 micrómetros. Las
partículas de ixabepilona may pueden ser amorfas o cristalinas.
Preferiblemente, las partículas de ixabepilona son cristalinas. Los
ejemplos de formas cristalinas de ixabepilona, tales como la Forma
A y la Forma B, se describen en la Patente de Estados Unidos
6.689.802. La suspensión de ingrediente activo puede comprender del
1 al 50% en peso de partículas de ixabepilona, preferiblemente del
2 al 30% en peso de partículas de ixabepilona, y más preferiblemente
del 3 al 20% en peso de partículas de ixabepilona, basado en el
peso de la suspensión de ingrediente activo. Preferiblemente, la
suspensión de ingrediente activo tiene un pH en el intervalo de 6 a
9, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 6,5 a
aproximadamente 8, y aún más preferiblemente en el intervalo de 6,5
a 7,5. La suspensión de ingrediente activo puede comprender
opcionalmente otros ingredientes, tales como tampones; agentes de
dispersión tales como tensioactivos o polímeros de bajo peso
molecular; agentes anti-espumantes, y agentes
ajustadores del pH tales como ácidos y bases.
El aglutinante puede proporcionarse en forma de
solución o dispersión en agua.
En una realización, la mezcla de ingrediente
activo puede comprender, por ejemplo, del 1 al 30% en peso del al
menos un aglutinante, preferiblemente del 2 al 20% en peso del al
menos un aglutinante, y más preferiblemente del 3 al 10% en peso
del al menos un aglutinante, basado en el peso de la mezcla de
ingrediente activo.
La mezcla de ingrediente activo y la solución de
aglutinante pueden aplicarse a las partículas base como una
pulverización o un chorro mientras que las partículas base están en
movimiento. Las condiciones se controlan preferiblemente para
minimizar la aglomeración de partículas de las partículas base.
Posteriormente, el disolvente y/o el agua se retiran de la mezcla
de ingrediente activo aplicada dejando las partículas recubiertas
que tienen la capa de ingrediente activo dispuestas sobre la
partícula base.
El recubrimiento entérico puede aplicarse a las
partículas recubiertas aplicando una mezcla del recubrimiento
entérico como una pulverización o chorro mientras que las partículas
recubiertas están en movimiento. La mezcla de recubrimiento
entérico puede estar en solución o en suspensión. Las condiciones se
controlan preferiblemente para minimizar la aglomeración de
partículas. La mezcla de recubrimiento entérico comprende el
material de recubrimiento entérico en un disolvente acuoso o no
acuoso o mezcla de los mismos. Los disolventes adecuados incluyen,
por ejemplo, alcoholes tales como metanol e isopropanol; y acetona.
Pueden usarse mezclas de disolventes o mezclas de agua y uno o más
disolventes miscibles en agua. El material de recubrimiento entérico
puede disolverse en el disolvente proporcionando una solución, o
como alternativa, puede ser una dispersión de partículas,
proporcionando una suspensión, tal como una dispersión acuosa de
copolímero. Típicamente, la mezcla de recubrimiento entérico puede
comprender, por ejemplo, del 5 al 50% en peso del material de
recubrimiento entérico, y preferiblemente del 10 al 40% en peso del
material de recubrimiento entérico, basado en el peso de la mezcla
de recubrimiento entérico.
Puede aplicarse secado para retirar el
disolvente y/o el agua durante y/o después de la aplicación de la
mezcla de recubrimiento entérico. En una realización, las
condiciones de secado incluyen una temperatura de entrada del aire
de secado en el intervalo de 20ºC a 70ºC, una humedad del aire de
entrada de menos del 50% de humedad relativa, una temperatura del
lecho de producto en el intervalo de 20ºC a 40ºC, y un flujo de aire
que es suficiente para retirar el vapor de agua libre.
Un aparato de pulverización de lecho fluido, un
recubridor de pulverización tangencial, o un recubridor de tipo
recipiente rotatorio pueden emplearse para pulverizar la suspensión
de agente activo sobre las partículas base, y/o para pulverizar la
mezcla de recubrimiento entérico sobre la partícula recubierta.
Un recubridor de lecho fluido es un aparato que
puede fluidizar partículas tales como perlas mientras que
simultáneamente pulveriza y seca una película de recubrimiento. El
aire de fluidización se calienta a la temperatura deseada y el
flujo de aire se ajusta al caudal para la fluidización y secado
apropiados. Un recipiente de recubrimiento es un aparato en el que
las partículas se voltean en un recipiente mientras se pulveriza una
película de recubrimiento. Simultáneamente, aire de la temperatura
apropiada y un flujo de aire pasan a través del lecho de partículas
para secar la película de recubrimiento aplicada.
En un aspecto de la invención, se proporciona
una cápsula que comprende una multitud de las perlas entéricas
recubiertas, adecuada para administración oral de ixabepilona. La
cápsula se prepara llenando una cubierta de cápsula, tal como una
cubierta de cápsula de gelatina, con las perlas entéricas
recubiertas. La cápsula permite un tragado más fácil durante la
administración oral de las perlas entéricas recubiertas.
Opcionalmente, la cápsula comprende al menos un material hidrófobo
para reducir la aglomeración de las perlas entéricas recubiertas
individuales en la cápsula y/o reducir la electricidad estática
durante la carga de las perlas entéricas recubiertas en la cápsula.
Generalmente, la cantidad de material hidrófobo opcional se mantiene
preferiblemente a un nivel al que es justo suficiente para prevenir
la adherencia de la partícula después de que la cubierta de la
cápsula se haya disuelto, aunque no demasiado como para retardar la
disolución. Los ejemplos de materiales hidrófobos adecuados
incluyen talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de
glicerilo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, trimiristina,
triplamitano, triestearina, y sílice pirógena. Los ejemplos de
materiales hidrófobos disponibles en el mercado incluyen el aditivo
Lubrital^{TM} (Penwest Pharmaceutical Co., NJ); los aditivos
Dynasan^{TM} 114, Dynasan^{TM} 116, y Dynasan^{TM} 118 (Sasol
North America, TX); y el aditivo Compritol^{TM} 888 ATO
(Gattefosse Co., Francia). Un material hidrófobo preferido es
talco.
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La ixabepilona es útil como agente estabilizador
de microtúbulos. La ixabepilona es útil en el tratamiento de
diversos cánceres y otras enfermedades proliferativas incluyendo,
aunque sin limitación, las siguientes:
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama,
colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello
del útero, tiroides y piel, incluyendo carcinoma de células
escamosas;
- tumores hematopoyéticos del linaje linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células
pilosas, y linfoma de Burketts;
- tumores hematopoyéticos del linaje mieloide,
incluyendo leucemias mielogenosas agudas y crónicas y leucemia
promielocítica;
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, neuroblastoma, y glioma;
- tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y
schwannomas;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo
fibrosarcoma, rabdomioscaroma, y osteosarcoma; y
- otros tumores, incluyendo melanoma, xerodermia
pigmentosa, queratoacantoma, seminoma, cáncer tiroideo folicular, y
teratocarcinoma.
La ixabepilona es útil para tratar pacientes que
se han tratado previamente para cáncer, así como a aquellos que no
se han tratado previamente para cáncer. Los procedimientos y
composiciones de esta invención, incluyendo las perlas entéricas
recubiertas, pueden usarse en tratamientos de cáncer de primera
línea y de segunda línea. Adicionalmente, las perlas entéricas
recubiertas son útiles para tratar cánceres refractarios o
resistentes.
La ixabepilona inhibirá la angiogénesis,
afectando de esta manera al crecimiento de tumores y proporcionando
el tratamiento de tumores y trastornos relacionados con tumores.
Dichas propiedades anti-angiogénesis serán útiles
también en el tratamiento de otras afecciones sensibles a agentes
anti-angiogénesis incluyendo, aunque sin
limitación, ciertas formas de ceguera relacionada con la
vascularización retiniana, artritis, especialmente artritis
inflamatoria, esclerosis múltiple, reestenosis, y psoriasis.
La ixabepilona inducirá o inhibirá la apoptosis,
un procedimiento fisiológico de muerte celular crítico para el
desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones de la rutas
apoptóticas contribuye a la patogénesis de diversas enfermedades
humanas. Los presentes compuestos, como moduladores de la apoptosis,
serán útiles en el tratamiento de diversas enfermedades humanas con
aberraciones en apoptosis incluyendo, aunque sin limitación, cáncer
y lesiones pre-cancerosas, enfermedades relacionadas
con la respuesta inmune, infecciones víricas, enfermedad del riñón,
y enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético.
Las perlas entéricas recubiertas pueden
formularse también o co-administrarse con otros
agentes terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular
para administrar terapias asociadas con las afecciones mencionadas
anteriormente. Las perlas entéricas recubiertas pueden formularse
con agentes para prevenir náuseas, hipersensibilidad e irritación
gástrica, tales como anti-eméticos, y antihistaminas
H_{1} y H_{2}. Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se
emplean junto con ixabepilona, pueden usarse en las cantidades
indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o determinadas de
cualquier otra manera por un especialista habitual en la
técnica.
Adicionalmente, las perlas entéricas recubiertas
pueden administrarse junto con otros agentes
anti-cáncer y citotóxicos y tratamientos útiles en
el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas. La
administración de las perlas entéricas recubiertas puede ser antes,
durante, o después de la administración de los otros agentes
anti-cáncer, agentes citotóxicos y/o los
tratamientos útiles en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades
proliferativas. Son especialmente útiles las combinaciones de
fármaco anti-cáncer y citotóxico en las que el
segundo fármaco elegido actúa de una manera diferente o en una fase
diferente del ciclo celular, por ejemplo, fase S, que la
ixabepilona cuando ejerce sus efectos en la fase
G_{2}-M. Los ejemplos de clases de agentes
anti-cáncer y citotóxicos incluyen, aunque sin
limitación, agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno,
alquil sulfonatos, nitrosoureas, etileniminas, y triazenos;
antimetabolitos, tales como antagonistas de folato, análogos de
purina, y análogos de pirimidina; antibióticos, tales como
antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina, y
plicamicina; enzimas, tales como L-asparaginasa;
inhibidores de la proteína farnesil-transferasa;
agentes hormonales, tales como glucocorticoides,
estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas,
y anatagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante,
acetato de octreótido; agentes de alteración de microtúbulos, tales
como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes
estabilizadores de microtúbulos tales como paclitaxel (TAXOL®),
docetaxel (TAXOTERE®); productos de origen vegetal, tales como
alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, y taxanos; inhibidores
de topoisomerasa; inhibidores de la proteína
prenil-transferasa; y agentes variados tales como,
hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de
coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino; y
otros agentes usados como agentes anti-cáncer y
citotóxicos tales como modificadores de la respuesta biológica,
factores de crecimiento, moduladores inmunes, y anticuerpos
monoclonales. Las perlas entéricas recubiertas pueden usarse también
junto con radioterapia.
Los ejemplos representativos de estas clases de
agentes anti-cáncer y citotóxicos incluyen, aunque
sin limitación, clorhidrato de mecloretamina, ciclofosfamida,
clorambucilo, melfalano, ifosfamida, busulfano, carmustina,
lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbazina,
metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina,
pentaestatina, cladribina, citarabina, fluorouracilo, doxorrubicina
(incluyendo sales tales como clorhidrato de doxorubicina),
daunorubicina, idarubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C,
actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas,
discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorelbina,
etopósido (incluyendo sales tales como fosfato de etopósido),
tenipósido, paclitaxel, tamoxifeno, estramustina, fosfato sódico de
estramustina, flutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas,
diyneses, levamisol, aflacon, interferón, interleuquinas,
aldesleuquina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína,
clorhidrato de irinotecan, betametosona, capecitabina, clorhidrato
de gemcitabina, altretamina, y topoteca y análogos o derivados de
los mismos.
Otros ejemplos de estas clases de agentes
anti-cáncer y citotóxicos incluyen, aunque sin
limitación, cisplatino, carboplatino, carminomicina, aminopterina,
metotrexato, metopterina, ecteinascidina 743, porfiromicina,
5-fluorouracilo (5-FU),
6-mercaptopurina, gemcitabina, arabinósido de
citosina, paclitaxel, doxorubicina, daunorubicina, mitomicina C,
podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etopósido,
fosfato de etopósido o tenipósido, melfalan, vinblastina,
vincristina, leurosidina, vindesina, y leurosina. Debe entenderse
que la ixabepilona puede administrarse junto con agentes
anti-cáncer y citotóxicos particulares incluidos
dentro de estas clases de agentes, por ejemplo, la ixabepilona
puede administrarse junto con cualquier agente 5-FU,
y/o profármacos de los mismos, incluyendo sin limitación
capecitabina (XELODA®).
Otros ejemplos de agentes
anti-cáncer y otros agentes citotóxicos incluyen los
siguientes: inhibidores de quinasa dependientes de ciclina como los
que se encuentran en el documento WO 99/24416; y inhibidores de la
proteína prenil-transferasa como los que se
encuentran en los documentos WO 97/30992 y WO 98/54966.
Sin desear ceñirse a un mecanismo o morfología,
se espera que las perlas entéricas recubiertas, que comprenden
ixabepilona, pueden usarse también para tratar afecciones distintas
de cáncer u otras enfermedades proliferativas. Dichas afecciones
incluyen, aunque sin limitación, infecciones víricas tales como
herpesvirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus
Sindbis, y adenovirus; enfermedades autoinmunes tales como lupus
sistémico eritematoso, glomerulonefritis
inmuno-mediada, artritis reumatoide, psoriasis,
enfermedades inflamatorias del intestino, y diabetes mellitus
autoinmune; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de
Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia
muscular espinal, y degeneración cerebelar; SIDA; síndromes
mielodisplásicos; anemia aplásica; lesión isquémica asociada con
infartos de miocardio; apoplejía y lesión por reperfusión;
reestenosis; arritmia; aterosclerosis; enfermedades hepática
inducidas por toxinas o inducidas por el alcohol; enfermedades
hematológicas tales como anemia crónica y anemia aplásica;
enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como
osteoporosis y artritis; rinosinusitis sensible a aspirina;
fibrosis quística; esclerosis múltiple; enfermedades del riñón; y
dolor provocado por cáncer.
La cantidad eficaz de ixabepilona puede
determinarla un especialista en la técnica, e incluye cantidades de
dosificación ejemplares para un ser humano para el tratamiento del
cáncer u otras enfermedades proliferativas de aproximadamente 1 a
500 mg/m^{2}, que puede administrarse en una sola dosis o en forma
de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces por día.
Por ejemplo, el cáncer de mama metastásico puede tratarse
administrando una dosis de hasta 40 mg/m^{2} de ixabepilona una
vez al día cada 21 días. Se entenderá que el nivel de dosis y
frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto
particular pueden variarse y dependerá de diversos factores
incluyendo la estabilidad metabólica y la duración de la acción de
la ixabepilona, la especie, edad, peso corporal, estado de salud
general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de
administración, la velocidad de excreción, la combinación de
fármaco y la gravedad del estado particular.
Los sujetos preferidos para el tratamiento
incluyen animales, más preferiblemente de la especie mamífero tales
como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y
similares, que padecen los trastornos mencionados
anteriormente.
Típicamente, la ixabepilona se administra hasta
que el paciente muestra una respuesta, por ejemplo, una reducción
en el tamaño del tumor, o hasta que se alcanza una dosis en el
límite de la toxicidad. Un especialista habitual en la técnica
sabrá fácilmente cuándo un paciente muestra una respuesta o cuando
se alcanza una dosis en el límite de la toxicidad. Las dosis en el
límite de la toxicidad habituales asociadas con ixabepilona pueden
incluir, aunque sin limitación, fatiga, artralgia/mialgia, anorexia,
hipersensibilidad, neutropenia, trombocitopenia, o
neurotoxicidad.
Un especialista en la técnica sabrá fácilmente
cómo convertir las dosis de mg/kg a mg/m^{2} dada la altura y/o
el peso del paciente. (Véase, por ejemplo,
http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Como se ha analizado anteriormente, las perlas
entéricas recubiertas se administran por vía oral. El procedimiento
de esta invención abarca protocolos de dosificación tal como una o
dos veces al día. La administración oral puede ser diaria durante
un periodo continuo, semanalmente, o puede ser durante un periodo
intermitente, tal como cada 3 o 4 semanas entre las
administraciones.
En una realización, se administra una
dosificación de 1 a 50 mg/m^{2} diaria.
En una realización diferente, se administra una
dosificación de 2 a 150 mg/m^{2} semanalmente, tal como
diariamente durante dos días seguido de 5 días sin administración
oral de la perla entérica recubierta.
En otra realización diferente, se administra una
dosificación de 10 a 300 mg/m^{2} durante un periodo de 3 a 4
semanas, tal como, por ejemplo, diariamente durante un día seguido
de un periodo de 20 días sin administración de la perla entérica
recubierta.
Se proporcionan los siguientes ejemplos, para
ilustrar adicionalmente la presente invención.
Se preparó una suspensión de ingrediente activo
que contenía ixabepilona, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]-7,11-Dihidroxi-8, 8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona. En primer lugar, 2,783 g de Tris en polvo (tris(hidroximetil aminometano)), 500 ml de agua, y HCl 1 N se mezclaron proporcionando una solución de tampón Tris 0,046 M que tenía un pH de 8,1. Después, se preparó una mezcla de 43,5 g de solución de tampón Tris (43,5 g) y 2,5 g de recubrimiento transparente Opadry^{TM} en polvo (Colorcon, Inc., PA), como aglutinante. A esta mezcla, se le añadieron 4 g de ixabepilona, en forma de cristales, y se agitó durante aproximadamente 30 minutos proporcionando la suspensión de ingrediente activo. La suspensión de ingrediente activo se hizo pasar a través de un tamiz de malla 60 para retirar cualquier aglomerado.
16S*]]-7,11-Dihidroxi-8, 8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona. En primer lugar, 2,783 g de Tris en polvo (tris(hidroximetil aminometano)), 500 ml de agua, y HCl 1 N se mezclaron proporcionando una solución de tampón Tris 0,046 M que tenía un pH de 8,1. Después, se preparó una mezcla de 43,5 g de solución de tampón Tris (43,5 g) y 2,5 g de recubrimiento transparente Opadry^{TM} en polvo (Colorcon, Inc., PA), como aglutinante. A esta mezcla, se le añadieron 4 g de ixabepilona, en forma de cristales, y se agitó durante aproximadamente 30 minutos proporcionando la suspensión de ingrediente activo. La suspensión de ingrediente activo se hizo pasar a través de un tamiz de malla 60 para retirar cualquier aglomerado.
Las partículas recubiertas se prepararon
aplicando la suspensión de ingrediente activo sobre las partículas
base. Las partículas base eran perlas de azúcar de malla 18/20,
(Sugar Spheres, NF partículas, (Chr. Hansen, Inc., WI)) que tienen
diámetros de partícula mayores de 0,85 mm y menores de 1 mm.
La suspensión de ingrediente activo se aplicó a
las partículas base por pulverización usando un procesador de lecho
fluido que se ajustó como un sistema de recubrimiento por
pulverización Wuster. El sistema de recubrimiento por pulverización
incluía un procesador de lecho fluido
Aeromatic-Fielder MP-MICRO^{TM}
(Niro Inc., Mariland) equipado con una punta de pulverización de
0,8 mm. El procesador de lecho fluido se cargó con 90 g de las
perlas de azúcar y después se precalentó a aproximadamente 50ºC
durante varios minutos. La suspensión de ingrediente activo se
aplicó a las partículas base con los siguientes parámetros de
aplicación y secado: una velocidad de pulverización de 1,1 g/minuto
con una presión de atomización de pulverización de 1,8 bar (180
kilopascales), una temperatura de entrada de 68ºC, una temperatura
de salida de 32ºC, una temperatura del lecho de producto de 32ºC, y
una velocidad del ventilador de 4 m^{3}/h. Durante el
procedimiento de aplicación, la suspensión de ingrediente activo se
agitó
lentamente.
lentamente.
Una vez que la aplicación de la suspensión de
ingrediente activo se había completado, la temperatura de entrada
se mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que la una
temperatura del lecho de producto alcanzó 40ºC.
Las partículas recubiertas resultantes contenían
un 2,75% en peso de ixabepilona, basado en el peso de la partícula
recubierta.
Se aplicó un sub-recubrimiento a
las partículas recubiertas. La solución de
sub-recubrimiento se preparó combinando 5 g de
recubrimiento transparente Opadry^{TM} en polvo y 95 g de agua y
agitando hasta que se obtuvo una solución transparente.
En el procedimiento de
sub-recubrimiento, se empleó el procesador de lecho
fluido usado para preparar las partículas recubiertas. El
procesador de lecho fluido, que contenía 80 g de las partículas
recubiertas, se precalentó a aproximadamente 50ºC durante varios
minutos. La capa de sub-recubrimiento se aplicó
usando los parámetros de aplicación y secado descritos
anteriormente en este documento para la preparación de las
partículas recubiertas. Durante el procedimiento de aplicación, la
solución sub-recubierta se agitó lentamente. Una vez
que la aplicación de la solución de
sub-recubrimiento se hubo completado, la temperatura
de entrada se mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que
se alcanzó una temperatura del lecho de producto de 40ºC. Las
partículas recubiertas resultantes, que tenían un
sub-recubrimiento, contenían aproximadamente un 2%
en peso de sub-recubrimiento, basado en el peso
total de las partículas recubiertas resultantes.
Se aplicó un recubrimiento entérico sobre las
partículas recubiertas que tenía un
sub-recubrimiento. La solución de recubrimiento
entérico se preparó filtrando en primer lugar la dispersión
polimérica Eudragit^{TM} L30D55 (Röhm GmbH y Co., Darmstadt,
Alemania) a través de un tamiz de malla 60. La dispersión polimérica
Eudragit^{TM} L30D55 es una suspensión acuosa que contiene un
copolímero de ácido metacrílico. La dispersión polimérica Eudragit
filtrada (200 g) se diluyó con 89,5 g de agua. Después, se añadieron
9 g de ftalato de dietilo a la dispersión polimérica Eudragit
diluida, seguido de la adición de 9,5 g de solución de NaOH 1 N. El
pH de la solución de recubrimiento entérico resultante era 5,0
\pm 0,1.
En el procedimiento de recubrimiento con
película entérica, se empleó el procesador de lecho fluido usado
para preparar las partículas recubiertas. El procesador de lecho
fluido, que contenía 70 g de las partículas recubiertas, se
precalentó a aproximadamente 50ºC durante varios minutos. La
solución de recubrimiento entérico se aplicó usando los siguientes
parámetros de aplicación y secado: punta de pulverización de 0,8 mm,
velocidad de pulverización 1,1 g/minuto, la presión de atomización
de pulverización era 1,8 bar, temperatura de entrada 65ºC,
temperatura de salida 30ºC, temperatura del lecho de producto 30ºC,
y velocidad del ventilador de 3,5 m^{3}/h. Durante el
procedimiento de aplicación, la solución de recubrimiento entérico
se agitó lentamente. Una vez completada la aplicación de la
solución de recubrimiento entérico, la temperatura de entrada se
mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que se alcanzó una
temperatura del lecho de producto 40ºC. Las perlas entéricas
recubiertas resultantes tenían un diámetro de partícula medio de 1
mm.
La Tabla 1 muestra la composición de las perlas
entéricas recubiertas preparadas en este ejemplo. La composición se
presenta como % en peso de cada ingrediente basado en el peso total
de la perla entérica recubierta.
Se preparó una suspensión de ingrediente activo
que contenía ixabepilona, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]-7,11-Dihidroxi-8, 8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona. En primer lugar, se mezclaron 2,7832 g de Tris en polvo (tris(hidroximetil aminometano)), 484,5 g de agua, y 12,7 g de HCl 1 N proporcionando una solución 0,046 M de tampón Tris que tenía un pH de 8,1 \pm 0,1. Después, una mezcla de 33,6 g de solución de tampón Tris y 4 g de ixabepilona, en forma de cristales, se añadió y se agitó. A esta mezcla se le añadieron 2,4 g de recubrimiento transparente Opadry^{TM} en polvo (Colorcon, Inc., PA), como aglutinante, y se agitó durante aproximadamente 30 minutos proporcionando la suspensión de ingrediente activo. La suspensión de ingrediente activo se pasó a través de un tamiz de malla 60 para retirar los aglomerados.
16S*]]-7,11-Dihidroxi-8, 8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo [14.1.0]heptadecano-5,9-diona. En primer lugar, se mezclaron 2,7832 g de Tris en polvo (tris(hidroximetil aminometano)), 484,5 g de agua, y 12,7 g de HCl 1 N proporcionando una solución 0,046 M de tampón Tris que tenía un pH de 8,1 \pm 0,1. Después, una mezcla de 33,6 g de solución de tampón Tris y 4 g de ixabepilona, en forma de cristales, se añadió y se agitó. A esta mezcla se le añadieron 2,4 g de recubrimiento transparente Opadry^{TM} en polvo (Colorcon, Inc., PA), como aglutinante, y se agitó durante aproximadamente 30 minutos proporcionando la suspensión de ingrediente activo. La suspensión de ingrediente activo se pasó a través de un tamiz de malla 60 para retirar los aglomerados.
Las partículas recubiertas se prepararon
aplicando la suspensión de ingrediente activo sobre las partículas
base. Las partículas base eran perlas de azúcar de malla 14/18,
(esferas de azúcar, partículas NF, (Chr. Hansen, Inc., WI)) que
tienen diámetros de partícula mayores de 1 mm y menores de 1,4
mm.
La suspensión de ingrediente activo se aplicó a
las partículas base por pulverización usando un procesador de lecho
fluido que se ajustó como un sistema de recubrimiento por
pulverización Wuster. El sistema de recubrimiento por pulverización
incluía un procesador de lecho fluido
Aeromatic-Fielder MP-MICRO^{TM}
(Niro Inc., Mariland) equipado con una punta de pulverización de
0,8 mm. El procesador de lecho fluido se cargó con 70 g de las
perlas de azúcar y después se precalentó a 30-50ºC.
La suspensión de ingrediente activo se aplicó a las partículas base
con los siguientes parámetros de aplicación y secado: una velocidad
de pulverización de 1,0 a 1,2 g/minuto con una presión de
atomización de pulverización de 1,8 bar (180 kilopascales), una
temperatura de entrada de 65-70ºC, una temperatura
de salida de 28-32ºC, una temperatura del lecho de
producto de 27-32ºC, y una velocidad del ventilador
de 3,8 a 4,2 m^{3}/h. Durante el procedimiento de aplicación, la
suspensión de ingrediente activo se agitó lentamente.
Una vez completada la aplicación de la
suspensión de ingrediente activo, la temperatura de entrada se
mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que se alcanzó una
temperatura del lecho de producto 38-42ºC. La otra
alternativa es continuar inmediatamente la pulverización con el
sub-recubrimiento y secar al final de este
procedimiento.
Se aplicó un sub-recubrimiento a
las partículas de fármaco recubiertas. La solución de
sub-recubrimiento se preparó combinando 8 g de
recubrimiento transparente Opadry^{TM} en polvo y 92 g de agua y
agitando hasta que se obtuvo una solución transparente.
En el procedimiento de
sub-recubrimiento, se empleó el procesador de lecho
fluido usado para preparar las partículas recubiertas. Las
partículas de fármaco recubiertas (65 g), se precalentaron a
aproximadamente 30-50ºC en el procesador de lecho
fluido. La capa de sub-recubrimiento se aplicó
usando los parámetros de aplicación y secado descritos
anteriormente en este documento para la preparación de las
partículas recubiertas. Durante el procedimiento de aplicación, la
solución sub-recubierta se agitó lentamente. Una vez
completada la aplicación de la solución de
sub-recubrimiento, la temperatura de entrada se
mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que se alcanzó una
temperatura del lecho de producto 38-42ºC.
Se aplicó un recubrimiento entérico sobre las
partículas de fármaco recubiertas que tienen un
sub-recubrimiento. La solución de recubrimiento
entérico se preparó filtrando en primer lugar la dispersión
polimérica Eudragit^{TM} L30D55 (Röhm GmbH y Co., Darmstadt,
Alemania) a través de un tamiz de malla 60. La dispersión polimérica
Eudragit^{TM} L30D55 es una suspensión acuosa que contiene un
copolímero de ácido metacrílico. La dispersión polimérica Eudragit
filtrada (133,34 g) se diluyó con 55,61 g de agua. Después, se
añadieron 6 g de ftalato de dietilo a la dispersión polimérica de
Eudragit diluida, seguido de la adición de 5,05 g de solución de
NaOH 1 N. El pH de la solución de recubrimiento entérico resultante
era 5,0 \pm 0,1.
En el procedimiento de recubrimiento con
película entérica, se empleó el procesador de lecho fluido usado
para preparar las partículas de fármaco recubiertas. El procesador
de lecho fluido, que contenía 65 g de las recubiertas
sub-partículas, se precalentó a
30-50ºC. La solución de recubrimiento entérico se
aplicó usando los siguientes parámetros de aplicación y secado:
punta de pulverización de 0,8 mm, velocidad de pulverización de 1,0
a 1,2 g/minuto, la presión de atomización de pulverización era de
1,8 bar, temperatura de entrada 65-70ºC,
temperatura de salida 30-36ºC, temperatura del lecho
de producto 28-32ºC, y velocidad del ventilador de
3,9-4,1 m^{3}/h. Durante el procedimiento de
aplicación, la solución de recubrimiento entérico se agitó
lentamente. Una vez completada la aplicación de la solución de
recubrimiento entérico, la temperatura de entrada se mantuvo a la
temperatura de entrada final hasta que se alcanzó una temperatura
del lecho de producto de 38-42ºC. Las perlas
entéricas recubiertas resultantes tenían un diámetro de partícula
medio estimado de 1,4 mm.
La Tabla 2 muestra la composición de las perlas
entéricas recubiertas preparadas en este ejemplo. La composición se
presenta como % en peso de cada ingrediente basado en el peso total
de la perla entérica recubierta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon perlas entéricas recubiertas que
comprendían ixabepilona como se describe a continuación. Se muestra
un resumen de las composiciones de perla entérica recubierta en la
Tabla 3.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los recubrimientos se prepararon en una
unidad de lecho fluido Aeromatic-Fielder Tipo MP
Micro equipada con un pulverizador inferior. El ajuste de
recubrimiento fue el siguiente: carga (50-90 g),
ajuste de la columna (1 cm), diámetro de la boquilla de
pulverización (0,8 mm), presión de atomización (1,8 bar), velocidad
de pulverización (0,9-1,1 b/minuto), velocidad del
ventilador 3,5-4,0 m^{3}/h), temperatura de
entrada (58-72ºC), temperatura del lecho
(30-33ºC). Al final de cada etapa de recubrimiento,
el producto se secó adicionalmente hasta que se alcanzó una
temperatura del lecho de aproximadamente 40ºC.
El tamaño de las perlas de azúcar era malla
18/20. Las soluciones y suspensiones de recubrimiento usadas fueron
las siguientes:
Pre-recubrimiento tamponado
Opadry: estaba compuesto por una solución al 8% (p/p) de Opadry®
transparente
(YS-1-19025-A) en un
tampón Tris 0,046 M (pH 8,1 \pm 0,1). Aplicado para obtener
\sim4% de ganancia de peso.
Sub-recubrimiento Opadry: estaba
compuesto por una solución al 8% (p/p) de Opadry® transparente en
agua MilliQ. Aplicado para obtener \sim4% de ganancia de
peso.
Recubrimiento del Fármaco Tamponado: estaba
compuesto por una solución al 5% (p/p) de Opadry® transparente en
tampón Tris 0,046 M (pH 8,1 \pm 0,1) que contenía un 12% (p/p) de
ixabepilona. Aplicado para obtener \sim3,7% de ganancia de
peso.
Recubrimiento de fármaco no tamponado: estaba
compuesto por una solución al 5% (p/p) de Opadry® transparente en
agua MilliQ y que contenía un 12% (p/p) de ixabepilona. Aplicado
para obtener \sim3,7% de ganancia de peso.
Recubrimiento Entérico: estaba compuesto por un
66,67% (p/p) de Eudragit® L30D-55 (30% de sólidos),
3% de ftalato de dietilo en Agua MilliQ y el pH de la suspensión se
ajustó a 5,0 \pm 0,1 con NaOH 1 N. Aplicado para obtener
\sim35% de ganancia de peso
Las perlas entéricas recubiertas de los Ejemplos
3,1-3,5 se pusieron en viales de vidrio de centelleo
y se almacenaron a 40ºC durante 8 semanas. Las perlas entéricas
recubiertas se ensayaron por HPLC usando el siguiente procedimiento
de ensayo:
Columna: YMC-Pack Pro C8,
150*4,6 mm, 3 mm. S/N
Fase Móvil A: NH_{4}OAc 10 mM en agua:
acetonitrilo (90:10) (NHaOAc, Sigma)
Fase Móvil B: NH_{4}OAc 10 mM en agua:
acetonitrilo (30:70) (ACN: EM Science)
Caudal: 1,5 ml/min
Detección: UV a 240 nm
Volumen de Inyección: 10 ml
Sol. lavado aguja: agua:acetonitrilo (50:50)
Temperatura de la Columna: Ambiente
Temperatura de la Muestra: 4ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Diluyente: acetonitrilo (EM Science)
Solución Patrón: (0,2 mg/ml, ixabepilona, pureza
del 99,3%).
La solución patrón se preparó pesando \sim50,0
mg de ixabepilona en un matraz volumétrico de 250 ml, seguido de la
adición de 100 ml de diluyente. La mezcla se sonicó durante
aproximadamente 5 minutos o hasta que se disolvió el material
sólido. La solución se almacenó a 4ºC durante hasta 7 días.
Las perlas entéricas recubiertas se prepararon
para el ensayo usando una Estación de Procesado de Comprimidos
(Caliper Lifescience, Hopkinton, MA). Preparación de la muestra:
(0,2 mg/ml).
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (23)
1. Una perla entérica recubierta que
comprende:
- a)
- una partícula recubierta que comprende:
- i)
- una partícula base; y
- ii)
- una capa de ingrediente activo dispuesta sobre dicha partícula base, en la que dicha capa de ingrediente activo comprende:
- 1)
- un compuesto que tiene la fórmula
- o una sal, solvato, clatrato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- 2)
- al menos un aglutinante; y
- b)
- un recubrimiento entérico que encapsula dicha partícula recubierta.
2. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 1 que comprende, basado en el peso de dicha perla
entérica recubierta.
- a)
- del 10 al 80% en peso de dicha partícula base;
- b)
- del 0,1 al 50% en peso de dicha capa de ingrediente activo; y
- c)
- del 5 al 55% en peso de dicho recubrimiento entérico.
3. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicha perla entérica recubierta está
sustancialmente libre de humedad.
4. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 1 en la que dicho al menos un aglutinante es
almidón, gelatina, sacarosa, glucosa, dextrosa, molasas, dextrinas
modificadas, lactosa, goma arábiga, alginato sódico, alginato
potásico, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil metil
celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, goma guar,
goma de xantano, polivinilpirrolidona, copolímeros de
poli(vinilpirrolidona-acetato de vinilo), o
una mezcla de los mismos.
5. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 1 en la que dicho recubrimiento entérico
comprende ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato
de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de
hidroxipropil metil celulosa, o un copolímero de ácido
metacrílico.
6. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 1 que comprende adicionalmente una capa de
sub-recubrimiento interpuesta entre dicha capa de
ingrediente activo y dicho recubrimiento entérico.
7. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 6 que comprende del 0,1 al 10% en peso de dicha
capa de sub-recubrimiento, basado en el peso de
dicha perla entérica recubierta.
8. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 6 en la que dicha capa de
sub-recubrimiento es almidón, gelatina, sacarosa,
glucosa, dextrosa, molasas, dextrinas modificadas, lactosa, goma
arábiga, alginato sódico, alginato potásico, metil celulosa,
hidroximetil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil
celulosa, hidroxietil celulosa, goma guar, goma de xantano,
polivinilpirrolidona, copolímeros de
poli(vinilpirrolidona-acetato de vinilo), o
una mezcla de los mismos.
9. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 1 que tiene un diámetro en el intervalo de 0,5
milímetros a 7 milímetros.
10. Una cápsula que comprende perlas entéricas
recubiertas de acuerdo con la reivindicación 1.
11. La cápsula de acuerdo con la reivindicación
10 que comprende adicionalmente al menos un material hidrófobo
seleccionado entre talco, estearato de magnesio, ácido esteárico,
behenato de glicerilo, aceite de semilla de algodón hidrogenado,
trimiristina, triplamitano, triestearina, y sílice pirógena.
12. Un procedimiento para preparar perlas
entéricas recubiertas, que comprende:
- a)
- proporcionar partículas base;
- b)
- aplicar una mezcla de ingrediente activo y aglutinante a dichas partículas base, en el que dicha mezcla de ingrediente activo comprende
- i)
- un compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
- una sal, solvato, clatrato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y
- ii)
- disolvente, agua, o una mezcla de los mismos;
- c)
- secar dichas partículas base a las que se ha aplicado dicha mezcla de ingrediente activo proporcionando partículas recubiertas; y
- d)
- aplicar un recubrimiento entérico a dichas partículas recubiertas proporcionando dichas perlas entéricas recubiertas.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 en el que dicha mezcla de ingrediente activo es
una suspensión acuosa de ingrediente activo que comprende
partículas de dicho compuesto en agua.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13 en el que dicha suspensión acuosa de ingrediente
activo tiene un pH en el intervalo de 6 a 9.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 en el que dicha suspensión acuosa de ingrediente
activo comprende adicionalmente tampón.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13 en el que dicha suspensión acuosa de ingrediente
activo se aplica a dichas partículas base en la etapa b)
pulverizando en un aparato de pulverización de lecho fluido.
17. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16 en el que dichas partículas base a las que se ha
aplicado dicha suspensión acuosa de ingrediente activo se secan en
la etapa c) a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 35ºC en
dicho aparato de pulverización de lecho fluido.
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 en el que dicha perla entérica recubierta está
sustancialmente libre de humedad.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 en el que dichas partículas base en la etapa a)
están sustancialmente libres de humedad.
20. Una perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de cáncer u otras
enfermedades proliferativas en un mamífero.
21. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 20 en la que dicho mamífero es un ser humano y
dicha cantidad eficaz está en un intervalo de 1 a 500 mg/m^{2} de
dicho compuesto, o una sal, solvato, clatrato, hidrato o profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. La perla entérica recubierta de acuerdo con
la reivindicación 20 en la que dicho cáncer es cáncer de mama o
cáncer de pulmón.
23. Una cápsula que comprende una multitud de
dichas perlas entéricas de acuerdo con la reivindicación 1, para
usar en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas
en un mamífero.
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