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ES2396565T3 - Inhibidores benzamida del receptor P2X7 - Google Patents

Inhibidores benzamida del receptor P2X7 Download PDF

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ES2396565T3
ES2396565T3 ES07103182T ES07103182T ES2396565T3 ES 2396565 T3 ES2396565 T3 ES 2396565T3 ES 07103182 T ES07103182 T ES 07103182T ES 07103182 T ES07103182 T ES 07103182T ES 2396565 T3 ES2396565 T3 ES 2396565T3
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ES
Spain
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alkyl
chloro
hydroxy
benzamide
pyrazol
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES07103182T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Anthony Dombroski
Allen Jacob Duplantier
Chakrapani Subramanyam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
PAH USA 15 LLC
Original Assignee
Pfizer Products Inc
PAH USA 15 LLC
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula general I en la que R1 es un alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionadosindependientemente de entre hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO- alquilo(C1-C6), NH2(C>=O)-,alquilo(C1-C6)-NH-(C>=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C>=O)-, oxo y alcoxi(C1-C6); en la que dicho R1 alquilo(C1-C6) también pueden estar opcionalmente sustituido: con uno o dos gruposseleccionados independientemente de entre alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10);en la que dicho grupo cicloalquilo(C3-C10) es distinto de adamantilo; en la que dichos alquilo(C1-C6) y1cicloalquilo(C3-C10) pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo; en la que dicho heteroarilo(C1-C10) estáseleccionado de entre furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo y cromanilo; en la que cada uno de dichosgrupos alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10) también pueden ser opcionalmentesustituidos por uno a tres radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6),HO-alquilo(C1-C6), NH2(C>=O)-, alquilo(C1-C6)-NH(C>=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C>=O)-, alcoxi(C1-C6), arilo(C6-C10) ycicloalquilo(C3-C10); en la que dichos radicales cicloalquilo(C3-C10) y arilo(C6-C10) son opcionalmente sustituidos poruno a tres restos seleccionados independientemente de entre halo, alquilo(C1-C6), -CN y alcoxi(C1-C6); R2 es halo, -CN o alquilo(C1-C6); en la que dicho alquilo(C1-C6) es opcionalmente sustituido por uno a tres radicalesseleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo(C1-C6),alcoxi(C1-C6), -CF3, CF3O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, alquilo(C1-C6)-S-, alquilo(C1-C6)-(S>=O)-,alquilo(C1-C6)-(SO2)-, alquilo(C1-C6)-O-(C>=O)-, formilo, alquilo(C1-C6)-(C>=O)-, y cicloalquilo(C3-C6); R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono opcionalmente sustituido; en la que dichossustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de carbono de dicho heterociclilo(C1-C10) oheteroarilo(C1-C10) susceptibles de sustitución con uno a tres R4 por anillo; en la que dichos sustituyentes opcionalespueden estar en cualquier átomo de nitrógeno de dicho heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) susceptibles desustitución con uno a dos R5 por anillo

Description

Inhibidores benzamida del receptor P2X7
La presente invención se refiere a inhibidores benzamida del receptor P2X7 novedosos, a los procedimientos para su preparación, a los compuestos intermedios útiles en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los
5 contienen, y a su uso en terapia. Los compuestos activos de la presente invención resultan útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la osteoartritis y la artritis reumatoide; las alergias, el asma, la EPOC, el cáncer, la reperfusión o la isquemia en la apoplejía o el ataque cardiaco, las enfermedades autoinmunes y otros trastornos. Los compuestos activos son también antagonistas del receptor P2X7.
El receptor P2X7 (conocido con anterioridad como receptor P2Z), que es un canal iónico activado por ligando, está
10 presente en una variedad de tipos de células, principalmente aquellos conocidos por estar implicados en el proceso inflamatorio/inmunitario, específicamente, los macrófagos, los mastocitos y los linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular el adenosín trifosfato, conduce a la liberación de interleucina-1� (IL-1�) Y a la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), la desgranulación (mastocitos) y la proliferación (células T), la apoptosis, y la supresión de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X7
15 también se encuentran en las células presentadoras de antígeno (CPA), los queratinocitos, las células acinares salivales (células parotídeas), los hepatocitos y las células mesangiales.
Los antagonistas de P2X7 son conocidos en la técnica, tales como los descritos en las publicaciones de patente internacional WO O1/46200, WO O1/42194, WO 01/44213, WO99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529, WO 02/094767 y WO 01/44170. Otros inhibidores de P2X7 se describen en la solicitud 20 no provisional de Estados Unidos 10/292887, presentada el 12 de noviembre de 2002 que reivindicaba prioridad sobre la solicitud provisional de Estados Unidos 60/336781, presentada el 12 de noviembre de 2001. Otros inhibidores adamantilo de P2X7 se describen en la solicitud no provisional de Estados Unidos 10/292886 presentada el 12 de noviembre de 2002 que reivindicaba prioridad sobre la solicitud provisional de Estados Unidos 60/336892 presentada el 12 de noviembre de 2001. En las solicitudes provisionales de Estados 60/437228 y 60/437505, ambas
25 presentadas el 31 de diciembre de 2002, se describen otros inhibidores de P2X7 más. Cada una de las solicitudes precedentes se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia.
En diversas publicaciones se describen benzamidas, heteroarilamidas y amidas inversas para usos que no sean la inhibición del receptor P2X7, tales como las publicaciones de patente internacional WO 97/22600, EP 138.527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 y WO 01/58883.
30 Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
en la que R1 es un alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), NH2(C=O)-,
35 alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C=O)-, oxo y alcoxi(C1-C6); en la que dicho R1 alquilo(C1-C6) también puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10); en la que dicho grupo cicloalquilo(C3-C10) es distinto de adamantilo; en la que dichos alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C10) pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo; en la que dicho heteroarilo(C1-C10) está seleccionado de entre furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo,
40 benzofuranilo y cromanilo; en la que cada uno de dichos grupos alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10) también puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), NH2(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, [(C1-C6)alkylhN-(C=O)-, alcoxi(C1-C6), arilo(C6-C10) y cicloalquilo(C3-C10); en la que dichos radicales cicloalquilo(C3-C10) y arilo(C6-C10) están opcionalmente sustituidos por uno a tres restos seleccionados
45 independientemente de entre halo, alquilo(C1-C6), -CN y alcoxi(C1-C6); R2 es halo, -CN o alquilo(C1-C6); en la que dicho alquilo(C1-C6) está opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), -CF3, CF3O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, alquilo(C1-C6)-S-, alquilo(C1-C6)-(S=O)-, alquilo(C1-C6)-(SO2)-, alquilo(C1-C6)-O-(C=O)-, formilo, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, y cicloalquilo(C3-C6);
R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono opcionalmente sustituido; en la que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de carbono de dicho alquilos heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) susceptibles de sustitución con uno a tres R4 por anillo; en la que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de nitrógeno de dichos heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) susceptibles de sustitución con uno a dos R5 por anillo; en la que cada R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, NH2, hidroxi, H2N(C=O)-, H2NSO2-, y sustituyentes R6 opcionalmente sustituidos; en la que dichos sustituyentes R6 opcionalmente sustituidos están seleccionados del grupo que consiste en: alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), heterociclilo(C1-C10), arilo(C6-C10), heteroarilo(C1-C10), alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, arilo(C6-C10)-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-, arilo(C6-C10)-SO2-, heteroarilo(C1-C10)-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [alquilo(C1-C6)]2N-SO2-, en la que dos radicales cualesquiera R4 en un átomo de carbono de dicho heterociclilo(C1-C10) se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo oxo o un grupo espiro-carbocíclico(C3-C6) o heterocíclico(C1-C6); en la que cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H2N(C=O)-, y los siguientes grupos R8 opcionalmente sustituidos: alquilo(C1-C6), heterociclilo(C1-C10), heteroarilo(C1-C10), alquilo(C1-C6)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, y alquilo(C1-C6)-SO2-; en la que cada uno de dichos sustituyentes R6 opcionalmente sustituidos puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, NH2, -CN, hidroxi, alquilo(C1-C6)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [alquilo(C1-C6)]2N-SO2-, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, y grupos R7 opcionalmente sustituidos; en la que cada uno de dichos grupos R7 opcionalmente sustituidos está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo(C3-C10), heterociclilo(C1-C10), arilo(C6-C10), heteroarilo(C1-C10), fenoxi, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, arilo(C6-C10)-NH-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-SO2-, y heteroarilo(C1-C10)-SO2-; en la que cada uno de dichos grupos R7 opcionalmente sustituidos puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CF3, -CN, alquilo(C1-C6), heterociclilo(C1-C10), heteroarilo(C1-C10), hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-, arilo(C6-C10)-SO2-, heteroarilo(C1-C10)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [(C1-C6)alkylhN-SO2-; en la que cada uno de dichos grupos R8 opcionalmente sustituidos puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, H2N-(C=O)O-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)O-, (alquilo(C1-C6))2N-(C=O)O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [(C1-C6)alkylh-N-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [alquilo(C1-C6)]2N-SO2- y grupos R9 opcionalmente sustituidos; en la que cada uno de dichos grupos R9 opcionalmente sustituidos está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: arilo(C6-C10), cicloalquilo(C3-C10)-μNH(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, arilo(C6-C10)-NH-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-SO2-, heteroarilo(C1-C10)-SO2-; en la que cada uno de dichos grupos R9 opcionalmente sustituidos puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo(C1-C6), -CN, hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, (alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)- y [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-; en la que el peso molecular de dicho compuesto de fórmula I es inferior a 700 UMA; seleccionado del grupo que consiste en:
Éster metílico del ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-1-il)-acético; 2-cloro-5-(1-cianometil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-(1-cianometil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-[1-(3-fluoro-2-hidroxi-propil)-1H-imidazol-4-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-[2-(2,3-dihidroxi-propil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-ciano-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-(3-metilisoxazol-5-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-imidazol-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(3-metil-isoxazol-5-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1-oxiranilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(6-metoxi-piridazin-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(hidroxiimino-metil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[2-(2-hidroxi-etil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-isoxazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-l-(2-oxo-2-pirimidin-1-il-etil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(1-hidroximetilpropilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxipropilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(1H-pirazol-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(2-metil-pirimidin-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(6-metoxi-piridazin 3-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-[1-(4-metoxi-benzil)-1H-pirazol-4-il]-benzamida; 5-(1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 5-(1-carbamoilmetil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(1-hidroxi-ciclohoptilmetil)-benzamida; Clorhidrato de 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)- benzamida; y 5-[2-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención se refiere también a las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de la presente invención son aquellos que forman sales de adición ácidas no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención se refiere también a sales de adición básicas de fórmula I. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son las que forman sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de la fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriormente indicados de fórmula I a través de la cadena lateral del carbono del carbonilo del profármaco.
Los compuestos de la presente invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros.
Los compuestos y las sales de la presente invención pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas las formas tautómeras están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se pude describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. Un ejemplo de una estructura tautomérica es cuando R3 es un grupo de la fórmula
Un experto en la materia entenderá que este grupo también se puede representar como su tautómero
La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Atropisómeros se refiere a compuestos de fórmula I que se pueden separar en isómeros restringidos rotacionalmente.
15 Los compuestos de la presente invención pueden contener dobles enlaces de tipo oleofina. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "espiro" se refiere a una conexión entre dos grupos, sustituyentes etc., en los que la conexión se produce en el mismo átomo de carbono tal como se puede representar
20 de acuerdo con la siguiente fórmula
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos mencionados en el presente documento (por ejemplo, alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo); opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes
25 adecuados como los definidos anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C1-C6), ariloxi(C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C1-C6). La expresión "cada uno de dichos alquilos" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a cualquiera de los restos alquilo anteriores dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferentes incluyen alquilo(C1-C6), resultan más preferentes alquilo(C1-C4), y los más preferentes son metilo y etilo.
30 Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se ha definido anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C1-C6), ariloxi(C6-C10), trifluorometoxi,
35 difluorometoxi o alquilo(C1-C6).
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "carbonilo" o "(C=O)" (tal como se utiliza en expresiones tales como alquilcarbonilo, alquilo-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto > (C=O) a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi (C=O)-NH-) se refiere a un grupo carbamato de alquilo. El grupo carbonilo también se define en el presente documento de forma equivalente como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "oxo" se utiliza en el presente documento para referirse a un radical de oxígeno con doble enlace (=O) en la que la pareja de enlace es un átomo de carbono. También se puede considerar un radical de este tipo como grupo carbonilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" se refiere a radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C1-C6), ariloxi(C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C1-C6).
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático normalmente con un heteroátomo seleccionado de entre O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C1-C6), ariloxi(C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C1-C6). Los grupos heteroarilo R3 especialmente preferentes incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridacinilo y pirazolilo.
El término "heterocíclico" o "heterociclilo", tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo cíclico que contiene de 1 a10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O, S(O)n o NR (en el que "R" es un sustituyente adecuado tal como se ha definido anteriormente). Un grupo heterocíclico puede incluir un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O, S(O)n o NR. Ejemplos de tales anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, y similares. Ejemplos de tales sistemas de anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; que contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se ha definido anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C1-C6), ariloxi(C6-C10) trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C1-C6). Los grupos heterocíclicos R3 preferentes incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
La expresión heterotermos de nitrógeno tal como se utiliza en el presente documento se refiere a N=, >N y -NH; en la que -N= se refiere a un doble enlace de nitrógeno; >N se refiere a un nitrógeno que contiene dos uniones de enlace, y -N se refiere a un nitrógeno que contiene un enlace.
"Forma de realización" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a agrupaciones específicas de compuestos o usos en subgéneros discretos. Tales subgéneros pueden ser cognoscibles de acuerdo con un sustituyente particular tal como un grupo R1 o R3 específico. Otros subgéneros son cognoscibles de acuerdo con combinaciones de diversos sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R2 es cloro y R1 es alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido por cicloalquilo(C3-C10). La expresión "en combinación con cada una de las formas de realización anteriormente mencionadas" se refiere a combinaciones de la forma de realización identificada con cada forma de realización identificada con anterioridad en la memoria descriptiva. De esta manera, una forma de realización de los compuestos en los que R1 es alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido por cicloalquilo(C3-C10) "en combinación con cada una de las formas de realización anteriormente mencionadas" se refiere a formas de realización adicionales que comprenden combinaciones con cada forma de realización identificada con anterioridad en la memoria descriptiva.
Una forma de realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que R2 es halógeno y alquilo(C1-C6), y preferentemente compuestos en los que R2 es cloro, metilo o etilo.
Otra forma de realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que R1 es alquilo(C1-C12) opcionalmente sustituido por uno a seis (preferentemente uno a tres) radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)- y alcoxi(C1-C6).
Otra forma de realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que R1 es alquilo(C1-C2) opcionalmente sustituido.
Otra forma de realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que R1 es alquilo(C1-C4) sustituido con uno o dos (preferentemente uno) cicloalquilo(C3-C10); en la que dicho alquilo(C1-C4) (más preferentemente alquilo(C1-C2)) está también opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)- y alcoxi(C1-C6); en la que dicho cicloalquilo(C3-C10) es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C10); en la que dicho radical cicloalquilo(C3-C10) es opcionalmente sustituido por uno a tres restos seleccionados independientemente de entre halógeno y alquilo(C1-C6).
Otra forma de realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R1 es alquilo(C1-C4) (más preferentemente alquilo(C1-C2)) sustituido con uno o dos (preferentemente uno) cicloalquilo(C3-C10); en la que dicho cicloalquilo(C3-C10) está espiro-sustituido en la unión alquilo(C1-C4) por un radical seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi(C1-C6) y arilo(C6-C10).
Otra forma de realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R1 es alquilo(C1-C4) sustituido con uno o dos (preferentemente uno) arilo(C6-C10); en la que dicho alquilo(C1-C4) (más preferentemente alquilo(C1-C2)) está también opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, H2N (C=O)- y alcoxi(C1-C6); en la que dicho arilo(C6-C10) es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C10); en la que dicho radical cicloalquilo(C3-C10) es opcionalmente sustituido por uno a tres restos seleccionados independientemente de entre halógeno y alquilo(C1-C6).
Otra forma de realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R1 es alquilo(C1-C4) sustituido con uno o dos (preferentemente uno) heteroarilo(C1-C10); en la que dicho alquilo(C1-C4) (más preferentemente alquilo(C1-C2)) está también opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)- y alcoxi(C1-C6); en la que dicho heteroarilo(C1-C10) es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C10); en la que dicho radical cicloalquilo(C3-C10) es opcionalmente sustituido por uno a tres restos seleccionados independientemente de entre halógeno y alquilo(C1-C6).
Otra forma de realización de la invención son compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono o nitrógeno susceptible de sustitución con uno a tres R4 seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno y -CN; más preferentemente uno o dos R4 por anillo; en la que uno de dichos R4 es hidrógeno, -CN o halo.
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R2 es halo o alquilo(C1-C6). En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R1 es alquilo(C1-C2) sustituido con uno o dos cicloalquilo(C3-C10); en la que dicho alquilo(C1-C2) está también opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)- y alcoxi(C1-C6); en la que dicho cicloalquilo(C3-C10) es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente de: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C10); y dicho cicloalquilo(C3-C10) puede ser opcionalmente espiro-sustituido en la unión alquilo(C1-C2) por un radical seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, alcoxi(C1-C6) y arilo(C6-C10).
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono sustituido en un átomo de carbono susceptible de sustitución con uno a tres R4; en la que dicho R4 es alcoxi(C1-C6) o fenoxi; en la que R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, -CN, -NH2, y alcoxi(C1-C6) y sustituyentes R6 opcionalmente sustituidos seleccionados del grupo que consiste en: alquilo(C1-C6)-(C=O)- y alquilo(C1-C6)-O(C=O)-; o en la que R4 está opcionalmente sustituido con un heterociclilo(C1-C10) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halo, CF3, -CN, alquilo(C1-C6), hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-, H2N-SO2-, [alquilo(C1-C6)]NH-SO2-, [alquilo(C1-C6)]2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, arilo(C6-C10)-NH-, NH2(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)- y [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-.
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono sustituido en cualquier átomo de carbono susceptible de sustitución con uno a tres sustituyentes R6 opcionalmente sustituidos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo(C3-C10), heterociclilo(C1-C10), arilo(C6-C10), y heteroarilo(C1-C10).
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono sustituido en cualquier átomo de carbono susceptible de sustitución con un R4 seleccionado del grupo que consiste en: -H2NSO2, y un sustituyente R6 opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C1-C6)-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2- y (alquilo(C1-C6))2N-SO2-.
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono sustituido en cualquier átomo de nitrógeno susceptible de sustitución con un R5 por anillo; en la que R5 es un alquilo(C1-C6) que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, H2N-(C=O)O-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)O-, (alquilo(C1-C6))2N-(C=O)O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, y un R9 opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en: arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-NH(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, arilo(C6-C10)-NH-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-(C=O)-y heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-;
en la que dicho R9 opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo(C1-C6), hidroxi, alcoxi(C1-C6), NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)- y [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-.
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C5) ligado a carbono de cinco miembros convenientemente sustituido de fórmula II(a)-II(j):
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C6) ligado a carbono de seis miembros de fórmula III(a)-III(h), que contiene de uno a tres sustituyentes R4:
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C10) ligado a carbono bicíclico fusionado de la fórmula IV(a)-IV(n), contiene de uno a tres R4:
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C10) ligado a carbono, sustituido con oxo, convenientemente sustituido, de fórmula V(a)-V(d):
En determinada forma de realización de fórmula I son compuestos de fórmula XXIX:
En determinadas formas de realización de fórmula XXIX son compuestos en los que R3 es un heterociclilo(C1-C5) ligado a carbono de cinco miembros convenientemente sustituido de fórmula II(a)-II(j).
Ejemplos de compuestos de fórmula I descritos en el presente documento son los siguientes:
2-cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 5-[1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 5-[1-(2-amino-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-5-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-(1H-pirazol-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida; 2-cloro-5-{1-[(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxietilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxi-1-metiletilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1-[(metilcarbamoilmetil-carbamoil)-metil]-1H-pirazol-3-il}benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}benzamida; 2-cloro-5-{1-[2-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida; y 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida.
Determinados compuestos específicos de la invención son aquellos compuestos identificados en los Ejemplos 1 a
58.
Otros compuestos específicos descritos incluyen:
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-ciclooctilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-N-(l-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-[5-(2-hidroxietil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida; N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzamida; N-(1-hidroxi-ciclooctilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzamida;
5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida; 5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2-metil-benzamidaN-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-[5-(2hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzamida; N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-ciclooctilmetil)-benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetilciclohexilmetil)-benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-ciclooctilmetil)benzamida; 5-[5-(2-amino-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 5-(1-acetidin-3-il-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(1-hidroxiciclooctilmetil)-benzamida; 5-(1-acetidin-3-il-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-benzamida; 5-(1-acetidin-3-il-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-benzamida; 5-(1-acetidin-3-il-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(1-fenilciclohexilmetil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-[1-(4-hidroxipirrolidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-5-[5-ciclopropil-1-(4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(5-oxo-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-5 -(5 -ciclopropil-1-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5 -(5 -ciclopropil-1-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3 -il)-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-N-(1-fenil-ciclohexilmetil)-benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-5-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il-benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-cloro-N-(1-ciano-cicloheptilmetil)benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)-etil]-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-1H-indazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-1H-indazol-3-il]-N-(1-p-tolilciclohexilmetil)-benzamida2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-5-(1H-indazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-1H-indazol-3-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamidas-[5-(2-amino-etoxi)-1metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; y 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-benzamida.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los relatados en la Fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P,35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del ámbito de la presente invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, resultan útiles en los ensayos de distribución en tejidos de sustratos y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, resultan especialmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la semivida in vivo o menores necesidades de dosificación y, por tanto, pueden resultar preferentes en determinadas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de la presente invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que se presentan más adelante, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Se pueden utilizar compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que esté causada o sea empeorada por una producción excesiva o no regulada de citocinas por las células de dicho mamífero tales como, pero sin limitarse a, monocitos y/o macrófagos.
La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por IL-1 en un mamífero, preferentemente un ser humano, que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar una afección mediada por IL-1. Tal como se define en el presente documento, una "afección mediada por IL-1" incluye, pero no se limita a, una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: artritis (incluyendo artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, síndrome de distrés respiratorio del adulto, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras de sol, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, enfermedad de resorción ósea, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, neurotraumatismo, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización corneal, escleritis, curación anormal de heridas, quemaduras, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivitis, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, reacción de injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, toxicidad por trasplante de órganos, colitis ulcerosa o degeneración muscular, en un mamífero, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz en el tratamiento de tal afección.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-1 en un mamífero que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección mediada por IL-1 en un mamífero, preferentemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz en el tratamiento de dicha afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, los compuestos de la invención resultan útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis, la dermatitis alérgica, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la hiperreactividad de las vías respiratorias, el choque séptico, la glomerulonefritis, la enfermedad de intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la aterosclerosis, el crecimiento y la metástasis de células malignas, la leucemia mioblástica, la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la meningitis, la osteoporosis, las lesiones por quemaduras, la enfermedad cardiaca isquémica, la apoplejía y las venas varicosas.
La presente invención también describe un compuesto de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento para su uso en terapia.
En otro aspecto, la invención describe el uso de un compuesto de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento en la fabricación de un medicamento para su uso en terapia.
La invención describe adicionalmente un procedimiento para tratar la osteoartritis que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento.
La invención describe adicionalmente un procedimiento para lograr la inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de intestino irritable, la aterosclerosis o la psoriasis) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento.
La invención también describe un procedimiento para tratar una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (por ejemplo el asma o la EPOC) que comprende administrar a un paciente, preferentemente un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente.
La presente invención se refiere también a un compuesto de la fórmula:
en la que R1 es alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), NH2(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C=O)-, oxo y alcoxi(C1-C6); en la que dicho R1 alquilo(C1-C6) también pueden estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10); en la que dicho grupo cicloalquilo(C3-C10) es distinto de adamantilo; en la que dichos alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C10) pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo; en la que dicho heteroarilo(C1-C10) está seleccionado de entre furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo y cromanilo; en la que cada uno de dichos grupos alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10) también pueden ser opcionalmente sustituidos por uno a tres radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), NH2(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C=O)-, alcoxi(C1-C6), arilo(C6-C10) y cicloalquilo(C3-C10); en la que dichos radicales cicloalquilo(C3-C10) y arilo(C6-C10) son opcionalmente sustituidos por uno a tres restos seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, alquilo(C1-C6), y alcoxi(C1-C6); R2 es halógeno, -CN o alquilo(C1-C6); en la que dicho alquilo(C1-C6) es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), -CF3, CF3O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, alquilo(C1-C6)-S-, alquilo(C1-C6)-(S=O)-, alquilo(C1-C6)-(SO2)-, alquilo(C1-C6)-O-(C=O)-, formilo, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, y cicloalquilo(C3-C6); R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono opcionalmente sustituido; en la que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de carbono de dicho alquilo heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) susceptibles de sustitución con uno a tres R4 por anillo; en la que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de nitrógeno de dicho heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) susceptibles de sustitución con uno a dos R5 por anillo; cada R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -CN, (R6)n alquilo(C1-C6), (R6)n-cicloalquilo(C3-C10), (R6)n-heterociclilo(C1-C10), (R6)n-arilo(C6-C10), (R6)n-heteroarilo(C1-C10), hidroxi, (R6)n alcoxi(C1-C6), (R6)n-alquilo(C1-C6)-(C=O)O-; NH2, (R6)n-alquilo(C1-C6)-NH-, [(R6)n-(C1-C6)alkylh-N-, (R6)n-arilo(C6-C10)-NH-, (R6)n-alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, (R6)n-alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, (R6)n-alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, (R6)n-alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [(R6)n-alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, (R6)n-alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, (R6)n-cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, (R6)n-heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, (R6)n-arilo(C6-C10)-(C=O)-, (R6)n-heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, (R6)n-alquilo(C1-C6)-SO2-, (R6)n-arilo(C6-C10)-SO2-, (R6)n-heteroarilo(C1-C10)-SO2-, H2N-SO2-, (R6)n-alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [(R6)n-alquilo(C1-C6)]2N-SO2-; en la que dos radicales cualesquiera R4 en un átomo de carbono de dicho heterociclilo(C1-C10) se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo oxo o un grupo espiro-carbocíclico (C3-C6) o heterocíclico(C1-C6): cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (R8)m-alquilo(C1-C6), (R8)m-heterociclilo(C1-C10), (R8)m-heteroarilo(C1-C10), (R8)m-alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, (R8)m-alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [(R8)m-alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, (R8)m-alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, (R8)m-cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, (R8)m-heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, (R8)m-arilo(C6-C10)-(C=O)(R8)m-heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, y (R8)m-alquilo(C1-C6)-SO2-; en la que cada uno de dichos R6 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrogeno, halógeno, -CN, (R7)p-cicloalquilo(C3-C10), (R7)p-heterociclilo(C1-C10), (R7)p-arilo(C6-C10), (R7)p-heteroarilo(C1-C10), hidroxi, alcoxi(C1-C6), (R7)p-fenoxi, alquilo(C1-C6)-(C=O)O-; NH2, (R7)p-alquilo(C1-C6)-NH-, [(R7)p-alquilo(C1-C6)]2-N-, (R7)p-arilo(C6-C10)-NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6))2-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, (R7)p-cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, (R7)p-heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, (R7)p-arilo(C6-C10)-(C=O)- (R7)p-heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-, (R7)p-arilo(C6-C10)-SO2-, (R7)p-heteroarilo(C1-C10)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NHSO2-, y [alquilo(C1-C6)]2N-SO2-; en la que cada uno de dichos R7 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrogeno, halógeno, CF3, -CN, alquilo(C1-C6), heterociclilo(C1-C10), heteroarilo(C1-C10), hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-, arilo(C6-C10)-SO2-, heteroarilo(C1-C10)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [alquilo(C1-C6)]2N-SO2-; en la que cada uno de dichos R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, (R9)t-arilo(C6-C10), hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-(C=O)O-; H2N-(C=O)O-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)O-, (alquilo(C1-C6))2N-(C=O)O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, (R9)t-cicloalquilo(C3-C10)-NH(C=O)-, (R9)t-heterociclilo(C1-C10) -NH-(C=O)-, (R9)t-arilo(C6-C10)-NH-(C=O)-, (R9)t-heteroarilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, (R9)t-cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, (R9)t-heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-,
(R9)t-arilo(C6-C10)-(C=O)-, (R9)t-heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-, (R9)t-arilo(C6-C10)-SO2-, (R9)t- heteroarilo(C1-C10)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [(C1-C6)alquilhN-SO2-; en la que cada uno de dichos R9 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidrogeno, halógeno, alquilo(C1-C6), -CN, hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-(C=O)O-; NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, (alquilo(C1-C6))-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-y [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-; en la que cada uno de m, n, p, y t son independientemente un número entero de cero a tres; en la que el peso molecular de dicho compuesto de fórmula I es inferior a 700 UMA, preferentemente inferior a 550 UMA;
o los solvatos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al acto de tratar, de la manera en que se acaba de definir "tratar".
La presente invención también describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención describe adicionalmente un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (principio activo) puede estar en el intervalo comprendido entre 1 mg y 1 gramo, preferentemente entre 1 mg y 250 mg, más preferentemente entre 10 mg y 100 mg.
La presente invención también abarca composiciones de liberación sostenida.
La presente invención se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I y los compuestos intermedios utilizados en tales procedimientos.
Una forma de realización de los procedimientos de la invención se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, que se pueden llevara cabo mediante uno o más de los procedimientos sintéticos descritos en los Esquemas I-VIII, que se detallan más adelante. La presente invención también proporciona procedimientos y compuestos intermedios útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (I), e identificados en los Esquemas I-VIII que se presentan más adelante.
Un experto habitual en la técnica entenderá que los compuestos de la invención resultan útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades. Un experto habitual en la técnica también entenderá que cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como Inhibidores del FNT-a, tales como anticuerpos monoclonales anti-FNT (tales como Remicade, CDP-870 y D2E7) y moléculas de inmunoglobulina contra el receptor de FNT (tales como Enbrel®), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, paracoxib, y etoricoxib) metotrexato en dosis baja, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo que consiste en: zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761, N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739,010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746,530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas de los receptores para leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 seleccionados del grupo que consiste en: las fenotiazin-3-onas tales como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260, y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor antihistamínico H1 que incluyen cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor gastroprotector H2.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpaticomimético vasoconstrictor agonista de los adrenoceptores a1 Y a2, que incluye propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, y clorhidrato de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonistas de los adrenoceptores 1 a 4 que incluyen metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantaninas que incluyen teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o antagonista de receptores muscarínicos (M1, M2, y M3).
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético del factor de crecimiento insulinoide tipo I (FCI-1).
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, que incluye prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activador de plaquetas (FAP); (c) inhibidores de la enzima convertidora de interleucina (ECI); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de MAP quinasas; (h) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (i) antagonistas de los receptores de quinina B1 y B2; (j) agentes antigotosos, por ejemplo, colchicina; (k) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (l) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (m) secretagogos de la hormona del crecimiento; (n) factor de crecimiento transformante (FCT �); (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP); (p) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor básico de crecimiento de fribroblastos (FBCF); (q) factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (FEC-GM); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK1 y NK3 seleccionados del grupo que consiste en: NKP-608C; SB-233412 (talnetant) y D-4418; y (t) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en: UT-77 y ZD-0892.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas de matriz (MPM), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa, especialmente colagenasa-1 (MPM-1), colagenasa-2 (MPM-8), colagenasa-3 (MPM-13), estromelisina-1 (MPM-3), estromelisina-2 (MPM-10), y estromelisina-3 (MPM-11).
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para ser utilizados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides (en lo sucesivo AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere e inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de VEGF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como agentes antineoplásicos metotrexato, especialmente fármacos antimitóticos que incluyen los alcaloides de la vinca tales como vinblastina y vincristina.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes del canal de calcio, agentes hipolipemiantes tales como estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina 2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes del SNC tales
5 como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos contra el Parkinson (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de nmDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos contra el Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
10 Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato.
Descripción detallada de la invención
Se pueden preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y análisis. A
15 menos que se indique lo contrario R1 a R9 en los esquemas de reacción y análisis que siguen se definen como se ha indicado anteriormente.
El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula I. Se pueden preparar compuestos de la fórmula I a partir de compuestos de fórmula II por reacción con una amina de la fórmula H2N-R1, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y una base tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferentemente 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y dimetilaminopiridina en dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 60ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferentemente aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 18 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula II haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III, en la que P es un grupo protector, con una base, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio, en un disolvente tal como metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano con agua añadida. Las condiciones preferentes incluyen hidróxido potásico y metanol. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 60ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferentemente aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 18 horas.
Como alternativa, también se puede preparar un compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto de la fórmula VII por reacción con un compuesto de fórmula R3-X, en la que X es un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de paladio, y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen cloro, bromo, yodo, triflato, tosilato o mesilato. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, o tetraquis trifenilfosfina paladio (0). Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico acuoso. Los disolventes adecuados incluyen metileno dimetilformamida. Las condiciones preferentes son 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, carbonato sódico acuoso y dimetilfomamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferentemente a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 12 horas.
Se pueden generar compuestos de fórmula III de acuerdo con los procedimientos del Esquema 2 y 4 a 7. Se pueden generar compuestos de fórmula VII de acuerdo con los procedimientos del Esquema 3.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula III, que son compuestos intermedios en el Esquema 1 para la preparación de los compuestos de fórmula I. En relación al Esquema 2, se pueden preparar compuestos de fórmula III haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de fórmula R3-X, en la que x es un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen cloro, bromo o yodo, preferentemente yodo. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, o tetraquis trifenilfosfina paladio (0). Las bases adecuadas incluyen acetato potásico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno y dimetilformamida. Las condiciones preferentes incluyen 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, carbonato sódico acuoso y dimetilfomamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 60ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas; preferentemente aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 18 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula IV haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V, en la que X es un grupo saliente adecuado, con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, yodo, cloro y triflato. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano o tetraquis trifenilfosfina paladio (0). Las bases adecuadas incluyen acetato potásico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno y dimetilformamida. Las condiciones preferentes incluyen 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, acetato potásico y dimetilfomamida.
Se puede preparar un compuesto de la fórmula V a partir de un compuesto de la fórmula VI por reacción con metanol en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico gaseoso a una temperatura entre 22ºC y de reflujo durante un periodo de 4 a 24 horas; preferentemente ácido clorhídrico gaseoso a 22ºC durante 24 horas.
Los compuestos de fórmula VI están disponibles en el mercado o se pueden generar de acuerdo con los procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.
El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula VII, que son compuestos intermedios para la preparación de compuestos de fórmula I en el Esquema 1. En relación al Esquema 3, se puede preparar un compuesto de fórmula VII haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII, en la que X es un grupo saliente, con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen cloro, bromo, yodo o triflato, preferentemente bromo o yodo. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano o tetraquis trifenilfosfina paladio (0). Las bases adecuadas incluyen acetato potásico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno y dimetilformamida. Las condiciones preferentes incluyen 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, acetato potásico y dimetilfomamida.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula VIII se pueden convertir directamente en compuestos de fórmula I por reacción con un borato de fórmula R3-B(OH)2 en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los catalizadores adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, o tetraquistrifenilfosfina paladio (0); preferentemente tetraquistrifenilfosfina paladio (0). Las bases adecuadas incluyen acetato potásico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, carbonato potásico acuoso o hidróxido potásico acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno, dicloroetano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Las condiciones preferentes incluyen carbonato sódico acuoso en dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de 22ºC a 100ºC, durante un período de 1 a 20 horas, preferentemente a 80ºC durante 18 horas. Los boratos de la fórmula R3-B(OH)2 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R3-X, en la que X es un grupo saliente como se ha descrito anteriormente, con una base, y un borato de trialquilo de fórmula B(OR)3 en un disolvente aprótico. Las bases adecuadas incluyen n-butil-litio o cloruro de isopropilmagnesio; preferentemente cloruro de isopropilmagnesio. Los disolventes adecuados incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano; preferentemente tetahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 22ºC durante un período de 1 hora a 24 horas; preferentemente a 22ºC durante 18 horas. El producto resultante se hidroliza utilizando ácido acuoso, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico o ácido perclórico; preferentemente ácido clorhídrico. La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo a una temperatura de 22ºC a 100ºC durante un período de 1 hora a 24 horas; preferentemente a 22ºC durante 4 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula VIII a partir de compuestos de fórmula VI por reacción con un compuesto de fórmula R1NH2, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1’-carbonildiimidazol (CDI) y una base tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido; preferentemente 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y dimetilaminopiridina en dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de 22ºC a 60ºC, durante un período de 1 hora a 20 horas, preferentemente a 22ºC durante 18 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula VIII también a partir de compuestos de la fórmula IX por reacción con un compuesto de fórmula R1NH2, en presencia de una base en un disolvente aprótico. Las bases adecuadas incluyen dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetato de etilo, dicloroetano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferentemente diisopropiletilamina y dicloroetano. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de 22ºC a 60ºC, durante un período de 1 hora a 24 horas, preferentemente a 22ºC durante 3 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula IX a partir de compuestos de la fórmula VI por reacción con un reactivo capaz de generar un cloruro de ácido, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en presencia o en ausencia de un disolvente aprótico polar, tal como acetato de etilo, cloruro de metileno o dicloroetano, a una temperatura de 22ºC a 80ºC, durante un período de 1 hora a 24 horas. Las condiciones preferentes incluyen cloruro de tionilo a 80ºC durante 4 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula VI mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.
El Esquema 4 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula III, que son compuestos intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 1 y 2. En relación al Esquema 4, se puede preparar un compuesto de fórmula III haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con un reactivo de ciclación en un disolvente prótico, tal como metanol, etanol o isopropanol. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 100ºC durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; preferentemente en etanol a aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 16 horas.
Cuando el reactivo de ciclación es una hidracina, el compuesto de fórmula III tiene la fórmula
Cuando el reactivo de ciclación es una hidroxilamina, el compuesto de fórmula III tiene la fórmula
Cuando el reactivo de ciclación es una amidina, el compuesto de fórmula III tiene la fórmula
Se puede preparar un compuesto de fórmula X haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI con un reactivo de la fórmula XII, en presencia o en ausencia de un disolvente, tal como etanol, metanol o tetrahidrofurano, a una temperatura de 22ºC a 100ºC; preferentemente en ausencia de disolvente a 90ºC durante aproximadamente 4 horas.
10 Se pueden preparar compuestos de la fórmula XI a partir de compuestos de la fórmula V, en la que X es un grupo saliente adecuado, por reacción con anhídrido acético, un catalizador de paladio, cloruro de litio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, yodo, cloro o triflato; preferentemente yodo. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, tetraquis trifenilfosfina paladio (0), o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); preferentemente,
15 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Las bases adecuadas incluyen dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina y diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetato de etilo, dicloroetano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferentemente diisopropiletilamina y dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferentemente a
20 aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 12 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula V de acuerdo con los procedimientos del Esquema 2. Los compuestos de la fórmula XII están disponibles en el mercado o se pueden generar mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.
El Esquema 5 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula III (es decir, IIIa, IIIb, y IIIc), que
25 son compuestos intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 1 y 2. En relación al Esquema 5, se puede preparar un compuesto de fórmula III (es decir, IIIa, IIIb, y IIIc) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIII con un reactivo de ciclación en un disolvente prótico, tal como metanol, etanol o isopropanol. Los reactivos de ciclación adecuados son como se ha descrito anteriormente en el Esquema 4 para la conversión de compuestos de fórmula X en compuestos de la fórmula IIIa, IIIb, y IIIc, respectivamente. La reacción
30 anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 100ºC durante un período de 1 hora a aproximadamente 24 horas; preferentemente en etanol a aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 16 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula XIII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI con un compuesto de fórmula R4-(C=O)-X, en la que X es un grupo saliente, con una base en un disolvente aprótico. Los grupos 35 salientes adecuados incluyen cloro, bromo o alcoxi, preferentemente cloro. Las bases adecuadas incluyen butóxido terciario potásico, dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina y diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen éter etílico, tetrahidrofurano, tolueno o dimetilformamida; preferentemente tolueno. La reacción
anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 80ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 2 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula XI de acuerdo con los procedimientos del Esquema 4.
El Esquema 6 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula IIId, que son compuestos de fórmula III, en la que R3 es triazolilo. Los compuestos de fórmula IIId son compuestos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 1 y 2. En relación al Esquema 6, se puede preparar un compuesto de fórmula IIId haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV con trimetilsilil azida en un disolvente prótico tal como metanol, etanol o alcohol n-butílico; preferentemente alcohol n-butílico. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 150ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 144 horas, preferentemente a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 120 horas.
Se puede preparar un compuesto de fórmula XIV haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XV con un 96% a un 98% de ácido fórmico. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 120ºC durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 120 horas; preferentemente con un 98% de ácido fórmico a aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 12 horas.
Se puede preparar un compuesto de fórmula XV haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V, en la que X es un grupo saliente adecuado, con un acetileno de la fórmula (CH3)3Si-C=CH, Y una base en presencia o en ausencia de un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, yodo, cloro o triflato, preferentemente yodo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina y diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dioxano, preferentemente en ausencia de un disolvente. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 100ºC, durante un período de 1 hora a 20 horas, preferentemente a 100ºC durante 18 horas.
Los compuestos de la fórmula XV también se pueden utilizar en una preparación alternativa para formar compuestos de fórmula XI, que son compuestos intermedios para la preparación de compuestos de fórmula III en el Esquema 4. Los compuestos de fórmula XV se pueden hacer reaccionar con un 96% a un 98% de ácido fórmico para formar un compuesto de fórmula XI. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 120ºC durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 120 horas, preferentemente con un 98% de ácido fórmico a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 120 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula V de acuerdo con los procedimientos del Esquema 2.
El Esquema 7 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmulas IIIe y IIIf. Se pueden preparar compuestos de la fórmula If a partir de compuestos de fórmula XVI por reacción con un compuesto de la fórmula R4-(C=NH)-NH2 en un disolvente aprótico tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 18 horas. Las condiciones preferentes son tetrahidrofurano a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1 hora.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula IIIe a partir de compuestos de la fórmula XVI por reacción con un compuesto de la fórmula R4-(C=S)-NH2 en un disolvente prótico o aprótico, tal como dimetilsulfóxido, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 18 horas. Las condiciones preferentes son etanol a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 0,5 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula XVI a partir de compuestos de la fórmula XI por reacción con bromo en diversas condiciones conocidas para los expertos en la materia (H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California (1972), págs. 459-478).
Se pueden generar compuestos de fórmula XI mediante los procedimientos de los Esquemas 4 y 6.
El Esquema 8 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula Ia. Se pueden preparar compuestos de la fórmula Ia a partir de compuestos de fórmula XVII por reacción con un compuesto de la fórmula R4(C=O)Cl o (R4-(C=O))2O, en presencia o en ausencia de un disolvente aprótico tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dimetilformamida o cloruro de metileno, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 150ºC durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas. Las condiciones preferentes son puras a aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 2 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula XVII a partir de compuestos de la fórmula XVIII por reacción con hidroxilamina en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Las condiciones preferentes son metanol a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 18 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula XVIII a partir de compuestos de la fórmula VIII por reacción con un reactivo de cianuro en presencia o en ausencia de un catalizador de paladio en un disolvente aprótico a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 200ºC durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas (Tetrahedron Letters 40 (1999) 8,193-8,195; 41 (2000) 3271-3273; 42 (2001) 6707-6710; 43 (2002) 387-389). Los reactivos de cianuro adecuados incluyen cianuro de cinc, cianuro de cobre, cianuro sódico y cianuro potásico. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, o tetraquis trifenilfosfina paladio (0). Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y tolueno.
También se pueden preparar compuestos de la fórmula XVIII a partir de compuestos de la fórmula XIX por reacción con clorhidrato de hidroxilamina y derivados del mismo en las condiciones conocidas para los expertos en la materia (March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: Nueva York, 1985; págs. 806-807).
Se pueden preparar compuestos de la fórmula XIX a partir de compuestos de la fórmula XX por reacción con un reactivo de la fórmula NH2-R1, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base, tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina, en un disolvente aprótico. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimida unida a polímero y 1-hidroxi benzotriazol. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Las condiciones preferentes incluyen carbodiimida unida a polímero y 1-hidroxi benzotriazol en dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 60ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferentemente aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 18 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula XX a partir de compuestos de la fórmula VI por reacción con una base, tal como metil-litio, n-butil-litio o terc-butil-litio, en un disolvente aprótico, tal como éter etílico, tetrahidrofurano
o hexano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -80ºC y aproximadamente 25ºC durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, seguido de reacción con dimetilformamida en el mismo recipiente durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3 horas. Las condiciones preferentes son metil-litio (1 equivalente) seguido de terc-butil-litio (1 equivalente) en tetrahidrofurano a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 10 minutos, seguido de reacción con dimetilformamida durante aproximadamente 30 minutos.
Los compuestos de la fórmula VI se conocen en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.
El Esquema 9 se refiere a la preparación de compuestos de las fórmulas XXI y XXII, que son compuestos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 10 a 12. En relación al Esquema 9, se puede preparar un compuesto de la fórmula XXI a partir de un compuesto de la fórmula XXII mediante diversos procedimientos conocidos para los expertos en la materia [R.C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations", VCH Publishers, Inc., Nueva York, Nueva York (1989), págs. 966-972].
Se pueden preparar compuestos de la fórmula XXII a partir de compuestos de fórmula XXIII también mediante diversos procedimientos conocidos para los expertos en la materia (R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations", VCH Publishers, Inc., Nueva York, Nueva York (1989), págs. 838-841).
Los compuestos de fórmula XXIII están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.
El Esquema 10 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula Id. Se pueden preparar compuestos de la fórmula Id a partir de compuestos de la fórmula XXIV por reacción con un reactivo de la fórmula HC=C-R4, hipoclorito sódico y una base, tal como trietilamina o una dietil-isopropil-amina, en un disolvente, tal como diclorometano o dicloroetano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC durante un período de 3 horas a 72 horas. Las condiciones preferentes son trietilamina, diclorometano, 22ºC durante 20 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula XXIV a partir de compuestos de la fórmula XXIII por reacción con hidroxilamina o clorhidrato de hidroxilamina en las condiciones conocidas para los expertos en la materia (March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: Nueva York, 1985; págs. 805-806).
El Esquema 11 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula Ic. Se pueden preparar compuestos de la fórmula Ic a partir de compuestos de la fórmula XXV por reacción con un reactivo de la fórmula NE2NHR5 en presencia o en ausencia de un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 22ºC y 150ºC durante un período de 1 hora a 24 horas. Las condiciones preferentes son etanol, 80ºC durante 12 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula XXV a partir de compuestos de la fórmula XXII por reacción con carbonildiimidazol en un disolvente que incluye, pero no se limita a, tetrahidrofurano, éter y diclorometano a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC durante un período de 1 hora a 24 horas, seguido de reacción con la sal magnésica del malonato de monometilo a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC durante un período de 1 hora a 24 horas. Las condiciones preferentes son carbonildiimidazol en tetrahidrofurano a 22ºC durante 6 horas, seguido de reacción con la sal magnésica del malonato de monometilo a 22ºC durante 12 horas (D. W. Brooks, L. D. Lu y S. Masamune Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 18 (1979) p. 72).
El esquema 12 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula Ib. Se pueden preparar compuestos de la fórmula Ib a partir de compuestos de la fórmula XXVI por reacción con un reactivo de la fórmula R4C(-OR)3 en presencia o en ausencia de un disolvente, tal como dimetilacetamida, dimetilformamida o xileno, a una temperatura que varía entre 50ºC y 200ºC durante un período de 1 hora a 12 horas. Las condiciones preferentes son sin disolvente, 140ºC durante 2 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula XXVI a partir de compuestos de la fórmula XXI por reacción con hidrazina o hidrato de hidrazina en presencia o en ausencia de un disolvente, tal como metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 50ºC y 150ºC durante un periodo de 1 hora a 24 horas. Las condiciones preferentes son sin disolvente, 120ºC durante 2 horas.
El esquema 13 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula Ig. Los compuestos de la fórmula Ig se pueden preparar a partir de otros compuestos de fórmula I (en la que R5 es H) por reacción con un compuesto de la fórmula L-R5, en presencia de una base, en la que L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (BEMP) soportada en polímero, carbonato de cesio, carbonato potásico, e hidruro sódico; resulta preferente carbonato de cesio. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC en presencia de un disolvente polar, incluyendo, pero sin limitarse a, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, cantidades iguales de dimetilsulfóxido y acetona, o cantidades iguales de dimetilformamida y acetona, generalmente durante un período de 2 horas a 72 horas, en la que las condiciones preferentes son dimetilsulfóxido a 80ºC durante 18 horas.
También se pueden preparar compuestos de la fórmula Ig a partir de otros compuestos de la fórmula I por reacción de un epóxido apropiadamente sustituido de la fórmula XXVII ya sea puro o en presencia de un disolvente polar incluyendo, pero sin limitarse a, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC durante un período de 2 a 72 horas, en la que las condiciones preferentes son dimetilformamida a 60ºC durante 16 horas.
El esquema 14 se refiere a preparaciones alternativas de compuestos de las fórmulas Ih, Ii y Ij. Se pueden preparar compuestos de la fórmula Ij a partir de compuestos de fórmula Ii por reacción con un compuesto de fórmula HN (R10)2, en la que R10 es como se ha descrito anteriormente para los sustituyentes amida en R8, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base, tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina, en un disolvente aprótico. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimida unida a polímero y 1-hidroxi benzotriazol. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Las condiciones preferentes incluyen carbodiimida unida a polímero y 1-hidroxi benzotriazol en dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 60ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferentemente a aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 18 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula Ii haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Ih y una base, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio, en un disolvente, tal como metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano con agua añadida, preferentemente hidróxido potásico y metanol. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de 22ºC a 60ºC, durante un período de 1 hora a 20 horas, preferentemente a 22ºC durante 18 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula Ih a partir de otros compuestos de fórmula I por reacción con un compuesto de la fórmula L-(CH2)-CO2P en presencia de una base, en la que L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato; y P es un grupo protector adecuado tal como alquilo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, BEMP soportada en polímero, carbonato de cesio, carbonato potásico, e hidruro sódico; resulta preferente BEMP soportada en polímero. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC en presencia de un disolvente polar; tal como acetonitrilo, diversas combinaciones de acetonitrilo y dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, cantidades iguales de dimetilsulfóxido y acetona, o cantidades iguales de dimetilformamida y acetona, generalmente durante un período de 2 horas a 72 horas, en la que las condiciones preferentes son una relación 3:2 de acetonitrilo y dimetilformamida a 22ºC durante 4 horas.
El esquema 15 se refiere a la preparación de compuestos de las fórmulas Ik y Im. Se pueden preparar compuestos de la fórmula Im a partir de compuestos de fórmula Ik por reacción con un compuesto de fórmula HN(R10)2, en la que
R10 es como se ha descrito anteriormente para los sustituyentes amina en R8, ya sea puro o en presencia de un disolvente polar, incluyendo, pero sin limitarse a, alcohol metílico, alcohol etílico, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC durante un período de 2 a 72 horas, en la que las condiciones preferentes son metanol a 65ºC durante 16 horas.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula Ik a partir de otros compuestos de fórmula I por reacción con un compuesto de la fórmula XXVIII en presencia de una base, en la que L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, tosilato, nosilato o mesilato. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, BEMP soportada en polímero, carbonato de cesio, carbonato potásico, e hidruro sódico; resulta preferente BEMP soportada en polímero. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 100ºC en presencia de un disolvente polar, tal como acetonitrilo, diversas combinaciones de acetonitrilo y dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, cantidades iguales de dimetilsulfóxido y acetona, o cantidades iguales de dimetilformamida y acetona, generalmente durante un período de 2 horas a 72 horas, en la que las condiciones preferentes son una relación 3:2 de acetonitrilo y dimetilformamida a 80ºC durante 8 horas.
La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos descritos anteriormente se puede determinar de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención que se sometieron a ensayo tenían una CI50 inferior a 10 μM en el ensayo in vitro que se describe más adelante.
Preferentemente, los compuestos de la invención tienen una CI50 en los ensayos in vitro que se describen más adelante inferior a 100 molar, más preferentemente inferior a 50 molar, y lo más preferentemente inferior a 10 molar. Aún más, los compuestos de la invención tienen preferentemente una CI50 en el intervalo comprendido entre 0,01 molar y 100 molar, más preferentemente entre 0,05 molar y 50 molar, y lo más preferentemente entre 0,10 molar y 10 molar.
Análisis farmacológico
Determinados compuestos tales como benzoil benzoil adenosín trifosfato (bbATP) son conocidos por ser agonistas del receptor P2X7, ocasionando la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126). Por consiguiente, cuando se activa el receptor utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente), se observa un aumento en la fluorescencia del bromuro de etidio unido al ADN intracelular. Como alternativa, se puede sustituir el colorante de propidio YOPRO-1 por bromuro de etidio para detectar la captación del colorante. Se puede utilizar el aumento de la fluorescencia como una medida de la activación del receptor P2X7 y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X7.
De esta manera, los compuestos de la invención se pueden someter a ensayo para determinar la actividad del antagonista en el receptor P2X7. Se llenaron placas de microtitulación de fondo plano de 96 pocillos con 250 μl de solución de ensayo que comprendía 200 μl de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 106 células/ml, más preferentemente preestimuladas como se describe en la bibliografía con una combinación de LPS y FNT para estimular la expresión del receptor) que contenía bromuro de etidio 10-4 M, 25 μl de una solución tampón con alto contenido en potasio y bajo contenido en sodio (Hepes 10 mM, KCl 150 mM, D-glucosa 5 mM y SFV al 1,0% a pH 7,5) que contenía bbATP 10-5 M, y 25 μl de la solución tampón con alto contenido en potasio que contenía compuesto de ensayo 3 x 10-5 M (más preferentemente 5 x 10-4 M, más preferentemente 1 x 10-4 M, más preferentemente 1 x 10-3 M). La placa se cubre con una lámina de plástico y se incuba a 37ºC durante una hora. A continuación, se lee la placa en un lector de placas fluorescentes Perkin-Elmer, excitación 520 nm, emisión 595 nm, anchos de ranura: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para fines comparativos, se pueden utilizar bbATP (un agonista del receptor P2X7) y piridoxal-5-fosfato (un antagonista del receptor P2X7) por separado en el ensayo como testigos. A partir de las lecturas obtenidas, se puede calcular una cifra pCI50 para cada compuesto de ensayo, siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración necesaria del compuesto de ensayo para reducir la actividad del agonista de bbATP en un 50%.
De la misma manera, los compuestos de la invención se pueden someter a ensayo para determinar la actividad del antagonista en el receptor P2X7 utilizando como indicador la citocina IL-1�. Se fracciona sangre recogida de voluntarios normales en presencia de heparina utilizando un medio de separación de linfocitos obtenido de Organon Technica (Westchester, PA). Se recoge la región del gradiente resultante que contiene células mononucleares en banda, se diluye con 10 ml de medio de mantenimiento (RPMI 1640, SFV al 5%, Hepes 25 mM, pH 7,2, penicilina/estreptomicina al 1%), y se recogen las células por centrifugación. Se suspendió el sedimento celular resultante en 10 ml de medio de mantenimiento y llevó a cabo un recuento de células. En un experimento promedio, se siembran 2 x 105 células mononucleares en cada pocillo de las placas de 96 pocillos en un volumen total de 0,1 ml. Se deja que los monocitos se adhieran durante 2 horas, después de lo cual se descartan los sobrenadantes y las células fijadas se lavan dos veces y a continuación se incuban en medio de mantenimiento durante toda la noche a 37ºC en un entorno de CO2 al 5%.
Los monocitos cultivados se pueden activar con 10 ng/ml de LPS (E. coli serotipo 055:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Tras una incubación de 2 horas, se elimina el medio de activación, se lavan las células dos veces con 0,1 ml de medio de Chase (RPMI 1640, SFV al 1%, Hepes 20 mM, NaHCO3 5 mM, pH 6,9) y, a continuación se añaden 0,1 ml de medio de Chase que contiene un agente de ensayo y se incuba la placa durante 30 minutos; se puede evaluar cada concentración de agente de ensayo en pocillos por triplicado. A continuación de introduce ATP (de una solución madre 100 mM, pH 7) para conseguir una concentración final de 2 mM y se incuba la placa a 37ºC durante 3 horas adicionales. Los medios se recogieron y se clarificaron por centrifugación, y se determinó su contenido en IL-1� mediante ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta manera, los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal o en forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico) y conservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede estar en forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.
Los compuestos de fórmula I también se pueden formular para una liberación sostenida de acuerdo con procedimientos bien conocidos para los expertos habituales en la técnica. Se pueden encontrar ejemplos de tales formulaciones en las patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742, y 3.492.397, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o la infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden estar en formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución, antes de su uso, con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de solución, formulación en polvo seco o suspensión desde un envase pulverizador con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación en pulverizador de aerosol de un recipiente presurizado o un nebulizador, utilizando un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, heptafluoroalcanos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (inflamación) es de 0,1 a 200 mg del principio activo por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
El compuesto de fórmula (I) y los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden utilizar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (principio activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente del 0,05% al 99% p (porcentaje en peso), más preferentemente del 0,10 al 70% p, del principio activo, y, del 1% al 99,95% p, más preferentemente del 30% al 99,90% p, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferentemente de manera que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga de 20 μg a 1.000 μg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo comprendido entre 100 μg y 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas (por ejemplo, síndrome de distrés respiratorio del adulto) en el ser humano adulto medio se disponen preferentemente de manera que cada dosis medida o “descarga” de aerosol contenga de aproximadamente 1 μg a 1.000 μg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo comprendido entre 100 μg y 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, síndrome de distrés respiratorio del adulto) en el ser humano adulto medio se disponen preferentemente de manera que cada dosis medida o “descarga” de aerosol contenga de aproximadamente 20 μg a 1.000 μg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo comprendido entre 100 μg y 10 mg del inhibidor del receptor de P2X7. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos para tratar o prevenir que comprenden la administración de profármacos de compuestos de la fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriormente indicados de fórmula I a través de la cadena lateral del carbono del carbonilo del profármaco.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. La presente invención no está limitada en su ámbito por las formas de realización específicas descritas en el presente documento. De hecho, se pondrán de manifiesto para los expertos en la materia diversas modificaciones de la invención además de las descritas en el presente documento, a partir de la descripción precedente y las figuras adjuntas. Tales modificaciones pretenden pertenecer al ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, procedimientos de ensayo, bibliografía y otros materiales citados en el presente documento se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (d) y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se especifique lo contrario). Los datos espectrales de masas se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento en gradiente Gilson. Para el análisis se utilizaron los siguientes disolventes y gradientes. Disolvente A; agua al 98%/acetonitrilo al 2%/ácido fórmico al 0,01% y disolvente B; acetonirilo que contenía ácido fórmico al 0,005%. Por lo general, se llevó a cabo un gradiente durante un periodo de aproximadamente 4 minutos comenzando en un 95% de disolvente A y finalizando con un 100% de disolvente B. A continuación, se obtuvo el espectro de masas del componente de elución principal en modo iónico positivo o negativo, explorando un intervalo de peso molecular de 165 UMA a 1.100 UMA. Se midieron las rotaciones específicas a temperatura ambiente utilizando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a una cromatografía en columna llevada a cabo utilizando de 32 a 63 mm de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno por comodidad y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida se refiere a que se utilizó un evaporador rotatorio.
Un experto habitual en la técnica entenderá que en algunos casos se pueden requerir grupos protectores durante la preparación. Después de generar la molécula diana, se puede eliminar el grupo protector mediante procedimientos bien conocidos para los expertos habituales en la técnica, tales como los descritos en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3ª Ed., John Wiley & Sons 1999).
Ejemplo 1 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-yodo-benzoico
Se agitó una solución de ácido 2-cloro-5-yodo-benzoico (25,63 g, 90 mmol) en metanol (500 ml) saturado con gas HCl, a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con 1:1 de acetato de etilo/éter dietílico y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (25,0 g).
10 Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-benzoico
Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-yodo-benzoico (3,0 g, 10,17 mmol), bis(pinacolato)diborano (4,12 g, 16,27 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (0,37 g, 0,46 mmol) y acetato potásico (4,48 g, 45,77 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 90ºC durante 7
15 horas, a continuación a temperatura ambiente durante 16 horas más. La mezcla se diluyó con acetato de etilo - éter dietílico 2:1 (250 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El resto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color oscuro (2,5 g)
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-benzoico
A una mezcla de ácido 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (628 mg, 2,12 mmol), carbonato de cesio (1,38 g, 4,25 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (62 mg, 0,08 mmol) y tamices moleculares5 (2 g, 4Å) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió 2-cloro-5-metilpiridina (226 mg, 1,77 mmol). Se agitó la mezcla durante unos minutos a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió una cantidad adicional de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (120 mg, 0,10 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 16 horas. Se añadió una segunda cantidad de 2-cloro-5-metilpiridina (117 mg, 0,66 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 5 horas más. La mezcla se diluyó de reacción con acetonitrilo (30 ml) y se filtró a través de un lecho
10 de celite. Se concentró el filtrado al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente 5-100% acetato de etilo - hexano) para proporcionar el compuesto del título (146 mg).
Ácido 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-benzoico
Se agitó una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-benzoico (146 mg, 0,56 mmol) en hidróxido potásico metanólico (2,24 ml, 1M), a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó (pH 3) con 15 HCl 1N y se concentró al vacío. El resto se agitó minuciosamente con metanol y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar el compuesto del título (170 mg).
2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida
20 A una solución de ácido 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-benzoico (73 mg, 0,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadieron secuencialmente, agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos después de cada adición, 1-hidroxibenzotriazol (48 mg, 0,35 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (62 mg, 0,32 mmol), C-(1-p-tolilciclohexil)-metilamina (60 mg, 0,29 mmol) y trietilamina (31 mg, 0,31 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El resto se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (35 mg). LCMS (m/z) 433,2 M+1.
Se pueden preparar los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1:
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE LCMS (m/z) M+1
2
2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 387,6
3
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida 373,5
4
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(6-metoxipiridazin-3-il)-benzamida 390,3
5
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il)-benzamida 376,3
6
2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)-etil]-5-[1-(4-metil-bencil)1H-pirazol-4-il]-benzamida 480,5
(continuación)
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE LCMS (m/z) M+1
7
2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)-etil]-5-(5-metil-piridin-2il)-benzamida 385,3
8
2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)-etil]-5-(6-metoxipiridazin-3-il)-benzamida 402,2
9
2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)-etil]-5-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-benzamida 389,4

Ejemplo 10 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(1H-pirazol-4-il)-benzamida
A una solución de 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (20 mg, 0,042 mmol) en diclorometano (0,2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (24 mg, 0,21 mmol) y anisol (45 mg, 0,42 mmol). Se agitó la mezcla a 110ºC durante 16 horas. Se añadió una segunda cantidad de ácido trifluoroacético (0,2 ml) y anisol (45 μl) y se agitó la mezcla a 110ºC durante 6 horas más. La mezcla se concentró al vacío a
10 sequedad y se trituró con hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (17 mg). LCMS (m/z) 358,5 M+1.
Ejemplo 11 2-cloro-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-benzoico
Se calentó a reflujo una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-yodo-benzoico (3,5 g, 12 mmol), diclorobis(trifenilfosfino) paladio (II) (0,04 g, 0,06 mmol), trifenilfosfina (0,06 g, 0,24 mmol), yoduro de cobre (0,05 g, 0,24 mmol), (trimetilsilil) acetileno (1,9 g, 19,2 mmol) en trietilamina (40 ml), durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al
10 10%, agua y salmuera. La solución orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,14 g).
Éster metílico del ácido 5-acetil-2-cloro-benzoico
Se calentó a reflujo una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-benzoico (3,2 g, 12 mmol) en
15 ácido fórmico (50 ml), durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se diluyó el resto con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,4 g).
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico
Se agitó una solución de éster metílico del ácido 5-acetil-2-cloro-benzoico (1,58 g, 7,5 mmol) y N,N-dimetilacetamida dimetilacetal en N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se diluyó el resto con etanol (18 ml) y tetrahidrofurano (2 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (0,34 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío. El resto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente 0%-10% de metanol-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g).
Ácido 2-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico
Se trató una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (4,5 g, 17,0 mmol) en metanol (20,0 ml) con hidróxido potásico (4,52 g, 80,0 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se acidificó a pH 4,0 con HCl concentrado. Se eliminó el HCl/metanol de la mezcla al vacío. Se agitó el resto a temperatura ambiente durante 2 horas y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua,
15 hexanos/éter 2:1 y se secaron para proporcionar el compuesto del título (2,2 g)
2-cloro-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida
A una solución de ácido 2-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (100 mg, 0,422 mmol) en DMF (10 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (85 mg, 0,63 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada en poliestireno 20 (1,24 g, 1,27 mmol) y clorhidrato de 1-aminometil-cicloheptanol (113,4 mg, 0,633 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, a continuación, se añadió N,N-dimetilaminopiridina soportada en poliestireno (0,64 g, 0,93 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de una frita de vidrio, y se lavó cuidadosamente el resto con metanol. Se concentró el filtrado a sequedad al vacío. El resto se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido
25 blanco (40 mg). LC/MS (m/z): 362,5 (M+1)
Se pueden generar los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo III: (continuación)
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
12
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(3metil-isoxazol-5-il)-benzamida 363,4
13
2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetilciclohexilmetil)-5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)benzamida 376,6
14
2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetilciclohexilmetil)-5-(3-metil-isoxazol-5-il)benzamida 377,5
15
2-cloro-5-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida 377,5
16
2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(5-etil-2Hpirazol-3-il)-benzamida 388,4
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
17
2-cloro-5-(1H-pirazol-3-il)-N-(1-p-tolilciclohexilmetil)-benzamida 408,6
18
2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(1Hpirazol-3-il)-benzamida 360,5
19
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1Hpirazol-3-il)-benzamida 348,2
20
2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)-etil]-5-(2-metilpirimidin-4-il)-benzamida 389,3
21
2-cloro-N-(1-ciano-cicloheptilmetil)-5-(5metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida 371,3
Ejemplo 22 Éster etílico del ácido 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-benzoico
A una solución de éster etílico del ácido 5-acetil-2-cloro-benzoico (0,45 g, 2 mmol) en tolueno (10 ml) a 0ºC se
5 añadió terc-butóxido potásico (2,0 ml, 2 mmol, THF 1M). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (2,0 ml, 2 mmol, tolueno 1M). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido sulfónico unido a polímero (3 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se filtró, y se concentró el filtrado al vacío. El resto se disolvió en etanol (10 ml) y se agitó con hidracina (0,15 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró al
10 vacío, se agitó con ácido sulfónico unido a sílice durante 10 minutos, se filtró, se lavó con metanol y se eluyó con amoníaco metanólico (1,0 M). El resto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de hexano-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0,05 g).
Ácido 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-benzoico
15 A una solución de éster etílico del ácido 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (0,05 g, 0,17 mmol) en metanol (4 ml) se añadió KOH (0,12 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,06 g).
2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida
Se agitó una mezcla de ácido 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (0,06 g, 0,23 mmol), 1-aminometil-cicloheptanol (0,082 g, 0,46 mmol), carbonildiimidazol soportado en poliestireno (0,37 g, 0,46 mmol), dimetilaminopiridina soportada en poliestireno (0,32 g, 0,46 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,06 g, 0,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml), a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió MP-carbonato (0,5 g) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío. El resto se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (0,02 g). LCMS (m/z) 388,4 M+1.
Se pueden generar los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22:
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
23
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-benzamida 416,5
24
2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetilciclohexilmetil)-5-(5-trifluorometil-1Hpirazol-3-il)-benzamida 430,6
10 Ejemplo 25 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida
Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (5,0 g, 13,8 mmol) y carbonato de cesio (9,0 g, 27,7 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml), a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
15 añadió bromoetanol (1,9 g, 15,2 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El resto se trituró con diclorometano-acetato de etilo-éter dietílico (1:1:1, 100 ml) y se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (3,3 g). LCMS (m/z) 406,1 M+1.
Se pueden generar los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25:
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
26
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[2-(2hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida 392,5
27
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida 392,5
28
2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)-etil]-5-[1-(2hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]benzamida 432,4
29
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1-metil1H-pirazol-3-il)-benzamida 362,4
30
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2-metil2H-pirazol-3-il)-benzamida 362,4
31
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[2-(2hidroxi-etil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-benzamida 407,3
(continuación) (continuación)
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
32
5-[1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida 391,4
33
5-[1-(2-amino-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida 405,4
34
2-cloro-5-(1-cianometil-1H-pirazol-3-il)-N-(1hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida 387,5
35
5-(1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida 405,4
36
2-cloro-5-(1-cianometil-5-metil-1H-pirazol-3-il)N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida 401,5
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
37
5-(1-carbamoilmetil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida 419,4
38
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2hidroxi-etil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]benzamida 420,5

Ejemplo 39 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida
5 Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (0,36 g, 1 mmol) y 2-metoximetil-oxirano (0,8 ml) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) a 90ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El resto se purificó por cromatografía en fase inversa, seguido de trituración (éter dietílico-diclorometano-acetato de etilo 1:1:1) para proporcionar el compuesto del título (0,08 g). LCMS (m/z) 450,1 M+1
10 Se pueden generar los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 39:
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
40
2-cloro-5-[1-(2,3dihidroxipropil)-5-metil-1Hpirazol-3-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida 436,2
41
2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]benzamida 420,6
42
2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1Hpirazol-3-il]-benzamida 434,4
43
2-cloro-5-[2-(2,3dihidroxipropil)-5-metil-2Hpirazol-3-il]-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida 436,6
44
5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloroN-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida 435,5
(continuación)
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
45
2-cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-2-metil-propil)-5-metil1H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida

Ejemplo 46 Éster metílico del ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-1-il)-acético
Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (1,08 g, 3 mmol), 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,2,3-diazafosforina sobre poliestireno (2,0 g, 4,6 mmol) y éster metílico del ácido bromoacético (0,69 g, 4,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano. Se concentró el filtrado al vacío. El resto se trituró
10 con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,05 g). (Ácido 3-{4-cloro-3-[(1-hidroxicicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-1-il)-acético.
Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metilpirazol-1-il)-acético (1,63 g, 3,76 mmol) e hidróxido potásico (1,12 g, 20 mmol) en metanol (25 ml) y agua (5 ml), a
15 temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se acidificó a pH 6 con ácido cítrico acuoso al 10% y se concentró al vacío. Se añadió HCl 1M hasta que la mezcla alcanzó pH 4. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron secuencialmente con agua, hexanos y éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (1,1 g).
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida
A una solución de ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-l-il)-acético
(41,9 mg, 0,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió una solución de 1-hidroxibenzotriazol (20,25 mg,
5 0,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y carbonildiimidazol en poliestireno (294 mg, 0,3 mmol). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió pirrolidina (10,65 mg, 0,15 mmol) como solución en
N,N-dimetilformamida (1,5 ml). Se añadió dimetilaminopiridina soportada en poliestireno (152 mg, 0,22 mmol) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió resina MP-carbonato (139 mg, 0,4 mmol) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró, se lavó con metanol y se concentró al 10 vacío. El resto se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (22 mg). LCMS
(m/z) 473,4 M+1.
Se pueden generar los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 47:
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
47
2-cloro-5-{1-[(2-dimetilamino-etilcarbamoil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida 490,4
48
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(1hidroximetil-propilcarbamoil)-metil]-5-metil-1Hpirazol-3-il)-benzamida 491,4
(continuación) (continuación)
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
49
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{5-metil-1-[(metilcarbamoilmetil-carbamoil)-metil]-1Hpirazol-3-il}-benzamida 490,4
50
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2hidroxi-1-hidroximetil-etilcarbamoil)-metil]-5metil-1H-pirazol-3-il}-benzamida 493,4
51
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2hidroxi-propilcarbamoil)-metil]-5-metil-1Hpirazol-3-il}-benzamida 477,4
52
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-3-il]benzamida 497,5
EJEMPLOS
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z (M+1)
53
2-cloro-5-{1-[2-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2oxo-etil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida 505,3

Ejemplo 54 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-l-oxiranilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida
Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (3,95 g, 11 mmol), 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,2,3-diazafosforina sobre poliestireno (10,0 g, 23 mmol) en acetonitrilo (60 ml) y N,N-dimetilformamida (20 ml), a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 2R-(-)-glicidil 3-nitrobencenosulfonato (3,0 g, 12,5 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 8 horas. La
10 mezcla se filtró y se concentró al vacío. El resto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de diclorometano-acetato de etilo-metanol) para proporcionar el compuesto del título (2,5 g).
5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida
Se calentó una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1-oxiranilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (0,4 g, 0,96 mmol) en metanol amoníaco (20 ml, 7,0 N), a 67ºC en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla se 15 concentró al vacío, y el resto se trituró con éter dietílico-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,12 g). LCMS (m/z) 435,3 M+1.
Clorhidrato de 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida
A una solución de 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)benzamida (1,05 g, 2,41 mmol) en diclorometano (10,0 ml) se añadió ácido clorhídrico en éter dietílico 2,0N (4,0 ml, 8,0 mmol). La mezcla se diluyó con éter (50 ml) y se agitó durante 15 minutos. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con éter y se secaron para proporcionar el compuesto del título (1,0 g): LCMS (m/z) 435,3 M+1.
Se pueden generar los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55:
EJEMPLO
ESTRUCTURA NOMBRE DATOS LCMS M/Z
55
5-[2-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-2H-pirazol-3il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida 435,5

Ejemplo 56 Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzoico
Se calentó a reflujo una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-etinil-benzoico (0,18 g, 0,92 mmol) y trimetilsilil
15 azida (0,16 g, 1,39 mmol) en n-butanol durante 16 horas. Se añadió una segunda cantidad de trimetilsilil azida (0,16 g, 1,39 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla durante 16 horas más. Se añadió una tercera cantidad de trimetilsilil azida (0,16 g, 1,39 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla durante 16 horas más. Se añadió gel de sílice y se concentró al vacío la mezcla. El resto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos-acetato de etilo 2:1) para proporcionar el compuesto del título (0,095 g).
Ácido 2-cloro-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)benzoico (0,095 g, 0,4 mmol) en metanol (2 ml) se añadió hidróxido potásico (0,25 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con metanol y se acidificó con HCl (2 ml, 6M). La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se sonicó. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,075 g).
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzamida
10 A una solución de ácido 2-cloro-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzoico (0,03 g, 0,136 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (28 mg, 0,204 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada en poliestireno (0,4 g, 0,4 mmol) y clorhidrato de 1-aminometil-cicloheptanol (0,036 g, 0,204 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación, se añadió N,N-dimetilaminopiridina soportada en poliestireno (0,2 g, 0,29 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió
15 MP-carbonato (200 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (22 mg). LCMS (m/z) 349,3 M+1.
Ejemplo 57
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-imidazol-4-il)-benzamida
Se agitó una solución de 2-cloro-5-formil-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida (50 mg, 0,16 mmol) e hidróxido amónico (0,5 ml, 0,44 mmol) en THF (5 ml), a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron p-toluenosufonilmetilisocianato (21 mg, 0,11 mmol) y piperazina (14 mg, 0,16 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó 25 con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El resto se disolvió en HCl (20 ml, 1M) y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se saponificó hasta pH 12 con hidróxido sódico (6M) y se
extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg).
2-cloro-5-[1-(3-fluoro-2-hidroxi-propil)-1H-imidazol-4-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida
Se calentó una solución de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-imidazol-4-il)-benzamida (5 mg, 0,014 mmol) y 2-fluorometil-oxirano (0,06 ml, 0,086 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2 ml), a 65ºC en un tubo sellado durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,2 mg).
10 Ejemplo 58
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(hidroxiimino-metil)-benzamida
Se agitó una solución de 2-cloro-5-formil-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida (290 mg, 0,94 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (78 mg, 1,13 mmol) y acetato sódico (223 mg, 2,72 mmol) en metanol (5 ml) y agua (5 ml), a
15 temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se adsorbieron sobre gel de sílice. El resto se purificó por cromatografía (acetato de etilo-hexano 1:1) para proporcionar el compuesto del título (140 mg).
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-isoxazol-3-il]-benzamida
Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(hidroxiiminometil)-benzamida (50 mg, 0,15 mmol), but-3-in-1-ol (27 mg, 0,38 mmol), hipoclorito sódico (1 ml, 4%) y trietilamina (2 gotas) en diclorometano (2 ml), a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se adsorbieron sobre gel de sílice. El resto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo – hexanos al 65%) para proporcionar el compuesto del título (13 mg).
A una solución de éster metílico del ácido 5-acetil-2-cloro-benzoico (100 mg, 0,47 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) se añadió bromo (0,05 ml, 0,94 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido bromhídrico-ácido acético (2 gotas, 30%) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (140 mg).
10 Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoico
Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 5-(2-bromo-acetil)-2-cloro-benzoico (25 mg, 0,09 mmol) y tioacetamida (6,5 mg, 0,08 mmol) en etanol (2 ml), a 50ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El resto se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
15 sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (10 mg).
Ácido 2-cloro-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoico
Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoico (10 mg, 0,04 mmol) e hidróxido sódico (80 μl, acuoso 1M, 0,08 mmol) en terc-butanol (1 ml), a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se
20 concentró a sequedad al vacío, se disolvió en agua (5 ml), se acidificó a pH 6 (HCl 1M) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (7 mg).
2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzamida
Se agitó una mezcla de ácido 2-cloro-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoico (7 mg, 0,027 mmol), 1-aminometil-cicloheptanol (6 mg, 0,03 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,03 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
5 (6 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (5 μl, 0,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 5%, agua, a continuación con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El resto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo-hexanos 1:1) para proporcionar el compuesto del título (3,4 mg).
Ejemplo 60
10 Los compuestos de los Ejemplos 1 a 59 se sometieron a ensayo para determinar la actividad del antagonista en el receptor P2X7 utilizando como indicador la citocina IL-1�� Se recogoó sangre de voluntarios normales en presencia de heparina y se fraccionó utilizando un medio de separación de linfocitos obtenido de Organon Technica (Westchester, PA). Se recogió la región del gradiente resultante que contenía células mononucleares en banda, se diluyó con 10 ml de medio de mantenimiento (RPMI 1640, SFV al 5%, Hepes 25 mM, pH 7,2,
15 penicilina/estreptomicina al 1%), y se recogieron las células mononucleares mediante centrifugación. Se suspendió el sedimento celular resultante en 10 ml de medio de mantenimiento y llevó a cabo un recuento de células. Se sembraron aproximadamente, 2 x 105 células mononucleares en cada pocillo de unas placas de 96 pocillos en un volumen total de 0,1 ml. Se dejó que los monocitos se adhirieran durante 2 horas, después de lo cual los sobrenadantes se desecharon y las células adheridas se lavaron dos veces y a continuación se incubaron en medio
20 de mantenimiento durante toda la noche a 37ºC en un entorno de CO2 al 5%.
Los monocitos cultivados se activaron con 10 ng/ml LPS (E. coli serotipo 055:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Tras una incubación de 2 horas, se eliminó el medio de activación, se lavaron las células dos veces con 0,1 ml de medio de Chase (RPMI 1640, SFV al 1%, Hepes 20 mM, NaHCO3 5 mM, pH 6,9) y, a continuación se añadió 0,1 ml de medio de Chase que contenía un compuesto del Ejemplo 1 a 59 y se incubó la placa durante 30 minutos; se
25 evaluó cada compuesto del Ejemplo 1 a 59 en pocillos por triplicado. A continuación se introdujo ATP (de una solución madre 100 mM, pH 7) para conseguir una concentración final de 2 mM y la placa se incubó a 37ºC durante 3 horas más. Los medios se recogieron y se aclararon por centrifugación, y se determinó su contenido en IL-1 mediante ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN). La capacidad de un compuesto del Ejemplo 1 a 59 para inhibir el 50% de la estimulación de la liberación de IL-1� de los monocotos mediante ATP (es decir, la "CI50") se indica en la
30 Tabla 1:
Tabla 1 (continuación)
Ejemplo
CI50 (μM) Ejemplo CI50 (μM)
1
0,029 31 0,07
2
0,011 32 0,038
3
0,117 33 0,011
4
0,28 34 0,193
5
0,93 35 0,121
6
1,4 36 0,051
7
1,66 37 0,018
8
0,525 38 0,245
9
1 39 0,008
Ejemplo
CI50 (μM) Ejemplo CI50 (μM)
10
0,8 40 0,008
11
0,00867 41 0,030
12
0,24 42 0,008
13
0,008 43 0,13
14
0,081 44 0,0025
15
0,023 45 0,006
16
0,37 46 0,022
17
0,018 47 0,0035
18
0,545 48 0,0105
19
0,18 49 0,005
20
1 50 0,005
21
0,046 51 0,005
22
0,05 52 0,008
23
0,2 53 0,0155
24
1 54 0,005
25
0,004 55 0,365
26
0,373 56 0,48
27
0,031 57 >1
28
1 58 0,43
29
0,242 59 0,28
30
1

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general I
    en la que R1 es un alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados
    5 independientemente de entre hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), NH2(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C=O)-, oxo y alcoxi(C1-C6); en la que dicho R1 alquilo(C1-C6) también pueden estar opcionalmente sustituido: con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10); en la que dicho grupo cicloalquilo(C3-C10) es distinto de adamantilo; en la que dichos alquilo(C1-C6) y
    10 cicloalquilo(C3-C10) pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo; en la que dicho heteroarilo(C1-C10) está seleccionado de entre furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo y cromanilo; en la que cada uno de dichos grupos alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10) también pueden ser opcionalmente sustituidos por uno a tres radicales seleccionados independientemente de entre hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), NH2(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C=O)-, alcoxi(C1-C6), arilo(C6-C10) y
    15 cicloalquilo(C3-C10); en la que dichos radicales cicloalquilo(C3-C10) y arilo(C6-C10) son opcionalmente sustituidos por uno a tres restos seleccionados independientemente de entre halo, alquilo(C1-C6), -CN y alcoxi(C1-C6); R2 es halo, -CN o alquilo(C1-C6); en la que dicho alquilo(C1-C6) es opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), -CF3, CF3O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, alquilo(C1-C6)-S-, alquilo(C1-C6)-(S=O)-,
    20 alquilo(C1-C6)-(SO2)-, alquilo(C1-C6)-O-(C=O)-, formilo, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, y cicloalquilo(C3-C6); R3 es un heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) ligado a carbono opcionalmente sustituido; en la que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de carbono de dicho heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) susceptibles de sustitución con uno a tres R4 por anillo; en la que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de nitrógeno de dicho heterociclilo(C1-C10) o heteroarilo(C1-C10) susceptibles de
    25 sustitución con uno a dos R5 por anillo; en la que cada R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, NH2, hidroxi, H2N(C=O)-, -H2N-SO2, y sustituyentes R6 opcionalmente sustituidos; en la que dichos sustituyentes R6 opcionalmente sustituidos están seleccionados del grupo que consiste en: alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), heterociclilo(C1-C10), arilo(C6-C10), heteroarilo(C1-C10), alcoxi(C1-C6),
    30 alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, arilo(C6-C10)-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-, (C6-C10)alquilo-SO2-, heteroarilo(C1-C10)-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [alquilo(C1-C6)]2N-SO2-;
    35 en la que dos radicales cualesquiera R4 en un átomo de carbono de dicho heterociclilo(C1-C10) se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo oxo o un grupo espiro-carbocíclico(C3-C6) o heterocíclico(C1-C6): en la que cada R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H2N(C=O)-, y los siguientes grupos R8 opcionalmente sustituidos: alquilo(C1-C6), heterociclilo(C1-C10), heteroarilo(C1-C10), alquilo(C1-C6)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-,
    40 heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, y alquilo(C1-C10) -SO2-; en la que cada uno de dichos sustituyentes R6 opcionalmente sustituidos puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, NH2, -CN, hidroxi, alquilo(C1-C6)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [alquilo(C1-C6)]2N-SO2-, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)]-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-,
    45 alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, y grupos R7 opcionalmente sustituidos; en la que cada uno de dichos grupos R7 opcionalmente sustituido está seleccionado independientemente del grupo que consiste en:
    cicloalquilo(C3-C10), heterociclilo(C1-C10), arilo(C6-C10), heteroarilo(C1-C10), fenoxi, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, arilo(C6-C10)-NH-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, 50 arilo(C6-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-SO2-, y heteroarilo(C1-C10)-SO2-;
    en la que cada uno de dichos grupos R7 opcionalmente sustituido puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CF3, -CN, alquilo(C1-C6), heterociclilo(C1-C10), heteroarilo(C1-C10), hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-, arilo(C6-C10)-SO2-, heteroarilo(C1-C10)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [(C1-C6)alkyll2N-SO2-; en la que cada uno de dichos grupos R8 opcionalmente sustituidos puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, H2N-(C=O)O-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)O-, (alquilo(C1-C6))2N-(C=O)O-, NH alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-SO2-NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-, alquilo(C1-C6)-O(C=O)-, alquilo(C1-C6)-SO2-, H2N-SO2-, alquilo(C1-C6)-NH-SO2-, y [alquilo(C1-C6)]2N-SO2- y grupos R9 opcionalmente sustituidos; en la que cada uno de dichos grupos R9 opcionalmente sustituidos está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: arilo(C6-C10), cicloalquilo(C3-C10)-NH(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, arilo(C6-C10)-NH-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C3-C10)-(C=O)-, heterociclilo(C1-C10)-(C=O)-, arilo(C6-C10)-(C=O)-, heteroarilo(C1-C10)-(C=O), arilo(C6-C10)-SO2-, heteroarilo(C1-C10)-SO2-; en la que cada uno de dichos grupos R9 opcionalmente sustituidos puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo(C1-C6), -CN, hidroxi, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)-(C=O)O-, NH2, alquilo(C1-C6)-NH-, [alquilo(C1-C6)]2-N-, (alquilo(C1-C6))-(C=O)NH-, alquilo(C1-C6)-(C=O)-, H2N(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)- y [alquilo(C1-C6)]2-N-(C=O)-; en la que el peso molecular de dicho compuesto de fórmula I es inferior a 700 UMA; seleccionado del grupo que consiste en:
    Éster metílico del ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-1-il)-acético; 2-cloro-5-(1-cianometil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-(1-cianometil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-[1-(3-fluoro-2-hidroxi-propil)-1H-imidazol-4-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-[2-(2,3-dihidroxi-propil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-ciano-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-(3-metilisoxazol-5-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-(5-metilpiridin-2-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-imidazol-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(3-metil-isoxazol-5-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5 -metil-1-oxiranilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(6-metoxi-piridazin-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(hidroxiimino-metil)-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[2-(2-hidroxi-etil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-isoxazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(2-oxa-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(1-hidroximetilpropilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}benzamida; 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxipropilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(1H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(1H-pirazol-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(2-metil-pirimidin-4-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(6-metoxi-piridazina-3-il)-benzamida;
    2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-[1-(4-metoxi-benzil)-1H-pirazol-4-il]-benzamida; 5-(1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(1-hidroxicicloheptilmetil)-benzamida; 5-(1-carbamoilmetil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; Clorhidrato de 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)
    5 benzamida; y 5-[2-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la
    reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente 10 aceptable.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.
  4. 4.
    Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 para su uso en combinación con un agente farmacéuticamente activo adicional.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
ES2396565T3 (es) 2003-05-12 2013-02-22 Pah Usa 15 Llc Inhibidores benzamida del receptor P2X7
CN1980902A (zh) * 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
CA2581926A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Chemagis Ltd. Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride
EP1844003A4 (en) * 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
JP2009514952A (ja) * 2005-11-09 2009-04-09 アボット・ラボラトリーズ Ｐ２ｘ７受容体拮抗薬としての２−フェニル−２ｈ−ピラゾール誘導体およびそれの使用
US8501933B2 (en) 2006-11-09 2013-08-06 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
ES2367455T3 (es) * 2006-11-09 2011-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arilamidas sustituidas por tiazol u oxazol.
CA2680275C (en) * 2007-03-09 2016-08-23 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
AU2008228067B2 (en) * 2007-03-22 2011-12-08 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
CA2691507C (en) * 2007-07-19 2016-06-21 H. Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
JP5423679B2 (ja) 2007-10-31 2014-02-19 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤
KR101284510B1 (ko) 2007-12-17 2013-07-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도
BR122019016794B8 (pt) * 2007-12-17 2021-07-27 Hoffmann La Roche derivados de arilamida substituídos por tetrazol, composição farmacêutica que os compreende e seu uso no tratamento de uma condição inflamatória e/ou autoimune
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
CA2707988C (en) 2007-12-17 2016-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazole-substituted arylamides
ATE494926T1 (de) 2008-03-25 2011-01-15 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung
EP2379518B1 (en) * 2008-12-16 2014-05-07 F. Hoffmann-La Roche AG Thiadiazole-substituted arylamides
ES2380908T3 (es) 2009-04-14 2012-05-21 Affectis Pharmaceuticals Ag Antagonistas de p2x7r novedosos y su uso
US8476457B2 (en) 2009-06-22 2013-07-02 Roche Palo Alto Llc Indole, indazole and benzimidazole arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
ES2450891T3 (es) 2009-06-22 2014-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifenilamidas útiles como moduladores de receptores P2X3 y/o P2X2/3
EP2445889B1 (en) 2009-06-22 2016-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel benzoxazolone -substituted arylamides
EP2542670A2 (en) 2010-03-05 2013-01-09 President and Fellows of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
EP2386541A1 (en) 2010-05-14 2011-11-16 Affectis Pharmaceuticals AG Novel methods for the preparation of P2X7R antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
US20140073651A1 (en) * 2011-02-22 2014-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Benzamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CN103687860B (zh) 2011-07-22 2016-06-08 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
CN102993096A (zh) * 2011-09-13 2013-03-27 宁波大学 一种n-吡唑酰胺衍生物及其制备方法
AR089753A1 (es) 2012-01-20 2014-09-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amida heterociclicos como antagonistas del receptor p2x7
JP6254169B2 (ja) 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
TWI612034B (zh) 2012-12-12 2018-01-21 愛杜西亞製藥有限公司 作爲ｐ２ｘ７受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物
EP2935211B1 (en) 2012-12-18 2016-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
US9388198B2 (en) 2013-01-22 2016-07-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
JP6282016B2 (ja) 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
WO2014151953A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The California Institute For Biomedical Research Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP6422164B2 (ja) 2013-12-26 2018-11-14 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2905282A1 (en) 2014-02-05 2015-08-12 AXXAM S.p.A. Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists
ES2905399T3 (es) 2015-04-24 2022-04-08 Shionogi & Co Derivados heterocíclicos de seis miembros y composición farmacéutica que los comprende
CN108463109B (zh) 2015-12-22 2022-04-29 先正达参股股份有限公司 杀有害生物活性吡唑衍生物
EP3290416A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives and their use as p2x7 receptor antagonist
EP3290417A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. 2-chloro-n-[2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-benzamides and their use as p2x7 receptor antagonists
US11066409B2 (en) 2016-10-17 2021-07-20 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
EP3398941A1 (en) 2017-05-03 2018-11-07 AXXAM S.p.A. Heterocyclic p2x7 antagonists
CN112638881B (zh) 2018-07-31 2025-01-07 普林斯顿大学托管委员会 用于治疗转移性和化疗耐受性癌症的四氢喹啉衍生物
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4093400A4 (en) * 2020-01-24 2024-03-13 The Trustees of Princeton University Heterocyclic compounds and uses thereof
EP4015039A1 (en) 2020-12-18 2022-06-22 AXXAM S.p.A. Heterocyclic derivatives as p2x7 receptor antagonists
MX2023012435A (es) 2021-04-22 2024-02-08 Kayothera Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20240368092A1 (en) 2021-09-03 2024-11-07 Breye Therapeutics Aps 2,4-Dihydro-3H-1,2,4-Triazol-3-One P2X7 Antagonists

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR80558B (en) 1983-10-08 1985-02-06 Nippon Kayaku Kk Derivative of pyrazole and use thereof as a herbicide
US5077409A (en) 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5128351A (en) 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5281571A (en) 1990-10-18 1994-01-25 Monsanto Company Herbicidal benzoxazinone- and benzothiazinone-substituted pyrazoles
KR930703259A (ko) 1990-12-17 1993-11-29 알베르투스 빌헬무스 요아네스 쩨스트라텐 살균성 이소퀴놀린 유도체
GB9119467D0 (en) 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5686061A (en) 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
HRP950330A2 (en) * 1994-07-05 1997-10-31 Ciba Geigy Ag New herbicides
US6001862A (en) 1995-06-02 1999-12-14 Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same
US6147101A (en) 1995-06-02 2000-11-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
US5672715A (en) * 1995-06-07 1997-09-30 Monsanto Company Herbicidal substituted 3-aryl-pyrazoles
JP3906935B2 (ja) * 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
US5939418A (en) 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
WO1997036862A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
DE19701287A1 (de) 1997-01-16 1998-07-23 Wernicke & Co Gmbh Verfahren zum Erhöhen der Gebrauchsdauer von Schleifscheiben
AU6753298A (en) 1997-03-25 1998-10-20 Astra Pharmaceuticals Limited Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998043973A1 (de) 1997-03-27 1998-10-08 Novartis Ag Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JPH11318492A (ja) 1998-03-09 1999-11-24 Aisin Seiki Co Ltd 蛍光発生性基質を含有する組成物
CN1305454A (zh) * 1998-04-20 2001-07-25 藤泽药品工业株式会社 作为cgmp－磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸衍生物
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
JP2002532465A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 バイエル アクチェンゲゼルシャフト インテグリンアンタゴニストとしての新規なビフェニル及びビフェニル−類似化合物
CZ20013608A3 (cs) 1999-04-09 2002-05-15 Astrazeneca Ab Adamantanové deriváty
CA2374820A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE10005284A1 (de) 2000-02-07 2001-08-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-3-aryl-uracilen
GB0006721D0 (en) 2000-03-20 2000-05-10 Mitchell Thomas A Assessment methods and systems
JP4160295B2 (ja) * 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
EP1348706B1 (en) * 2000-12-08 2009-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
ATE304523T1 (de) * 2001-05-18 2005-09-15 Abbott Lab Trisubstituierte-n-((1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalenyl) benzamide welche p2x3 und p2x2/3 enthaltende rezeptoren inhibieren
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
US7704995B2 (en) * 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1501514B1 (en) * 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7312227B2 (en) * 2002-11-01 2007-12-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
WO2004058731A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
ES2396565T3 (es) 2003-05-12 2013-02-22 Pah Usa 15 Llc Inhibidores benzamida del receptor P2X7
TWM244656U (en) * 2003-08-27 2004-09-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Hinge mechanism
AU2005258924A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-`1,2,4!-triazin-2-YK!benzamide derivatives with P2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
JP2008504363A (ja) 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
CN1980902A (zh) 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法

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US20080200460A1 (en) Chemical Compounds
US20240279232A1 (en) Use of substituted 5-(4-methyl-6-phenyl-4h-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4] diazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazoles in the treatment of inflammatory conditions
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