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ES2389785T3 - Nuevos derivados de ácidos amino nicotínico e isonicotínico como inhibidores de DHODH - Google Patents

Nuevos derivados de ácidos amino nicotínico e isonicotínico como inhibidores de DHODH Download PDF

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ES2389785T3
ES2389785T3 ES07866261T ES07866261T ES2389785T3 ES 2389785 T3 ES2389785 T3 ES 2389785T3 ES 07866261 T ES07866261 T ES 07866261T ES 07866261 T ES07866261 T ES 07866261T ES 2389785 T3 ES2389785 T3 ES 2389785T3
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nicotinic acid
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acid
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Julio César Castro Palomino Laria
Montserrat Erra Sola
María Estrella Lozoya Toribio
Eloisa Navarro Romero
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Almirall SA
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**en donde:* uno de los grupos G1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRc y el otro representa un grupo CRc* G2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRd* R1 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 quepueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno ygrupo hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi* R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo,grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados deátomos de halógeno y grupo hidroxi, grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 quepueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno ygrupo hidroxi* Ra, Rb y Rc representan independientemente grupos seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos dehalógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentesseleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmentesustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi* Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo,grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados deátomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalcoxi C3-8 quepueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno ygrupo hidroxi* uno de los grupos G3 y G4 es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH,* M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable,con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno y G2 es ungrupo CRd, entonces Rd representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmentesustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-8que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno ygrupos hidroxi;y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos derivados de ácidos amino nicotínico e isonicotínico como inhibidores de DHODH.
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH). Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema inmune e inflamatorias, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
La enzima dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) es la enzima que cataliza la cuarta etapa de la ruta biosintética de las pirimidinas, es decir, la conversión de dihidroorotato en orotato concomitantemente con una transferencia de electrones a la ubiquinona (cofactor Q) vía un mononucleótido intermedio de flavina (Loffler et al., Mol. Cell Biochem., 1997). En contraste con los parásitos (Plasmodium falciparum) (McRobert et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2002) y las bacterias (E. coli) que exclusivamente tienen esta ruta de novo como fuente de pirimidinas, las células de mamíferos tienen una ruta de rescate adicional.
Durante la proliferación homeostática, la ruta de rescate que es independiente de DHODH parece suficiente para el aporte celular de bases pirimidínicas. Solamente, las células con un elevado recambio (ciclo metabólico) y particularmente los linfocitos T y B necesitan para proliferar la ruta de novo. En estas células, la inhibición de DHODH detiene la progresión del ciclo celular suprimiendo la síntesis de ADN y consecuentemente la proliferación celular (Breedveld FC et al., Ann. Rheum. Dis. 2000). Por tanto, los inhibidores de DHODH muestran beneficiosos efectos inmunosupresores y antiproliferantes en enfermedades humanas caracterizadas por una proliferación celular anormal e incontrolable que causa la inflamación crónica y la destrucción de tejidos.
Además de suprimir la proliferación de linfocitos, los inhibidores de DHODH (es decir, teriflunomida, Maritimus (FK778) y brequinar) tienen una acción anti-inflamatoria por inhibición de la producción de citoquina y del factor nuclear (NF)-kB que señaliza la migración de monocitos y el aumento de la producción del factor de crecimiento transformante beta-1, e induce un cambio de la diferenciación de la subpoblación de células T coadyuvantes de tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2) (Manna et al., J. Immunol. 2000)(Dimitrova et al., J. Immunol. 2002). Además, la diferenciación de osteoclastos mediada por RANKL disminuyó por inhibición de la DHODH (Urushibara et al., Arthrititis Rheum. 2004).
En experimentos de co-cristalización con dos inhibidores de DHODH, que llegaron a la fase de pruebas clínicas, los fármacos Brequinar (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) y Teriflunomida (A77-1726), se encontró que ambos se unían a un sitio común, que también se cree que es sitio de unión del cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000).
El primer inhibidor de la DHODH que se comercializó fue la leflunomida vendida con el nombre comercial Arava (EP 0780128, WO 97/34600). La leflunomida es el pro-fármaco de la teriflunomida, que es el metabolito activo que inhibe la DHODH humana con una actividad moderada (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).
La leflunomida es un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad (tipo de fármaco que se conoce por las siglas DMARD de la expresión inglesa disease modifying anti-rheumatic drug) de Aventis, que fue aprobado en 1998 por la Food and Drugs Administration (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide y en 2004 por la EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) para el tratamiento de la artritis psoriática. Actualmente la leflunomida está en proceso de desarrollo para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además, la teriflunomida, su metabolito activo es eficaz en la esclerosis múltiple y en el año 2006 se encuentra sometida a pruebas clínicas en la Fase III (O’Connor et al., Neurology 2006).
Otros datos están apareciendo en otras enfermedades muy relacionadas, tales como la espondilitis anquilosante (Haibel et al., Ann. Rheum. Dis. 2005), la artritis idiopática poliarticular juvenil (Silverman et al., Arthritis Rheum. 2005) y la sarcoidosis (Baughman et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Además, la leflunomida y el FK778 han mostrado una excelente actividad antiviral contra el citomegalovirus. La leflunomida está indicada comúnmente como terapia de segunda línea para enfermedades causadas por citomegalovirus después del transplante de órganos (John et al., Transplantation 2004). Además la leflunomida reduce la replicación del VIH en aproximadamente 75% a una concentración que puede obtenerse con la dosis convencional (Schlapfer E. et al., AIDS 2003).
Debido a los efectos fisiológicos mediados por la inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, se han descrito recientemente diversos inhibidores de la DHODH para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas. Véanse por ejemplo las solicitudes de patente internacional WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 y WO 99/45926.
Las enfermedades o trastornos en las que la inhibición de la DHODH desempeña un papel incluye sin limitación: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
Las enfermedades autoimmunes que pueden tratarse incluyen, pero sin limitación: artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopática poliarticular juvenil, enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, síndrome de Reiter, fibromialgia y diabetes de tipo 1.
Las enfermedades inflamatorias y del sistema inmune que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de malestar respiratorio, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad del injerto contra huésped, sarcoidosis crónica, rechazo de trasplantes, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Behcet, estados inflamatorios de los ojos, tales como conjuntivitis y uveítis.
Los trastornos destructivos de los huesos que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos,.osteoporosis, osteoartritis y trastornos de los huesos relacionados con mieloma múltiple.
Las enfermedades neoplásticas malignas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, cáncer de próstata, de ovarios y de cerebro.
Los trastornos relacionados con la angiogénesis que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o retinopatía diabética.
Las enfermedades virales que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, infección por VIH, hepatitis e infección por citomegalovirus.
Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram-negativas, síndrome de choque tóxico, Shigellosis y otras infestaciones por protozoos tales como malaria.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos son nuevos y potentes inhibidores de la DHODH y por tanto pueden usarse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por inhibición de la DHODH, seleccionándose el estado patológico o enfermedad de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Así, la presente invención se refiere a nuevos derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de fórmula (I)
G2 R2
G1 Ra
G1 H NO
Rb M G3
O G4
R1
Fórmula (I)
en donde:
•
uno de los grupos G1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRc y el otro representa un grupo CRc
•
G2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRd
•
R1 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y
grupos hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi
•
R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi
•
Ra, Rb y Rc representan independientemente grupos seleccionados de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi
•
Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y y grupos hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi
•
uno de los grupos G3 y G4 es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH,
•
M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable.
con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo CRd, entonces Rd representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi;
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en la presente memoria el término alquilo abarca radicales hidrocarbonados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos de los grupos alquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi, y más preferiblemente átomos de halógeno.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec.butilo y terc.butilo.
Tal como se usa en la presente memoria el término alcoxi abarca radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos de los grupos alcoxi son átomos de halógeno y grupos hidroxi, y más preferiblemente átomos de halógeno.
Ejemplos incluyen radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec.butoxi y terc.butoxi.
Como se usa en la presente memoria el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, salvo que se especifique lo contrario, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos de los grupos cicloalquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi, y más preferiblemente átomos de halógeno.
Como se usa en la presente memoria el término cicloalcoxi abarca radicales carbocíclicos saturados que contienen grupos oxi, y salvo que se especifique lo contrario, un radical cicloalcoxi tiene típicamente de 3 a 8 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi. Cuando un radical cicloalcoxi lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos de los grupos cicloalcoxi son átomos de halógeno y grupos hidroxi, y más preferiblemente átomos de halógeno.
Como se usa en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “opcionalmente sustituidos”. Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
Como se usa en la presente memoria, la expresión átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente bromo o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
M puede ser un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable. Cuando M es un catión 5 farmacéuticamente aceptable, el compuesto representado por fórmula (I) puede ser alternativamente representado por la fórmula siguiente (I*)
G2
R2
Ra G1
G1 O
H N
Rb M+
G3O
G4
R1
(I*)
Como se usa en la presente memoria, la expresión catión farmacéuticamente aceptable abarca ambos cationes
10 inorgánicos, por ejemplo, cationes de metal álcali (Li+, Na+, K+), cationes alcalinotérreos (Ca2+, Mg2+), y otros cationes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica (Zn2+, Al3+), como cationes orgánicos, por ejemplo, ión amonio (NH4+) e iones amonio sustituidos, tales como NH3R1+, NH2(R1)2+, NH(R1)3+ y N(R1)4+, en el que cada R1 se selecciona independientemente de un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alquilo C1-4 y un grupo cicloalquilo C3-8.
15 Ejemplos de iones amonio sustituidos adecuados son: EtNH3+,Et2NH2+, Et3NH+, (C6H11)2NH2+, CH3CH2CH2CH2NH3+, PhCH2NH3+ y (Ph)(PhCH2)NH2+. Un ejemplo de ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Típicamente M es un átomo de hidrógeno o un catión farmcéuticamente aceptable seleccionado de Li+, Na+, K+, Ca2+ y Mg2+. Preferiblemente, M es un átomo de hidrógeno o un catión farmcéuticamente aceptable seleccionado de Li+, Na+ y K+. Aún más preferible M es un átomo de hidrógeno o un catión farmcéuticamente aceptable seleccionado de
20 Li+, y siendo más preferible cuando M es un átomo de hidrógeno.
Si M de fórmula (I) es un catión aceptable que tiene una carga superior a 1, entonces los aniones adicionales están presentes para mantener la electroneutralidad del compuesto. El contra-anión puede ser un anión X-tal como se define a continuación o un anión tal como se representa en la fórmula (I*) anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” abarca sales con un ácido o
25 base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico (ciclámico) o p-toluensulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y metal
30 alcalino-térreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario, en donde un equivalente de un anión (X-) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X-puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido
35 orgánico, tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. X-es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente X-es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Como se usa en la presente memoria un N-óxido se forma de aminas terciarias básicas o iminas presentes en la 40 molécula, usando un agente oxidante conveniente.
En una realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de bromo y flúor y grupos metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
En otra realización de la presente invención G3 representa un átomo de nitrógeno y G4 representa un grupo CH.
En todavía otra realización de la presente invención G3 representa un grupo CH y G4 representa un átomo de 45 nitrógeno.
En todavía otra realización de la presente invención ambos grupos G1 representan un grupo CRc.
En otra realización de la presente invención cada Rc se selecciona independiente-mente de los grupos que consisten en átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomos de cloro y grupos alquilo C1-3.
En todavía otra realización de la presente invención el grupo G2 representa un grupo CRd.
En otra realización de la presente invención Rd se selecciona del grupo que consiste en grupos, hidroxi, alcoxi C1-3, 2,2,2-trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3-4. Preferentemente, grupos alcoxi C1-3, 2,2,2-trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3-4
En otra realización de la presente invención Ra se selecciona del grupo que consiste en átomos de flúor, grupos metilo y grupos trifluorometoxi.
En todavía otra realización de la presente invención Rb se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y átomos de cloro.
En todavía otra realización de la presente invención R2 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de halógeno, preferiblemente átomos de hidrógeno y átomos de flúor.
En una realización preferida de la presente invención ambos grupos G1 representan grupos C(Rc), G2 representa un grupo G(Rd), preferentemente G2 es un grupo seleccionado de C(OH), C(OMe) y C(OEt); Ra es un átomo de flúor, Rb se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor y R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, bromo y flúor, grupos metilo, etilo y ciclopropilo. Preferiblemente, ambos G1 representan grupos CH, G2 es un grupo seleccionado de C(OMe) y C(OEt); Ra es un átomo de flúor, Rb se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor y R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, bromo y flúor y grupos metilo, etilo y ciclopropilo.
En una realización preferida de la presente invención, Rc es un átomo de hidrógeno, Rd es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-3 y R2 es un átomo de hidrógeno, preferiblemente, Rc es un átomo de hidrógeno, Rd es alcoxi C1-3 y R2 es un átomo de hidrógeno. Son particularmente preferidos los compuestos en donde G3 representa un átomo de nitrógeno, G4 representa un grupo CH y Rb es un átomo de flúor y los compuestos en donde G3 representa un grupo CH, y G4 representa un átomo de nitrógeno.
En una realización preferida de la presente invención ambos grupos G1 representan grupos C(Rc), G2 represena un grupo C(Rd), Ra es un átomo de flúor, Rb se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor y R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, bromo y flúor, grupos metilo, etilo y ciclopropilo. Preferiblemente, Rc es un átomo de hidrógeno, Rd se selecciona del grupo que consiste en grupos alcoxi C1-3 y cicloalcoxi C3-4 y R2 es átomo de hidrógeno. Son particularmente preferidos los compuestos en donde G3 representa un átomo de nitrógeno, G4 representa un grupo CH y Rb es un átomo de flúor y los compuestos en donde G3 representa un grupo CH, y G4 representa un átomo de nitrógeno.
Los compuestos particulares individuales de la invención incluyen:
Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3’-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3’-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3’-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico 3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio Ácido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico y Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-etilnicotínico Ácido 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2',3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-ciclopropilnicotínico
Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-ciclopropilnicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2'-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 3-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotínico
Son de notables interés: Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico 3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico y Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-etilnicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-ciclopropilnicotínico Ácido 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse mediante el siguiente esquema de síntesis representado en la figura 1.
Figura 1
HO O
Cl Ra R1 HOO Ra N G1 H
G1H2N G2 (III) N
G2
R1
G1 G1Rb
R2 N Rb R2
(II)
(Ia)
(IV)
Ra
OO
+
RaH LiO O G1 HN
G1 G2 R1 N G2
G1 R1 Rb
G1N R2
Rb
N R2 (V) (Ib)
Los compuestos de fórmula general (Ia) (derivados del ácido nicotínico) pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos intermedios (II) con el ácido cloronicotínico (III) correspondiente en medios ácidos, tales como ácido
5 acético como disolvente o ácido acético o ácido p-toluensulfónico, con un disolvente de alto punto de ebullición, tal como agua, xileno, etoxietanol, DME o DMF a una temperatura de 100 a 160ºC. Estos compuestos también pueden prepararse en medios básicos, tales como DBU, DIEA o Cs2CO3 en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol, DMF o NMP.
Los compuestos de la fórmula general (Ib) (derivados del ácido isonicotínico) pueden prepararse mediante la
10 saponificación del correspondiente éster metílico (V) con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio usando un disolvente miscible con agua, tal como etanol o metanol a una temperatura de 0 a 50ºC proporcionando la sal correspondiente.
Los compuestos de fórmula (V) pueden obtenerse acoplando las biarilanilinas (II) con el correspondiente cloroisonicotinato de metilo (IV). Estas reacciones pueden ser catalizadas mediante un catalizador de paladio, tal 15 como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0), con un ligando, tal como 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-9H-xanteno y en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio en un disolvente inerte, tal como tolueno, dioxano
o dimetilformamida, a una temperatura de 80ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
Las biarianilinas de fórmula (II) se pueden preparar siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 2.
Figura 2
Ra Ra G5 G2 G1
G1 H2N
H2N
G2 Br R2
+
G1 G1
Rb Rb R2
(VI) (VII) (II)
Un bromoderivado de fórmula (VI) se acopla con el correspondiente derivado de arilo de fórmula (VII) en las condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G5 representa ácidos borónicos o boronatos o bajo las condiciones de una reacción de Stille, en donde G5 representa estannanos. Estas reacciones pueden ser catalizadas mediante un catalizador de paladio, tal como un complejo de 25 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1), tetraquis(trifenilfosfino)-paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) o tris(dibencilideneacetona)-dipaladio(0) en un disolvente orgánico aprótico, tal
como dioxano, tolueno, DMF o DME y en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o fosfato de potasio a una temperatura de 80ºC a 140ºC.
En el caso particular en donde Ra y Rb son ambos diferentes de hidrógeno, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden obtener siguiendo el esquema de síntesis representado en la Figura 3.
Figura 3
HOO Ra HOO Ra H
G1G1Cl
NH2N R1
R1
+
BrBr
G1 RbNG1 N
Rb
(III) (VIII) (IX)
(VII)
HOO Ra H
G1 N G2
R1 G1
N Rb
R2 (Ia)
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden obtenerse a partir de ácidos 2-(4-bromofenilamino)nicotínicos de fórmula
(IX) y el correspondiente derivado de arilo de fórmula (VII) en las condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura,
N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G5 representa ácidos borónicos o boronatos o en las 10 condiciones de una reacción de Stille, en donde G5 representa estannanos.
Los ácidos 2-(4-bromofenilamino)nicotínicos de fórmula (IX) se pueden obtener por la reacción de las bromoanilinas de fórmula (VIII) con el ácido cloronicotínico correspondiente (III) en medios ácidos, tales como ácido acético como disolvente o con un disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol o DMF a una temperatura de 100 a 160ºC. Alternativamente, la reacción puede realizarse en medios básicos, tales como DBU, DIEA o Cs2CO3 en
15 disolvente de alto punto de ebullición tal como xileno, etoxietanol, DMF o NMP.
En el caso particular en donde G2 es CRd y Rd es hidroxilo los compuestos de fórmula (Ia2) se pueden preparar siguiendo la ruta de síntesis mostrada en la Figura 4.
Figura 4
HOO Ra
OO Ra
H
G1
OH H
N
G1
MeSO4
OH
N
R1
R1
G1
N Rb
G1
R2 N
Rb
R2
(XII)
(XI)
X-Rd
(XIII)
HOO Ra
OO Ra H
G1 H
O
G1N ORd N
RdNaOHR1
R1
G1N G1 Rb
R2 N Rb
R2 (Ia2)
(X)
La reacción los derivados del ácido nicotínico de fórmula (XII) con un agente metilante, tal como sulfato de dimetilo, con una base inorgánica, tal como hidrógeno-carbonato de sodio en un disolvente, tal como acetona a una temperatura de 0 al punto de ebullición del disolvente, proporciona los compuestos de nicotinato de metilo de
5 fórmula (XI).
La reacción de los derivados de nicotinato de metilo de fórmula (XI) con un agente alquilante de fórmula (XIII), en donde Rd es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro o bromo por métodos estándares proporciona los compuestos de fórmula (X).
Finalmente, la hidrólisis de los derivados de nicotinato de metilo de fórmula (X) con una base, tal como hidróxido de
10 litio o hidróxido de sodio en un disolvente prótico. tal como metanol o etanol a una temperatura de 0 a 50ºC, proporciona los compuestos deseados de fórmula (Ia2).
En el caso particular en donde R1 es un grupo alquilo C1-4 o un grupo cicloalquilo C3-8 los compuestos de fórmula (Ia3) se pueden preparar siguiendo las rutas de síntesis mostradas en las Figuras 5 y 6.
Figura 5
HOO Ra H
HOO Ra
G 1 R1-G5 HN G1 G2 (XIV) NBr
G2
R1G1N Rb G1R2 N Rb R2
(XV) (Ia3)
La reacción de los ácidos bromonicotínicos de fórmula (XV) con el ácido alquilborónico, boronato o estannano correspondiente de fórmula (XIV) en las condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G5 representa ácidos borónicos o boronatos o en las condiciones de reacción de Stille, en donde G5 representa estannanos proporciona los compuestos deseados de general fórmula (Ia3).
20 Figura 6
OO
OO
HO O
R1-G5 Cl (XIV)
Cl ClBr R1
R1 N N Base
N
(XVII)
(XVI) (IV)
Ra G1 H2N
G2 HOO Ra
G1 H
Rb
R2
G1 N G2 (II)
R1 G1
N Rb
R2 (Ia3)
La reacción de bromonicotinatos de metilo de fórmula (XVII) con el ácido alquilborónico, boronato o estannano correspondiente de fórmula (XIV) en las condiciones de una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en donde G5 representa ácidos borónicos o boronatos, o bajo las condiciones de una reacción de 5 Stille, en donde G5 representa estannanos, proporciona los compuestos de fórmula general (XVI). La hidrólisis del nicotinato resultante de fórmula (XVI) con una base, tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol a una temperatura de 0 a 50ºC, proporciona derivados de ácido nicotínico de fórmula (IV). Los compuestos finales de fórmula (Ia3) se pueden obtener mediante la reacción de estos ácidos nicotínicos de fórmula (IV) con las anilinas correspondientes de fórmula (II) en medios ácidos, tales como ácido
10 acético, como disolvente o con un disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol o DMF a una temperatura de 100 a 160ºC. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en medios básicos, tales como DBU, DIEA o Cs2CO3 en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como xileno, etoxietanol, DMF o NMP.
Las síntesis de los compuestos de la invención y de los compuestos intermedios para su uso en la presente invención se ilustran por los siguientes Ejemplos (1 a 62) incluyendo los Ejemplos de Preparación (compuestos 15 intermedios 1 a 51) que de ningún modo limitan el ámbito de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (abreviadamenrte en lo sucesivo 1H RMN) se registraron en un espectrómetro Varian Mercury 200. Los Espectros de masas de baja resolución (abreviadamente en lo sucesivo por sus EMBR) (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización por electropulverización (IEP). Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690
20 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 mL), amoniaco (0,1 mL), metanol (500 mL) y acetonitrilo (500 mL) (B) y ácido fórmico (46 mL), amoniaco (0,115 mL) y agua (1000 mL) (A): inicialmente 0,5 min con 0% de B, luego de 0% a 95% de B en 6,5 min, y luego 1 min con 95% de B. El tiempo de reequilibración entre dos inyecciones fue 1 minuto. El caudal fue 0,4 mL/minuto. El volumen de inyección fue 5 microlitros. Los cromatogramas obtenidos con disposición de diodos se recogieron a 210 nM.
25 EJEMPLOS DE PREPARACIÓN
COMPUESTO INTERMEDIO 1
3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-amina
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (3,2 g, 17,05 mmol), K2CO3 2M (24 ml, 48,00 mmol), Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1,02 mmol) en tolueno (120 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución del ácido 330 etoxifenilborónico (4,25 g, 25,61 mmol) en 31 ml de MeOH. La mezcla se calentó a 80ºC durante una noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó dos veces con una solución acuosa de K2CO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de desarrollo rápido y se eluyó con hexano/AcOEt (desde 10/1 a 8/1). El sólido obtenido se recristalizó en hexano para dar 3,78 g del compuesto
35 deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 72%.
EMBR: m/z 232 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,44 minutos.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H). 12
COMPUESTO INTERMEDIO 2
3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (54%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 272 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,81 minutos. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 ppm: 6,8 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 3H). COMPUESTO INTERMEDIO 3
3'-Etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (40%) a partir de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 298 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,04 minutos. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,9 (s, 2H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H).
COMPUESTO INTERMEDIO 4
3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (35%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 218 (M+1)+.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,9 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H). COMPUESTO INTERMEDIO 5
3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (56%) a partir de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1.
EMBR: m/z 284 (M+1)+.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H). COMPUESTO INTERMEDIO 6
2,5-Difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (84%) a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 236 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,20 minutos. COMPUESTO INTERMEDIO 7
3'-Etoxi-2,5-difluorobifenil-4-amina
Se obtuvo (66%) a partir de 4-bromo-2,5-difluoroanilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 250 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,58 minutos. COMPUESTO INTERMEDIO 8
2',3-Difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (54%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido 2-fluoro-3-metoxifenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 236 (M+1)+ Tiempo de retención: 5,93 minutos.
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 3H); 7,1 (m, 3H). COMPUESTO INTERMEDIO 9
2-Metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (86%) a partir de 4-bromo-3-metilanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 268 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,54 minutos. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,6 (m, 2H); 7,0 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
COMPUESTO INTERMEDIO 10
3-Cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (78%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 288 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,12 minutos. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 5,6 (s, 2H); 6,9 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,2 (m, J = 8,2 Hz, 1H); 7,5 (m, 5H). COMPUESTO INTERMEDIO 11
3-Cloro-3'-etoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (79%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 248 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,75 minutos. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,5 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
COMPUESTO INTERMEDIO 12
3’-Etoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (91%) a partir de 4-bromoanilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 214 (M+1)+
Tiempo de retención: 5,73 minutos 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,8 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 3H).
COMPUESTO INTERMEDIO 13
3-Metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (83%) a partir de 4-bromo-2-metilanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 268 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,82 minutos. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,1 (m, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (m, 5H).
COMPUESTO INTERMEDIO 14
3-Cloro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (87%) a partir de 4-bromo-2-cloroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 234 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,44 minutos. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,9 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
COMPUESTO INTERMEDIO 15
3'-(Difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-amina
Se obtuvo (76%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y 2-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 254 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,24 minutos. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,9 (s, 2H); 6,5 (t, J = 73,8 Hz, 1H); 6,8 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H).
COMPUESTO INTERMEDIO 16
2-(3-Fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
A una mezcla de ácido 2-(3-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico (1 g, 3,08 mmol) y NaHCO3 (0,5 g, 6,17 mmol) en acetona (20 ml) se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (0,47 g, 3,70 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró. Al material bruto se añadió acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución de NaHCO3 al 4% y salmuera. La fase orgánica se secó luego con MgSO4 y se concentró al vacío para dar 0,4 g de sólido de color beige suficientemente puro para la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento = 36%
EMBR: m/z 339 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,02 minutos.
COMPUESTO INTERMEDIO 17
2-(3,5-Difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Se obtuvo (52%) a partir ácido de 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 16. EMBR: m/z 357 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,26 minutos. COMPUESTO INTERMEDIO 18
2-(3-Fluoro-3’-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Una mezcla del compuesto intermedio 16 (0,36 g, 1,06 mmol), 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano (0,26 g, 1,6 mmol) y carbonato de potasio (0,29 g, 2,13 mmol) en DMF se agitó a 120ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y
salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 10% en hexanos) proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 27%. EMBR: m/z 421 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,73 minutos. COMPUESTO INTERMEDIO 19
2-(3’-Ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Se obtuvo (48%) a partir del compuesto intermedio 16 y bromociclobutano siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 18. EMBR: m/z 393 (M+1)+. Tiempo de retención: 8,08 minutos. COMPUESTO INTERMEDIO 20
2-(3’-Ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Se obtuvo (26%) a partir del compuesto intermedio 17 y bromociclobutano siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 18. EMBR: m/z 411 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,53 minutos. COMPUESTO INTERMEDIO 21
Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)nicotínico
Una mezcla de ácido 2-cloronicotínico (1,6 g, 10,15 mmol) y 4-bromo-2,6-difluoro-anilina (3,24 g, 15,58 mmol) en ácido acético (40 ml) se calentó durante una noche a 130ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente para dar un precipitado. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con ácido acético para proporcionar ácido 2-hidroxinicotínico (subproducto). Un segundo sólido precipitó cuando el filtrado se concentró parcialmente para dar otro precipitado que correspondió a N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida (otro subproducto). Finalmente el filtrado se concentró hasta sequedad y se obtuvieron 3,14 g del compuesto deseado en forma de un sólido, que contenía algo de acetamida, pero la mezcla se usó para realizar la siguiente etapa de síntesis.
EMBR: m/z 329, 331 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,09 minutos.
COMPUESTO INTERMEDIO 22
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Una mezcla de 3-cloroisonicotinato de metilo (1,00 g, 5,83 mmol), compuesto intermedio 1 (1,35 g, 5,83 mmol), Cs2CO3 (2,66 g, 8,16 mmol) y Xantphos (0,68 g, 1,17 mmol) en dioxano (20 mL) se agitó bajo atmósfera de argón durante 10 minutos. Luego se añadió Pd2(dba)3 (0,53 g, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexano/Et3N (20/79/1) y se obtuvo el compuesto deseado. Rendimiento = 51%
EMBR: m/z 367 (M+1)+.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 ppm: 9,26 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,727,45 (m, 4H); 7,3 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,05 (dd, J = 8,2, J = 1,8 Hz, 1H); 4,25 (c, J = 7 Hz, 2H); 4,12 (s, 3H); 1,61 (t, J = 7 Hz, 3H).
COMPUESTO INTERMEDIO 23
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (57%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto intermedio 4 siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 22.
EMBR: m/z 353 (M+1)+.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 ppm: 9,11 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,1 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,587,27 (m, 4H); 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,1 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 6,9 (dd, J = 8,2, J = 2,5 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,87 (s, 3H).
COMPUESTO INTERMEDIO 24
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (76%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto intermedio 5 siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 22.
EMBR: m/z 419 (M+1)+.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 ppm: 9,44 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,3 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,9 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,72 (m, 3H); 7,53 (m, 1H); 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H); 4,12 (s, 3H); 4,03 (s, 3H).
COMPUESTO INTERMEDIO 25
3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (92%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo y el compuesto intermedio 2 siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 22.
EMBR: m/z 407 (M+1)+.
1H RMN (250 MHz, CDCl3) 8 ppm: 8,98 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,467,15 (m, 6H); 7,06 (m, 1H); 3,81 (s, 3H).
COMPUESTO INTERMEDIO 26
3'-Etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-amina
Se obtuvo (80%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina y ácido 3-etoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 246 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,36 minutos. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,4 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,9 (m, 4H); 7,3 (m, 1H)
COMPUESTO INTERMEDIO 27
5-Fluoro-2-metil-3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina
Se obtuvo (92%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina y ácido 3-(trifluorometoxi)-fenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 286 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,96 minutos. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 2,2 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,9 (d, J = 11,7 Hz, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
COMPUESTO INTERMEDIO 28
2’,3-Difluoro-5’-isopropoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (95%) a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido 2-fluoro-5-isopropoxifenil-borónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 264 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,67 minutos. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1,3 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 3,8 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,8 (m, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 2H).
COMPUESTO INTERMEDIO 29
3,5-Difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (91%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 236 (M+1)+ Tiempo de retención: 6,34 minutos.
1H RMN (200 MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,8 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,1 (m, 4H); 7,3 (t, J = 8,0 Hz, 1H). COMPUESTO INTERMEDIO 30
5-Fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-amina
Se obtuvo (80%) a partir de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el método experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 232 (M+1)+
Tiempo de retención: 6,00 minutos. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,6 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 6,8 (m, 4H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
COMPUESTO INTERMEDIO 31
2-Cloro-5-metilnicotinato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (1,05 g, 4,19 mmol), K3PO4 (2,95 g, 13,90 mmol), ácido metilborónico (0,32 g, 5,26 mmol) y triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,39 mmol) en tolueno/agua (16 ml/0,8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió Pd(OAc)2 (0,04 g, 0,18 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Al residuo se añadió acetato de etilo y esta capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 87%.
EMBR: m/z 186 (M+1)+
Tiempo de retención: 4,84 minutos.
COMPUESTO INTERMEDIO 32
Ácido 2-cloro-5-metilnicotínico
El compuesto intermedio 31 (0,38 g, 1,81 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió una solución de NaOH 2N (1,81 ml, 3,62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc/agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 94%
EMBR: m/z 172 (M+1)+
Tiempo de retención: 3,25 minutos.
1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 2,2 (s, 3H); 7,6 (d, J = 2,53 Hz, 1H); 8,0 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
COMPUESTO INTERMEDIO 33
2-(3'-(Ciclopropilmetoxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotinato de metilo
Se obtuvo (83%) a partir del compuesto intermedio 17 y bromociclobutano siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 18. EMBR: m/z 411 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,48 min COMPUESTO INTERMEDIO 34
Ácido 5-bromo-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Una mezcla de ácido 5-bromo-2-cloronicotínico (1,42 g, 6,01 mmol), el compuesto intermedio 21 (1,0 g, 4,01 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,5 g, 2,42 mmol) en agua (10 ml) se calentó durante una noche a 110ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se formó un precipitado. El sólido formado se filtró, se lavó con agua caliente y a continuación con MeOH frío. El sólido se lavó por último con éter diisopropílico y se secó en una estufa a vacío. Rendimiento = 63%.
EMBR: m/z 449, 451 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,52 min
COMPUESTO INTERMEDIO 35
Ácido 5-bromo-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (73%) a partir del compuesto intermedio 30 y ácido 5-bromo-2-cloronicotínico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 34. EMBR: m/z 431,433 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,98 min COMPUESTO INTERMEDIO 36
1-Bromo-3-ciclopropoxibenceno
Una mezcla de 3-bromofenol (2,4 g, 13,9 mmol), bromociclopropano (6,66 ml, 83 mmol) y carbonato de potasio (9,6 g, 69,5 mmol) en DMF (16 ml) se calentó a 180ºC en un horno de microondas durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se obtuvo un aceite, 2,87g, con una pureza del 81%. Este compuesto intermedio se usó en la siguiente reacción.
Tiempo de retención: 6,91 min.
COMPUESTO INTERMEDIO 37
2-(3-Ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una mezcla del compuesto intermedio 36 (2,87 g, 10,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,16 g, 16,4 mmol) y acetato de potasio (3,2 g, 32,7 mmol) en dioxano anhidro, se agitó bajo atmósfera de nitrógeno y a continuación se añadió PdCl2dppf.CH2Cl2 (0,5 g, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 3 horas. El producto en bruto se filtró a continuación por Celite, se lavó con dioxano y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con un gradiente de agua y AcN/MeOH (1/1) (del 0% al 100% de AcN/MeOH(1/1)). Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 55%.
EMBR: m/z 261(M+1)+.
Tiempo de retención: 7,23 min
COMPUESTO INTERMEDIO 38
3,5-Difluoro-2-metilbifenil-4-amina
Se obtuvo (92%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoro-3-metilanilina y ácido fenilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 220 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,73 min COMPUESTO INTERMEDIO 39
Ácido 5-bromo-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (78%) a partir del compuesto intermedio 6 y del ácido 5-bromo-2-cloronicotínico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 34. EMBR: m/z 433,435 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,77 min COMPUESTO INTERMEDIO 40
2-Cloro-5-ciclopropilnicotinato de metilo
Se obtuvo (99%) a partir de 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo y ácido ciclopropilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 31. EMBR: m/z 212 (M+1)+. Tiempo de retención: 5,46 min COMPUESTO INTERMEDIO 41
Ácido 2-cloro-5-ciclopropilnicotínico
Se obtuvo (65%) a partir del compuesto intermedio 40 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 32. EMBR: m/z 198 (M+1)+. Tiempo de retención: 4,29 min COMPUESTO INTERMEDIO 42
Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)-5-ciclopropilnicotínico
Se obtuvo (65%) a partir del compuesto intermedio 41 y 4-bromo-2,6-difluoroanilina siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 34. EMBR: m/z 369,371 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,06 min COMPUESTO INTERMEDIO 43
2,3,5-Trifluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (60%) a partir de 4-bromo-2,3,6-trifluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 254 (M+1)+ Tiempo de retención: 6,45 min COMPUESTO INTERMEDIO 44
4-Bromo-2,6-difluoro-3-metilanilina
A una solución de 2,6-difluoro-3-metilanilina (5 g, 34,9 mmol) en ácido acético (50 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (1,97 ml, 38,4 mmol) en ácido acético (10 ml) a 55ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y a continuación se vertió en agua/hielo. Se obtuvo un sólido que se filtró, se lavó con agua y se secó en una estufa a vacío. Se obtuvieron 6,3 g de un sólido negro (rendimiento = 81%).
Tiempo de retención: 6,28 min
COMPUESTO INTERMEDIO 45
Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluoro-3-metilfenilamino)nicotínico
Se obtuvo (46%) a partir del compuesto intermedio 44 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 34. EMBR: m/z 343,345 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,50 min COMPUESTO INTERMEDIO 46
Ácido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenilamino)-5-cloronicotínico
Se obtuvo (36%) a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina y ácido 2,5-dicloronicotínico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 34.
EMBR: m/z 363,365 (M+1)+ Tiempo de retención: 7,09 min COMPUESTO INTERMEDIO 47
2,3,5,6-Tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4-amina
Se obtuvo (91%) a partir de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 272 (M+1)+ Tiempo de retención: 6,49 min COMPUESTO INTERMEDIO 48
3-(2-Fluorofenilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (34%) a partir de 3-cloroisonicotinato de metilo y 2-fluoroanilina siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 22. EMBR: m/z 247 (M+1)+ COMPUESTO INTERMEDIO 49
3-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (90%) a partir del compuesto intermedio 48 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 44.
EMBR: m/z 323,325 (M+1)+
1H RMN (250MHz, CDCl3) 8 ppm: 3,9 (s, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,7 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,1 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
COMPUESTO INTERMEDIO 50
3-(2'-Cloro-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (29%) a partir del compuesto intermedio 49 y ácido 2-clorofenilborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 357 (M+1)+. COMPUESTO INTERMEDIO 51
3-(3'-Ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de metilo
Se obtuvo (56%) a partir del compuesto intermedio 50 y 2-(3-ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano siguiendo el procedimiento experimental descrito para el compuesto intermedio 1. EMBR: m/z 379 (M+1)+ Tiempo de retención: 7,44 min
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN
EJEMPLO 1
Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Una mezcla de ácido 2-cloronicotínico (4,86 g, 30,89 mmol) y el compuesto intermedio 4 (10,06 g, 46,34 mmol) en ácido acético (160 ml) se calentó durante una noche a 130ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado. El sólido formado se filtró, se lavó con ácido acético y éter dietílico y se secó en un horno de vacío. Rendimiento = 65%.
1H RMN (200MHz, CD3OD) 8 ppm: 3,9 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,41 (t, 1H); 7,71 (m, 3H); 8,15 (dd, J = 6,05; 1,76 Hz, 1H); 8,83 (dd, J = 7,61, 1,76 Hz, 1H),
EMBR: m/z 339 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,09 minutos.
EJEMPLO 2
Ácido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (43%) a partir de ácido 2-cloronicotínico y el compuesto intermedio 1 siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,9 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,7 (d, J = 12,8 Hz, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (s, 1H).
EMBR: m/z 353 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,39 minutos. EJEMPLO 3
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (37%) a partir del compuesto intermedio 2 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 7,0 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,7 (m, 5H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,8 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (d, J = 3,1 Hz, 1H).
EMBR: m/z 393 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,63 minutos. EJEMPLO 4
Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (18%) a partir del compuesto intermedio 3 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,9 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 11,2 (s, 1H).
EMBR: m/z 417 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,65 minutos. EJEMPLO 5
Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (14%) a partir del compuesto intermedio 5 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1. EMBR: m/z 405 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,44 minutos. EJEMPLO 6
Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (12%) a partir del compuesto intermedio 6 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 3,8 (s, 3H); 7,0 (m, 4H); 7,4 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,6 (dd, J = 12,1, 7,4 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (dd, J = 13,7, 7,0 Hz, 1H); 11,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,35 minutos. EJEMPLO 7
Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (36%) a partir del compuesto intermedio 7 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 7,0 (m, 4H); 7,4 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,6 (dd, J = 12,3, 7,2 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (dd, J = 13,7, 7,0 Hz, 1H); 11,0 (s, 1H),
EMBR: m/z 371 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,51 minutos. EJEMPLO 8
Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (31%) a partir del compuesto intermedio 8 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 3,9 (s, 3H); 7,1 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,8 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)+. Tiempo de retención: 7.04 minutos. EJEMPLO 9
Ácido 2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (61%) a partir del compuesto intermedio 9 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): 8 ppm 2,3 (s, 3H); 6,8 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (m, 4H) 7,5 (m, 3H); 8,4 (m, 2H); 10,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 389 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,51 minutos. EJEMPLO 10
Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (44%) a partir del compuesto intermedio 10 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): 8 ppm 6,9 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,8 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 10,6 (s, 1H).
EMBR: m/z 409 (M+1)+ Tiempo de retención: 7,74 minutos. EJEMPLO 11
Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (48%) a partir del compuesto intermedio 11 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,5 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,5 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H); 7,7 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 10,5 (s, 1H).
EMBR: m/z 369 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,57 minutos. EJEMPLO 12
Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (41%) a partir del compuesto intermedio 13 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): 8 ppm 2,4 (s, 3H); 6,8 (m, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (m, J = 1,6 Hz, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 4H); 8,2 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 10,0 (s, 1H).
EMBR: m/z 389 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,62 min EJEMPLO 13
Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (36%) a partir del compuesto intermedio 14 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): 8 ppm 3,9 (s, 3H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H); 7,7 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,4 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,9, 2,1 Hz, 1H); 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 10,5 (s, 1H).
EMBR: m/z 355 (M+1)+ Tiempo de retención: 7,53 minutos. EJEMPLO 14
Ácido 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (10%) a partir del compuesto intermedio 15 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 7,0 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,3 (t, J = 74,1 Hz, 1H); 7,6 (m, 5H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,9 (s, 1H).
EMBR: m/z 375 (M+1)+ Tiempo de retención: 7,43 minutos. EJEMPLO 15
Ácido 2-(3’-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
El compuesto intermedio 19 (0,28 g, 0,63 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió NaOH 2N (2ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de columna en fase inversa para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 12%
EMBR: m/z 379 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,68 minutos.
1H RMN (200 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,7 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 7,2 (m, 5H); 8,4 (m, J = 7,8 Hz, 2H); 8,6 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
EJEMPLO 16
Ácido 2-(3-fluoro-3’-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (57%) a partir del compuesto intermedio 18 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 15. EMBR: m/z 407 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,36 minutos. 1H RMN (200 MHz, CD3OD): 8 ppm 4,5 (q, J = 8,6 Hz, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,3 (m, 5H); 8,3 (m, 2H); 8,6 (t, J = 8,8 Hz,
1H). EJEMPLO 17
Ácido 2-(3’-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (55%) a partir del compuesto intermedio 20 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 15. EMBR: m/z 397 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,87 minutos. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 1,8 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 4,9 (m, 1H); 6,9 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 7,2
(s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (d, J = 9,4 Hz, 2H); 8,3 (d, J = 4,3 Hz, 2H); 9,7 (s, 1H). EJEMPLO 18
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
A una mezcla del compuesto intermedio 21 (0,2 g, 0,61 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico (0,19 g, 0,91 mmol), carbonato de potasio (0,17 g, 1,21 mmol) en 11 ml de dioxano/agua (10/1) se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, Pd(PPh3)4 (0, 25 g, 0,22 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, luego se filtró sobre Celite y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo vacío para dar un aceite. Este producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 60 mg del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 24%
1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 6,9 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 2H). EMBR: m/z 409 (M-1)- Tiempo de retención: 7,27 minutos. EJEMPLO 19
Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (28%) a partir del compuesto intermedio 21 y ácido 3-etoxifenilborónico, siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 18. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,9 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 5H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H),
EMBR: m/z 371 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,91 minutos. EJEMPLO 20
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (31%) a partir del compuesto intermedio 29 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 3,8 (s, 3H); 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,2 (m, 2H); 9,5 (s, 1H); 13,6 (s, 1H).
EMBR: m/z 357 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,79 minutos. EJEMPLO 21
3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
A una solución del compuesto intermedio 22 (0,12 g, 0,33 mmol) en THF (4 ml) a 0ºC, se añadió una solución acuosa de LiOH 0,39 M (0,02 g, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna eluyendo con la mezcla de MeOH/DCM (desde 30 a 50%) y se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 76%.
1H RMN (250 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,2 (s ancho, 1H).
EMBR: m/z 353 (M+1)+.
Tiempo de retención: 5,95 minutos.
EJEMPLO 22
3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Se obtuvo (80%) a partir del compuesto intermedio 23 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 21.
1H RMN (250 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 3H);7,8 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 8,0 (d, J = 6,5 Hz, 1H) 8,5 (s, 1H); 11,1 (s ancho, 1H), EMBR: m/z 339 (M+1)+. Tiempo de retención: 5,43 minutos. EJEMPLO 23
3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Se obtuvo (70%) a partir del compuesto intermedio 24 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 21.
1H RMN (250 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,4 (s ancho, 1H), EMBR: m/z 405 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,26 minutos. EJEMPLO 24
3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio
Se obtuvo (39%) a partir del compuesto intermedio 25 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 21. 1H RMN (250 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 7,3 (m, 1H); 7,7 (m, 7H); 8,0 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 10,9 (s ancho, 1H). EMBR: m/z 393 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,53 minutos. EJEMPLO 25
Ácido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (25%) a partir del compuesto intermedio 12 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,5 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,1 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ;6,8 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 10,1 (s, 1H).
EMBR: m/z 335 (M+1)+. Tiempo de retención: 6,97 minutos EJEMPLO 26
Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (42%) a partir del compuesto intermedio 27 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental
descrito en el ejemplo 1. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 2,3 (s, 3H); 7,0 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,4 (m, J = 1,0 Hz, 3H); 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (m, 2H); 10,7 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
EMBR: m/z 407 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,63 minutos. EJEMPLO 27
Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (57%) a partir del compuesto intermedio 28 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 1,3 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 4,7 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,5 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,9 (d, J = 2,7 Hz, 1H). EMBR: m/z 385 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,51 minutos. EJEMPLO 28
Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Se obtuvo (13%) a partir del compuesto intermedio 4 y el compuesto intermedio 32 siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1. EMBR: m/z 353 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,00 minutos. 1H RMN (200 MHz, CD3OD): 8 ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 8,1 (m, 2H); 8,5 (t, J = 8,6 Hz, 1H).
EJEMPLO 29
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (46%) a partir del compuesto intermedio 21 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 343 (M+1)+.
Tiempo de retención: 5,71 minutos. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 6,8 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 9,4 Hz, 2H); 8,2 (m, 2H); 10,2 (s, 1H).
EJEMPLO 30
Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (34%) a partir del compuesto intermedio 4 y ácido 5-bromo-2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1. EMBR: m/z 417-419 (M+1)+. Tiempo de retención: 7,71 minutos. EJEMPLO 31
Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (13%) a partir del compuesto intermedio 29 y ácido 5-bromo-2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1. EMBR: m/z 435-437 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,93 minutos. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 3,8 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H) 7,6 (d, J = 9,8 Hz, 2H); 8,3 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 8,4 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 9,6 (s, 1H).
EJEMPLO 32
Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (27%) a partir del compuesto intermedio 2 y ácido 5-bromo-2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1. EMBR: m/z 471-473 (M+1)+. Tiempo de retención: 8,04 minutos.
EJEMPLO 33
Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
A una solución del ejemplo 32 (0,1 g, 0,21 mmol), K3PO4 (204 mg, 0,96 mmol), ácido metilborónico (20 mg, 0,33 mmol) y triciclohexilfosfina (14 mg, 0,04 mmol) en tolueno/agua (2 ml/0,1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se redisolvió en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con un gradiente de agua y AcN/MeOH (1/1) (desde 0% a 70% de AcN/MeOH(1/1)). El producto de reacción se obtuvo en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 28%.
EMBR: m/z 407 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,80 minutos.
1H RMN (200 MHz, CD3OD): 8 ppm 2,2 (s, 3H); 7,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,5 (m, 5H); 8,1 (d, J = 11,4 Hz, 2H); 8,6 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
EJEMPLO 34
Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (10%) a partir del ejemplo 30 y ácido ciclopropilborónico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/z 379 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,59 minutos. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 0,7 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,0 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,3 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,7 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 10,7 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
EJEMPLO 35
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Se obtuvo (10%) a partir del ejemplo 31 y ácido metilborónico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/z 370 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,57 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) :8 ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3 H; 7,0 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (d, J = 9,4 Hz, 2H); 8,1 (dd, J = 20,2, 1,7 Hz, 2H); 9,3 (s, 1H); 13,6 (s, 1H).
EJEMPLO 36
Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (67%) a partir del compuesto intermedio 26 y ácido 2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1. EMBR: m/z 367
Tiempo de retención: 7,08 minutos. 1H RMN (200 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1,3 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 2,2 (s, 3H); 4,0 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 8,3 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H); 8,4 (m, 2H); 10,6 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
EJEMPLO 37
Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (73%) a partir del compuesto intermedio 30 y ácido 2-cloronicotínico, siguiendo el método experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR: m/z 353 Tiempo de retención: 6,75 minutos.
1H RMN (200 MHz, DMSO-D6): 8 ppm 2,2 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, J = 12,1 Hz, 1H); 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 8,4 (m, 3H); 10,6 (d, J = 2,3 Hz, 1H). EJEMPLO 38
Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Se obtuvo (6%) a partir del compuesto intermedio 34 y ácido metilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/z 385 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,06 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,4 (t, J=6,8 Hz, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,1 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,1 (d, J=7,0 Hz, 2H), 9,4 (s, 1H).
EJEMPLO 39
Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (14%) a partir del compuesto intermedio 34 y ácido ciclopropilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/z 411 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,33 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,6 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,4 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,9 (m, 1H), 4,1 (q, J=6,9 Hz, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,9 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,1 (d, J=2,5Hz, 1H), 9,4 (s, 1H).
EJEMPLO 40
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-etilnicotínico
A una solución del producto del ejemplo 31 (200 mg, 0,46 mmol) y tributil(vinil)estannano (209 mg, 0,66 mmol) en DMF (8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,07 mmol). La mezcla se calentó hasta 100ºC durante una noche y a continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con hexano/AcOEt (desde 1/0 hasta 1/1). El sólido obtenido se volvió a disolver en EtOH (10 ml), se añadió Pd/C (46 mg, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche bajo atmósfera de hidrógeno. El producto en bruto se filtró por Celite y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con un gradiente de agua y AcN/MeOH (1/1) (del 0% al 70% de AcN/MeOH(1/1)). Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 23%.
EMBR: m/z 385 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,01 min
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,2 (t, J=7,4 Hz, 3H), 3,8 (m, 3H), 7,0 (m, J=8,2 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, J=9,4 Hz, 2H), 8,1 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
EJEMPLO 41
Ácido 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (70%) a partir del compuesto intermedio 7 y ácido 5-bromo-2-cloronicotínico siguiendo el procedimiento experimental descrito en el compuesto intermedio 34. EMBR: m/z 447, 449 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,91 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,4 (t, J=6,9 Hz, 3H), 4,1 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,5 (dd, J=11,9, 7,6 Hz, 1H), 8,4 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,6 (m, 2H), 10,9 (s, 1H).
EJEMPLO 42
Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (26%) a partir del ejemplo 41 y ácido ciclopropilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/z 411 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,71 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,7 (m, 2H), 1,0 (m, 2H), 1,4 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,0 (m, 1H), 4,1 (q, J=7,0 Hz, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, J=10,5 Hz, 2H), 7,4 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Hz, 1H), 8,0 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,4 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,7 (dd, J=14,1, 7,0 Hz, 1H), 10,9 (s, 1H).
EJEMPLO 43
Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico
Se obtuvo (20%) a partir del compuesto intermedio 35 y ácido metilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/z 367 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,35 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2,2 (2s, 6H), 3,8 (s, 3H), 6,9 (m, 3H), 7,1 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,1 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,3 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,5 (d, J=8,6 Hz, 1H), 10,9 (s, 1H).
EJEMPLO 44: Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (6%) a partir del compuesto intermedio 35 y ácido ciclopropilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/z 393 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,62 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,7 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,9 (m, 3H), 7,1 (d, J=12,5 Hz, 1H), 7,4 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,9 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,3 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,5 (d, J=8,2 Hz, 1H), 10,6 (s, 1H).
EJEMPLO 45
Ácido 2-(2',3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (73%) a partir del compuesto intermedio 21 y ácido (2-fluoro-3-metoxifenil)borónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 375 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,50 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 3,9 (s, 3H), 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,2 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
EJEMPLO 46
Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (73%) a partir del compuesto intermedio 21 y ácido 2-clorofenilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 361 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,75 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,3 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,5 (m, 4H), 8,3 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
EJEMPLO 47
Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (53%) a partir del compuesto intermedio 21 y el compuesto intermedio 37, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 383 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,06 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,7 (m, 2H), 0,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 6,9 (dd, J=7,4, 4,7 Hz, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (d, J=9,4 Hz, 2H), 8,2 (m, 2H), 9,5 (s, 1H), 13,6 (s, 1H).
EJEMPLO 48
Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (33%) a partir de ácido 2-cloronicotínico y el compuesto intermedio 38, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1. EMBR: m/z 341 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,02 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2,1 (s, 3H), 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,1 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,2 (m, 2H), 9,5 (s, 1H).
EJEMPLO 49
Ácido 5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (7%) a partir del compuesto intermedio 39 y ácido ciclopropilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 33. EMBR: m/z 397 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,77 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,7 (d, J=5,2 Hz, 2H), 1,0 (d, J=8,3 Hz, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 7,0 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Hz, 1H), 10,8 (s, 1H), 13,9 (s, 1H).
EJEMPLO 50
Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-ciclopropilnicotínico
Se obtuvo (30%) a partir del compuesto intermedio 42 y el compuesto intermedio 37, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 423 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,44 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,8 (m, 8H), 1,9 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,9 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,1 (d, J=2,3 Hz, 1H), 9,3 (s, 1H), 13,6 (s, 1H).
EJEMPLO 51
Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (19%) a partir del compuesto intermedio 29 y ácido 2,5-dicloronicotínico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el compuesto intermedio 34. EMBR: m/z 391 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,28 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 3,8 (s, 3H), 7,0 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (2s, 2H), 8,2 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,3 (d, J=2,5 Hz, 1H), 9,5 (s, 1H).
EJEMPLO 52
Ácido 5-ciclopropil-2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (48%) a partir del compuesto intermedio 42 y ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 451 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,48 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,6 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,8 (dd, J=7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,9 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,1 (d, J=2,7 Hz, 1H), 9,4 (s, 1H), 13,6 (s, 1H).
EJEMPLO 53
Ácido 2-(2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (6%) a partir del compuesto intermedio 43 y ácido 2-cloronicotínico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el compuesto intermedio 34. EMBR: m/z 375 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,79 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 3,8 (s, 3H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 11,8 (s, 1H).
EJEMPLO 54
Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-ciclopropilnicotínico
Se obtuvo (38%) a partir del compuesto intermedio 42 y ácido 2-clorofenilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 401 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,27 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,7 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 7,3 (2s, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (dd, J=5,8, 3,6 Hz, 1H), 7,9 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,1 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,4 (s, 1H), 13,6 (s, 1H).
EJEMPLO 55
Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (68%) a partir del compuesto intermedio 45 y ácido 3-metoxifenilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 371 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,76 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2,1 (d, J=2,0 Hz, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (t, J=8,2 Hz, 1H), 8,2 (m, 2H), 9,7 (s, 1H).
EJEMPLO 56
Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (63%) a partir del compuesto intermedio 45 y ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 425 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,31 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2,1 (d, J=2,0 Hz, 3H), 6,9 (dd, J=7,8, 5,1 Hz, 1H), 7,1 (dd, J=10,3, 1,8 Hz, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,2 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
EJEMPLO 57
Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (63%) a partir del compuesto intermedio 45 y ácido 2-clorofenilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 375 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,99 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2,0 (s, 3H), 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (dd, J=5,9, 3,1 Hz, 1H), 8,3 (m, 2H), 9,6 (s, 1H).
EJEMPLO 58
Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (23%) a partir del compuesto intermedio 46 y ácido fenilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 361 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,37 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 7,4 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,8 (d, J=7,4 Hz, 2H), 8,2 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,3 (d, J=2,7 Hz, 1H), 9,5 (s, 1H).
EJEMPLO 59
Ácido 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (15%) a partir del compuesto intermedio 46 y ácido 2-clorofenilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 395 (M+1)+.
Tiempo de retención: 7,48 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 7,3 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 8,2 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,3 (d, J=2,5 Hz, 1H), 9,6 (s, 1H), 14,0 (s, 1H).
EJEMPLO 60
Ácido 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (3%) a partir del compuesto intermedio 47 y ácido 2-cloronicotínico siguiendo el procedimiento experimental descrito en el compuesto intermedio 34. EMBR: m/z 393 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,97 min 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 3,8 (s, 3H), 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,5 (t, J=8,2 Hz, 1H), 8,3 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
EJEMPLO 61
Ácido 2-(3,5-difluoro-2'-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
Se obtuvo (63%) a partir del compuesto intermedio 21 y ácido o-tolilborónico, siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 18. EMBR: m/z 341 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,91 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 2,3 (s, 3H), 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,2 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,3 (m, 4H), 8,2 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,3 (dd, J=4,7, 1,9 Hz, 1H), 9,5 (s, 1H).
EJEMPLO 62
Ácido 3-(3’-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotínico
A una solución del compuesto intermedio 51 (0,13 g, 0,34 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC, se añadió solución acuosa 0,39M de LiOH (0,02 g, 0,41 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó THF y el residuo se diluyó con agua. Se ajustó el pH hasta 4-5 añadiendo una solución 5N de HCl y el sólido formado se filtró y lavó con DCM. Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido amarillo. Rendimiento =
5 62%.
EMBR: m/z 365 (M+1)+.
Tiempo de retención: 6,42 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0,7 (s, 2H), 0,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 4H), 8,1 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H).
TABLA 1
EJEMPLO
Estructura
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
Ensayo de inhibición de la actividad de la DHODH humana
La actividad de la DHODH y su inhibición se estudiaron usando un ensayo de reducción del cromógeno con DCIP (2,6-diclorofenol-indofenol). La oxidación del sustrato (Dihidroorotato, L-DHO), así como la reducción del cosustrato 5 (coenzima Q, CoQ) se acopla a la reducción del cromógeno, por tanto la actividad enzimática resulta en una pérdida de la absorbancia del cromógeno a 600 nm.
Se incubaron extractos enzimáticos (8 !l, �1,5 µg de proteína humana) en placas de 96 pocillos. La mezcla de ensayo (200 !l) contenía 200 µM de CoQD, 100 µM de L-DHO, 120 µM de DCIP en el tampón de ensayo (100 mM de HEPES pH 8,0, 150 mM de NaCl, 10% de glicerol, 0,05% de Triton X-100) y 2 !l de compuesto de ensayo. Los
10 compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración madre de 1 mM, y se ensayaron a diferentes concentraciones que variaban desde 10 !M a 1 pM para calcular la CI50 (concentración de inhibidor requerida para un 50% de inhibición).
La reacción se inició añadiendo la enzima y luego se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de medir la reducción de DCIP por recuento de disminución en absorbancia a 600 nm, usando instrumentación 15 estándar (Spectramax).
Todas las reacciones se llevaron a cabo por duplicado y se representaron las gráficas, que determinan los valores de la CI50 para cada compuesto, usando el programa de ordenador ABase.
La Tabla 2 muestra las actividades en ensayos de inhibición de la DHODH humana de algunos compuestos de la presente invención que muestran que estos compuestos son potentes inhibidores de la DHODH.
20 TABLA 2
Ejemplo
CI50 de DHODH humana (nM)
2
200
6
88
13
150
17
90
19
19
20
15
21
19
23
14
24
200
33
110
34
33
35
12
37
99
40
12
42
23
45
53
47
17
48
5
50
6
52
4
54
5
56
6
57
4
58
8
60
3
61
11
Ensayo funcional: Inhibición de la proliferación de linfocitos
Se prepararon células mononucleares de sangre periférica (abreviadamente en inglés PBMC) de voluntarios sanos usando centrifugación en gradiente de densidad en Ficoll. Las células se sembraron a 1x10 5 células por pocillo, en 5 placas de fondo plano de 96 pocillos en RPMI 1640 suplementado con 5% de suero fetal de bovino, 2mM de Lglutamina y penicilina/estreptomicina. Luego, se activaron las PBMC con 1 µg/ml de fitohemaglutinina (PHA, Sigma) y se incubaron con una serie de diluciones de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo durante 3 días. Después de este periodo, las células se pulsaron con 0,5!Ci por pocillo de timidina tritiada y se incubó durante la noche. A continuación, los cultivos se recogieron en papeles de filtro y se contaron con un contador �. Los valores
10 de la CI50 para cada compuesto se calcularon a partir de las curvas respectivas de dosis-respuesta.
Los compuestos de la invención que han sido ensayados de este modo tenían una CI50 de menos de 10 µM. Los compuestos preferidos de la invención tenían una CI50 de menos de 4 µM, preferiblemente inferior a 2 µM, más preferiblemente inferior a 1µM.
Como muestran estos resultados, los compuestos de la invención inhiben eficazmente la DHODH, inhibiendo por 15 tanto la proliferación de células con alto recambio (número de ciclos celulares), en particular linfocitos.
Los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que son conocidos por ser susceptibles de mejorar por tratamiento con inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa. Tales enfermedades incluyen, pero sin limitación a las mismas, artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso
20 sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Por consiguiente, los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales pueden usarse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano o animal, que comprende administrar a un sujeto que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado del ácido amino-nicotínico de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
25 aceptables.
Los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención también pueden combinarse con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedades que son conocidos por ser susceptibles de mejorar por tratamiento con un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa.
Las combinaciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales
30 que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales, y enfermedades infecciosas, tales como: (a) anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b) compuestos antimetabolitos, tales como Mizoribina, Ciclofosfamida y Azatiopirina,
35 (c) inhibidores de Calcineurina (PP-2B) / inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de Isotechnika, (d) inhibidores de ciclooxigenasa, tales como Aceclofenaco, Diclofenaco, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib y LAS-34475 de Laboratorios Almirall, S.A., (e) antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (f) Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod, (g) antagagonistas del receptor IL-1, tales
40 como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (h) inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea, (i) inhibidores de inosina-5'-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), tales como Mizoribina, Ribavirina, Tiazofurina, Amitivir, Micofenolato mofetil, Ribamidina y Merimepodib, (j) Glucocorticoides, tales como Prednisolona, Metilprednisolona, Dexametasona, Cortisol, Hidrocortisona, Acetónido de triamcinolona, Acetónido de fluocinolona, Fluocinonida, Pivalato de clocortolona, Aceponato de hidrocortisona, Suleptanato de
45 metilprednisolona, Butirato-propionato de betametasona, Deltacortisona, Deltadeshidrocortisona, Prednisona, fosfato de Dexametasona sodio, Triamcinolona, valerato de Betametasona, Betametasona, succinato de Hidrocortisona sodio, fosfato de prednisolona sodio, Probutato de hidrocortisona y Difluprednato, (k) anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals, (l) terapias celulares para células B dianas, tales como BLYSS, BAFF, TACI-Ig y APRIL, (m) inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), Edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos reividindicados o descritos en las publicaciones de patentes españolas P200600396 y P200602174, (n) inhibidores de Jak3, tales como CP690550 de Pfizer, (o) inhibidores de Syk, tales como R-112, R-406 y R-788 todos de Rigel, (p) inhibidores de MEK, tales como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos de Array Biopharma), AZD-6244 (de AstraZeneca), PD098059, PD-0325901 (todos de Pfizer), (q) antagonistas del receptor P2X7, tales como AZD-9056 de AstraZeneca,
(r)
agonistas de S1P1, tales como Fingolimod, CS-0777 de Sankyo y R-3477 de Actelion, (s) anticuerpos monoclonales anti-CD49, tales como Natalizumab, (t) inhibidores de integrinas, tales como Cilengitide, Firategrast, hidrocloruro de Valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos de Glaxo), HMR-1031 de Sanofi-Aventis, R-1295 de Roche, BMS-587101 de BMS y CDP-323 de UCB Celltech, (u) anticuerpos monoclonales anti-CD88, tales como Eculizumab y Pexelizumab, (v) antagosnistas del receptor IL-6, tales como CBP-1011 de Inkine y C-326 de Amgen,
(w)
anticuerpos monoclonales anti IL-6 , tales como Elsilimomab, CNTO-328 de Centocor y VX-30 de Vaccinex, (x) anticuerpos monoclonales anti-CD152, tales como Ipilimumab y Ticilimumab, (y) proteínas de fusión que comprenden el dominio extracelular del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4) unidos a porciones de inmunoglobulina G1 humana, tales como Abatacept, (z) agentes útiles en el tratamiento de trastornos de los huesos, tales como Bisfofonatos, tales como Tiludronato disodio, Clodronato disodio, Pamidronato disodio, Etidronato disodio, Xidifona (sal de K, Na), Alendronato sodio, Neridronato, Dimetil-APD, sal sódica del ácido olpadrónico, ácido minodrónico, Apomina, Ibandronato sodio hidrato y Risedronato sodio, (aa) inhibidores de Tryquinasa VEGF, tales como Pegaptanib octasodio, succinato de Vatalanib, Sorafenib, Vandetanib, malato de Sunitinib, Cediranib, hidrocloruro de Pazopanib y AE-941 de AEterna Zentaris, (bb) otros compuestos eficaces en enfermedades autoimmune, tales como sales de oro, hidroxicloroquinina, Penicilamina, K-832, SMP114 y AD452,
(cc)
Inhibidores de nucleósidos de purina-fosforilasa, tales como hidrocloruro de Forodesina, R-3421 de Albert Einstein College of Medicine, CI-972 y CI-1000 ambos de Pfizer, (dd) anticuerpos monoclonales Anti-RANKL, tales como Denosumab, (ee) anticuerpos monoclonales anti-CD25, tales como Inolimomab, Dacliximab, Basiliximab y LMB-2 del US National Cáncer Institute, (ff) inhibidores de histona-desacetilasa (HDAC), tales como Divalproex sodio, Acetildinalina, Depsipéptidos, butirato de sodio, fenilbutirato de sodio, Vorinostat, MS-27-275 de Mitsui, ácido valproico, Piroxamida, Tributirina, PX-105684 de TopoTarget, MG-0103 de MetilGene, G2M-777 de TopoTarget y CG-781 de Celera y (gg) anticuerpos monoclonales anti-factor estimulante de colonias (GM-CSF), tales como KB002 de KaloBios.
Cuando los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención se usan para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis puede ser ventajosos usarlos en combinación con otros compuestos activos que son conocidos por ser útiles en el tratamiento de dichas enfermedades, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Los compuestos activos particularmente preferidos que pueden combinar con los derivados de los ácidos amino(iso)nicotínicos de la invención para tratar o prevenir artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis o sarcoidosis son: (a) anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b) antagonistas del TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (c) inhibidores de Calcineurina (PP-2B) / inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika, (d) antagonistas del receptor IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (e) anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals, (f) inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de Clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R. W. Johnson), RO3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos reivindicados o descritos en las publicaciones de patentes españolas P200600396 y P200602174, (g) inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod y (h) inhibidores de la dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
Las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa. Así, la presente solicitud abarca métodos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los ejemplos preferidos de tales trastornos son artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis, más preferiblemente artritis reumatoide, artritis psoriática y psoriasis y siendo el más preferible artritis reumatoide.
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno a tratar, por ejemplo, por vía oral (tales como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc.); por vía tópica (tales como cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones nasales o aerosoles, etc.); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o por inhalación (en forma de un polvo soco, una solución, una dispersión, etc.).
Los compuestos activos de la combinación, es decir, el inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa de la invención, y los otros compuestos activos opcionales pueden administrarse juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones adecuadas para administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía.
Otra realización de la presente invención consiste en un kit de partes que comprende un inhibidor de la dihidroorotato-deshidrogenasa de la invención junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado
o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Otra realización de la presente invención consiste en un envase que comprende un inhibidor de la dihidroorotatodeshidrogenasa de fórmula (I) y otro compuesto activo útil en el tratamiento la artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitarias y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades individuales, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida del tipo aceite en agua o del tipo agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con agente aromatizante
o colorante.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico rutinariamente utilizado para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos propiamente dichos pueden prepararse comprimiendo en un máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de libre fluidez, tales como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente inerte líquido. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o ranurados y pueden formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo usando los vehículos antes mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico comúnmente usado para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para administración tópica a los pulmones por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de por ejemplo hoja de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla de polvo para la inhalación del compuesto de la invención y un polvo base adecuado (sustancia vehículo) tales como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2!g y 150 !g de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el (los) ingrediente(s) activo(s) puede(n) presentarse sin excipientes.
El embalaje de la formulación por inhalación puede realizarse utilizando cualquier dispositivo inhalador adecuado tal como el Novolizer SD2FL que está descrito en las siguientes solicitudes de patente internacionales: WO 97/000703, WO 03/000325 y WO 03/061742.
Las composiciones típicas para administración nasal incluyen las mencionadas anteriormente para la inhalación e
5 incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales como tampones, agentes-antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad, pudiendo dichas composiciones ser administradas por una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por 10 ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente la composición es una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrarse una sola dosis.
La cantidad de cada compuesto activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente con el compuesto activo particular, la vía de administración, el sujeto que reciba el tratamiento, y el estado o
15 enfermedad particular que se trate.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de compuesto activo por día. Las dosis diarias pueden administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente en 1 a 4 veces al día. Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Cuando se usan combinaciones de compuestos activos, se considera que todos los agentes activos podrían ser
20 administrados al mismo tiempo, o en tiempos muy próximos. Alternativamente, uno o dos agentes activos podrían tomarse por la mañana y el(los) otro(s) más tarde durante el mismo día. En otras situaciones, uno o dos agentes activos podrían tomarse dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día, ya sea al mismo tiempo, en la forma en que se toma una dosis dos veces al día o ya sea por separado. Preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente, todos los agentes activos se debe tomar juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más
25 preferiblemente todos los agentes activos se deben administrar en forma de una mezcla.
Las siguientes formas farmacéuticas se citan como ejemplos de formulación:
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 1
Se prepararon 50.000 cápsulas, que contenía cada una 100 mg de ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5metilnicotínico (ingrediente activo) de acuerdo con la siguiente fórmulación:
Ingrediente activo
5 Kg
Monohidrato de lactosa
10 Kg
Dióxido de silicio coloidal
0,1 Kg
Almidón de maíz
1 Kg
Estearato de magnesio
0,2 Kg
Método Los ingredientes anteriores se tamzaron a través de un tamiz de malla 60, y se cargaron en un mezclador adecuado y se cargaron en 50.000 cápsulas de gelatina 35 EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 2 Se prepararon 50.000 comprimidos, que contenían cada una 50 mg de ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4ilamino)-5-metilnicotínico (ingredietne activo) de la siguiente fórmulación:
Ingrediente activo
2,5 Kg
Celulosa microcristalina
1,95 Kg
Lactosa secada por pulverización
9,95 Kg
Carboximetil-almidón
0,4 Kg
Estearil-fumarato de sodio
0,1 Kg
Dióxido de siliciocoloidal
0,1 Kg
Método
Se hizo pasar la totalidad del polvo a través de un tamiz de una abertura de malla de 0,6 mm, luego se mezcló en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se transformó en comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    G2 R2
    G1 Ra
    G1 H NO
    Rb M G3
    O G4
    R1
    en donde:
    •
    uno de los grupos G1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRc y el otro representa un grupo CRc
    •
    G2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRd
    •
    R1 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi
    •
    R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi
    •
    Ra, Rb y Rc representan independientemente grupos seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi
    •
    Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi
    •
    uno de los grupos G3 y G4 es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH,
    •
    M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable,
    con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo CRd, entonces Rd representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi;
    y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de los grupos alquilo C1-4, grupos cicloalquilo C3-8, grupos alcoxi C1-4 y grupos cicloalcoxi C3-8 está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos hidrógeno, átomos de bromo y flúor y grupos metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo; y/o
    en donde ambos grupos G1 representan un grupo CRc; y/o en donde cada Rc se selecciona independientemente de los grupos que consisten en átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomos de cloro y grupos alquilo C1-3.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde (a) G3 representa un átomo de nitrógeno y G4 representa un grupo CH; o (b) en donde G3 representa un grupo CH y G4 representa un átomo de nitrógeno.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el grupo G2 representa un grupo CRd, en donde Rd se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-3, 2,2,2trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3-4, y en donde Rd se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en grupo alcoxi C1-3, 2,2,2-trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3-4.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en átomos de flúor, grupos metilo y grupos trifluorometoxi, y Rb preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y átomos de cloro.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de halógeno, y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde ambos grupos G1 representan grupos C(Rc), G2 represena un grupo C(Rd), Ra es un átomo de flúor, Rb se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor y R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, bromo y flúor, grupos metilo, etilo y ciclopropilo.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde G2 es un grupo seleccionado de C(OH), C(OMe) y C(OEt), en donde preferiblemente ambos G1 representan grupos CH y G2 es un grupo seleccionado de C(OMe) y C(OEt).
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Rc es un átomo de hidrógeno, Rd se selecciona del grupo que consiste en grupos alcoxi C1-3 y cicloalcoxi C3-4, y R2 es átomo de hidrógeno, en donde Rd es preferiblemente un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-3, más preferiblemente un grupo alcoxi C1-3.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde (a) G3 representa un átomo de nitrógeno, G4 representa un grupo CH y Rb es un átomo de flúor; o (b) en donde G3 representa un grupo CH y G4 representa un átomo de nitrógeno.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es uno de: Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2',3-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-(difluorometoxi)-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3’-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3’-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico
    Ácido 2-(3’-ciclobutoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico 3-(3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 3-(3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 3-(3'-Metoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio 3-(3-Fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)isonicotinato de litio Ácido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2',3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-bromo-2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico, Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)-5-etilnicotínico Ácido 5-bromo-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-etoxi-2,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)-5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2',3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(2,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-ciclopropilnicotínico Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2-(3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2,3,5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico
    Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)-5-ciclopropilnicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2-metil-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-cloro-2-(3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 5-cloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 2-(3,5-difluoro-2'-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico Ácido 3-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino)isonicotínico
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa y en donde el estado patológico o enfermedad se selecciona preferiblemente de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15.
    Un producto de combinación que comprende: (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y (ii) otro compuesto seleccionado de:
    a) Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution;
    b) Antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept;
    c) Inhibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika;
    d) Antagonistas del receptor de IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen;
    e) Anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals;
    f) Inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex);
    g) Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), tales como Sulfasalazina e Iguratimod; y
    h) Inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
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