Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

ES2375683T3 - Derivados de �?cido azabifenilaminobenzoico como inhibidores de dhodh. - Google Patents

Derivados de �?cido azabifenilaminobenzoico como inhibidores de dhodh. Download PDF

Info

Publication number
ES2375683T3
ES2375683T3 ES08785465T ES08785465T ES2375683T3 ES 2375683 T3 ES2375683 T3 ES 2375683T3 ES 08785465 T ES08785465 T ES 08785465T ES 08785465 T ES08785465 T ES 08785465T ES 2375683 T3 ES2375683 T3 ES 2375683T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ylamino
group
acid
methyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08785465T
Other languages
English (en)
Inventor
Julio Cesar Castro Palomino Laria
Emma Terricabras Belart
Montserrat Erra Sola
Eloisa Navarro Romero
Silvia Fonquerna Pou
Aranzazu Cardus Figueras
Maria Estrella Lozoya Toribio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39764880&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2375683(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from ES200702261A external-priority patent/ES2315185B1/es
Priority claimed from EP08382011A external-priority patent/EP2100881A1/en
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2375683T3 publication Critical patent/ES2375683T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento o prevención de un estado patológico o enfermedad susceptible de aliviarse mediante inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa en la que: R2 R4 R 1 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, - CF3 y -OCF3, R 2 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupo alquilo C1-4, R 3 se selecciona del grupo consistente en grupos -COOR 5 , -CONHR 5 , tetrazolilo, -SO2NHR 5 y -CONHSO2R 5 , donde R 5 se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, R 4 se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-4, R 9 se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno y un grupo fenilo, G 1 representa un grupo seleccionado de N y CR 6 , donde R 6 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 que contiene N monocíclico, heterociclilo C3-7 que contiene N monocíclico y un grupo arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y un grupo alquilo C1-4, G 2 representa un grupo seleccionado de: - un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-4 y -NR a R b , donde R a representa un grupo alquilo C1-4 y R b se selecciona de un grupo consistente en grupo alquilo C1-4 y grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, o R a y R b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 a 8 miembros saturado que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno como heteroátomo adicional, - un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3 y -CONR 7 R 8 , donde R 7 y R 8 se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula en la que n es un número entero de 0 a 3, y **Fórmula** - un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -NR 7 R 8 , oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, estando los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R 7 y R 8 se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula en la que n es un número entero de 0 a 3 o, G 2 junto con R 6 forma un grupo carbocíclico C5-10 no aromático o un grupo arilo C6-10, y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de acido azabifenilaminobenzoico como inhibidores de DHODH.
La presente invenci6n se refiere a nuevos inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). Estos compuestos son utiles en el tratamiento, prevenci6n o supresi6n de enfermedades y trastornos conocidos por ser
5 susceptibles de mejora mediante inhibici6n de dihidroorotato deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos 6seos destructivos, enfermedades neoplasicas malignas, trastornos relacionados con angiogenesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
La enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) es la enzima que cataliza la cuarta etapa en la ruta biosintetica de pirimidina, a saber, la conversi6n de dihidroorotato a orotato de forma concomitante con una transferencia
10 electr6nica a ubiquinona (cofactor Q) a traves de un intermedio mononucle6tido de flavina (Loffler et al Mol Cell Biochem, 1997). Al contrario que parasitos (Plasmodium falciparum) (McRobert et al Mol Biochem Parasitol 2002) y bacterias (E.coli) que tienen exclusivamente esta ruta de novo como fuente de pirimidinas, las celulas de mamiferos tienen una ruta de rescate adicional.
Durante la proliferaci6n homeostatica, la ruta de rescate que es independiente de DHODH se muestra suficiente
15 para el suministro celular con bases de pirimidina. Solo las celulas con una alta renovaci6n y en particular los linfocitos T y B necesitan para su proliferaci6n la ruta de novo. En estas celulas, la inhibici6n de DHODH detiene la progresi6n del ciclo celular al suprimir la sintesis de ADN y, por consiguiente, la proliferaci6n celular (Breedveld FC et al Ann Rheum Dis 2000).
Por tanto, los inhibidores de DHODH muestran efectos inmunosupresores y antiproliferativos beneficiosos en
20 enfermedades humanas caracterizadas por una proliferaci6n celular an6mala e incontrolable que causa inflamaci6n cr6nica y destrucci6n de los tejidos.
Ademas de suprimir la proliferaci6n de linfocitos, los inhibidores de DHODH (es decir, teriflunomida, Maritimus (FK778) y brequinar) tienen una acci6n antiinflamatoria por el hecho de inhibir la producci6n de citoquinas y la senalizaci6n del factor nuclear (NF)-kB-, la migraci6n de monocitos y la mayor producci6n de factor de crecimiento
25 transformante beta-1 e inducir un cambio de diferenciaci6n en la subpoblaci6n de linfocitos T cooperadores tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2) (Manna et al. J Immunol 2000) (Dimitrova et al J. Immunol 2002). Ademas, la diferenciaci6n osteoclastica mediada por RANKL disminuy6 por la inhibici6n de DHODH (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004).
En experimentos de cristalizaci6n conjunta con dos inhibidores de DHODH que llegaron a someterse a ensayos clinicos, se encontr6 que tanto Brequinar (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) como Teriflunomida (A77-1726), se
30 unian en un sitio comun, que tambien se cree que es el sitio de uni6n del cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000).
Leflunomida comercializada con el nombre comercial Arava (documentos EP 0 780 128, WO 97/34600), fue el primer inhibidor de DHODH que lleg6 al mercado. Leflunomida es el profarmaco de teriflunomida, que es el metabolito activo que inhibe DHODH humana con una potencia moderada (Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998).
35 Leflunomida es un DMARD (farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad) de Aventis, que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de artritis reumatoide en 1998 y por la EMEA para el tratamiento de artritis psoriasica en 2004. En la actualidad Leflunomida esta bajo desarrollo activo para el tratamiento de lupus eritematoso sistemico, granulomatosis de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) e infecci6n por HIV. Ademas, teriflunomida, su metabolito activo, es eficaz en esclerosis multiple y ahora mismo esta en ensayos clinicos de Fase
40 III (O'Connor et al Neurology 2006).
Estan apareciendo otros datos en otras enfermedades muy relacionadas como espondilitis anquilosante (Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005), artritis idiopatica juvenil poliarticular (Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005) y sarcoidosis (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Ademas, leflunomida y FK778 han mostrado una excelente actividad antiviral frente a citomegalovirus. Leflunomida esta actualmente indicado como
45 terapia de segunda linea para enfermedad por citomegalovirus despues de trasplante de 6rgano (John et al Transplantation 2004). Ademas Leflunomida reduce la replicaci6n del HIV en aproximadamente un 75% en concentraci6n que puede obtenerse con dosificaci6n convencional (Schlapfer E et al. AIDS 2003).
A la vista de los efectos fisiol6gicos mediados por la inhibici6n de dihidroorotato deshidrogenasa, se han descrito recientemente varios inhibidores de DHODH para el tratamiento o prevenci6n de enfermedades autoinmunes,
50 enfermedades inmunes e inflamatorias, enfermedades 6seas destructivas, enfermedades neoplasicas malignas, trastornos relacionados con angiogenesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas. Veanse por ejemplo, los documentos WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 y WO 99/45926.
Las enfermedades o trastornos en los que la inhibici6n de DHODH desempena una funci6n incluyen sin limitaci6n 55 enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, enfermedades 6seas destructivas,
enfermedades neoplasicas malignas, trastornos relacionados con angiogenesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
Enfermedades autoinmunes que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque no quedan limitadas a las mismas, artritis reumatoide, artritis psoriasica, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, psoriasis, espondilitis 5 anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopatica juvenil poliarticular, enfermedad inflamatoria del intestino como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, sindrome de Reiter, fibromialgia y diabetes tipo 1.
Enfermedades inmunes e inflamatorias que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, asma, EPOC, sindrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda o cr6nica, enfermedad de injerto frente a huesped (rechazo inverso), sarcoidosis cr6nica, rechazo de trasplantes, dermatitis por contacto, dermatitis at6pica,
10 rinitis alergica, conjuntivitis alergica, sindrome de Behcet, estados patol6gicos inflamatorios del ojo como conjuntivitis y uveitis.
Enfermedades 6seas destructivas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, osteoporosis, osteoartritis y trastorno 6seo relacionado con mieloma multiple.
Enfermedades neoplasicas malignas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las 15 mismas, cancer de pr6stata, de ovarios y de cerebro.
Trastornos relacionados con angiogenesis que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, hemangiomas, neovascularizaci6n ocular, degeneraci6n macular o retinopatia diabetica.
Enfermedades virales que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas infecciones por HIV, hepatitis e infecci6n por citomegalovirus.
20 Enfermedades infecciosas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, septicemia, choque septico, choque endot6xico, septicemia Gram negativa, sindrome de choque t6xico, Shigellosis y otras infestaciones protozooarias como malaria.
El documento WO 03/006425 A describe compuestos que actuan como agentes anti-inflamatorios, inmunomoduladores y anti-proliferativos.
25 Se ha descubierto ahora que ciertos derivados del acido azabifenilaminobenzoico son nuevos y potentes inhibidores de DHODH y, por tanto, pueden usarse en el tratamiento o prevenci6n de estas enfermedades.
Otros objetos de la presente invenci6n son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; y el uso de los compuestos en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de estados patol6gicos o enfermedades
30 susceptibles de mejora mediante la inhibici6n de DHODH, seleccionandose los estados patol6gicos o enfermedades de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.
Asi, la presente invenci6n se refiere a compuestos de f6rmula (I) para uso en el tratamiento o prevenci6n de un estado patol6gico o enfermedad susceptible de aliviarse mediante la inhibici6n de dihidroorotato deshidrogenasa.
G2
R9 N
G1
HN R3
R4 R2
R1
en la que:
R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, - CF3 y -OCF3, R2 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno y grupo alquilo C1-4,
40 R3 se selecciona del grupo consistente en grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolilo, -SO2NHR5 y -CONHSO2R5, seleccionandose R5 del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, R4 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo alquilo C1-4, R9 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo fenilo,
G1 representa un grupo seleccionado de N y CR6 donde R6 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 que contiene N monociclico, heterociclilo C3-7 que contiene N monociclico y un grupo arilo C6-10 que esta opcionalmente
5 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno y un grupo alquilo C1-4,
G2 representa un grupo seleccionado de:
• un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un atomo de hal6geno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-4 y -NRaRb, donde
Ra representa un grupo alquilo C1-4 y Rb se selecciona de un grupo consistente en grupo alquilo C1-4 y grupo alcoxi 10 C1-4-alquilo C1-4, o
Ra y Rb junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 6 a 8 miembros saturado que opcionalmente contiene un atomo de oxigeno como heteroatomo adicional.
• un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene uno o mas atomos de nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno,
15 alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3 y -CONR7R8, donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
(CH2)n
en la que n es un numero entero de 0 a 3,
20 y
• un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, estando los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos con grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan
25 independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
(CH2)n
en la que n es un numero entero de 0 a 3
o, G2 junto con R6 forma un grupo carbociclico C5-10 no aromatico o un grupo arilo C6-10, 30 y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables.
La invenci6n proporciona ademas:
• un compuesto de f6rmula (I);
R1
en la que R1, R2, R3, R4, R9, G1 y G2 son como se han definido anteriormente, con la condici6n de que cuando G2 es 35 un atomo de hidr6geno o cloro, un grupo alcoxi C1-C4 o junto con R6 forma un grupo fenilo, entonces R1 no es un atomo de hidr6geno o un atomo de cloro;
dicho compuesto para uso en el tratamiento del cuerpo humamo o animal; y
una composici6n farmaceutica que comprende dicho compuesto en asociaci6n con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable;
• uso de un compuesto de la invenci6n en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de una afecci6n 5 patol6gica o enfermedad como se ha definido anteriormente; y
• un producto de combinaci6n que comprende (i) un compuesto de la invenci6n;y(ii) otro compuesto seleccionado de:
a) anticuerpos monoclonales Anti-TNF-alfa como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution
10 b) antagonistas de TNF-alfa como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept
c) inhibidores de calcineurina (PP-2B) / inhibidores de la expresi6n de INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika
d) antagonistas del receptor IL-1 como Anakinra y AMG-719 de Amgen
e) anticuerpos monoclonales anti-CD20 como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab, Veltuzumab y TRU-015 de 15 Trubion Pharmaceuticals
f) inhibidores de p38 como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 BMS-582949 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257
20 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex)
g) inhibidores de la activaci6n del NF-kappaB (NFKB) como Sulfasalazina e Iguratimod
h) inhibidores de dihidrofolato reductasa (DHFR) como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino alquilo incluye radicales hidrocarbonados lineales o ramificados
25 opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 atomos de carbono. Sustituyentes preferidos en los grupos alquilo son atomos de hal6geno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino alcoxi incluye radicales que contienen oxigeno lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen cada uno 1 a 4 atomos de carbono. Sustituyentes preferidos en los
30 grupos alcoxi son atomos de hal6geno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino cicloalquilo incluye radicales carbociclicos saturados opcionalmente sustituidos y, a no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalquilo tiene de forma tipica de 3 a 7 atomos de carbono, preferiblemente de 3 a 4 atomos de carbono.
35 Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un radical cicloalquilo tiene 2 o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Sustituyentes preferidos en los grupos cicloalquilo son atomos de hal6geno y grupos hidroxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino cicloalcoxi incluye radicales carbociclicos que contienen oxi saturados y, a no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalcoxi tiene de forma tipica de 3 a 8 atomos de
40 carbono, preferiblemente de 3 a 4 atomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi. Cuando un radical cicloalcoxi tiene 2 o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Sustituyentes preferidos en los grupos cicloalcoxi son atomos de hal6geno y grupos hidroxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino radical arilo incluye de forma tipica radical arilo monociclico o 45 policiclico C6-C10 opcionalmente sustituido tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Un radical arilo opcionalmente sustituido citado esta tipicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de atomos de hal6geno, preferiblemente atomos de fluor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 atomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C1-C4, grupos alcoxi C1-C4 y grupos hidroxialquilo C1-C4. Cuando un radical arilo tiene 2 o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. A no ser que se indique de otro modo, los sustituyentes en un grupo arilo estan a su vez ellos mismos no sustituidos.
Tal como se usa en la presente memoria, los terminos heteroarilo y anillo heteroaromatico se usan indistintamente e 5 incluyen tipicamente un sistema de anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillo de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromatico y al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y
N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo (monociclico) o dos o mas anillos condensados (policiclico) en los que al menos un anillo contiene un heteroatomo.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino radical heterociclilo incluye tipicamente un sistema de anillo
10 carbociclico C3-C10 saturado o no saturado no aromatico, tal como un radical de 5, 6 6 7 miembros, en el que uno o mas, por ejemplo, 1, 2, 3 6 4 de los atomos de carbono, preferiblemente 1 6 2 de los atomos de carbono estan reemplazados por un heteroatomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren radicales heterociclilo saturados.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino atomo de hal6geno incluye atomos de cloro, fluor, bromo o yodo, tipicamente un atomo de fluor, cloro o bromo. El termino halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo
15 significado.
Tal como se usa en la presente memoria, algunos de los atomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invenci6n estan "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos atomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posici6n por uno o mas, por ejemplo, 1, 2, 3 6 4 sustituyentes, por lo que los atomos de hidr6geno unidos a los atomos, radicales, restos,
20 cadenas o ciclos no sustituidos estan reemplazados por atomos, radicales, restos, cadenas o ciclos quimicamente aceptables. Cuando estan presentes dos o mas sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino sal farmaceuticamente aceptable incluye sales con un acido o base farmaceuticamente aceptable. Acidos farmaceuticamente aceptables incluyen tanto acidos inorganicos, por ejemplo, acidos clorhidrico, sulfurico, fosf6rico, difosf6rico, bromhidrico, yodhidrico y nitrico, como acidos organicos,
25 por ejemplo, acidos citrico, fumarico, maleico, malico, mandelico, asc6rbico, oxalico, succinico, tartarico, benzoico, acetico, metanosulf6nico, etanosulf6nico, bencenosulf6nico, ciclohexilsulfamico (ciclamico) o p-toluenosulf6nico. Bases farmaceuticamente aceptables incluyen hidr6xidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases organicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterociclicas.
30 Otras sales preferidas de acuerdo con la invenci6n son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un ani6n (X-) esta asociado con la carga positiva del atomo N. X-puede ser un ani6n de diversos acidos minerales como por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un ani6n de un acido organico como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X-es preferiblemente un ani6n seleccionado de cloruro,
35 bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Mas preferiblemente X-es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
En el caso particular en el que R3 es un grupo COOH, resulta ventajoso tener sales derivadas del acido carboxilico correspondiente reemplazando el atomo de hidr6geno del grupo carboxilico por un cati6n derivado de una base farmaceuticamente aceptable como las descritas antes.
40 Tal como se usa en la presente memoria, un N-6xido se forma a partir de las aminas o iminas basicas terciarias presentes en la molecula, usando un agente oxidante conveniente.
Preferentemente, el estado patol6gico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.
45 De forma tipica, R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de fluor, atomos de cloro, atomos de bromo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y grupos -CF3.
De forma tipica R2 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno, atomo de hal6geno y un grupo metilo.
De forma tipica, G1 se selecciona del grupo consistente en atomos de nitr6geno, grupos CCl, CF, CH, C(CH3), 50 C(ciclopropilo), C(fenilo) y C(CF3).
De forma tipica, G2 representa un grupo seleccionado de:
• un atomo de hidr6geno, un atomo de hal6geno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-2 y -NRaRb, donde
Ra representa un grupo alquilo C1-2 y Rb se selecciona del grupo consistente en grupos alquilo C1-2 y grupos alcoxi C1-2-alquilo C1-2, o
Ra y Rb junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 6 6 7 miembros saturado que opcionalmente contiene un atomo de oxigeno como heteroatomo adicional,
• un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene uno o dos atomos de
nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno y 5 grupos alquilo C1-4,
y
• un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8 y oxadiazolilo, estando el grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y en
10 el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomos de hidr6geno, grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, grupos cicloalquilo C3-4 o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
(CH2)nN
en la que n es 1 6 2,
15 o, G2 junto con R6 forman un grupo carbociclico C6 no aromatico o un grupo fenilo. Mas tipicamente, G2 representa un grupo seleccionado de:
• un atomo de hidr6geno, un atomo de fluor, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, -NMeEt, -NEt2, -N(Me)-(CH2)2-O-CH3, 6-morfolinilo, azepan-1-ilo y piperidin-1-ilo,
• un anillo piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes 20 seleccionados de Me y F
y
• un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de fluor, cloro, grupos metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8 y oxadiazolilo, estando el grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo y donde R7 y R8 se
25 seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo metilo, grupo isopropilo, grupo ciclopropilo, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
(CH2)nN
en la que n es 1, o, G2 junto con R6 forma un grupo carbociclico C6 no aromatico o un grupo fenilo.
30 En una realizaci6n de la presente invenci6n, R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 y -OCF3, R2 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno y grupo alquilo C1-4, R3 se selecciona del grupo consistente en grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolilo, -SO2NHR5 y -CONHSO2R5, donde
R5 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados,
35 R4 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo alquilo C1-4 R9 representa un atomo de hidr6geno, G1 representa un grupo seleccionado de N y CR6, donde R6 se selecciona del grupo consistente en atomos de
hidr6geno, atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 que contiene N monociclico, heterociclilo C3-7 que contiene N monociclico y un grupo arilo C6-10 que esta opcionalmente 40 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno y un grupo alquilo C1-4, G2 representa un grupo seleccionado de:
• un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene un atomo de nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3 y -CONR7R8, donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
(CH2)n
5 en la que n es un numero entero de 0 a 3,
y
• un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, donde los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo estan opcionalmente
10 sustituidos con grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
(CH2)n
en la que n es un numero entero de 0 a 3,
15 y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables.
De forma tipica, R1 se selecciona del grupo consistente en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -CF3, preferiblemente un grupo metilo y ciclopropilo, mas preferiblemente un grupo ciclopropilo.
De forma tipica, R2 se selecciona de un atomo de hidr6geno o hal6geno, preferiblemente un atomo de hidr6geno.
De forma tipica, R3 se selecciona de COOR5, -CONHR5 y grupo tetrazolilo; preferiblemente R3 es un grupo COOH.
20 De forma tipica, R4 representa un atomo de hidr6geno o un grupo metilo, preferiblemente un atomo de hidr6geno.
De forma tipica, R9 representa un atomo de hidr6geno.
De forma tipica, G1 representa un grupo seleccionado de N, grupo CH, C(CH3), C(ciclopropilo), C(fenilo) o C(CF3).
De forma tipica, G2 se selecciona del grupo consistente en un grupo metoxi, un grupo ciclopropilo y grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos, mas preferiblemente, G2 se selecciona del
25 grupo consistente en grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos, siendo mas preferiblemente un grupo fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo opcionalmente sustituido.
En otra realizaci6n de la presente invenci6n, R1 se selecciona de un grupo metilo o ciclopropilo, R2 representa un atomo de hidr6geno, R3es un grupo COOH, R4representa un atomo de hidr6geno o un grupo metilo, G1 se selecciona de N, grupos CH, C(CH3), C(ciclopropilo), C(fenilo) y C(CF3), y G2 representa un grupo seleccionado del
30 grupo consistente en un grupo fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo opcionalmente sustituido, mas preferiblemente R9 representa un grupo hidr6geno.
En otra realizaci6n de la presente invenci6n, R1 se selecciona de un grupo metilo o ciclopropilo, R2 representa un atomo de hidr6geno, R3 es un grupo COOH, R4 representa un atomo de hidr6geno, G1 se selecciona de N, grupos CH, C(CH3) y C(CF3), y G2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes
35 seleccionados de atomos de cloro, fluoro, grupos metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, y -CONR7R8 en donde R7 representa un atomo de hidr6geno y R8 representa un grupo ciclopropilo, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
(CH2)n
en la que n es 1
40 Compuestos individuales particulares de la invenci6n incluyen: acido 5-ciclopropil-2-(2-fenilpirimidin-5-ilamino)benzoico
acido 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 1-6xido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina acido 5-metil-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(6-hidroxi-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
5 acido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2-(5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(etil(metil)amino)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)benzoico
10 acido 2-(6-(dietilamino)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico
15 acido 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzoico acido 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilamino)benzoico acido 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
20 acido 5-ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2-(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 5-metil-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-metil-2-(5-metil-6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico
25 acido 2-(6-(2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 5-metil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-metil-2-(5-metil-6-(piperidin-1-il)piridin-3-ilamino)benzoico
30 acido 2-(6-(azepan-1-il)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(3'-cloro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-metil-2-(3-metil-2,2'-bipiridin-5-ilamino)benzoico
35 acido 2-(5,6-difluoropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
acido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-fluorobenzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
5 acido 2-(6-(3-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-bromo-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-cloro-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico
10 acido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-6-metilbenzoico
15 acido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
20 acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
25 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
30 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
35 acido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
5 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoico 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc-butilo acido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
10 acido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
15 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
20 acido 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico
25 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo acido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoico 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
30 acido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-cloro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico
35 acido 5-cloro-2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-cloro-2-(6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo acido 5-cloro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-fluoro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
5 acido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
10 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
15 acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico acido 2-(2-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
20 acido 2-(2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2-fluoro-5-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(2-(2-fluoro-5-trifluorometoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
25 acido 2-(6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(6-(3,5-difluoropiridin-4-il)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-ciclopropilcarbamoilfenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2,4-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
30 acido 2-(6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropil-3-fluorobenzoico acido 2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
35 acido 2-(6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico y acido 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables Son de especial interes: acido 5-ciclopropil-2-(2-fenilpirimidin-5-ilamino)benzoico 1-6xido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina
5 acido 5-metil-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)benzoico acido 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
10 acido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico acido 2-(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
15 acido 5-metil-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-metil-2-(5-metil-6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2-(6-(2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
20 acido 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 5-metil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-metil-2-(5-metil-6-(piperidin-1-il)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(azepan-1-il)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
25 acido 2-(3'-cloro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-metil-2-(3-metil-2,2'-bipiridin-5-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
30 acido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico
35 acido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico,
5 acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico. y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables Los compuestos de f6rmula (I) son nuevos, con la condici6n de que cuando G2 representa un atomo de hidr6geno o
cloro, un grupo metoxi o butoxi, o junto con R6 forma un grupo fenilo, entonces R1 no es un atomo de hidr6geno o un atomo de cloro, 10 Asi, la presente invenci6n se refiere tambien a compuestos de f6rmula (I)
en la que, R1, R2, R3, R4, R9, G1 y G2 son tal como se han definido anteriormente, con la condici6n de que cuando G2 representa un atomo de hidr6geno o cloro, un grupo metoxi o butoxi, o junto con R6 forma un grupo fenilo, entonces R1 no es un atomo de hidr6geno o un atomo de cloro,
15 Los compuestos de f6rmula general (I) se pueden preparar siguiendo el esquema de sintesis representado en la figura 1.
R9
H2N
N R9 R9
X1O2N
R4 G 1
R9O2N NN
H2N X1
N
R4 G 1 R9R4 G 1 OH
G1 G2
�� ����
R4
O2N
N
R3 R4 G1
G2 X2
R1 R2
R3 R9
Figura�
Los compuestos de f6rmula general (I) se pueden preparar por reacci6n de los intermedios (II), en los que R1, R2 y
20 R3 son como se ha descrito antes y X2 es un atomo de cloro o bromo, con intermedios (III) en los que R4, R9, G1 y G2 son como se ha descrito antes. La reacci6n se puede llevar a cabo en atm6sfera inerte sobre un catalizador de paladio como Pd(OAc)2o Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)(Pd2(dba)3), usando un ligando de fosfina como rac2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) o Xanthphos, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo
de temperaturas de 80°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas a una temperatura que varia de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
Como alternativa, la reacci6n puede estar mediada por un catalizador de cobre como una mezcla de Cu y Cu2O, usando una base como Cs2CO3, K2CO3 o Na2CO3 en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas a una temperatura que varia de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
Los intermedios de f6rmula general (III) se pueden obtener a partir de los Intermedios (X) por reducci6n del grupo nitro usando hidr6geno y un catalizador como Pd/C, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2 o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr2, en un disolvente como EtOAc, MeOH, THF o EtOH, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Como alternativa, los intermedios de f6rmula general (III) tambien se pueden obtener a partir de la reacci6n de Intermedios (XI) en los que X1 es un atomo de cloro o bromo, con intermedios (VII) en los que Z es un derivado de acido bor6nico, un boronato, un trialquilestannano o zincato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)DCM), usando un ligando de fosfina como BINAP, triciclohexilfosfina (P(Cy)3)
o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular de que Z sea un derivado de trialquilestannano, se anade CuI como catalizador complementario.
Los intermedios de f6rmula general (X) se pueden obtener por la reacci6n de los Intermedios (IX) en los que X1 es un atomo de cloro o bromo, con intermedios (VII) en los que Z es un derivado de acido bor6nico, un boronato, trialquilestannano o zincato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl 2(PPh3)2 o PdCl2(dppf), usando un ligando de fosfina como BINAP, P(Cy)3 o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular de que Z sea un derivado de trialquilestannano, se anade CuI como catalizador complementario.
Los Intermedios de f6rmula (XI) estan disponibles de forma comercial o se pueden preparar a partir de intermedios de f6rmula (IX) por reducci6n del grupo nitro usando hidr6geno y un catalizador como Pd/C, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2 o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr2, en un disolvente como EtOAc, MeOH, THF o EtOH a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Los Intermedios de f6rmula (IX) estan disponibles de forma comercial o se pueden obtener a partir de los Intermedios de formula (VIII). La reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de POCl3 o POBr3 con la ayuda de PCl5 o PBr3 en un intervalo de temperaturas de 70°C a 140°C durante 15 minutos a 24 horas.
En el caso particular de que R6 sea un grupo seleccionado de cicloalquilo C3-4, arilo C6-10, heterociclilo C3-7 o heteroarilo C5-7, los intermedios de f6rmula general (IIIb) se pueden obtener siguiendo el esquema de sintesis representado en la figura 2.
R9
H2N N
R9 R9
Z R6 G2R4 R9O2N N O2N Br
VIIa H2N
ZG2 N
N R4
IIIa
Br VII
G2 R4 G2
R9 R4 Br
Br R6ZR6 O2N
IXb
N
Xa VIIa IIIb
G2
R4 R6
Xb
Figura�
Los Intermedios (IIIb) en los que R4, R9 y G2 son como se ha descrito antes, se pueden obtener por reacci6n de Intermedios (IIIa) con intermedios (VIIa) en los que Z es un derivado de acido bor6nico, ester boronato, un trialquilestannano o zincato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o PdCl2(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina como BINAP, P(Cy)3 o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular en el que Z es un derivado de trialquilestannano, se anade CuI como catalizador complementario.
Como alternativa, los intermedios de f6rmula general (IIIb) se pueden obtener a partir de intermedios de f6rmula general (Xb) por reducci6n del grupo nitro usando hidr6geno y un catalizador como Pd/C, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2 o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr2, en un disolvente como EtOAc, MeOH, THF o EtOH a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Los intermedios de f6rmula general (IIIa) en la que R4 y G2 son como se han descrito antes se pueden obtener a partir de intermedios de f6rmula general (Xa) por reducci6n del grupo nitro usando hidr6geno y un catalizador como Pd/C, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2 o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr2, en un disolvente como EtOAc, MeOH, THF o EtOH a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Los intermedios de f6rmula general (Xb) se pueden obtener por reducci6n de intermedios de f6rmula general (Xa) en la que R4 y G2 son como se ha descrito antes con intermedios (VIIa) en los que Z es un derivado de acido bor6nico, ester boronato, trialquilestannano o zincato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o PdCl2(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina como BINAP, P(Cy)3 o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3
o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular de que Z sea un trialquilestannano, se anade CuI como catalizador complementario.
Los intermedios de f6rmula general (Xa) se pueden obtener por reacci6n de Intermedios (IXb) con intermedios (VII) en los que Z es un derivado de acido bor6nico, ester boronato, trialquilestannano o zincato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2
o PdCl2(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina como BINAP, P(Cy)3 o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular de que Z sea un derivado de trialquilestannano, se anade CuI como catalizador complementario.
Los intermedios de f6rmula general (IXb) estan disponibles de forma comercial o se pueden preparar por un procedimiento analogo al mostrado para los intermedios de f6rmula (IX) en la figura 1.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de f6rmula general (I) se pueden preparar siguiendo el esquema de sintesis mostrado en la figura 3.
R9 R9
X4 N
X 4 N
� Z G2
R4
X3 R4G2
G 1 G1
XIV
V
NH2
R1 R2
I
Figura�
Los compuestos de f6rmula general (I) se pueden preparar por reacci6n de intermedios (IV) en los que R1, R2 y R3 son como se ha descrito antes con intermedios (V) en los que R4, R9, G1 y G2 son como se ha descrito antes y X4 representa un atomo de bromo o yodo o un derivado de trialquilestannano.
Cuando X4 es un atomo de bromo o yodo, la reacci6n puede estar mediada por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3, usando un ligando de fosfina como BINAP o Xanthphos, en presencia de una base como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
Cuando X4 es un derivado de trialquilestannano, se usa un catalizador basado en cobre como Cu(OAc)2 en presencia de una base tal como trietilamina, 1,2-lutidina, CsF o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) en un disolvente como acetonitrilo, tolueno, diclorometano o THF en un intervalo de temperaturas de 25°C y 90°C.
Los intermedios de f6rmula general (V) se pueden preparar por reacci6n de Intermedios (XIV) en los que X3 es un atomo de bromo o cloro, con intermedios (VII) en los que Z es un derivado de acido bor6nico, un boronato, trialquilestannano o zincato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o PdCl2(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina como BINAP, P(Cy)3 o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. Cuando Z es a trialquilestannano, se anade CuI como catalizador complementario.
En otro procedimiento alternativo, los compuestos de f6rmula general (I) se pueden preparar siguiendo el esquema de sintesis mostrado en la figura 4.
R9 R3
R1
G2
R2
II XVI
Figura�
Los compuestos de f6rmula general (I) se pueden preparar por reacci6n de intermedios (VI) en los que R1, R2, R3, R4 , R9 y G1 son como se ha descrito antes y X5 es un atomo de cloro o bromo, con intermedios (VII) en los que G2 es como se ha descrito antes y Z se selecciona de un derivado de acido bor6nico, un boronato, un trialquilestannano y un zincato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o PdCl2(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina como BINAP, P(Cy)3 o Xanthphos cuando sea necesario, una base como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. Como alternativa, la reacci6n se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. Cuando Z es un derivado de trialquilestannano, se anade CuI como catalizador complementario.
Los intermedios de f6rmula general (VI) se pueden obtener por reacci6n de Intermedios (II) en los que R1, R2, R3 y X2 son como se ha descrito antes con intermedios (XVI) en los que R4, G1 y X5 son como se ha descrito antes. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3, usando un ligando de fosfina como BINAP o Xanthphos, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. Como alternativa, la reacci6n puede estar mediada por un catalizador de cobre como Cu o Cu2O, usando una base como Cs2CO3, K2CO3
o Na2CO3 en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
Los intermedios de f6rmula general (VI) tambien se pueden obtener a partir de la reacci6n de Intermedios (IV) en los que R1, R2 y R3 son como se ha descrito antes con intermedios (XV) en los que R4, R9 y G1 son como se han descrito antes. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 usando un ligando de fosfina como BINAP o Xanthphos, en presencia de una base como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
En el caso particular en el que G2 representa un atomo de hidr6geno o un grupo alcoxi, los Intermedios de f6rmulas (IIIc) y (IIId) se pueden preparar siguiendo el esquema de sintesis representado en la figura 5
R9
R9 O2N
N H2N
N
R4 G1 Cl
G1R4
IXc IIIc
R9 R9R9
O2N
H2NO2NN
NN
G1
R4 Br R4 G1 OR' R4 G1 OR'
IXd IIId
Xd
Figura�
Los intermedios de f6rmula general (IIIc), se pueden obtener por reducci6n de los intermedios de f6rmula general (IXc) usando hidr6geno y un catalizador como Pd/C, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2 o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr2 o SnCl2.H2O o Fe-HCl en un disolvente como EtOAc, MeOH, THF o EtOH, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Por otro lado, los intermedios de f6rmula general (IIId) en la que R ' es un grupo metilo se pueden obtener por reducci6n de intermedios de f6rmula general (Xd) usando hidr6geno y un catalizador como Pd/C, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2 o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr2 o SnCl2.H2O o Fe-HCl en un disolvente como EtOAc.
Los intermedios de f6rmula general (Xd) se pueden obtener a partir del intermedio de f6rmula (IXd) calentando en presencia de metanol a 100°C.
Los intermedios de f6rmula general (IXc) y (IXd) estan disponibles de forma comercial o se pueden preparar por un proceso analogo al que se muestra para los intermedios de f6rmula (IX) en la Figura 1.
En el caso particular de que G1 es CR6, donde R6 es -CF3, los intermedios de f6rmula general (IXa) se pueden preparar siguiendo el esquema de sintesis mostrado en la Figura 6.
R9 R9 R9
O
OO2N
O S F O2N
O2N N
N F
N
O
X1 F R4
X1R4
R4 I CF3 OH
I
XIII IXa XII
Figura�
Los intermedios de f6rmula general (IXa) se pueden obtener a partir de los Intermedios de f6rmula (XIII) en presencia de 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetato de metilo en un disolvente como DMF o tolueno en un intervalo de temperaturas de 40°C a 130°C durante 1 a 48 horas.
Los Intermedios de f6rmula (XIII) se pueden obtener a partir de los Intermedios de f6rmula general (XII). La reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de POCl3 o POBr3 con la ayuda de PCl5 o PBr3 en un intervalo de temperaturas de 70°C a 140°C durante 15 minutos a 24 horas.
En general, los intermedios de f6rmula (II) y (IV) estan disponibles de forma comercial. No obstante, en el caso particular en el que R1 es un grupo ciclopropilo, dicho intermedio se puede obtener siguiendo el esquema de sintesis mostrado en la figura 7.
R3
R3
Cl
Cl
Z
Br
R2
XVIII XVII
IIa
R3
R3
NH2
NH2 Z X6 R2
XIX XVII IVa
Figura�
Los Intermedios de f6rmula (IIa) y (IVa) se pueden preparar por reacci6n de Intermedios (XVIII) y (XIX) respectivamente, en los que X6 es un atomo de bromo o cloro, con el Intermedio (XVII) en el que Z es un derivado de acido bor6nico o boronato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio
15 como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o PdCl2(dppf)DCM, usando un ligando de fosfina como BINAP, P(Cy)3 o Xanthphos cuando sea necesario, una base como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua, dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
20 En el caso particular en el que G2 representa un grupo hidroxi, los compuestos de f6rmula (Id) se pueden preparar siguiendo el esquema representado en la Figura 8
R9 R9 R9 R9
H2NO2NO2N O2N
Z-G1
NNN N
R4 G1
R4 G1R4
Ph
Ph O II
OH R4 O
Ph O
IIId
XXV XXVI
XII
R3 X2
R3 R9 R3R9
R4H H R2N NN N
II
R4
R4 G1OH R4 R4G1O Ph
R2 R2
XXIX Id
Figura�
Los compuestos de f6rmula general (Id) se pueden obtener a partir de intermedios de f6rmula general (XXIX) por tratamiento con acido trifluoroacetico a una temperatura entre 25°C y 60°C durante 30 minutos a 24 horas.
Los intermedios de f6rmula general (XXIX) se pueden obtener a partir de la reacci6n de Intermedios de f6rmula general (IIId) con Intermedios de f6rmula general (II). La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)DCM), usando un ligando de fosfina como BINAP, triciclohexilfosfina (P(Cy)3)
o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
Los intermedios de f6rmula general (IIId) se pueden obtener por reducci6n de los Intermedios de f6rmula general
(XXVI) usando hidr6geno y un catalizador como Pd/C, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2 o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr2 o SnCl2.H2O o Fe-HCl en un disolvente como EtOAc, MeOH, THF o EtOH, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.
Los intermedios de f6rmula general (XXVI) se pueden obtener a partir de la reacci6n de los intermedios de f6rmula general (XXV) con Z-G1, en el que Z es un derivado de acido bor6nico, un boronato, trialquilestannano o zincato. La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)DCM), usando un ligando de fosfina como BINAP, triciclohexilfosfina (P(Cy)3) o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas. En el caso particular en el que Z es un derivado de trialquilestannano, se anade CuI como catalizador complementario. En el caso particular en el que Z es un derivado zincato, esto se lleva a cabo in situ a partir del derivado arilo correspondiente.
Los intermedios de f6rmula general (XXV) se pueden obtener a partir de la reacci6n de los intermedios de f6rmula general (XII) con bromuro de bencilo en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o Ag2CO3 en un disolvente como tolueno, benceno o DMF a temperatura de 60°C a 120°C durante 5 a 24 horas.
En procedimiento alternativo, los compuestos de la presente invenci6n de f6rmula (Ib) en la que R3 es un acido carboxilico, se pueden obtener tambien siguiendo el esquema de sintesis mostrado en la figura 9.
R9
O OH H2N O OR5
N X2
X2
G1 G2
R4
R1
III
R2 R1 R2
IIb
OR5
IIc
O R9 H
O OH R9 OH
N
HO N NOO
NRNH2
R1 G1G2R4NH2 R2 R1 G1G2
R4 R9 R2 R1
Ia
R2R 1 X 4
Ib
NR2
IVb IVc G1 G2
R4
V
R9
X4 N OH OOO
OO
OG1G2 OH H R9R4N CF3 N CF3 H
NH2
V
N NO
O NaBH4R1 R1
R2 R1 R1 G1G2R2 R4 R2 R2
IVd IVe Ic
IVf
Figura�
Los compuestos de formula general (Ib) se pueden preparar por hidr6lisis de compuestos de f6rmula (Ia) o (Ic), en las que R1, R2, R4, R9, G1 y G2 son como se ha descrito antes y R5 es un grupo alquilo C1-4. Cuando R5 es un grupo metilo o etilo, se usa una soluci6n acuosa de hidr6xido s6dico o de litio en un disolvente como etanol o THF en un
5 intervalo de temperaturas de 20°C y 70°C durante 1 a 16 horas. Cuando R5 es un grupo terc-butilo, la hidr6lisis del compuesto de f6rmula (Ic) puede ejecutarse en condiciones acidas usando acido trifluoroacetico o cloruro de hidr6geno en un disolvente como diclorometano, THF o dioxano en un intervalo de temperaturas de 20°C a 80°C durante 30 minutos a 16 horas.
Los compuestos de f6rmula general (Ia) se pueden obtener por reacci6n del Intermedio (IIc) en el que X2 es como se
10 ha descrito antes, con el Intermedio (III) siguiendo el mismo procedimiento representado en la Figura 1 para obtener compuestos de f6rmula (I) a partir de los Intermedios (II) y (III).
Como alternativa, los compuestos de f6rmula general (Ia) tambien se pueden obtener por la reacci6n del intermedio (IVc) con el intermedio (V) siguiendo el mismo procedimiento representado en la Figura 3 para obtener compuestos de f6rmula (I) a partir de intermedios (IV) y (V).
15 Los Intermedios de f6rmula (IIc) y (IVc) se pueden obtener a partir del Intermedio (IIb) y (IVb), respectivamente en presencia de un acido como HCl o H2SO4 en un disolvente como metanol, etanol o dioxano en un intervalo de temperaturas de 25°C a 110°C durante 1 a 48 horas.
Los compuestos de f6rmula general (Ic) se pueden obtener por reacci6n del Intermedio (IVf) con el Intermedio (V), siguiendo el mismo procedimiento representado en la Figura 3 para obtener compuestos de f6rmula (I) a partir de los
20 Intermedios (IV) y (V).
Los intermedios de f6rmula general (IVf) se pueden obtener a partir de los Intermedios (IVe) en presencia de NaBH4 en un disolvente como metanol o etanol en un intervalo de temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente.
Los intermedios de f6rmula general (IVe) se pueden obtener a partir del Intermedio (IVd) en presencia de carbonato de di-terc-butilo o 1,1-diterc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina en un disolvente como etanol, tolueno, diclorometano o
25 DMF en un intervalo de temperaturas entre 25°C y 100°C durante 2 a 24 horas.
Los intermedios de f6rmula general (IVd) se pueden obtener a partir de los Intermedios de f6rmula general (IVb) en presencia de acido trifluoroacetico o anhidrido trifluoroacetico en un intervalo de temperaturas de 25°C a 70°C durante 1 a 24 horas.
En el caso particular de que R1 es -CF3, los Intermedios de f6rmula general (IVc) se pueden obtener siguiendo el 30 esquema de sintesis mostrado en la Figura 10.
O
F3C R2 F3C
O F3C
R2
R2
F3C
R2
O
COOR5
HO
H
NH2
N
NH2
O
H
N
O
g
Figura�0�
Los intermedios de f6rmula general (IVg) se pueden obtener a partir de los Intermedios de f6rmula (XXII) en presencia de un acido inorganico como HCl o H2SO4 en un disolvente alcohol como etanol o metanol en un intervalo 35 de temperaturas de 70°C a 120°C durante 8 a 24 horas.
Los intermedios de f6rmula general (XXII) se pueden obtener a partir de los Intermedios de f6rmula general (XXI). La reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de n-butil litio y trimetiletilendiamina y haciendo borbotear CO2 durante 0,5 a 3 horas, en un disolvente como eter etilico o THF en un intervalo de temperaturas de -78°C a -40°.
Los intermedios de f6rmula general (XXI) se pueden obtener a partir de los Intermedios de f6rmula general (XX). La 40 reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de carbonato de di-terc-butilo y soluci6n acuosa de NaOH a temperatura ambiente durante 6 a 48 horas.
En el caso particular en el que R3 es un grupo tetrazolilo, los compuestos de f6rmula (Ie) se pueden obtener siguiendo el esquema de sintesis mostrado en la Figura 11.
R9
CN H2N N
X2 G1 G2
R4 R1
NNR2
III
CN R9 N NH XXIII
R9 N H HN
N N
R1 G1 G2
R4
CN
R2 R1 G1 G2
R4 NH2 R2 R9
XXV Ie
X4 R1
N R2
G1 G2
XXIV R4 V
Figura�00
Los compuestos de f6rmula general (Ie) se pueden obtener a partir de los Intermedios de f6rmula general (XXV). La reacci6n se puede llevar a cabo en presencia de N3SnMe3 o azida de sodio con NH4Cl o Bu3SnCl en un disolvente 5 de alto punto de ebullici6n como DMF o xileno en un intervalo de temperaturas de 100°C a 150°C durante 20 a 120 horas.
Los intermedios de f6rmula general (XXXV) se pueden obtener a partir de la reacci6n de los intermedios de f6rmula general (XXIII), en los que R1, R2 y X2 son como se ha descrito antes, con intermedios (III) siguiendo el procedimiento representado en la Figura 1 para obtener compuestos de f6rmula general (I) a partir de Intermedios
10 (II) y (III). Como alternativa, los intermedios de f6rmula general (XXXV) se pueden obtener a partir de la reacci6n de los intermedios de f6rmula general (XXIV), en la que R1 y R2 son como se ha descrito antes, con intermedios (V) siguiendo el procedimiento representado en la Figura 3 para obtener compuestos de f6rmula (I) a partir de Intermedios (V) y (IV).
Los intermedios de f6rmula general (VII) en la que Z y G2 son como se ha descrito antes estan disponibles de forma 15 comercial. No obstante, en el caso particular en el que G2 es un grupo ciclopropoxifenilo, dicho intermedio se puede obtener siguiendo el esquema de sintesis representado en la figura 12.
O
Br BrO
B OOH
O Br
+
b
Figura 0�
El Intermedio (VIIb) se puede obtener a partir de 1-bromo-3-ciclopropoxibenceno (XXVIII) en presencia de
20 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), PdCl2dppf.DCM y una base como KAcO en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como DMF o DMSO en un intervalo de temperaturas de 130°C y 180°C durante 45 minutos a 24 horas. Como alternativa, la reacci6n se puede llevar a cabo en un horno de microondas.
Se puede obtener 1-bromo-3-ciclopropoxibenceno (XXVIII) a partir de 3-bromofenol (XXXIII) y bromociclopropano
(XXVII) en presencia de una base tal como Cs2CO3 o K2CO3 en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como
25 DMF o DMSO en un intervalo de temperaturas de 130°C a 180°C durante 6 a 24 horas. Como alternativa, la reacci6n se puede llevar a cabo en un horno de microondas.
En el caso particular en el que G2 es un grupo -NRaRb, los compuestos de f6rmula (If) se pueden obtener siguiendo el esquema de sintesis mostrado en la Figura 13 a partir de la reacci6n de Intermedios de f6rmula general (VI), en la que X5 es un atomo de bromo e Intermedios de f6rmula general (XXX).
R3 R9
Ra
Rb H
R3 R9
N
N H
H
N
N N
XXX
R1 G1 X5
RaR4
R2 R1
R4 G1 N R2
Rb
VI If
Figura�0�
La reacci6n puede estar mediada en una atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)DCM), usando cloruro de
5 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THF en un intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
En el caso particular en el que G1-G2 es un grupo tetrahidroquinolinilamino, los compuestos de f6rmula (Ik) se
10 pueden preparar por reducci6n de compuestos de f6rmula general (I) en la que G1-G2 es un grupo quinolinilamino (Ij) usando hidr6geno y un catalizador como Pd/C, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2 o Ni-Raney opcionalmente en presencia de ZnBr2o SnCl2.H2O o Fe-HCl en un disolvente como acido trifluoroacetico, acido acetico, EtOAc, MeOH, THF o EtOH, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas como se muestra en la Figura 14.
R3R9 R3R9 H
HN
NN N
R1 R1R4 R4 R2
IkIj
15 Figura�0�
En el caso particular de compuestos de f6rmula general (Ih) y (Ig), estos se pueden obtener a partir de Intermedios de f6rmula general (XXIa) y (XXIb), respectivamente como se muestra en la Figura 15.
R3 R3 R3
H
H R3 Br
O-Cl
H
O-NNNNH2 N
NN
N R4
R1R1
BrR4R4R1 R1 R4 R2 Cl Cl
Cl
Cl
XXXVII XXXVI XXIa
XXIb IV
R3Ph R3
H
H N
N
N
N R1
R1
Ph
Ih Cl Cl Ig
R4 R4
Figura�0�
20 La reacci6n de compuestos de f6rmula (Ih) y (Ig) se puede llevar a cabo por reacci6n de un acido fenil bor6nico en atm6sfera inerte por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 o [1,1'Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)DCM), usando un ligando de fosfina como BINAP, triciclohexilfosfina (P(Cy)3) o Xanthphos cuando sea necesario, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano o THF en un
25 intervalo de temperaturas de 40°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
Los intermedios de f6rmula general (XXIa) y (XXIb) se pueden obtener a partir del Intermedio de f6rmula general
(XXXVI) por tratamiento con POBr3 en diclorometano a reflujo durante 2 a 3 horas. Los intermedios de f6rmula general (XXIV) se pueden obtener a partir de la reacci6n de Intermedios de f6rmula general (IV) e Intermedios de f6rmula general (XXXVII). La reacci6n puede estar mediada por un catalizador de paladio como Pd(OAc)2 o
5 Pd2(dba)3, usando un ligando de fosfina como BINAP o xanthphos, en presencia de una base tal como Cs2CO3, K2CO3 o NaOtBu en un disolvente de alto punto de ebullici6n tal como tolueno, xileno, DMF, agua o dioxano en un intervalo de temperaturas de 80°C a 160°C durante 0,5 a 24 horas. La reacci6n tambien se puede llevar a cabo en un horno de microondas en un intervalo de temperaturas de 100°C a 160°C durante 0,5 a 15 horas.
Los compuestos de f6rmulas (II), (IV), (VII), (VIIa), (VIII), (XII), (IXb), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX),
10 (IIb), (IVb), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXXIII), y (XXXVII) estan disponibles de forma comercial o se pueden obtener siguiendo procedimientos de sintesis convencionales ya conocidos en la tecnica.
La sintesis de los compuestos de la invenci6n y de los intermedios para usar en la misma se ilustran por los siguientes Ejemplos (1 a 118) incluyendo los Ejemplos de Preparaci6n (Intermedios 1 a 74) que no limitan el alcance de la invenci6n en modo alguno.
15 Los Espectros de Resonancia Magnetica Nuclear de1H se registraron en un espectr6metro Varian Mercury 200. Los Espectros de Masas de Baja Resoluci6n (m/z) se registraron en un espectr6metro de masas Micromass ZMD usando ionizaci6n ESI. Las separaciones cromatograficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase m6vil era acido f6rmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y acido f6rmico (0,46 ml), amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A):
20 inicialmente 0,5 min con 0% de B, luego desde 0% a 95% de B en 6,5 min, y luego 1 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue de 1 minuto. El caudal fue de 0,4 ml/min. El volumen de inyecci6n fue de 5 microlitos. Los cromatogramas obtenidos por detecci6n con diodos en linea se recogieron a 210 nM.
EJEMPLOS DE PREPARACION
Sintesis de Intermedios
25 Intermedio0
�-Feni1-5-(trif1uorometi1)piridin-3-amina
A. 2-Cloro-3-yodo-5-nitropiridina
Se calent6 una mezcla de 3-yodo-5-nitropiridin-2-ol (37,60 mmol, 10 g), POCl3 (86,47 mmol, 7,94 ml) y PCl5 (48,87
30 mmol, 10,2 g) a 140°C durante 45 minutos en atm6sfera de argon. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se verti6 lentamente sobre agua helada y se extrajo con diclorometano. La fase organica se lav6 con agua, soluci6n acuosa de NaHCO3 y salmuera. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/DCM proporcionando 7,32 g (rendimiento de 69%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,90 (s, 1H), 9,19 (s, 1H).
35 B. 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
En un tubo schlenck, se calent6 a 70°C durante 3 horas en atm6sfera de argon una mezcla de 2-cloro-3-yodo-5nitropiridina (17,58 mmol, 5,00 g), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (8,79 mmol, 1,12 ml) y CuI (2,64 mmol, 0,5 g) en DMF (30 ml). Se anadi6 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (4,40 mmol, 0,6 ml) y la mezcla se calent6 a 70°C durante 16 horas. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre acetato de
40 etilo y agua. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/DCM proporcionando 1,19 g (rendimiento de 30%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,82 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).
C. 6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Se agit6 durante 20 horas en atm6sfera de hidr6geno una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (5,25
45 mmol, 1,19 g), ZnBr2 (1,05 mmol, 0,200 g) y Pt al 5% (C) (1,58 mmol, 0,31 g) en acetato de etilo (50 ml). El catalizador se separ6 por filtraci6n y el s6lido se lav6 con etanol caliente. El disolvente se evapor6 proporcionando el producto esperado (0,95 g, rendimiento 92%).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,59 (s ancho, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).
D. N-(5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida Se calent6 a 100°C durante la noche en un tubo cerrado una mezcla de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (2,95 mmol, 0,58 g) y HBr al 30% en acido acetico (6 ml). La mezcla bruta se verti6 en hielo-agua, se ajust6 el pH a con 5 NaOH acuoso 2N y se extrajo con CHCl3.
El disolvente se elimin6 a presi6n reducida proporcionando 0,680 g (82% de rendimiento) del producto esperado. ESI/MS (m/e, %): 281,96 (100,0%), 283,96 (97,3%).
E. N-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante la noche, en atm6sfera de argon, una mezcla de N-(5-bromo-3
10 (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida (2,40 mmol, 0,680 g), acido fenilbor6nico (3,22 mmol, 0,392 g), carbonato de cesio (6,87 mmol, 2,238 g) y PdCl2dppf.CH2Cl2 (0,24 mmol, 0,196 g) en dioxano / agua 3:1 (20 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de CH2Cl2/ MeOH proporcionando 0,478 g (71% de rendimiento) del compuesto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 280 (100,0%).
15 F. 6-Fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
A una soluci6n de N-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (1,68 mmol, 0,280 g) en etanol (6 ml) se anadi6 NaOH acuoso 2N (5 ml). La mezcla se calent6 a 110°C durante 3 horas. El disolvente se elimin6, el pH se ajust6 a 8 y se extrajo con CHCl3. El disolvente se elimin6 proporcionando 0,394 g (98% de rendimiento) del producto esperado.
20 ESI/MS (m/e, %): 238 (100,0%).
Intermedio�
A. 3-Metil-5-nitro-2-fenilpiridina
En un tubo schlenck, se calent6 a 100°C durante 14 horas, en atm6sfera de argon una mezcla de 2-bromo-3-metil-5
25 nitropiridina (4,6 mmol, 1,0 g), acido fenilbor6nico (4,6 mmol, 0,560 g), PdCl2dppf.DCM (0,47 mmol, 0,4 g), Cs2CO3 (13,8 mmol, 4,5 g) en una mezcla 4:1 de dioxano/agua (18 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 3-metil-5-nitro-2-fenilpiridina (0,95 g, rendimiento 97%) como producto mayoritario.
30 ESI/MS (m/e, %): 215 [(M�1) , 100].
B. 5-Metil-6-fenilpiridin-3-amina
Se agit6 durante 16 horas en atm6sfera de hidr6geno una mezcla de 3-metil-5-nitro-2-fenilpiridina (4,43 mmol, 0,95 g) y Pd/C 10% (0,1 g) en etanol (40 ml). El catalizador se separ6 por filtraci6n y el s6lido se lav6 concienzudamente con etanol caliente. El filtrado se evapor6 y el producto bruto se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con
35 mezclas de DCM/metanol proporcionando 0,65 g (rendimiento 80%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,29 (s, 3H), 6,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 8,04 (m, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 185 [(M�1) , 100].
Intermedio�
H2N
N
�-Metoxi-5-feni1piridin-3-amina
A. 5-Nitro-3-fenilpiridin-2-ol
En un tubo schlenck, se calent6 a 100°C durante 4 horas, en atm6sfera de argon una mezcla de 3-yodo-5
5 nitropiridin-2-ol (7,52 mmol, 2 g), acido fenilbor6nico (8,28 mmol, 1,01 g), PdCl2dppf.DCM (0,75 mmol, 0,6 g), Cs2CO3 (22,56 mmol, 7,4 g) en una mezcla 4:1 de dioxano/agua (26 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. La fase organica se evapor6 y el producto bruto se suspendi6 en metanol proporcionando un s6lido que se separ6 por filtraci6n y se sec6 a vacio durante la noche proporcionando 1,2 g (74% de rendimiento) del producto esperado.
10 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,31 -7,54 (m, 3H), 7,61 -7,76 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,44 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 215 [(M-1)-, 100].
B. 2-Bromo-5-nitro-3-fenilpiridina
Se calent6 a 120°C durante 3,5 horas una mezcla de 5-nitro-3-fenilpiridin-2-ol (4,63 mmol, 1 g), POBr3 (4,74 mmol, 0,45 ml) y PBr3 (4,71 mmol, 1,4 g). La mezcla bruta se verti6 en una mezcla de hielo y agua y se extrajo con DCM.
15 La fase organica se sec6 y se evapor6 proporcionando 0,8 g (rendimiento 62%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,38 -7,61 (m, 5H), 8,39 (d, J=2,20 Hz, 1H), 9,19 (d, J=2,20 Hz, 1H).
C. 2-Metoxi-5-nitro-3-fenilpiridina
Se calent6 a 100°C durante 30 minutos en un microondas, en atm6sfera de argon una mezcla de 2-bromo-5-nitro-3
20 fenilpiridina (0,72 mmol, 0,2 g), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,86 mmol, 0,16 ml), Pd(PPh3)4 (0,04 mmol, 0,05 g), K2CO3 (2 mmol, 0,28 g) en una mezcla 4:1 de tolueno/metanol (10 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 2-metoxi-5-nitro-3-fenilpiridina (0,1 g, rendimiento 55%) de un producto inesperado.
25 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,11 (s, 3H) 7,41 -7,54 (m, 3H) 7,54 -7,64 (m, 2H) 8,41 (d, J=2,75 Hz, 1H) 9,07 (d, J=2,75 Hz, 1H).
D. 6-Metoxi-5-fenilpiridin-3-amina
Se agit6 durante 16 horas en atm6sfera de hidr6geno una mezcla de 2-metoxi-5-nitro-3-fenilpiridina (0,43 mmol, 0,1 g) y Pd/C 10% (0,14 mmol, 0,015 g) en etanol (2 ml). El catalizador se separ6 por filtraci6n y el s6lido se lav6
30 concienzudamente con etanol caliente. El filtrado se evapor6 proporcionando 0,085 g (98% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 201 [(M�1) , 100].
Intermedio�
H2N
N
35 A. 2-Cloro-3-yodo-5-nitropiridina
Se calent6 a 140°C durante 1h, en atm6sfera de argon una mezcla de 3-yodo-5-nitropiridin-2-ol (37,6 mmol, 10 g), POCl3 (86,47 mmol, 7,94 ml) y PCl5 (48,87 mmol, 10,2 g). La mezcla bruta se verti6 en una mezcla de hielo y agua y se extrajo con DCM. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/diclorometano proporcionando 2-cloro-3-yodo-5-nitropiridina (7,32 g, rendimiento 69% del producto esperado).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,91 (d, J=2,47 Hz, 1H) 9,19 (d, J=2,47 Hz, 1H).
5 B. 2-Cloro-5-nitro-3-fenilpiridina
En un tubo schlenck, se calent6 a 120°C durante 4 horas, en atm6sfera de argon una mezcla de 2-cloro-3-yodo-5nitropiridina (1,76 mmol, 0,5 g), acido fenilbor6nico (1,94 mmol, 0,24 g), PdCl2dppf.DCM (0,18 mmol, 0,1 g), Cs2CO3 (5,28 mmol, 1,7 g) en una mezcla 4:1 de dioxano/agua (6,5 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de
10 hexano/diclorometano proporcionando 2-cloro-5-nitro-3-fenilpiridina (0,23 g, rendimiento 55% del producto esperado).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,36 -7,67 (m, 5H) 8,47 (d, J=2,75 Hz, 1H) 9,23 (d, J=2,75 Hz, 1H).
C. 5-Fenilpiridin-3-amina
Se agit6 durante 24 horas en atm6sfera de hidr6geno una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3-fenilpiridina (0,43 mmol, 0,1
15 g), KOAc (0,43 mmol, 0,042 g) y Pd/C 10% (0,03 g) en etanol (4 ml). El catalizador se separ6 por filtraci6n y el s6lido se lav6 concienzudamente con etanol caliente. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol proporcionando 5-fenilpiridin-3-amina (0,05 g, rendimiento 69% del producto esperado).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,15 -7,23 (m, 1H), 7,37 -7,51 (m, 3H), 7,52 -7,63 (m, 2 H), 8,09 20 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 171 [(M�1) , 100].
Intermedio�
H2N
N
5,�-difeni1piridin-3-amina
25 A. 3-Bromo-5-nitropiridin-2-ol
A una soluci6n de 5-nitropiridin-2-ol (0,06 mol, 8,6 g) en 400 ml de agua a 40°, se anadieron 3,7 ml de Br2. La mezcla se agit6 a 40°C durante 2,5h y luego se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. El s6lido formado se separ6 por filtraci6n, se lav6 con agua y se sec6 a vacio durante la noche proporcionando 12,5 g (93% de rendimiento) del producto esperado.
30 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,57 (d, 1H) 8,74 (s, 2H).
B. 2,3-Dibromo-5-nitropiridina Se obtuvo (2,23 g, rendimiento 87%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 2 (etapa B), partiendo de 3-bromo-5-nitropiridin-2-ol (9,13 mmol, 2 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,48 -8,84 (m, 1 H) 8,94 -9,31 (m, 1 H) 35 ESI/MS (m/e, %): 267 [(M-1)-, 100].
C. 5-Nitro-2,3-difenilpiridina Se obtuvo como un producto minoritario (0,2 g) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 2 (etapa A), partiendo de 2,3-dibromo-5-nitropiridina (3,55 mmol, 1 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,03 -7,65 (m, 10H), 8,52 (d, J=2,47 Hz, 1H), 9,49 (d, J=2,47 Hz,
40 1H). ESI/MS (m/e, %): 277 [(M�1) , 100].
D. 5,6-Difenilpiridin-3-amina
Se agit6 durante 16 horas en atm6sfera de hidr6geno una mezcla de 5-nitro-2,3-difenilpiridina (0,74 mmol, 0,21 g) y Pd/C 10% (0,02 g) en metanol (5 ml). El catalizador se separ6 por filtraci6n y se lav6 el s6lido concienzudamente con metanol. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,14 g (74% de rendimiento) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,79 (s, 2H), 7,04 (d, J=2,75 Hz, 1H), 7,11 - 7,36 (m, 10H), 8,20 (d, J=2,75 Hz, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 247 [(M�1) , 100].
Intermedio�
H2N
N
�-cic1opropi1-5-feni1piridin-3-amina
A. 2-Ciclopropil-5-nitro-3-fenilpiridina
En un tubo schlenck, se calent6 a 100°C durante 16 horas, en atm6sfera de argon una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3fenilpiridina (descrita en el Intermedio 3 (etapa B)) (1,43 mmol, 0,4 g), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,215 dioxaborolano (1,59 mmol, 0,29 ml), PdCl2dppf.DCM (0,14 mmol, 0,12 g), Cs2CO3 (4,3 mmol, 1,4 g) en una mezcla
4:1 de dioxano/agua (6,5 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 2-ciclopropil-5-nitro-3-fenilpiridina (0,06 g, 17% de rendimiento del producto esperado).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,45 -0,55 (m, 2H), 0,56 -0,70 (m, 2H), 2,10 -2,30 (m, 1H), 7,42 20 7,57 (m, 5H), 8,23 -8,30 (m, 1H), 9,21 -9,29 (m, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 241 [(M�1), 100].
B. 6-Ciclopropil-5-fenilpiridin-3-amina
Se calent6 a 80°C durante 1 hora una mezcla de 2-ciclopropil-5-nitro-3-fenilpiridina (0,25 mmol, 0,06 g) y SnCl2.H2O (0,89 mmol, 0,2 g) en etanol (2 ml). El disolvente se evapor6 y el residuo bruto se disolvi6 en agua. La soluci6n se
25 neutraliz6 con soluci6n acuosa 6N de NaOH y se extrajo con diclorometano. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de diclorometano/metanol proporcionando 6-ciclopropil-5fenilpiridin-3-amina (0,03 g, 57% de rendimiento del producto esperado).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,61 -0,92 (m, 2H), 0,89 -1,10 (m, 2H), 1,78 -2,12 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 6,87 (d, J=2,75 Hz, 1H), 7,31 -7,57 (m, 5H), 7,78 -8,15 (m, J=2,75 Hz, 1H).
30 ESI/MS (m/e, %): 211 [(M�1) , 100].
Intermedio � (procedimiento 0)
�-(3-Metoxifeni1)-5-feni1piridin-3-amina
A. 3-bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina
35 Se obtuvo (1,15 g, 39% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 2 (etapa A) partiendo de 2,3-dibromo-5-nitropiridina (descrita como Intermedio 5 (etapa B) (9,33 mmol, 2,630 g) y acido 3metoxifenilbor6nico (9,33 mmol, 1,42 g).
ESI/MS (m/e, %): 309 [(M�1) , 100], 311 [(M�1) , 80]
B. 2-(3-Metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina Se obtuvo (0,257 g, 87% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 2 (etapa A) partiendo de 3-bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina (0,97 mmol, 0,300 g) y acido fenilbor6nico (1,07 mmol, 0,130 g). ESI/MS (m/e, %): 307 [(M�1) , 100]. 5 C. 6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-amina Se obtuvo (0,160 g, 69% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 5 (etapa D) partiendo de 2-(3-metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina (0,84 mmol, 0,257 g). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,60 (s, 3H), 6,73-6,76 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 1H), 6,85-6,88 (m,
1H), 7,07-7,16 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 3H), 8,18-8,20 (m, 1H). 10 ESI/MS (m/e, %): 277 [(M�1) , 100].
Intermedio � (procedimiento 2)
�-(3-Metoxifeni1)-5-feni1piridin-3-amina
A. 2,3-dibromo-5-nitropiridina 15 Se calent6 a 120°C durante 3,5h una mezcla de 3-bromo-5-nitropiridin-2-ol, POBr3 y PBr3. La mezcla bruta se verti6 en una mezcla de hielo y agua y se extrajo con DCM. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia ultrarrapida
sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 2,63 g (rendimiento 73%) del producto esperado. δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 9,18 (s, 1H)
20 B. 3-Bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina Se obtuvo (1,15 g, rendimiento 40%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,3dibromo-5-nitropiridina (9,33 mmol, 2,63 g), acido 3-metoxifenilbor6nico (9,33 mmol, 1,42 g). δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 3,80 (s, 3H), 7,09-7,12 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,42-7,47 (t, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,40 (s, 1H). 25 ESI/MS (m/e, %): 309 [(M�1) , 100], 311[(M�1) , 98].
C. 2-(3-Metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina Se obtuvo (0,258 g, rendimiento 87%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 3bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina (0,97 mmol, 0,300 g), acido fenilbor6nico (1,07 mmol, 0,130 g). δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,64 (s, 3H), 6,89-6,99 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 4H),
30 8,50 (s, 1H), 9,47 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 307 [(M�1) , 100].
D. 6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-amina
Se agit6 durante 16 horas en atm6sfera de hidr6geno una mezcla de 2-(3-metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina (0,84 mmol, 0,257 g) y Pd al 10%/C (0,08 mmol, 0,009 g) en etanol (5 ml). El catalizador se separ6 por filtraci6n y el s6lido
35 se lav6 concienzudamente con etanol caliente. El filtrado se evapor6 y el producto bruto se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de DCM/metanol proporcionando 0,160 g (rendimiento 69%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,60 (s, 3H), 3,91 (s ancho, 2H), 6,73-6,80 (m, 1H), 6,81-6,83 (t, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,07-7,12 (t, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 4H), 8,18 (s, 1H).
40 ESI/MS (m/e, %): 277 [(M�1) , 100].
Intermedio� Acido 2-amino-5-cic1opropi1benzoico
A. 2-Amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo
En un tubo schlenck, se calent6 durante 2 horas a 100°C, en atm6sfera de nitr6geno, una mezcla de 2-amino-5
5 bromobenzoato de metilo (43,47 mmol, 10 g), acido ciclopropilbor6nico (112,92 mmol, 9,700 g), K3PO4 (144,16 mmol, 30,6 g), Pd(AcO)2 (3,47 mmol, 0,780 g), P(Cy)3 (7,85 mmol, 2,2 g) en tolueno (170 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de Celite y la fase organica se separ6 y se evapor6 proporcionando 7,34 g (rendimiento 77%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,48 -0,66 (m, 2H) 0,75 -0,95 (m, 2H), 1,80 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 10 5,56 (s, 2H), 6,59 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,50, 2,15 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 192 [(M�1) , 87].
B. Acido 2-amino-5-ciclopropilbenzoico
A una soluci6n del Intermedio 36 (24,58 mmol, 4,70 g) en una mezcla 8:1 de MeOH/THF (225 ml) se anadi6 una soluci6n (150 mmol, 75 ml) de NaOH 2N acuoso y la mezcla se calent6 a 60°C durante 15 horas. El disolvente 15 organico se evapor6, la fase acuosa se acidific6 hasta pH 5 y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evapor6 proporcionando 3,93 g (rendimiento 83%) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 178 [(M�1) , 100].
Intermedio�
20 2-C1oro-5-cic1opropi1benzoato�de�eti1o
En un tubo schlenck, se calent6 durante 2 horas a 110°C, en atm6sfera de argon, una mezcla de 5-bromo-2clorobenzoato de etilo (7,60 mmol, 2 g), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,59 mmol, 1,3 g), Cs2CO3 (18,97 mmol, 6,18 g), PdCl2dppf.CH2Cl2 (0,76 mmol, 0,620 g) en dioxano (70 ml) y agua (15 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla se extrajo entre acetato de etilo y agua. La mezcla bruta se purific6 por
25 cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo y proporcionando 1,5 g (rendimiento 92%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,67-0,71 (t, 3H), 0,97-1,01 (m, 2H), 1,38-1,43 (t, 3H), 1,85-1,91 (m, 1H), 4,36-4,43 (c, 2H), 7,07-7,10 (d, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,49 (s, 1H).G
ESI/MS (m/e, %): 225 [(M�1)�, 100].
30 Intermedio�0�
O
2-C1oro-5-meti1benzoato�de�eti1o
A una soluci6n de acido 2-cloro-5-metilbenzoico (7,62 mmol, 1,30 g) en etanol (16 ml), se anadi6 H2SO4 (35 mmol, 1,82 ml) y la mezcla se llev6 a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evapor6 y el residuo bruto se disolvi6 en 35 agua. La soluci6n se neutraliz6 con soluci6n acuosa 6N de NaOH y se extrajo con CHCl3. La fase organica se evapor6 proporcionando 1,46 g (rendimiento 96%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,40 (c, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,61 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 199 [(M�1) , 100].
Intermedio�00
2-Amino-5-meti1benzoato�de terc-buti1o
A. Acido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico
En un matraz redondo de tres bocas, sobre anhidrido trifluoroacetico (283,0 mmol, 40 ml), se anadi6 acido 2-amino5-metilbenzoico (39,69 mmol, 6 g) en porciones a una temperatura de 20°C a 30°C. La mezcla se agit6 a
10 temperatura ambiente durante 2 horas y se anadi6 lentamente agua a una temperatura inferior a 30°C enfriando el matraz externamente con hielo. El s6lido formado se separ6 por filtraci6n y se sec6 a vacio durante la noche proporcionando 9,51 g (rendimiento 91%).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,41 (s, 2H), 7,50-7,53 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,57-8,60 (d, 1H), 11,89 (s ancho, 1H).
15 B. 5-Metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc-butilo
A una soluci6n de acido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico (20,23 mmol, 5,0 g) en tolueno (40 ml) se anadi6 gota a gota 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (80,92 mmol, 19,40 ml). La mezcla se agit6 a 80°C durante 6 horas y el disolvente se evapor6. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de DCM/MeOH proporcionando 6,01 g (rendimiento 98%) del producto esperado.
20 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,63 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 7,38-7,41 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,51-8,54 (d, 1H), 12,36 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 304 [(M�1) , 100].
C. 2-Amino-5-metilbenzoato de terc-butilo
Se enfri6 con un bano de agua-hielo una suspensi6n de 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc-butilo
25 (19,78 mmol, 6,0 g) en etanol (19 ml). Se anadi6 en porciones NaBH4 (39,57 mmol, 1,50 g) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadi6 agua (40 ml) lentamente y se evapor6. El s6lido se disolvi6 con CHCl3 y se lav6 con agua y salmuera. La fase organica se evapor6 proporcionando 3,73 g (rendimiento 91%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,59 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 5,52 (s ancho, 2H), 6,56-6,59 (d, 1H), 30 7,05-7,08 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 208 [(M�1) , 100].
Intermedio�0�
Acido 2-c1oro-5-cic1opropi1benzoico
35 Se obtuvo (9,6 g, 91% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 8 (etapa B) partiendo del Intermedio 9 (50 mmol, 16,4 g).
ESI/MS (m/e, %): 197 [(M�1) , 100].
Intermedio�0� Acido 2-(�-c1oropiridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se calent6 a 130°C durante 16 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla de 6-cloropiridin-3-amina (11,67 mmol, 1,5 g) y acido 2-bromo-5-metilbenzoico (23,34 mmol, 5,02 g), Cu (1,17 mmol, 0,1 g), Cu2O (0,58 mmol, 0,1 g) y K2CO3
5 (23,34 mmol, 3,2 g) en 1,2-dimetoxietano (15 ml). Se anadi6 agua y la mezcla se filtr6 a traves de Celite. Se anadi6 soluci6n acuosa 2N de HCl hasta pH 6 y el s6lido formado se separ6 por filtraci6n. El producto bruto se purific6 por cromatografia eluyendo con mezclas de DCM/MeOH proporcionando 1,40 g (rendimiento 46%).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 2,24 (s, 3H), 7,16-7,19 (d, 1H), 7,25-7,27 (d, 1H), 7,38-7,41 (d, 1H), 7,677,73 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,45 (s ancho, 1H).
10 ESI/MS (m/e, %): 263 [(M�1) , 100].
Intermedio�0�
Acido 2-(�-bromopiridin-3-i1amino)-5-cic1opropi1benzoico
Se obtuvo (0,680 g, 6% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 13 partiendo de 615 bromopiridin-3-amina (28,90 mmol, 5 g) e Intermedio 12 (34,68 mmol, 6,82 g).
ESI/MS (m/e, %): 333 [(M�1) , 100], 335[(M� 1) , 97].
Intermedio�0�
2-(�-Bromopiridin-3-i1amino)-5-meti1benzoato�de terc-buti1o
20 En un tubo schlenck, se calent6 a 120°C durante 3 horas una mezcla de 2-amino-5-metilbenzoato de terc-butilo (2,89 mmol, 0,600 g), 2-bromo-5-yodopiridina (2,89 mmol, 0,822 g), BINAP (0,29 mmol, 0,096 g), Pd2(dba)3 (0,14 mmol, 0,132 g) y NaOtBu (5,79 mmol, 0,556 g) en tolueno (15 ml). Se anadieron a la reacci6n bruta agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con mas acetato de etilo. La fase organica se lav6 con agua y salmuera, se sec6, se filtr6 y se concentr6 a vacio. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia (Biotage 40S, SiO2, hexano:
25 acetato de etilo desde 0% a 10%) proporcionando 0,422 g (rendimiento 40%) del producto esperado.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,61 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,44 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 363 [(M�1) , 100].
Intermedio�0�
O O
H
N
N
Br
2-(�-Bromo-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoato�de terc-buti1o
Se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 15 partiendo del Intermedio 11 (3,30 mmol, 0,683 g) y 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina (3,30 mmol, 0,982 g). Despues de purificaci6n se obtuvieron 0,552 g (rendimiento 44%) del producto esperado.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,39 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,73 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 377,379 [(M�1) , 90].
Intermedio�0�
10 2-(2-C1oropirimidin-5-i1amino)-5-cic1opropi1benzoato�de�meti1o
En un tubo schlenck, se calent6 a 100°C durante la noche una mezcla de 2-amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo (descrito en el Intermedio 8 (etapa A) (26,15 mmol, 5 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (26,93 mmol, 5,21 g), Xantphos (1,07 mmol, 0,6 g), Pd2(dba)3 (1,07 mmol, 0,6 g) y Cs2CO3 (36,65 mmol, 11,9 g) en dioxano (210 ml). Se anadieron a la reacci6n bruta agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con mas acetato de etilo. La fase
15 organica se lav6 con agua y salmuera, se sec6, se filtr6 y se concentr6 a vacio. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia de fase inversa (agua: MeOH/AcN 1:1 desde 0% a 100%) proporcionando 6 g (60% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 304 [(M�1) , 90].
Intermedio�0�
2-(�-Bromopiridin-3-i1amino)-5-cic1opropi1benzoato�de�meti1o
Se obtuvo (0,155 g, 43% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 15 partiendo de 2amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo (descrito en el Intermedio 8 (etapa A)) (1,05 mmol, 0,200 g), 2-bromo-5yodopiridina (1,05 mmol, 0,297 g) y Cs2CO3 (2,09 mmol, 0,682 g) en lugar de NaOtBu.
25 ESI/MS (m/e, %): 347 [(M�1) , 100], 349 [(M�1) , 97]
Intermedio�0�
F
2-(�-C1oro-5-f1uoropiridin-3-i1amino)-5-meti1benzoato�de terc-buti1o
Se obtuvo (0,721 g, 51% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 18 partiendo del 30 Intermedio 11 (2,77 mmol, 0,573 g) y 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridina (2,77 mmol, 0,582 g).
ESI/MS (m/e, %): 337 [(M�1) , 100], 339 [(M�1) , 32]
Intermedio�2� 2-(2-Bromo-5-c1oropiridin-3-i1amino)-5-meti1benzoato�de terc-buti1o
A. 2-(2-0xido-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Se obtuvo (1,36 g, 44% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 17 partiendo del
5 Intermedio 11 (8,54 mmol, 1,77 g) y 1-6xido de 3,5-dicloropiridina (10,25 mmol, 1,68 g). ESI/MS (m/e, %): 336 [(M�1) , 100]
B. 2-(2-Bromo-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo A una soluci6n de 2-(2-6xido-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (1,79 mmol, 0,6 g) en DCM (50 ml), se anadi6 en porciones POBr3 (4,53 mmol, 1,300 g). La mezcla se llev6 a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla 10 bruta se verti6 en una mezcla de agua, hielo y NaHCO3-K2CO3. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y toda la fase organica se sec6 sobre Na2SO4, se filtr6 y se elimin6 el disolvente. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,070 g (10% de rendimiento) de 2-(2-bromo-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (20A) y 0,060 g (9% de
rendimiento) de 2-(6-bromo-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (20B). 15 Intermedio�20
Se calent6 a 110°C durante la noche en un horno de microondas una mezcla de 5-bromo-2-yodopirimidina (1,76 mmol, 0,500 g), acido fenilbor6nico (1,93 mmol, 0,235 g), soluci6n acuosa 2M de K2CO3 (4,40 mmol, 2,2 ml), Pd(PPh3)4 (0,18 mmol, 0,203 g) en dioxano (10 ml). El disolvente se evapor6 y el residuo s6lido se extrajo entre 20 agua y acetato de etilo. La fase organica se evapor6 y el residuo bruto se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,329 g (rendimiento 65%) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 235 [(M�1), 100], 237 [(M�1), 97].
Intermedio�2�
25 4-(5-Bromopirimidin-2-i1)-3,5-dif1uorofeno1
A. 5-Bromo-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirimidina
En un matraz redondo de tres bocas, se anadi6 una soluci6n de n-BuLi (9,13 mmol, 3,65 ml) en THF (2,5M) a una mezcla de 1,3-difluoro-5-metoxibenceno (8,39 mmol, 0,98 ml) en THF (40 ml) a -78°C en atm6sfera de argon. La mezcla se agit6 a -78°C durante 30 minutos y luego se calent6 hasta -50°C. Se anadi6 gota a gota una soluci6n de
30 ZnCl2 (9,13 mmol, 18,3 ml) en THF (0,5M) y la mezcla se agit6 a esta temperatura durante 20 minutos. Se anadieron, respectivamente, una soluci6n de 5-bromo-2-yodopirimidina (7,02 mmol, 2,0 g) en THF (5 ml) y Pd(PPh3)4 (0,70 mmol, 0,81 g) y la mezcla bruta se calent6 a 40°C durante la noche. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,89 g (39% de rendimiento) del producto esperado.
35 ESI/MS (m/e, %): 301 [(M�1) , 100], 303 [(M�1) , 97].
B. 4-(5-Bromopirimidin-2-il)-3,5-difluorofenol
A una soluci6n de 5-bromo-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirimidina (0,887 g, 2,95 mmol) en DCM a 0°C, se anadi6 gota a gota una soluci6n de BBr3 (1M en DCM) (22 ml, 22 mmol) y la mezcla de reacci6n se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. Esta mezcla se verti6 entonces sobre MeOH frio y se anadi6 lentamente NaHCO3 s6lido
5 hasta pH=4-5. La suspensi6n obtenida se filtr6 y el filtrado se evapor6. El s6lido obtenido se volvi6 a disolver en acetato de etilo, se lav6 con agua y salmuera, se sec6 y se concentr6 dando el compuesto deseado como un s6lido blanco (0,817 g, 85% de rendimiento).
ESI/MS (m/e, %): 287 [(M�1) , 100], 289 [(M�1) , 97].
Intermedio�2�
Cl N Br
N
5-Bromo-2-(2-c1orofeni1)pirimidina
Se obtuvo (0,400 g, rendimiento 69%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 21, partiendo de 5bromo-2-yodopirimidina (2,14 mmol, 0,61 g), acido 2-clorofenilbor6nico (2,37 mmol, 0,37 g).
ESI/MS (m/e, %): 269 [(M�1) , 48], 271 [(M�1) , 100], 273 [(M�1) , 23].
15 Intermedio�2�
En un matraz redondo de tres bocas, se anadi6 una soluci6n den-BuLi (7,3 ml) en THF (2,5M) a una mezcla de 1,3difluorobenceno (11,59 mmol, 2,14 ml) en THF (45 ml) a -78°C en atm6sfera de argon. La mezcla se agit6 a -78°C durante 30 minutos y luego se calent6 hasta -50°C. Se anadi6 gota a gota una soluci6n de ZnCl2 (11,5 ml) en THF
20 (1M) y la mezcla se agit6 a esta temperatura durante 20 minutos. Se anadieron, respectivamente, una soluci6n de 5bromo-2-yodopirimidina (10,53 mmol, 3,0 g) en THF (5 ml) y Pd(PPh3)4 (0,74 mmol, 0,85 g) y la mezcla bruta se calent6 a 40°C durante la noche. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 por cromatografia de fase inversa eluyendo con un sistema de agua-MeOH/AcN proporcionando 1,376 g (rendimiento 49%) del producto esperado.
25 ESI/MS (m/e, %): 271 [(M�1) , 100], 273 [(M�1) , 98]
Intermedio�2�
2-(3-Cic1opropoxifeni1)-4,4,5,5-tetrameti1-0,3,2-dioxaboro1ano
A. 1-Bromo-3-ciclopropoxibenceno
30 Se calent6 a 180°C durante 8 horas en un horno de microondas una mezcla de 3-bromofenol (4,80 mmol, 0,83 g), bromociclopropano (27,71 mmol, 2,22 ml), K2CO3 (23,15 mmol, 3,2 g) en DMF (18 ml). Se anadieron agua y eter dietilico y la fase organica se evapor6 proporcionando 0,85 g del producto esperado.
B. Acido 3-ciclopropoxifenilbor6nico
Se calent6 a 130°C durante 45 minutos, en atm6sfera de argon en un horno de microondas unamezcla de 1-bromo
35 3-ciclopropoxibenceno (1,36 mmol, 0,289 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,11 mmol, 0,321 mmol), PdCl2dppf.DCM (0,14 mmol, 0,112 g), KAcO (6,11 mmol, 0,600 g) en DMSO (3 ml). Se anadi6 acetato de etilo y se filtr6 a traves de Celite. La fase organica se lav6 con agua y se evapor6. La mezcla bruta se purific6 por fase inversa usando un sistema de gradiente de agua/AcN/MeOH proporcionando 0,090 g (rendimiento 23%) del producto esperado.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,8 (m, 4H), 1,3 (s, 12H), 3,8 (m, 1H), 7,1 (dd, J=7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,5 (d, J=2,0 Hz, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 260 [(M�1) , 100]
Intermedio�2�
H2N
N
O
�-(Benci1oxi)-5-feni1piridin-3-amina
A. 2-(Benciloxi)-3-yodo-5-nitropiridina
10 Se anadieron 2,5 ml de (bromometil)benceno y 5,1 g de Ag2CO3 a una soluci6n de 3-yodo-5-nitropiridin-2-ol (0,011 mol, 3 g) en 30 ml de tolueno. La mezcla se agit6 a 70°C durante 6h. El producto bruto se filtr6 a traves de Celite y se lav6 con acetato de etilo. El disolvente se evapor6 proporcionando 3,6 g (rendimiento 90%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 5,56 (s, 2H), 7,33 -7,46 (m, 3H), 7,46 -7,54 (m, 2H), 8,84 (d, 1H), 15 9,03 (d, 1H).
B. 2-(Benciloxi)-5-nitro-3-fenilpiridina
Se obtuvo (0,3 g, rendimiento 70%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 2 (etapa A), partiendo de 2(benciloxi)-3-yodo-5-nitropiridina (1,4 mmol, 0,5 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 5,59 (s, 2 H) 7,29 -7,53 (m, 8 H) 7,54 -7,72 (m, 2 H) 8,44 (s, 1 H) 20 9,24 (m, 1 H).
C. 6-(Benciloxi)-5-fenilpiridin-3-amina
Se anadieron 0,1 ml de HCl 35% y 0,27 g de Fe a una soluci6n de 2-(benciloxi)-5-nitro-3-fenilpiridina (0,98 mmol, 0,3 g) en 10 ml de etanol. La mezcla se calent6 a 90°C durante 4 horas. El producto bruto se filtr6 a traves de Celite y se lav6 con etanol. El disolvente se evapor6, se anadi6 acetato de etilo y se lav6 con soluci6n acuosa al 4% de
25 NaHCO3, agua y salmuera. El producto bruto se purific6 por cromatografia eluyendo con mezclas de DCM/MeOH proporcionando 0,22 g (rendimiento 79%) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 277 [(M�1) , 100].
Intermedio 2�
30 5-Bromo-2-(3-metoxifeni1)piridina
En un tubo schlenck, se calent6 a 100°C durante 14 horas una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2,11 mmol, 0,500 g), acido 3-metoxifenilbor6nico (2,11 mmol, 0,321 g), PdCl2dppf.DCM (0,21 mmol, 0,172 g), Cs2CO3 (6,33 mmol, 2,063 g) en una mezcla 4:1 de dioxano/agua (14,5 ml), en atm6sfera de argon. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con
35 mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 5-bromo-2-(3-metoxifenil)piridina (0,242 g, rendimiento 43%) como producto mayoritario y 2-bromo-5-(3-metoxifenil)piridina (0,039 g) como producto minoritario.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,89 (s, 3H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,35-7,40 (t, 1H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,85-7,88 (m, 1H), 8,73 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 264 [(M�1) , 100], 266 [(M�1) , 97].
Intermedio�2�
5-Bromo-2-(3-etoxifeni1)piridina
Se obtuvo (0,977 g, rendimiento 45%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,55 dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g), acido 3-etoxifenilbor6nico (8,44 mmol, 1,40 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,43-1,47 (t, 3H), 4,09-4,16 (c, 2H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,34-7,40 (t, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,60-7,63 (d, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 8,73 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 278 [(M�1) , 100], 280 [(M�1) , 97].
Intermedio�2�
OEt
Br
5-Bromo-2-(3-etoxifeni1)-3-meti1piridina
Se obtuvo (1,30 g, rendimiento 37%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,5dibromo-3-metilpiridina (11,96 mmol, 3,0 g), acido 3-etoxifenilbor6nico (11,96 mmol, 1,98 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,43-1,47 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,06-4,13 (c, 2H), 6,92-6,95 (dd, 1H), 7,05 15 (s, 1H), 7,09-7,12 (d, 1H), 7,34-7,40 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 292 [(M�1), 100], 294 [(M�1), 97].
Intermedio�3�
5-Bromo-2-(3-etoxifeni1)-4-meti1piridina
20 Se obtuvo (1,14 g, rendimiento 49%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,5dibromo-4-metilpiridina (7,97 mmol, 2,0 g), acido 3-etoxifenilbor6nico (7,97 mmol, 1,32 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,42-1,46 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,08-4,15 (c, 2H), 6,94-6,97 (dd, 1H), 7,32-7,38 (t, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 292 [(M�1), 100], 294 [(M�1), 97].
25 Intermedio�30
5-Bromo-2-(3-etoxi-2-f1uorofeni1)piridina
Se obtuvo (1,18 g, rendimiento 47%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,5dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g), acido 3-etoxi-2-fluorofenilbor6nico (8,43 mmol, 1,55 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,48 (t, 3H), 4,15 (c, 2H), 7,03 (td, 1H), 7,16 (td, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 296 [(M�1) , 100].
Intermedio 3� 5-Bromo-2-(5-etoxi-2-f1uorofeni1)piridina
Se obtuvo (1,18 g, rendimiento 47%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,5dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g), acido 5-etoxi-2-fluorofenilbor6nico (8,43 mmol, 1,55 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,42 (t, 3H), 4,08 (c, 2H), 6090 (m, 1H), 7,07 (td, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 296 [(M�1) , 100].
Intermedio 3�
10 5-Bromo-2-(3-metoxifeni1)-3-meti1piridina
Se obtuvo (1,00 g, rendimiento 23%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,5dibromo-3-metilpiridina (15,94 mmol, 4,0 g), acido 3-metoxifenilbor6nico (15,93 mmol, 2,42 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 2,35 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
15 ESI/MS (m/e, %): 278 [(M�1) , 100].
Intermedio�3�
5-Bromo-2-(2-f1uorofeni1)piridina
Se obtuvo (0,534 g, rendimiento 50%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,520 dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g), acido 2-fluorofenilbor6nico (4,22 mmol, 2,42 g).
ESI/MS (m/e, %): 252 [(M�1) , 100].
Intermedio�3�
5-Bromo-2-(2-f1uoro-5-isopropoxifeni1)piridina
25 Se obtuvo (0,600 g, rendimiento 45%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,5dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g), acido 2-fluoro-5-isopropoxifenilbor6nico (4,22 mmol, 0,836 g).
ESI/MS (m/e, %): 310 [(M�1) , 100].
Intermedio�3� 5-Bromo-2-(3-isopropoxifeni1)-3-meti1piridina
Se obtuvo (0,731 g, rendimiento 45%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2,5dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g), acido 2-fluoro-5-isopropoxifenilbor6nico (4,22 mmol, 0,836 g).
ESI/MS (m/e, %): 306 [(M�1) , 100].
Intermedio�3�
5-Bromo-3'-f1uoro-2,4'-bipiridina
En un tubo schlenck, se calent6 a 130°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla de 2,5dibromopiridina (2,11 mmol, 0,500 g), 3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina (2,32 mmol, 0,896 g), PdCl2(PPh3)2 (0,21
10 mmol, 0,148 g), CuI (0,43 mmol, 0,080 g) en DMF (5 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de DCM/metanol proporcionando 0,330 g (rendimiento 62%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 7,82-7,85 (d, 1H), 7,94-8,02 (m, 2H), 8,54-8,59 (m, 2H), 8,82 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 253 [(M�1) , 100].
15 Intermedio�3�
2-(5-Bromopiridin-2-i1)pirazina
Se obtuvo (0,310 g, rendimiento 60%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 37, partiendo de 2,5dibromopiridina (2,11 mmol, 0,5 g), 2-(tributilestannil)pirazina (2,32 mmol, 0,857 g).
20 ESI/MS (m/e, %): 236 [(M�1) , 100].
Intermedio�3�
5-Bromo-2-(2-f1uorofeni1)pirimidina
Se calent6 a 110°C durante la noche en un horno de microondas una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (2,58
25 mmol, 0,500 g), acido 2-fluorofenilbor6nico (3,87 mmol, 0,542 g), soluci6n acuosa 2M de K2CO3 (7,76 mmol, 3,9 ml), Pd(PPh3)4 en dioxano (12 ml). El disolvente se evapor6 y el residuo s6lido se extrajo entre agua y acetato de etilo. La fase organica se evapor6 y el residuo bruto se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,466 g (rendimiento 56%) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 253 [(M�1) , 100], 255 [(M�1) , 97].
30 Intermedio�4�
5-Bromo-�-(3-metoxifeni1)piridin-3-amina
Se agit6 durante 20 horas en atm6sfera de hidr6geno una mezcla del Intermedio 16B (0,84 mmol, 0,257 g), ZnBr2 (0,17 mmol, 0,038 g) y Pt/C 10% (0,08 mmol, 0,016 g) en acetato de etilo (5 ml). El catalizador se separ6 por
35 filtraci6n y el s6lido se lav6 concienzudamente con etanol caliente. El filtrado se evapor6 y el producto bruto se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de DCM/metanol y proporcionando 0,170 g (rendimiento 73%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 3H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 279 [(M�1) , 100], 281 [(M�1) , 100].
Intermedio�40
H2N
5-Meti1-�-(3-(trif1uorometoxi)feni1)piridin-3-amina
A. 3-Metil-5-nitro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridina Se obtuvo (1,25 g, rendimiento 91%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2-bromo
3-metil-5-nitropiridina (4,61 mmol, 1,0 g), acido 3-(trifluorometoxi)fenilbor6nico (4,61 mmol, 0,95 g). 10 ESI/MS (m/e, %): 299 [(M�1) , 100].
B. 5-Metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-amina Se obtuvo (0,890 g, rendimiento 79%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 7 (procedimiento 2) (etapa D), partiendo de 3-metil-5-nitro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridina (4,19 mmol, 1,25 g). δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 2,29 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (d, 2H), 8,02
15 (s, 1H). Intermedio�42.
5-Cic1opropi1-�-(3-metoxifeni1)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,1 g, rendimiento 68%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 5-bromo-620 (3-metoxifenil)piridin-3-amina (Intermedio 40) (0,61 mmol, 0,172 g), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (0,68 mmol, 0,123 ml).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 0,65-0,69 (m, 2H), 0,91-0-95 (m, 2H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,88-6,92 (dd, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,30-7,35 (t, 1H), 7,98 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 241 [(M�1) , 100].
25 Intermedio�4�
�-(3-Isopropoxifeni1)-5-meti1piridin-3-amina
A. 2-(3-isopropoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina Se obtuvo (1,03 g, rendimiento 82%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2-bromo30 3-metil-5-nitropiridina (4,61 mmol, 1,0 g), acido 3-isopropoxifenilbor6nico (4,61 mmol, 0,83 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,39 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 4,61-4,65 (m, 1H), 7,00-7,03 (d, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,38-7,43 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,34 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 273 [(M�1) , 100].
B. 6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina Se obtuvo (0,660 g, rendimiento 72%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 7 (procedimiento 2) (etapa D), partiendo de 2-(3-isopropoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina (3,78 mmol, 1,03 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,34 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,57-4,63 (m, 1H), 6,86-6,90 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 8,02 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 243 [(M�1) , 100].
Intermedio�44
3-(5-Amino-3-meti1piridin-2-i1)benzamida
10 A. 3-(3-Metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida Se obtuvo (0,225 g, rendimiento 95%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2bromo-3-metil-5-nitropiridina (0,92 mmol, 0,200 g), acido 3-carbamoilfenilbor6nico (0,92 mmol, 0,152 g). ESI/MS (m/e, %): 258 [(M�1) , 100].
B. 3-(5-Amino-3-metilpiridin-2-il)benzamida 15 Se obtuvo (0,135 g, rendimiento 65%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 7 (procedimiento 2)
(etapa D), partiendo de 3-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida (0,913 mmol, 0,235 g). ESI/MS (m/e, %): 228 [(M�1), 100].
Intermedio�4�
20 �-(3-Metoxifeni1)-5-(trif1uorometi1)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,077 g, rendimiento 28%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo del Intermedio 60 (1,02 mmol, 0,200 g), acido 3-metoxifenilbor6nico (1,22 mmol, 0,185 g) en el horno de microondas durante 60 minutos.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,85 (s, 3H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 2H), 8,25-8,29 (m, 2H).
25 ESI/MS (m/e, %): 269 [(M�1) , 100].
Intermedio�4�
�-(2-F1uoro-5-metoxifeni1)-4-meti1piridin-3-amina
Se obtuvo (1,225 g, rendimiento 76%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 6-cloro30 4-metilpiridin-3-amina (7,01 mmol, 1,000 g), acido 2-fluoro-5-metoxifenilbor6nico (7,01 mmol, 1,191 g).
ESI/MS (m/e, %): 233 [(M�1) , 100].
Intermedio�4� 3-(5-Amino-3-meti1piridin-2-i1)-N,N-dimeti1benzamida
A. N,N-Dimetil-3-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida Se obtuvo (0,620 g, rendimiento 94%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2
5 bromo-3-metil-5-nitropiridina (2,30 mmol, 0,500 g), acido 3-(dimetil-carbamoil)fenilbor6nico (2,33 mmol, 0,450 g). ESI/MS (m/e, %): 286 [(M�1) , 100].
B. 3-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida Se obtuvo (0,440 g, rendimiento 75%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 7 (procedimiento 2) (etapa D), partiendo de N,N-dimetil-3-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida (2,30 mmol, 0,657 g).
10 δ RMN de 1H (CDCl3): 2,28 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,37-7,53 (m, 4H), 8,02 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 256 [(M�1) , 100].
Intermedio�4�
15 �-(3-Metoxifeni1)-5-meti1piridin-3-amina
A. 2-(3-Metoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina Se obtuvo (2,43 g, rendimiento 72%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 2-bromo3-metil-5-nitropiridina (13,82 mmol, 3,0 g), acido 3-metoxifenilbor6nico (13,82 mmol, 2,10 g). δ RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 2,51 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 6,93 -7,20 (m, 3 H), 7,31 -7,52 (m, 1 H),
20 8,39 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 9,33 (d, J=3,12 Hz, 1 H). ESI/MS (m/e, %): 245 [(M�1) , 95].
B. 6-(3-Metoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina Se obtuvo (2,12 g, rendimiento 100%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 7 (procedimiento 2) (etapa D), partiendo de 2-(3-metoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina (9,83 mmol, 2,40 g). 25 δ RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 2,29 (s, 3H), 3,50 -3,77 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,89 (d, J=2,73 Hz, 2H),
6,94 -7,13 (m, 2H), 7,17 -7,44 (m, 1H), 8,02 (d, J=2,34 Hz, 1H). ESI/MS (m/e, %): 215 [(M�1) , 95].
Intermedio�4�
30 �-(2-C1orofeni1)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,900 g, rendimiento 76%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 5bromopiridin-2-amina (5,78 mmol, 1,0 g), acido 2-clorofenilbor6nico (6,94 mmol, 1,08 g).
δ RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 3,80 (s, 2H), 7,03-7,07 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,56-7,59 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 205 [(M�1) , 100].
Intermedio�5�
�-(2-F1uorofeni1)piridin-3-amina
Se obtuvo (0,210 g, rendimiento 31%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 39, partiendo de 6cloropiridin-3-amina (3,50 mmol, 0,45 g), acido 2-fluorofenilbor6nico (6,94 mmol, 0,97 g).
ESI/MS (m/e, %): 189 [(M�1) , 100].
Intermedio�50
10 �-(2,�-Dif1uorofeni1)piridin-3-amina
En un matraz redondo de tres bocas, se anadi6 una soluci6n de n-BuLi (10,2 ml) en THF (2,5M), a una mezcla de 1,3-difluorobenceno (23,24 mmol, 2,29 ml) en THF (30 ml) a -78°C en atm6sfera de argon. La mezcla se agit6 a 78°C durante 30 minutos y luego se calent6 hasta -50°C. Se anadi6 gota a gota una soluci6n de ZnCl2 (51 ml) en THF (0,5M) y la mezcla se agit6 a esta temperatura durante 20 minutos. Se anadieron una soluci6n de 6
15 bromopiridin-3-amina (11,56 mmol, 2,0 g) en THF (20 ml) y Pd(PPh3)4 (1,16 mmol, 1,3 g), respectivamente y la mezcla bruta se calent6 a 40°C durante la noche. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 por cromatografia de fase inversa eluyendo con un sistema de agua-MeOH/AcN proporcionando 0,72 g (rendimiento 30%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 3,83 (s, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,06-7,09 (d, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 20 8,24 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 207 [(M�1) , 100].
Intermedio�52
�-(2-(Trif1uorometi1)feni1)piridin-3-amina
25 Se obtuvo (2,05 g, rendimiento 59%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 27, partiendo de 6bromopiridin-3-amina y acido 2-(trifluorometil)fenilbor6nico.
SI/MS (m/e, %): 239 [(M�1) , 100].
Intermedio�5�
O
30 2-Amino-5-f1uorobenzoato�de�meti1o
Se calent6 a 100°C durante la noche una soluci6n de acido 2-amino-5-fluorobenzoico (9,29 mmol, 1,440 g) en una mezcla de HCl/MeOH (3N, 30 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre DCM y soluci6n acuosa saturada de K2CO3. La fase organica se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre SiO2 con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,650 g (rendimiento 42%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 3,9 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,6 (dd, J=9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (dd, J=9,8, 3,1 Hz, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 170 [(M�1) , 100].
Intermedio�54
O
2-Aminobenzoato de eti1o
Se anadi6 H2SO4 (45 mmol, 2,5 ml) a una soluci6n de acido 2-aminobenzoico (7,29 mmol, 1,0 g) en etanol (20 ml) y la mezcla se llev6 a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evapor6 y el residuo bruto se disolvi6 en agua. La soluci6n se neutraliz6 con soluci6n acuosa 6N de NaOH y se extrajo con CHCl3. La fase organica se evapor6
10 proporcionando 0,939 g (rendimiento 78%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,38 (t, 3H), 4,33 (c, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,61-6,66 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,88 (d, 1H).
Intermedio�5�
O
15 2-Amino-5-meti1benzoato de eti1o
Se obtuvo (5,83 g, rendimiento 88%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 54, partiendo de acido 2amino-5-metilbenzoico (151,16 mmol, 5,58 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,38 (t, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,33 (c, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H).
20 ESI/MS (m/e, %): 180 [(M�1) , 100].
Intermedio�5�
O
OEt
NH2
2-Amino-�-meti1benzoato de eti1o
Se obtuvo (0,342 g, rendimiento 12%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 55, acido partiendo de 225 amino-6-metilbenzoico (13,23 mmol, 2 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,37-1,42 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,33-4,41 (c, 2H), 5,08 (s ancho, 2H), 6,52-6,54 (m, 2H), 7,05-7,10 (t, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 180 [(M�1) , 100].
Intermedio�5�
2-Amino-5-cic1opropi1benzoato�de�meti1o
En un tubo schlenck, se calent6 durante 2 horas a 100°C, en atm6sfera de nitr6geno, una mezcla de 2-amino-5bromobenzoato de metilo (43,47 mmol, 10 g), acido ciclopropilbor6nico (112,92 mmol, 9,700 g), K3PO4 (144,16 mmol, 30,6 g), Pd (AcO)2 (3,47 mmol, 0,780 g), P(Cy)3 (7,85 mmol, 2,2 g) en tolueno (170 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de Celite y la fase organica se separ6 y se evapor6 proporcionando 7,34 g
5 (rendimiento 77%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 0,48 -0,66 (m, 2H) 0,75 -0,95 (m, 2H), 1,80 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,59 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,50, 2,15 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 192 [(M�1) , 87].
Intermedio�5�.
O
O
NH2
2-Amino-3,5-dimeti1benzoato�de terc-buti1o
A. Acido 3,5-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico Se obtuvo (3,44 g, rendimiento 72%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 11 (etapa A) partiendo de acido 2-amino-3,5-dimetilbenzoico (18,16 mmol, 3g). 15 δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,36 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,54 (d, J=1,95
Hz, 1H), 10,87 (s, 1H) 12,98 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 262 [(M�1) , 100].
B. 3,5-Dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc-butilo Se obtuvo (2,10 g, rendimiento 50%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 11 (etapa B) partiendo de 20 acido 3,5-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico (13,17 mmol, 3,44 g). δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,47 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,34 (d, J=1,95 Hz,1H), 7,41
(d, J=1,95 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 318 [(M�1) , 100].
C. 2-Amino-3,5-dimetilbenzoato de terc-butilo 25 Se obtuvo (1,37 g, rendimiento 83%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 11 (etapa C) partiendo de 3,5-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc-butilo (6,62 mmol, 2,10 g).
δ RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,53 (s, 9H) 2,07 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,37 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 222 [(M�1) , 83].
30 Intermedio�5�. O
2-Amino-5-(trif1uorometi1)benzoato de eti1o
A. 4-(Trifluorometil)fenilcarbamato de terc-butilo
Se agit6 a temperatura ambiente durante 12 horas una mezcla de 4-trifluorometilanilina (40 mmol, 5 ml), carbonato
35 de di-terc-butilo (40 mmol, 8,7 g), soluci6n 1N de NaOH acuoso (20 ml) en THF (20 ml). Se anadieron carbonato de di-terc-butilo (20 mmol, 4,2 g), soluci6n 1N de NaOH acuoso (20 ml) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evapor6 y se anadi6 EtOAc. La soluci6n se lav6 con soluci6n acuosa 2N de HCl y salmuera y luego se evapor6. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc proporcionando 9,3 g (rendimiento 90%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,46 (s, 9H), 7,69-7,72 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,35-8,38 (d, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 263 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)benzoico
En un matraz redondo de tres bocas, se enfri6 hasta -78°C una mezcla de 4-(trifluorometil)fenil-carbamato de terc
5 butilo (11,5 mmol, 3,0 g) y TMDEA (34,4 mmol, 5,2 ml) en eter etilico anhidro (70 ml). Se anadi6 lentamente durante 20 minutos a -65°C una soluci6n de n-BuLi 2,5M (34,4 mmol, 13,8 ml) en hexanos. Despues de 10 minutos a -78°C, la mezcla se calent6 a -10°C y se agit6 durante 2 horas. La soluci6n se enfri6 hasta -78°C y se hizo borbotear CO2 secado durante 1 hora y luego se calent6 hasta temperatura ambiente. Se anadi6 soluci6n acuosa saturada de NH4Cl (35 ml) y se extrajo con eter dietilico. La fase organica se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 por SiO2
10 eluyendo con mezclas de DCM/MeOH proporcionando 2,2 g (rendimiento 85%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,52 (s, 9H), 3,54 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 10,30 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 306 [(M�1) , 100].
C. 2-Amino-5-(trifluorometil)benzoato de etilo
15 Se agit6 a 100°C durante 16 horas una mezcla de acido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)benzoico (7,21 mmol, 2,2 g), H2SO4 (36 mmol, 1,92 ml) en etanol (25 ml). El disolvente se evapor6, se anadi6 agua, se llev6 el pH a 6 y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de DCM/MeOH y proporcionando 0,69 g (rendimiento 41%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,38-1,43 (t, 3H), 4,32-4,39 (c, 2H), 6,10 (s ancho, 2H), 6,68-6,71 (d, 20 1H), 6,44-6,47 (d, 1H), 8,14 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 234 [(M�1) , 100].
Intermedio���
H2N
N
Cl
CF3
�-C1oro-5-(trif1uorometi1)piridin-3-amina
25 A. 2-Cloro-3-yodo-5-nitropiridina
Se calent6 a 140°C durante 45 minutos en atm6sfera de argon una mezcla de 3-yodo-5-nitropiridin-2-ol (37,60 mmol, 10 g), POCl3 (86,47 mmol, 7,94 ml) y PCl5 (48,87 mmol, 10,2 g). La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se verti6 lentamente sobre agua helada y se extrajo con diclorometano. La fase organica se lav6 con agua, soluci6n acuosa de NaHCO3 y salmuera. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre SiO2
30 eluyendo con mezclas de hexano/DCM proporcionando 7,32 g (rendimiento 69%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 8,90 (s, 1H), 9,19 (s, 1H).
B. 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
En un tubo Schlenk, se calent6 a 70°C durante 3 horas en atm6sfera de argon una mezcla de 2-cloro-3-yodo-5nitropiridina (17,58 mmol, 5,00 g), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (8,79 mmol, 1,12 ml) y CuI (2,64
35 mmol, 0,5 g) en DMF (30 ml). Se anadi6 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (4,40 mmol, 0,6 ml) y la mezcla se calent6 a 70°C durante 16 horas. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre acetato de etilo y agua. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre mezclas de hexano/DCM eluyendo sobre SiO2 proporcionando 1,19 g (rendimiento 30%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 8,82 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).
40 C. 6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Se agit6 durante 20 horas en atm6sfera de hidr6geno una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (5,25 mmol, 1,19 g), ZnBr2 (1,05 mmol, 0,200 g) y Pt al 5% /C (1,58 mmol, 0,31 g) en acetato de etilo (50 ml). El catalizador se separ6 por filtraci6n y el s6lido se lav6 con etanol caliente. El disolvente se evapor6 proporcionando el producto esperado (0,95 g, rendimiento 92%).
45 δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5,59 (s ancho, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).
Intermedio��0
2,5-Dic1orobenzoato�de terc-buti1o
Se obtuvo (1,64 g, rendimiento 61%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 11 (etapa B partiendo de 5 acido 2,5-diclorobenzoico (10,5 mmol, 2,0 g). δ RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,6 (s, 12H), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 1H). ESI/MS (m/e, %): 247 [(M�1) , 100], 249 [(M�1) , 64].
Intermedio��2
O
O
I
10 2-Yodo-3-meti1benzoato�de terc-buti1o
Se obtuvo (1,05 g, rendimiento 86%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 61 partiendo de acido 2yodo-3-metilbenzoico (3,82 mmol, 1,0 g). δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,49-1,62 (m, 9H), 2,43 (s, 3H), 7,06-7,53 (m, 3H). ESI/MS (m/e, %): 319 [(M�1) , 100].
15 Intermedio���
2-Bromo-3-f1uorobenzoato�de terc-buti1o
Se obtuvo (1,39 g, rendimiento 49%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 61 partiendo de acido 2bromo-3-fluorobenzoico (10,36 mmol, 2,27 g).
ESI/MS (m/e, %): 275 [(M�1) , 100], 277 [(M�1) , 97].
Intermedio��4
OO H N
N
Br
2-(�-Bromo-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoato de eti1o
Se obtuvo (0,050 g, rendimiento 25%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 16 partiendo de 2-amino25 5-metilbenzoato de etilo (0,56 mmol, 0,100 g) y 2-bromo-5-yodo-3-metilpiridina (1,0 mmol, 0,166 g).
ESI/MS (m/e, %): 349 [(M�1) , 100], 351 [(M�1) , 100].
Intermedio���
Acido 2-(�-bromopiridin-3-i1amino)-5-c1orobenzoico
Se calent6 en un horno de microondas a 130°C durante 14 horas, en atm6sfera de nitr6geno, una mezcla de 6
5 bromopiridin-3-amina (27,27 mmol, 4,70 g), acido 2,5-diclorobenzoico (54,34 mmol, 10,38 g), Cu (2,71 mmol, 0,2 g), Cu2O (1,36 mmol, 0,2 g) y K2CO3 (54,27 mmol, 7,5 g) en 1,2-dimetoxietano (40 ml). Se anadi6 agua y la mezcla se filtr6 a traves de Celite y se extrajo con AcOEt. La fase organica se lav6 con soluci6n acuosa saturada de K2CO3 y salmuera. El disolvente se evapor6 proporcionando 3,08 g (rendimiento 31%) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 327 [(M�1) , 77], 329 [(M�1) , 100], 331 [(M�1) , 24].
10 Intermedio���
O OH H
N N
BrCl
Acido 2-(�-bromo-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-c1orobenzoico
Se obtuvo (0,51 g, rendimiento 24%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 13 partiendo de 6-bromo5-metilpiridin-3-amina (5,35 mmol, 1,0 g) y acido 2,5-diclorobenzoico (10,68 mmol, 2,04 g).
15 ESI/MS (m/e, %): 341 [(M�1) , 77], 343 [(M�1) , 100], 345 [(M�1) , 24].
Intermedio���
Acido 2-(�-bromo-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,51 g, rendimiento 20%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 13 partiendo de 6-bromo20 5-metilpiridin-3-amina (7,70 mmol, 1,44 g) y acido 2-cloro-5-metilbenzoico (15,36 mmol, 2,62 g).
ESI/MS (m/e, %): 321 [(M�1) , 100], 323 [(M�1) , 97].
Intermedio���
Acido 2-(�-bromo-5-meti1piridin-3-i1amino)benzoico
25 Se obtuvo (0,17 g, rendimiento 14%) siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 13 partiendo de 6-bromo5-metilpiridin-3-amina (2,70 mmol, 0,5 g) y acido 2-bromobenzoico (4,03 mmol, 0,81 g).
ESI/MS (m/e, %): 307 [(M�1) , 100], 309 [(M�1) , 97].
Intermedio��� 2-(2-Cic1opropoxifeni1)-4,4,5,5-tetrameti1-0,3,2-dioxaboro1ano
A. 1-Bromo-2-ciclopropoxibenceno
Se obtuvo (1,86 g, rendimiento 75%) siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 25 (etapa A) partiendo de 5 2-bromofenol (9,25 mmol, 1,60 g).
B. Acido 2-ciclopropoxifenilbor6nico Se obtuvo (0,245 g, rendimiento 14%) siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 25 (etapa B) partiendo de 1-bromo-2-ciclopropoxibenceno (6,90 mmol, 1,86 g). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0,8 (m, 4 H) 1,3 (s, 12 H) 3,8 (nada, 2 H) 3,8 (m, 1 H) 6,9 (m, 1 H) 7,2 (d,
10 J=9,0 Hz, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,6 (m, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 261 [(M�1) , 100]
Intermedio���
�-Feni1piridin-3-amina
15 Se obtuvo (rendimiento 71%) siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 39, partiendo de 6-bromopiridin-3-amina y acido fenilbor6nico.
ESI/MS (m/e, %): 171 [(M�1), 100].
Intermedio��0
20 3',5'-dif1uoro-2,4'-bipiridin-5-amina
Se obtuvo (rendimiento 50 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34 (etapa A), partiendo de 6bromopiridin-3-amina y 3,5-difluoro-4-(tributilestannil)piridina.
ESI/MS (m/e, %): 208 [(M�1) , 100].
Intermedio��2
Acido�2-bromo-5-cic1opropi1-3-f1uorobenzoico
A. acido 3-ciclopropil-5-fluorobenzoico
Se obtuvo (rendimiento 16 %) siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 8 (etapa A) partiendo de acido 3cloro-5-fluorobenzoico.
ESI/MS (m/e, %): 179 [(M-1)-, 100].
5 B. Acido 2-bromo-5-ciclopropil-3-fluorobenzoico
A una soluci6n de TMDA (1,3ml, 8,61mmol) en THF seco (9 mL) en atm6sfera inerte a -65°C, se anadi6 gota a gota una soluci6n 1,4M de sec-BuLi (8ml, 11,20mmol). Despues se anadi6 gota a gota y se agit6 durante 1 hora una soluci6n de acido 3-ciclopropil-5-fluorobenzoico (0,69g, 3,83mmol) en THF seco (3 mL) y se agit6 durante 1h. Despues se anadi6 gota a gota durante 1 h una soluci6n de 1,2-dibromotetracloroetano (5g, 15,48mmol) en THF seco
10 (11 ml) y se agit6 durante 20 min mas. Se obtuvo una suspensi6n blanca. Se retir6 el bano refrigerante y, a -20°C, se anadieron agua (30 mL) y dietil eter (30 mL). La capa organica se separ6 y la fase acuosa se acidul6 (hasta pH:1) usando una soluci6n acuosa 2N de HCl (se necesitaron 13 mL) y se extrajo con eter dietilico. La fase organica se lav6 con agua y salmuera y se sec6, filtr6 y concentr6 a vacio para dar una mezcla 1:1 del compuesto esperado y material de partida (rendimiento 38%), que se utiliz6 sin purificaci6n adicional.
15 ESI/MS (m/e, %): 257 [(M-1)-, 100], 259 [(M-1)-, 97].
Intermedio��3
2-meti1-5-(3-(4,4,5,5-tetrameti1-0,3,2-dioxaboro1an-2-i1)feni1)-0,3,4-oxadiazo1
A. 3-yodobenzoato de etilo 20 Se obtuvo (rendimiento 75%) siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 10, partiendo de acido 3
yodobenzoico. ESI/MS (m/e, %): 277 [(M�1) , 100]
B. 3-yodobenzohidrazida
En un tubo Schlenk, una mezcla de 3-yodobenzoato de etilo (1,80g, 6,52mmol) e hidrato de hidrazina (3,18ml,
25 65,2mmol) en etanol (25ml) se calent6 a 80°C durante una noche. El disolvente se evapor6 y el producto bruto se redisolvi6 en DCM y se lav6 con agua y salmuera. La capa organica se sec6, filtr6 y concentr6 a vacio para dar el compuesto del titulo (rendimiento 88%) como un s6lido blanco.
ESI/MS (m/e, %): 263 [(M�1) , 100]
C. 2-(3-yodofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
30 En un tubo Schlenk, una mezcla de 3-yodobenzohidrazida (510mg, 1,95mmol) y 1,1,1-trietoxietano (1,14ml, 6,23mmol) en acido acetico (15ml) se calent6 a 150 durante 3h. El disolvente se evapor6 y el producto bruto se redisolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con una soluci6n al 4% de NaHCO3, agua y salmuera. La capa organica se sec6, filtr6 y concentr6 a vacio para dar el compuesto del titulo como un s6lido blanco (rendimiento 92%).
ESI/MS (m/e, %): 287 [(M�1) , 100]
35 D. 2-metil-5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol
Se obtuvo (rendimiento 62 %) siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 25 (etapa B) partiendo de 2-(3yodofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,4 (s, 12 H) 2,6 (s, 3 H) 7,5 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 8,0 (t, J=7,4 Hz, 1 H) 8,2 (m, 1 H) 8,4 (s, 1 H)
40 Intermedio��4
F
Br
F
F
N
N
5-bromo-2-(2-(trif1uorometi1)feni1)pirimidina
Se obtuvo (rendimiento 52 %) siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 21, partiendo de 5-bromo-2yodopiridinamina y acido 2-(trifluorometil)fenilbor6nico.
ESI/MS (m/e, %): 303 [(M�1) , 100], 305 [(M�1) , 97]. EJEMPLOS Ejemp1o0
Acido 5-cic1opropi1-2-(2-feni1pirimidin-5-i1amino)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 130°C durante la noche, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 8 (0,20g, 1,15 mmol), Intermedio 21 (0,30, 1,15 mmol), carbonato potasico (1,72 mmol, 0,238 g), Cu2O (0,06 mmol, 0,008 g) y Cu (0,11 mmol, 0,007 g) en DME (5 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de CH2Cl2/ MeOH proporcionando 0,120 g (57% de rendimiento) del compuesto esperado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (s, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,2 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,5 (m, 2 H) 7,7 (m, 1 H) 8,3 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 8,5 (m, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,4 (s, 1 H) 13,3 (m, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 332 [(M�1) , 100]
Ejemp1o2
O OH
H N
Acido 2-(�-cic1opropi1-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-Ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 72 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 16 (1,33 mmol, 0,502 g), acido ciclopropilbor6nico (1,83 mmol, 0,157 g), K3PO4 (4,52 mmol, 0,960 g), PCy3 (0,14 mmol, 0,040 g) y Pd(AcO)2 (0,07 mmol, 0,015 g) en una mezcla de tolueno/agua 20:1 (25 ml). La mezcla bruta se verti6 en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y se elimin6 el disolvente proporcionando 0,514 g (83% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 339 [(M�1) , 100]
B. Acido 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos una soluci6n de 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5metilbenzoato de terc-butilo (1,52 mmol, 0,514 g) en TFA (5 ml). El disolvente se redujo a presi6n reducida y la mezcla bruta se purific6 por cromatografia de fase inversa usando un gradiente de 30% a 100% (Agua-ACN) proporcionando 0,150 g (35% de rendimiento) del producto esperado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,75-1,06 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,37 (s, 3H,) 7,03 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,15 (s, 1H,) 9,35 (s, 1H).G
ESI/MS (m/e, %): 283 [(M�1)�, 100]
Ejemp1o3
HO O
H N
O-N
0-Oxido de 5-(2-carboxi-4-cic1opropi1feni1amino)-3-meti1-2-feni1piridina
A. 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 9 (0,67 mmol, 0,150 g), Intermedio 2 (0,67 mmol, 0,123 g), Cs2CO3 (0,94 mmol, 0,3 g), xanthpos (0,13 mmol, 0,077 g) y Pd2(dba)3 (0,07 mmol, 0,061 g) en dioxano (2,5 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. La fase organica se evapor6 proporcionando 0,245 g (rendimiento 99%) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 373 [(M�1)�, 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se disolvi6 el residuo s6lido obtenido en la etapa A en etanol (5 ml) y se anadi6 soluci6n acuosa 2N de NaOH (0,67 ml). La mezcla se calent6 a 60°C durante 2 horas, el disolvente se evapor6 y el s6lido obtenido se suspendi6 en agua. El pH se llev6 a 6,5 y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 sobre un cartucho SCX eluyendo con MeOH/NH3 10:1 proporcionando 0,070 g (rendimiento 29%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,63 (c, 2H), 0,90 (c, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38-7,58 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).G
ESI/MS (m/e, %): 345 [(M�1)�, 100].
C. 1-0xido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina
Se anadi6 mCPBA en porciones, a 0°C y en atm6sfera de argon a una soluci6n agitada de acido 5-ciclopropil-2-(5metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico (0,29 mmol, 0,1 g) en 4 ml de diclorometano. Despues de la adici6n, la mezcla se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 y el residuo s6lido se tritur6 con una mezcla de agua/acetato de etilo. El s6lido se separ6 por filtraci6n proporcionando 0,035 g (33% de rendimiento) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,62 (d, 2H), 0,92 (d, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,31 (s, 3H), 7,46 (s, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 361 [(M�1)�, 100].
Ejemp1o4
O OH H
N
NF F
F
Acido 5-meti1-2-(�-(3-(trif1uorometi1)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 120°C durante la noche, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 13 (0,57 mmol, 0,150 g), acido 3-(trifluorometil)fenilbor6nico (0,63 mmol, 0,119 g), carbonato de cesio (1,71 mmol, 0,558 g) y PdCl2dppf.CH2Cl2 (0,006 mmol, 0,047 g) en dioxano / agua 3:1 (4 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de CH2Cl2/ MeOH proporcionando 0,120 g (56% de rendimiento) del compuesto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,27 (s, 3H), 7,31-7,33 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 4H), 8,04-8,22 (m, 1H), 8,33-8,38 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 9,64 (s ancho, 1H). G
ESI/MS (m/e, %): 373 [(M�1) , 100].
Ejemp1o5 Acido�5-cic1opropi1-2-(�-hidroxi-5-feni1piridin-3-i1amino)benzoico
A. Acido 2-(6-(benciloxi)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico Se obtuvo (0,155 g, 42% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3 (etapa A) partiendo del
5 Intermedio 9 (0,78 mmol, 0,175 g) y del Intermedio 26 (0,78 mmol, 0,215 g). ESI/MS (m/e, %): 437 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(6-hidroxi-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
Una soluci6n de 2-(6-(benciloxi)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,34 mmol, 0,155 g) en TFA (1,3 ml) se agit6 a 45°C durante 30 minutos. El disolvente se separ6 a presi6n reducida. La mezcla bruta se disolvi6
10 en etanol (2 ml), se anadi6 NaOH acuoso 2N y se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se separ6 y el producto bruto se neutraliz6 con HCl acuoso 2N y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 por intercambio i6nico a traves de un cartucho SCX, dando 0,060 g (50% de rendimiento).
ESI/MS (m/e, %): 347 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�
Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2,�-dif1uoro-4-hidroxifeni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,52 g, rendimiento 51%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo del Intermedio 8 (0,491 g, 2,77 mmol) y el Intermedio 22 (2,5 mmol, 0,817 g).
RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 6,6 (d, J=9,4 Hz, 2 H) 7,1 20 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 10,9 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 384 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�
O
OH
H
N
N
O
Acido 5-cic1opropi1-2-(�-metoxi-5-feni1piridin-3-i1amino)�benzoico
25 A. 5-Ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 120°C durante 18 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 9 (0,45 mmol, 0,1 g), Intermedio 3 (0,42 mmol, 0,085 g), Pd2dba3 (0,04 mmol, 0,041 g), xantphos (0,09 mmol, 0,052 g) y Cs2CO3 (0,62 mmol, 0,2 g) en dioxano (3 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. El residuo s6lido se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de diclorometano/
30 metanol proporcionando 0,035 g del derivado ester correspondiente.
ESI/MS (m/e, %): 389 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico
Se disolvi6 el residuo s6lido obtenido en la Etapa A en 2,5 ml de etanol y se anadieron 0,180 ml de soluci6n acuosa 2N de NaOH. La mezcla se calent6 a 60°C durante 2 horas, el disolvente se evapor6 y el s6lido obtenido se suspendi6 en agua. El pH se llev6 hasta 6,5 y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 sobre un cartucho SCX eluyendo con MeOH/NH3 10:1 proporcionando 0,025 g (rendimiento 77%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,63 (m, 2 H) 0,79 -1,16 (m, 2 H) 1,64 -2,09 (m, 1 H) 3,81 -4,34 (m, 3 H) 6,69 -7,03 (m, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,21 -8,01 (m, 7 H) 8,08 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 361 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�
O OH H
N N
F
Acido 2-(5-f1uoro-�-feni1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(5-Fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 120°C durante 5 horas en un horno de microondas una mezcla del Intermedio 19 (0,99 mmol, 0,332 g), acido fenilbor6nico (1,48 mmol, 0,180 g), carbonato potasico (3,15 mmol, 0,436 g) y Pd(PPh3)4 (0,10 mmol, 0,114 g) en DMF (10 ml). La mezcla bruta se verti6 en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6 y se elimin6 el disolvente. La mezcla bruta se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano y acetato de etilo proporcionando 0,313 g (68% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 384 [(M�1) , 100]
B. Acido 2-(5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos una soluci6n de 2-(5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5metilbenzoato de terc-butilo (0,83 mmol, 0,313 g) en TFA (5 ml). El disolvente se redujo a presi6n reducida y la mezcla bruta se purific6 por cromatografia de fase inversa usando un gradiente de 30% a 100% (Agua-ACN) y proporcionando 0,119 g (40% de rendimiento) del producto esperado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,29 (s, 3 H) 7,29 -7,55 (m, 6 H) 7,64 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,88 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 9,56 -9,76 (m, 1 H)
ESI/MS (m/e, %): 323 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�
O OH H
N N
N
Acido 2-(�-(eti1(meti1)amino)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se anadieron N-metiletanamina (0,1 ml, 1,16 mmol) y KtBuO (1,67 mmol, 0,187 g) a una soluci6n del Intermedio 16 (1,06 mmol, 0,4 g) en dioxano seco (3,5 ml). Se hizo borbotear nitr6geno a traves de la misma. Se anadieron Pd2(dba)3 (0,01 mmol, 0,01 g) y cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio (0,03 mmol, 0,014 g) y se hizo borbotear de nuevo el gas inerte. Se calent6 en el microondas a 120°C durante 5h. Se anadieron 0,207 ml (2,40 mmol) mas de amina, 560 mg (5,00 mmol) de KtBuO, 30 mg (0,03 mmol) de Pd2(dba)3, 42 mg (0,09 mmol) de cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio y 1 ml mas de disolvente. La atm6sfera inerte de reestableci6. Se calent6 en el microondas durante 5 horas mas en las condiciones anteriores. Se verti6 en agua y se lav6 con eter dietilico. La fase acuosa basica se acidific6 hasta pH:1-3 y se extrajo con eter dietilico. La fase organica se sec6, se filtr6 y se concentr6 a vacio. El producto se purific6 por cromatografia (SiO2, diclorometano:metanol 10:0,5) proporcionando 0,08 g (2% de rendimiento) del compuesto esperado.
RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,08 (t, J=7,19 Hz, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 3,05 (c, J=7,19 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,40, 1,95 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=1,95 Hz,1 H), 7,99 (d, J=1,95 Hz, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 300 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�0�
Acido 5-cic1opropi1-2-(3'-f1uoro-2,4'-bipiridin-5-i1amino)benzoico
10 En un tubo schlenck, se calent6 a 120°C durante la noche una mezcla del Intermedio 14 (1,66 mmol, 0,676 g), 3fluoro-4-(tributilestannil)piridina (1,66 mmol, 0,642 g), PdCl2dppf.DCM (0,17 mmol, 0,136 g) y CuI (0,33 mmol, 0,063 g) en DMF (12 ml). La mezcla se filtr6 a traves de Celite y el disolvente se evapor6. La mezcla bruta se extrajo entre eter etilico y agua. La fase organica se evapor6 y el residuo bruto se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo y proporcionando 0,049 g (9% de rendimiento) del producto esperado.
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm :0,6 (m, 2 H), 0,9 (m, 2 H), 1,9 (m, 1 H), 7,2 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,4 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,8 (dd, J=8,6, 2,7 Hz, 1 H), 7,9 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 8,0 (dd, J=6,7, 5,1 Hz, 1 H), 8,5 (d, J=4,3 Hz, 1 H), 8,6 (m, 2 H) 9,6 (m, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 350 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�00
Acido 2-(�-(dieti1amino)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 partiendo del Intermedio 16 (400 mg, 1,06 mmol) y dietilamina (0,12 ml, 1,17 mmol). Despues de purificaci6n, se obtuvieron 0,040 g (10% de rendimiento) del producto esperado.
25 RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,00 (t, J=7,03 Hz, 6 H), 2,20 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 3,11 (c, J=7,03 Hz, 4 H), 6,93 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,13 -7,25 (m, 1 H), 7,44 (d, J=2,00 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 8,02 (d, J=2,73 Hz, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 12,98 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 314 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�02
Acido 2-(�-((2-metoxieti1)(meti1)amino)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 partiendo del Intermedio 16 (400 mg, 1,06 mmol) y 2metoxi-N-metiletanamina (0,14 ml, 1,51 mmol). Despues de purificaci6n, se obtuvieron 0,040 g (10% de rendimiento) del producto esperado.
RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,21 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 3,07 -3,27 (m, 5 H), 3,51 (t, J=6,05 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,06 -7,24 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,87 8,19 (m, 1 H), 8,73 -10,03 (m, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 330 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�03
O OH H
N
N
Cl
Acido 2-(5-c1oro-�-feni1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(5-Cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Se obtuvo (0,005 g, 3% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (etapa A) partiendo de
0,230 g (0,58 mmol) del Intermedio 20A y 0,106 g (0,87 mmol) de acido fenilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 395 [(M-1)�, 100]
B. Acido 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,005 g, 87% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (etapa B) partiendo de 0,006 g (0,02 mmol) de 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo en 1 ml de TFA. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,20 (s, 3 H), 7,02 -7,54 (m, 7 H), 7,63 (s, 1 H), 8,23 (d,
J=17,22 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H).G ESI/MS (m/e, %): 337 [(M-1)-, 100]
Ejemp1o�04
HO O
H N
N
N
Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2-cic1opropi1feni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
A. 2-(2-(2-Clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla de 2-amino-5ciclopropilbenzoato de metilo (descrito en el Intermedio 8 (etapa A)) (0,75 mmol, 0,165 g), Intermedio 23 (5-bromo2-(2-clorofenil)pirimidina) (0,75 mmol, 0,202 g), Cs2CO3 (1,06 mmol, 0,345 g), xanthpos (0,15 mmol, 0,089 g) y Pd2(dba)3 (0,08 mmol, 0,074 g) en dioxano (4 ml). Despues de filtrar sobre Celite, el disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 sobre SiO2 eluyendo con hexano/acetato de etilo proporcionando 0,210 g (72% de rendimiento) del derivado ester correspondiente.
ESI/MS (m/e, %): 380 [(M�1) , 100], 382 [(M�1) , 35].
B. Acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
Se disolvi6 el residuo s6lido obtenido en la etapa A en metanol (3 ml) y se anadi6 soluci6n acuosa 2N de NaOH (1 ml). La mezcla se calent6 a 60°C durante 2 horas, el disolvente se evapor6 y el s6lido obtenido se suspendi6 en agua. El pH se llev6 hasta 6,5 y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 sobre a SiO2 eluyendo con DCM/MeOH al 2% proporcionando 0,170 g (rendimiento 81%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,2 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 7,8 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,9 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,0 (m, 2 H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,4 (s, 2H), 10,0 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 366 [(M�1) , 100], 368 [(M�1) , 35].
C. Acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 72 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla de acido 2-(2-(2clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico (0,55 mmol, 0,200 g), acido ciclopropilbor6nico (0,71 mmol, 0,061 g), K3PO4 (1,86 mmol, 0,395 g), PCy3 (0,05 mmol, 0,015 g) y Pd(AcO)2 (0,03 mmol, 0,006 g) en una mezcla de tolueno/agua 6:1 (6 ml). La mezcla bruta se verti6 en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y se elimin6 el disolvente. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia de fase inversa eluyendo con un gradiente de 100% de agua a 100% de MeOH/AcN 1:1 proporcionando 0,016 g (71% de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,6 (m, 4 H), 0,9 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 7,0 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (m, J=2,0 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,8 (s, 2H), 9,5 (s, 1H), 13,2 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 372 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�05
O OH H
N
N
Acido 5-cic1opropi1-2-(5-feni1piridin-3-i1amino)�benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo Se obtuvo (0,084 g, 79% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa A) partiendo del
Intermedio 9 (0,29 mmol, 0,066 g) y el Intermedio 4 (0,29 mmol, 0,05 g). ESI/MS (m/e, %): 359 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico Se obtuvo (0,07 g, 87% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa B) partiendo de 0,084 g de 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,58 (m, 2 H) 0,76 -0,99 (m, 2 H) 1,76 -2,06 (m, 1 H) 6,92
8,09 (m, 9 H) 8,22 -8,68 (m, 2 H). ESI/MS (m/e, %): 331 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�0�
HO O
H N
N
Acido 5-meti1-2-(quino1in-3-i1amino)benzoico
A. 5-Metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzoato de etilo Se obtuvo (0,845 g, 97% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 (etapa B) partiendo
de 2-amino-5-metilbenzoato de etilo (0,395 g, 2,20 mmol) y 3-bromoquinolina (0,46 g, 2,20 mmol). ESI/MS (m/e, %): 307 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,542 g, rendimiento 86%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 (etapa B) partiendo de 5metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,845 g, 2,1 mmol).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,3 (s, 3H), 7,3 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,9 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,1 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,8 (d, J=2,7 Hz, 1H), 9,7 (s, 1H), 13,2 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 279 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�0�
Acido 5-meti1-2-(5,�,�,�-tetrahidroquino1in-3-i1amino)benzoico
Se someti6 una soluci6n de acido 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzoico (Ejemplo 16) (1,08 mmol, 0,30g) en TFA (2,5 ml) a hidrogenaci6n a presi6n (58 psi) con PtO2 (0,11 mmol, 0,028 g) como catalizador hasta que desapareci6
10 todo el material de partida. Despues de filtrar la mezcla de reacci6n, se concentr6 y volvi6 a disolver en agua. El pH se ajust6 a 4-5 mediante adici6n de NaOH 2N y se form6 un s6lido. Este s6lido amarillo formado era el compuesto deseado (0,249 mg, 79% de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,8 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,9 (t, J=6,2 Hz, 2H), 7,2 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,4 (d, J=1,7 Hz, 1H), 9,4 (s, 1 H), 13,3 (s,
15 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 283 [(M�1)�, 100].
Ejemp1o�0�
Cl
Acido 2-(5-c1oro-2-feni1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
20 A. 2-(5-Cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Se obtuvo (0,008 g, 3% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (etapa A) partiendo del Intermedio 20B (0,58 mmol, 0,230 g) y acido fenilbor6nico (0,87 mmol, 0,106 g). ESI/MS (m/e, %): 395 [(M�1)�, 100]
B. Acido 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 25 Se obtuvo (0,025 g, 34% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (etapa B) partiendo de 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,17 mmol, 0,068 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,20 (s, 3H), 7,19 -7,71 (m, 8H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,48
(s,1 H). ESI/MS (m/e, %): 339 [(M�1)�, 100]
30 Ejemp1o�0� Acido 5-cic1opropi1-2-(5,�-difeni1piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(5, 6-difenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo Se obtuvo (0,09 g, 38% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa A) partiendo del
5 Intermedio 9 (0,71 mmol, 0,16 g) y el Intermedio 5 (0,55 mmol, 0,135 g). ESI/MS (m/e, %): 435 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(5, 6-difenilpiridin-3-ilamino) benzoico Se obtuvo (0,035 g, 42% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa B) partiendo de 0,090 g (0,21 mmol) de 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo. 10 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,65 (d, 2 H) 0,90 (d, 2 H) 1,75 -1,99 (m, 1 H) 7,06 -7,41 (m, 12 H)
7,61 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,62 (s, 1 H). ESI/MS (m/e, %): 407 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�2�
15 Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2,�-dif1uorofeni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 8 (0,90 g, 5,77 mmol) y el Intermedio 24 (1,38 g, 5,09 mmol), Cs2CO3 (12,18 mmol, 3,97 g), xanthpos (1,02 mmol, 0,59 g) y Pd2(dba)3 (0,51 mmol, 0,47 g) en dioxano (30 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua acidulada y acetato de etilo. La fase organica se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y se elimin6 el disolvente. La
20 mezcla bruta se tritur6 con DCM dando 1,145 g (61% de rendimiento) del producto esperado.
RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2H) 0,9 (m, 2H) 1,9 (m, 1H) 7,2 (m, 3H) 7,4 (m, 1H) 7,6 (m, 1H) 7,7 (d, J=2,3 Hz, 1H) 8,8 (s, 2H) 9,5 (s, 1H) 13,3 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 368 [(M�1), 100].
Ejemp1o�20
HO O H
N
N
Acido 5-cic1opropi1-2-(5-meti1piridin-3-i1amino)�benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo Se obtuvo (0,11 g, 42% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa A) partiendo del
Intermedio 9 (0,89 mmol, 0,2 g) y 5-metilpiridin-3-amina (0,89 mmol, 0,096 g). 30 ESI/MS (m/e, %): 297 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3-ilamino) benzoico
Se disolvi6 el residuo s6lido obtenido en la etapa A en 4 ml de etanol y se anadieron 0,4 ml de soluci6n acuosa 2N de NaOH. La mezcla se agit6 a 25°C durante 16 horas, el disolvente se evapor6 y el s6lido obtenido se suspendi6 en agua. Se llev6 el pH a 6,5 y se extrajo con CHCl3 proporcionando 0,06 g (rendimiento 60%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 0,59 (d, 2H), 0,90 (d, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 7,16 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,26 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 269 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�22
HO O H N
N O
N
Acido 2-(2-(3-cic1opropoxifeni1)pirimidin-5-i1amino)-5-cic1opropi1benzoico
A. 2-(2-(3-Ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 17 (0,305 g, 1 mmol) y el Intermedio 25 (0,260 g, 1 mmol), K2CO3 2M (1,98 mmol, 1 ml) y Pd(PPh3)4 (0,1 mmol, 0,114 g) en dioxano (7 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. La fase organica se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y se elimin6 el disolvente. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,205 g (49% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 402 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
Se obtuvo (0,136 g, rendimiento 64%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 (etapa B) partiendo de 2(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,7 (m, 4H), 0,9 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 7,1 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,2 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,3 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,4 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,8 (m, 2H), 9,6 (s, 1H), 13,2 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 388 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�23
O OH H
N
N
N
O
Acido 5-meti1-2-(�-morfo1inopiridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Metil-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
Se anadi6 morfolina (0,55 mmol, 0,050 g) a una soluci6n del Intermedio 15 (0,28 mmol, 0,1 g) en etoxietanol (1 ml). La mezcla se calent6 a 130°C durante 16 horas en un tubo sellado. Se anadieron 0,050 g (0,55 mmol) de morfolina y la mezcla se calent6 a 130°C durante otras 24 horas. El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 por SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,056 g (55% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 370 [(M�1) , 100]
B. Acido 5-metil-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoico
Se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora una soluci6n de ester terc-butilico del acido 5-metil-2-(6morfolinopiridin-3-ilamino)benzoico en TFA (0,6 ml, 7,58 mmol). El disolvente se evapor6 y el residuo se tritur6 en eter dietilico. El s6lido formado se separ6 por filtraci6n proporcionando 0,047 g (73% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 314 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�24
Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-morfo1inopiridin-3-i1amino)benzoico
5 Se obtuvo (0,060 g, 17% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 partiendo del Intermedio 16 (1,06 mmol, 0,400 g) y morfolina (1,17 mmol, 0,102 ml).
RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,19 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,99 (m, 4H), 3,54 -3,91 (m, 4H), 6,93 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,62 - 10,25 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 328 [(M�1) , 100]
10 Ejemp1o�25
Acido 5-cic1opropi1-2-(�-cic1opropi1-5-feni1piridin-3-i1amino)�benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo Se obtuvo (0,025 g, 44% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa A) partiendo del
15 Intermedio 9 (0,16 mmol, 0,035 g) y el Intermedio 6 (0,14 mmol, 0,03 g). ESI/MS (m/e, %): 399 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico Se obtuvo (0,005 g, 22% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa B) partiendo de 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo (0,025 g, 0,06 mmol). 20 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,55 -0,71 (m, 2H), 0,78 -0,99 (m, 4H), 1,07 -1,20 (m, 2H), 1,76
1,93 (m, 1H), 1,96 - 2,23 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,33 -7,56 (m, 6H), 7,78 (s, 1H), 8,28 -8,57 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 371 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�2�
25 Acido 2-(�-(2-cic1opropi1feni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(2-Clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 95%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (etapa A) partiendo del Intermedio 16 (0,53 mmol, 0,200 g) y acido 2-clorofenilbor6nico (0,79 mmol, 0,124 g).
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,62 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,90 -7,59 (m, 7H), 7,74 (m, 1H), 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 409 [(M�1) , 96].
B. 2-(6-(2-Ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
5 Se obtuvo (0,152 g, 63% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 (etapa C) partiendo de 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,49 mmol, 0,200 g) y acido ciclopropilbor6nico (1,47 mmol, 0,126 g).
ESI/MS (m/e, %): 409 [(M�1) , 96].
C. 2-(6-(2-Ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido
10 Se obtuvo (0,012 g, 10% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (etapa B) partiendo de 2-(6-(2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,150 g, 0,37 mmol).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,59 -0,68 (m, 2H), 0,78 (d, J=8,61 Hz, 2H), 1,47-1,60 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,91 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=7,43, 1,17 Hz, 1H), 7,20 (t, J=6,85 Hz, 1H), 7,25 -7,35 (m, 3H), 7,58 (d, J=2,35 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,74 Hz, 1H).
15 ESI/MS (m/e, %): 359 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�2�
Acido�2-(�-(2-cianofeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(2-Cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo 20 Se obtuvo (0,164 g, 34% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (etapa A) partiendo del Intermedio 16 (1,06 mmol, 0,400 g) y acido 2-cianofenilbor6nico (1,59 mmol, 0,233 g). RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,29 -1,70 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,43 8,07 (m, 6H), 8,40 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 400 [(M�1) , 100] 25 B. Acido 2-(6-(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,013 g, 10% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (etapa B) partiendo de 2-(6-(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,164 g, mmol). RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,19 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,50-7,7 (m, 3H), 7,70
7,87 (m, 2H), 7,90-8,00 (m, 1H) 8,39 (s, 1H). 30 ESI/MS (m/e, %): 344 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�2�
Acido 2-(2-(3-c1orofeni1)pirimidin-5-i1amino)-5-cic1opropi1benzoico
A. 2-(2-(3-Clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo
Se obtuvo (0,433 g, 61% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (etapa A) partiendo del Intermedio 17 (0,99 mmol, 0,300 g) y acido 3-clorofenilbor6nico (0,99 mmol, 0,155 g).
ESI/MS (m/e, %): 380 [(M�1)�, 100], 368 [(M�1)�, 35]
B. Acido 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico Se obtuvo (0,217 g, rendimiento 60%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 2(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,433 g, 0,60 mmol).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,3 (m, 2H), 8,8 (s, 2H), 9,5 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).G ESI/MS (m/e, %): 366 [(M�1)�, 100], 368 [(M�1)�, 35]
Ejemp1o�2�
O OH H
N
N
F
F F
Acido 5-meti1-2-(�-feni1-5-(trif1uorometi1)piridin-3-i1amino)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 130°C durante la noche, en atm6sfera de argon, una mezcla de acido 2-bromo-5metilbenzoico (0,57 mmol, 0,120 g), Intermedio 1 (1,12 mmol, 0,265 g), carbonato potasico (1,12 mmol, 0,153 g), Cu2O (0,06 mmol, 0,008 g) y Cu (0,06 mmol, 0,004 g) en DME (2 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de CH2Cl2/ MeOH proporcionando 0,120 g (57% de rendimiento) del compuesto esperado.
ESI/MS (m/e, %): 373 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�3�
O OH H
N N
N
Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-(piperidin-0-i1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,163 g, 47% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 partiendo del Intermedio 16 (1,06 mmol, 0,400 g) y piperidina (1,16 mmol, 0,115 ml).
RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,43 -1,78 (m, 6H), 2,07 -2,30 (m, 6H), 2,74 -3,11 (m, 4H), 6,92 (d, J=8,69 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,69, 2,15 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,01 (d, J=2,73 Hz, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 326 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�30
O OH H
N N
N
Acido 2-(�-(azepan-0-i1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,089 g, 21% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 partiendo del Intermedio 16 (1,06 mmol, 0,400 g) y azepan (1,17 mmol, 0,132 g).
RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,49 -1,84 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,00 -3,63 (m, 4H), 6,84 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,59, 1,95 Hz, 1H), 7,34 (d, J=2,73 Hz, 1H), 7,59 -7,72 (m, 1H), 7,82 -8,05 (m, 1H), 9,20 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 340 [(M�1) , 100]
Ejemp1o 32
O OH H N
N
O
Acido 2-(�-(3-metoxifeni1)-5-feni1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Se obtuvo (0,100 g, 29% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa A) partiendo del
Intermedio 10 (0,81 mmol, 0,161 g) y el Intermedio 7 (0,81 mmol, 0,223 g). ESI/MS (m/e, %): 439 [(M�1) , 100]
B. Acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,060 g, 64% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa B) partiendo de 0,23 mmol (0,100 g) de 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,24 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 6,76-6,84 (m, 3H), 7,09-7,14 (t, 1H), 7,21-7,38 (m, 7H), 7,56-7,58 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,55-8,57 (d, 1H), 9,53 (s ancho, 1H). ESI/MS (m/e, %): 411 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�33
HO O H
N N
N
Acido 2-(2,3'-bipiridin-5-i1amino)-5-cic1opropi1benzoico
A. 2-(2,3'-Bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo Se obtuvo (0,067 g, 49% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (etapa A) partiendo
del Intermedio 18 (0,45 mmol, 0,155 g) y acido piridin-3-ilbor6nico (0,67 mmol, 0,082 g). ESI/MS (m/e, %): 346 [(M�1) , 100]
B. Acido 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
Se obtuvo (0,064 g, rendimiento 79%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 2(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,067 g, 0,19 mmol).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 7,2 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,3 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,5 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,7 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1H), 8,0 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,4 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,6 (m, 2H), 9,2 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 13,2 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 332 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�34
HO O
H
N
N Cl
N
Acido 2-(3'-c1oro-2, 4'-bipiridin-5-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(3'-Cloro-2, 4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 120°C durante 18 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 15 (0,77 mmol, 0,28 g), 3-cloro-4-(tributilestannil)piridina (0,86 mmol, 0,345 g), PdCl2(PPh3)2 (0,08 mmol, 0,055 g) y CuI (0,16 mmol, 0,03 g) en dioxano (4 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. La fase organica se evapor6 y el residuo bruto se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de diclorometano/ metanol proporcionando 0,3 g (rendimiento 98%) del derivado ester correspondiente.
ESI/MS (m/e, %): 396[(M�1) , 100].
B. Acido 2-(3'-cloro-2, 4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Se disolvi6 el residuo s6lido obtenido en la etapa A en 3 ml de acido trifluoroacetico y se agit6 durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 y residuo s6lido se tritur6 con una mezcla de eter isopropilico/hexano. El s6lido se separ6 por filtraci6n proporcionando 0,16 g (rendimiento 62%) del producto esperado.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (s, 3H), 7,25 -7,44 (m, 3H), 7,65 -7,72 (m, 1H), 7,72 -7,83 (m, 3H), 8,53 -8,67 (m, 2H).
ESI/MS (m/e, %): 340 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�35
O OH H
N
N N
Acido 5-meti1-2-(3-meti1-2,2'-bipiridin-5-i1amino)benzoico
Se anadi6 2-(tributilestannil)piridina (1,56 mmol, 0,574 g) a una soluci6n del Intermedio 16 (1,07 mmol, 0,403 g) en DMF (7 ml). Se hizo borbotear nitr6geno a su traves y se anadi6 Pd(PPh3)4 (0,08 mmol, 0,091 g). Se calent6 en el microondas a 120°C durante 5h. Se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente y se verti6 en agua. Se extrajo con acetato de etilo y la fase organica se lav6 con agua y salmuera. Se sec6, se filtr6 y se concentr6 a vacio. El producto bruto se purific6 por cromatografia en columna (SiO2, hexano: acetato de etilo 1:1) proporcionando 0,310 g (77% de rendimiento) del producto esperado.
RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,50 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,23 -7,43 (m, 3H), 7,52 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,89 (d, J=3,51 Hz, 2H), 8,39 (d, J=2,34 Hz, 1H), 8,63 (d, J=5,08 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 320 [(M�1) , 100]
Ejemp1o�3�
HO O H
N
N
F F
Acido 2-(5,�-dif1uoropiridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(5, 6-Difluoropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Se obtuvo (0,13 g, rendimiento 84%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa A) partiendo del
Intermedio 11 (0,48 mmol, 0,1 g) y 5-cloro-2,3-difluoropiridina (0,48 mmol, 0,072 g). ESI/MS (m/e, %): 321[(M�1) , 100].
B. Acido 2-(5, 6-difluoropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se disolvi6 el residuo s6lido obtenido en la etapa A en 0,78 ml de acido trifluoroacetico y se agit6 durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 y el residuo s6lido se tritur6 con una mezcla de eter isopropilico/hexano. El s6lido se separ6 por filtraci6n proporcionando 0,01 g (rendimiento 15%) del producto esperado.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,32 (s, 3 H) 6,86 -7,15 (m, 1 H) 7,37 -7,68 (m, 1 H) 7,88 (s, 2 H) 9,22 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 325 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�3�
O OH H N
O
Acido 2-(�-(3-metoxifeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla de 5-bromo-2-(3metoxifenil)piridina (Intermedio 27, 0,91 mmol, 0,23 g), 2-aminobenzoato de etilo (Intermedio 33, 0,91 mmol, 0,15 g), BINAP (0,05 mmol, 0,028 g), Pd2(dba)3 (0,05 mmol, 0,042 g) y NaOtBu (1,82 mmol, 0,175 g) en tolueno (4 ml). El disolvente se evapor6 y el residuo s6lido se tritur6 con soluci6n acuosa de HCl 2N y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,078 g (rendimiento 26%) del compuesto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,93 (s, 3H), 6,84-6,90 (m, 1H), 6,97-7-01 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,09-8,12 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,67 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 321 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�3�
O OH
N N
OEt
Acido 2-(�-(3-etoxifeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,070 g, rendimiento 19%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 54 (1,09 mmol, 0,180 g) y el Intermedio 28 (1,09 mmol, 0,303 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,42-1,47 (t, 3H), 4,11-4,16 (c, 2H), 6,82-6,86 (t, 1H), 6,94-6,97 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,68-7,76 (m, 2H), 8,07-8,10 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,72 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 335 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�3� Acido 2-(�-(3-etoxifeni1)piridin-3-i1amino)-5-f1uorobenzoico
Se obtuvo (0,090 g, rendimiento 43%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 53 (0,59 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 28 (0,59 mmol, 0,164 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,32-1,37 (t, 3H), 4,05-4,12 (c, 2H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,90-7,93 (d, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 9,52 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 353 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�4�
10 Acido�2-(�-(3-etoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,050 g, rendimiento 20%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 54 (0,91 mmol, 0,165 g) y el Intermedio 29 (0,91 mmol, 0,265 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,40-1,44 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,08-4,13 (c, 2H), 6,79-6,83 (t, 1H), 6,946,97 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,79 (s 15 ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 349 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�40
Acido 2-(�-(3-etoxifeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
20 Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 51%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 55 (0,84 mmol, 0,150 g) y el Intermedio 28 (0,91 mmol, 0,233 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,45 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,15 (c, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 349 [(M�1) , 100].
25 Ejemp1o�42
Acido 2-(�-(3-etoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,036 g, rendimiento 18%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 55 (0,56 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 29 (0,56 mmol, 0,163 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,38-1,43 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,07-4,12 (c, 2H), 6,93-6,96 (d, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,33-7,37 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,10 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 363 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�43
Acido 2-(�-(3-etoxi-2-f1uorofeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
10 Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 46%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 54 (0,91 mmol, 0,165 g) y el Intermedio 31 (0,91mmol, 0,269g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,49 (t, 3H), 4,16 (c, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,32-7,49 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 353 [(M�1) , 100].
15 Ejemp1o�44
Acido 2-(�-(3-etoxifeni1)-4-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,158 g, rendimiento 78%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 55 (0,56 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 30 (0,56 mmol, 0,292 g).
20 δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,32-1,37 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,07-4,12 (c, 2H), 6,866,94 (m, 2H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,32-7,38 (t, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,47 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 363[(M�1) , 100].
Ejemp1o�45
Acido�2-(�-(3-etoxifeni1)-4-meti1piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,070 g, rendimiento 33%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 54 (0,61 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 30 (0,61 mmol, 0,176 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,43-1,48 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,12-4,19 (c, 2H), 6,77-6,82 (t, 1H), 6,89
30 6,97 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,06-8,08 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,31 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 349 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�4�
Acido 5-bromo-2-(�-(3-etoxifeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,072 g, rendimiento 40%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo de 2-amino-55 bromobenzoato de metilo (0,43 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 28 (0,43 mmol, 0,121 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, MeOD): 1,30-1,34 (t, 3H), 3,98-4,05 (c, 2H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,12-7,15 (d, 1H), 7,13-7,26 (t, 1H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,68-7,73 (m, 2H), 8,00-8,02 (m, 1H), 8,39 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 413 [(M�1) , 100]; 415 [(M�1) , 97,4].
Ejemp1o�4�
Cl
Acido 5-c1oro-2-(�-(3-etoxifeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,081 g, rendimiento 41%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo de 2-amino-5clorobenzoato de metilo (0,54 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 28 (0,54 mmol, 0,150 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,32-1,37 (t, 3H), 4,05-4,13 (c, 2H), 6,93-6,96 (d, 1H), 7,26-7,28 (d, 15 1H), 7,33-7,39 (t, 1H), 7,44-7,47 (d, 1H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,93-7,96 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,71 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): [369 (M�1), 100; 371(M�1), 32].
Ejemp1o�4�
20 Acido�2-(�-(5-etoxi-2-f1uorofeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,040 g, rendimiento 19%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 37 partiendo del Intermedio 54 (0,61 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 32 (0,61 mmol, 0,179 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,43 (t, 3H), 4,10 (c, 2H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,62 (s, 1H).
25 ESI/MS (m/e, %): 353 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�4�
Acido 2-(�-(3-etoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-(trif1uorometi1)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 29 (0,66 mmol, 0,194 g), Intermedio 59 (0,66 mmol, 0,155 g), BINAP (0,07 mmol, 0,041 g), Pd2(dba)3 (0,03 mmol, 0,030 g) y NaOtBu (1,66 mmol, 0,159 g) en tolueno (4 ml). El disolvente se evapor6 y el residuo s6lido se tritur6 con soluci6n acuosa de HCl 2N y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se disolvi6 en etanol (3 ml) y se anadieron 0,2 ml de NaOH acuoso 2N y se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. El residuo s6lido se tritur6 con agua, se neutraliz6 con soluci6n acuosa de HCl 2N y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,061 g (rendimiento 21%) del compuesto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,31-1,35 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,02-4,06 (c, 2H), 6,91-6,94 (d, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,42 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 417 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�5�
O OH
H N N
F
OMe
F F
Acido 2-(�-(3-metoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-(trif1uorometi1)benzoico
Se obtuvo (0,050 g, rendimiento 27%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 49 partiendo del Intermedio 59 (0,43 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 33 (0,43 mmol, 0,12 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,32 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,93-6,96 (d, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,327,35 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 12,15 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 403 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�50
O OH
H N N
OMe
Acido 2-(�-(3-metoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 33 (2,55 mmol, 0,71 g), Intermedio 55 (2,57 mmol, 0,46 g), BINAP (0,25 mmol, 0,158 g), Pd2(dba)3 (0,13 mmol, 0,116 g) y NaOtBu (6,35 mmol, 0,610 g) en tolueno (20 ml). El disolvente se evapor6, el residuo s6lido se suspendi6 en agua, se llev6 el pH a 6,5 y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo proporcionando 0,580 g (rendimiento 65%) del compuesto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 349 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�52
O OH H
N
N
OMe
Acido 2-(�-(3-metoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-�-meti1benzoico
Se obtuvo (0,085 g, rendimiento 32%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 partiendo del Intermedio 56 (0,76 mmol, 0,212 g) y el Intermedio 33 (0,76 mmol, 0,136 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,74-6,76 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,32-7,36 (t, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,43 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 349[(M�1) , 100].
Ejemp1o�53
Acido 5-f1uoro-2-(�-(3-metoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,043 g, rendimiento 22%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 partiendo del Intermedio 10 53 (0,53 mmol, 0,148 g) y el Intermedio 33 (0,53 mmol, 0,090 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,31 (s, 3H), 3,78 (S, 3H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,317,36 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62-7,65 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 353 [ (M�1) , 100].
Ejemp1o�54
Acido 2-(�-(5-etoxi-2-f1uorofeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,110 g, rendimiento 37%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 partiendo del Intermedio 55 (0,81 mmol, 0,240 g) y el Intermedio 32 (0,82 mmol, 0,147 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,39 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,12 (c, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 20 7,36 (s, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,80 (m, 3H), 8,64 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 367 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�55
Acido 2-(�-(2-f1uoro-5-metoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
25 A. 2-(6-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 64 (0,14 mmol, 0,050 g), acido 2-fluoro-5-metoxifenilbor6nico (0,14 mmol, 0,024 g), PdCl2dppf.DCM (0,01 mmol, 0,012 g) y Cs2CO3 (0,43 mmol, 0,140 g) en una mezcla 4:1 de dioxano/agua (1,5 ml). El disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 sobre un cartucho SCX eluyendo con MeOH:NH3 10:1 y proporcionando 0,048 g del derivado ester
30 correspondiente.
ESI/MS (m/e, %): 395 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se disolvi6 el residuo s6lido obtenido en la etapa en 2 ml de etanol y se anadieron 0,150 ml de soluci6n acuosa 2N de NaOH. La mezcla se calent6 a 60°C durante 2 horas, el disolvente se evapor6 y el s6lido obtenido se suspendi6 en agua. Se llev6 el pH a 6,5 y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 sobre un cartucho SCX eluyendo con MeOH/NH3 10:1 proporcionando 0,030 g (rendimiento 67%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 367 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�5�
O OH
H N N
Acido 2-(�-(2-f1uorofeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,08 g, rendimiento 28%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 partiendo del Intermedio 55 (0,85 mmol, 0,213 g) y el Intermedio 34 (0,0,85 mmol, 0,140 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 2,25 (s, 3H), 7,27-7,35 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,58 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 323 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�5�
O OH
H N N
OMe
Ph
Acido 2-(�-(3-metoxifeni1)-5-feni1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(3-Metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
En un tubo schlenck, se calent6 a 110°C durante 12 horas, en atm6sfera de argon, una mezcla del Intermedio 10 (0,81 mmol, 0,161 g), Intermedio 7 (0,81 mmol, 0,223 g), Cs2CO3 (1,13 mmol, 0,369 g), xanthpos (0,16 mmol, 0,094 g) y Pd2(dba)3 (0,08 mmol, 0,074 g) en dioxano (3 ml). Despues de filtrar sobre Celite, el disolvente se evapor6 y la mezcla bruta se purific6 sobre SiO2 eluyendo con hexano/acetato de etilo proporcionando 0,100 g (rendimiento 28%) del derivado ester correspondiente.
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,41-1,46 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,35-4,42 (c, 2H), 6,77-6,80 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,92-6,94 (d, 1H), 7,11-7,14 (s, 1H), 7,19-7,35 (m, 7H), 7,59-7,61 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61-7,63 (d, 1H), 9,52 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 439 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se disolvi6 en etanol (5 ml) el residuo s6lido obtenido en la etapa A y se anadi6 soluci6n acuosa 2N de NaOH (0,250 ml). La mezcla se calent6 a 60°C durante 2 horas, el disolvente se evapor6 y el s6lido obtenido se suspendi6 en agua. Se llev6 el pH a 6,5 y se extrajo con CHCl3. La mezcla bruta se purific6 sobre a SiO2 eluyendo con DCM/MeOH al 2% proporcionando 0,060 g (rendimiento 63%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,24 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 6,75-6,84 (m, 2H), 7,09-7,15 (t, 1H), 7,207,24 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,60 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 411 [ (M�1) , 100].
Ejemp1o�5� Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-feni1piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo Se obtuvo (1g, rendimiento 57%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del
5 Intermedio 10 (5,03 mmol, 1 g) y el Intermedio 2 (5,05 mmol, 0,93 g). ESI/MS (m/e, %): 347 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico Se obtuvo (0,51 g, rendimiento 52%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 5metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo (1g, 3,18 mmol).
10 δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,39-7,56 (m, 6H), 7,82 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 319 [(M�1), 100].
Ejemp1o�5�
15 Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-(3-(trif1uorometoxi)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo Se obtuvo (0,083 g, rendimiento 38%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 10 (0,50 mmol, 0,1 g) y el Intermedio 41 (0,50 mmol, 0,135 g). ESI/MS (m/e, %): 431 [(M�1) , 100]. 20 B. Acido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico Se obtuvo (0,50 g, rendimiento 64%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 5metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,083g, 0,19 mmol). δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,34 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H),
7,63-7,65 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 8,46 (d, 1H). 25 ESI/MS (m/e, %): 403 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
Acido 2-(5-cic1opropi1-�-(3-metoxifeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(5-Ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
30 Se obtuvo (0,047 g, rendimiento 27%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 10 (0,42 mmol, 0,082 g) y el Intermedio 42 (0,42 mmol, 0,100 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 0,68-0,73 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,42-1,46 (t, 3H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,35-4,42 (c, 2H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 403 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,32 g, rendimiento 73%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 2(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,047g, 0,12 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 0,72-0,76 (m, 2H), 0,90-0,93 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 6,93-6,96 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,34-7,38 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,45 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 375 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��0
O OH H
N N
O
F
Acido 2-(�-(2-f1uoro-5-isopropoxifeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,065 g, rendimiento 17%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 partiendo del Intermedio 55 (1 mmol, 0,180 g) y el Intermedio 35 (1 mmol, 0,311 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,34-1,36 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,55-4,64 (m, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,04-7,10 (t, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,62 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 381 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��2
O OH
H N N
O
Acido 2-(�-(3-isopropoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,204 g, rendimiento 67%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 10 (0,76 mmol, 0,183 g) y el Intermedio 43 (0,76 mmol, 0,150 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,34-1,36 (d, 6H), 1,41-1,45 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,34-4,41 (c, 2H), 4,57-4,65 (m, 1H), 6,89-6,92 (d, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,31-7,35 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,39 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 405 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,140 g, rendimiento 73%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 2(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,204g, 0,50 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,26-1,28 (d, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,60-4,68 (m, 1H), 6,896,93 (d, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,52 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 377 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��3
Acido�2-(�-(3-cic1opropoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(3-Ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
5 Se calent6 a 130°C durante 2 horas en un horno de microondas una mezcla del Intermedio 16 (0,66 mmol, 0,250 g), Intermedio 25 (0,99 mmol, 0,257 g), Pd(PPh3)4 (0,06 mmol, 0,075 g) y K2CO3 (2,32 mmol, 0,320 g) en DMF (7 ml). La mezcla se filtr6 a traves de Celite y se evapor6 el disolvente. La mezcla bruta se purific6 sobre a SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo y proporcionando 0,110 g (rendimiento 92%) del derivado ester correspondiente.
10 δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,74 -0,79 (m, 2 H), 0,79 -0,86 (m, 2 H), 1,62 (s, 9 H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,57 -3,90 (m, 1H), 6,97 -7,24 (m, 4H), 7,27 -7,49 (m, 3H), 7,68 -7,81 (m, 1H), 8,46 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 431 [(M�1) , 92].
B. Acido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
15 Se disolvi6 el residuo s6lido obtenido en la etapa A en 1,5 ml de acido trifluoroacetico y se agit6 durante 45 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 y el residuo s6lido se tritur6 con una mezcla de eter dietilico/hexano. El s6lido se separ6 por filtraci6n proporcionando 0,093 g (rendimiento 74%) del producto esperado.
δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 0,69 (m, 2H), 0,75 -0,89 (m, H), 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 7,15 -7,57 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
20 ESI/MS (m/e, %): 375 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��4
Acido�2-(�-(2-c1orofeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(2-Clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo 25 Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 95%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa A) partiendo del Intermedio 16 (0,53 mmol, 0,200 g) y acido 2-clorofenilbor6nico (0,79 mmol, 0,124 g).
δ RMN de 1H (200 MHz, CDCl3):1,62 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,90 -7,59 (m, 7H), 7,74 (m, 1H), 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 409 [(M�1) , 96].
30 B. Acido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,088 g, rendimiento 51%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 2(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,150 g, 0,37 mmol). δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,10 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 7,16 -7,70 (m, 6H), 7,70 -7,89 (m, 2H), 8,44 (m, 1H), 9,56 (s, 1H). 35 ESI/MS (m/e, %): 353 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��5 Acido 2-(�-(3-carbamoi1feni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(3-Carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Se obtuvo (0,210 g, rendimiento 91%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa A) partiendo del
5 Intermedio 10 (0,60 mmol, 0,120 g) y el Intermedio 44 (0,59 mmol, 0,135 g). ESI/MS (m/e, %): 390 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,140 g, rendimiento 64%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 2(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,235 g, 0,6 mmol).
10 δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,43 (m, 1H). ESI/MS (m/e, %): 362 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
15 Acido 2-(�-(2-f1uoro-5-metoxifeni1)-4-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Se obtuvo (0,150 g, rendimiento 54%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 10 (0,76 mmol, 0,150 g) y el Intermedio 46 (0,76 mmol, 0,175 g). ESI/MS (m/e, %): 395 [(M�1) , 100]. 20 B. Acido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,076 g, rendimiento 55%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 2
(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,150 g, 0,38 mmol). ESI/MS (m/e, %): 367 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
O OH H
N N O F 25 F F
Acido 2-(�-(3-metoxifeni1)-5-(trif1uorometi1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(3-Metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,055 g, rendimiento 43%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 10 (0,29 mmol, 0,058 g) y el Intermedio 45 (0,29 mmol, 0,078 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,42-1,46 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,36-4,43 (c, 2H), 6,97-7,00 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08-7,11 (d, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,88-7,90 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,39 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 431 [(M�1) , 100]. 5 B. Acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,022 g, rendimiento 42%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 2(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,055 g, 0,13 mmol). δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,96-7,01 (m, 3H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,297,37 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 8,67 (s, 1H). 10 ESI/MS (m/e, %): 403 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
Acido 2-(�-(3-(dimeti1carbamoi1)feni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(3-(Dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo 15 Se obtuvo (0,125 g, rendimiento 40%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del
Intermedio 10 (0,76 mmol, 0,150 g) y el Intermedio 47 (0,76 mmol, 0,195 g). ESI/MS (m/e, %): 418 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,060 g, rendimiento 50%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 220 (6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,125 g, 0,30 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,46-7,60 (m, 4H), 7,78 (m, 1H), 8,52 (m, 1H). ESI/MS (m/e, %): 390 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
Acido 2-(�-(3-isopropoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-3-meti1benzoico
A. 2-(6-(3-Isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc-butilo
Se obtuvo (0,25 g, rendimiento 94) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 62 (0,62 mmol, 0,197 g) yel Intermedio 43 (0,62 mmol, 0,150 g).
30 δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,31 (d, 3 H), 1,34 (d, 3 H), 1,56 (s, 9 H), 2,12 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,33 -4,71 (m, 1 H), 6,65 -6,91 (m, 2 H), 6,98 -7,13 (m, 3 H), 7,27 -7,41 (m, 2 H), 7,82 (dd, J=7,81 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=2,73 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 433 [(M�1) , 90].
B. Acido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoico
35 Se obtuvo (0,092 g, rendimiento 28%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 2(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc-butilo (0,25 g, 0,65 mmol).
δ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,28 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,53 -4,78 (m, 1 H), 6,93 - 7,14 (m, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 7,32 (t, J=7,44 Hz, 1 H), 7,42 (t, J=7,44 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 377 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
O OH H
N N
Acido 3-meti1-2-(5-meti1-�-feni1piridin-3-i1amino)benzoico
A. 3-Metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Se obtuvo (0,280 g, rendimiento 90%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 62 (0,82 mmol, 0,260 g) y el Intermedio 2 (0,81 mmol, 0,150 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,58 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 6,84 (d, J=2,73 Hz, 1H), 6,97 7,15 (m, J=7,61, 7,61 Hz, 1H), 7,28 -7,58 (m, 6H), 7,86 (m, 1H), 8,06 (d, J=2,73 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 375 [(M�1) , 90].
B. Acido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,120 g, rendimiento 42%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 3metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo (0,25 g, 0,67 mmol).
δ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,19 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,63 Hz, 1H), 7,47 7,61 (m, 6H), 7,77 (d, J=6,65 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,74 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
Ejemp1o��0
O OH H
N N
Cl
Acido 2-(�-(2-c1orofeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Se obtuvo (0,043 g, rendimiento 43%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa A) partiendo del Intermedio 15 (0,25 mmol, 0,090 g) y acido 2-clorofenilbor6nico (0,37 mmol, 0,058 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,62 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,467,49 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,54 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 395 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,020 g, rendimiento 54%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 2(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,042 g, 0,11 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,27 (s, 3H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,56-8,58 (d, 1H), 9,58 (s ancho, 1H). ESI/MS (m/e, %): 339 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��2 Acido 3-f1uoro-2-(�-(3-metoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)benzoico
A. 3-Fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo Se obtuvo (0,310 g, rendimiento 80%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del 5 Intermedio 63 (0,91 mmol, 0,250 g) y el Intermedio 48 (0,91 mmol, 0,195 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,60 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90-7,38 (m, 7H), 7,78 (d, J=7,81 Hz, 1H), 8,06 -8,45 (m, 1H), 9,05 (s, 1 H). ESI/MS (m/e, %): 409 [(M�1) , 97].
B. Acido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico 10 Se obtuvo (0,258 g, rendimiento 74%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 3fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo (0,300 g, 0,73 mmol).
δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,31 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,93 -7,69 (m, 7H,) 7,81 (d, J=7,81 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,08 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 353 [(M� 1) , 100].
15 Ejemp1o��3
Acido 5-cic1opropi1-2-(5-meti1-�-(3-(trif1uorometoxi)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo Se obtuvo (0,300 g, rendimiento 99%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del
20 Intermedio 9 (0,67 mmol, 0,150 g) y el Intermedio 41 (0,67 mmol, 0,179 g). ESI/MS (m/e, %): 457 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico Se obtuvo (0,300 g, rendimiento 68%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 5ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,125 g, 0,30 mmol).
25 δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 0,63 (cd, 2H), 0,90 (cd, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 7,12 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 8,46 (m, 1H). ESI/MS (m/e, %): 429 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��4
30 Acido 5-cic1opropi1-2-(5-meti1-�-feni1piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Se obtuvo (0,245 g, rendimiento 99%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 9 (0,67 mmol, 0,150 g) y el Intermedio 2 (0,67 mmol, 0,123 g).
ESI/MS (m/e, %): 373 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico 5 Se obtuvo (0,070 g, rendimiento 29%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 5ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,245 g, 0,67 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 0,63 (c, 2H), 0,90 (c, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38-7,58 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 8,51 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 345 [(M�1) , 100].
10 Ejemp1o��5
Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-(2-(trif1uorometi1)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
Se obtuvo (0,032 g, rendimiento 14%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa A) partiendo del 15 Intermedio 16 (0,53 mmol, 0,200 g) y acido 2-(trifluorometil)-fenilbor6nico (0,53 mmol, 0,151 g).
B. Acido 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico Se obtuvo (0,016 g, rendimiento 55%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 5metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo (0,032 g, 0,072 mmol). δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,01 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,28 -7,37 (m, 1H), 7,46 (d, J=6,25 Hz,
20 1H), 7,59 -8,02 (m, 5 H), 8,37 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H). ESI/MS (m/e, %): 387 [(M�1) , 96].
Ejemp1o���
Acido�2-(�-(3-c1orofeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
25 A. 2-(6-(3-Clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
Se obtuvo (0,165 g, rendimiento 76%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa A) partiendo del Intermedio 16 (0,53 mmol, 0,200 g) y acido 3-clorofenilbor6nico (0,53 mmol, 0,124 g).
B. Acido 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,118 g, rendimiento 83%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 230 (6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,165 g, 0,40 mmol).
δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 7,23 -7,42 (m, 1H), 7,43 -7,83 (m, 7H), 8,43 (d, J=2,73 Hz, 1H), 9,53 (s, 1 H). ESI/MS (m/e, %): 353 [(M�1) , 94].
Ejemp1o��� Acido 2-(�-(2-f1uorofeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(2-Fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
Se obtuvo (0,310 g, rendimiento 74%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa A) partiendo del 5 Intermedio 16 (1,06 mmol, 0,400 g) y acido 2-fluorofenilbor6nico (1,60 mmol, 0,224 g).
B. Acido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,262 g, rendimiento 74%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 2(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,310 g, 0,79 mmol). δ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,14 -7,65 (m, 6H), 7,68 -7,92 (m, 2H),
10 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,55 (s, 1 H). ESI/MS (m/e, %): 337 [(M�1) , 96].
Ejemp1o���
O OH H
N N N
Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-(quino1in-5-i1)piridin-3-i1amino)benzoico
15 A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
Se obtuvo (0,683 g, rendimiento 94%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa A) partiendo del Intermedio 16 (1,46 mmol, 0,550 g) y acido quinolin-5-ilbor6nico (2,19 mmol, 0,378 g).
B. Acido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico
Se obtuvo (0,562 g, rendimiento 85%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 520 metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo (0,583 g, 1,37 mmol).
Ejemp1o���
Acido�2-(3'-f1uoro-3-meti1-2,4'-bipiridin-5-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(3'-Fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo
25 En un tubo schlenck, se calent6 a 120°C durante 4,5 horas una mezcla del Intermedio 16 (1,46 mmol, 0,550 g), 3fluoro-4-(tributilestannil)piridina (1,46 mmol, 0,564 g), PdCl2dppf.DCM (0,15 mmol, 0,120 g) y CuI (0,42 mmol, 0,080 g) en DMF (10 ml). La mezcla se filtr6 a traves de Celite y el disolvente se evapor6. La mezcla bruta se extrajo entre acetato de etilo y agua. La fase organica se evapor6 y el residuo bruto se purific6 sobre SiO2 eluyendo con mezclas de hexano/acetato de etilo y proporcionando 0,360 g (rendimiento 62%) del derivado ester correspondiente.
30 ESI/MS (m/e, %): 394 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,291 g, rendimiento 72%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 2(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,351 g, 0,89 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,29 (s, 3H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,65-8,67 (m, 2H).
ESI/MS (m/e, %): 322 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-(pirazin-2-i1)piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
Se obtuvo (0,100 g, rendimiento 50%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 79 (etapa A) partiendo del Intermedio 16 (0,53 mmol, 0,200 g) y 2-(tributilestannil)pirazina (0,53 mmol, 0,196 g).
10 B. Acido�5-meti1-2-(5-meti1-�-(pirazin-2-i1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,048 g, rendimiento 56%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 5metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo (0,100 g, 0,25 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,20 -7,40 (m, 2H), 7,54 (dd, J=6,44, 4,88 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,44 (d, J=3,12 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,68 Hz, 1H), 8,70 (d,
15 J=1,95 Hz, 1H), 9,54 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 338 [(M�1) , 98].
Ejemp1o��0
Acido 5-cic1opropi1-2-(�-feni1-5-(trif1uorometi1)piridin-3-i1amino)benzoico
20 A. 5-Ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo Se obtuvo (0,043 g, rendimiento 28%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 9 (0,36 mmol, 0,080 g) y el Intermedio 1 (0,43 mmol, 0,084 g). ESI/MS (m/e, %): 427 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico 25 Se obtuvo (0,028 g, rendimiento 70%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 5
ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,043 g, 0,10 mmol). ESI/MS (m/e, %): 399 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��2
30 Acido 5-cic1opropi1-2-(�-(3-metoxifeni1)-5-(trif1uorometi1)piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo
Se obtuvo (0,518 g, rendimiento 55%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 9 (1,1 mmol, 0,250 g) y el Intermedio 45 (1,12 mmol, 0,300 g).
ESI/MS (m/e, %): 457 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico 5 Se obtuvo (0,070 g, rendimiento 27%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 5ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,518 g, 0,61 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 0,65 (c, 2H), 0,94 (c, 2H), 1,86 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,98-7,09 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,73 (m, 1H). ESI/MS (m/e, %): 429 [(M�1) , 100].
10 Ejemp1o��3
Acido 5-c1oro-2-(�-(2-f1uorofeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 80°C durante 14 horas, en atm6sfera de nitr6geno, una mezcla del Intermedio 65 (0,92 mmol, 0,300 g), acido 2-fluorofenilbor6nico (1,10 mmol, 0,154 g), Pd(PPh3)4 (0,06 mmol, 0,064 g) y K2CO3
15 (2,56 mmol, 0,354 g) en una mezcla de tolueno/metanol (12,5 ml, 4:1). La mezcla se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se evapor6. La mezcla bruta se purific6 sobre fase inversa usando un gradiente de disolvente de agua/acetonitrilo/metanol proporcionando 0,157 g (rendimiento 49%) del producto esperado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,4 (m, 5H), 7,9 (m, 4H), 8,7 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 13,6 (s, 1H).
20 ESI/MS (m/e, %): 343 [(M�1) , 100], 345 [(M�1) , 35]
Ejemp1o��4
Acido 5-c1oro-2-(�-(2-c1orofeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,083 g, rendimiento 29%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 partiendo del Intermedio 2565 (0,76 mmol, 0,250 g) y acido 2-clorofenilbor6nico (0,91 mmol, 0,143 g).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,3 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,6 (m, 2 H), 7,7 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,8 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H), 7,9 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,6 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 9,7 (s, 1 H), 13,6 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 359 [(M�1) , 100], 361 [(M�1) , 60], 363 [(M�1) , 15]
Ejemp1o��5
Cl
Acido 5-c1oro-2-(�-(quino1in-5-i1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,160 g, rendimiento 53%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 partiendo del Intermedio 65 (0,76 mmol, 0,250 g) y acido quinolin-5-ilbor6nico (0,91 mmol, 0,158 g).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,4 (m, 2H), 7,6 (dd, J=8,6, 3,9 Hz, 1H), 7,7 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,8 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,1 (d, J=8,6 Hz, 1H, 8,6 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,7 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,9 (m, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 376 [(M�1) , 100], 378 [(M�1) , 35]
Ejemp1o���
Acido 2-(�-(2-c1orofeni1)piridin-3-i1amino)-5-cic1opropi1benzoico
A. 2-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo Se obtuvo (0,141 g, rendimiento 62%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del
10 Intermedio 9 (0,58 mmol, 0,130 g) y el Intermedio 49 (0,58 mmol, 0,118 g). ESI/MS (m/e, %): 393 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico Se obtuvo (0,051 g, rendimiento 39%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 2
(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo (0,141 g, 0,36 mmol). 15 ESI/MS (m/e, %): 365 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
Acido 5-c1oro-2-(�-(2-(trif1uorometi1)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,064 g, rendimiento 21%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 partiendo del Intermedio
20 65 (0,76 mmol, 0,250 g) y acido 2-(trifluorometil)fenilbor6nico (0,83 mmol, 0,158 g). La mezcla se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se evapor6 y el material s6lido se lav6 con eter y metanol.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,3 (m, 3H), 7,7 (m, 5H), 8,0 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 393 [(M�1) , 100], 395 [(M�1) , 35].
Ejemp1o���
F
Acido 5-f1uoro-2-(�-(2-(trif1uorometi1)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
En un tubo schlenck, se calent6 a 130°C durante 14 horas, en atm6sfera de nitr6geno, una mezcla del Intermedio 52 (0,91 mmol, 0,200 g), acido 2-bromo-5-fluorobenzoico (0,94 mmol, 0,225 g), Cu (0,16 mmol, 0,010 g), Cu2O (0,06 mmol, 0,009 g), K2CO3 (1,01 mmol, 0,140 g) en dietoxietano (1,5 ml). La mezcla bruta se diluy6 con agua y acetato
30 de etilo y se filtr6 a traves de Celite. La fase organica se evapor6 y el residuo s6lido se purific6 por fase inversa usando un gradiente de disolvente de agua/acetonitrilo/metanol proporcionando 0,092 g (rendimiento 27%) del producto esperado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,4 (m, 2H), 7,4 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,6 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,5 (d, J=2,3 Hz, 1H), 9,6 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 377 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
Acido�2-(3'-f1uoro-2,4'-bipiridin-5-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,082 g, rendimiento 46%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 partiendo del Intermedio 55 (0,56 mmol, 0,100 g) y el Intermedio 37 (0,55 mmol, 0,253 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,27 (s, 3H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,86-7,89 (d, 1H), 10 7,97-8,01 (m, 1H), 8,49-8,51 (d, 1H), 8,63-8,66 (m, 2H), 9,63 (s ancho, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 324 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
Acido 2-(2-(2-f1uorofeni1)pirimidin-5-i1amino)-5-meti1benzoico
15 A. 2-(2-(2-Fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Se obtuvo (0,138 g, rendimiento 21%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del Intermedio 11 (1,41 mmol, 0,293 g) y el Intermedio 39 (1,42 mmol, 0,466 g). ESI/MS (m/e, %): 380 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico 20 Se obtuvo (0,060 g, rendimiento 63%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 2(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,138 g, 0,29 mmol).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,3 (m, 4H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,8 (s, 2H), 9,7 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 324 [(M�1) , 100].
25 Ejemp1o��0
Acido�2-(�-(2,�-dif1uorofeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(2,6-Difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo
Se obtuvo (0,133 g, rendimiento 48%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del 30 Intermedio 51 (0,76 mmol, 0,156 g) y el Intermedio 10 (0,76 mmol, 0,150 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,41-1,46 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,35-4,42 (c, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,41-7,44 (d, 1H), 7,63-7,67 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,64-8,66 (d, 1H), 9,50 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 369 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (0,080 g, rendimiento 65%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 2(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,133 g, 0,36 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H), 7,14-7,32 (m, 4H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,71-7,72 (d, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 8,54-8,55 (d, 1H). ESI/MS (m/e, %): 341 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��2
HO O H
N N Cl
N
Acido 2-(2-(2-c1orofeni1)pirimidin-5-i1amino)-5-cic1opropi1benzoico
A. 2-(2-(2-Clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo Se obtuvo (0,210 g, rendimiento 72%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del
Intermedio 23 (0,76 mmol, 0,202 g) y el Intermedio 57 (0,75 mmol, 0,165 g). ESI/MS (m/e, %): 380 [(M�1) , 100], 382 [(M�1) , 35].
B. Acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
Se obtuvo (0,170 g, rendimiento 81%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa B) partiendo de 2(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,210 g, 0,55 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,2 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 7,8 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,9 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,0 (m, 2 H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,4 (s, 2H), 10,0 (s, 1H), 13,8 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 366 [(M�1) , 100], 368 [(M�1) , 35].
Ejemp1o��3
HO O
H N N Cl
N
Acido 2-(2-(2-c1orofeni1)pirimidin-5-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(2-(2-Clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Se obtuvo (0,203 g, rendimiento 69%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 (etapa A) partiendo del
Intermedio 23 (0,74 mmol, 0,200 g) y el Intermedio 11 (0,75 mmol, 0,165 g). ESI/MS (m/e, %):396 [(M 1) , 100], 398 [(M�1) , 35].
B. Acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (0,170 g, rendimiento 97%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 (etapa B) partiendo de 2(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,203 g, 0,51 mmol).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 3H), 7,3 (d, J=3,9 Hz, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,8 (s, 2H), 9,5 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %):340 [(M�1) , 100], 342 [(M�1) , 35].
Ejemp1o��4
Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-(3-(pirro1idin-0-carboni1)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,050 g, rendimiento 39%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 partiendo del Intermedio 67 (0,31 mmol, 0,100 g) y acido 3-(pirrolidin-1-carbonil)fenilbor6nico (0,37 mmol, 0,082 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 0,59 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,87 (m, 1H),
10 7,27 (s, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 402 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��5
15 Acido 2-(�-(3-(cic1opropi1carbamoi1)feni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (0,055 g, rendimiento 44%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 partiendo del Intermedio 67 (0,31 mmol, 0,100 g) y acido 3-(ciclopropilcarbamoil)fenilbor6nico (0,38 mmol, 0,077 g).
δ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,84 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 4H), 7,27 (s, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,39 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 416 [(M�1) , 100].
Ejemp1o���
HO
O
H N NF
N
Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2-f1uorofeni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
Se obtuvo (0,140 g, rendimiento 39%) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 88 partiendo del Intermedio 25 39 (1,01 mmol, 0,255 g) y el Intermedio 57 (1,47 mmol, 0,261 g).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 0,6 (d, J=5,1 Hz, 2H), 0,9 (d, J=8,2 Hz, 2H), 1,9 (m, 1H), 7,2 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,0 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,8 (s, 2H), 9,5 (s, 1H) 13,2 (s, 1H).
ESI/MS (m/e, %): 350 [(M�1) , 100].
Ejemp1o��� Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2-(trif1uorometi1)feni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo Se obtuvo (0,290 g, 34% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa A) partiendo
5 del Intermedio 17 (1,89 mmol, 0,660 g) y acido 3-(trifluorometil) fenilbor6nico (2,89 mmol, 0,550 g). ESI/MS (m/e, %): 414 [(M�1)�, 100]
B. Acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico Se obtuvo (0,167 g, 63% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 5-ciclopropil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo (0,290 g, 0,64 mmol).
10 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,3 (m, 2 H) 7,8 (m, 5 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 400 [(M�1)�, 100]
Ejemp1o���
15 Acido�5-cic1opropi1-2-(2-o-to1i1pirimidin-5-i1amino)benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo Se obtuvo (rendimiento 34 %) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (etapa A) partiendo del Intermedio 17 y acido o-tolilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 360 [(M�1)�, 100] 20 B. Acido 5-ciclopropil-2-(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)benzoico Se obtuvo (rendimiento 77 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 5ciclopropil-2-(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (s, 1 H) 2,5 (s, 3 H) 7,2 (m, 5 H) 7,7 (d,
J=2,0 Hz, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) 25 ESI/MS (m/e, %): 346 [(M�1)�, 100]
Ejemp1o���
Acido 2-(2-(2-Cic1opropoxifeni1)pirimidin-5-i1amino)-5-cic1opropi1benzoico
A. 2-(2-(2-Ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo
Se obtuvo (rendimiento 72 %) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (etapa A) partiendo del Intermedio 17 y del Intermedio 69.
ESI/MS (m/e, %): 402 [(M�1)�, 100]
B. Acido 2-(2-(2-Ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico 5 Se obtuvo (rendimiento 75 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 2-(2-(2ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo.
1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (m, 8 H) 1,9 (m, 1 H) 3,9 (s, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,3 (m, 2 H) 7,4 (m, 2 H) 7,6 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 388 [(M�1)�, 100]
10 Ejemp1o�0��
HO O
H N NF
N
F
Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2,5-dif1uorofeni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo 15 Se obtuvo (rendimiento 62 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa A) partiendo del
Intermedio 17 y acido 2,5-difluorofenilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 382 [(M�1)�, 100]
B. Acido 5-ciclopropil-2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico Se obtuvo (rendimiento 88 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 520 ciclopropil-2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 1,9 (s, 1 H) 7,3 (m, 4 H) 7,7 (m, 2
H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) 13,3 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 368 [(M�1)�, 100]
Ejemp1o �0�0
Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2,3-dif1uorofeni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
A. 5-Ciclopropil-2-(2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo Se obtuvo (rendimiento 71 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa A) partiendo del
Intermedio 17 y acido 2,3-difluorofenilbor6nico. 30 ESI/MS (m/e, %): 382 [(M�1)�, 100]
B. Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2,3-dif1uorofeni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
Se obtuvo (rendimiento 93 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 5ciclopropil-2-(2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,3 (m, 3 H) 7,5 (m, 1 H) 7,7 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H)
ESI/MS (m/e, %): 368 [(M�1)�, 100]
Ejemp1o�0�2
HO O H
N NF
N
Cl
Acido 2-(2-(5-c1oro-2-f1uorofeni1)pirimidin-5-i1amino)-5-cic1opropi1benzoico
10 A. 2-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo Se obtuvo (rendimiento 70 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa A) partiendo del Intermedio 17 y acido 5-cloro-2-fluorofenilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 398 [(M�1) , 100], 400 [(M�1) , 35].
B. Acido 2-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico 15 Se obtuvo (rendimiento 45 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 2-(2-(5cloro-2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,2 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,4 (m, 2 H) 7,6 (m, 1 H) 7,7 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,0 (dd, J=6,7, 2,7 Hz, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) 13,3 (s, 1 H). ESI/MS (m/e, %): 384 [(M�1) , 100], 386 [(M�1) , 35].
20 Ejemp1o�0�3
Acido 5-meti1-2-(2-(2-(trif1uorometi1)feni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
A. 5-metil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de terc-butilo Se obtuvo (rendimiento 86 %) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 partiendo del Intermedio 11 y del
25 Intermedio 74. ESI/MS (m/e, %): 388 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-metil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
Se obtuvo (rendimiento 88 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36 (etapa B) partiendo de 5-metil-2(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de terc-butilo.
30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (s, 2 H) 7,7 (dd, J=7,8, 3,7 Hz, 1 H) 7,8 (s, 3 H) 7,9 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,6 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 374 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�0�4
HO
O
H N NF
N
CF3
Acido 5-cic1opropi1-2-(2-(2-f1uoro-5-(trif1uorometi1)feni1)pirimidin-5-i1amino)benzoico
5 A. 5-Ciclopropil-2-(2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo Se obtuvo (rendimiento 47 %) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (etapa A), partiendo del Intermedio 17 y acido 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 404 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
10 Se obtuvo (rendimiento 44 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 (etapa B) partiendo de 5ciclopropil-2-(2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de terc-butilo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,2 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H) 7,4 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 7,7 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,9 (dd, J=5,5, 3,5 Hz, 1 H) 8,4 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,9 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) 13,3 (s, 1 H)
15 ESI/MS (m/e, %): 418 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�0�5
Acido 5-meti1-2-(�-(2-(trif1uorometi1)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (rendimiento 9 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 partiendo del Intermedio 52 y de 20 acido 2-cloro-5-metilbenzoico.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (m, 2 H) 7,4 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1 H) 7,6 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,6 (t, J=7,3 Hz, 1 H) 7,8 (m, 3 H) 7,9 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H).
ESI/MS (m/e, %): 373 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�0��
Acido5-cic1opropi1-2-(�-(2-f1uorofeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (rendimiento 44 %) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo del Intermedio 70 y del Intermedio 12.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (q, J=6,0 Hz, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,2 (m, 2 H) 7,4 (t, J=7,0 Hz, 1 H) 7,4 (t, J=7,6 Hz, 2 H) 7,7 (m, 2 H) 7,9 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 8,0 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 8,5 (s, 1 H) 9,6 (s, 1 H)
ESI/MS (m/e, %): 331 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�0��
Acido 5-cic1opropi1-2-(�-(2-f1uorofeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
10 Se obtuvo (rendimiento 14 %) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo del Intermedio 50 y del Intermedio 12.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,3 (m, 5 H) 7,7 (m, 3 H) 7,9 (m, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 9,6 (s, 1 H)
ESI/MS (m/e, %): 349 [(M�1) , 100].
15 Ejemp1o�0��
Acido 2-(3',5'-dif1uoro-2,4'-bipiridin-5-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(3',5'-Difluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Se obtuvo (rendimiento 29 %) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (etapa A) partiendo del Intermedio
20 10 y del Intermedio 71. ESI/MS (m/e, %): 370 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(3',5'-difluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (rendimiento 51 %) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21 (etapa B) partiendo de 2-(3',5'difluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de metilo.
25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,2 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,6 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,8 (m, 2 H) 8,6 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,7 (m, 2 H) ESI/MS (m/e, %): 342 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�0�� Acido 2-(�-(3-(cic1opropi1carbamoi1)feni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (rendimiento 59 %) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 partiendo del Intermedio 13 y de acido 3-(ciclopropilcarbamoil)fenilbor6nico.
5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,7 (m, 2 H) 2,3 (s, 3 H) 2,9 (m, 1 H) 7,3 (s, 2 H) 7,5 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 7,8 (m, 3 H) 8,0 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,2 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,6 (s, 2 H) 9,7 (s, 1 H)
ESI/MS (m/e, %): 388 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�00�
10 Acido�2-(�-(2,4-Dif1uorofeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (45% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 partiendo del Intermedio 13 y acido 2,4-difluorofenilbor6nico.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (m, 4 H) 7,7 (m, 3 H) 8,0 (m, 1 H) 8,6 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,6 (s, 1 H) 13,2 (s, 1 H)
15 ESI/MS (m/e, %): 341 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�000
HO O
H N NF
F
Acido�2-(�-(2,5-Dif1uorofeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
Se obtuvo (33% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 partiendo del Intermedio 13 y 20 acido 2,5-difluorofenilbor6nico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,4 (m, 4 H) 7,8 (m, 4 H) 8,6 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 9,6 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 341 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�002 Acido 5-cic1opropi1-3-f1uoro-2-(�-(2-f1uorofeni1)piridin-3-i1amino)benzoico
Se obtuvo (22% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, partiendo del Intermedio 50 y del Intermedio 72.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,7 (m, 2 H) 1,0 (m, 2 H) 2,0 (m, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 7,2 (m, 1 H) 7,4 (m, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H) 7,9 (m, 1 H) 8,3 (s, 1 H)
ESI/MS (m/e, %): 367 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�003
HO O H
N NF
F
10 Acido 5-meti1-2-(�-(2,3,�-trif1uorofeni1)piridin-3-i1amino)benzoico A.�5-Meti1-2-(�-(2,3,�-trif1uorofeni1)piridin-3-i1amino)benzoato�de�terc-buti1o
Se obtuvo (93% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el intermedio 51, partiendo del Intermedio 15 y 1,2,4-trifluorobenceno. ESI/MS (m/e, %): 415 [(M�1) , 100].
15 B. Acido 5-metil-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico Se obtuvo (66% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36 (etapa B) partiendo de 5-metil2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (m, 3 H) 7,6 (m, 2 H) 7,8 (m, 2 H) 8,6 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 9,6 (s, 1 H) 20 ESI/MS (m/e, %): 359 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�004
Acido5-meti1-2-(�-(3-(5-meti1-0,3,4-oxadiazo1-2-i1)feni1)piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Metil-2-(6-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
25 Se obtuvo (74% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 partiendo del Intermedio 15 y del Intermedio 73.
ESI/MS (m/e, %): 443 [(M�1) , 100].
B. Acido 5-metil-2-(6-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico Se obtuvo (74% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36 (etapa B) partiendo de 5-metil2-(6-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo
5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 2,6 (s, 3 H) 7,3 (s, 2 H) 7,7 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,8 (m, 2 H) 8,0 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,0 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,3 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,6 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 387 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�005
HO O
H N N
N
N
10 Acido 5-meti1-2-(5-meti1-�-(pirimidin-5-i1)piridin-3-i1amino)benzoico
A. 5-Metil-2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Se obtuvo (64% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 partiendo del Intermedio 16 y acido pirimidin-5-ilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 377 [(M�1) , 100]. 15 B. Acido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico Se obtuvo (89% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36 (etapa B) partiendo de 5-metil2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 2,4 (s, 3 H) 7,3 (s, 2 H) 7,7 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H)
8,5 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,0 (s, 2 H) 9,2 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H) 20 ESI/MS (m/e, %): 321 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�00�
HO O
H N N
F
Acido 2-(�-(2,3-dif1uorofeni1)piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. 2-(6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo 25 Se obtuvo (85% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 partiendo del Intermedio 15 y
acido 2,3-difluorofenilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 397 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
Se obtuvo (73% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36 (etapa B) partiendo de 2-(630 (2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (m, 3 H) 7,5 (m, 1 H) 7,7 (m, 4 H) 8,6 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H)
ESI/MS (m/e, %): 341 [(M�1) , 100].
Ejemp1o�00�
HO O
H N N O
F
Acido 2-(�-(5-f1uoro-2-metoxifeni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
5 A. 2-(6-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Se obtuvo (78% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 partiendo del Intermedio 16 y 5fluoro-2-metoxiacido fenilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 423 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 10 Se obtuvo (77% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36 (etapa B) partiendo de 2-(6-(5fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,1 (s, 3 H) 2,3 (s, 3 H) 3,8 (s, 3 H) 7,2 (m, 2 H) 7,3 (m, 3 H) 7,8 (m, 2 H) 8,4 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H). ESI/MS (m/e, %): 367 [(M�1) , 100].
15 Ejemp1o�00�
Acido 2-(�-(4-carbamoi1feni1)-5-meti1piridin-3-i1amino)-5-meti1benzoico
A. Acido 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (62% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 partiendo del Intermedio 16 y
20 acido 4-carbamoilfenilbor6nico. ESI/MS (m/e, %): 418 [(M�1) , 100].
B. Acido 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico Se obtuvo (78% de rendimiento) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36 (etapa B) partiendo de 2-(6-(4carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo.
25 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 2,3 (s, 3 H) 7,3 (s, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,7 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,8 (m, 2 H) 8,0 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 8,1 (s, 1 H) 8,5 (d, J=2,3 Hz, 2 H) 9,5 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 362 [(M�1) , 100].
ACTIVIDAD FARMACOL0GICA
Ensayo de inhibici6n de 1a actividad de DHODH humana�
30 Se estudiaron la actividad de DHODH y su inhibici6n usando un ensayo de reducci6n de crom6geno con DCIP (2,6diclorofenol-indofenol). La oxidaci6n del sustrato (Dihidroorotato, L-DHO), asi como la reducci6n del cosustrato (coenzima Q, CoQ) esta asociada con la reducci6n del crom6geno, por ello, la actividad enzimatica da lugar a una perdida de la absorbancia de crom6geno a 600 nm.
Se incubaron extractos de enzima (8 μl, ∼1,5 Ig de proteina humana) en placas de 96 pocillos. La mezcla de ensayo (200 μl) contenia CoQD 200 IM, L-DHO 100 IM, DCIP 120 IM en el tamp6n de ensayo (HEPES 100 mM pH 8,0,
5 NaCl 150 mM, Glicerol al 10%, Triton X-100 al 0,05%) y 2 μl de compuesto de ensayo. Los compuestos se disolvieron en DMSO en una concentraci6n madre de 1 mM, y se ensayaron en diferentes concentraciones que variaron de 10 μM a 1 pM para calcular una CI50 (concentraci6n de inhibidor requerida para una inhibici6n del 50%).
La reacci6n se inici6 anadiendo la enzima y luego se incub6 durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de medir la reducci6n de DCIP contando la disminuci6n en la absorbancia a 600 nm usando instrumentaci6n
10 convencional (Spectramax).
Todas las reacciones se llevaron a cabo por duplicado y se representaron graficos, que determinan los valores de CI50 para cada compuesto usando el programa ABase.
La Tabla 1 muestra las actividades en el ensayo de inhibici6n de DHODH humana de algunos compuestos de la presente invenci6n que muestra que estos compuestos son potentes inhibidores de DHODH.
Ejemp1o
CI5� sobre DHODH h(nM)
1
105
4
98
6
57
7
49
8
18
14
57
15
113
18
62
19
10
22
114
25
28
30
41
31
119
34
109
41
190
42
30
44
78
50
138
51
21
54
19
56
91
58
53
61
28
62
11
64
14
65
190
66
97
67
12
68
33
71
32
73
5
74
6
75
20
76
10
77
5
79
37
81
2
82
7
84
145
86
4
89
90
91
19
92
3
93
57
94
9
95
12
96
10
97
9
98
12
100
38
104
21
107
8
110
146
113
77
117
46
Ensayo funciona1� Inhibici6n de 1a pro1iferaci6n de 1infocitos
Se prepararon celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) de voluntarios sanos usando centrifugaci6n por densidad en Ficoll. Las celulas se cultivaron a 1x10 5 celulas por pocillo en placas de fondo plano de 96 pocillos en RPMI 1640 completado con suero bovino fetal al 5%, L-glutamina 2mM y penicilina/estreptomicina. Seguidamente, se activaron PBMC con 1Ig/ml de fitohemaglutinina (PHA, Sigma) y se incub6 con una serie de diluciones de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo durante 3 dias. Despues de este periodo, las celulas se pulsaron con 0,5 μCi por pocillo de timidina tritiada y se incubaron durante la noche. Seguidamente, se recogieron los cultivos en papeles de filtro y se realiz6 el recuento con un B-counter. Se calcul6 el valor de CI50 para cada compuesto a partir de las curvas de dosis-respuesta.
Los compuestos de la invenci6n que se han ensayado usando este ensayo tuvieron una CI50 menor que 10 μM. Los compuestos preferidos de la invenci6n tuvieron CI50 menores que 4 μM, preferiblemente menores que 2 μM, lo mas preferiblemente menores que 1 μM.
Como se muestra por estos resultados, los compuestos de la invenci6n inhiben de forma eficaz DHODH, inhibiendo por tanto la proliferaci6n de celulas con una alta renovaci6n, en particular linfocitos.
Los derivados de acido azabifenilaminobenzoico de la invenci6n son utiles en el tratamiento o prevenci6n de enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejora por tratamiento con inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa. Tales enfermedades incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.
Por consiguiente, los derivados del acido azabifenilaminobenzoico de la invenci6n y las composiciones farmaceuticas que comprenden dicho compuesto y/o sus sales se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano o animal que comprende administrar a un sujeto que requiera dicho tratamiento una cantidad eficaz de derivado del acido azabifenilaminobenzoico de la invenci6n o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los derivados del acido azabifenilaminobenzoico de la invenci6n tambien se pueden combinar con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejora por tratamiento con un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa.
Las combinaciones de la invenci6n pueden comprender opcionalmente una o mas sustancias activas adicionales que se conocen por ser utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunese inflamatorias, trastornos 6seos destructivos, enfermedades neoplasicas malignas, trastornos relacionados con angiogenesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas tales como (a) anticuerpos monoclonales anti-TNFalfa como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b) compuestos antimetabolito como Mizoribina, ciclofosfamida y azatiopirina, (c) inhibidores de calcineurina (PP-2B) / inhibidores de la expresi6n de INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika, (d) inhibidores de ciclooxigenasa como Aceclofenaco, Diclofenaco, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib y LAS-34475 de Laboratorios Almirall, S.A., (e) antagonistas de TNF-alfa como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (f) inhibidores de la activaci6n de NF-kappaB (NFKB) como Sulfasalazina e Iguratimod,
(g) antagonistas del receptor IL-1 como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (h) inhibidores de Dihidrofolato Reductasa (DHFR) como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea, (i) inhibidores de Inosina 5'-Monofosfato Deshidrogenasa (IMPDH) como Mizoribina, Ribavirina, Tiazofurina, Amitivir, Micofenolato mofetil, Ribamidina y Merimepodib, (j) Glucocorticoides como Prednisolona, Metilprednisolona, Dexametasona, Cortisol, Hidrocortisona, Triamcinolona acet6nido, Fluocinolona acet6nido, Fluocinonida, Clocortolona pivalato, Hidrocortisona aceponato, Metilprednisolona suleptanato, Betametasona butirato propionato, Deltacortisona, Deltadeshidrocortisona, Prednisona, Dexametasona fosfato s6dico, Triamcinolona, Betametasona valerato, Betametasona, Hidrocortisona succinato s6dico, Prednisolona fosfato s6dico, Hidrocortisona probutato y Difluprednato, (k) anticuerpos monoclonales Anti-CD20 como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab, Veltuzumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals, (l) terapias celulares dirigidas a linfocitos B como BLYSS, BAFF, TACI-Ig y APRIL, (m) inhibidores de p38 como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), Clormetiazol edisilato, Doramapimod, PS540446 y BMS-582949 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 y PH-797804 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku) y VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos reivindicados o descritos en las solicitudes de patente espanola numeros P200600396 y P200602174, (n) inhibidores de Jak3 como CP690550 de Pfizer, (o) inhibidores de Syk como R-112, R-406 y R-788 todos de Rigel, (p) inhibidores de MEK como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos de Array Biopharma), AZD6244 (de AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos de Pfizer), (q) antagonista del receptor P2X7 como AZD9056 de AstraZeneca, agonistas de ® S1P1 como Fingolimod, CS-0777 de Sankyo y R-3477 de Actelion, (s) anticuerpos monoclonales Anti-CD49 como Natalizumab, (t) inhibidores de integrinas como Cilengitida, Firategrast, hidrocloruro de Valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos de Glaxo), HMR-1031 de Sanofi-Aventis, R-1295 de Roche, BMS-587101 de BMS y CDP-323 de UCB Celltech, (u) anticuerpos monoclonales Anti-CD88 como Eculizumab y Pexelizumab, (v) antagonistas del receptor IL-6 como CBP-1011 de InKine y C-326 de Amgen, (w) anticuerpos monoclonales Anti IL-6 como Elsilimomab, CNTO-328 de Centocor y VX-30 de Vaccinex, (x) anticuerpos monoclonales Anti-CD152 como Ipilimumab y Ticilimumab, (y) proteinas de fusi6n que comprenden el dominio extracelular del antigeno 4 asociado a linfocitos T citot6xicos humanos (CTLA-4) unido a porciones de inmunoglobulina humana G1 como Abatacept, (z) Agentes utiles en el tratamiento de trastornos 6seos como Bisfosfonatos como Tiludronato dis6dico, Clodronato dis6dico, Pamidronato dis6dico, Etidronato dis6dico, Xydiphone (sal de K,Na), Alendronato s6dico, Neridronato, Dimetil-APD, sal s6dica del acido olpadr6nico, acido minodr6nico, Apomina, Ibandronato s6dico hidratado y Risedronato s6dico, (aa) inhibidores de VEGF Try quinasa como Pegaptanib octas6dico, Vatalanib succinato, Sorafenib, Vandetanib, Sunitinib malato, Cediranib, hidrocloruro de Pazopanib y AE-941 de AEterna Zentaris, (bb) Otros compuestos eficaces en enfermedades autoinmunes como sales de oro, hidroxicloroquinina, Penicilamina, K-832, SMP114 y AD452, (cc) inhibidores de Purina-Nucle6sido fosforilasa como hidrocloruro de Forodesina, R-3421 de Albert Einstein College of Medicine, CI-972 y CI-1000 ambos de Pfizer, (dd) anticuerpos monoclonales Anti-RANKL como Denosumab, (ee) anticuerpos monoclonales Anti-CD25 como Inolimomab, Dacliximab, Basiliximab y LMB-2 del US National Cancer Institute, (ff) inhibidores de Histona Desacetilasa (HDAC) como Divalproex s6dico, Acetildinalina, Depsipeptido, butirato s6dico, fenilbutirato s6dico, Vorinostat, MS-27-275 de Mitsui, acido valproico, Piroxamida, Tributirina, PX-105684 de TopoTarget, MG0103 de MetilGene, G2M-777 de TopoTarget y CG-781 de Celera y (gg) anticuerpos monoclonales Anti factor estimulador de colonias (GM-CSF) como KB-002 de KaloBios.
Cuando los derivados del acido azabifenilaminobenzoico de la invenci6n se usan en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis puede ser ventajoso usarlos en combinaci6n con otros compuestos activos conocidos por ser utiles en el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis. Compuestos activos particularmente preferidos para combinar con los derivados del acido azabifenilaminobenzoico de la invenci6n para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis son (a) anticuerpos monoclonales Anti-TNF-alfa como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution, (b) antagonistas de TNF-alfa como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept, (c) inhibidores de calcineurina (PP-2B) /inhibidores de la expresi6n de INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika, (d) antagonistas del receptor IL-1 como Anakinra y AMG-719 de Amgen, (e) anticuerpos monoclonales Anti-CD20 como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab, Veltuzumab y TRU -015 de Trubion Pharmaceuticals, (f) inhibidores de p38 como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), Clormetiazol edisilato, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB681323, SB-856553 y BMS-582949 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 y PH-797804 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745, VX-702 (todos de Vertex) y los compuestos reivindicados o descritos en las solicitudes de patente espanola numeros P200600396 y P200602174, (g) inhibidores de la activaci6n de NF-kappaB (NFKB) como Sulfasalazina e Iguratimod y (h) inhibidores de Dihidrofolato Reductasa (DHFR) como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
Las combinaciones de la invenci6n se pueden usar en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de alivio mediante la inhibici6n de la dihidroorotato deshidrogenasa. Asi, la presente solicitud incluye procedimientos de tratamiento de estos trastornos, asi como el uso de las combinaciones de la invenci6n en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Ejemplos preferidos de tales trastornos son artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis, mas preferiblemente artritis reumatoide, artritis psoriasica y psoriasis y lo mas preferiblemente artritis reumatoide.
Los compuestos activos en las combinaciones de la invenci6n se pueden administrar por cualquier via adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno a tratar, por ejemplo, por via oral (como jarabes, comprimidos, capsulas, pastillas, preparaciones de liberaci6n controlada, preparaciones de disoluci6n rapida y similares); por via t6pica (como cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones o aerosoles nasales y similares); por inyecci6n (subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa y similares) o por inhalaci6n (como un polvo seco, una soluci6n, una dispersi6n y similares).
Los compuestos activos en la combinaci6n, es decir, el inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa de la invenci6n, y los otros compuestos activos opcionales se pueden administrar juntos en la misma composici6n farmaceutica o en diferentes composiciones destinadas a la administraci6n por separado, simultanea, concomitante o secuencial por la misma via o por una via diferente.
Una realizaci6n de la presente invenci6n consiste en un kit de partes que comprende un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa de la invenci6n junto con instrucciones para el uso simultaneo, concurrente, por separado o secuencial en combinaci6n con otro compuesto activo util en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.
Otra realizaci6n de la presente invenci6n consiste en un envase que comprende un inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa de f6rmula (I) y otro compuesto activo util en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.
Las formulaciones farmaceuticas pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica farmaceutica. Las formulaciones de la presente invenci6n adecuadas para administraci6n oral pueden presentarse como unidades discretas como capsulas, sobrecitos o comprimidos que contiene cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulado; como una soluci6n o una suspensi6n en un liquido acuoso o un liquido no acuoso; o como una emulsi6n aceite en agua o emulsi6n agua en aceite. El ingrediente activo tambien puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Una formulaci6n de jarabe consistira por lo general en una suspensi6n o soluci6n del compuesto o sal en un vehiculo liquido por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante.
Cuando la composici6n esta en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehiculo farmaceutico usado habitualmente para preparar formulaciones s6lidas. Ejemplos de tales vehiculos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arabiga, acido estearico, almid6n, lactosa y sacarosa.
Un comprimido se puede preparar por compresi6n o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes auxiliares. Los comprimidos preparados por compresi6n se pueden preparar comprimiendo en una maquina adecuada el ingrediente activo en forma fluida como polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un ligante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos preparados por moldeo se pueden preparar moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente liquido inerte. Los comprimidos pueden revestirse o ranurarse opcionalmente y se pueden formular para que proporcionen una liberaci6n lenta o controlada del ingrediente activo desde el mismo.
Cuando la composici6n esta en forma de una capsula, es adecuada cualquier rutina de encapsulaci6n, por ejemplo, el uso de los vehiculos anteriormente citados en una capsula de gelatina dura. Cuando la composici6n esta en forma de una capsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehiculo farmaceutico usado habitualmente para la preparaci6n de dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosa, silicatos o aceites y se incorporan en una capsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para administraci6n t6pica en el pulm6n por inhalaci6n pueden presentarse, por ejemplo, en capsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blisters de, por ejemplo, hoja de aluminio laminada, para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen por lo general una mezcla de polvo para inhalaci6n del compuesto de la invenci6n y una base de polvo adecuada (sustancia vehiculo) como lactosa o almid6n. Se prefiere el uso de lactosa. Cada capsula o cartucho puede contener por lo general de 2 μg a 150 μg de cada uno de los ingredientes terapeuticamente activos. Como alternativa, el ingrediente(s) activo(s) puede presentarse sin excipientes.
Composiciones tipicas para la administraci6n nasal incluyen los citados antes para inhalaci6n y ademas incluyen composiciones no presurizadas en forma de una soluci6n o suspensi6n en un vehiculo inerte como agua, opcionalmente en combinaci6n con excipientes convencionales como tampones, antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que pueden administrarse por una bomba nasal.
Las formulaciones dermicas y transdermicas tipicas comprenden un vehiculo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loci6n o crema espesa o estan en forma de un emplasto, parche o membrana medicado.
Con preferencia, la composici6n esta en forma de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, capsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente pueda administrar una unica dosis.
La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para conseguir un efecto terapeutico variara, naturalmente, con el compuesto activo particular, la via de administraci6n, el sujeto en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se trata.
Dosis eficaces varian normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por dia. La dosificaci6n diaria se puede administrar en uno o mas tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos por dia. Con preferencia, los ingredientes activos se administran una o dos veces al dia.
Cuando se usan combinaciones de agentes activos, se contempla que todos los agentes activos se administren al mismo tiempo, o muy pr6ximos en el tiempo. Como alternativa, uno o dos agentes activos se podrian tomar por la manana y el otro(s) mas tarde. O en otro escenario, uno o dos agentes activos se podrian tomar dos veces al dia y el otro (s) una vez al dia bien al mismo tiempo como ocurre en una de las dosificaciones dos veces al dia o por separado. Con preferencia, al menos dos y, mas preferiblemente todos, los agentes activos se tomaran juntos al mismo tiempo. Con preferencia, al menos dos y, mas preferiblemente todos los agentes activos, se administraran como una mezcla.
Las siguientes formas de preparaci6n se citan como ejemplos de formulaci6n:
COMPOSICION�EJEMPLO 0
Se prepararon de acuerdo con la siguiente formulaci6n 50.000 capsulas, que contienen cada una 100 mg de acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino) benzoico (ingrediente activo):
Ingrediente activo
5 Kg
Lactosa monohidratada
10 Kg
Di6xido de silicio coloidal
0,1 Kg
Almid6n de maiz
1 Kg
Estearato de magnesio
0,2 Kg
Procedimiento
Los anteriores ingredientes se tamizaron a traves de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador adecuado y se llenaron en 50.000 capsulas de gelatina.
COMPOSICION EJEMPLO 2
10 Se prepararon a partir de la siguiente formulaci6n 50.000 comprimidos que contienen cada uno 50 mg de acido 5ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino) benzoico (ingrediente activo):
Ingrediente activo
2,5 Kg
Celulosa microcristalina
1,95 Kg
Lactosa secada por pulverizaci6n
9,95 Kg
Carboximetil almid6n
0,4 Kg
Estearil fumarato s6dico
0,1 Kg
Di6xido de silicio coloidal
0,1 Kg
Procedimiento
15 Se hicieron pasar todos los polvos a traves de una malla con una abertura de 0,6 mm, luego se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron en comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y punzones biselados planos. El tiempo de disgregaci6n de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 0. Un compuesto de f6rmula (I) para uso en el tratamiento o prevenci6n de un estado patol6gico o enfermedad susceptible de aliviarse mediante inhibici6n de dihidroorotato deshidrogenasa
    R9 N G2
    G1
    HN R3 R4 R2
    R1
    5 en la que:
    R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, - CF3 y -OCF3, R2 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno y grupo alquilo C1-4, R3 se selecciona del grupo consistente en grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolilo, -SO2NHR5 y -CONHSO2R5, donde
    10 R5 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados,
    R4 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo alquilo C1-4,
    R9 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo fenilo,
    G1 representa un grupo seleccionado de N y CR6, donde R6 se selecciona del grupo consistente en atomos de
    hidr6geno, atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 que 15 contiene N monociclico, heterociclilo C3-7 que contiene N monociclico y un grupo arilo C6-10 que esta opcionalmente
    sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno y un grupo alquilo C1-4,
    G2 representa un grupo seleccionado de:
    • un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un atomo de hal6geno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-4 y -NRaRb, donde
    20 Ra representa un grupo alquilo C1-4 y Rb se selecciona de un grupo consistente en grupo alquilo C1-4 y grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, o
    Ra y Rb junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 6 a 8 miembros saturado que opcionalmente contiene un atomo de oxigeno como heteroatomo adicional,
    • un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene uno o mas atomos de
    25 nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3 y -CONR7R8, donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
    (CH2)nN
    30 en la que n es un numero entero de 0 a 3,
    y
    • un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, estando los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo
    35 opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
    en la que n es un numero entero de 0 a 3 o, G2junto con R6 forma un grupo carbociclico C5-10 no aromatico o un grupo arilo C6-10, y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables.
    5 2. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que el estado patol6gico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que
    (a)
    R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de fluor, atomos de cloro, atomos de 10 bromo, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -CF3, y/o
    (b)
    R2 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno, un atomo de hal6geno y un grupo metilo, y/o
    (c)
    G1 se selecciona del grupo consistente en atomos de nitr6geno, grupos CCl, CF, CH, C(CH3), C(ciclopropilo), C(fenilo) y C(CF3), y/o
    15 (d) G2 representa un grupo seleccionado de:
    • un atomo de hidr6geno, un atomo de hal6geno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-2 y -NRaRb, donde
    Ra representa un grupo alquilo C1-2 y Rb se selecciona del grupo consistente en grupos alquilo C1-2 y grupos alcoxi C1-2-alquilo C1-2, o
    20 Ra y Rb junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico de 6 6 7 miembros saturado que opcionalmente contiene un atomo de oxigeno como heteroatomo adicional,
    • un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene uno o dos atomos de nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno y grupos alquilo C1-4, y
    25 • un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8 y oxadiazolilo, donde el grupo oxadiazolilo esta opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomos de hidr6geno, grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, grupos cicloalquilo C3-4, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al
    30 que estan unidos forman un grupo de f6rmula
    (CH2)nN
    en la que n es 1 6 2, o, G2 junto con R6 forma un grupo carbociclico C6 no aromatico o un grupo fenilo, o
    (e) G2 representa un grupo seleccionado de:
    35 • un atomo de hidr6geno, un atomo de fluor, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, -NMeEt, -NEt2, -N(Me)(CH2)2-O-CH3, 6-morfolinilo, azepan-1-ilo y piperidin-1-ilo,
    •
    un anillo piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Me y F, y
    •
    un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de fluor,
    40 cloro, grupos metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciano, -CF3, -OCF3, oxadiazolilo y -CONR7R8, donde el grupo oxadiazolilo esta opcionalmente sustituido con un grupo metilo y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo metilo, grupo ciclopropilo, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
    en la que n es 1, o, G2 junto con R6 forma un grupo carbociclico C6 no aromatico o un grupo fenilo.
  4. 4.
    Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G2 representa un grupo seleccionado de grupo metoxi, grupo ciclopropilo y grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos.
  5. 5.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que:
    R1 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno, alquiloC1-4, cicloalquilo C3-4, - CF3 y -OCF3, R2 se selecciona del grupo consistente en atomos de hidr6geno, atomos de hal6geno y grupo alquilo C1-4, R3 se selecciona del grupo consistente en grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolilo, -SO2NHR5 y -CONHSO2R5, donde
    R5 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, R4 se selecciona del grupo consistente en un atomo de hidr6geno y un grupo alquilo C1-4 R9 representa un atomo de hidr6geno, G1 representa un grupo seleccionado de N y CR6 donde R6 se selecciona del grupo consistente en atomos de
    hidr6geno, atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 que contiene N monociclico, heterociclilo C3-7 que contiene N monociclico y un grupo arilo C6-10 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno y un grupo alquilo C1-4,
    G2 representa un grupo seleccionado de:
    • un anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene un atomo de nitr6geno que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3 y -CONR7R8, donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
    en la que n es un numero entero de 0 a 3,
    y
    • un grupo fenilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de hal6geno, grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, estando los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos con grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de atomo de hidr6geno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
    (CH2)nN
    en la que n es un numero entero de 0 a 3.
    �. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 se selecciona del grupo consistente en grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y -CF3, y/o R2 se selecciona de un atomo de hidr6geno o hal6geno, y/o R3 se selecciona del grupo consistente en grupos COOR5, -CONHR5 y tetrazolilo, y/o R4 representa un atomo de hidr6geno o un grupo metilo, y/o R9 representa un atomo de hidr6geno, y/o G1 se selecciona del grupo consistente en atomos de nitr6geno y grupos CH, C(CH3), C(ciclopropilo), C(fenilo) y
    C(CF3), y/o G2 representa un grupo seleccionado de grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos.
    �.
    Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 se selecciona del grupo consistente en grupos metilo y ciclopropilo, y/o R2 es un atomo de hidr6geno, y/o R3 es un grupo -COOH, y/o G2 representa un grupo seleccionado de del grupo consistente en grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo
    opcionalmente sustituidos.
    �.
    Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es un grupo ciclopropilo.
    �.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que
    (a)
    R1 se selecciona de un grupo metilo o ciclopropilo, R2 representa un atomo de hidr6geno, R3 es un grupo COOH, R4 representa un atomo de hidr6geno o un grupo metilo, G1 se selecciona de atomos de nitr6geno y grupos CH, C(CH3), C(ciclopropilo), C(fenilo) y C(CF3) y G2 representa un grupo seleccionado del grupo consistente en grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo y 2-pirazinilo opcionalmente sustituidos, y preferiblemente R representa un atomo de hidr6geno, o
    (b)
    R1 se selecciona de un grupo metilo o ciclopropilo, R2 representa un atomo de hidr6geno, R3 es un grupo COOH, R4 representa un atomo de hidr6geno, G1 se selecciona de atomo de nitr6geno y grupos CH, C(CH3) y C(CF3), y G2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de cloro, fluoro, grupos metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, y -CONR7R8 en donde R7 representa un atomo de hidr6geno y R8 representa un grupo ciclopropilo, o R7 y R8 junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un grupo de f6rmula
    (CH2)n
    en la que n es 1.
    0�. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 6 2 que es uno de:
    acido 5-ciclopropil-2-(2-fenilpirimidin-5-ilamino)benzoico
    acido 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
    1-6xido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina
    acido 5-metil-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico
    acido 5-ciclopropil-2-(6-hidroxi-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico
    acido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico
    acido 5-ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico
    acido 2-(5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
    acido 2-(6-(etil(metil)amino)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
    acido 5-ciclopropil-2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)benzoico
    acido 2-(6-(dietilamino)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
    acido 2-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
    acido 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzoico acido 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilamino)benzoico acido 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2-(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 5-metil-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-metil-2-(5-metil-6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoico acido 2-(6-(2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 5-metil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-metil-2-(5-metil-6-(piperidin-1-il)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(azepan-1-il)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(3'-cloro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-metil-2-(3-metil-2,2'-bipiridin-5-ilamino)benzoico acido 2-(5,6-difluoropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-fluorobenzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 5-bromo-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-cloro-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-6-metilbenzoico acido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoico 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc-butilo acido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo acido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoico 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino) benzoato de terc-butilo acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoico 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo acido 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo acido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoico 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo acido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoico 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo acido 5-cloro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-cloro-2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-cloro-2-(6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo acido 5-cloro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 5-fluoro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo acido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo acido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico acido 2-(6-(3-(diclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 5-diclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico acido 2-(2-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
    5 acido 2-(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(2-(2-fluoro-5-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
    10 acido 2-(2-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(2-(2-fluoro-5-trifluorometoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico acido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoico
    15 acido 2-(6-(3,5-difluoropiridin-4-il)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-ciclopropilcarbamoilfenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2,4-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropil-3-fluorobenzoico
    20 acido 2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico acido 2-(6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico
    25 acido 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables.
  6. 00. Un compuesto de f6rmula (I)
    en la que R1, R2, R3, R4, R9, G1 y G2 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 30 anteriores, con la condici6n de que cuando G2 representa un atomo de hidr6geno o cloro, un grupo metoxi o butoxi,
    o junto con R6 forma un grupo fenilo, entonces R1 no es un atomo de hidr6geno o un atomo de cloro.
  7. 02.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 11 para uso en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal.
  8. 03.
    Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto como el definido en la reivindicaci6n 11 en asociaci6n con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  9. 04.
    Uso de un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de un estado patol6gico o enfermedad como los definidos en las reivindicaciones 1
    5 6 2.
  10. 05. Un producto de combinaci6n que comprende (i) un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y (ii) otro compuesto seleccionado de:
    a) anticuerpos monoclonales Anti-TNF-alfa como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution
    10 b) antagonistas de TNF-alfa como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept
    c) inhibidores de calcineurina (PP-2B) / inhibidores de la expresi6n de INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika
    d) antagonistas del receptor IL-1 como Anakinra y AMG-719 de Amgen
    e) anticuerpos monoclonales anti-CD20 como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab, Veltuzumab y TRU15 015 de Trubion Pharmaceuticals
    f) inhibidores de p38 como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 BMS-582949 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257
    20 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex)
    g) inhibidores de la activaci6n del NF-kappaB (NFKB) como Sulfasalazina e Iguratimod
    h) inhibidores de dihidrofolato reductasa (DHFR) como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.
ES08785465T 2007-08-10 2008-08-08 Derivados de �?cido azabifenilaminobenzoico como inhibidores de dhodh. Active ES2375683T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200702261 2007-08-10
ES200702261A ES2315185B1 (es) 2007-08-10 2007-08-10 Nuevos derivados del acido azabifenilaminobenzoico.
EP08382011 2008-03-13
EP08382011A EP2100881A1 (en) 2008-03-13 2008-03-13 Pyrimidyl- or pyridinylaminobenzoic acid derivatives
PCT/EP2008/006573 WO2009021696A1 (en) 2007-08-10 2008-08-08 Azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2375683T3 true ES2375683T3 (es) 2012-03-05

Family

ID=39764880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08785465T Active ES2375683T3 (es) 2007-08-10 2008-08-08 Derivados de �?cido azabifenilaminobenzoico como inhibidores de dhodh.

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8536165B2 (es)
EP (1) EP2178840B1 (es)
JP (1) JP5367707B2 (es)
KR (1) KR20100046001A (es)
CN (1) CN101801931B (es)
AR (1) AR067886A1 (es)
AT (1) ATE537147T1 (es)
AU (1) AU2008286349B2 (es)
CA (1) CA2695475A1 (es)
CL (1) CL2008002315A1 (es)
CO (1) CO6251357A2 (es)
CY (1) CY1112831T1 (es)
DK (1) DK2178840T3 (es)
EC (1) ECSP109917A (es)
ES (1) ES2375683T3 (es)
HR (1) HRP20120115T1 (es)
IL (1) IL203448A (es)
MX (1) MX2010001535A (es)
MY (1) MY147994A (es)
NZ (1) NZ582709A (es)
PE (1) PE20090903A1 (es)
PL (1) PL2178840T3 (es)
PT (1) PT2178840E (es)
RS (1) RS52126B (es)
RU (1) RU2481334C2 (es)
SI (1) SI2178840T1 (es)
TW (1) TWI414291B (es)
UY (1) UY31272A1 (es)
WO (1) WO2009021696A1 (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
BRPI0921258A2 (pt) * 2008-11-07 2018-10-23 4Sc Ag terapia combinatória compreendendo inibidor de dhodh e metotrexato para o tratamento de doença autoimune
EP2210615A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-28 Almirall, S.A. Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
EP2230232A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-22 Almirall, S.A. Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2228367A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
ES2882797T3 (es) * 2009-04-02 2021-12-02 Merck Serono Sa Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa
TWI530286B (zh) 2009-05-04 2016-04-21 帕納特斯製藥格斯有限公司 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
BRPI1010768C8 (pt) * 2009-06-12 2020-04-07 Abivax composto de fórmula (i)
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
PT2522658T (pt) 2010-01-04 2018-11-16 Nippon Soda Co Composto heterocíclico que contém nitrogénio e germicida agrícola / hortícola
EP2360158A1 (en) 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
EP2444086A1 (en) 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors
EP2444088A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders
EP2455080A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of multiple sclerosis
EP2455081A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of crohn's disease
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
WO2012109329A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Children's Medical Center Corporation Methods for treatment of melanoma
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
HUE043663T2 (hu) * 2012-10-31 2019-08-28 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Új aminszármazék vagy sója TNF-alfa inhibitorként
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
TW201446767A (zh) 2013-02-15 2014-12-16 Almirall Sa 作為磷脂肌醇3-激酶抑製劑之吡咯並三嗪衍生物
CN103936687B (zh) * 2014-03-24 2016-03-30 重庆东得医药科技有限公司 一种制备西替利司他的方法
AU2014390300A1 (en) 2014-04-11 2016-10-20 Panoptes Pharma Gmbh Anti-inflammatory agents as virostatic compounds
CN116077665A (zh) 2014-05-08 2023-05-09 奇奥拉制药股份有限公司 用于治疗眼科疾病和障碍的化合物
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
WO2016090286A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. 3d printing using phase changing materials as support
US11007705B2 (en) 2015-02-13 2021-05-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. High speed 3D printing system for wound and tissue replacement
WO2016182969A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Growth media for three-dimensional cell culture
WO2016202800A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
WO2017040981A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Valve incorporating temporary phase change material
WO2017096263A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Crosslinkable or functionalizable polymers for 3d printing of soft materials
GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2018136009A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
WO2019235571A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 富士フイルム株式会社 血液がんの処置剤および医薬組成物
WO2019235572A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 富士フイルム株式会社 固形がんの処置剤および医薬組成物
EP3804722A4 (en) * 2018-06-06 2022-04-13 National University Corporation Hokkaido University TREATMENT AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AGAINST GLIOMA
CN110950807B (zh) * 2018-09-26 2023-03-03 中国科学院上海药物研究所 联芳基类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
EP4037770A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel pyridin-2(1h)one derivatives, their preparation and their use for the treatment of pain
EP4190402A4 (en) 2020-07-30 2023-10-25 FUJIFILM Corporation HETEROCYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN OR SALT THEREOF, APPLICATION THEREOF, AND INTERMEDIATE THEREOF
WO2022167402A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of therapy comprising administering a therapeutically effective combination comprising a dhodh inhibitor and an idh inhibitor

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2946802A (en) * 1957-10-11 1960-07-26 Merck Ag E Method of preparing beta-anilinopyridine
US4226869A (en) * 1979-02-02 1980-10-07 American Cyanamid Company Method of stimulating the immune response with halogenated 10-(ω-dialkylaminopolymethyleneamino)-2-methoxypyrido[3,2-b]quinolines
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
CZ294782B6 (cs) 1995-06-21 2005-03-16 Sofotec Gmbh & Co. Kg Inhalátor pro prášková léčiva
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2000076489A2 (en) 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
ES2305287T3 (es) 2001-04-05 2008-11-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Uso de (4'-trifluorometifenil)-amida del acido (z)-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico para tratar la esclerosis multiple.
PE20030120A1 (es) 2001-06-19 2003-02-12 Merck & Co Inc Sal amina de un antagonista de receptor de integrin
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
WO2003006424A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2004056747A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
SE0400234D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
BRPI0511290A (pt) 2004-05-21 2007-12-18 Uab Research Foundation composições e métodos referentes aos inibidores da sìntese da pirimidina
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
RU2007118691A (ru) 2004-10-19 2008-11-27 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) Применение 4-трифторметилфениламида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еновой кислоты для лечения воспалительных заболеваний кишечника
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
JP2007015952A (ja) * 2005-07-06 2007-01-25 Shionogi & Co Ltd ナフタレン誘導体
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
ES2319596B1 (es) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
CA2677457A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Helen Tuvesson Andersson New compounds, methods for their preparation and use thereof
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2210615A1 (en) 2009-01-21 2010-07-28 Almirall, S.A. Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2230232A1 (en) 2009-03-13 2010-09-22 Almirall, S.A. Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2228367A1 (en) 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2314577A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid

Also Published As

Publication number Publication date
TWI414291B (zh) 2013-11-11
EP2178840A1 (en) 2010-04-28
CA2695475A1 (en) 2009-02-19
US8536165B2 (en) 2013-09-17
NZ582709A (en) 2012-03-30
PE20090903A1 (es) 2009-07-15
JP2010535824A (ja) 2010-11-25
RS52126B (en) 2012-08-31
AR067886A1 (es) 2009-10-28
MY147994A (en) 2013-02-28
HK1138840A1 (en) 2010-09-03
AU2008286349A1 (en) 2009-02-19
ATE537147T1 (de) 2011-12-15
CN101801931A (zh) 2010-08-11
SI2178840T1 (sl) 2012-04-30
IL203448A (en) 2013-05-30
MX2010001535A (es) 2010-03-10
CO6251357A2 (es) 2011-02-21
US20140005178A1 (en) 2014-01-02
CN101801931B (zh) 2014-05-14
UY31272A1 (es) 2009-01-30
CL2008002315A1 (es) 2009-11-13
PT2178840E (pt) 2012-03-23
WO2009021696A1 (en) 2009-02-19
HRP20120115T1 (hr) 2012-02-29
KR20100046001A (ko) 2010-05-04
US20110212945A1 (en) 2011-09-01
AU2008286349B2 (en) 2013-01-10
RU2481334C2 (ru) 2013-05-10
TW200911244A (en) 2009-03-16
RU2010108261A (ru) 2011-09-20
DK2178840T3 (da) 2012-03-26
JP5367707B2 (ja) 2013-12-11
CY1112831T1 (el) 2016-02-10
EP2178840B1 (en) 2011-12-14
PL2178840T3 (pl) 2012-05-31
ECSP109917A (es) 2010-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2375683T3 (es) Derivados de �?cido azabifenilaminobenzoico como inhibidores de dhodh.
ES2389785T3 (es) Nuevos derivados de ácidos amino nicotínico e isonicotínico como inhibidores de DHODH
CN103012399B (zh) 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
NO339960B1 (no) Monocykliske heterocykler, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av kreft
ES2359836T3 (es) Heterociclos monociclicos como inhibidores de quinasa.
ES2327372B1 (es) Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
ES2315185B1 (es) Nuevos derivados del acido azabifenilaminobenzoico.
EP2100881A1 (en) Pyrimidyl- or pyridinylaminobenzoic acid derivatives