ES2355571T3 - Conjugados de ácidos arilalquílicos con aminoácidos y péptidos para usos cosméticos. - Google Patents

Abstract

Composición cosmética que contiene por lo menos un compuesto representado en la fórmula general (I) en la que R 1 , R 2 y R 3 con independencia entre sí son hidrógeno, OR 4 , alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, R 4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, N-(AA) significa un resto de un aminoácido o de un péptido, que está unido por el extremo N del aminoácido o del péptido y el péptido se compone de 2 a 6, es decir, de 2, 3, 4, 5 ó 6 aminoácidos; dicho extremo C del aminoácido o del péptido está opcionalmente esterificado con un resto hidrocarburo C1-C16 y n es el número 3, y un diluyente o excipiente cosméticamente aceptable; dicha composición es un composición tópica.

Description

La presente invención se refiere a composiciones cosméticas tópicas que contienen de aminoácidos o de péptidos 5 con ácidos aril-alquil-carboxílicos de cadena corta. Se ha encontrado que los conjugados específicos de péptidos o aminoácidos, en particular los conjugados con el ácido fenilbutírico, son especialmente útiles para el tratamiento de las arrugas, pero también para regruesar la epidermis, 10 reparar la barrera de lípidos de la piel, para protegerla contra la pérdida de cabello y para mejorar el crecimiento del cabello.

La piel humana sufre ciertos procesos normales de cornificación, que dan a la piel su aspecto característico. 15 Los factores temporales o los factores externos, como puedan ser un clima bronco, el viento, los daños por exposición a la luz solar o la irritación desencadenada por el sol, la lluvia y la nieve, sin embargo, trastornan el estado normal de la piel y aparecen rugosidades, la formación de escamas (por 20 ejemplo en el cuero cabelludo), la excesiva queratinización y otros fenómenos similares. Además, en el curso del envejecimiento de la piel aparecen varios signos que se reflejan especialmente en el cambio de la estructura y del funcionamiento de la piel. Uno de tales signos es la 25 aparición de líneas finas y arrugas profundas, cuyo número y tamaño aumentan con la edad. El microrrelieve de la piel se vuelve menos uniforme y deja de tener la constitución

isotrópica. En paralelo con la edad, la piel se vuelve más sensible a las influencias perturbadoras, de carácter intrínseco o extrínseco, que pueden traducirse en picazón, rojez o incluso manchas más oscuras, en especial en las manos y en la región facial, debido a los trastornos de 5 pigmentación. Estos signos molestos pueden conducir a una valoración inadecuada de la edad de la persona.

Las preparaciones cosméticas son especialmente útiles para el cuidado de la piel. Un objetivo del cuidado de la piel en sentido cosmético es el fortalecimiento o la 10 reconstrucción de la función natural de la piel como barrera frente a los factores medioambientales (p.ej. luz UV, suciedad, productos químicos, microorganismos) y contra la pérdida de sustancias endógenas (p.ej. agua, lípidos naturales, electrolitos). Si esta función sufre un trastorno, 15 entonces puede ocurrir un aumento de resorción de sustancias tóxicas o alergénicas o un ataque de microorganismos, que puede provocar reacciones cutáneas tóxicas o alérgicas en la piel.

Otro objetivo del cuidado de la piel es la compensación 20 de la pérdida de lípidos y agua debida a los lavados diarios. Esto es particularmente importante cuando la capacidad natural de regeneración es inadecuada. Además, los productos de cuidado de la piel deberían protegerla contra los factores medioambientales, en especial contra el sol y el viento y 25 retrasar el envejecimiento de la piel.

El refuerzo o regruesado la epidermis junto con la síntesis de lípidos barrera optimizados pueden reconstituir

la capacidad de la piel de funcionar como barrera y, por tanto, tienen un valor cosmético significativo. La reducción de la pérdida de agua a través de la epidermis (TEWL) es un signo de barrera de lípidos intacta, que actúa también como primera línea defensiva que nos protege contra la aparición 5 de las arrugas de la piel.

Otra estrategia para luchar contra las arrugas consiste en estimular la síntesis de colágeno en la dermis. Un gran número de procesos degenerativos actúan en la matriz del colágeno y se desencadenan debido a factores extrínsecos como 10 son la radiación UV, la contaminación en general y en particular el humo de los cigarrillos o debido a factores intrínsecos que conducen a la inflamación crónica o subcrónica. La destrucción y/o los desequilibrios de la eficacia reparadora conducen a una macroestructura más densa 15 y menos elástica de la dermis, lo cual a su vez conduce a la formación de arrugas profundas. La intensificación de las síntesis de colágeno nuevo o de otras proteínas estructurales de la dermis se considera una terapia valiosa para reducir las arrugas existentes y para proteger la piel contra la 20 aparición de nuevas arrugas.

Es de una importancia especial para la cosmética anti-envejecimiento la inhibición de la senectud de las células de la piel con el fin de conservar su nivel metabólico normal y situarlo en valores constantes y beneficiosos. 25

La pérdida del pelo o alopecia es una dolencia general de los humanos. La forma más habitual de la pérdida de pelo

tanto en varones como en mujeres es la calvicie patrón o la alopecia androgénica

Los folículos pilosos se sitúan en tamaño desde los folículos vellosos pequeños, superficiales, hasta folículos terminales grandes y profundos. Las fases del crecimiento 5 cíclico de los folículos pilosos son la telógena (reposo), la anágena I-III (desarrollo), la anágena IV-VI (crecimiento) y la catágena (involución).

En la evolución de la alopecia androgénica hay una disminución gradual del tamaño de los folículos, con 10 conversión de los folículos terminales grandes, que producen fibras pilosas pigmentadas gruesas (pelo terminal) hasta los folículos vellosos pequeños, que producen fibras pilosas no pigmentadas finas (vello). Además, disminuye la proporción de los folículos anágenos en crecimiento. 15

Existe una amplia variedad de artículos de la bibliografía técnica dedicados a preparaciones cosméticas, en especial dedicados a preparaciones cosméticas para tratar las arrugas y para favorecer el crecimiento capilar. Como ejemplos de la amplia bibliografía técnica cabe mencionar los 20 documentos GB 906,000, EP-A 699 429 o WO 03/086342.

En WO 98/17273 se describen derivados del ácido butírico para proteger contra la pérdida de cabellos sobre todo a los pacientes de cáncer que se someten a la quimioterapia y/o a la terapia radiológica. Se mencionan 25 varios derivados del ácido butírico, pero este documento no describe ningún conjugado de estos ácidos con péptidos ni con aminoácidos.

En EP 1297830 se describen varios derivados de alfa- o beta-aminoácidos para prevenir y tratar los daños de los tejidos con ozono; sin embargo, el documento no menciona a las amidas de los ácidos aril-carboxílicos que tienen un nitrógeno en posición alfa o beta. 5

En WO 00/15188 se describen péptidos específicos para la curación, hidratación y mejora del aspecto de la piel y para el tratamiento del envejecimiento de la piel. Para intensificar el carácter lipófilo se propone una amina N-terminal que lleve una cadena de ácido graso de 2 a 22 10 carbonos. No se mencionan los ácidos carboxílicos aromáticos. Se supone que el resto ácido graso aumenta el carácter lipófilo de la molécula.

En EP 0864563 se describe el uso de ésteres de N-acil-hidroxiaminoácidos para proteger la piel y el pelo diseñando 15 compuestos biomiméticos de las ceramidas. Las ceramidas contribuyen de modo significativo a la formación de la barrera de lípidos de la piel y requieren dos cadenas de ácido graso largas, una de ellas tiene con preferencia más de 16 átomos de carbono. El documento no describe amidas que 20 tengan ácidos carboxílicos con restos arilo.

En EP 1159952 se sugieren productos cosméticos que contienen hidroxiprolina o hidroxiprolina acilada. El documento no describe derivados de ácidos carboxílicos aromáticos con aminoácidos ni con péptidos. 25

En US-5492894 se describen composiciones con tripéptidos llegando incluso a los hexapéptidos para tratar las arrugas de la piel. Los péptidos pueden modificarse

opcionalmente con varios modelos de sustitución en el extremo N y también en el C. No se describen restos arilalcoílo para el extremo N.

Los documentos WO 97/18235 y WO 97/18239 reivindican, ambos, derivados de péptidos que llevan ácidos carboxílicos 5 en el extremo N y entre otros el uso de los mismos en las composiciones farmacéuticas o cosméticas. Sin embargo, no se describen derivados arilalquilo de dichos ácidos carboxílicos. Existe un gran número de tecnologías para prevenir y luchar contra los signos del envejecimiento de la 10 piel, para mejorar el aspecto de la piel o para tratar o prevenir la caída del cabello, pero sigue habiendo demanda de ingredientes más eficaces.

El problema que se pretende solucionar con la presente invención consiste en desarrollar preparaciones cosméticas 15 tópicas, que sean especialmente útiles para tratar y/o prevenir las arrugas, para regruesar la epidermis y para prevenir y/o tratar la caída del cabello, pero también preparaciones que sean útiles para combatir otros estados patológicos que se observan a medida que la piel envejece, 20 debidos a factores medioambientales y externos diversos y debidos a la edad. Las nuevas composiciones cosméticas tópicas contienen compuestos que tienen una actividad comparable a la actividad de compuestos activos cosméticos ya conocidos, pero con preferencia una actividad mejora que la 25 actividad que tienen los compuestos de la técnica anterior.

Este problema se soluciona en base al hallazgo inesperado de que ciertos derivados de ácidos fenilalquil-

carboxílicos, a saber, los conjugados de estos ácidos con péptidos o con aminoácidos, poseen actividad en usos cosméticos, en particular para tratar y prevenir la formación de arrugas, la caída del cabello y para regruesar la epidermis, pero también para mejorar los efectos provocados 5 por el envejecimiento de la piel, causados por factores de riesgo externos o medioambientales o por el envejecimiento natural de la piel.

Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones cosméticas tópicas que contienen por lo menos 10 un compuesto representado por la fórmula general (I)

en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí son hidrógeno, OR4, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6,

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, 15

N-(AA) significa un resto de un aminoácido o de un péptido, que está unido por el extremo N del aminoácido o del péptido y el péptido se compone de 2 a 6, es decir, de 2, 3, 4, 5 ó 6, aminoácidos y

n es el número 3, 20

y un diluyente o excipiente cosméticamente aceptable.

El extremo C de los restos aminoácido o péptido puede estar sin modificar o puede estar esterificado con un resto hidrocarburo C1-C16. Es preferida una modificación, si fuera

necesario, que conduzca a un coeficiente de partición de log p(octanol/agua) de 0 a 6, con preferencia de 0 a 4.

Según la presente invención son preferidos los compuestos que tienen un coeficiente de partición log p(octanol/ agua) de 0 a 6, con preferencia de 0 a 4. Si se 5 esterifica el extremo C del resto aminoácido o péptido con un resto hidrocarburo C1-C16, este resto se elige con preferencia para que proporcione el coeficiente de partición recién indicado. El resto hidrocarburo C1-C16 es con preferencia un resto alifático, con mayor preferencia un resto alquilo C1-C16 10 (con preferencia C1-C6) o alquenilo C2-C16 (con preferencia C2-C6), que puede ser de cadena lineal o ramificada. Son preferidos además los restos que tienen una estructura de anillo alifático C3-C8.

En una forma de ejecución más preferida, R1 y R2 son, 15 ambos, hidrógeno y R3 es un resto -O-alquilo C1-C6, en especial un resto metoxi.

En otra forma preferida de ejecución, todos los restos R1, R2 y R3 son hidrógeno.

Son especialmente preferidas aquellas formas de 20 ejecución, en las que N-(AA) significa el resto de uno de los siguientes aminoácidos: glicina, α- o β-alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, selenometionina, serina, treonina, cisteína, hidroxiprolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido 25 glutámico, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, ornitina, citrulina, taurina, sarcosina y estatina, norleucina, norvalina, o 2-N-metilnorleucina. Son

especialmente indicados los isómeros naturales de los aminoácidos mencionados.

Los aminoácidos más preferidos son la isoleucina, arginina, hidroxiprolina. Es especialmente preferida la hidroxiprolina, con preferencia cuando lleva la modificación 5 que tiene un grupo éster de etilo o palmitilo en el extremo C.

Son también preferidas las formas de ejecución, en las que N-(AA) significa el resto de un péptido elegido entre carnosina (β-Ala-His), homocarnosina, balenina, anserina, 10 Phe-β-Ala = aspartamo, Arg-Pro o Pro-Arg, Gln-β-Ala-His glutationa (γ-Glu-Cys-Gly), Lys-Gly-His, Lys-Thr-Ser, Leu-Arg-Trp, Ile-Lys-Trp y Leu-Lys-Trp, Gly-Pro-Tyr, lisina-prolina-valina, Arg-Lys-Arg, Arg-Gly-Asp, X1-X2-Pro, X1-X2-HPro, Arg-Gly-Asp-Ser, Gly-Gln-Pro-Arg. Phe-Gly-Ala-Leu-H, 15 PhBu-Gly-Gln-Pro-Arg, Arg-Pro-Phe-Phe, tuftsina (Tyr-Lys-Pro-Arg), regina (Gly-Gln-Pro-Arg), Phe-Tyr-Arg-Pro-Arg, Ala-Arg-Asp-Pro-Arg, Asn-Ser-Leu-Asp-Phe, Lys-Thr-Thr-Lys-Ser, Leu-Arg-Gly-Ile-Leu, Lys-Gly-Ile-Leu, Lys-Leu-Asp-Ala-Pro-Thr. Son preferidos en especial los dipéptidos y tripéptidos, por 20 ejemplo el X1-Gly-Pro, X1-Pro-Pro, Gly-Pro-Ala, Gly-Ala-Pro. X1 y X2 significan cualquiera de los aminoácidos recién mencionados, en particular los aminoácidos de origen natural.

Los compuestos de las composiciones cosméticas tópicas de la presente invención, es decir, los conjugados de los 25 aminoácidos o péptidos con ácidos arilalquil-carboxílicos, pueden utilizarse solos o en mezclas. Los péptidos útiles para la obtención de los compuestos empleados en las

composiciones cosméticas tópicas de la presente invención pueden obtenerse por un método de síntesis directa, pero también pueden obtenerse por degradación de proteínas. En el caso de recurrir a un proceso de hidrólisis de proteínas, la mezcla resultante puede utilizarse para obtener el conjugado 5 y el producto resultante puede ser también apropiado según esta invención. Sin embargo, la forma de ejecución preferida consiste en emplear mezclas que tengan como máximo 3 compuestos y es más preferido el uso de un solo compuesto.

En el caso de que los compuestos de fórmula I tengan 10 uno o más centros quirales, los compuestos representados en la fórmula general (I) podrán estar presentes en forma de mezcla racémica, de mezcla de diastereómeros o en exceso de un enantiómero y/o diastereómero. Si están presentes uno o más centros quirales, entonces la pureza óptica de la mezcla 15 será con preferencia ee ≥ 80%, con mayor preferencia ee ≥ 90% ee, con preferencia especial ee ≥ 95%. Si están presentes dos o más centros quirales, la pureza de la mezcla será con preferencia ee ≥ 80%, con mayor preferencia ee ≥ 90%, con preferencia especial ee ≥ 95%. 20

Las composiciones de la presente invención son composiciones cosméticas o preparaciones cosméticas.

El término “preparación cosmética” o “composición cosmética” empleado en la presente solicitud indica composiciones cosméticas definidas en el término “Kosmetika” 25 del diccionario Römpp Chemie Lexikon, 10ª edición, 1997, editorial Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Nueva York.

Las composiciones de la presente invención contienen el compuesto representado en la fórmula general (I) junto con excipientes o diluyentes cosméticamente aceptable. Si no se indica otra cosa, los excipientes, aditivos, diluyentes, etc. mencionados a continuación son apropiados para las 5 composiciones cosméticas.

Si no se indica otra cosa, en esta solicitud, las partes y porcentajes son en peso y se refieren al peso total de la composición.

Las composiciones de la presente invención son 10 composiciones tópicas, por ejemplo emulsiones líquidas o sólidas de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite, emulsiones múltiples, microemulsiones, emulsiones PET, emulsiones de “bickering”, hidrogeles, geles alcohólicos, lipogeles, soluciones monofásicas o polifásicas, espumas, 15 ungüentos, escayolas, suspensiones, polvos, cremas, limpiadores, jabones y otras composiciones habituales, que pueden aplicarse con brochas, por ejemplo mascarillas o en forma pulverizada.

Las composiciones de la invención pueden contener 20 además los adyuvantes y aditivos habituales, por ejemplo conservantes y antioxidantes, sustancias grasas y aceites, agua, disolventes orgánicos, siliconas, espesantes, suavizantes, emulsionantes, filtros solares, agentes antiespumantes cosméticamente activos, agentes hidratantes, 25 fragancias, tensioactivos, cargas de relleno, secuestrantes, polímeros aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros, o mezclas de los mismos, propelentes, agentes acidificantes o

basificantes, tintes, colorantes, pigmentos y nanopigmentos, p.ej. los que son adecuados para proporcionar un efecto fotoprotector por bloqueo físico de la radiación ultravioleta o cualquier otro ingredientes que se incorpora habitualmente a las formulaciones cosméticas. Una buena revisión de los 5 aditivos apropiados para las composiciones cosméticas se podrá encontrar p.ej. en WO 03/082232. Los aditivos descritos en este documento, en especial las ceras, espesantes, agentes estructurantes, agentes formadores de película y los ingredientes acondicionadores son también idóneos para las 10 composiciones de la presente invención y se incluyen en la presente como referencias. Obviamente, las composiciones estabilizadores descritas en este documento pueden emplearse también para la fabricación de las composiciones de la presente invención. 15

La composición de la presente invención puede contener además uno o más ingredientes farmacéutica o cosméticamente activos, en especial para prevenir o reducir la acné, las arrugas, las rayas, la atrofia, la inflamación así como anestésicos tópicos, agentes de bronceado artificial y 20 acelerantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos y aditivos que actúan como filtros solares.

Son ejemplos de ello los péptidos (p.ej. Matrixyl™ [derivado pentapéptido]), farnesol, bisabolol, fitantriol, glicerina, urea, guanidina (p.ej. amino-guanidina); vitaminas 25 y derivados de las mismas, por ejemplo el ácido ascórbico, la vitamina A (p.ej. derivados de retinoides, tales como el palmitato de retinilo o el propionato de retinilo), vitamina

E (p.ej. acetato de tocoferol), vitamina B3 (p.ej. niacinamida) y vitamina B5 (p.ej. pantenol) y similares y mezclas de los mismos, péptidos sintéticos basados en ceras (p.ej. palmitato de octilo y tribehenina y isoestearato de sorbita y palmitoil-oligopéptido), medicamentos anti-acné 5 (resorcinol, ácido salicílico y similares); antioxidantes (p.ej. fitoesteroles, ácido lipoico); flavonoides (p.ej. isoflavonas, fitoestrógenos); agentes suavizantes y curativos de la piel, por ejemplo los extractos de áloe vera, la alantoína y similares, los quelantes y secuestrantes; y los 10 agentes idóneos para finalidades estéticas, por ejemplo los aceites esenciales, las fragancias, los sensados de piel, los opacificantes, los compuestos aromáticos (p.ej. la esencia de clavo, mentol, alcanfor, esencia de eucalipto y eugenol), los agentes activos antiescamas (anticaspa), agentes activos 15 anti-acné, compuestos de vitamina B3, antioxidantes, péptidos, hidroxi-ácidos, capturadores de radicales, quelantes, farnesol, agentes antiinflamatorios, anestésicos tópicos, agentes bronceadores activos, agentes aligerantes de la piel, agentes anticelulitis, flavonoides, agentes activos 20 antimicrobianos y antifúngicos, en especial el bisabolol, los alquildioles, por ejemplo el 1,2-pentano-diol, hexanodiol o 1,2-octanodiol, vitaminas, pantenol, fitol, fitantriol, ceramidas y pseudoceramidas, aminoácidos y péptidos bioactivos, productos de la hidrólisis de proteínas, ácidos 25 AHA, ácidos grasos poliinsaturados, extractos vegetales, DNA o RNA y sus productos de fragmentación o hidratos de carbono, biotina, ácido lipoico, ácidos grasos conjugados, carnitina,

vitaminas E, A, C, B3, B6, B12, pantenol, K1, fitantriol, oligopéptidos, carnosina, bioquinonano, fitoflueno, fitoeno, ácido fólico y sus derivados correspondientes.

La composición de la presente invención puede contener además filtros UV-A y UV-B. Son ejemplos de sustancias filtro 5 UV-B o de amplio espectro, es decir, sustancias que tienen la absorción máxima entre 290 y 340 nm y que son preferidas para combinarse con los compuestos de la presente invención, los siguientes compuestos inorgánicos y orgánicos:

- los acrilatos, por ejemplo el 2-ciano-3,3-difenil-10 acrilato de 2-etilhexilo (octocrileno, PARSOL® 340), 2-ciano-3,3-difenilacrilato de etilo y similares;

- los derivados de alcanfor, por ejemplo el 4-metil-bencilideno-alcanfor (PARSOL® 5000), 3-bencilideno-alcanfor, metosulfato de alcanfor-benzalconio, poliacrilamidometil-15 bencilideno-alcanfor, sulfo-bencilideno-alcanfor, sulfometil- bencilideno-alcanfor, ácido tereftalideno-dialcanfor-sulfónico y similares;

- los derivados cinamato, por ejemplo el metoxicinamato de octilo (PARSOL® MCX), metoxicinamato de etoxietilo, 20 metoxicinamato de dietanolamina (PARSOL® Hydro), metoxicinamato de isoamilo y similares, así como los derivados de ácido cinámico unidos a siloxanos;

- los derivados del ácido p-aminobenzoico, por ejemplo el ácido p-aminobenzoico, p-dimetilaminobenzoato de 2-etil-25 hexilo, p-aminobenzoato de etilo N-oxipropilenado, p-amino-benzoato de glicerilo,

- las benzofenonas, por ejemplo la benzofenona-3, benzofenona-4, 2,2’,4,4’-tetrahidroxi-benzofenona, 2,2’-di-hidroxi-4,4’-dimetoxibenzofenona y similares;

- los ésteres del ácido benzalmalónico, por ejemplo el 4-metoxibenzalmalonato de di-(2-etilhexilo); 5

- los ésteres del ácido 2-(4-etoxi-anilinometileno)-propanodioico, por ejemplo el 2-(4-etoxi-anilinometileno)-propanodioato de dietilo descrito en la publicación de patente europea EP 0895 776;

- los compuestos organosiloxanos que contienen grupos 10 benzomalonato, descritos en las publicaciones de patente europea EP 0358584 B1, EP 0538431 B1 y EP 0709080 A1;

- el drometrizol-trisiloxano (Mexoryl XL);

- los pigmentos, por ejemplo el TiO2 dividido en micropartículas, y similares. El término “dividido en 15 micropartículas” indica un tamaño de partícula comprendido entre 5 nm y 200 nm, en especial entre 15 nm y 100 nm. Las partículas de TiO2 pueden estar recubiertas con óxidos metálicos, p.ej. óxidos de aluminio o de circonio o con compuestos orgánicos, p.ej. polioles, meticona, estearato de 20 aluminio, alquil-silanos. Estos recubrimientos ya son conocidos en la técnica.

- los derivados de imidazol, p.ej. el ácido 2-fenil-bencimidazol-sulfónico y sus sales (PARSOL® HS). Las sales del ácido 2-fenil-bencimidazol-sulfónico son p.ej. sales 25 alcalinas, p.ej. la sal sódica y potásica, sales amónicas, sales de morfolina, sales de aminas primarias, secundarias o

terciarias, por ejemplo sales de monoetanolamina, sales de dietanolamina y similares.

- los derivados salicilato, por ejemplo el salicilato de isopropilbencilo, salicilato de bencilo, salicilato de butilo, salicilato de octilo (NEO HELIOPAN OS), salicilato de 5 isooctilo o salicilato de homomentilo (homosalato, HELIOPAN) y similares.

- los derivados de triazina, por ejemplo la octil-triazona (UVINUL T-150), dioctil-butamido-triazona (UVASORB HEB), bis-etoxifenol-metoxifenil-triazina (Tinosorb S) y 10 similares.

- los filtros UV encapsulados, por ejemplo el metoxicinamato de octilo encapsulado (perlas de Eusolex UV) y similares.

Los ejemplos de filtros de amplio espectro o UV-A, es 15 decir, sustancias que tienen la absorción máxima entre 320 y 400 nm y que son preferidas para combinarse con los compuestos de la presente invención, son los siguientes compuestos orgánicos e inorgánicos:

- los derivados de dibenzoilmetano, p.ej. el 4-tert-20 butil-4’-metoxidibenzoilmetano (PARSOL® 1789), dimetoxidibenzoilmetano, isopropildibenzoilmetano y similares;

- los derivados de benzotriazol, por ejemplo el 2,2’-metileno-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3,-tetra-25 metilbutil)-fenol (TINOSORB M) y similares;

- los ácidos fenileno-1,4-bis-bencimidazolsulfónico y sus sales, por ejemplo el ácido 2,2-(1,4-fenileno)bis-(1H-bencimidazol-4,6-disulfónico) (Neoheliopan AP);

- las hidroxibenzofenonas sustituidas por amino, por ejemplo el 2-(4-dietilamino-2-hidroxi-benzoil)-benzoato de 5 hexilo descrito en la publicación de patente europea EP 1046391;

- los pigmentos, por ejemplo pigmentos de ZnO y TiO2 divididos en micropartículas, y similares. El término “divididos en micropartículas” indica un tamaño de partícula 10 comprendido entre 5 nm y 200 nm, en especial entre 15 nm y 100 nm. Las partículas pueden estar recubiertas con óxidos metálicos, p.ej. óxidos de aluminio o de circonio o con compuestos orgánicos, p.ej. polioles, meticona, estearato de aluminio, alquil-silanos. Estos recubrimientos ya son 15 conocidos en la técnica.

Los derivados de dibenzoilmetano tienen una fotoestabilidad limitada, por ello puede ser conveniente fotoestabilizar estos filtros UV-A. El término “agente filtro UV-A convencional” indica también a los derivados de 20 dibenzoilmetano, p.ej. el PARSOL® 1789 estabilizado p.ej. con

- derivados de acrilato de 3,3-difenilacrilato descritos en las publicaciones de patente europea EP-A 0 514 491 y EP-A 0 780 119;

- derivados de bencilideno-alcanfor descritos en la 25 patente US-5,605,680;

- los organosiloxanos que contienen grupos benzomalonato, descritos en las publicaciones de patente europea EP-A 0358584, EP-A 0538431 y EP-A 0709080.

Una buena revisión de los filtros UV-A y UV-B, que pueden incorporarse a las composiciones de la presente 5 invención, se podrá encontrar también en el documento DE-A 103 27 432. Todos los compuestos filtro UV descritos en este documento son también útiles como componentes de las composiciones de la presente invención y se incluyen en la presente como referencias. 10

Las composiciones de la presente invención contienen con preferencia uno o más antioxidantes/conservantes. En base a esta invención se pueden utilizar todos los antioxidantes conocidos, que se formulan habitualmente en cosmética. Son especialmente preferidos los antioxidantes elegidos entre el 15 grupo formado por los aminoácidos (p.ej. glicina, histidina, tirosina, triptófano) y sus derivados, imidazol (p.ej. ácido urocánico) y derivados, péptidos, por ejemplo la D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina y derivados (p.ej. anserina), carotenoides, carotenos (p.ej. α-caroteno, β-20 caroteno, licopeno) y derivados, ácido clorogénico y derivados, ácido lipoico y derivados (p.ej. ácido dihidrolipoico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (p.ej. tiorredoxina, glutationa, cisteína, cistina, cistamina y sus ésteres de glucosilo, N-acetilo, metilo, 25 etilo, propilo, amilo, butilo y laurilo, palmitoílo, oleílo y linoleílo, colesterilo y glicerilo) y sus sales, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de distearilo,

ácido tiodipropiónico y sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales) así como los compuestos de sulfoximina (por ejemplo la butionina-sulfoximina, homocisteína-sulfoximina, butionina-sulfona, penta-, hexa-, heptationina-sulfoximina) en dos compatibles 5 muy bajas (p.ej. de pmol a µmol/kg), también quelantes (de metales) (por ejemplo los ácidos α-hidroxigrasos, el ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina), los α-hidroxiácidos (por ejemplo el ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido gálico, extractos gálicos, bilirrubina, 10 biliverdina, EDTA, EGTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados (por ejemplo el ácido γ-linoleico, ácido linolénico, ácido oleico), ácido fólico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados, vitamina C y derivados (por ejemplo el palmitato de ascorbilo 15 y tetraisopalmitato de ascorbilo, ascorbilfosfato de Mg, ascorbilfosfato de Na, acetato de ascorbilo, ascorbilglucósido), tocoferol y derivados (por ejemplo el acetato de la vitamina-E), mezclas de la vitamina E, vitamina A naturales y derivados (palmitato y acetato de vitamina A) 20 así como el benzoato de coniferilo, ácido rutínico y derivados, α-glucosilrutina, ácido ferúlico, furfurilidenoglucitol, carnosina, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, trihidroxibutirofenona, urea y sus derivados, manosa y derivados, cinc y derivados (p.ej. ZnO, 25 ZnSO4), selenio y derivados (p.ej. selenometionina), estilbenos y derivados (por ejemplo el óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno) y derivados adecuados (sales,

ésteres, éteres, azúcares, nucleótidos, nucleósidos, péptidos y lípidos) de los ingredientes activos nombrados. Pueden estar presentes uno o más conservantes y antioxidantes en una cantidad comprendida entre el 0,01 % en peso y el 10 % en peso, porcentaje referido al peso total de la composición de 5 la presente invención. Con preferencia, estarán presentes uno o más conservantes y antioxidantes en una cantidad comprendida entre el 0,1 % en peso y el 1 % en peso.

Las formulaciones tópicas contienen también de forma típica ingredientes tensioactivos, por ejemplo emulsionantes, 10 solubilizantes y similares. Un emulsionante permite que dos o más componentes inmiscibles puedan combinarse de forma homogénea. Los emulsionantes que pueden utilizarse en la presente invención para formar emulsiones/microemulsiones O/W, W/O, O/W/O o W/O/W incluyen al oleato de sorbitano, 15 sesquioleato de sorbitano, isoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, 3-diisoestearato de poliglicerilo, ésteres de poliglicerilo de los ácidos oleico/isoesteárico, 6-hexarricinolato de poliglicerilo, 4-oleato de poliglicerilo, 4-oleato de poliglicerilo/cocoato de PEG-8 y 20 propilenglicol, oleamida-DEA, miristato de TEA, estearato de TEA, estearato magnésico, estearato sódico, laurato potásico, ricinoleato potásico, cocoato sódico (sal sódica de ácidos grasos de coco), tallowato sódico (sal sódica de ácidos grasos de sebo), castorato potásico (sal potásica de ácidos 25 grasos de ricino), oleato sódico y mezclas de los mismos. Otros emulsionantes apropiados son los ésteres fosfato y sus sales, por ejemplo el fosfato de cetilo (Amphisol® A), el

fosfato de dietanolamina-cetilo (Amphisol®), el cetil-fosfato potásico (Amphisol® K), el gliceril-oleato-fosfato sódico, los glicéridos de fosfatos vegetales hidrogenados y las mezclas de los mismos. Pueden utilizarse también como emulsionantes uno o más polímeros sintéticos. Por ejemplo, el 5 copolímero de PVP-eicoseno, el polímero cruzado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30, el copolímero de acrilatos/metacrilato de esteareth-20, el copolímero de PEG-22/dodecil-glicol, el copolímero de PEG-45/dodecil-glicol y las mezclas de los mismos. Los emulsionantes preferidos son 10 el fosfato de cetilo (Amphisol® A), el fosfato de dietanolamina-cetilo (Amphisol®), cetil-fosfato potásico (Amphisol® K), el copolímero de PVP-eicoseno, el polímero cruzado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30, el isoesterato de PEG-20-sorbitano, el isoestearato de sorbitano 15 y sus mezclas. Los emulsionantes, uno o varios, estarán presentes en una cantidad total comprendida entre el 0,01 % en peso y el 20 % en peso, porcentaje referido al peso total de la composición de la presente invención. Se emplean con preferencia, aprox. entre el 0,1 % en peso y el 10 % en peso 20 de emulsionantes.

La fase lípida de las composiciones tópicas puede elegirse con ventaja entre:

- aceites minerales y ceras minerales;

- aceites del tipo triglicéridos de los ácidos cáprico 25 y caprílico, con preferencia el aceite de ricino;

- aceites o ceras y otros aceites naturales o sintéticos, en una forma preferida de ejecución los ésteres

de ácidos grasos con alcoholes, p.ej. isopropanol, propilenglicol, glicerina o los ésteres de alcoholes grasos con ácidos carboxílicos o con ácidos grasos;

- los benzoatos de alquilo; y/o

- los aceites de silicona, por ejemplo el 5 dimetilpolisiloxano, dietilpolisiloxano, difenilpolisiloxano, ciclometiconas y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de sustancias grasas que pueden incorporarse a la fase aceite de la emulsión, microemulsión, olegogel, hidrodispersión o lipodispersión de la presente 10 invención se eligen con ventaja entre los ésteres de ácidos alquil-carboxílicos saturados y/o insaturados, lineales o ramificados, que tienen de 3 a 30 átomos de carbono y alcoholes saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados, que tienen de 3 a 30 átomos de carbono así como 15 los ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos y de alcoholes saturados y/o insaturados, lineales y/o ramificados, que tienen 3-30 átomos de carbono. Estos ésteres se eligen con ventaja entre el palmitato de octilo, cocoato de octilo, isoestearato de octilo, miristato de octildodecilo, 20 isononanoato de ceterarilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isononilo, palmitato de 2-25 etilhexilo, laurato de 2-etilhexilo, decilestearato de 2-hexilo, palmitato de 2-octildodecilo, heptanoato de estearilo, oleato de oleílo, erucato de oleílo, oleato de

erucilo, erucato de erucilo, estearato de tridecilo, trimelitato de tridecilo, así como las mezclas sintéticas, semisintéticas o naturales de dichos ésteres, p.ej. el aceite de jojoba.

Otros componentes grasos apropiados para el uso en las 5 composiciones tópicas de la presente invención incluyen a los aceites polares, por ejemplo lecitinas y triglicéridos de ácidos grasos, a saber, los ésteres de triglicerina de ácidos carboxílicos saturados y/o insaturados, de cadena lineal o ramificada, que tengan de 8 a 24 átomos de carbono, con 10 preferencia de 12 a 18 átomos de carbono, mientras que los triglicéridos de ácidos grasos se eligen con preferencia entre los aceites sintéticos, semisintéticos o naturales (p.ej. glicéridos de coco, el aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de 15 colza, aceite de almendras dulces, aceite de palma, aceite de coco, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de trigo, aceite de pepita de uva, aceite de macadamia y otros); los aceites no polares, que son hidrocarburos y ceras lineales y/o ramificados, p.ej. los aceites minerales, la 20 vaselina, las parafinas, el escualano y el escualeno, las poliolefinas, los poliisobutenos hidrogenados y los isohexadecanos, las poliolefinas preferidas son los polidecenos; los éteres de dialquilo, por ejemplo el éter de dicaprililo; los aceites de silicona lineales o cíclicos, por 25 ejemplo con preferencia la ciclometicona (octametilciclotetrasiloxano); cetildimeticona,

hexametilciclotrisiloxano, polidimetilsiloxano, poli(metil-fenilsiloxano) y mezclas de los mismos.

Otros componentes grasos que pueden incorporarse con ventaja a las composiciones tópicas de la presente invención son el isoeicosano; el diheptanoato de neopentilglicol; 5 dicaprilato/dicaprato de propilenglicol; caprilato/caprato/ succinato de diglicerilo; caprilato/caprato de butilenglicol; lactato de alquilo C12-13; tartrato de di-alquilo C12-13; triisoestearina; hexacaprilato/hexacaprato de dipentaeritritilo; monoisoestearato de propilenglicol; 10 tricaprilina; dimetilisosorbida. Es especialmente beneficioso el uso de mezclas de benzoato de alquilo C12-15 y isoestearato de 2-etilhexilo, mezclas de benzoato de alquilo C12-15 e isononanoato de isotridecilo así como las mezclas de benzoato de alquilo C12-15, isoestearato de 2-etilhexilo e isononanoato 15 de isotridecilo.

La fase aceite de las composiciones de la presente invención pueden contener también ceras vegetales o animales naturales, por ejemplo cera de abejas, cera de china, cera de abejorro y otras ceras de insectos, así como manteca de 20 butirospermo y manteca de cacao.

Puede incorporarse un agente hidratante (moisturizer) a una composición tópica de la presente invención para conservar la hidratación o para rehidratar la piel. Los agentes hidratantes que impiden que el agua se evapore de la 25 piel aportando un recubrimiento protector se denominan emolientes. Además, un emoliente proporciona un efecto de suavización o alisado de la superficie de la piel y en

general se considera seguro para el uso tópico. Los emolientes preferidos incluyen a los aceites minerales, lanolina, vaselina, trigliceraldehídos cáprico/caprílico, colesterol, siliconas, por ejemplo la dimeticona, ciclometicona, aceite de almendras, aceite de jojoba, aceite 5 de aguacate, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de girasol, aceite de coco y aceite de pepita de uva, manteca de coco, aceite de oliva, extractos de áloe, los ácidos grasos, por ejemplo el ácido oleico y esteárico, los alcoholes grasos, por ejemplo los alcoholes cetílico y 10 hexadecílico (ENJAY), el adipato de diisopropilo, los ésteres de tipo hidroxibenzoato, los ésteres de ácido benzoico con alcoholes C9-15, isononanoato de isononilo, los éteres de tipo éteres de polioxipropileno-butilo y éteres de polioxipropileno-cetilo, los benzoatos de alquilo C12-15 y las 15 mezclas de los mismos. Los emolientes especialmente preferidos son los ésteres hidroxibenzoato, la áloe vera, benzoatos de alquilo C12-15 y las mezclas de los mismos. El emoliente estará presente en una cantidad comprendida entre el 1 % en peso y el 20 % en peso, porcentaje referido al peso 20 total de la composición. La cantidad de emoliente se situará con preferencia entre el 2 % en peso y el 15 % en peso y con preferencia especial entre el 4 % en peso y el 10 % en peso.

Los agentes hidratantes fijan el agua, reteniéndola sobre la superficie de la piel se llaman humectantes. Los 25 humectantes idóneos que se incorporan a una composición tópica de la presente invención son por ejemplo la glicerina, el polipropilenglicol, 1,2-pentanodiol, polietilenglicol, el

ácido láctico, el ácido pirrolidona-carboxílico, urea, fosfolípidos, colágeno, elastina, ceramidas, lecitina, sorbita, PEG-4 y mezclas de los mismos. Otros agentes hidratantes apropiados son los hidratantes poliméricos del grupo de polisacáridos solubles en agua y/o hinchables en 5 agua o gelatinizables en agua, por ejemplo el ácido hialurónico, el quitosano y/o un polisacárido rico en fucosa, que p.ej. la empresa SOLABIA SA suministra con el nombre de Fucogel® 1000 (CAS nº 178463-23-5). Uno o más agentes hidratantes estarán opcionalmente presentes en una cantidad 10 comprendida entre el 0,5 % en peso y el 8 % en peso en la composición de la presente invención, con preferencia entre el 1 % en peso y el 5 % en peso.

La fase acuosa de las composiciones tópicas de la presente invención puede contener los aditivos cosméticos o 15 farmacéuticos habituales, como alcoholes, en especial alcoholes de bajo peso molecular, con preferencia etanol y/o isopropanol, dioles de bajo peso molecular o polioles y sus éteres, con preferencia el propilenglicol, glicerina, etilenglicol, monoetil- o monobutiléter del etilenglicol, 20 monometil- o monoetil- o monobutiléter del propilenglicol, monometil- o monoetiléter del dietilenglicol y productos similares, polímeros, estabilizadores de espuma; electrolitos y en especial uno o más espesantes. Los espesantes idóneos que pueden utilizarse en las formulaciones de la presente 25 invención para mejorar la consistencia de un producto incluyen los Carbomer, dióxido de silicio, silicatos de magnesio y/o aluminio, cera de abejas, ácido esteárico,

alcohol estearílico, polisacáridos y sus derivados, por ejemplo la goma xantano, la hidroxipropil-celulosa, poliacrilamidas, polímeros cruzados de acrilatos, con preferencia los productos Carbomer, por ejemplo los Carbopol® del tipo 980, 981, 1382, 2984, 5984 a título individual o en 5 forma de mezclas. Los agentes neutralizadores idóneos, que pueden incluirse en la composición de la presente invención para neutralizar componentes, p.ej. un emulsionante o un espumante o estabilizador de espuma, incluyen, pero no se limitan a: hidróxidos alcalinos, por ejemplo el hidróxido 10 sódico y el potásico; las bases orgánicas, por ejemplo la dietanolamina (DEA), trietanolamina (TEA), el aminometil-propanol y sus mezclas; los aminoácidos tales como la arginina y lisina y cualquier combinación de los mencionados. El agente neutralizador puede estar presente en una cantidad 15 comprendida entre el 0,01 % en peso y el 8 % en peso de la composición de la presente invención, con preferencia entre el 1 % en peso y el 5 % en peso.

La adición de electrolitos a la composición de la presente invención puede ser necesaria para modificar el 20 comportamiento de un emulsionante hidrófobo. Por lo tanto, las emulsiones o microemulsiones de esta invención pueden contener con preferencia electrolitos de una o varias sales, incluidos los aniones tales como el cloruro, sulfato, carbonato, borato y aluminato, pero sin limitarse a los 25 recién mencionados. Otros electrolitos idóneos pueden basarse en aniones orgánicos, por ejemplo pero sin limitarse a ellos: el lactato, acetato, benzoato, propionato, tartrato y

citrato. Se eligen como cationes con preferencia los iones de amonio, alquilamonio, de metales alcalinos o alcalinotérreos, de magnesio, de hierro o de cinc. Las sales especialmente preferidas son el cloruro sódico y el potásico, el sulfato magnésico, el sulfato de cinc y mezclas de los mismos. Los 5 electrolitos pueden estar presentes en una cantidad comprendida entre el 0,01 % en peso y el 8 % en peso de la composición de la presente invención.

Las composiciones tópicas de la invención pueden presentarse con preferencia en forma de loción, loción 10 viscosa, gel, crema, leche, ungüento, polvo o barra sólida en forma de tubo y pueden envasarse opcionalmente en forma de aerosol y presentarse también en forma de espuma o espray. Las composiciones según la invención pueden presentarse también en forma de suspensión o dispersión en disolventes o 15 en sustancias grasas, o como alternativa en forma de emulsión o microemulsión (en particular del tipo O/W o W/O, O/W/O o W/O/W), por ejemplo una crema o leche, una dispersión de tipo vesicular, en forma de ungüento, gel, barra sólida de forma de tubo o en forma de espuma de aerosol. Las emulsiones 20 pueden contener también tensioactivos aniónicos, no iónicos, catiónicos o anfóteros.

La aplicación tópica se realizará con preferencia por lo menos una vez al día, p.ej. dos o tres veces al día. Normalmente suele tardar por lo menos dos días hasta 25 apreciarse el efecto deseado. Sin embargo, pueden pasar incluso varias semanas o incluso meses hasta poder apreciarse el efecto deseado.

La cantidad de composición tópica que tiene que aplicarse sobre la piel dependerá de la concentración de los ingredientes activos en las composiciones y del efecto cosmético o farmacéutico deseado. Por ejemplo, la aplicación puede realizarse por ejemplo extendiendo una crema sobre la 5 piel. La crema se aplica normalmente en una cantidad de 2 mg de crema por cm2 de piel. Sin embargo, la cantidad de composición que se aplica sobre la piel no es crítica y, en el supuesto de que con una cierta cantidad de composición aplicada no se lograra el efecto deseado, entonces podrá 10 aplicarse una concentración mayor del ingrediente activo, p.ej. aplicando más cantidad de la composición o aplicando composiciones que contengan una mayor concentración del ingrediente activo.

Según la invención para la fabricación de las 15 composiciones se podrán emplear los ingredientes activos tal cual o en forma encapsulada, por ejemplo en forma liposómica. Los liposomas se forman con preferencia con lecitinas, añadiendo o sin añadir esteroles o fitoesteroles. Los ingredientes activos pueden encapsularse solos o junto con 20 otros ingredientes activos.

Las composiciones tópicas de la invención contienen el compuesto de la fórmula (I) en una cantidad comprendida con preferencia entre el 0,0001 % en peso y el 50 % en peso, porcentaje referido al peso total de la composición. Con 25 mayor preferencia, la composición contiene el compuesto en una cantidad comprendida entre el 0,01 % en peso y el 20 % en peso, con mayor preferencia entre el 0,1 % en peso y el 5 %

en peso, en particular en torno al 1 % en peso, porcentaje referido al peso total de la composición.

En caso de que la composición tópica de la invención contenga otro ingrediente activo adicional, este ingrediente activo adicional estará presente con preferencia en una 5 cantidad comprendida entre el 0,0001 % en peso y el 50 % en peso, porcentaje referido al peso total de la composición. Con mayor preferencia, la composición contiene el ingrediente activo adicional en una cantidad comprendida entre el 0,01 % en peso y el 20 % en peso, con mayor preferencia entre el 10 0,01 % en peso y el 1 % en peso, en particular en torno al 0,1 % en peso, porcentaje referido al peso total de la composición.

En lo que respecta al tipo de preparación tópica y la fabricación de las preparaciones tópicas y también de los 15 demás aditivos apropiados, se remite a la bibliografía técnica pertinente, véase p.ej. Novak G.A., Die kosmetischen Präparate (Preparados cosméticos); tomo 2, Die kosmetischen Präparate - Rezeptur, Rohstoffe, wissenschaftliche Grundlagen (Formulación, materias primas, fundamentos científicos) 20 (Verlag für Chem. Industrie H. Ziolkowski KG, Augsburgo).

Es posible también presentar las composiciones de la presente invención en forma de composición oral, p.ej. en forma de píldoras, tabletas, cápsulas, que pueden contener gránulos o bolas (pellets), en forma de formulación oral 25 líquida, o en forma de aditivo alimentario, todas ellas conocidas de los expertos. Los procedimientos útiles y los aditivos útiles para la fabricación de las composiciones

orales de la presente invención ya se han descrito en la bibliografía técnica, p.ej. en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincot, Williams & Wilking (coordinadores) 2000, que se incluye en la presente como referencia. 5

Como aditivos habituales de las composiciones, en particular para las tabletas, pueden emplearse los excipientes habituales, por ejemplo la celulosa microcristalina, el citrato sódico, el carbonato cálcico, el fosfato disódico o dipotásico, el fosfato sódico o potásico, 10 glicina, agentes desintegrantes, por ejemplo el almidón o el ácido algínico, aglutinantes como la polivinilpirrolidona, la sacarosa, la gelatina y la goma arábiga, lubricantes como el estearato magnésico, el laurilsulfato sódico el talco. Si las composiciones se envasan en cápsulas de gelatina, los 15 aditivos habituales para la fabricación de los gránulos serán la lactosa o el lactato, así como el polietilenglicol de alto peso molecular. Los expertos ya conocen otros aditivos y excipientes así como aditivos y excipientes para otras formulaciones orales y aditivos alimentarios, para ello se 20 remite a la bibliografía técnica pertinentes, véase por ejemplo el manual “Grundzüge der Lebensmitteltechnik” (Principios básicos de la técnica alimentaria), Horst Dieter Tscheuschner (coordinador), 2ª edición, Hamburgo, editorial Beers 1996. 25

El contenido total de ingredientes activos de las composiciones orales de la presente invención se sitúa normalmente entre el 1% y el 90%, con preferencia entre el

10% y el 80%, p.ej. en torno al 50% o más. Se administrará una cantidad tal que se consiga el efecto deseado, esta cantidad dependerá del paciente y del efecto deseado. La dosis diaria se situará normalmente entre 0,1 µg/día y 50 mg/día, p.ej. entre 20 µg/día y 2 mg/día. 5

Las composiciones de la presente invención pueden presentarse también en forma de composiciones inyectables, en particular si las composiciones tienen como finalidad intensificar el crecimiento del pelo. Los expertos ya conocen la fabricación de las composiciones inyectables, para ello se 10 remite a la bibliografía técnica correspondiente, en especial al manual Remington ya citado.

Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse también en forma de hidratos o solvatos y tanto los hidratos como los solvatos de los ingredientes activos están 15 contemplados dentro de la presente invención.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero en modo alguno se han diseñado para limitarla.

Ejemplo 1

Obtención del 4-hidroxi-1-(4-fenil-butiril)-20 pirrolidina-2-carboxilato de etilo

Se disuelve el clorhidrato del 4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (13,7 g, 70,0 mmoles, 1,0 eq.) en

tolueno (200 ml), se enfría a 10ºC y se le añade la NEt3 (21,3 g, 210,0 mmoles, 3,0 eq.). Se agita la solución a 10ºC durante 15 min y se le añade el cloruro de 4-fenil-butirilo (12,8 g, 70,0 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (60 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se lava 5 la solución una vez con una solución acuosa de NaHCO3 (al 10%, 100 ml), una vez con H2O (100 ml), una vez con salmuera (100 ml) y se seca con Na2SO4. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash empleando TBME, obteniéndose el producto (16,7 g, 78%) 10 en forma de aceite de color amarillo pálido. Rf (TBME) = 0,28; RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,80-2,11 (m, 4H), 2,14-2,21 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 2H), 3,09-3,22 (m, 1H), 3,32-3,47 (m, 1H), 3,55-3,72 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,32-4,49 (m, 2H), 7,06-7,19 (m, 5H); EM 15 (EI) m/z = 306 (100) [M++H]; IR (en masa) ν = 3399, 2938, 1738, 1620, 1434, 1184, 1083, 1030, 968.

El compuesto tiene un log POW calculado de 2,273.

Ejemplo 2

Obtención del (4-hidroxi-1-[2-(4-fenil-butirilamino)-20 acetil]-pirrolidina-2-carboxilato de etilo

Se disuelven el ácido 4-fenil-butírico (9,1 g, 50,0 mmoles, 1,0 eq.), el clorhidrato del éster de etilo de la glicina (7,0 g, 50,0 mmoles, 1,0 eq.) y el HOBt (6,6 g, 50,0 25

mmoles, 1,0 eq.) en DMF (1,0 l) y CH2Cl2 (500 ml) y se enfrían a 0ºC. Se les añaden el EDC (9,6 g, 50,0 mmoles, 1,0 eq.) y la NEt3 (5,1 g, 50,0 mmoles, 1,0 eq.). Se deja calentar la solución y se agita a temperatura ambiente durante 72 h. Se trasvasa la solución a un embudo de 5 decantación y se le añaden acetato de etilo (1,0 l) y agua (500 ml). Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de HCl al 5 % (500 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (500 ml), con una solución acuosa saturada de NaCl (500 ml) y se seca con Na2SO4. Se evapora el disolvente a 10 presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash empleando acetato de etilo/hexano (1:1), de este modo se obtiene el (4-fenil-butiril-amino)-acetato de etilo (8,0 g, 64 %) en forma de aceite incoloro. Rf (acetato de etilo/hexano) = 0,42; RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,26 (t, J 15 = 7,1 Hz, 3H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,42 (ancha s, 1H), 7,16-7,29 (m, 5H).

Se disuelve el (4-fenil-butirilamino)-acetato de etilo (5,0 g, 20,0 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (40 ml) y se le añade 20 el NaOH (890 mg, 22,1 mmoles, 1,1 eq.), disuelto en agua (15 ml), y se agita la solución a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en TBME (100 ml) y se enfría a 0ºC. Se le añade una solución acuosa de H2SO4 al 12,5 % (20 ml) y se separan las fases. Se extrae 25 dos veces la fase acuosa con TBME (100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml) y se secan con Na2SO4. Se evapora el

disolvente, obteniéndose el ácido (4-fenil-butirilamino)-acético (4,3 g, 97 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,87-1,97 (m, 2H), 2,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,95 (ancha s, 1 H), 7,09-7,23 (m, 5H). 5

Se disuelve el ácido (4-fenil-butirilamino)-acético (2,0 g, 9,0 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (75 ml) y CH2Cl2 (125 ml). Se le añade el clorhidrato del 4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 9,9 mmoles, 1,1 eq.), se enfría a -15ºC y se le añaden la NEt3 (1,0 g, 10,4 mmoles, 1,1 eq.) 10 y el HBTU (3,9 g, 10,4 mmoles, 1,15 eq.). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora el disolvente a presión reducida, se recoge el residuo en acetato de etilo (400 ml) y se lava dos veces con una solución acuosa de HCl al 5 % (200 ml), una solución acuosa 15 saturada de NaHCO3 (200 ml), con una solución acuosa saturada de NaCl (200 ml) y se seca con Na2SO4. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash empleando CH2Cl2/MeOH (9:1), de este modo se obtiene el 4-hidroxi-1-[2-(4-fenil-butirilamino)-acetil]-20 pirrolidina-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 31%) en forma de sólido incoloro. Rf (CH2Cl2/MeOH (9:1)) = 0,54; RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,23-1,28 (m, 3H), 1,87-2,02 (m, 3H), 2,20-2,43 (m, 3H), 2,58-2,64 (m, 2H), 3,46-3,71 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,07-4,24 (m, 3H), 4,50-4,58 (m, 3H), 6,74 (ancha s, 1 25 H), 7,13-7,28 (m, 5H); RMN-C13 (CDCl3, 75,5 MHz) δ = 14,1, 27,1, 35,1, 35,5, 37,5, 41,9, 54,3, 58,1. 61,4, 69,9, 126,0,

128,4, 128,5, 141,3, 167,4, 172,1, 173,5; EM m/z = 363 (100) [M++H].

El compuesto tiene un log POW calculado de 1,17.

Ejemplo 3

Obtención del 4-hidroxi-1-[3-(4-fenil-butirilamino)-5 propionil]-pirrolidina-2-carboxilato de etilo

Se disuelve el clorhidrato del éster de etilo de la β-alanina (14,8 g, 96,4 mmoles, 1,1 eq.) en tolueno (260 ml) y se enfría a 10ºC. Se le añade en primer lugar la NEt3 (5,1 g, 10 50,0 mmoles, 1,0 eq.) y después una solución del cloruro del ácido de 4-fenil-butírico (16,0 g, 87,6 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (50 ml). Se deja calentar la solución y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la solución a presión reducida y se le añaden acetato de etilo (150 ml) y 15 agua (200 ml). Se separan las fases, se lava la fase orgánica dos veces con una solución acuosa de HCl al 5% (150 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml), con una solución acuosa saturada de NaCl (150 ml) y se seca con Na2SO4. Se evapora el disolvente a presión reducida y se 20 purifica el residuo por cromatografía flash empleando acetato de etilo/hexano (1:1), de este modo se obtiene el 3-(4-fenil-butirilamino)-propionato de etilo (20,5 g, 89 %) en forma de aceite incoloro. Rf (acetato de etilo/hexano) = 0,36; RMN-H1

(CDCl3, 300 MHz) δ = 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,86-1,98 (m, 2H), 2,11-2,16 (m, 2H), 2,48 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 3,45 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7:2 Hz, 2H), 6,47 (ancha s, 1 H), 7,11-7,28 (m, 5H).

Se disuelve el 3-(4-fenil-butirilamino)-propionato de 5 etilo (9,1 g, 34,7 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (75 ml), se le añade NaOH (1,88 g, 46,8 mmoles, 1,4 eq.), disuelto en agua (25 ml), y se agita la solución a temperatura ambiente durante 16 h. Se evapora el disolvente y se recoge el residuo en TBME (100 ml). Se añade una solución acuosa de H2SO4 al 25 10 % (10 ml) y se separan las fases. Se extrae dos veces la fase acuosa con TBME (100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml) y se secan con Na2SO4. Se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el ácido 3-(4-fenil-butirilamino)-15 propiónico (7,3 g, 90 %) en forma de sólido beige. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,77-1,87 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,41-2,53 (m, 4H), 3,37 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 6,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,03-7,18 (m, 5H).

Se disuelve el ácido 3-(4-fenil-butirilamino)-20 propiónico (2,0 g, 8,5 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (213 ml) y CH2Cl2 (100 ml). Se le añade el clorhidrato del 4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (1,7 g, 8,5 mmoles, 1,0 eq.), se enfría a 5ºC y se le añaden la NEt3 (1,7 g, 17,0 mmoles, 2,0 eq.) y el HBTU (4,2 g, 11,1 mmoles, 1,3 eq.). Se 25 agita la solución a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se recoge el residuo en acetato de etilo (500 ml) y una solución acuosa de

HCl al 5 % (250 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de HCl al 5 % (200 ml), dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml), dos veces con una solución acuosa saturada 5 de NaCl (200 ml) y se secan con Na2SO4. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash empleando CH2Cl2/MeOH (9:1), de este modo se obtiene el 4-hidroxi-1-[3-(4-fenil-butirilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (2,2 g, 70 %) 10 en forma de aceite ligeramente amarillo. Rf (CH2Cl2/MeOH (9:1)) = 0,50; RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,16-1,22 (m, 3H), 1,79-2,57 (m, 9H), 3,30-3,78 (m, 5H), 4,01-4,16 (m, 3H), 4,38-4,49 (m, 2H), 6,37-6,42 (m, 1 H), 7,07-7,22 (m, 5H); RMN-C13 (CDCl3, 75,5 MHz) δ = 14,1, 27,1, 34,4, 34,9, 35,2, 15 35,9, 37,7, 55,3, 57,8, 61,2, 69,8, 125,9, 128,3, 128,4, 141,5, 170,9, 172,4, 173,2; EM m/z = 377 (100) [M++H].

El compuesto tiene un log POW calculado de 0,96.

Ejemplo 4

Obtención del 3-(3H-Imidazol-4-il)-2-[3-(4-fenil-20 butirilamino)-propionilamino]-propionato de etilo

Se disuelve el ácido 3-(4-fenil-butirilamino)-propiónico (235 mg, 1,0 mmoles, 1,0 eq.) en CH2Cl2 (20 ml). Se le añade el diclorhidrato del 2-amino-3-(3H-imidazol-4-25

il)-propionato de etilo (256 g, 1,0 mmoles, 1,0 eq.), se enfría a 5ºC y se le añaden la NEt3 (304 mg, 3,0 mmoles, 3,0 eq.) y el HBTU (455 mg, 1,2 mmoles, 1,2 eq.). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 48 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se recoge el residuo en 5 acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (75 ml), dos veces con una solución acuosa saturada de NaCl (75 ml) y se secan con 10 Na2SO4. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash empleando MeOH/ acetona (1:9), de este modo se obtiene el 3-(3H-imidazol-4-il)-2-[3-(4-fenil-butirilamino)-propionilamino]-propionato de etilo (124 mg, 31 %) en forma de sólido blanco. Rf (acetona/ 15 MeOH (9:1)) = 0,54; RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,34-2,40 (m, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95-3,08 (m, 2H), 3,38-3,58 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 7,07-7,22 (m, 7H), 7,35 (s, 1H); RMN-C13 20 (CDCl3, 75,5 MHz) δ = 13,2, 26,1, 34,3, 34,7, 34,9, 35,3, 51,6, 60,4, 76,21 124,9, 127,3, 127,5, 134,1, 140,7, 170,3, 170,7, 172,0; EM m/z = 401 (100) [M++H].

El compuesto tiene un log POW calculado de 1,68.

Ejemplo 5 25

Obtención del 2-({1-[2-(4-fenil-butirilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-propionato de etilo

Se mezclan el EtOH (100 ml) y el cloruro de acetilo (484 mg, 6,2 mmoles, 3,0 eq.). Se les añade el ácido 2-{[1-(2-amino-acetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-propiónico (500 mg, 2,1 mmoles, 1,0 eq.) y se agita la solución a 5 temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se concentra el residuo dos veces por coevaporación con pentano (50 ml), obteniéndose el clorhidrato del 2-{[1-(2-amino-acetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-propionato de etilo (559 mg, rendimiento 10 cuantitativo) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 1,15-1,22 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 3H), 1,72-2,34 (m, 4H), 3,17-3,59 (m, 2H), 3,71-3,88 (m, 2H), 3,99-4,53 (m, 4H), 8,15-8,72 (m, 4H).

Se disuelve el ácido 4-fenil-butírico (338 mg, 2,1 15 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (20 ml) y CH2Cl2 (20 ml). Se le añaden el HOBt (362 mg, 2,7 mmoles, 1,3 eq.) y el EDC (474 mg, 2,5 mmoles, 1,2 eq.) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 min. Se le añaden el clorhidrato del 2-{[1-(2-amino-acetil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-20 propionato de etilo (559 mg, 2,1 mmoles, 1,0 eq.) y la NEt3 (313 mg, 3,1 mmoles, 1,5 eq.). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 24 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se recoge el residuo en acetato de etilo (75 ml) y agua (30 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato 25 de etilo (50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos

veces con una solución acuosa de HCl al 5 % (50 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml) y se secan con Na2SO4. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash empleando CH2Cl2/MeOH (9:1), 5 así se obtiene el 2-({1-[2-(4-fenil-butirilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-propionato de etilo (320 mg, 37 %) en forma de sólido incoloro. Rf (acetato de etilo/hexano) = 0,50; RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,12-1,42 (m, 6H), 1,80-2,42 (m, 8H), 2,52-2,61 (m, 2H), 3,30-4,56 (m, 10 7H), 6,41 (s, 1 H), 6,70-7,29 (m, 7H); RMN-C13 (CDCl3, 75,5 MHz) δ = 14,1, 18,2, 24,8, 27,1, 27,9, 35,2, 35,6, 42,1, 46,5, 48,4, 60,2, 61,4, 61,7, 77,2, 125,9, 128,4, 128,5, 141,5, 168,1, 170,4, 170,7, 172,8, 172,8;

EM m/z = 418 (100) [M++H]. 15

El compuesto tiene un log POW calculado de 1,59.

Ejemplo 6

Obtención del 1-{2-[2-(4-fenil-butirilamino)-acetil-amino]-propionil}-pirrolidina-2-carboxilato de etilo

20

Se mezclan el EtOH (200 ml) y el cloruro de acetilo (1,3 g, 16,1 mmoles, 3,0 eq.). Se les añade el ácido 1-(2-amino-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico (1,0 g, 5,4 mmoles, 1,0 eq.) y se agita la solución a temperatura

ambiente durante 48 h. Se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el clorhidrato del 1-(2-amino-propionil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (1,4 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco. - RMN-H1 (D2O, 300 MHz) δ = 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 7,0 5 Hz, 3H), 1,84-2,02 (m, 3H), 2,17-2,32 (m, 1H), 3,55-3,69 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,37-4,44 (m, 1H).

Se disuelve el ácido (4-fenil-butirilamino)-acético (597 mg, 2,7 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (10 ml) y CH2Cl2 (10 10 ml). Se le añaden el HBTU (1,2 g, 3,0 mmoles, 1,2 eq.), el clorhidrato del 1-(2-amino-propionil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (653 mg, 2,6 mmoles, 1,0 eq.) y piridina (0,2 mg, 3,0 mmoles, 1,2 eq.) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 48 h. Se evapora el disolvente a 15 presión reducida y se recoge el residuo en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con una solución acuosa de HCl al 5 % (75 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (75 ml), con 20 una solución acuosa saturada de NaCl (75 ml) y se secan con Na2SO4. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash empleando acetato de etilo, de este modo se obtiene el 1-{2-[2-(4-fenil-butirilamino)-acetilamino]-propionil}-pirrolidina-2-25 carboxilato de etilo (390 mg, 94 %) en forma de aceite incoloro. Rf (acetato de etilo/hexano) = 0,56; RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) δ = 1,19-1,31 (m, 4H), 1,97 (d, J = 7,7 Hz, 3H),

1,89-2,11 (m, 5H), 2,17-2,31 (m, 3H), 2,57-2,71 (m, 2H), 3,47-4,85 (m, 8H), 6,41-6,52 (m, 1H), 7,15-7,29 (m, 5H); RMN-C13 (CDCl3, 75,5 MHz) δ = 14,1, 17,7, 24,8, 26,9, 28,9, 35,1, 35,5, 42,7, 46,8, 46,9, 58,9. 61,1, 125,8, 128,3, 128,4, 141,5, 168,3, 171,0, 171,7, 173,0; EM m/z = 418 (100) [M++H]. 5 El compuesto tiene un log POW calculado de 2,29.

Ejemplo 7

1-{1-[2-(4-fenil-butirilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonil}-pirrolidina-2-carboxilato de etilo

10

La síntesis se realiza de modo similar al descrito en el ejemplo 6.

El compuesto tiene un log POW calculado de 2,18.

Peso molecular =443,55

Masa exacta =443 15

Fórmula molecular = C24H33N3O5

Análisis elemental = C 64,99% H 7,50% N 9,47% O 18,04%

Ejemplo 8

Crema antienvejecimiento

Emulsión O/W con trans-4-hidroxi-L-prolina-4-fenil-20 butirato de etilo (ejemplo 1)

ingredientes

% (p/p)

miristato de glicerilo

4,00

alcohol cetílico

2,00

esteareth-2

2,00

esteareth-21

2,00

miristato de isopropilo

5,00

triglicérido caprílico/cáprico

8,00

BHT

0,05

dimeticona

2,00

fenoxietanol & metilparabeno & etilparabeno & butilparabeno & propilparabeno & isobutilparabeno

0,80

ácido trans-4-hidroxi-L-prolina-4-fenilbutírico

0,50

agua

69,05

goma xantano

0,50

EDTA disódico

0,10

propilenglicol

4,00

Ejemplo 9

Crema antienvejecimiento

Emulsión O/W con el compuesto del ejemplo 2

ingredientes

% (p/p)

miristato de glicerilo

4,00

alcohol cetílico

2,00

esteareth-2

2,00

esteareth-21

2,00

miristato de isopropilo

5,00

triglicérido caprílico/cáprico

8,00

BHT

0,05

dimeticona

2,00

fenoxietanol & metilparabeno & etilparabeno & butilparabeno & propilparabeno & isobutilparabeno

0,80

compuesto del ejemplo 2

0,50

agua

69,05

goma xantano

0,50

EDTA disódico

0,10

propilenglicol

4,00

Ejemplo 10

Crema antienvejecimiento

Emulsión O/W con el compuesto del ejemplo 4

ingredientes

% (p/p)

miristato de glicerilo

4,00

alcohol cetílico

2,00

esteareth-2

2,00

esteareth-21

2,00

miristato de isopropilo

5,00

triglicérido caprílico/cáprico

8,00

BHT

0,05

dimeticona

2,00

fenoxietanol & metilparabeno & etilparabeno & butilparabeno & propilparabeno & isobutilparabeno

0,80

compuesto del ejemplo 4

0,50

agua

69,05

goma xantano

0,50

EDTA disódico

0,10

propilenglicol

4,00

Ensayo de reducción de arrugas

La capacidad que tienen los compuestos y composiciones de la presente invención de reducir las arrugas de la piel puede evaluarse por métodos profilométricos descritos en “Skin topography measurement by interference fringe 5 projection: a technical validation” (Lagarde, J.M.; Rouvrais, C.; Black, D.; Diridollou, S.; Gall, Y.; Skin research and technology: official journal of International Society for Bioengineering and the Skin (ISBS) [e] International Society for Digital Imaging of Skin (ISDIS) [e] International Society 10 for Skin Imaging (ISSI), 7(2), 112-21, (mayo de 2001); o “Direct and non-direct measurement techniques for analysis of skin surface topography”, Fischer, T.W.; Wigger-Alberti, W.; Elsner, P., Skin pharmacology and applied skin physiology, 12(1-2), 1-11, (enero-abril de 1999). 15

Evaluación del crecimiento acelerado del pelo y de la protección del crecimiento del pelo

La capacidad que tienen los compuestos y composiciones de la presente invención de estimular o proteger el crecimiento del pelo se ha investigado en un modelo de ratón 20 descrito por ejemplo en WO 9817273. En lugar de emplear la ciclofosfamida (Neostar, Pharmacia) para dañar los folículos pilosos puede emplearse la mitomicina o el metotrexato. También es posible detectar la aceleración del crecimiento del pelo en ratones recién nacidos. Tienen un ciclo capilar 25 sincronizado y aproximadamente al cabo de 3 semanas todos sus folículos pilosos pasan a la fase telógena. Después de tratar los animales se evalúa la velocidad y la extensión del

crecimiento de su pelo. Se encontrarán ensayos similares empleando métodos “in vitro” o “in vivo”, descritos en las actas del J. Invest. Dermato. Symposium de la 3ª Convención Int. de las Hair Research Societies, 8/1, p. 39 - 45 (2003).

Se puede también realizar un estudio clínico que 5 incluya a los machos que sufren alopecia empleando la herramienta de análisis TrichoScan descrita por R. Hoffmann en las actas del J. Invest. Dermato. Symposium de la 3ª Convención Int. de las Hair Research Societies, 8/1, p. 109-115 (2003), 10

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Composición cosmética que contiene por lo menos un compuesto representado en la fórmula general (I)

   en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí son 5 hidrógeno, OR4, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6,

   R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6,

   N-(AA) significa un resto de un aminoácido o de un péptido, que está unido por el extremo N del aminoácido o del péptido y el péptido se compone de 2 a 6, es decir, de 2, 3, 4, 5 ó 6 10 aminoácidos; dicho extremo C del aminoácido o del péptido está opcionalmente esterificado con un resto hidrocarburo C1-C16 y

   n es el número 3,

   y un diluyente o excipiente cosméticamente aceptable; 15

   dicha composición es un composición tópica.
2. 2. Composición cosmética según la reivindicación 1, caracterizada porque R1 y R2 son, ambos, hidrógeno y R3 es un resto -O-alquilo C1-C6.
3. 3. Composición cosmética según la reivindicación 1, 20 caracterizada porque R1, R2 y R3 son hidrógeno.
4. 4. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que el extremo C del aminoácido o del péptido está esterificado con un resto alquilo C1-C16. 25
5. 5. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque -N-(AA) significa el resto de un aminoácido elegido entre la glicina, α- o β-alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, selenometionina, serina, 5 treonina, cisteína, hidroxiprolina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, ornitina, citrulina, taurina, sarcosina y estatina, norleucina, norvalina y 2-N-metilnorleucina
6. 6. Composición cosmética según la reivindicación 5, en 10 la que N-(AA) significa hidroxiprolina o un éster de la hidroxiprolina.
7. 7. Composición cosmética de la reivindicación 6, en la que N-(AA) es el éster de etilo de la hidroxiprolina.
8. 8. Composición cosmética según una cualquiera de las 15 reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque -N-(AA) significa el resto de un dipéptido.
9. 9. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque -N-(AA) significa el resto de la carnosina, balenina, anserina, 20 glicinahidroxiprolina o un éster de uno cualquiera de los dipéptidos anteriores.
10. 10. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque -N-(AA) significa el resto de un tripéptido. 25
11. 11. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que el compuesto de fórmula general (I) tiene un log POW calculado de 0 - 6.
12. 12. Composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizada porque dicha composición contiene el compuesto de fórmula (I) en una concentración del 0,001 al 50 % en peso, porcentaje referido al peso de la composición. 5
13. 13. Composición cosmética según la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) está presente en una concentración del 0,01 al 1 % en peso, porcentaje referido al peso de la composición.
14. 14. Uso de un compuesto representado por la fórmula 10 general (I) definida en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabricación de una composición destinada a producir un efecto cosmético.
15. 15. Uso según la reivindicación 14, en el que el efecto cosmético es el tratamiento o la profilaxis de las arrugas o 15 de la piel seca o de la piel sensible o de cualquiera de los síntomas provocados por el curso negativo de la homeostasis fisiológica de la piel sana, el favorecimiento del crecimiento del pelo, la protección contra la caída del pelo, el regruesamiento de la epidermis, la acción anti-acné, la 20 inhibición de la senectud de las células de la piel, la prevención o el tratamiento de los daños causados por la exposición a la radiación solar, la prevención o el tratamiento de los fenómenos de estrés oxidante, la prevención o el tratamiento de la celulitis, la prevención o 25 el tratamiento de los trastornos de pigmentación y/o incluso del tono de la piel, la prevención y el tratamiento de los desequilibrios de las ceramidas y de la síntesis de lípidos,

    la prevención del exceso de producción de sebo, la reducción de las actividades de la matriz de metaloproteasas o de otras proteasas de la piel, el tratamiento o la prevención de los estados patológicos inflamatorios de la piel, incluido el eccema atópico, la erupción polimórfica por exposición a la 5 luz, la psoriasis, el vertiligo, la prevención y el tratamiento de la piel irritada o con prurito.