ES2346895T3 - Sistemas de administracion transdermica. - Google Patents
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Abstract
Un sistema de administración transdérmica para administrar sufentanilo a través de la piel de un sujeto vivo, comprendiendo dicho sistema una matriz adhesiva sensible a presión que comprende:# - sufentanilo; y# - una mezcla de: (i) un poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 450.000 a 2.100.000; y (ii) un poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 1.000 a 450.000;# en el que dicho sistema proporciona una velocidad de administración sustancialmente constante de sufentanilo durante un periodo de administración de aplicación única de al menos aproximadamente 48 horas y dicha velocidad de administración constante es suficiente para establecer y mantener una concentración de sufentanilo en plasma que tiene una proporción de mínima a máxima de aproximadamente 1,8 o menor durante dicho periodo de administración.
Description
Sistemas de administración transdérmica.
La invención se refiere, en general, a sistemas
de administración transdérmica y, más particularmente, a sistemas
de administración transdérmica para administrar sufentanilo a través
de la piel. Los sistemas de administración transdérmica pueden
usarse para administrar sufentanilo a un individuo durante un
periodo de tiempo prolongado para proporcionar un efecto
analgésico.
Muchas medicaciones se usan para el tratamiento
del dolor, que varía desde los compuestos sin receta médica bien
conocidos, tales como aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno y otros
compuestos antiinflamatorios no esteroideos, hasta las nuevas
entidades químicas desarrolladas recientemente tales como compuestos
inhibidores de ciclooxigenasa II. Los opiáceos en diversas formas,
incluyendo opio, heroína y morfina, que proceden de la amapola del
opio, tienen propiedades analgésicas muy poderosas. Los opiáceos se
han usado ampliamente para anestesia, así como para el tratamiento
del dolor, especialmente cuando el dolor es muy grave. Además de
estos opiáceos naturales, muchos opioides sistémicos se han
sintetizado desde entonces, incluyendo metadona, fentanilo y
congéneres de fentanilo tales como sufentanilo, alfentanilo,
lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo, etc. De los opioides, la
morfina es aún el fármaco de elección para el tratamiento del dolor,
al menos en parte debido a su bajo coste, la capacidad del fármaco
para proporcionar alivio del dolor de diversos orígenes y la vasta
experiencia con este fármaco. A pesar de sus ventajas terapéuticas
y la vasta experiencia con el fármaco, muchos expertos en el
tratamiento del dolor creen que la morfina y otros opioides se
prescriben a la baja para pacientes que requieren terapia para el
dolor a largo plazo.
Una razón para esta prescripción a la baja es el
riesgo de los efectos secundarios asociados con la administración a
largo plazo de los opioides en general, tales como el desarrollo de
tolerancia opiácea, dependencia, estreñimiento y/u otros efectos
secundarios indeseables (véase, por ejemplo, Moulin et al.
(1992) Can Med. Assoc. J. 146:891-7). Los pacientes
que desarrollan tolerancia opioide requieren dosis aumentadas para
conseguir un efecto analgésico satisfactorio y el riesgo de
desarrollar efectos secundarios indeseables adicionales tales como
depresión respiratoria, que puede ser amenazante para la vida. La
dependencia física, que está relacionada con factores tales como la
dosis administrada y la duración del periodo administrado,
generalmente esto puede resolverse interrumpiendo la administración
de opioides que a su vez da como resultado el comienzo de síntomas
de abstinencia muy dolorosos. Otros efectos secundarios que pueden
estar asociados con la administración de opioides incluyen un
reflejo reducido de la tos, espasmos bronquiales, náuseas, vómitos,
vasodilatación periférica, hipotensión ortoestática, impacto vagal
sobre el corazón, contracción de los músculos lisos (esfínteres),
motilidad peristáltica reducida en el tracto gastrointestinal (por
ejemplo, estreñimiento), retención urinaria, cambios en la
regulación de la temperatura corporal y en el patrón de sueño y
liberación de histamina, adrenalina, y hormona antidiurética. Los
efectos negativos sobre la función respiratoria impactan
especialmente sobre pacientes postoperatorios, que son
particularmente susceptibles de depresión de la función
respiratoria. Incluso cuando las preocupaciones respecto de los
efectos secundarios podrían tener más peso, debido a la importante
necesidad de alivio del dolor como en pacientes terminalmente
enfermos, muchos doctores aún evitan prescribir opioides debido a
preocupaciones de abuso por un exceso de medicación por otros que
estén en contacto con el paciente, o incluso que su prescripción
frecuente del fármaco podría conducir a investigación criminal.
Además de las desventajas indicadas
anteriormente respecto a los opioides en general, la propia morfina
se ha asociado con efectos secundarios particulares, en ocasiones
tan graves que hacen que la terapia sea intolerable, especialmente
para pacientes que están experimentando una terapia para el dolor a
largo plazo o que requieren altas dosis de medicación para obtener
alivio. Algunos de estos efectos secundarios asociados con el uso de
morfina, particularmente a altas dosis, incluyen náuseas, vómitos y
estreñimiento grave. Además, Sjorgen et al. (1994 Pain
59:313-316) han informado sobre el fenómeno de
hiperalgesia (aumento de la respuesta a ciertos estímulos que
normalmente no son dolorosos), alodinia (sensación de dolor sentida
cuando el estímulo normalmente no es doloroso) y mioclonías
asociadas con el uso de morfina. Por lo tanto, se ha hipotetizado
que la morfina y sus metabolitos pueden inducir dicha sensibilidad
anormal.
El fentanilo y sus congéneres se desarrollaron
originalmente como agentes anestésicos y generalmente se usan en
Estados Unidos para los fines limitados de administración
intravenosa en anestesia general equilibrada, o como un anestésico
primario o, en el caso de sufentanilo, para administración epidural
durante el parto y alumbramiento. Sin embargo, estos fármacos
también tienen propiedades analgésicas potentes y son de varios
cientos a varios miles de veces más potentes que la morfina,
dependiendo del congénere particular. Unos pocos estudios han
sugerido, de hecho, que fentanilo y sus congéneres pueden usarse en
lugar de morfina, debido a su mayor potencia y sus menores efectos
secundarios relativos a morfina (véase, por ejemplo, Sjorgen et
al. (1994) 59:313-316). El fentanilo y sus
congéneres, sin embargo, son más difíciles de administrar que la
morfina, puesto que no se absorben por vía oral, son extremadamente
potentes (requiriendo una dosificación exacta, muy precisa de
pequeñas cantidades) y tienen semividas muy cortas en el cuerpo,
requiriendo de esta manera una dosificación frecuente. Por estas
razones, los métodos convencionales para administración de
analgésicos opioides se consideran inadecuados para satisfacer
estos requisitos de administración.
Por ejemplo, el fentanilo se ha administrado en
pequeñas dosis intravenosas individuales, pero este método de
administración, aparte de ser poco práctico para la terapia a largo
plazo, da como resultado una corta duración de la acción y una
rápida recuperación, debido a una redistribución en los almacenes
grasos y una disminución rápida de la concentración en plasma.
Aunque la infusión subcutánea de fentanilo y sufentanilo se ha
sometido a experimentación en una base limitada, dichos métodos de
infusión son poco prácticos como terapias para el dolor a largo
plazo. Por ejemplo, la administración subcutánea de fentanilo y
sufentanilo se ha usado como terapia alternativa en un pequeño
número de paciente que sufrían efectos secundarios significativos
asociados con la administración de morfina. Paix et al.
(1995) Pain 63:263-9. En estas terapias, el fármaco
se infundió en el espacio subcutáneo a concentraciones de fármaco
relativamente bajas y a velocidades volumétricas relativamente
altas (por ejemplo, del orden de 3 ml/día a 40 ml/día) a través de
un accionador de jeringa externo. Estos enfoques de tratamiento
tienen diversas desventajas principales que les hacen poco prácticos
para la terapia a largo plazo. En primer lugar, proporcionar el
fármaco desde una fuente externa afecta negativamente a la
movilidad del paciente y, por lo tanto, no es conveniente para
pacientes ambulatorios, aumenta el riesgo de infecciones en el
sitio de administración subcutáneo y proporciona una oportunidad
para que el fármaco se desvíe a usos ilícitos. En segundo lugar, la
infusión de grandes volúmenes de fluido puede dar como resultado el
daño del tejido, o edema, en el sitio de infusión. Además, la
capacidad de absorción del espacio subcutáneo limita el volumen de
fluido que puede administrarse y esta limitación volumétrica a su
vez puede limitar la cantidad de fármaco que puede
administrarse.
Como una alternativa a los métodos
convencionales para administrar analgésicos opioides, se han
desarrollado tecnologías de parche transdérmico y tecnologías de
implante de liberación controlada. Por ejemplo, un parche
transdérmico de fentanilo está disponible en el mercado (DURAGESIC®,
Janssen Pharmaceutica Products, Titusville, NJ). El parche de
fentanilo se proporciona como un producto para tres días, para
aplicaciones de tratamiento del dolor, y está disponible en
sistemas que contienen de 2,5 a 10 mg del agente de fentanilo.
Aunque el producto ha alcanzado un éxito comercial significativo,
limitaciones inherentes en la tecnología de parche transdérmico
empleado por el producto lo hacen menos que ideal como alternativa a
los sistemas convencionales. Más significativamente, el parche de
fentanilo proporciona una velocidad ampliamente variable de
administración de fentanilo a la piel durante el periodo de
aplicación de tres días y, por lo tanto, hay una variación más
significativa en la dosis de fentanilo administrado entre los
pacientes. DURAGESIC® Fentanyl Transdermal System Package Insert,
2004. Por lo tanto, la dosificación del producto se valora para
pacientes individuales en base al valor del flujo nominal (la
cantidad media de fentanilo administrada a la circulación sistémica
por hora a través de la piel como media).
Además, una bomba osmótica implantable de
producto de sufentanilo está en la última fase de ensayo clínico
(CHRONOGESIC®, Durect Corporation, Cupertino, CA). El producto de
bomba de sufentanilo está adaptado para implante completo,
típicamente en el espacio subcutáneo y, de esta manera, evita las
limitaciones de variabilidad de administración observadas con los
sistemas transdérmicos existentes, eliminando la necesidad de
atravesar la barrera cutánea del cuerpo. La bomba de sufentanilo
actualmente se proporciona como un producto para tres meses para
tratamiento del dolor y se está ensayando con sistemas que contienen
de 9 a 40 mg de agente de sufentanilo.
Se proporcionan sistemas de administración
transdérmica para administrar sufentanilo a través de la piel. Por
lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un
sistema de administración transdérmica para administrar sufentanilo
a través de la piel en el que el sistema proporciona una alta
velocidad de administración de sufentanilo a través de la piel, con
un bajo grado concomitante de variabilidad en la administración, en
el que el sistema proporciona un alto grado del control del sistema
sobre la administración del agente de sufentanilo.
Es más particularmente un objeto de la invención
proporcionar un sistema de administración transdérmica para
administrar sufentanilo a través de la piel, donde el sistema
proporciona un control de la velocidad de la forma de dosificación
sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema y el flujo neto desde
el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora y en el que el sistema no contiene un
potenciador de permeación.
En un aspecto de la invención, el control de la
velocidad de la forma de dosificación, 1 es al menos
de aproximadamente del 50%, por ejemplo, al menos aproximadamente
del 60%, por ejemplo, al menos aproximadamente del 65% o mayor. El
control de la velocidad de la forma de dosificación puede
proporcionarse mediante numerosos mecanismos/componentes
diferentes, en solitario o en combinación. Por ejemplo, el control
de la velocidad puede proporcionarse, al menos en parte, usando una
composición de soporte de matriz adhesiva, farmacéuticamente
aceptable. Como alternativa, o además, puede usarse una membrana de
control de la velocidad para proporcionar control sobre la
administración de sufentanilo desde el sistema.
Otro objeto de la invención, es proporcionar un
sistema de administración transdérmica para administrar sufentanilo
a través de la piel. El sistema es un sistema de parche transdérmico
de tipo matriz, e incluye una matriz adhesiva sensible a presión,
que contiene el agente de sufentanilo, pero que no contiene un
potenciador de permeación. Las propiedades adhesivas de la matriz
se seleccionan de manera que el sistema tiene un tiempo de cizalla
de aproximadamente 1 a 40 minutos, según se determina usando el
ensayo de medición del tiempo de cizalla.
En un aspecto de la invención, la matriz
adhesiva proporciona el control de la velocidad de la forma de
dosificación sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema. En
otros aspectos, el sistema se caracteriza por tener un flujo neto
sustancialmente alto de sufentanilo desde el sistema. En este
aspecto, ciertos sistemas proporcionan un flujo neto de sufentanilo
desde el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora, por ejemplo, al menos aproximadamente 1,5
\mug/cm^{2}/hora. En ciertos sistemas, el tamaño global del
sistema de administración transdérmica se mantiene al mínimo, de
manera que la matriz adhesiva tiene un área superficial de la
interfaz de liberación de fármaco de aproximadamente
1-10 cm^{2}.
Otro objeto más de la invención es proporcionar
un sistema de administración transdérmica para administrar
sufentanilo a través de la piel que proporciona un control de la
velocidad de la forma de dosificación, 2 sobre el
flujo de sufentanilo desde el sistema de al menos aproximadamente el
50% mientras que aún permite un flujo neto de sufentanilo desde el
sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora, en el que el sistema no contiene un
potenciador de permeación.
El control de la velocidad de la forma de
dosificación, 3 sobre el flujo de sufentanilo desde
el sistema puede ser incluso mayor, por ejemplo, al menos
aproximadamente el 60%, o al menos aproximadamente el 65%. En estos
sistemas, el control de la velocidad de la forma de dosificación
puede proporcionarse mediante numerosos mecanismos/componentes
diferentes, en solitario o en combinación. De esta manera, el
control de la velocidad de la forma de dosificación puede
proporcionarse, al menos en parte, usando una composición de soporte
de matriz adhesiva, farmacéuticamente aceptable. Como alternativa,
o además, puede usarse una membrana de control de velocidad para
proporcionar control sobre la administración de sufentanilo desde
el sistema. A pesar de dicho alto grado de control del sistema en
los sistemas de la presente invención, ciertos sistemas con capaces
de proporcionar un flujo neto de sufentanilo desde el sistema a
través de la piel de al menos aproximadamente 1,5
\mug/cm^{2}/hora, mientras que otros sistemas adicionales
pueden proporcionar un flujo neto de aproximadamente 2
\mug/cm^{2}/hora, todos sin el uso de un potenciador de
permeación.
Otro objeto adicional de la invención es
proporcionar un sistema de administración transdérmica para
administrar sufentanilo a través de la piel, donde el sistema es
capaz de proporcionar un alto flujo neto de sufentanilo desde los
sistemas sin usar potenciadores de permeación, donde el coeficiente
de variación en el flujo neto, 4 es baja,
manteniéndose a aproximadamente el 50% menor, y que cuando se aplica
a un sujeto, proporciona un flujo neto de sufentanilo desde el
sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora.
Estos sistemas de baja variabilidad pueden
proporcionar adicionalmente un control de la velocidad de la forma
de dosificación sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema. Más
particularmente, pueden ser capaces adicionalmente de proporcionar
un control de la velocidad de la forma de dosificación,
5 sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema
de al menos aproximadamente el 50%, aunque aún proporcionan un grado
muy bajo de variabilidad en el flujo neto del sistema. En ciertos
sistemas, el control de la velocidad de la forma de dosificación,
6 sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema
puede ser incluso mayor, por ejemplo, al menos aproximadamente el
60%, o al menos aproximadamente el 65%. El control de la velocidad
de la forma de dosificación puede proporcionarse por numerosos
mecanismos/componentes diferentes, en solitario o en combinación. De
esta manera, el control de la velocidad de la forma de dosificación
puede proporcionarse, al menos en parte, usando una composición de
soporte de matriz adhesiva, farmacéuticamente aceptable, y/o una
membrana de control de velocidad. A pesar de dicho bajo grado de
variabilidad en el flujo neto de los sistemas de la presente
invención, los sistemas pueden ser capaces de proporcionar un flujo
neto aún mayor de sufentanilo desde los sistemas a través de la
piel, del orden de al menos aproximadamente 1,5
\mug/cm^{2}/hora, mientas que otros pueden proporcionar un
flujo neto de aproximadamente 2 \mug/cm^{2}/hora, todos ellos
sin el uso de un potenciador de permeación.
Otro objeto adicional de la invención es
proporcionar un sistema de pequeño tamaño que pueda usarse para
inducir y mantener la analgesia durante 3 o más días cuando se
aplica a un sujeto, donde la eficacia de administración al final
del periodo terapéutico es al menos de aproximadamente el 50%, más
preferiblemente aproximadamente del 60%, y más preferiblemente del
70%, es decir, hasta aproximadamente el 70% del sufentanilo se
administra al sujeto durante el transcurso de tres días. Dicho
sistema incluye un depósito que contiene una cantidad suficiente de
sufentanilo para inducir y mantener la analgesia durante 3 o más
días cuando se aplica a un sujeto. El depósito puede ser una matriz
adhesiva o no adhesiva, y tiene un espesor en seco, no hidratado,
de aproximadamente 31,8 a 127 \mum (1,25 a 5 mils). El sistema
proporciona una eficacia de administración (de fármaco) de hasta al
menos aproximadamente el 70% del sufentanilo desde el depósito al
final de los 3 o más días de aplicación a un
sujeto.
sujeto.
El depósito puede contener una cantidad
suficiente de sufentanilo para inducir y mantener la analgesia
durante 5 o más días cuando se aplica a un sujeto, mientras que
mantiene una eficacia de administración de al menos aproximadamente
el 70% al final de los 5 días. Otros sistemas adicionales incluyen
un depósito que contiene una cantidad suficiente de sufentanilo
para inducir y mantener la analgesia durante 7 o más días cuando se
aplican a un sujeto, mientras que mantienen una eficacia de
administración de al menos aproximadamente el 70% al final de los 7
días. En ciertos otros sistemas, la eficacia de administración es al
menos del 80% al final del periodo de aplicación. Se prefiere que
el tamaño del sistema global de los presentes sistemas de
administración transdérmica de alta eficacia se minimice tanto como
sea posible. Por consiguiente, los sistemas de alta eficacia pueden
incluir un depósito que tenga un área superficial de la interfaz de
liberación de fármaco de aproximadamente 1-10
cm^{2}. En otros aspectos adicionales más, los sistemas de alta
eficacia tienen un volumen de depósito sustancialmente pequeño,
como por ejemplo, un volumen de aproximadamente 0,2 ml o menor. En
ciertos sistemas, el depósito tiene un volumen de aproximadamente
0,0025 a 0,154 ml.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
sistema de administración transdérmica monolítico, donde el
sufentanilo está contenido en una matriz adhesiva adherida a una
capa de refuerzo. Por consiguiente, se proporciona un sistema de
administración transdérmica monolítico para administrar sufentanilo
a través de la piel. El sistema puede incluir una matriz adhesiva
sensible a presión que contiene sufentanilo en una cantidad por
encima de la solubilidad de sufentanilo en la matriz. Cuando este
sistema se aplica a un sujeto, el sistema proporciona un flujo
neto, en estado estacionario,, sustancialmente constante, de
sufentanilo desde el sistema a través de la piel de al menos
aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora durante al menos 24 horas.
Este sistema no incluye un potenciador de permeación o membrana de
control de velocidad. Una característica de la invención es que los
sistemas son capaces de proporcionar dichos sistemas de alto flujo
neto que no emplean un potenciador de permeación o una membrana de
control de velocidad y que aún pueden dar un rendimiento de alto
nivel, donde tras conseguir condiciones de estado estacionario, el
sistema proporciona, al menos un perfil de velocidad de liberación
de primer orden, de manera que el sistema consigue una liberación de
orden sustancialmente cero para proporcionar un flujo en estado
estacionario constante de sufentanilo desde el sistema durante un
periodo de tiempo prolongado. En ciertos sistemas, el sistema
proporciona un flujo neto, en estado estacionario, sustancialmente
constante de sufentanilo desde el sistema a través de la piel de al
menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora durante al menos
aproximadamente 36
horas.
horas.
Ciertos sistemas también son capaces de
proporcionar un flujo neto, en estado estacionario, aún mayor de
sufentanilo desde el sistema a través de la piel, por ejemplo, al
menos aproximadamente 1,5 \mug/cm^{2}/hora en algunos sistemas,
o incluso de aproximadamente 2 \mug/cm^{2}/hora en otros
sistemas. En ciertos sistemas, el tamaño global del sistema de
administración transdérmica se mantiene al mínimo, de manera que la
matriz adhesiva tiene un área superficial de la interfaz de
liberación de fármaco de aproximadamente 1-10
cm^{2}.
Otro objeto adicional de la invención es
proporcionar un sistema de administración transdérmica monolítico
para administrar sufentanilo a través de la piel. Los sistemas de la
invención pueden incluir una matriz adhesiva sensible a presión que
contiene sufentanilo en una cantidad por encima de la solubilidad de
sufentanilo en la matriz y, cuando se aplica a un sujeto, el
sistema proporciona un flujo neto de sufentanilo desde el sistema a
través de la piel de al menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora
y el sistema proporciona un control de la velocidad de la forma de
dosificación sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema, aunque
el sistema no incluye un potenciador de permeación o una membrana
de control de velocidad. En estos sistemas, el sufentanilo se
proporciona como un depósito y, de esta manera, está presente en el
sistema en una cantidad por encima de la solubilidad de sufentanilo
en el sistema, de manera que habrá sufentanilo tanto disuelto como
no disuelto en el sistema.
En un aspecto de la invención, el control de la
velocidad de la forma de dosificación, 7 sobre el
flujo de sufentanilo desde el sistema es de al menos
aproximadamente el 50%, aunque aún proporciona una velocidad
sustancialmente alta de flujo neto desde el sistema. En ciertos
sistemas, el control de la velocidad de la forma de dosificación,
8 sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema
puede ser aún mayor, por ejemplo, al menos aproximadamente del 60%,
o al menos aproximadamente del 65%. El control de la velocidad de la
forma de dosificación puede proporcionarse por numerosos
mecanismos/componentes diferentes, en solitario o en combinación. De
esta manera, el control de la velocidad de la forma de dosificación
puede proporcionarse, al menos en parte, usando una composición de
soporte de matriz adhesivo farmacéuticamente aceptable y/o una
membrana de control de velocidad. A pesar de no incluir un
potenciador de permeación o membrana de control de velocidad,
ciertos sistemas son capaces de proporcionar un flujo neto aún
mayor de sufentanilo desde el sistema a través de la piel del orden
de aproximadamente 1,5 \mug/cm^{2}/hora, mientras que otros
pueden proporcionar un flujo neto de aproximadamente 2
\mug/cm^{2}/hora.
Otro objeto adicional de la invención es
proporcionar un sistema de administración transdérmica para
administrar sufentanilo a través de la piel de un sujeto vivo, en
el que el sistema proporciona una velocidad de administración
sustancialmente constante de sufentanilo durante un periodo de
administración de aplicación individual de al menos aproximadamente
48 horas y la velocidad de administración constante es suficiente
para establecer y mantener una concentración de sufentanilo en
plasma que tiene una proporción de mínima a máxima de
aproximadamente 1,8 o menor durante el periodo de administración
pertinente.
En un aspecto de la invención, la velocidad de
administración de sufentanilo desde el sistema de administración
transdérmica es sustancialmente de orden cero. La velocidad de
administración de sufentanilo puede caracterizarse por una
disminución o aumento total de aproximadamente el 5 al 6% durante el
periodo de administración y, preferiblemente, la velocidad de
administración de sufentanilo se caracteriza por un aumento o
disminución sustancialmente cero en total durante el periodo de
administración. Los sistemas de administración transdérmica
presentes son capaces de proporcionar una velocidad de
administración en el estado estacionario de al menos
aproximadamente 1 \mug/h a 10 \mug/h, y el periodo de
administración es al menos de aproximadamente 48 horas a 7 días. En
ciertas realizaciones, el flujo neto desde el sistema a través de la
piel es de al menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora y el
sistema no contiene un potenciador de permeación. En otros aspectos
de la invención, el sistema tiene un tiempo de cizalla de
aproximadamente 1 a 40 minutos según se determina usando el ensayo
de medición del tiempo de cizalla. En otros aspectos adicionales, el
sistema proporciona un control de la velocidad de la forma de
dosificación (J_{N}/J_{D}) sobre el flujo de sufentanilo desde
el sistema de al menos aproximadamente el 50% y un flujo neto desde
el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora. En otros aspectos, el sistema proporciona un
flujo neto de sufentanilo desde el sistema a través de la piel de
al menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora, con un coeficiente
de variación (\DeltaJ_{N}/J_{N}) de aproximadamente el 50%
menor o el sistema es un sistema monolítico que comprende una
matriz adhesiva sensible a presión que contiene sufentanilo en una
cantidad por encima de la solubilidad de sufentanilo en la matriz,
y el presente sistema proporciona un flujo neto, en estado
estacionario, sustancialmente constante de sufentanilo desde el
sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora durante al menos aproximadamente 24 horas. En
otros aspectos más, el sistema es un sistema monolítico que incluye
una matriz adhesiva sensible a presión que contiene el agente activo
de sufentanilo en una cantidad por encima de la solubilidad de
sufentanilo en la matriz, y el sistema proporciona un flujo neto
desde el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora, en el que un control de la dosificación sobre
el flujo de sufentanilo desde el sistema se proporciona mediante el
propio sistema. Preferiblemente, los sistemas descritos
anteriormente no incluyen un potenciador de permeación o una
membrana de control de velocidad.
Una ventaja de la presente invención es que los
sistemas de administración transdérmica son capaces de proporcionar
analgesia sostenida en un sujeto durante de 3 a 7 días. Una ventaja
adicional de la invención es que los sistemas se construyen
fácilmente para proporcionar cualquier número de dosificaciones y
tamaños diferentes y, adicionalmente, son capaces de proporcionar
características y perfiles de liberación farmacológicos preferentes.
Otra ventaja adicional de la invención es que el control del
sistema proporcionado por los sistemas permite un control máximo
sobre las concentraciones en plasma de sufentanilo administrado y,
por lo tanto, sobre el efecto terapéu-
tico.
tico.
Estos y otros objetos y ventajas de la presente
invención se le ocurrirán fácilmente al practicante habitual tras
leer la presente descripción y la memoria descriptiva.
Específicamente, la presente invención
proporciona un sistema de administración transdérmica para
administrar sufentanilo a través de la piel de un sujeto vivo,
comprendiendo dicho sistema una matriz adhesiva sensible a presión
que comprende:
- -
- sufentanilo; y
- -
- una mezcla de: (i) un poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 450.000 a 2.100.000; y (ii) un poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 1.000 a 450.000; en el que dicho sistema proporciona una velocidad de administración sustancialmente constante de sufentanilo durante un periodo de administración de aplicación única de al menos aproximadamente 48 horas y dicha velocidad de administración constante es suficiente para establecer y mantener una concentración de sufentanilo en plasma que tiene una proporción de mínima a máxima de aproximadamente 1,8 o menor durante dicho periodo de administración.
La Figura 1 presenta una vista en sección
transversal a través de un sistema de administración transdérmica
de acuerdo con la presente invención.
La Figura 2 presenta una vista en sección
transversal a través de otro sistema de administración transdérmica
de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 presenta una representación
esquemática de un proceso de fabricación para producir un sistema
de administración transdérmica de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 4 representa los resultados del
Ejemplo 1 del estudio de flujo en la piel in vivo usando un
sistema de administración transdérmica de acuerdo con la presente
invención.
Las Figuras 5A y 5B representan los resultados
del Ejemplo 2 del estudio de flujo del sistema in vitro
usando un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la
presente invención.
La Figura 6 representa los resultados del
Ejemplo 3 del estudio farmacocinético usando un sistema de
administración transdérmica que tiene un área superficial de la
interfaz de liberación de fármaco de 1,42 cm^{2}.
La Figura 7 representa los niveles en plasma de
sufentanilo medidos del Ejemplo 4 para los sujetos de ensayo que
llevan sistemas de administración transdérmica "finos".
La Figura 8 representa los niveles en plasma de
sufentanilo medidos para el Ejemplo 4 para los sujetos de ensayo
que llevan sistemas de administración transdérmica
"gruesos".
La Figura 9 representa los niveles en plasma de
sufentanilo promedio para los cuatro grupos de ensayo del Ejemplo
4.
La Figura 10 representa los datos de liberación
acumulada in vitro (con recubrimiento transpirable) obtenidos
en el Ejemplo 5 del estudio CIVIV, usando sistemas de
administración transdérmica "grueso" y "fino" de 2 y 8
cm^{2}.
La Figura 11 representa los datos de entrada
in vivo obtenidos en el estudio CIVIV del Ejemplo 5 usando
los sistemas de administración transdérmica "grueso" y
"fino" de 2 y 8 cm^{2}.
La Figura 12 representa los datos de liberación
acumulada in vitro e in vivo obtenidos en el estudio
CIVIV del Ejemplo 5, usando los sistemas de administración
transdérmica "grueso" y "fino" de 2 y 8 cm^{2}.
La Figura 13 representa los datos de liberación
acumulada in vitro e in vivo obtenidos en el estudio
CIVIV del Ejemplo 5, usando los sistemas de administración
transdérmica "grueso" y "fino" de 2 cm^{2}.
La Figura 14 representa los datos de liberación
acumulada in vitro e in vivo obtenidos en el estudio
CIVIV del Ejemplo 5, usando los sistemas de administración
transdérmica "grueso" y "fino" de 8 cm^{2}.
Antes de describir la presente invención en
detalle, debe entenderse que esta invención no está limitada a los
materiales o parámetros de proceso ejemplificados particularmente
que, por supuesto, pueden variar. Debe entenderse también que la
terminología usada en este documento es con el fin de describir
realizaciones particulares de la invención únicamente y no pretende
ser limitante.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes
de patentes citadas en este documento, se mencionen antes o
después, se incorporan a este documento por referencia en su
totalidad.
Debe observarse que, como se usan en esta
memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas
singulares "uno", "una", "el" y "la" incluyen
los referentes plurales, a menos que el contenido dicte claramente
otra cosa. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un
polímero" incluye una mezcla de dos o más de dichas moléculas,
la referencia a "un disolvente" incluye una mezcla de dos o más
de estas composiciones, la referencia a "un adhesivo" incluye
mezclas de dos o más de dichos materiales, y similares. Además,
cuando se proporciona un intervalo especificado en la presente
memoria descriptiva y reivindicaciones, el uso del modificador
"aproximadamente" se aplica a todos los valores o cantidades
especificados por el intervalo. De esta manera, la expresión
"aproximadamente el 1-12% en peso" significa
"aproximadamente del 1 a aproximadamente el 12% en peso", y la
expresión "1-10 cm^{2}" significa
"aproximadamente de 1 a aproximadamente 10 cm^{2}" y
similares.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un sistema de administración transdérmica para
administrar sufentanilo a través de la piel.
Un sistema de administración transdérmica para
administrar sufentanilo a través de la piel se sugirió por primera
vez en 1984 en la Patente de Estados Unidos Nº 4.588.580 de Gale
et al. La patente de Gale et al. reivindica la
tecnología de parche transdérmico empleada en el producto de parche
transdérmico de fentanilo DURAGESIC® comercial. En el transcurso de
los siguientes veinte años, se han presentado literalmente cientos
de otras solicitudes de patente relacionadas con un amplio espectro
de la tecnología de administración transdérmica, diseño de parches
transdérmicos y componentes y técnicas de administración
transdérmica. Un gran número de estas nuevas solicitudes de
patente, al igual que la patente de Gale et al., han incluido
las sugerencia de un parche de sufentanilo, aunque estas
sugerencias se proporcionan a modo de inclusión del agente de
sufentanilo en una larga lista de fármacos, en lugar de
proporcionar una descripción que posibilite cómo diseñar realmente
un sistema de sufentanilo apropiado. Sin embargo, a pesar de los
veinte años de dichas sugerencias, nunca ha habido un parche de
sufentanilo que se haya llevado a ensayo
clínico.
clínico.
La ausencia manifiesta de los sistemas
transdérmicos de sufentanilo en escenarios clínicos y de
investigación y desarrollo farmacéutico, a pesar tanto del éxito
comercial del parche de fentanilo como de las constantes
sugerencias de la bibliografía de patentes, puede atribuirse a
numerosas características relacionadas con la administración
transdérmica en general y a los agentes de sufentanilo
específicamente, estando todas estas características bien
reconocidas en la técnica transdérmica. Inicialmente, todos los
sistemas de administración transdérmica deben superar la barrera
natural de la absorción percutánea de un agente, función de barrera
que proporciona la piel de forma natural. Las propiedades físicas y
químicas de cualquier agente particular afectan al grado en que el
gente puede moverse a través de la barrera de la piel (la epidermis)
por absorción percutánea y, de esta manera, los agentes pueden
caracterizarse por su permeación de la piel o permeabilidad
epidérmica. Los agentes que presentan un alto grado de permeación
cutánea son buenos candidatos para los sistemas de administración
transdérmica, mientras que los agentes que presentan un bajo grado
de permeación cutánea generalmente no se consideran buenos
candidatos.
Hay también un grado muy alto de variabilidad en
la permeabilidad de la piel humana para cualquier agente
particular. De hecho, se sabe que la permeabilidad de la piel
difiere ampliamente según la zona (por ejemplo, la piel del muslo
tendrá una permeabilidad diferente que la piel del pecho, y ambas
diferirán de la piel del brazo), el individuo (por ejemplo, la piel
de diferentes individuos tendrá diferente permeabilidad) e incluso
el sitio específico dentro de la misma zona (por ejemplo, la piel de
diferentes sitios en un antebrazo del individuo particular tendrá
diferente permeabilidad). Shaw et al. (1991) en Physiology,
Biochemistry, and Molecular Biology of de Skin, Segunda Ed., pág.
1447-1479, Goldsmith, L. A. Ed., Oxford University
Press, Oxford, RU. Estas varianzas indican que son tan altas como
el 70%. Por consiguiente, no es ya solo un asunto de superar la
barrera cutánea, sino que los diseños de sistemas de administración
transdérmica deben tener en cuenta también una amplia varianza en
el grado en el que el agente es capaz de atravesar la piel.
Otra característica inherente en los sistemas de
administración transdérmica está relacionada con la relación entre
el área superficial de la piel en la que el sistema libera el agente
(superficie diana o interfaz de liberación del fármaco) y la
cantidad de agente que puede administrarse desde el sistema. Los
sistemas de administración transdérmica deben mantener un contacto
íntimo con la superficie diana a lo largo de toda la duración del
tratamiento. Por consiguiente, hay un límite superior de
facto en el tamaño de cualquier sistema transdérmico dictado
por el tamaño para el que un parche dado será susceptible de
levantarse y desprenderse desde la superficie diana como respuesta
a una flexión y movimiento normales de individuo. Un tamaño de
parche transdérmico razonable generalmente tiene un área
superficial de la interfaz de liberación de fármaco de
aproximadamente 40 cm^{2} o menor. Sin embargo, la restricción
del tamaño de un sistema de administración transdérmica de esta
manera limita la cantidad de agente que puede administrarse desde
ese sistema. Por consiguiente, los agentes con una mala
permeabilidad de la piel generalmente requieren tamaños de parche
más grandes para llevar las velocidades de administración de
agentes a niveles aceptables.
Con respecto a las características del propio
agente de sufentanilo, se sabe que el sufentanilo tiene una
potencia muy alta, que se informa que es de 7,5 - 15 veces más
potente que fentanilo. Véase la Patente de Estados Unidos Nº
4.588.580 de Gale et al. El sufentanilo también tiene un
índice terapéutico relativamente estrecho y, debido a su potencia
muy alta, producirá efectos secundarios altamente indeseables tras
la sobredosis, que pueden conducir a la muerte. Se informa también
que el sufentanilo tiene una permeabilidad de la piel
extremadamente baja, por ejemplo, en la patente de Gale et
al. se observó que fentanilo tenía una permeabilidad de la piel
baja y que el sufentanilo tenía una permeabilidad aún menor que
fentanilo, y en la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US
2003/0026829 de Venkatraman et al., se observó también que
sufentanilo es del 50 al 75% menos permeable que fentanilo en la
piel. Por consiguiente, el experto en administración transdérmica
se enfrenta con elecciones en conflicto cuando considera el diseño
de un sistema de administración transdérmica de sufentanilo. Sería
de esperar que la cantidad de sufentanilo que puede administrarse
desde un sistema dado fuera extremadamente baja, debido a la mala
permeabilidad de la piel de sufentanilo. Eso sugiere, a su vez, que
deben emplearse técnicas para aumentar la permeabilidad de la piel
de sufentanilo como por ejemplo, usando potenciadores de permeación
para aumentar la administración hasta una velocidad suficiente para
ajustarse dentro del estrecho índice terapéutico para sufentanilo.
Sin embargo, el perfil de efectos secundarios para sufentanilo
sugiere justo lo opuesto, donde la posibilidad de sobredosis
conduciría al diseño de un sistema que tiene una velocidad de
suministro restringida.
Cuando las consideraciones de diseño específicas
para sufentanilo indicadas anteriormente se combinan con
consideraciones tales como la necesidad de reducir el efecto de la
variabilidad de la piel sobre el rendimiento del sistema de
administración transdérmica, no hay la más mínima duda de que un
sistema de administración transdérmica de sufentanilo eficaz no se
ha desarrollado hasta ahora. El experto habitual se quedó con las
preocupaciones sobre diseño analizadas anteriormente y los dos
enfoques sugeridos para un sistema de sufentanilo transdérmico, que
aparecieron en ambos extremos de un largo periodo de dos décadas y
proporcionaban dos enfoques similares al problema. La primera
sugerencia para un sistema de sufentanilo se proporcionó en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.588.580 de Gale et al. En
este documento, Gale et al. observaron la baja permeabilidad
de la piel tanto de fentanilo como de sufentanilo. Las dos
sugerencias para el diseño del sistema que proporcionaron Gale
et al. eran proporcionar un sistema de tipo matriz que
administraba el agente durante periodos continuos y que no tenía
control de sistema (dependiendo, en lugar de la permeabilidad de la
piel, de las velocidades de entrada de agente de control), o
preferiblemente, proporcionar un sistema donde el propio sistema
controle la velocidad máxima a la que el agente se administra a
través de la piel. En el segundo diseño que proporciona el control
del sistema, Gale et al. indican que es necesario aumentar
sustancialmente el flujo del agente (fentanilo o sufentanilo) a
través de la piel usando un potenciador de permeación cutánea. La
segunda sugerencia de Gale et al. era usar el diseño del
sistema de fentanilo transdérmico DURAGESIC®, donde un depósito del
agente de fentanilo se proporciona con una membrana limitadora de la
velocidad para proporcionar un parche controlado al sistema. Se
añade alcohol al depósito como un potenciador de permeación,
sirviendo el alcohol para potenciar el flujo de fentanilo a través
de la membrana limitadora de velocidad y aumentar la permeabilidad
de la piel respecto a fentanilo. Este diseño seleccionado
proporciona un sistema de administración transdérmica que es capaz
de administrar el agente de fentanilo a velocidades aceptablemente
altas (debido a la adición de un potenciador de permeación), aunque
la administración neta es aún altamente variable, particularmente
desde una perspectiva interindividual (DURAGESIC® Fentanyl
Transdermal System Package Insert, 2004). Aunque dicha variabilidad
de persona a persona puede ser aceptable en un sistema de fentanilo,
es probable que no fuera aceptable en un sistema de sufentanilo,
debido a consideraciones de seguridad. La otra alternativa sugerida
por Gale et al., es decir, un sistema que depende únicamente
de la permeabilidad de la piel para controlar las velocidades de
administración, igualmente tendría una variabilidad inaceptablemente
alta para un sistema de sufentanilo.
El segundo enfoque sugerido para un sistema de
administración transdérmica de sufentanilo se proporcionó casi 20
años después de Gale et al. en la Publicación de Patente de
Estados Unidos US 2003/0026829 de Venkatraman et al. En este
documento, Venkatraman et al. observaron la baja
permeabilidad de la piel tanto de fentanilo como de sufentanilo y,
en particular, informaron de que sufentanilo tiene del 50 al 75%
menos de permeabilidad de la piel que el fentanilo. Se observó
también que los agentes de fentanilo y sufentanilo requerían una
manipulación cuidadosa, debido a sus perfiles de seguridad. El
diseño del sistema que se sugiere para sufentanilo usa un sistema
sub-saturado (donde el agente de sufentanilo está
presente en una cantidad por debajo del límite de solubilidad del
agente en el sistema seleccionado) de matriz monolítica, en el que
el sistema no está controlado por la velocidad. Por consiguiente,
sería de esperar que el sistema transdérmico de Venkatraman et
al. administrara el agente de sufentanilo a una velocidad
menor, que es proporcional al nivel de saturación del agente en el
sistema, y que depende de la permeabilidad de la piel para controlar
la velocidad de administración. Este enfoque, en general, es el
primer enfoque sugerido por Gale et al, es decir, un sistema
no controlado por velocidad. Venkatraman et al. muestran que
un sistema saturado (por ejemplo, un sistema de depósito)
proporcionaría una mayor velocidad de administración aunque,
independientemente de ello, debe seleccionarse su sistema
sub-saturado. Una revisión de los datos in
vitro relacionados con la administración de sufentanilo desde el
sistema de Venkatraman et al. indica que proporciona un
flujo neto bajo (para sistemas que contienen entre
2-11% de sufentanilo, el flujo neto varía de 0,1 a
0,9 \mug/cm^{2}/hora), y adicionalmente que hay una variabilidad
sustancial en la administración neta. Aquí de nuevo, se cree que
aunque dicha variabilidad puede ser adecuada para un sistema
transdérmico de fentanilo, no sería adecuado para un sistema de
administración transdérmica de sufentanilo.
El solicitante se ha alejado sustancialmente de
estos enfoques sugeridos en el pasado, y ahora ha desarrollado un
sistema de administración transdérmica para administrar sufentanilo
a través de la piel, caracterizándose el sistema por tener un alto
grado del control del sistema (control de la velocidad de la forma
de dosificación) sobre la administración de sufentanilo desde el
sistema, a pesar de tener también un flujo neto total alto desde el
sistema a través de la piel con una variabilidad especialmente baja
(coeficiente de variación). Los sistemas de administración actuales
son sorprendentemente capaces de proporcionar estas características
de rendimiento sin usar potenciadores de
permeación.
permeación.
A partir de Shaw et al. (1985)
"Transdermal Dosage Forms", in Rate Control in Drug Therapy,
(Prescott et al. eds), pág: 65-70, Churchill
Livingstone, Edimburgo, se sabe que en un sistema de administración
transdérmica controlado por velocidad, la relación entre el flujo
neto (J_{N}), el flujo a través de la piel (J_{S}) y el flujo
desde la forma de dosificación (J_{D}) puede darse mediante la
siguiente ecuación:
La relación entre la variabilidad en el flujo
neto a través de la piel desde la forma de dosificación,
10 la variabilidad en el flujo a través de la piel,
11 y el grado de control de la velocidad de la forma
de dosificación proporcionada por el sistema, que se define como
12 puede representarse mediante la siguiente
ecuación:
Como puede observarse a partir de las relaciones
representadas por la Fórmula I y la Formula II, la capacidad de
ejercer un alto grado de control de la velocidad de la forma de
dosificación en un sistema de administración transdérmica puede
eliminar sustancialmente el efecto de la variabilidad que el flujo a
través de la piel puede tener sobre la variabilidad del flujo neto
a través la piel desde la forma de dosificación. Los sistemas de
administración transdérmica de la presente invención están diseñados
para proporcionar un alto grado de control de la velocidad de la
forma de dosificación. Por consiguiente, en una realización de la
invención, se proporciona un sistema de administración transdérmica
para administrar sufentanilo través de la piel. El sistema
proporciona un control de la velocidad de la forma de dosificación
sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema y un flujo neto
desde el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora. El sistema no contiene un potenciador de
permeación. En los sistemas particulares de la invención, el control
de la velocidad de la forma de dosificación, 14 es
al menos de aproximadamente el 50%, por ejemplo, al menos
aproximadamente el 60%, por ejemplo, al menos aproximadamente el 65%
o mayor. El control de la velocidad de la forma de dosificación
puede proporcionarse mediante numerosos mecanismos/componentes
diferentes, en solitario o en combinación. Por ejemplo, el control
de la velocidad puede proporcionarse, al menos en parte, usando una
composición de soporte de matriz adhesiva, farmacéuticamente
aceptable, en la que los materiales usados para construir la matriz
se seleccionan de manera que proporcionen el control sobre la
administración del agente de sufentanilo desde el sistema de
administración transdérmica. Como alternativa o además, puede usarse
una membrana de control de la velocidad para proporcionar el
control sobre la administración de sufentanilo desde el
sistema.
En los presente sistemas de administración
transdérmica, el agente de sufentanilo puede estar presente en el
sistema en una cantidad de aproximadamente el 1-20
por ciento en peso, (%p), respecto al sistema total,
preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el
1-20%p, preferiblemente en una cantidad de
aproximadamente el 1-12%p. En ciertos sistemas, el
sufentanilo se proporciona como un depósito y, de esta manera, está
presente en el sistema en una cantidad por encima de la solubilidad
de sufentanilo en el sistema, de manera que habrá sufentanilo tanto
disuelto como no disuelto en el sistema. En cualquier caso, los
sistemas de administración transdérmica se proporcionan con
suficiente cantidad del agente de sufentanilo para proporcionar un
flujo neto, en estado estacionario, suficiente para administrar el
sufentanilo de aproximadamente 0,01 a 200 \mug/hora cuando el
sistema se aplica a la piel de un sujeto. Ciertos otros sistemas de
la presente invención proporcionan un flujo neto, en estado
estacionario, suficiente para administrar sufentanilo de
aproximadamente 1 a 20 \mug/hora cuando el sistema se aplica a la
piel de un sujeto, mientras que otros sistemas adicionales son
capaces de proporcionar un flujo neto, en estado estacionario,
suficiente para administrar sufentanilo de aproximadamente 1 a 2
\mug/hora.
Los presentes sistemas de administración
transdérmica contienen la cantidad suficiente de sufentanilo, de
manera que pueden usarse para inducir y mantener un estado de
analgesia adecuado en un sujeto durante 3 o más días cuando se
aplican a la piel de dicho sujeto. Otros sistemas contienen una
cantidad suficiente de sufentanilo para inducir y mantener un
estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 5 o más días,
mientras que otros más contienen suficiente para inducir y mantener
un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 7 o más
días.
días.
Los usos pretendidos de larga duración de los
presentes sistemas de administración transdérmica confieren otras
consideraciones de diseño a estos sistemas. Particularmente, los
sistemas de administración transdérmica deben mantener un contacto
íntimo con la superficie diana (superficie de interfaz de liberación
del fármaco) durante la duración del tratamiento. Un sistema que
tiene propiedades adhesivas insuficientes y/o que es demasiado
rígido y no flexible, será susceptible de desplazarse de la
superficie de la piel diana, interrumpiendo de esta manera, o al
menos reduciendo, la velocidad pretendida de administración de
sufentanilo desde el sistema. Un parche que sea demasiado grande
también será susceptible de levantarse y desprenderse de la
superficie diana como respuesta a una flexión y movimiento normales
del individuo. Además, las propiedades adhesivas del sistema deben
tener en cuenta los cambios en la hidratación de la piel debidos a
la actividad diaria normal, tal como bañarse o ducharse, y
transpiración debida a ejercicio o esfuerzo.
Por consiguiente, los materiales usados en la
construcción de un sistema de administración transdérmica de
acuerdo con la presente invención se seleccionan para proporcionar
un parche que tenga una distensión adecuada, es decir, una
flexibilidad tal como para mantener el contacto entre la superficie
diana de la piel y la interfaz de liberación del fármaco del
sistema a través del movimiento normal, estirando y doblando el
sitio de la piel. En aquellos sistemas de administración
transdérmica que se proporcionan como un sistema monolítico de tipo
matriz (donde el sufentanilo se mezcla con una composición de
soporte de adhesiva, tal como un adhesivo sensible a presión, para
proporcionar tanto una matriz de soporte para el sufentanilo, así
como el medio para fijar el sistema a la superficie de la piel
diana), el adhesivo se selecciona para que tenga un tiempo de
cizalla dentro de un intervalo especificado de tiempos que se
consideran adecuados para los presentes sistemas. Más
particularmente, puede usarse un ensayo de medición del tiempo de
cizalla para evaluar las propiedades adhesivas en un sistema de
administración transdérmica monolítico construido de acuerdo con la
presente invención. El ensayo de medición del tiempo de cizalla se
realiza de la siguiente manera. Se proporciona una barra formada
por una placa de acero. La barra se pone sobre una superficie
horizontal y la cara de la barra se limpia usando un trapo empapado
en alcohol apropiado (típicamente tres veces usando metanol) y se
seca. Se proporciona un parche de muestra transdérmico que tiene
una anchura de 1,3 cm (1/2''). Un primer extremo del parche de
muestra se aplica a la superficie limpiada de la barra, de manera
que el contacto con la barra es de 1,3 cm (1/2'') x 1,3 cm (1/2'')
(la muestra se aplica a la superficie de 1,3 cm (1/2'') desde la
parte inferior de la barra). El segundo extremo del parche de
muestra cuelga libremente por debajo de la barra. Se fija un soporte
para peso en el extremo libre del parche de muestra. La barra se
suspende después a una altura adecuada usando una estructura de
soporte, de manera que la cara de la barra con el parche adherido
esté completamente vertical. Se tiene cuidado de no conferir
ninguna fuerza de desprendimiento sobre el parche de muestra durante
este procedimiento de montaje. El ensayo se ejecuta entonces
fijando cuidadosamente un peso de 100 gramos al soporte para peso
en el extremo libre del parche de muestra y registrando el tiempo
que tarda el parche de muestra en separarse completamente de la
cara de la barra de ensayo vertical. Un tiempo de cizalla apropiado
como se determina mediante el ensayo de medición del tiempo de
cizalla indica que un sistema adhesivo de muestra tiene propiedades
de adhesión a la piel adecuadas y propiedades de flujo en frío
adecuadas. Un resultado de ensayo pasable para el ensayo de
medición del tiempo de cizalla es entre 1 y 40 minutos. Los parches
que se adhieren durante periodos más largos de tiempo, generalmente
se adherirán demasiado fuertemente a la superficie de la piel,
dando lugar a desplazamiento bajo la influencia del movimiento
normal. Los parches que se adhieren durante periodos más cortos de
tiempo no tendrán una adherencia adecuada para permanecer en su
sitio. En las realizaciones preferidas, el sistema adhesivo debería
tener un resultado del ensayo de medición del tiempo de cizalla
entre aproximadamente 2 y 20 minutos, y más preferiblemente entre
aproximadamente 5 y 15 minutos.
Por consiguiente, en una realización de la
invención, se proporciona un sistema de administración transdérmica
para administrar sufentanilo a través de la piel. El sistema es un
sistema de parche transdérmico de tipo matriz e incluye una matriz
adhesiva sensible a presión que contiene el agente de sufentanilo.
El sistema no contiene un potenciador de permeación. Las
propiedades adhesivas de la matriz se seleccionan de manera que el
sistema tenga un tiempo de cizalla de aproximadamente de 1 a 40
minutos según se determine usando el ensayo de medición del tiempo
de cizalla. En el presente sistema, la matriz adhesiva proporciona
un control de la velocidad de la forma de dosificación sobre el
flujo de sufentanilo desde el sistema. Los sistemas se caracterizan
por tener un flujo neto sustancialmente alto de sufentanilo desde el
sistema. En este aspecto, ciertos sistemas proporcionan un flujo
neto de sufentanilo desde el sistema a través de la piel de al menos
aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora, mientras que otros sistemas
proporcionan un flujo neto de al menos aproximadamente 1,5
\mug/cm^{2}/hora. En ciertos sistemas preferidos, el tamaño
global del sistema de administración transdérmica se mantiene al
mínimo, de manera que la matriz adhesiva tiene un área superficial
de la interfaz de liberación de fármaco de aproximadamente
1-10 cm^{2}. En ciertos sistemas, el agente de
sufentanilo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente
el 1-20 por ciento en peso, (%p), respecto al
sistema total, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el
1-12%p. En ciertos otros sistemas, el sufentanilo
se proporciona como un depósito y, de esta manera, está presente en
el sistema en una cantidad por encima de la solubilidad de
sufentanilo en el sistema, de manera que habrá sufentanilo tanto
disuelto como no disuelto en el sistema. Los sistemas de
administración transdérmica se proporcionan con una cantidad
suficiente de agente de sufentanilo para proporcionar un flujo neto,
en estado estacionario, suficiente para administrar el sufentanilo
de aproximadamente 0,01 a 200 \mug/hora cuando el sistema se
aplica a la piel de un sujeto. Ciertos otros sistemas de la
presente invención proporcionan un flujo neto, en estado
estacionario, suficiente para administrar sufentanilo de
aproximadamente 1 a 20 \mug/hora cuando el sistema se aplica a la
piel de un sujeto, mientras que otros sistemas adicionales son
capaces de proporcionar un flujo neto, en estado estacionario,
suficiente para administrar sufentanilo de aproximadamente 1
a
2 \mug/hora.
2 \mug/hora.
Los presentes sistemas de administración
transdérmica adhesivos contienen una cantidad suficiente de
sufentanilo de manera que pueden usarse para inducir y mantener un
estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 3 o más días
cuando se aplican a la piel de dicho sujeto. Otros sistemas
contienen una cantidad suficiente de sufentanilo para inducir y
mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 5 o
más días, mientras que otros más contienen suficiente para inducir
y mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 7 o
más
días.
días.
En una realización particular, los presentes
sistemas de administraron transdérmica adhesivos se proporcionan
como una familia dimensionalmente estratificada de parches
transdérmicos de dosis variables, todos las cuales tienen una
matriz adhesiva con un área superficial de la interfaz de liberación
de fármaco de aproximadamente 1-10 cm^{2}. Por
ejemplo, la familia puede incluir cuatro parches que tienen un área
superficial de la interfaz de liberación de fármaco de 2, 4, 6 y 8
cm^{2}, respectivamente, en el que los parches contienen,
respectivamente, 1, 2, 3 y 4 mg del agente de sufentanilo. En este
caso, el tamaño del parche proporciona una pista visual de un
proveedor de servicios sanitarios, posiblemente evitando la
aplicación accidental de un sistema de administración transdérmica
que contiene una dosis incorrecta de sufentanilo. Además, las dosis
anidadas permiten una dosificación conveniente de un individuo, en
las que pueden hacerse aumentos/disminuciones graduales en la dosis
con la simple aplicación/retirada de uno o más de los parches
dimensionados en la familia. Las propiedades adhesivas superiores
presentadas por los presentes sistemas adhesivos permiten
adicionalmente los procedimientos de reducción de la dosis en la
clínica, en los que un parche particular (por ejemplo, el parche de
8 cm^{2} que contiene 4 mg de sufentanilo) puede dividirse en
mitades, tercios o cuartos para proporcionar un parche diferente,
totalmente operativo, que tiene un tamaño reducido y, por lo tanto,
una dosis reducida de sufentanilo (por ejemplo, un parche de 4
cm^{2} con 2 mg de sufentanilo, o un parche de 2 cm^{2} con 1 mg
de sufentanilo). En este sentido, pueden proporcionarse indicios
sobre el dorso de los parches en cuestión para facilitar la
división precisa de un parche particular en dos o más parches de
tamaño y dosis
menor.
menor.
Una característica sorprendente de los sistemas
de administración transdérmica de la presente invención es que son
capaces de proporcionar dicho alto control del sistema y alto flujo
neto de sufentanilo desde los sistemas, sin el uso de potenciadores
de la permeación. Aún es más sorprendente que los sistemas de
administración transdérmica que presentan dicho alto control del
sistema y un flujo neto de sufentanilo puedan proporcionarse en
dichos pequeños tamaños, generalmente del orden de aproximadamente
el 20% del tamaño de los sistemas transdérmicos previos. Por
consiguiente, en una realización, se proporciona un sistema de
administración transdérmica para administrar sufentanilo través de
la piel.
El sistema proporciona un control de la
velocidad de la forma de dosificación, 15 sobre el
flujo de sufentanilo desde el sistema de al menos aproximadamente
el 50%, mientras que aún permite un flujo neto de sufentanilo desde
el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora. El sistema no contiene un potenciador de
permeación. En ciertos sistemas, el control de la velocidad de la
forma de dosificación, 16 sobre el flujo de
sufentanilo desde el sistema es aún mayor, por ejemplo, al menos
aproximadamente el 60%, mientras que en aún otros sistemas el
control de la velocidad de la forma de dosificación es de al menos
aproximadamente el 65%. Como con los otros sistemas de la presente
invención, el control de la velocidad de la forma de dosificación
puede proporcionarse por numerosos mecanismos/componentes
diferentes, en solitario o en combinación. De esta manera, el
control de la velocidad de la forma de dosificación puede
proporcionarse, al menos en parte, usando una composición de
soporte de matriz adhesiva, farmacéuticamente aceptable, en el que
los materiales usados para construir la matriz se seleccionan tal
como para proporcionar un control sobre la administración del
agente de sufentanilo desde el sistema de administración
transdérmica. Como alternativa, o además, puede usarse una membrana
de control de velocidad para proporcionar un control sobre la
administración de sufentanilo desde el sistema. A pesar de dicho
alto grado de control del sistema en los presentes sistemas, ciertos
sistemas son capaces de proporcionar un flujo neto de sufentanilo
desde el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente
1,5 \mug/cm^{2}/hora, mientras que otros pueden proporcionar un
flujo neto de aproximadamente 2 \mug/cm^{2}/hora, todos sin el
uso de un potenciador de
permeación.
permeación.
En ciertos sistemas de alto control/alto flujo
neto, el agente de sufentanilo puede estar presente en una cantidad
de aproximadamente el 1-20 por ciento en peso, (%p),
respecto al sistema total, preferiblemente en una cantidad de
aproximadamente el 1-12%p. En ciertos otros
sistemas, el sufentanilo se proporciona como un depósito y, de esta
manera, está presente en el sistema en una cantidad por encima de la
solubilidad del sufentanilo en el sistema, de manera que habrá
sufentanilo tanto disuelto como no disuelto en el sistema. Los
sistemas de administración transdérmica se proporcionan con una
cantidad suficiente de agente de sufentanilo para proporcionar un
flujo neto, en estado estacionario, suficiente para administrar el
sufentanilo de aproximadamente 0,01 a 200 \mug/hora cuando el
sistema se aplica a la piel de un sujeto. Ciertos otros sistemas de
la presente invención proporcionan un flujo neto, en estado
estacionario, suficiente para administrar sufentanilo de
aproximadamente 1 a 20 \mug/hora cuando el sistema se aplica a la
piel de un sujeto, mientras que otros sistemas adicionales son
capaces de proporcionar un flujo neto, en estado estacionario,
suficiente para administrar sufentanilo de aproximadamente 1
a
2 \mug/hora.
2 \mug/hora.
El presente sistema de administración
transdérmica de alto control/alto flujo neto contiene una cantidad
suficiente de sufentanilo de manera que puede usarse para inducir y
mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 3 o
más días cuando se aplica a la piel de ese sujeto. Otros sistemas
contienen una cantidad suficiente de sufentanilo para inducir y
mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 5 o
más días, mientras que otros contienen suficiente para inducir y
mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 7 o
más
días.
días.
Otra característica sorprendente de los sistemas
de administración transdérmica de la presente invención es que son
capaces de proporcionar dicho alto flujo neto de sufentanilo desde
los sistemas sin el uso de potenciadores de permeación, en los que
el coeficiente de variación en el flujo neto, 17 es
bajo, manteniéndose a aproximadamente el 50% o menor. Es aún más
sorprendente que los sistemas de administración transdérmica que
presentan dicho flujo neto alto de sufentanilo y dicha baja
variabilidad en el flujo neto puedan proporcionarse en dichos
pequeños tamaños, generalmente del orden de aproximadamente el 20%
del tamaño de los sistemas transdérmicos previos. Por consiguiente,
en una realización, se proporciona un sistema de administración
transdérmica para administrar sufentanilo a través de la piel.
Cuando se aplica a un sujeto, el sistema proporciona un flujo neto
de sufentanilo desde el sistema a través de la piel de al menos
aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora, con un grado muy bajo de
variabilidad en el flujo neto desde el sistema, de manera que el
coeficiente de variación en el flujo neto, 18 es
aproximadamente del 50% o menor. El sistema no contiene un
potenciador de permeación.
En ciertos sistemas de baja variabilidad
preferidos, el presente sistema proporciona adicionalmente un
control de la velocidad de la forma de dosificación sobre el flujo
de sufentanilo desde el sistema. Más particularmente, ciertos
sistemas son capaces, adicionalmente, de proporcionar un control de
la velocidad de la forma de dosificación, 19 sobre
el flujo de sufentanilo desde el sistema, de al menos
aproximadamente el 50%, mientras que aún proporcionan un grado muy
bajo de variabilidad en el flujo neto desde el sistema. En ciertos
sistemas, el control de la velocidad de la forma de dosificación,
20 sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema es
aún mayor, por ejemplo, al menos aproximadamente del 60%, mientras
que en otros sistemas adicionales el control de la velocidad de la
forma de dosificación es de al menos aproximadamente el 65%. Como
con los otros sistemas de la presente invención, el control de la
velocidad de la forma de dosificación puede proporcionarse por
numerosos mecanismos/componentes diferentes, en solitario o en
combinación. De esta manera, el control de la velocidad de la forma
de dosificación puede proporcionarse, al menos en parte, usando una
composición de soporte de matriz adhesiva, farmacéuticamente
aceptable, y/o una membrana de control de velocidad. A pesar de
dicho grado bajo de variabilidad en el flujo neto de los presentes
sistemas, ciertos sistemas son capaces de proporcionar un flujo neto
aún mayor de sufentanilo desde el sistema a través de la piel, del
orden de al menos aproximadamente 1,5 \mug/cm^{2}/hora, mientras
que otros pueden proporcionar un flujo neto de aproximadamente 2
\mug/cm^{2}/hora, todos sin el uso de un potenciador de
permea-
ción.
ción.
En ciertos sistemas de baja variabilidad/alto
flujo neto, el agente de sufentanilo puede estar presente en una
cantidad de aproximadamente el 1-20 por ciento en
peso, (%p), respecto al sistema total, preferiblemente en una
cantidad de aproximadamente el 1-12%p. En ciertos
otros sistemas, el sufentanilo se proporciona como un depósito y,
de esta manera, está presente en el sistema en una cantidad por
encima de la solubilidad de sufentanilo en el sistema, de manera
que habrá sufentanilo tanto disuelto como no disuelto en el sistema.
Los sistemas de administración transdérmica se proporcionan con una
cantidad suficiente de agente de sufentanilo para proporcionar un
flujo neto, en estado estacionario, suficiente para administrar el
sufentanilo de aproximadamente 0,01 a 200 \mug/hora cuando el
sistema se aplica a la piel de un sujeto. Ciertos otros sistemas de
la presente invención proporcionan un flujo neto, en estado
estacionario, suficiente para administrar sufentanilo de
aproximadamente 1 a 20 \mug/hora cuando el sistema se aplica a la
piel de un sujeto, mientras que otros sistemas adicionales son
capaces de proporcionar un flujo neto, en estado estacionario,
suficiente para administrar sufentanilo de aproximadamente 1
a
2 \mug/hora.
2 \mug/hora.
Los presentes sistemas de administración
transdérmica de baja variabilidad/alto flujo neto contienen una
cantidad suficiente de sufentanilo de manera que pueden usarse para
inducir y mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto
durante 3 o más días cuando se aplican a la piel de ese sujeto.
Otros sistemas contienen una cantidad suficiente de sufentanilo
para inducir y mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto
durante 5 o más días, mientras que otros contienen suficiente para
inducir y mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto
durante 7 o más días.
Otra característica sorprendente adicional de
los sistemas de administración transdérmica de la presente invención
es que un sistema de tamaño muy pequeño puede usarse para inducir y
mantener la analgesia durante 3 o más días cuando se aplica a un
sujeto, en el que la eficacia de administración al final del periodo
terapéutico es de al menos aproximadamente el 70%, es decir, al
menos aproximadamente el 70% del sufentanilo se administra al
sujeto durante el transcurso de tres días. La eficacia de
administración, o eficacia del sistema, para un sistema de
administración transdérmica dado en cualquier punto en el tiempo
puede evaluarse dividiendo la masa de sufentanilo administrado
desde el sistema, a un orden sustancialmente cero por la masa total
de sufentanilo que se proporcionó en el sistema en el inicio de la
administración. Además, puesto que se conoce la masa de sufentanilo
proporcionada en un nuevo sistema, la eficacia de administración
para un parche dado retirado de un sujeto después de, por ejemplo,
un periodo de administración de tres días, puede determinarse
fácilmente extrayendo el sufentanilo restante del sistema para
determinar la masa restante de sufentanilo y después comparar esta
masa con la masa inicial. En la presente invención, los sistemas de
administración transdérmica están diseñados de manera que el
sufentanilo tiene una solubilidad muy baja en el sistema, el
espesor del depósito en el que se proporciona el sufentanilo se
mantiene al mínimo, y el tamaño del sistema global se minimiza
tanto como sea posible. Además, pueden usarse otros controles sobre
la eficacia del sistema, tales como cuando el sufentanilo se añade
a un sistema en una distribución de tamaño de partícula altamente
controlado.
Por consiguiente, en una realización, se
proporciona un sistema de administración transdérmica para
administrar sufentanilo a través de la piel. El sistema incluye un
depósito que contiene una cantidad suficiente de sufentanilo para
inducir y mantener la analgesia durante 3 o más días cuando se
aplica a un sujeto. El depósito puede ser una matriz adhesiva o no
adhesiva, y tiene un espesor en seco, no hidratado, de
aproximadamente 31,8 a 127 \mum (1,25 a 5 mils). El sistema
proporciona una eficacia de suministro de al menos aproximadamente
el 50% del sufentanilo desde el depósito al final de los 3 o más
días de aplicación a un sujeto, preferiblemente al menos
aproximadamente el 60% y, más preferiblemente, al menos
aproximadamente el 70%. En ciertos sistemas, el depósito contiene
una cantidad suficiente de sufentanilo para inducir y mantener la
analgesia durante 5 o más días cuando se aplica a un sujeto,
mientras que mantiene una eficacia de administración de hasta al
menos aproximadamente el 70% al final de los 5 días, y otros
sistemas más incluyen un depósito que contiene una cantidad
suficiente de sufentanilo para inducir y mantener la analgesia
durante 7 o más días cuando se aplica a un sujeto mientras que
mantiene una eficacia en la administración de hasta al menos
aproximadamente el 70% al final de los 7 días. En ciertos otros
sistemas, la eficacia de administración es aún mayor, por ejemplo,
al menos aproximadamente del 80% al final del periodo de aplicación.
Se prefiere que el tamaño del sistema global de los sistemas de
administración transdérmica de alta eficacia actuales se minimice
tanto como sea posible. Por consiguiente, en las realizaciones
preferidas, los sistemas de alta eficacia incluyen un depósito que
tiene un área superficial de la interfaz de liberación de fármaco de
aproximadamente 1-10 cm^{2}. En otras
realizaciones preferidas adicionales, los sistemas de alta eficacia
tienen un volumen de depósito sustancialmente pequeño, por ejemplo,
un volumen de aproximadamente 0,2 ml o menor. En ciertos sistemas,
el depósito tiene un volumen de aproximadamente 0,0025 a
0,154
ml.
ml.
El depósito en los sistemas de administración
transdérmica altamente eficaces de la presente invención incluye
una composición de matriz adhesiva. En ciertos sistemas preferidos,
el presente sistema proporciona adicionalmente un control de la
velocidad de la forma de dosificación sobre el flujo de sufentanilo
desde el sistema. Más particularmente, ciertos sistemas son capaces
adicionalmente de proporcionar un control de la velocidad de la
forma de dosificación, 21 sobre el flujo de
sufentanilo desde el sistema de al menos aproximadamente el 50%,
mientras que aún proporcionan una alta eficacia de administración
desde el sistema. En ciertos sistemas, el control de la velocidad
de la forma de dosificación, 22 sobre el flujo de
sufentanilo desde el sistema es aún mayor, por ejemplo, al menos
aproximadamente del 60%, mientras que en otros sistemas el control
de la velocidad de la forma de dosificación es al menos
aproximadamente del 65%. Como con los otros sistemas de la presente
invención, el control de la velocidad de la forma de dosificación
puede proporcionarse mediante numerosos mecanismos/componentes
diferentes, en solitario o en combinación. De esta manera, el
control de la velocidad de la forma de dosificación puede
proporcionarse, al menos en parte, usando una composición de
soporte de matriz adhesiva, farmacéuticamente aceptable, y/o una
membrana de control de velocidad. Adicionalmente, ciertos otros
sistemas de alta eficacia son capaces también de proporcionar un
flujo neto relativamente alto de sufentanilo desde el sistema a
través de la piel, por ejemplo, al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora en algunos sistemas, y al menos
aproximadamente 1,5 \mug/cm^{2}/hora, o incluso aproximadamente
2 \mug/cm^{2}/hora en otros sistemas. Es destacable que en
estos sistemas de alta eficacia/alto flujo, no haya aún necesidad
de proporcionar un potenciador de permeación y, como tales, ciertos
de los presentes sistemas no incluyen un potenciador de
permeación.
En ciertos de los presentes sistemas de
administración transdérmica de alta eficacia de la presente
invención, el agente de sufentanilo puede estar presente en una
cantidad de aproximadamente el 1-20 por ciento en
peso, (%p), respecto al sistema total, preferiblemente en una
cantidad de aproximadamente el 1-12%p. En ciertos
otros sistemas, el sufentanilo se proporciona como un depósito y, de
esta manera, está presente en el sistema en una cantidad por encima
de la solubilidad de sufentanilo en el sistema, de manera que habrá
sufentanilo tanto disuelto como no disuelto en el sistema. Los
sistemas de administración transdérmica se proporcionan con una
cantidad suficiente de agente de sufentanilo para proporcionar un
flujo neto, en estado estacionario, suficiente para administrar el
sufentanilo de aproximadamente 0,01 a 200 \mug/hora cuando el
sistema se aplica a la piel de un sujeto. Otros sistemas más de la
presente invención proporcionan un flujo neto, en estado
estacionario, suficiente para administrar sufentanilo de
aproximadamente 1 a 20 \mug/hora cuando el sistema se aplica a la
piel de un sujeto, mientras que otros sistemas adicionales son
capaces de proporcionar un flujo neto, en estado estacionario,
suficiente para administrar sufentanilo de aproximadamente 1 a 2
\mug/hora.
Los sistemas de administración transdérmica de
la invención se proporcionan como un dispositivo de tipo matriz.
Esta configuración incluirá, naturalmente, una capa de refuerzo que
proporciona una superficie externa protectora para el dispositivo,
así como un revestimiento o capa de liberación que cubrirá la parte
adhesiva del dispositivo que se usa para fijar el mismo a la piel
de un sujeto. El revestimiento liberable se retira antes de la
aplicación, exponiendo de esta manera la parte adhesiva del
dispositivo, que es un adhesivo sensible a presión. Por
consiguiente, con referencia a las Figuras 1 y 2, un dispositivo de
parche transdérmico se indica de forma general como 2. El
dispositivo incluye una capa de refuerzo 4, un depósito 6 que
contiene el agente de sufentanilo, y un revestimiento liberable 8.
El depósito 6 es un soporte de matriz que es
auto-adhesivo o no adhesivo. Con referencia
específicamente a la Figura 2, en aquellos dispositivos donde el
depósito es un depósito de líquido o gel, o una matriz no adhesiva,
el depósito 2 comprenderá adicionalmente una capa adhesiva 10 que
sirve para adherir el dispositivo a la piel. La capa adhesiva 10
generalmente es un adhesivo permeable al fármaco que se aplica
sobre el depósito. En algunos dispositivos, puede emplearse una capa
adicional 12 como membrana de control de velocidad, seleccionándose
la capa para proporcionar el movimiento selectivo del agente de
sufentanilo a través de la capa.
La capa de refuerzo 4, que se adhiere al
depósito que contiene el fármaco 6 sirve como la capa superior del
dispositivo durante el uso y funciona como el elemento estructural
principal del dispositivo. La capa de refuerzo es, por lo tanto,
típicamente una lámina o película de un material elastomérico
flexible que preferiblemente es sustancialmente impermeable al
agente de sufentanilo. Esta capa de refuerzo 4 típicamente tiene un
espesor de aproximadamente 2,5 a 127 \mum (0,1 a 5 mils),
preferiblemente de aproximadamente 12,7 a 50,8 \mum (0,5 y 2
mils), y más preferiblemente de aproximadamente 25,4 a 39, 1 \mum
(1 a 1,5 mils) y, generalmente, es un material que permite que el
dispositivo se adapte a los contornos de la piel de manera que puede
llevarse cómodamente sobre cualquier área de la piel, incluyendo
articulaciones u otras áreas de flexión. Por consiguiente, hay una
probabilidad reducida de que el dispositivo se desmonte de la piel
debido a las diferencias en la flexibilidad o elasticidad de la
piel y el dispositivo, así como en respuesta a una tensión mecánica
normal debida a un movimiento y similares. La capa de refuerzo
puede ser adicionalmente monolítica (monocapa) o multicapa
(multilaminado), y puede ser, adicionalmente, un material
transpirable u oclusivo que comprende un tejido. Más habitualmente,
la capa de refuerzo 4 será un material polimérico, o un laminado de
materiales poliméricos. Los materiales adecuados incluyen, aunque
sin limitación, polietileno, polipropileno, poliésteres,
poliuretanos, acetato de polietilenvinilo, cloruro de
polivinilideno, copolímeros de bloque tales como Pebax, acetato de
polivinilo, cloruro de polivinilideno, poliuretano, acetato de
etilenvinilo, polietilentereftalato, polibutilentereftalato,
productos de papel recubiertos, láminas de metal o metalizadas y
similares, y cualquier combinación de los
mismos.
mismos.
En las realizaciones preferidas, la capa de
refuerzo 4 comprende un material de polietileno de baja, media o
alta densidad, o un material de poliéster. En una realización
particularmente preferida, la capa de refuerzo comprende un
laminado de polietileno y poliéster recubierto en fase vapor con
aluminio (por ejemplo, SCOTCHPAK® 1109 Backing, disponible en 3M,
St. Paul, MN), o un laminado de poliéster y polietileno/acetato de
etilenvinilo (por ejemplo, SCOTCHPAK® 9733 Backing, disponible en
3M).
El depósito 6 se dispone sobre la capa de
refuerzo. Se prefiere que el depósito 6 sea una matriz de tipo
adhesivo formada a partir de un adhesivo sensible a presión,
farmacéuticamente aceptable, en concreto, un poliisobu-
tileno.
tileno.
Más particularmente, en aquellas realizaciones
de la invención en las el sistema de administración transdérmica se
proporciona como un dispositivo de matriz adhesiva, monolítico, el
depósito 6 se forma a partir de adhesivos sensibles a presión
convencionales conocidos en la técnica. Los adhesivos sensibles a
presión adecuados para su uso en la práctica de la invención son
combinaciones de poliisobutileno (PIB).
En ciertas otras realizaciones preferidas, el
depósito 6 se forma a partir de una matriz adhesiva monolítica que
contiene un material de poliisobutileno. El poliisobutileno
comprende una mezcla de un poliisobutileno de alto peso molecular
(aproximadamente 450.000 a 2.100.000 de peso molecular promedio en
viscosidad) y un poliisobutileno de bajo peso molecular
(aproximadamente 1.000 a 450.000 de peso molecular promedio en
viscosidad). En las composiciones de poliisobutileno de la presente
invención, se prefiere que la proporción de poliisobutileno de peso
molecular alto: peso molecular bajo usada en estas composiciones sea
de aproximadamente 20:80 a aproximadamente 70:30, en peso,
preferentemente entre aproximadamente 40:60 y aproximadamente 50:50
en peso.
En una realización particularmente preferida, el
adhesivo sensible a presión es una combinación de un PIB de alto
peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de
aproximadamente 1.100.000 (OPANOL®B 100, disponible en BASF, North
Mount Olive, NJ) y un PIB de bajo peso molecular que tiene un peso
molecular promedio en viscosidad de aproximadamente
50.000-55.000 (OPPANOL®B 12, disponible en BASF). En
otra realización preferida, el adhesivo sensible a presión es una
combinación de PIB de alto peso molecular que tiene un peso
molecular promedio en viscosidad de aproximadamente 1.100.000
(VISTANEX® MM L-100, disponible de ExxonMobil,
Houston, TX) y un PIB de bajo peso molecular que tiene un peso
molecular promedio en viscosidad de 50.000-55.000
(OPPANOL® B 11 SFN, disponible de BASF).
En la práctica, el material que forma el
depósito 6 tiene una solubilidad para el fármaco de aproximadamente
el 1%p a aproximadamente el 25%p del material del depósito total;
preferiblemente de aproximadamente el 2%p a aproximadamente del
20%p, más preferiblemente de aproximadamente el 4%p a
aproximadamente el 15%p; y aún más preferiblemente de
aproximadamente el 6%p a aproximadamente el 12%p.
El depósito 6 incluye adicionalmente el agente
de sufentanilo y puede contener también otros ingredientes
opcionales, tales como soportes, vehículos, aditivos, excipientes,
estabilizadores, colorantes, diluyentes, plastificantes, agentes
espesantes, inhibidores de cristalización, potenciadores de
solubilidad, cargas inertes, antioxidantes,
anti-irritantes, vasoconstrictores y otros
materiales sin actividad farmacológica que son adecuados para la
administración junto con los sistemas de administración transdérmica
de la presente invención. Estos materiales opcionales son
farmacéuticamente aceptables en el sentido de que no son tóxicos, no
interfieren con la administración de sufentanilo desde el sistema,
y no son indeseables por cualquier otra razón biológica o de otro
tipo. El adhesivo sensible a presión usado de acuerdo con la
presente invención debe ser también farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de materiales ilustrativos incluyen, agua, aceite
mineral, silicona, geles inorgánicos, emulsiones acuosas, azúcares
líquidos, ceras, gelatina de petróleo, y otros diversos aceites y
materiales poliméricos.
Por consiguiente, en ciertos sistemas de
administración transdérmica de la invención donde el depósito es
una matriz adhesiva, el depósito 6 comprende uno o varias materiales
capaces de mejorar sus características adhesivas tales como
reduciendo la pegajosidad rápida (agentes de pegajosidad),
reduciendo el flujo en frío, aumentando la viscosidad, y/o
reforzando la estructura de la matriz. Los ejemplos de materiales
adecuados incluyen, aunque sin limitación, hidrocarburos
alifáticos; hidrocarburos aromáticos; ésteres hidrogenados;
politerpenos, polibutenos; dióxido de silicio, sílice, resinas de
madera hidrogenadas; resinas pegajosas, resinas de hidrocarburo
alifático preparadas a partir de la polimerización catiónica de
reservas petroquímicas o la polimerización térmica y posterior
hidrogenación de reservas petroquímicas, adhesivos de éster de
rosina, aceite mineral, polibutilmetacrilato, acrilatos de alto
peso molecular, y cualquier combinación de los mismos.
En ciertos sistemas, el depósito 6 comprende uno
o más agentes potenciadores de la viscosidad que mejoran las
propiedades adhesivas del dispositivo, por ejemplo, permitiendo su
retirada y sustitución. El agente potenciador de la viscosidad
puede servir adicionalmente para reducir el abuso potencial del
sistema de administración transdérmica asociando preferentemente
con el agente de sufentanilo para proporcionar una composición
altamente viscosa que resista la extracción del agente de
sufentanilo en condiciones de abuso típicas (extracción de
alcohol). El material puede ser un material de soporte de líquido de
alta viscosidad ("HVLCM") que no es soluble en agua y tiene
una viscosidad de al menos 5.000 cP, (y, opcionalmente, al menos,
10.000, 15.000; 20.000; 25.000 o incluso 50.000 cP) a 37ºC y que no
cristaliza en estado puro en condiciones ambientales o fisiológicas.
La expresión "no soluble en agua" se refiere a un material que
es soluble en agua hasta un grado de menos del uno por ciento en
peso, en condiciones ambientales. Un agente potenciador de la
viscosidad particularmente preferido es isobutirato de acetato de
sacarosa (SAIB) o algún otro éster de un resto alcohol de azúcar,
con uno o más restos de ácido alcanoico. Estos materiales tienen
propiedades bioadhesivas.
En la práctica, una pequeña cantidad del SAIB, o
agente potenciador de la viscosidad similar, se añade a un material
sensible a la presión tal como una base adhesiva de PIB. Debido a la
baja hidrofobicidad y baja tensión superficial del material SAIB,
esto posibilita que la mezcla resultante de adhesivo/agente de
viscosidad retenga las propiedades sensibles a presión, incluso
después de que el sistema se haya aplicado y retirado de la
superficie de la piel numerosas veces. Esto, a su vez, permite que
el sujeto que llevaba un parche de larga duración retire el
dispositivo durante la ducha o ejercicio duro, y después vuelva a
aplicar el dispositivo sin perder
adhesión.
adhesión.
En aquellos sistemas en los que se utiliza un
plastificante, el depósito puede comprender adicionalmente un
material plastificante que es típicamente un líquido hidrófobo no
volátil, apolar, orgánico, inerte. En particular, el plastificante
puede ser un líquido hidrófobo. Los materiales plastificantes
adecuados incluyen por lo tanto, aunque sin limitación, diversos
ésteres alifáticos de cadena larga y alcoholes, incluyendo
materiales tales como polibuteno, aceite mineral, aceite de semilla
de lino, palmitato de octilo, escualeno, escualano, aceite de
silicona, estearato de isobutilo, aceite de oliva, miristato de
isopropilo, alcohol isostearílico, alcohol oleílico, y similares.
Son particularmente preferidos para el uso en este documento el
polibuteno, por ejemplo, IDOPOL® L-14 o
H-100, disponible en BP Amoco, Naperville, IL), que
tiene una viscosidad sustancialmente equivalente al aceite
mineral
ligero.
ligero.
Además, el depósito puede incluir uno o más
materiales de carga. Las cargas adecuadas incluyen, aunque sin
limitación, óxidos metálicos, sales inorgánicas, polímeros
sintéticos, arcillas, y similares. Los óxidos metálicos pueden ser
dióxido de silicio, óxido de cinc, óxido de magnesio, óxido de
titanio y óxido de calcio. Las sales inorgánicas pueden ser
carbonato de calcio, magnesio y sodio, sulfato de calcio y magnesio,
fosfato de calcio, y similares. Los polímeros sintéticos pueden
incluir resina metacrílica, nylon, polietileno, y similares. Los
compuestos de arcilla adecuados incluyen talco, bentonita y
caolín.
Haciendo referencia de nuevo a las Figuras 1 y
2, el dispositivo 2 comprende adicionalmente un revestimiento de
liberación desprendible 8. El revestimiento liberable es un elemento
desechable que sirve sólo para proteger al dispositivo antes de su
aplicación a la piel. Típicamente, el revestimiento liberable se
forma de un material impermeable al agente de sufentanilo y otros
componentes del sistema, y puede retirarse fácilmente del depósito.
Los revestimientos liberables, generalmente, pueden estar hechos de
los mismos materiales que la capa de refuerzo. Los materiales
adecuados incluyen, por lo tanto, un material polimérico que puede
estar opcionalmente metalizado. Los ejemplos de materiales
poliméricos incluyen poliuretano, acetato de polivinilo, cloruro de
polivinilideno, polipropileno, policarbonato, poliestireno,
polietileno, polietilentereftalato, polibutilentereftalato, papel,
y similares, y una combinación de los mismos. En las realizaciones
preferidas, la capa protectora comprende una lámina de poliéster
siliconada, o tiene un recubrimiento de fluoropolímero. Los
materiales particularmente preferidos son SCOTCHPAK® 9744
(disponible en 3M), y MEDIRELEASE® 2249 (disponible de Mylan Tech.,
St. Paul,
MN).
MN).
Con referencia ahora a la Figura 2, ciertos
sistemas de administración transdérmica de la invención pueden
incluir una capa adhesiva 10 que sirve para adherir el dispositivo 2
a la piel. La capa adhesiva 10 generalmente es un adhesivo sensible
a presión permeable al fármaco que se aplica sobre el depósito. Los
adhesivos sensibles a presión convencionales se conocen bien en la
técnica. Los adhesivos sensibles a presión adecuados para su uso en
la capa adhesiva 10 incluyen, por lo tanto, aunque sin limitación,
poliacrilatos, polisiloxanos, poliisobutileno (PIB), poliisopreno,
polibutadieno, polímeros de bloques estirénicos, mezclas y
combinaciones de los anteriores, y similares. Estos materiales se
han descrito con mayor detalle anteriormente en este documento. La
capa adhesiva puede servir también con el propósito de capa o
membrana de control de velocidad. Sin embargo, en algunos sistemas,
se añade una capa adicional 12 como una membrana de control de
velocidad. Los materiales de membrana de control de velocidad
adecuados se conocen en la técnica e incluyen, aunque sin
limitación, polietileno de baja a alta densidad, acetato de etilen
vinilo, poliuretano y estireno polibutadieno.
El agente de sufentanilo se incorpora en los
sistemas de administración transdérmica de la presente invención en
una forma de base libre. En particular, el nombre químico para
sufentanilo es:
N-[4-(metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida.
El peso molecular de la base de sufentanilo es 386,56 y tiene la
siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El agente de sufentanilo se añade al depósito en
una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/cm^{2} a aproximadamente 2
mg/cm^{2}, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,3
mg/cm^{2} a aproximadamente 0,8 mg/cm^{2}, y aún más
preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,4 mg/cm^{2} a
aproximadamente 0,7 mg/cm^{2}.
Aunque numerosas configuraciones del sistema de
administración transdérmica diferentes son adecuadas para su uso en
la práctica de la presente invención, se prefiere que los sistemas
se proporcionen como un dispositivo monolítico, donde el
sufentanilo está contenido en una matriz adhesiva adherida a una
capa de refuerzo. Por consiguiente, en una realización de la
invención, se proporciona un sistema de administración transdérmica
monolítico para administrar sufentanilo a través de la piel. El
sistema incluye una matriz adhesiva sensible a presión que contiene
sufentanilo en una cantidad por encima de la solubilidad del
sufentanilo en la matriz. Cuando el sistema se aplica a un sujeto,
el sistema proporciona un flujo neto, en estado estacionario,
sustancialmente constante de sufentanilo desde el sistema a través
de la piel de al menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora
durante al menos aproximadamente 24 horas. El sistema no incluye un
potenciador de permeación o una membrana de control de velocidad.
Aquí de nuevo, es sorprendente que dichos sistemas de flujo neto
alto que no emplean un potenciador de permeación o membrana de
control de velocidad aún puedan alcanzar dichos rendimientos de
alto nivel, donde tras conseguir condiciones de estado estacionario,
el sistema proporciona al menos un perfil de velocidad de
liberación de primer orden, de manera que el sistema consigue una
liberación de orden sustancialmente cero para proporcionar un flujo
en estado estacionario constante de sufentanilo desde el sistema
durante un periodo de tiempo prolongado. En ciertos sistemas, el
sistema proporciona un flujo neto, en estado estacionario,
sustancialmente constante de sufentanilo desde el sistema a través
de la piel de al menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora
durante al menos aproximadamente 36
horas.
horas.
Adicionalmente, ciertos sistemas son capaces
también de proporcionar un flujo neto, en estado estacionario, aún
mayor de sufentanilo desde el sistema a través de la piel, por
ejemplo, de al menos aproximadamente 1,5 \mug/cm^{2}/hora en
algún sistema, o incluso aproximadamente 2 \mug/cm^{2}/hora en
otros sistemas. En ciertos sistemas preferidos, el tamaño global
del sistema de administración transdérmica se mantiene al mínimo,
de manera que la matriz adhesiva tiene un área superficial de la
interfaz de liberación de fármaco de aproximadamente
1-10 cm^{2}.
En ciertos de los presentes sistemas de
administración transdérmica de flujo constante en estado
estacionario de la presente invención, el agente de sufentanilo
puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el
1-20 por ciento en peso, (%p), respecto al sistema
total, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el
1-12%p. Los sistemas de administración transdérmica
se proporcionan con suficiente cantidad de agente de sufentanilo
para proporcionar un flujo neto, en estado estacionario, suficiente
para administrar el sufentanilo de aproximadamente 0,01 a 200
\mug/hora cuando el sistema se aplica a la piel de un sujeto.
Otros sistemas más de la presente invención proporcionan un flujo
neto, en estado estacionario, suficiente para administrar
sufentanilo de aproximadamente 1 a 20 \mug/hora cuando el sistema
se aplica a la piel de un sujeto, mientras que otros sistemas más
son capaces de proporcionar un flujo neto, en estado estacionario,
suficiente para administrar sufentanilo de aproximadamente 1 a 2
\mug/hora. Los presentes sistemas contienen una cantidad
suficiente de sufentanilo de manera que pueden usarse para inducir y
mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 3 o
más días cuando se aplican a la piel de ese sujeto. Otros sistemas
contienen una cantidad suficiente de sufentanilo para inducir y
mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 5 o
más días, mientras que otros contienen suficiente para inducir y
mantener un estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 7 o
más días.
En otra realización relacionada de la invención,
se proporciona un sistema de administración transdérmica monolítico
para administrar sufentanilo través de la piel. El sistema incluye
una matriz adhesiva sensible a presión que contiene sufentanilo en
una cantidad por encima de la solubilidad de sufentanilo en la
matriz. Cuando el sistema se aplica a un sujeto, el sistema
proporciona un flujo neto de sufentanilo desde el sistema a través
de la piel de al menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora. El
sistema proporciona un control de la velocidad de la forma de
dosificación sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema, aunque
el sistema no incluye un potenciador de permeación o membrana de
control de velocidad. En estos sistemas, el sufentanilo se
proporciona como un depósito y, de esta manera, está presente en el
sistema en una cantidad por encima de la solubilidad de sufentanilo
en el sistema, de manera que habrá sufentanilo tanto disuelto como
no disuelto en el sistema. En ciertos sistemas, el control de la
velocidad de la forma de dosificación, 24 sobre el
flujo de sufentanilo desde el sistema es al menos del 50%, mientras
que aún proporciona la velocidad sustancialmente alta de flujo neto
desde el sistema. En ciertos sistemas, el control de la velocidad de
la forma de dosificación, 25 sobre el flujo de
sufentanilo desde el sistema es aún mayor, por ejemplo, al menos
aproximadamente del 60%, mientras que en otros sistemas más, el
control de la velocidad de la forma de dosificación es al menos
aproximadamente del 65%. Como con los otros sistemas de la presente
invención, el control de la velocidad de la forma de dosificación
puede proporcionarse mediante numerosos mecanismos/componentes
diferentes, en solitario o en combinación. De esta manera, el
control de la velocidad de la forma de dosificación puede
proporcionarse, al menos en parte, usando una composición de
soporte de matriz adhesiva, farmacéuticamente aceptable, y/o una
membrana de control de velocidad. A pesar de no incluir un
potenciador de permeación o membrana de control de velocidad,
ciertos sistemas son capaces de proporcionar un flujo neto mayor de
sufentanilo desde el sistema a través de la piel, del orden de al
menos aproximadamente 1,5 \mug/cm^{2}/hora, mientras que otros
pueden proporcionar un flujo neto de aproximadamente 2
\mug/cm^{2}/hora.
En ciertos de los presentes sistemas
monolíticos, el agente de sufentanilo puede estar presente en una
cantidad de aproximadamente el 1-20 por ciento en
peso, (%p), respecto al sistema total, preferiblemente en una
cantidad de aproximadamente el 1-12%p. Los
presentes sistemas de administración transdérmica se proporcionan
con una cantidad suficiente de agente de sufentanilo para
proporcionar un flujo neto, en estado estacionario, suficiente para
administrar el sufentanilo de aproximadamente 0,01 a 200 \mug/hora
cuando el sistema se aplica a la piel de un sujeto. Ciertas otros
sistemas de la presente invención proporcionan un flujo neto, en
estado estacionario, suficiente para administrar sufentanilo de
aproximadamente 1 a 20 \mug/hora cuando el sistema se aplica a la
piel de un sujeto, mientras que otros sistemas adicionales son
capaces de proporcionar un flujo neto, en estado estacionario,
suficiente para administrar sufentanilo de aproximadamente 1 a 2
\mug/hora. Una característica sorprendente de los presentes
sistemas es que pueden proporcionar también un flujo neto, en
estado estacionario, sustancialmente constante de sufentanilo desde
el sistema a través de la piel durante al menos aproximadamente 24
horas. Ciertos otros sistemas son capaces de proporcionar un flujo
neto, en estado estacionario, sustancialmente constante (J_{N})
de sufentanilo de al menos aproximadamente 1,5 \mug/cm^{2}/hora.
Otros más son capaces de proporcionar un flujo neto, en estado
estacionario, sustancialmente constante (J_{N}) de sufentanilo
durante al menos aproximadamente 36 horas. En ciertos sistemas
preferidos, el tamaño global del sistema de administración
transdérmica se mantiene al mínimo, de manera que la matriz adhesiva
tiene un área superficial de la interfaz de liberación de fármaco
de aproximadamente 1-10
cm^{2}.
cm^{2}.
Los sistemas de liberación transdérmica
monolíticos contienen una cantidad suficiente de sufentanilo de
manera que pueden usarse para inducir y mantener un estado de
analgesia adecuado en un sujeto durante 3 o más días cuando se
aplican a la piel de ese sujeto. Otros sistemas contienen una
cantidad suficiente de sufentanilo para inducir y mantener un
estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 5 o más días,
mientras que otros contienen suficiente para inducir y mantener un
estado de analgesia adecuado en un sujeto durante 7 o más días.
En otra realización relacionada adicional de la
invención, se proporciona un sistema de administración transdérmica
para administrar sufentanilo a través de la piel de un sujeto vivo.
El presente sistema proporciona una velocidad de administración
sustancialmente constante de sufentanilo durante un periodo de
administración de aplicación única de al menos aproximadamente 48
horas y la velocidad de administración constante es suficiente para
establecer y mantener una concentración de sufentanilo en plasma
que tiene una proporción de mínima a máxima de aproximadamente 1,8
o menor durante el periodo de administración pertinente. En ciertos
sistemas, la velocidad de administración de sufentanilo desde el
sistema de administración transdérmica es sustancialmente de orden
cero. En otros, la velocidad de administración de sufentanilo se
caracteriza por una disminución o aumento total de aproximadamente
el 5 al 6% durante el periodo de administración, y preferiblemente,
la velocidad de administración de sufentanilo se caracteriza por un
aumento o disminución sustancialmente cero en total durante el
periodo de administración. Los presentes sistemas de administración
transdérmica con capaces de proporcionar una velocidad de
administración en el estado estacionario de al menos
aproximadamente 1 \mug/h a 10 \mug/h, y el periodo de
administración se extiende durante al menos aproximadamente 48
horas a 7 días. Adicionalmente, todos los sistemas de administración
transdérmica descritos anteriormente de la presente invención están
modificados para proporcionar una velocidad de administración
sustancialmente constante de sufentanilo durante un periodo de
administración de aplicación única de al menos aproximadamente 48
horas, en el que la velocidad de administración constante es
suficiente para establecer y mantener una concentración de
sufentanilo en plasma que tiene una proporción de mínima a máxima
de aproximadamente 1,8 o menor durante el periodo de
administración
pertinente.
pertinente.
Todos los sistemas de administración
transdérmica de la presente invención pueden fabricarse fácilmente
usando técnicas conocidas. Por ejemplo, para producir sistemas de
tipo matriz, una solución de material de depósito polimérico
adecuado puede añadirse a una mezcladora planetaria doble, seguido
de la adición de las cantidades deseadas de base de sufentanilo.
Típicamente, el material del depósito polimérico es un polímero
adhesivo, que puede solubilizarse en un disolvente orgánico, por
ejemplo, etanol, acetato de etilo y hexano. Después de que la
mezcla haya tenido lugar durante un periodo de tiempo para conseguir
una uniformidad aceptable de los ingredientes, la mezcla resultante
puede alimentarse a un troquel de vaciado. En dichos casos, la
mezcla matriz/sufentanilo se vacía como una película húmeda sobre
una banda o cinta móvil, que se dirige a través de una serie de
tuberías y hornos y después se usa para evaporar el disolvente de
vaciado a límites residuales aceptables. La película de depósito
secada puede laminarse después en forma de una membrana de refuerzo
seleccionada, que se enrolla en carretes. En operaciones
posteriores, los parches transdérmicos individuales se cortan en
troquel, se separan y se envasan unitariamente. En otros procesos,
el depósito puede formarse usando mezcla en seco y formación de
película térmica usando un equipo conocido en la técnica.
Preferiblemente, los materiales se mezclan en seco y se extruyen
usando un troquel ranurado, seguido de calandrado a un espesor
apropiado.
Cuando se fabrican ciertos sistemas monolíticos
preferidos de acuerdo con la invención que incluyen una mezcla de
poliisobutileno/poliisobutileno como la matriz, es preferible usar
un disolvente para el poliisobutileno que sea un no disolvente para
el sufentanilo, tal como disolventes de hidrocarburo de bajo peso
molecular, tales como heptano, hexano o ciclohexano.
Preferiblemente, la mezcla de composiciones de poliisobutileno
incluye de aproximadamente el 65 al 90% en peso de disolvente, más
preferiblemente de aproximadamente el 70 a aproximadamente el 85%
en peso de disolvente.
Un proceso de fabricación preferido para un
sistema de administración transdérmica de acuerdo con la invención
es el siguiente. Las cantidades pesadas previamente de PEB, tanto de
alto como bajo peso molecular, y polibuteno se añaden a recipientes
de vidrio que contienen una cantidad medida previamente de
n-heptano y los recipientes se sellan. Las
fracciones de PIB y polibuteno en los recipientes sellados se
disuelven completamente en n-heptano a temperatura
ambiente usando un equipo de agitación magnética. La mezcla de la
solución de polímero de n-heptano puede continuar
en el caso de que sea necesario añadir uno o más ingredientes
inactivos en las formulaciones de polibuteno-PIB.
Las proporciones en masa típicas de PIB de bajo peso molecular, PIB
de alto peso molecular, aceite de polibuteno y
n-heptano son: 1,23:1:2,1:10,1, respectivamente.
Pueden añadirse aditivos selectivos en pequeñas cantidades a
expensas de todos los demás materiales no disolventes en la
solución.
Una cantidad pesada previamente de sufentanilo
se añade a las soluciones de n-heptano anteriores de
polibuteno-poliisobutileno y la suspensión de
sufentanilo se mezcla homogéneamente durante aproximadamente 2 días
hasta completarse el equilibrio del sufentanilo y el vehículo,
usando un equipo de agitación magnética a temperatura ambiente.
Después, la acción de agitación se detiene durante aproximadamente
15 minutos, las burbujas de aire se retiran de la suspensión de
sufentanilo, que ahora está lista para transferirla a una pieza de
revestimiento liberable para recubrimiento con el espesor preciso
de la suspensión usando un aplicador de película motorizado
(Elcometer, Inc.) o placas de vidrio de precisión y aplicadores de
múltiple holgura cuadrados (Gardner PG & T
Co.).
Co.).
Las películas en suspensión húmeda sobre la
sección de revestimiento liberable se secan al aire durante
aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente y 30 minutos a
70ºC en un horno de convección (Blue M Electric, Horno Clase A
Serie CSP). Las películas de suspensión de sufentanilo secadas al
horno recubiertas sobre la película de revestimiento de liberación
(laminado de depósito/revestimiento de liberación) se enfrían a
temperatura ambiente y una pieza pre-cortada de la
película de refuerzo se lamina sobre el laminado de
depósito/revestimiento de liberación, que aún está asentado sobre
una capa de vidrio de precisión. Se usa un rodillo de aluminio
(diámetro: 2,5 cm (1 pulg.), longitud: 10,2 cm (4 pulg.) o una
pieza del equipo de laminado (Roll Over Roll Coater, SciMac
Scientific Machine) para ayudar en la etapa de laminado, apretando y
eliminando las bolsas de aire de los laminados de
depósito/revestimiento de liberación.
Las etapas finales de fabricación del sistema de
administración transdérmica de sufentanilo incluyen cortar con
troquel los laminados finales, usando troqueles de rueda de acero y
una prensa de perforación (Schmidt Toggle Press, Schmidt
Feintechnik Corp.) al tamaño requerido para el sistema (Apex Die,
Inc.). Se examina el aspecto de los bordes cortados de los
sistemas. El espesor y peso total de los sistemas se determina
usando un par de calibres (Mitutoyo Corp.) y una balanza de
precisión, respectivamente y se registran.
Los sistemas se ponen después en bolsas de tela
metálica de aluminio, y los extremos abiertos de las bolsas se
sellan térmicamente usando un sellador térmico por impulsos
(Sellador Térmico por Impulsos, Clamco). Las bolsas se etiquetan
apropiadamente y se cuentan y registran.
Con referencia ahora a la Figura 3, se
proporciona un diagrama de flujo que ilustra las etapas de
fabricación del sistema, junto con los materiales, herramientas y
equipos que se requieren para cada operación unitaria para los
sistemas.
Una vez que los sistemas de administración
transdérmica se producen, se usan para proporcionar un periodo
prolongado de analgesia a un sujeto usando los siguientes métodos.
El término "sujeto", como se usa en este documento, se usa de
forma intercambiable con "individuo", y se refiere a cualquier
vertebrado en el que se desee proporcionar un estado de analgesia.
El término, por lo tanto, se refiere ampliamente a cualquier animal
que tenga que tratarse con los sistemas de la presente invención,
tales como aves, peces y mamíferos, incluyendo seres humanos. En
ciertas realizaciones, los sistemas y métodos de la presente
invención son adecuados para proporcionar analgesia sostenida en la
práctica veterinaria y en la cría de animales, por ejemplo, aves y
mamíferos, siempre y cuando un estado de analgesia a largo plazo sea
conveniente o deseable. En ciertos casos, las composiciones son
particularmente adecuadas para usarlas con animales de compañía
tales como perros o gatos, y adicionalmente pueden usarse con
caballos. En las realizaciones preferidas, el término "sujeto"
se refiere a un sujeto humano. Adicionalmente, el término
"sujeto" no denota una edad particular, y los presentes
sistemas, por lo tanto, son adecuados para su uso con sujetos de
cualquier edad, tales como niños, adolescentes, adultos o sujetos
de edad
avanzada.
avanzada.
Un sistema de administración transdérmica que
contiene sufentanilo y preparado de acuerdo con la presente
invención se aplica a un área limpia, seca y preferiblemente sin
vello de la piel de un sujeto, por ejemplo, la superficie superior
interna del brazo o del glúteo superior. Se pretende elegir
diferentes sitios en la piel para aplicaciones de sistema
posteriores. Tras la aplicación a la piel, el sufentanilo en el
depósito del sistema de administración transdérmica se difundirá a
la piel, donde se absorbe hacia la corriente sanguínea para
producir un efecto analgésico sistémico. El comienzo de la analgesia
depende de diversos factores, tales como la potencia del
sufentanilo, la solubilidad y difusividad del sufentanilo en la
piel, el espesor de la piel diana, la concentración de sufentanilo
en el depósito del dispositivo, y similares. Generalmente, el
sujeto experimentará un efecto adecuado en aproximadamente de una a
seis horas desde la aplicación inicial. Cuando se desea una
analgesia continua, un sistema agotado se retira y un sistema nuevo
se aplica en una nueva localización. Por ejemplo, los sistemas de 3
a 7 días de la presente invención pueden retirarse secuencialmente,
y sustituirse por un sistema nuevo al final del periodo de
administración para proporcionar alivio del dolor crónico. Por lo
tanto, pueden usarse aplicaciones del sistema secuencial
sustancialmente ininterrumpidas para mantener niveles de
sufentanilo en plasma a un nivel sustancialmente constante.
Adicionalmente, se contempla que las dosis pueden aumentarse con el
tiempo y que puede ocurrir el uso simultáneo de otros analgésicos
para tratar el avance del dolor.
A continuación se dan ejemplos de realizaciones
específicas para realizar la presente invención. Los ejemplos se
ofrecen únicamente con propósitos ilustrativos y no pretenden
limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo
1
Se realizaron estudios de permeación de flujo de
sufentanilo in vitro con piel humana de donantes cadáveres
(espesor total dermatomizado). En los experimentos, se usó piel del
muslo de dieciséis donantes diferentes con un mínimo de 5 réplicas
de las muestras de piel por donante (total n=82). Antes del
experimento de flujo de fármaco a través de la piel in
vitro, el tejido cutáneo se examinó bajo un cristal de aumento
para observar cualquier defecto, tal como picaduras. Excluyendo
cualquier área dañada, las áreas de la piel intacta se cortaron en
círculos de (1 pulgada). Se prepararon parches de matriz adhesiva
monolítica usando una mezcla de poliisobutileno (PIB) de alto peso
molecular/bajo peso molecular para el adhesivo, como se ha descrito
anteriormente. En los ensayos, se puso un sistema de administración
transdérmica de sufentanilo en el lado del estrato córneo de una
muestra de piel pre-cortada. Después, el conjunto
del sistema y la muestra de piel pre-cortada se
situó en el borde superior del lado receptor de una celda de Franz
modificada, con el lado dérmico del tejido cutáneo orientado hacia
la cámara receptora. El lado donante de la celda de Franz se situó
de forma segura sobre el conjunto de piel/sistema, y la cámara
receptora se llenó con tampón citrato a pH 5,0 que contenía un
0,01% de azida sódica. La celda de Franz con el sistema de ensayo se
equilibró a 32ºC durante la duración del experimento. A intervalos
predeterminados (típicamente 6 horas, 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 días),
se recogió toda la solución receptora de la celda de Franz y se
volvió a llenar con el medio receptor nuevo. Las soluciones
receptoras se ensayaron para la concentración de sufentanilo usando
un método cromatográfico de HPLC. La cantidad de administración
acumulativa y el flujo de fármaco a través de la piel se calcularon
para cada conjunto de piel/sistema de ensayo. La Figura 4 ilustra el
flujo real de sufentanilo a través de la piel durante 7 días a
través de muestras de cadáver humano de 16 donantes diferentes. El
flujo a través de la piel de sufentanilo medio global fue de
aproximadamente 1,9 \mug/cm^{2}/h, con un coeficiente de
variación del 40%.
Ejemplo
2
Se preparó un sistema de administración
transdérmica de sufentanilo que tenía parches de matriz adhesiva
monolítica con un área superficial de la interfaz de liberación de
fármaco de 1 cm^{2} o de 1,42 cm^{2}, usando una mezcla de
poliisobutileno (PIB) de alto peso molecular/bajo peso molecular
para el adhesivo y que contiene sufentanilo, como se ha descrito
anteriormente.
En el ensayo, el sistema de administración
transdérmica de sufentanilo se mantuvo adhesivamente sobre un
soporte de acero inoxidable, que tenía la superficie de liberación
de fármaco del parche orientada hacia y sumergible en el medio de
liberación y situada en el centro de un Aparato de Disolución USP II
con recipientes de 1 l. Con precisión, 600 ml de solución tampón de
fosfato sódico 0,005 N desgasificado, a pH 5,5, se pusieron en los
recipientes y se mantuvieron a 32ºC mientras que la velocidad de las
paletas se mantenía a 50 rpm durante el experimento de
disolución.
A los intervalos de tiempo preestablecidos de 1,
2, 4, 8, 12, 16, 24, 36 y 48 horas, se extrajeron porciones de 1 ml
del medio de disolución de los recipientes y se dosificaron en
viales de HPLC. Se usaron las siguientes condiciones para el ensayo
de sufentanilo en las muestras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la concentración de sufentanilo, el
volumen total de la solución tampón que seguía quedando en los
recipientes y los intervalos de tiempo, era posible calcular las
cantidades acumuladas de sufentanilo disuelto o liberado de los
parches con el tiempo, y se calculó la velocidad de disolución o
velocidad de liberación de sufentanilo desde los sistemas de
administración transdérmica de muestra. Los resultados del ensayo de
la velocidad de disolución se presentan en las Figuras 5A y 5B, y
se proporcionan a continuación en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo
3
Los sistemas de administración transdérmica de
sufentanilo que tienen un área superficial de la interfaz de
liberación de fármaco de 1 cm^{2} o 1,42 cm^{2} (ambos de los
cuales contienen aproximadamente 0,67 mg de base libre de
sufentanilo por cm^{2}) se aplicaron cada una de las 5 ratas macho
y hembra de 7 a 8 semanas de edad (CD (Crl:CD®(SD) 1 GS BR) de
Charles River Labs). Los sistemas eran parches de matriz adhesiva
monolítica, usando una mezcla de poliisobutileno (PIB) de alto peso
molecular/bajo peso molecular para el adhesivo, y se prepararon
como se ha descrito anteriormente.
Al menos 16 horas antes de la dosificación, el
dorso y los hombros de cada animal se afeitó y las áreas de
aplicación objetivo se lavaron con agua. Se tuvo cuidado de no
erosionar la piel. Uno de los sistemas de administración
transdérmica se aplicó a la línea media dorsal y se mantuvo en
contacto con la piel mediante una envoltura elástica situada por
encima del sistema y alrededor del animal. Durante el transcurso del
estudio PK, a los animales se les dio una dieta para roedores ad
libitum certificada Nº 8728C (Harlan Teklad, Inc) y agua, y se
alojaron en un entorno controlado, a una temperatura de
18-26ºC, una humedad relativa del 50\pm20% y un
ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Se recogieron
muestras de sangre (aproximadamente 1 ml cada una) de cada animal
en el tiempo 0 (antes de la aplicación del sistema) y a las 24, 48,
96 y 168 horas después de la aplicación del sistema. La sangre se
recogió a través venipunción yugular y se transfirió a tubos que
contenían el anticoagulante EDTA potásico.
Las muestras de sangre se mantuvieron sobre
hielo húmedo, en Kryoracks refrigerados, o a aproximadamente 5ºC
antes de la centrifugación para obtener plasma. La centrifugación se
realizó a los 30 minutos de la recogida. Las muestras de plasma se
transfirieron a un tubo y se mantuvieron sobre hielo seco antes de
almacenarlas a aproximadamente -70ºC.
El sufentanilo en las muestras de plasma se
ensayó usando HPLC. La técnica analítica para la determinación de
sufentanilo en plasma de rata fue la siguiente. El sufentanilo en
plasma de rata se determinó usando un método de HPLC/EM/EM en el
modo de electronebulización positiva. La columna analítica era una
YMC básica (50x2 mm, 5u) con detección de masa de las transiciones
a 387,4/238,0 uma para sufentanilo y para 337,4/188,0 uma para el
patrón interno.
Los resultados del estudio se presentan a
continuación en la Tabla 3.
Los datos del estudio con el parche de 1,42
cm^{2} se representan también en la Figura 6. Como puede
observarse, la concentración en plasma de sufentanilo, administrado
desde un único sistema de administración transdérmica que tiene un
área superficial de la interfaz de liberación de fármaco de 1,42
cm^{2}, aumentó para establecer un nivel aproximadamente
constante empezando aproximadamente 24 horas después de la
aplicación del sistema y continuó manteniendo el nivel durante 168
horas (7 días). Durante el transcurso de la administración de 7
días, las concentraciones en plasma de sufentanilo desde el tiempo
24-168 horas en ratas macho y hembra fue de
aproximadamente 1.150\pm260 pg/ml y 1.140\pm270 pg/ml,
respectivamente. No hay una diferencia estadísticamente
significativa en las concentraciones de sufentanilo en plasma entre
ratas macho y hembra, lo que sugiere que ambas velocidades de
administración de fármaco desde el sistema y los parámetros
farmacocinéticas, tales como aclaramiento de fármaco sistémico, no
difieren significativamente entre los dos sexos de ratas usados en
el estudio de PK.
La variabilidad de las concentraciones de
sufentanilo en plasma es notablemente e igualmente baja en ratas
tanto macho como hembra (coeficiente de variación de aproximadamente
el 23%), confirmando que el hecho de que no sólo la variabilidad
del aclaramiento sistémico del fármaco en diferentes ratas es bajo,
sino también lo que es más importante, que la administración de
fármaco controlada por velocidad a través de la piel de diferentes
ratas de ambos sexos desde el sistema de administración transdérmica
de sufentanilo es significativamente alta, tal como para reducir o
prácticamente eliminar la variabilidad en la permeabilidad de
sufentanilo a la piel entre ratas de ambos sexos.
Ejemplo de Referencia
1
Una serie de parches de matriz adhesiva
monolíticos de 3 días y de 7 días, usando cualquiera de una mezcla
de poliisobutileno (PIB) de alto peso molecular/bajo peso molecular,
o polímeros acrílicos para el adhesivo, se prepararon de la
siguiente manera. Los sistemas incluyen de 1 a 4 mg de sufentanilo y
se preparan para administración en sujetos humanos dependiendo del
tamaño del sistema, de aproximadamente 90 a 360 \mug de
sufentanilo por día, desde sistemas que tienen un área superficial
de la interfaz de liberación del fármaco de 2 a 8 cm^{2},
respectivamente. Cada sistema se envasa individualmente en una bolsa
de tela metálica de aluminio que lleva una etiqueta farmacéutica
apropiada.
Los componentes para los sistemas de 7 días se
muestran en la Tabla 4 a continuación.
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Los componentes para los sistemas de 3 días
(sólo referencia) se muestran en la Tabla 5 a continuación.
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Ejemplo
4
Se produjeron dos sistemas de administración
transdérmica de sufentanilo (parches), en dos tamaños, cada uno con
áreas superficiales activas de 2 y 8 cm^{2}, y se usaron en un
estudio de rendimiento farmacocinético clínico. Los parches
transdérmicos se produjeron como sistemas de 7 días usando
componentes de material "primario" como se describe en la
Tabla 4 anterior. En particular, la formulación usada para producir
los parches transdérmicos fue de la siguiente manera (sobre un
porcentaje del peso seco total): Oppanol B100 (15,4%); Oppanol B12
SFN (22,0%); Indopol polibuteno L-14 (48,5%);
CAB-O-Sil M-5P
(6,4%) y sufentanilo (7,7%), usando los parches finales un
revestimiento de liberación Scotchpak Nº 9744 (3M) y un material de
refuerzo Scotchpak Nº 1109 (3M). Los dos tamaños de parches eran
idénticos en todos los aspectos, excepto que el espesor de vaciado
era diferente, es decir, se produjeron parches "finos" que
tenían un espesor de recubrimiento de 0,38 mm (15 mils) (en húmedo)
a partir de la formulación global de matriz/fármaco, y se produjeron
parches que tenían un espesor de recubrimiento nominal de 0,64 mm
(25 mils) (en húmedo) de la misma formulación global. La cantidad de
sufentanilo presente en los parches era proporcional al espesor de
vaciado y, de esta manera, los parches "finos" tenían un menor
contenido del fármaco sufentanilo por centímetro cuadrado comparado
con los parches "gruesos". El contenido de sufentanilo medio
por parche determinado en el momento de la liberación del lote para
los lotes de parches de sufentanilo finos y gruesos, con tamaños de
2 cm^{2} y 8 cm^{2}, usados en el presente estudio, se resume
en la Tabla 6. Como puede verse, los parches gruesos de 2 cm^{2} y
8 cm^{2} tenían al menos aproximadamente un 75% más de contenido
de sufentanilo comparado con los parches de 2 cm^{2} y 8 cm^{2}
finos correspondientes.
El estudio se realizó en 24 voluntarios humanos
sanos, divididos en cuatro grupos de ensayo de 6 individuos cada
uno (n=6), en los que los parches de sufentanilo se aplicaron al
pecho de los sujetos y se bloquearon con naloxona. Para asegurar
que los parches permanecían en su sitio, se usó una cinta de
recubrimiento transpirable para cada sujeto. El estudio se inició
con una baja dosis intravenosa (IV) de infusión de sufentanilo (48
\mug/6 horas) seguido de aplicación de parches finos y gruesos de
2 cm^{2}, o una alta dosis de infusión IV de sufentanilo (192
\mug/6 horas) seguido de aplicación de los parches gruesos y finos
de 8 cm^{2}. Los parches se dejaron en su sitio durante 7 días y
los niveles de sufentanilo en plasma individuales para cada sujeto
de ensayo se evaluaron periódicamente durante un periodo de estudio
de 7 días usando metodologías LC/EM convencionales. Los niveles de
sufentanilo en plasma individuales observados para los sujetos que
llevaban los parches de 2 cm^{2} se presentan en la Tabla 7 a
continuación, y los niveles de sufentanilo en plasma individuales
observados para los sujetos que llevaban los parches de 8 cm^{2}
se presentan en la Tabla 8 a continuación. La media y la desviación
típica de los niveles de sufentanilo en plasma para los cuatro
grupos de ensayo se presentan en la Tabla 9 a continuación, y los
niveles en plasma medios a lo largo de los días 1-7
del estudio se presentan en la Tabla 10 a continuación. La Figura 7
representa los niveles de sufentanilo en plasma medidos para los
sujetos que llevaban parches finos y la Figura 8 representa los
niveles de sufentanilo en plasma medidos para los sujetos que
llevaban parches gruesos. Finalmente, la Figura 9 representa los
niveles de sufentanilo en plasma medios para los cuatro grupos de
ensayo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como puede verse haciendo una revisión de los
datos presentados en las Tablas 7-10, no hay una
diferencia significativa en los niveles de sufentanilo en plasma
conseguidos entre los parches transdérmicos de 2 cm^{2}, aunque
los parches gruesos (Lote 25A) tenían aproximadamente un 75% más de
contenido de fármaco de sufentanilo comparado con los parches finos
(Lote 24A). Puede hacerse esta misma observación con respecto a los
parches transdérmicos de 8 cm^{2}. Como puede verse también con
respecto a los datos representados en las Figuras
7-9, el flujo in vivo de sufentanilo desde
los parches (tanto gruesos y como finos) permaneció esencialmente
constante a lo largo de un periodo de administración de aplicación
única de al menos aproximadamente 7 días. Adicionalmente, con
respecto a los datos presentados en las Tablas 7-10,
puede verse que los parches transdérmicos eran capaces de
proporcionar una velocidad de administración sustancialmente
constante de sufentanilo durante un periodo de administración de
aplicación única de al menos aproximadamente 48 horas hasta 7 días,
donde la velocidad de administración constante era suficiente para
establecer y mantener una concentración de sufentanilo en plasma
que tenía una proporción de mínima a máxima de aproximadamente 1,8 o
menor durante el periodo de administración pertinente.
Ejemplo
5
Para evaluar si los datos de flujo in
vitro obtenidos usando los métodos descritos en los Ejemplos 1 y
2 son predictivos del rendimiento in vivo de los sistemas de
administración transdérmica de sufentanilo de la presente invención
como se determina en el Ejemplo 4 (correlación in vitro/in
vivo, o "CIVIV"), se realizó el siguiente estudio de
modelado. Puesto que para la mayoría de sujetos de ensayo in
vivo, había concentraciones de sufentanilo detectables
presentes en el momento de la aplicación del parche transdérmico
(datos no mostrados), el modelo CIVIV necesitaba tener en cuenta
dichas condiciones de partida para determinar la entrada desde los
sistemas de administración transdérmica. Se usó un enfoque de
modelado compartimentado. Con respecto a los datos, hubo una
necesidad en el modelado de hacer una suposición respecto a la
estructura de la función de entrada al sistema de administración
transdérmica (a diferencia de una desconvolución convencional).
Basándose en una desconvolución preliminar, se seleccionó una
función de esplín de 4 nudos que permitió tanto un lapso inicial y
como un cambio en la velocidad de administración durante los 7 días
de duración en los estudios in vivo. De esta manera, para
cada combinación de sistemas de administración por infusión
intravenosa (IV)/transdérmica, los datos de administración IV y
transdérmica se modelaron simultáneamente usando un modelo PK de
dos compartimentos. Se obtuvo la función de entrada típica desde el
sistema de administración transdérmica, y se correlacionó con los
datos de liberación acumulada in vitro obtenidos usando los
métodos de los Ejemplos 1 y 2 para evaluar los parches finos y
gruesos de 2 y 8 cm^{2} usados en los estudios in vivo
descritos en el Ejemplo 4. Para mantener la consistencia, se usó el
mismo tipo de cinta de recubrimiento transpirable que se aplicó en
los estudios del Ejemplo 4 sobre los sistemas de administración
transdérmica situados en el aparato de celda de Franz. Los
resultados del estudio de modelado CIVIV se representan en las
Figuras 10-14. Como puede verse mediante una
revisión de las Figuras 10-14, los datos de flujo a
través de la piel de cadáver in vitro obtenidos usando los
métodos de los Ejemplos 1 y 2 es representativo de la entrada in
vivo desde los sistemas de administración transdérmica de la
presente invención. En este sentido, el flujo medio de sufentanilo
a través de la piel observado in vivo para los parches de 2 y
8 cm^{2} es de aproximadamente 1,1 \mug/cm^{2}/hora.
Claims (22)
1. Un sistema de administración transdérmica
para administrar sufentanilo a través de la piel de un sujeto vivo,
comprendiendo dicho sistema una matriz adhesiva sensible a presión
que comprende:
- -
- sufentanilo; y
- -
- una mezcla de: (i) un poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 450.000 a 2.100.000; y (ii) un poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 1.000 a 450.000;
en el que dicho sistema proporciona una
velocidad de administración sustancialmente constante de sufentanilo
durante un periodo de administración de aplicación única de al
menos aproximadamente 48 horas y dicha velocidad de administración
constante es suficiente para establecer y mantener una concentración
de sufentanilo en plasma que tiene una proporción de mínima a
máxima de aproximadamente 1,8 o menor durante dicho periodo de
administración.
2. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que dicha matriz adhesiva sensible a
presión es una matriz adhesiva monolítica.
3. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo comprende
adicionalmente una capa adhesiva para adherir el dispositivo a la
piel.
4. El dispositivo transdérmico de la
reivindicación 3, en el que dicho dispositivo comprende una capa
adicional como una membrana de control de velocidad.
5. El dispositivo transdérmico de la
reivindicación 1, en el que dicho dispositivo es un dispositivo de
matriz adhesiva, monolítica.
6. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que la velocidad de administración de
sufentanilo es sustancialmente de orden cero.
7. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que la velocidad de administración en
estado estacionario es al menos aproximadamente 1 \mug/h.
8. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que el periodo de administración es de
al menos aproximadamente 3 días.
9. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que el periodo de administración es al
menos aproximadamente 7 días.
10. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que el flujo neto desde el sistema a
través de la piel es al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora.
11. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 10, en el que dicho sistema no contiene un
potenciador de permeación.
12. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que dicho sistema tiene un tiempo de
cizalla de aproximadamente 1 a 40 minutos según se determina usando
un ensayo de medición del tiempo de cizalla.
13. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que dicho sistema proporciona un control
de la velocidad de la forma de dosificación (J_{N}/J_{D}) sobre
el flujo de sufentanilo desde el sistema, de al menos
aproximadamente el 50% y un flujo neto desde el sistema a través de
la piel de al menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora, y en el
que, adicionalmente, dicho sistema no contiene un potenciador de
permeación.
14. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que dicho sistema proporciona un flujo
neto de sufentanilo desde el sistema a través de la piel de al menos
aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora con un coeficiente de
variación (\DeltaJ_{N}/J_{N}) de aproximadamente el 50% o
menor, cuando se aplica a un sujeto, y en el que, adicionalmente,
dicho sistema no contiene un potenciador de permeación.
15. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que dicha matriz contiene sufentanilo en
una cantidad por encima de la solubilidad de sufentanilo en la
matriz,
en el que, cuando se aplica a un sujeto, el
sistema proporciona un flujo neto, en estado estacionario,
sustancialmente constante de sufentanilo desde el sistema a través
de la piel de al menos aproximadamente 1 \mug/cm^{2}/hora
durante al menos aproximadamente 24 horas, y en el que,
adicionalmente, el sistema no incluye un potenciador de permeación
o membrana de control de velocidad.
16. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 1, en el que dicha matriz contiene sufentanilo en
una cantidad por encima del punto de saturación de sufentanilo en la
matriz,
en el que, cuando se aplica a un sujeto, el
sistema proporciona un flujo neto de sufentanilo desde el sistema a
través de la piel de al menos aproximadamente 1
\mug/cm^{2}/hora, y en el que, adicionalmente, el sistema
proporciona un control de la velocidad de la forma de dosificación
sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema, pero no incluye un
potenciador de permeación o una membrana de control de
velocidad.
17. El sistema de administración transdérmica de
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha
matriz adhesiva sensible a presión comprende adicionalmente un
plastificante.
18. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 17, en el que dicho plastificante se selecciona
entre polibuteno, aceite mineral, aceite de semilla de lino,
palmitato de octilo, escualeno, escualano, aceite de silicona,
estearato de isobutilo, aceite de oliva, miristato de isopropilo,
alcohol isostearílico y alcohol oleílico.
19. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 18, en el que dicho plastificante es
polibuteno.
20. El sistema de administración transdérmica de
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en
dicha mezcla, la proporción de poliisobutileno de alto peso
molecular:poliisobutileno de bajo peso molecular es de
aproximadamente 20:80 a aproximadamente 70:30, en peso.
21. El sistema de administración transdérmica de
la reivindicación 20, en el que en dicha mezcla la proporción de
poliisobutileno de alto peso molecular: poliisobutileno de bajo peso
molecular es de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 50:50 en
peso.
22. El sistema de administración transdérmica de
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho
poliisobutileno de alto peso molecular tiene un peso molecular
promedio en viscosidad de 1.100.000 y dicho poliisobutileno de bajo
peso molecular tiene un peso molecular promedio en viscosidad de
aproximadamente 50.000-55.000.
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