ES2236830T3 - Derivados de la vitamina d3. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), EN CUYA FORMULA Q ES UN DI - RADICAL DE HIDROCARBILENO C 1 - C 6 ; Y ES UN ENLACE SIMPLE, UN GRUPO CARBONILO O UN DI - RADICAL METILENO, ETILENO, -CH(OH)-, -O-(C 6 H 4 )- (ORTO, META, PARA) O -S-(C 6 H 4 )- (ORTO, META, PARA); R 1 Y R2 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTAN HIDR OGENO O UN RADICAL HIDROCARBILO C 1 - C 6 ; O R 1 Y R 2 TOMADOS CONJUNTAMENTE CON EL ATOMO DE CARBONO (CON UN ASTERISCO EN LA FORMULA I) QUE LLEVA EL GRUPO Z, PUEDEN FORMAR UN ANILLO CARBOCICLICO C 3 - C 6 ; Y Z ES HIDROGE NO O HIDROXI; CON LA CONDICION DE QUE, CUANDO, AL MISMO TIEMPO, Q ES ETILENO, Y ES METILENO, R 1 Y R 2 REPRESENTAN METILO O TRIFLUORMETILO Y Z ES HIDROXI O CUANDO, AL MISMO TIEMPO, Q ES ETILENO, Y REPRESENTA CARBONILO O -CH(OH)-, R 1 Y R 2 SON METILO, Y Z ES HIDROXI, ENTONCES LA CONFIGURACION EN C - 20 NO PUEDE SER E. LOS COMPUESTOS PRESENTAN ACTIVIDAD ANTI INFLAMATORIA E INMUNOMODULADORA, ASI COMO UNA FUERTE ACTIVIDAD PARA INDUCIR LA DIFERENCIACION E INHIBICION DE LA PROLIFERACION DESEADA DE DETERMINADAS CELULAS.
Description
Derivados de la vitamina D3
La presente invención se refiere a una clase de
compuestos desconocida hasta la fecha que presenta una fuerte
actividad en inducir la diferenciación e inhibir la proliferación
indeseable de ciertas células, que incluyen células cancerosas y
células cutáneas, así como efectos antiinflamatorios e
inmunomoduladores, a preparaciones farmacéuticas que contienen esos
compuestos, a unidades de dosificación de tales preparaciones y a su
uso en el tratamiento y la profilaxis del hiperparatiroidismo, en
particular hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia
renal, o enfermedades caracterizadas por una diferenciación celular
y/o proliferación celular anómalas tales como cáncer, leucemia,
mielofibrosis y psoriasis, de varios estados patológicos que
incluyen diabetes mellitus, hipertensión, acné, alopecia,
envejecimiento cutáneo, SIDA, trastornos neurodegenerativos tales
como la enfermedad de Alzheimer, reacciones injerto contra huésped,
rechazo de transplantes, enfermedades inflamatorias tales como
artritis reumatoide y asma, para la prevención y/o el tratamiento de
la atrofia cutánea inducida por esteroides y para promover
osteogénesis y tratar la osteoporosis.
Los compuestos de la presente invención se
representan mediante la fórmula general I
fórmula en la que Q es un
dirradical hidrocarbonado C_{1}-C_{6}; Y es un
enlace sencillo, un grupo carbonilo o un dirradical metileno,
etileno, -CH(OH)-,
-O-(C_{6}H_{4})- (orto, meta, para) o
-S-(C_{6}H_{4})- (orto, meta, para); R^{1} y
R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno
o un radical hidrocarbonado C_{1}-C_{6}; o
R^{1} y R^{2}, cuando se toman junto con el átomo de carbono
(con un asterisco en la fórmula I) que lleva el grupo Z, pueden
formar un anillo carbocíclico C_{3}-C_{6}; y Z
es hidrógeno o hidroxilo; con la condición de que cuando, al mismo
tiempo, Q es etileno, Y es metileno, R^{1} y R^{2} representan
metilo o trifluorometilo y Z es hidroxilo, o cuando, al mismo
tiempo, Q es etileno, Y representa carbonilo o
-CH(OH)-, R^{1} y R^{2} son metilo y Z es hidroxilo,
entonces la configuración en C-20 no puede ser
R.
En el contexto de esta invención, la expresión
radical hidrocarbonado (dirradical hidrocarbonado) indica el residuo
tras la eliminación de 1 (2) átomo(s) de hidrógeno de un
hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o
insaturado.
Ejemplos de Q incluyen, pero no se limitan a
éstos, metileno, etileno, tri, tetra y pentametileno,
-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-C\equivC-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-(C_{6}H_{4})- (orto, meta, para), -C\equivC-, -C\equivC-CH_{2}-,
-CH(R)-(CH_{2})_{2}-, -CH(R)-CH=CH- y -CH(R)-C\equivC-, en los que R es hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}. Los compuestos de fórmula I en los que Q es -(CH_{2})_{n}-, siendo n un número entero desde 1 hasta 4, o representa una cadena carbonada lineal con uno o más enlaces dobles o triples, en el último caso conjugados, o para -CH(R)-C\equivC-, definiéndose R como anteriormente, son de interés particular.
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-C\equivC-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-(C_{6}H_{4})- (orto, meta, para), -C\equivC-, -C\equivC-CH_{2}-,
-CH(R)-(CH_{2})_{2}-, -CH(R)-CH=CH- y -CH(R)-C\equivC-, en los que R es hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4}. Los compuestos de fórmula I en los que Q es -(CH_{2})_{n}-, siendo n un número entero desde 1 hasta 4, o representa una cadena carbonada lineal con uno o más enlaces dobles o triples, en el último caso conjugados, o para -CH(R)-C\equivC-, definiéndose R como anteriormente, son de interés particular.
Ejemplos de R^{1} y R^{2} cuando se toman por
separado incluyen, pero no se limitan a éstos, hidrógeno, metilo,
etilo, vinilo, normal, iso y ciclopropilo y trifluorometilo.
Ejemplos de R^{1} y R^{2} cuando se toman
juntos incluyen di, tri, tetra y pentametileno.
Los compuestos de la invención comprenden más de
una forma estereoisomérica (por ejemplo, configuración R o
S en C-20; configuración E o Z
cuando está presente un doble enlace en el grupo Q). La invención
cubre todos estos estereoisómeros en forma pura, así como mezclas de
los mismos.
Además, los compuestos de la invención en los que
uno o más de los grupos hidroxilo están enmascarados como grupos que
pueden volver a convertirse en grupos hidroxilo in vivo son
profármacos de I.
Los compuestos de fórmula I en los que Z es
hidrógeno también pueden actuar como profármacos, ya que estos
compuestos son relativamente inactivos in vitro, pero se
convierten en compuestos activos de fórmula I mediante hidroxilación
enzimática tras la administración al paciente.
Se ha demostrado que la
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} (1,25(OH)_{2}D_{3}) influye en los efectos
y/o en la producción de interleucinas (Muller, K. et al.,
Immunol. Lett., 17, 361-366 (1988)),
lo que indica el uso potencial de este compuesto en el tratamiento
de enfermedades caracterizadas por una disfunción del sistema
inmunitario, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, SIDA,
reacciones injerto contra huésped y rechazo de transplantes u otros
estados caracterizados por una producción anómala de
interleucina-1, por ejemplo, enfermedades
inflamatorias tales como artritis reumatoide y asma.
También se ha demostrado que la
1,25(OH)_{2}D_{3} puede estimular la
diferenciación de células e inhibir una proliferación celular
excesiva (Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci.,
EE.UU., 78, 4990-4994 (1981)) y se ha
sugerido que este compuesto podría ser útil en el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por una proliferación celular y/o
diferenciación celular anómalas tales como leucemia, mielofibrosis y
psoriasis.
Además, se ha sugerido el uso de
1,25(OH)_{2}D_{3}, o de su profármaco
1\alpha-OH-D_{3}, para el
tratamiento de la hipertensión (Lind, L. et al., Acta Med.
Scand., 222, 423-427 (1987)) y de la
diabetes mellitus (Inomata, S. et al., Bone Mineral.,
1, 187-192 (1986)). Se sugiere otra
indicación para 1,25(OH)_{2}D_{3} por la reciente
observación de una asociación entre la resistencia a la vitamina D y
la alopecia hereditarias: un tratamiento con
1,25(OH)_{2}D_{3} puede promover el crecimiento de
pelo (Editorial Lancet, 4 de marzo, pág. 478 (1989)). Además, el
hecho de que la aplicación tópica de
1,25(OH)_{2}D_{3} reduzca el tamaño de las
glándulas sebáceas de las orejas de hámsteres Syrian macho sugiere
que este compuesto podría ser útil para el tratamiento del acné
(Malloy V. L. et al., The Tricontinental Meeting for
Investigative Dermatology, Washington, (1989)).
Sin embargo, las posibilidades terapéuticas en
tales indicaciones están gravemente limitadas por el potente efecto
bien conocido de la 1,25(OH)_{2}D_{3} sobre el
metabolismo del calcio; las concentraciones elevadas de sangre darán
lugar rápidamente a hipercalcemia. Así, este compuesto y algunos de
sus potentes análogos sintéticos no son completamente satisfactorios
para uso como fármacos en el tratamiento de, por ejemplo, psoriasis,
leucemia o enfermedades inmunitarias que pueden requerir una
administración continua del fármaco en dosis relativamente
altas.
Recientemente, se han descrito varios análogos de
vitamina D que presentan cierto grado de selectividad a favor de la
actividad in vitro de inducir la diferenciación celular /
inhibir la proliferación celular, en comparación con los efectos
in vivo sobre el metabolismo del calcio (medido como el
aumento de la concentración de calcio en suero y/o el aumento de la
excreción urinaria de calcio), que limita adversamente la
dosificación que puede administrarse de forma segura. Uno de los
primeros de estos en aparecer, calcipotriol (DCI) o calcipotrieno
(termino adoptado en los EE.UU.) se ha desarrollado basándose en
esta selectividad y se reconoce ahora mundialmente como un fármaco
eficaz y seguro para el tratamiento tópico de la psoriasis.
Un estudio con otro análogo (EB 1089)
seleccionado basándose en esto confirma el concepto de que análogos
de la vitamina D administrados sistemáticamente pueden inhibir la
proliferación celular del cáncer de mama in vivo a dosis
subtóxicas (Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol.
44, 2273-2280 (1992)) y Mathiasen, I. S.
et al., Steroid Biochem. Molec. Biol., 46,
365-371 (1993)).
Se han revisado las actividades inmunodepresoras
prometedoras de los análogos de la vitamina D (Binderup, L.,
Biochem. Pharmacol. 43, 1885-1892
(1992)). Por tanto, se ha identificado una serie de análogos de
20-epi-vitamina D como potentes
inhibidores de la activación de linfocitos T in vitro
(Binderup, L. et al., Biochem. Pharmacol. 42,
1569-1575 (1991)). Dos de estos análogos, MC 1288 y
KH 1060, administrados sistemáticamente, han presentado actividades
inmunodepresoras in vivo en modelos con animales de
experimentación. Se observaron efectos aditivos o sinérgicos en
combinación con ciclosporina A a dosis baja. También se ha
demostrado que KH 1060, sólo o en combinación con ciclosporina A,
previene la destrucción autoinmunitaria de islotes transplantados en
ratones diabéticos NOD (ratones diabéticos no obesos) (Bouillon, R.
et al. en: Vitamin D, a Pluripotent Steroid Hormone:
Structural Studies, Molecular Endocrinology and Clinical
Applications; Norman, A. W., Bouillon, R., Thomasset, M., Eds.:
de Gruyter, Berlín, 1994, págs. 531-552). MC 1288
podía prolongar la supervivencia de injertos cardíacos y de
intestino delgado en ratas (Johnson, C. et al., en:
Vitamin D, a Pluripotent Steroid Hormone: Structural Studies,
Molecular Endocrinology and Clinical Applications; Norman, A.
W., Bouillon, R., Thomasset, M., Eds.: de Gruyter, Berlín, 1994,
págs. 549-550). Sin embargo, en todos estos
estudios, las dosificaciones de los análogos que produjeron
inmunodepresión significativa también indujeron aumentos en los
niveles de calcio en suero. Por lo tanto, existe una necesidad
continua de nuevos análogos con una combinación aceptable de
actividad terapéutica prolongada y efectos tóxicos mínimos.
\newpage
Los compuestos de la presente invención
proporcionan una serie no descrita hasta la fecha de análogos de
16-deshidro-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} con potentes actividades inmunodepresoras e inhibidoras de
la proliferación celular. Los compuestos de fórmula I se
caracterizan por la presencia de un doble enlace en 16,17 en el
anillo D de cinco miembros y su configuración absoluta en el
C-20 puede ser R o S.
No son nuevos los análogos de la vitamina D que
tienen un doble enlace en 16,17 en el anillo D. Por ejemplo,
Hoffmann-La Roche Inc. en las patentes de los EE.UU.
número 5.087.619/1992 y número 5.145.846/1992 describen la síntesis
y el uso de 25-hidroxi y
1\alpha,25-dihidroxi-16-en-colecalciferoles,
sus análogos de 23-eno y 23-ino, así
como los correspondientes
26,26,26,27,27,27-hexafluoroderivados. Uskokovic,
M. R. et al. describen la síntesis y las actividades
biológicas de los análogos de 16-eno de
1,25-di-hidroxicolecalciferol (en:
Vitamin D: Gene Regulation, Structure-Function
Analysis and Clinical Application; Norman, A. W., Bouillon, R.,
Thomasset, M., Eds.: de Gruyter, Berlín, 1991, págs.
139-145). Hoffmann-La Roche A.G. en
la solicitud de patente europea número 0580968/1993 describe la
síntesis y el uso de
26,26,26,27,27,27-hexafluoroanálogos de
25-hidroxi, 1\alpha,25-dihidroxi y
1
a-fluoro-25-dihidroxi-16-en-23-in-colecalciferoles
y sus correspondientes derivados 19-nor. McLane, J.
A. et al. describen metabolitos estables y activos de
1,25-dihidroxi-16-en-colecalciferol
(patente de los EE.UU. número 5.401.733/1995). Sin embargo, debe
observarse que estos y otros compuestos de
16-deshidro-vitamina D_{3} de la
técnica anterior se caracterizan por la presencia de la
configuración de la vitamina D natural del grupo metilo en
C-20. Además, todos poseen como el resto de la
cadena lateral (el otro sustituyente en C-20) el
esqueleto alifático de seis carbonos de la cadena lateral de la
vitamina D_{3} natural. Finalmente, estos compuestos contienen
opcionalmente un doble o un triple enlace en
23,24.
23,24.
Los compuestos de la presente invención se
diferencian de los análogos de la
16-deshidro-vitamina D_{3} de la
técnica anterior en el esqueleto de la cadena lateral en
C-20, que no está limitado a ser ni alifático ni de
6 carbonos, y en la localización de doble(s) o
triple(s) enlace(s) opcional(es) que no está(n)
limitado(s) a estar entre los átomos de carbono 23 y 24.
Además, la configuración en C-20 puede ser R
(la configuración de la vitamina D natural) o S.
Con el fin de demostrar la efectividad de los
compuestos de fórmula I, la información de la tabla A se refiere a:
"HaCaT, rel.", "MLR, rel." y "Calc., rel."; cuyo
significado se explica a continuación.
Un ensayo útil para la evaluación de compuestos
de prueba para determinar su actividad antiproliferativa en células
cutáneas, por ejemplo, un efecto antipsoriásico, es el ensayo in
vitro que utiliza HaCaT, una línea celular de queratinocitos de
piel humana no tumorígena, inmortalizada espontáneamente
(M\oslashrk Hansen, C. et al., J. Invest.
Dermatol. 1, 44-48(1996)), que
mide la captación de ^{3}H-timidina.
Un ensayo in vitro para la evaluación de
compuestos de prueba para determinar la potencia inmunodepresora es
el ensayo de reacción mixta de linfocitos, "MLR", que mide la
estimulación alogénica de linfocitos de bazo de ratón: los
linfocitos, obtenidos de los bazos de ratones BALB/c y CB6F1, se
estimularon mediante el cocultivo de 5 \times 10^{6} células/ml
de ratones BALB/c (que responden al tratamiento) con 7,5 \times
10^{6} células /ml de ratones CB6F1 (inductores). Los cultivos
mixtos de linfocitos se incuban con los compuestos de prueba durante
72 horas. Se evalúa la síntesis de ADN celular mediante la
incorporación de ^{3}H-timidina en el ADN.
Generalmente, los efectos clásicos de
1,25(OH)_{2}D_{3} sobre el equilibrio de calcio en
el organismo, incluyendo actividades calcémicas y calciúricas, son
indeseados en los análogos de la vitamina D de la presente
invención, en los que normalmente se desea la selectividad, por
ejemplo, para la inhibición de la proliferación de ciertas células
y/o actividad inmunodepresora.
La actividad calcémica de los compuestos se
determinó en ratas in vivo, tal como se describió previamente
(Binderup, L., Bramm, E., Biochem. Pharmacol. 37,
889-895 (1988)). En la tabla A, columna "Calc.,
rel", se enumeran las actividades calcémicas de los compuestos
seleccionados (en relación con 1,25(OH)_{2}D_{3});
tal como se mencionó, generalmente se prefieren valores bajos para
los compuestos de la presente invención.
A partir de la tabla A se desprende que los
compuestos seleccionados 107 y 111 son considerablemente más
potentes que la 1,25(OH)_{2}D_{3} en el ensayo con
HaCaT (modelo de psoriasis), mientras que la actividad calcémica es
similar a la de 1,25(OH)_{2}D_{3}.
Acerca de la otra propiedad importante de los
compuestos de la invención, su actividad inmunodepresora, se
desprende de la tabla A, columna "MLR, rel.", que los
compuestos seleccionados 107 y 111 tienen potentes efectos.
| Notas a la tabla A | ||
| * | El resto de la molécula es el mismo que en la fórmula I | |
| ** | \begin{minipage}[t]{136mm} Los valores son en relación con 1,25(OH)_{2}D_{3}; un valor superior a 1 indica un compuesto que es más activo que 1,25(OH)_{2}D_{3} en el ensayo.\end{minipage} | |
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a
partir de los alcoholes epiméricos en C-20 3
y 4, síntesis de la que se ha informado a partir del aldehído
derivado de la vitamina D 1 (Calverley, M.J.,
Tetrahedron, 43, 4609-4619 (1987)) a
través del compuesto con 20-ceto 2 (Hansen,
K. et al. en: Vitamin D: Gene Regulation,
Structure-Function Analysis and Clinical
Application; Norman, A. W., Bouillon, R., Thomasset, M., Eds.:
de Gruyter, Berlín, 1991, págs. 161-162), por
ejemplo, mediante los métodos generales de los esquemas 1 y 2.
Más específicamente, la preparación de los
16-deshidro-tosilatos
13/14 y los aldehídos análogos 15/16,
importantes productos intermedios en la síntesis de los compuestos
de fórmula I a partir de dichos materiales de partida, se expone en
el esquema 1, mientras que la conversión adicional de los productos
intermedios clave anteriores en los compuestos de fórmula I se
expone en el esquema 2.
La síntesis de los elementos estructurales de
cadena lateral de V a VIII, o análogos de los mismos, puede llevarse
a cabo mediante procedimientos habituales descritos en la
bibliografía / solicitudes de patente internacional números WO
87/00834, WO 89/10351, WO 91/00271, WO 91/00855, WO 91/15475, WO
93/19044 y WO 95/02577.
Se usan las siguientes abreviaturas habituales en
toda esta descripción: DMF = N,N-dimetilformamida;
DMSO = dimetilsulfóxido; Et = etilo; Hal = halógeno; "HF" =
fluoruro de hidrógeno al 5% en acetonitrilo:agua (7:1, v/v); Me =
metilo; Ph = fenilo; PPTS =
p-toluenosulfonato de piridinio; TBAF =
fluoruro de
tetra-n-butilamonio
trihidratado; TB-DMS =
terc-butildimetilsililo; THF =
tetrahidrofurano; THP =
tetrahidro-4H-piran-2-ilo;
TMS = trimetilsililo; Ts =
p-toluenosulfonilo (tosilo).
p-toluenosulfonilo (tosilo).
Esquema
1
Notas al esquema 1
- a)
- Deshidratación con oxicloruro de fósforo en piridina; 0ºC/1 h y después 20ºC/16-18 h.
- b)
- Protección del sistema triénico con dióxido de azufre en diclorometano/H_{2}O; 20ºC/45-90 min.; separación cromatográfica de los epímeros en C-6.
- c)
- Reacción de carbonileno con paraformaldehído/eterato de trifluoruro de boro en diclorometano; 0ºC/5-20 min.
- d)
- Desprotección del aducto de SO_{2} con hidrogenocarbonato de sodio en tolueno/H_{2}O; 90ºC/ 1-2 h.
- e)
- Tosilación con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina; 0-5ºC/16-18 h.
- f)
- Oxidación de Swern con cloruro de oxalilo/DMSO en diclorometano; -78ºC/20 min.
Esquema
2
Q, Y, R^{1}, R^{2} y Z se definen como
anteriormente; Z^{1} es hidroxilo o alcohol protegido, tal como
TMS-O, TBDMS-O,
DPMS-O o THP-O; X es O o S; y n es
2, 3 ó 4.
Notas al esquema 2
- a)
- Alquilación con el elemento estructural de cadena lateral V (H-X-R^{3}, véase a continuación) en presencia de base (hidruro de sodio) en DMF; 20ºC/0,5-22h.
- b)
- Reacción con el reactivo de Grignard R^{4}-Mg-Hal, derivado del elemento estructural de cadena lateral VI (R^{4}-Hal, véase a continuación), en presencia de Li_{2}CuCl_{4} en THF; 0ºC/2h y después 8-10ºC/16-20 h.
\newpage
- c)
- Reacción con el iluro A^{1}-R^{5}, derivado del elemento estructural de cadena lateral VII (A-R^{5}, véase a continuación), en presencia de base (bis(trimetilsilil)amida de litio en THF; -45ºC/0,5-1,5 h.
- d)
- Reacción con el iluro A^{1}-R^{6} derivado del elemento estructural de cadena lateral VIII (A^{1}-R^{6}, véase a continuación), a temperatura elevada en tolueno; 90-110ºC/2-8 h.
- e)
- Modificación opcional de grupo funcional en la cadena lateral de los compuestos II.
- f)
- Isomerización de los compuestos IIa y III para dar los correspondientes compuestos IV por medio de luz UV en presencia de un sensibilizador de tripletes, por ejemplo, antraceno o 9-acetilantraceno.
- g)
- Desprotección de los compuestos IV para dar los correspondientes compuestos I, por ejemplo, mediante tratamiento con TBAF o "HF".
| V | H-X-R^{3} | R^{3} = -(C_{6}H_{4})-C(R^{1})(R^{2})-Z^{1} (o, m, p) | |
| VI | R^{4}-Hal | R^{4} = -CH_{2}-(CH_{2})_{n}-C(R^{1})(R^{2})-Z^{1} | |
| Hal = Cl o Br | |||
| VII | A-R^{5} | A = Ph_{3}P^{+}-^{-}CH_{2}o (EtO)_{2}P(O)-CH_{2}- | |
| R^{5} = -CH=CH-CO-OMe | |||
| VIII | A-R^{6} | A tal como se definió anteriormente | |
| R^{6} = |
En A^{1}-R^{5} y
A^{1}-R^{6}, A^{1} representa
Ph_{3}P^{+}-^{-}CH- o
(EtO)_{2}P(O)-CHLi-, R^{5} y
R^{6} son tal como se definieron anteriormente.
Se pretende utilizar los presentes compuestos
para su uso en composiciones farmacéuticas que sean útiles en el
tratamiento local o sistémico de trastornos humanos y veterinarios,
tal como se describió anteriormente.
Los presentes compuestos pueden utilizarse en
combinación con otros productos farmacéuticos o modalidades de
tratamiento. En el tratamiento de la psoriasis, los presentes
compuestos pueden usarse en combinación con, por ejemplo, esteroides
o con otros tratamientos, por ejemplo, tratamiento con luz o con luz
UV o el tratamiento PUVA combinado. En el tratamiento del cáncer,
los presentes compuestos pueden utilizarse en combinación con otros
fármacos antineoplásicos o tratamientos antineoplásicos, tales como
el tratamiento con radiación. En la prevención del rechazo de
transplantes y reacciones injerto contra huésped, o en el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, los presentes
compuestos pueden utilizarse de manera ventajosa en combinación con
otros fármacos o tratamientos inmunodepresores/inmunoreguladores,
por ejemplo, con ciclosporina A.
La cantidad requerida de un compuesto de fórmula
I (referido más adelante en el presente documento como el principio
activo) para un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el
compuesto particular, la vía de administración y el mamífero en
tratamiento. Los compuestos de la invención pueden administrarse por
las vías parenteral, intraarticular, enteral o tópica. Se absorben
bien cuando se administran por vía enteral y esta es la vía de
administración preferida en el tratamiento de trastornos sistémicos.
En el tratamiento de trastornos dermatológicos como psoriasis o
enfermedades oculares, se prefieren las formas tópicas o
enterales.
Aunque es posible administrar un principio activo
solo como un producto químico de partida, es preferible presentarlo
como una formulación farmacéutica. Convenientemente, el principio
activo comprende desde 0,1 ppm hasta el 0,1% en peso de la
formulación.
De este modo, las formulaciones, tanto para uso
veterinario como uso médico en seres humanos, de la presente
invención comprenden un principio activo asociado con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, por tanto, y opcionalmente
otro(s) componente(s) terapéutico(s). El (Los)
vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en
el sentido de ser compatible(s) con los demás componentes de
las formulaciones y no perjudicial para el receptor del mismo.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas
en una forma adecuada para la administración oral, oftálmica,
rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e
intravenosa), transdérmica, intraarticular y tópica, nasal u
bucal.
Por el término "unidad de dosificación" se
quiere decir una dosis unitaria, es decir, única que puede
administrarse a un paciente, y que puede manipularse y envasarse
fácilmente, quedando como una dosis unitaria estable física y
químicamente que comprende el material activo como tal o una mezcla
de él con diluyentes o vehículos farmacéuticos, sólidos o
líquidos.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en formas farmacéuticas unitarias y pueden
prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner
el principio activo en asociación con el vehículo que constituye uno
o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones se
preparan poniendo uniforme e íntimamente el principio activo en
asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente
dividido o ambos, y a continuación, si es necesario, darle forma al
producto hasta la formulación deseada.
Formulaciones de la presente invención adecuadas
para la administración oral pueden estar en la forma de unidades
diferenciadas como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas para
chupar, conteniendo, cada una, una cantidad predeterminada del
principio activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de
una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no
acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o una
emulsión de agua en aceite. El principio activo también puede
administrarse en la forma de un bolo, electuario o pasta.
Las formulaciones para la administración rectal
pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el
principio activo y un vehículo, o en forma de un enema.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden convenientemente una
preparación estéril aceitosa o acuosa del principio activo que es
preferiblemente isotónica con la sangre del receptor. Las
formulaciones transdérmicas pueden estar en forma de un apósito.
Las formulaciones adecuadas para la
administración intraarticular u oftálmica pueden estar en la forma
de una preparación estéril acuosa del principio activo que puede
estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una
suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposomales o
sistemas poliméricos biodegradables también pueden usarse para
presentar el principio activo tanto para administración
intraarticular como oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o
semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones,
emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite tales como cremas,
pomadas o pastas; o disoluciones o suspensiones tales como
gotas.
Las formulaciones adecuadas para la
administración en la cavidad nasal o bucal incluyen polvo,
formulaciones autopropelentes o de pulverizador, tales como
aerosoles y atomizadores.
Además de los componentes anteriormente
mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir uno
o más componentes adicionales, tales como diluyentes, aglutinantes,
conservantes, etc.
Adicionalmente, las composiciones pueden contener
otros compuestos terapéuticamente activos, normalmente aplicados en
el tratamiento de los estados patológicos anteriormente mencionados,
tales como otros inmunodepresores en el tratamiento de enfermedades
inmunológicas, o esteroides en el tratamiento de enfermedades
dermatológicas.
Adicionalmente, la presente invención concierne a
un método para tratar pacientes que padecen uno de los estados
patológicos anteriores, consistiendo dicho método en administrar a
un paciente que necesita tratamiento una cantidad eficaz de uno o
más compuestos de fórmula I, solos o en combinación con uno o más
compuestos terapéuticamente activos aplicados normalmente en el
tratamiento de dichos estados patológicos. El tratamiento con los
presentes compuestos y/o con compuestos terapéuticamente activos
adicionales puede ser simultaneo o con intervalos.
En el tratamiento sistémico, se administran dosis
diarias de desde 0,001 - 2 \mug por
kilogramo de peso corporal, preferiblemente desde 0,002
- 0,3 \mug/kg de peso corporal de mamífero, por
ejemplo, 0,003 - 0,3 \mug/kg de un
compuesto de fórmula I, que normalmente corresponde a una dosis
diaria para un humano adulto de desde 0,2 hasta 25 \mug. En el
tratamiento tópico de trastornos dermatológicos, se administran
pomadas, cremas o lociones que contienen desde 0,1 -
500 \mug/g, y preferiblemente desde 0,1 -
100 \mug/g, de un compuesto de fórmula I. Para uso
tópico en oftalmología, se utilizan pomadas, gotas o geles que
contienen desde 0,1 - 500 \mug/g, y
preferiblemente desde 0,1 - 100 \mug/g, de
un compuesto de fórmula I. Las composiciones orales se formulan
preferiblemente como comprimidos, cápsulas o gotas, que contiene
desde 0,05 - 50 \mug, preferiblemente
desde 0,1 - 25 \mug de un compuesto de
fórmula I, por unidad de dosificación.
La invención ahora se describirá adicionalmente,
a continuación.
Los compuestos I puestos como ejemplo se enumeran
en la tabla 5, mientras que los productos intermedios
5-16 y los compuestos de las fórmulas generales II,
III y IV se enumeran en las tablas 1-4.
Para los espectros de resonancia magnética
nuclear (300 MHz), se indican los valores de desplazamiento químico
(\delta) para disoluciones en deuterocloroformo en relación con
tetrametilsilano (\delta= 0) o cloroformo (\delta= 7,25)
internos. El valor para un multiplete, ya sea definido (doblete (d),
triplete (t), cuartete (q)) o no (m) se facilita en el punto medio
aproximado a menos que se indique un intervalo (s = singlete, a =
ancho). Las constantes de acoplamiento (1) se facilitan en hertzios
(Hz) y algunas veces se aproximan a la unidad más próxima.
El éter es dietil éter y se secó sobre sodio. El
THF se secó sobre sodio-benzofenona. El éter de
petróleo se refiere a la fracción de pentano. Las reacciones se
llevaron a cabo de manera rutinaria bajo una atmósfera de argón a
temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario. El
procedimiento de tratamiento final referido supone una dilución con
el disolvente especificado (si no, el disolvente orgánico de la
reacción); extracción con agua y luego salmuera, secado sobre
MgSO_{4} anhidro y concentración a vacío para dar un residuo. La
cromatografía se llevó a cabo en gel de
sílice.
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento general
1
Una disolución de un compuesto 4 (o 3) (2,81 mg,
5 mmol) en piridina (40 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió, gota a
gota, oxicloruro de fósforo (4,6 ml, 50 mmol) durante 5 minutos con
agitación. Después de agitar durante una hora a la temperatura baja
y 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió
en acetato de etilo enfriado en hielo (120 ml) y se añadió agua (40
ml) cuidadosamente mientras se agitaba. Se ajustó un pH aparente de
2,8 en la mezcla mediante la adición de ácido clorhídrico 4 N (80
ml) y se separaron las fases. Después de una extracción adicional de
la fase acuosa con acetato de etilo (60 ml), los extractos orgánicos
combinados se sometieron a un tratamiento final. El producto bruto
se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (compuesto
5) o se purificó mediante cristalización en
éter-MeOH (compuesto 6).
Procedimiento general
2
A una disolución del compuesto bruto 5 (o 6 puro)
(5 mmol) en diclorometano (25 ml) y agua (10 ml) se añadió con
agitación vigorosa una disolución de dióxido de azufre en
diclorometano (100 ml) aproximadamente 1,5 M, enfriada en hielo. La
mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y luego se
vertió en hielo-agua (100 ml). Se ajustó el pH
aparente de la mezcla a 5,6 con hidróxido de sodio 2 N (62 ml). La
fase orgánica se separó y tras una extracción adicional de la fase
acuosa (diclorometano, 25 ml) se sometió a un tratamiento final. El
residuo se cromatografió (eluyente: éter del 5% al 10% en éter de
petróleo) para separar los 6(S) y
6(R)-aductos de SO_{2}, 7a y 7b (o 9a y
9b).
Procedimiento general
3
A una disolución del compuesto 7a (o 7b, 8a, 8b)
(2,42 g, 4 mmol) en diclorometano (80 ml) se añadió a 0ºC, con
agitación, paraformaldehído (0,60 g, 20 mmol) seguido de eterato de
trifluoruro de boro (0,10 ml, 0,4 equiv.). Tras agitar a 0ºC durante
15 minutos, la reacción se extinguió con tampón fosfato 1/15 M (pH
6,5) (60 ml) y la mezcla se sometió a un tratamiento final. El
residuo se cromatografió (eluyente: acetato de etilo del 10% al 15%
en éter de petróleo) para separar cantidades minoritarias del
material de partida menos polar del compuesto del título más polar
(9a o 9b, 10a o 10b).
Procedimiento general
4
A una disolución del compuesto 9a (o 9b) (1,27 g,
2 mmol) en tolueno (20 ml) se añadieron agua (10 ml) e
hidrogenocarbonato de sodio (0,67 g, 8 mmol) y la mezcla se agitó a
85-90ºC durante 1,5 horas. Tras enfriarse hasta
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sometió a un
tratamiento final (tolueno) para dar el compuesto 11 como una
espuma.
Un tratamiento similar del compuesto 10a (o 10b)
proporcionó el compuesto 12 como un polvo amorfo.
Procedimiento general
5
A una disolución agitada del compuesto 11 (o 12)
(2 mmol) en piridina (10 ml) se añadieron a 0ºC cloruro de
p-toluenosulfonilo (0,76 g, 4 mmol) y la mezcla se
agitó durante 2 horas a 0-5ºC y luego se dejó en la
nevera durante la noche (16 horas). La mezcla de reacción se vertió
sobre una mezcla enfriada en hielo de acetato de etilo (40 ml) y
agua y se ajustó el pH aparente de la fase acuosa hasta 2,6 con
ácido clorhídrico 4 N. Tras la separación de la fase acuosa y una
extracción adicional con acetato de etilo, los extractos orgánicos
combinados se sometieron a un tratamiento final. El residuo se
purificó mediante cromatografía (eluyente: éter al 5% en éter de
petróleo) para dar 13 puro (o 14).
\newpage
Procedimiento general
6
Una disolución agitada de cloruro de oxalilo
(0,45 ml, 5 mmol) en diclorometano seco se enfrió hasta
-78ºC y se añadió dimetilsulfóxido 2 N en diclorometano seco (5,6
ml, 11,2 mmol) con una jeringuilla. Tras agitar durante 10 minutos a
la temperatura baja, se añadió (con una jeringuilla) una disolución
de 11 (o 12) (4 mmol) en diclorometano seco (12 ml). La agitación se
continuó durante otros 20 minutos antes de que la reacción se
extinguiera por la adición de trietilamina (2,1 ml, 15 mmol). Se
retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó que
se calentase hasta temperatura ambiente (aproximadamente 45 minutos
con agitación) y se sometió a un tratamiento final (diclorometano)
para dar un compuesto bruto 15 (o 16) que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general
7
A una disolución del agente alquilante adecuado
HXR^{3} (1,5 mmol) en DMF seco (10 ml) se añadió hidruro de sodio
(2,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Una disolución
del compuesto 13 (o 14) en DMF seco (5 ml) se añadió entonces
mediante una jeringuilla y la agitación se continuó durante
30-40 minutos (S-alquilación) o
16-22 horas (O-alquilación). Tras
enfriamiento hasta 0-5ºC, el reactivo en exceso se
descompuso mediante la adición gota a gota de agua
(0,5-1,0 ml), y la mezcla de reacción se sometió a
un tratamiento final (acetato de etilo). El residuo se purificó
mediante cromatografía (eluyente: éter al 5%-10% en éter de
petróleo) para proporcionar el compuesto correspondiente IIa.
Procedimiento general
8
A limaduras de magnesio (220 mg, 1,1 equivalentes
atómicos) en un matraz seco se añadieron, gota a gota, con agitación
en una atmósfera de argón, una disolución del compuesto apropiado VI
(8,25 mmol) en THF seco (7,5 ml). La agitación se continuó
calentando a reflujo durante 45 minutos. El reactivo de Grignard
agitado se trató a 0ºC con una disolución de cloruro de litio (32
mg) y cloruro cúprico anhidro (50 mg) en THF seco (5 ml), seguido
tras 15 minutos por una disolución del compuesto 13 (o 14) en THF
seco (5 ml). Tras agitar durante 18 horas a 5-10ºC,
la mezcla de reacción se sometió a un tratamiento final (éter). El
producto bruto se purificó mediante cromatografía para dar el
compuesto deseado IIb.
Procedimiento general
9
A una disolución agitada de aldehído 15 (o 16)
(1,0 mmol) y el compuesto apropiado VII (1,8 mmol) en THF seco (5
ml) se añadió, gota a gota, mediante un jeringuilla a
-50ºC bis(trimetilsilil)amida de litio en THF seco
(1,5 ml). La agitación a la temperatura baja se continuó durante
otra hora antes de que la mezcla de reacción se dejó que se
calentara hasta -10ºC (15-20 minutos).
Se extinguió con unas cuantas gotas de agua y se sometió a un
tratamiento final (éter). El residuo se purificó mediante
cromatografía para dar el compuesto deseado IIc.
Procedimiento general
10
A una disolución de aldehído 15 (o 16) (1,8 mmol)
en tolueno seco (20 ml), se añadió el compuesto apropiado VIII (3,6
mml) y la mezcla se agitó a 90-110ºC durante
2-4 horas. Tras enfriar hasta 0ºC, la mezcla se
filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante
cromatografía para dar el compuesto deseado IId.
Procedimiento general
11
A una disolución del compuesto apropiado IIb (0,5
mmol) en THF (3 ml) y etanol (6 ml), se añadió PPTS (15 mg) y la
mezcla se agitó durante una hora. Un tratamiento final (acetato de
etilo) produjo un producto bruto que se purificó mediante
cromatografía para dar el compuesto deseado III.
\newpage
Procedimiento general
12
Se añadió, gota a gota, a -78ºC
alquil-litio en éter (3-4
equivalentes molares) previamente enfriado (-15ºC) mediante una
jeringuilla a una disolución agitada del compuesto apropiado IIc
(0,5 mmol) en THF anhidro (6 ml). Tras 45 minutos adicionales a
-78ºC, la reacción se extinguió con unas cuantas gotas
de agua, se calentó hasta 20ºC y se sometió a un tratamiento final
(éter). El residuo se cromatografió para dar el compuesto deseado
III.
Procedimiento general
13
A una disolución agitada del compuesto apropiado
IId (0,8 mmol) en THF (4 ml) se añadió a 0ºC
CeCl_{3}\cdot7H_{2}O 0,4 M en etanol (2 ml) seguido de
borohidruro de sodio (76 mg, 2 mmol). Se añadió metanol (4 ml)
durante 10 minutos con agitación y después de 20 minutos adicionales
la mezcla se sometió a un tratamiento final (acetato de etilo). El
residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto
deseado III.
Procedimiento general
14
Una disolución del compuesto apropiado IIa o III
(0,28 mmol), antraceno (0,1 g, 0,56 mmol) y trietilamina (0,20 ml,
1,14 mmol) en diclorometano (16 ml) en un matraz Pirex de fondo
redondo de 25 ml se irradió con luz UV de una lámpara ultravioleta a
alta presión, tipo TQ760Z2 (Hanau), a aproximadamente 10ºC durante
30 minutos, mientras se agitaba. La mezcla de reacción se evaporó a
vacío y el residuo se trató con éter de petróleo (2 X 2 ml) y se
filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante
cromatografía para dar el compuesto del título.
Procedimiento general
15
A una disolución agitada del compuesto apropiado
IV (0,25 mmol) en acetato de etilo (1,5 ml) se añadió acetonitrilo
(6 ml) seguido de una disolución al 5% de ácido fluorhídrico en
acetonitrilo-H_{2}O 7:1 (2,0 ml). Tras agitación
durante 45-60 minutos adicionales, se añadió
hidrogenocarbonato de potasio 1 M (10 ml) y la mezcla de reacción se
sometió a un tratamiento final (acetato de etilo). El residuo se
purificó mediante cromatografía (eluyente: pentano al 30% en acetato
de etilo) para dar el compuesto deseado I.
Procedimiento general
16
A una disolución del compuesto apropiado IV (0,18
mmol) en THF (4,5 ml) se añadió TBAF trihidratado (0,29 g, 0,9 mmol)
y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora con agitación.
Tras la adición de hidrogenocarbonato de sodio 0,2 M (5 ml), la
mezcla se sometió a un tratamiento final (acetato de etilo). El
residuo se purificó mediante cromatografía (eluyente: acetato de
etilo al 50% en pentano) para dar el compuesto del título.
Preparación 1: Compuesto
5
Método: Procedimiento general 1
Material de partida: Compuesto 4
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,76 (s,3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,66 (m, 3H),
1,45-2,50 (m, 13H), 2,56 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H),
4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,19 (m,
1H), 5,85 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Preparación 2: Compuesto
6
Método: Procedimiento general 1
Material de partida: Compuesto 3
P.f. 87-88ºC
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,62 (s,3H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,56 (d, 3H),
1,20-2,10 (m, 10H), 2,32 (m, 3H), 2,57 (dd, 1H),
2,89 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99 (m,
1H), 5,08 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Preparación 3: Compuesto
7a
Método: Procedimiento general 2
Material de partida: Compuesto 5
P.f. 117-118ºC
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,87 (s, 3H), 1,66 (m, 3H),
1,40-2,50 (m, 14H), 2,60 (m, 1H), 3,60 (da,1H), 3,93
(m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,74 (d, 1H),
5,17 (m, 1H).
Preparación 4: Compuesto
7b
Método: Procedimiento general 2
Material de partida: Compuesto 5
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,78 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,66 (m, 3H),
1,45-2,45 (m, 14H), 2,56 (m, 1H), 3,63 (da, 1H),
3,92 (da, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,84 (d,
1H), 5,19 (m, 1H).
Preparación 5: Compuesto
8a
Método: Procedimiento general 2
Material de partida: Compuesto 6
P.f. 117-118ºC
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,72 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,36 (m, 1H), 1,55
(d, 3H), 1,45-2,05 (m, 10H),
2,10-2,45 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,60 (da, 1H), 3,93
(m, 1H), 4,18 (m, H), 4,36 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,10
(m, 1H).
Preparación 6: Compuesto
8b
Método: Procedimiento general 2
Material de partida: Compuesto 6
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,64 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,55 (d, 3H),
1,20-1,95 (m, 10H), 2,08 (dd, 1H), 2,30 (m, 3H),
2,60 (m, 1H), 3,63 (da, 1H), 3,92 (da, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,38 (m,
1H), 4,62 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,10 (m, 1H).
Preparación 7: Compuesto
9a
Método: Procedimiento general 3
Material de partida: Compuesto 7a
P.f. 115-116ºC
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,82 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,06 (d, 3H),
1,35-2,50 (m, 14H), 2,61 (m, 1H), 3,57 (m, 3H), 3,93
(m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,82 (d,1H),
5,43 (m, 1H).
Preparación 8: Compuesto
9b
Método: Procedimiento general 3
Material de partida: Compuesto 7b
P.f. 131-132ºC
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,72 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,06 (d, 3H),
1,35-2,02 (m, 9H), 2,10-2,65 (m,
6H), 3,58 (m, 3H), 3,92 (da, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,62
(d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,45 (m, 1H).
Preparación 9: Compuesto
10a
Método: Procedimiento general 3
Material de partida: Compuesto 8a
P.f. 125-126ºC
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,81 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,11 (d, 3H),
1,40-2,50 (m, 14H), 2,60 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H),
3,58 (dd, 1H), 3,60 (da, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m,
1H), 4,64 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,45 (m, 1H).
Preparación 10: Compuesto
10b
Método: Procedimiento general 3
Material de partida: Compuesto 8b
P.f. 129-130ºC
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,72 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,11 (d, 3H),
1,35-2,00 (m, 9H), 2,10-2,50 (m,
5H), 2,57 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,64 (da, 1H),
3,92 (da, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,93 (d,
1H), 5,48 (m, 1H).
Preparación 11: Compuesto
11
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 9a o 9b
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,71 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,06 (d, 3H),
1,35-2,00 (m, 8H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,41
(m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,22 (m, 1H),
4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,92 (d,
1H), 6,45 (d, 1H).
Preparación 12: Compuesto
12
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 10a o 10b
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,70 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,11 (d, 3H),
1,40-1,90 (m, 7H), 1,93 (m, 1H), 2,10 (m, 1H),
2,20-2,50 (m, 4H), 2,58 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,48
(m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H),
4,99 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Preparación 13: Compuesto
13
Método: Procedimiento general 5
Material de partida: Compuesto 11
P.f. 77-78ºC
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,60 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,04 (d, 3H),
1,30-1,85 (m, 6H), 1,91 (m, 1H), 2,02 (m, 1H),
2,10-2,38 (m, 3H), 2,44 (s, 3H),
2,40-2,62 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 4,04
(dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H),
5,31 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,78 (d,
2H).
Preparación 14: Compuesto
14
Método: Procedimiento general 5
Material de partida: Compuesto 12
P.f. 89-90ºC
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,63 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,09 (d, 3H), 2,44
(s, 3H), 2,56 (dd, 1H), 0,75-2,50 (m, 12H), 2,83 (m,
1H), 3,73 (t, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95
(m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,42 (d, 1H),
7,33 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Preparación 15: Compuesto
15
Método: Procedimiento general 6
Material de partida: Compuesto 11
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,69 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,21 (d, 3H),
1,40-2,00 (m, 7H), 2,14 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,44
(dd, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,22 (m, 1H),
4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,92 (d,
1H), 6,44 (d, 1H), 9,45 (d, 1H).
\newpage
Preparación 16: Compuesto
16
Método: Procedimiento general 6
Material de partida: Compuesto 12
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,70 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,24 (d, 3H),
1,00-2,00 (m, 7H), 2,14 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,46
(m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,22 (m, 1H),
4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,92 (d,
1H), 6,44 (d, 1H), 9,45 (d, 1H).
Preparación 17: Compuesto
201
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 13
Agente alquilante:
3-(1-hidroxi-1-metil)etilfenol
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,72 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,20 (d, 3H), 1,57
(s, 6H), 1,15-2,00 (m, 8H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m,
2H), 2,43 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,81 (t, 1H), 4,00
(dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),
5,48 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,03 (m,
2H), 7,24 (t, 1H).
Preparación 18: Compuesto
202
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 14
Agente alquilante:
3-(1-hidroxi-1-metil)etilfenol
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,72 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 1,57
(s, 6H), 1,40-2,00 (m, 8H), 2,09 (m, 1H), 2,29 (m,
2H), 2,42 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,67 (t, 1H), 4,01
(dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),
5,51 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,04 (m,
2H), 7,24 (t, 1H).
Preparación 19: Compuesto
203
Método: Procedimiento general 17
Material de partida: Compuesto 13
Agente alquilante:
3-(1-hidroxi-1-metil)etiltiofenol
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,70 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 1,56
(s, 6H), 1,15-1,87 (m, 7H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m,
1H), 2,20-2,50 (m, 4H), 2,57 (dd, 1H), 2,85 (d, 1H),
2,86 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m,
1H), 4,99 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,45 (d, 1H),
7,15-7,30 (m, 3H), 7,46 (m, 1H).
Preparación 20: Compuesto
204
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 14
Agente alquilante:
3-(1-hidroxi-1-metil)etiltiofenol
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,67 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,56
(s, 6H), 1,40-1,87 (m, 7H), 1,93 (m, 1H), 2,08 (m,
1H), 2,25 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,84
(m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H),
4,99 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,44 (d, 1H),
7,15-7,30 (m, 3H), 7,48 (m, 1H).
Preparación 21: Compuesto
205
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 13
Agente alquilante:
4-bromo-2-metil-2-trimetil-sililoxibutano
Eluyente de cromatografía: éter al 1% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,07 (m,
21H), 0,68 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,02 (d, 3H), 1,18
(s, 6H), 1,10-2,45 (m, 18H), 2,60 (dd, 1H), 2,85 (m,
1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,30
(m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
Preparación 22: Compuesto
206
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 14
Agente alquilante:
4-bromo-2-metil-2-trimetil-sililoxibutano
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,10 (s, 9H), 0,69 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,05
(d, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,10-2,45 (m, 18H), 2,59 (dd,
1H), 2,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99
(m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
Preparación 23: Compuesto
207
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 13
Agente alquilante:
6-bromo-2-etil-3-trimetil-sililoxihexano
Eluyente de cromatografía: éter al 1% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,08 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,80 (t, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,90
(s, 9H), 1,01 (d, 3H), 1,44 (q, 4H), 0,75-2,45 (m,
20H), 2,58 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95
(m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
Preparación 24: Compuesto
208
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 14
Agente alquilante:
6-bromo-3-etil-3-trimetil-sililoxihexano
Eluyente de cromatografía: éter al 1% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,08 (s, 9H), 0,69 (s, 3H), 0,80 (t, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,90
(s, 9H), 1,04 (d, 3H), 1,15-2,45 (m, 20H), 1,44 (q,
4H), 2,59 (dd, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95
(m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
Preparación 25: Compuesto
209
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 15
Eluyente de cromatografía: éter al 2,5% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,65 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,19 (d, 3H),
1,15-1,87 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,25
(m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,00 (m, 1H),
3,73 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,98 (m,
1H), 5,41 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,90 (d, 1H), 6,03
(dd, 1H, J = 15,2 Hz y 7,8 Hz), 6,16 (dd, 1H), J = 15,2 Hz y 10,5
Hz), 6,44 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 15,4 Hz y 10,5 Hz).
Preparación 26: Compuesto
210
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 16
Eluyente de cromatografía: éter al 2,5% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,69 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,20 (d, 3H),
1,35-1,87 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,25
(m, 2H), 2,41 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,84 (da, 1H), 2,98 (m, 1H),
3,73 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,98 (m,
1H), 5,41 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,91 (d, 1H), 6,11 (m,
2H), 6,44 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 15,4 Hz y 9,9 Hz).
Preparación 27: Compuesto
213
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 15
Eluyente de cromatografía: éter al 2,5% en éter
de petróleo
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,67 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
0,80-0,95 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,22 (d, 3H),
1,45-2,35 (m, 11H), 2,41 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H),
2,85 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m,
1H), 4,98 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H, J = 1,0
y 15,8 Hz), 6,44 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 7,9 Hz y 15,8 Hz).
Preparación 28: Compuesto
214
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 16
Eluyente de cromatografía: éter al 2,5% en éter
de petróleo
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,70 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
0,82-0,95 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,24 (d, 3H),
1,35-2,50 (m, 12H), 2,58 (dd, 1H), 2,84 (da, 1H),
3,04 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,98 (m,
1H), 5,46 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H, J = 1,0 y 15,8 Hz),
6,44 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H, J = 7,7 Hz y 15,8 Hz).
Preparación 29: Compuesto
305
Método: Procedimiento general 11
Material de partida: Compuesto 205
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,68 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,02 (d, 3H), 1,19
(s, 6H), 1,10-2,45 (m, 19H), 2,58 (dd, 1H), 2,85 (m,
1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,31
(m, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H).
Preparación 30: Compuesto
306
Método: Procedimiento general 11
Material de partida: Compuesto 206
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,69 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,20
(s, 6H), 1,10-2,45 (m, 19H), 2,58 (dd, 1H), 2,85 (m,
1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,33
(m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H).
Preparación 31: Compuesto
307
Método: Procedimiento general 11
Material de partida: Compuesto 207
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,67 (s, 3H), 0,84 (t, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,01
(d, 3H), 1,44 (q, 4H), 0,80-2,45 (m, 21H), 2,85 (dd,
1H), 2,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98
(m, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Preparación 32: Compuesto
308
Método: Procedimiento general 11
Material de partida: Compuesto 208
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,68 (s, 3H), 0,85 (s, 6H), 0,85 (t, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,04
(d, 3H), 1,45 (q, 4H), 1,15-2,45 (m, 21H), 2,59 (dd,
1H), 2,86 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,99
(m, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
Preparación 33: Compuesto
309
Método: Procedimiento general 12
Material de partida: Compuesto 209
Reactivo organometálico:
metil-litio
Eluyente de cromatografía: éter al 5% en éter de
petróleo
Preparación 34: Compuesto
310
Método: Procedimiento general 12
Material de partida: Compuesto 210
Reactivo organometálico:
metil-litio
Eluyente de cromatografía: éter al 2,5% en éter
de petróleo
Preparación 35: Compuesto
311
Método: Procedimiento general 12
Material de partida: Compuesto 209
Reactivo organometálico:
etil-litio
Eluyente de cromatografía: éter al 5% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,67 (s, 3H), 0,85 (t, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,16
(d, 3H), 1,10-1,87 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (m,
1H), 2,25 (m, 2H), 2,38 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,89 (m, 2H), 4,22
(m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,38 (m, 1H),
5,54 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,59 (dd, 1H, J = 14,9 Hz y 8,0 Hz), 5,90
(d, 1H), 6,02 (dd, 1H, J = 14,9 Hz y 10,3 Hz), 6,17 (dd, 1H, J =
15,3 Hz y 10,3 Hz), 6,45 (d, 1H).
Preparación 36: Compuesto
312
Método: Procedimiento general 12
Material de partida: Compuesto 210
Reactivo organometálico:
etil-litio
Eluyente de cromatografía: éter al 5% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,69 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,86 (t, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,17
(d, 3H), 1,25-1,87 (m, 11H), 1,93 (m, 1H), 2,05 (m,
1H), 2,26 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,86 (m, 2H), 4,22
(m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,38 (m, 1H),
5,54 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,64 (dd, 1H, J = 15,0 Hz y 7,7 Hz), 5,91
(d, 1H), 6,01 (dd, 1H, J = 15,0 Hz y 10,3 Hz), 6,18 (dd, 1H, J =
15,3 Hz y 10,3 Hz), 6,45 (d, 1H).
Preparación 37: Compuesto
313
Método: Procedimiento general 13
Material de partida: Compuesto 213
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en éter de
petróleo
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,22 (m, 1H), 0,32 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,68 (s, 3H), 0,85
(s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,97 (s, 1H), 1,15 (d, 3H),
1,40-2,10 (m, 9H), 2,15-2,45 (m,
3H), 2,58 (dd, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53
(m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,54 (m, 2H),
5,90 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Preparación 38: Compuesto
314
Método: Procedimiento general 13
Material de partida: Compuesto 214
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en éter de
petróleo
Preparación 39: Compuesto
315
Método: Procedimiento general 13
Material de partida: Compuesto 213
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en éter de
petróleo
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,23 (m, 1H), 0,32 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,68 (s, 3H), 0,85
(s, 6H), 0,90 (s, 9H), 0,98 (m, 9H), 1,15 (d, 3H),
1,45-2,10 (m, 9H), 2,17-2,45 (m,
3H), 2,58 (dd, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,54
(m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,58 (m, 2H),
5,90 (d, 1H), 6,45 (d, 1H).
Preparación 40: Compuesto
316
Método: Procedimiento general 13
Material de partida: Compuesto 214
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en éter de
petróleo
Preparación 41: Compuesto
401
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 201
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,71 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 1,56
(s, 6H), 1,15-2,70 (m, 14H), 2,82 (m, 1H), 3,80 (t,
1H), 4,00 (dd, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18
(m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,77 (m, 1H),
7,03 (m, 2H), 7,23 (t, 1H).
Preparación 42: Compuesto
402
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 202
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,71 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,22 (d, 3H), 1,57 (s, 6H),
1,40-2,15 (m, 9H), 2,23 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,45
(dd, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,66 (t, 1H), 4,01 (dd, 1H),
4,19 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,48 (m,
1H), 6,11 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,77 (m, 1H),
6,95-7,10 (m, 2H), 7,24 (t, 1H).
\newpage
Preparación 43: Compuesto
403
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 203
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,69 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,18 (d, 3H), 1,55 (s, 6H),
1,15-2,50 (m, 14H), 2,80 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H),
3,20 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,19 (m,
1H), 5,41 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,22 (d, 1H),
7,15-7,30 (m, 3H), 7,46 (m, 1H).
Preparación 44: Compuesto
404
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 204
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,66 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,21 (d, 3H), 1,56
(s, 6H), 1,30-2,50 (m, 14H), 2,78 (dd, 1H), 2,80 (m,
1H), 3,18 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,18
(m, 1H), 5,44 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,22 (d, 1H),
7,15-7,30 (m, 3H), 7,47 (m, 1H).
Preparación 45: Compuesto
405
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 305
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,67 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 1,18
(s, 6H), 0,80-2,27 (m, 18H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (dd,
1H), 2,80 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18
(m, 1H), 5,28 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,23 (d, 1H).
Preparación 46: Compuesto
406
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 306
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,68 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,04 (d, 3H), 1,20
(s, 6H), 1,10-2,40 (m, 19H), 2,45 (d, 1H), 2,80 (m,
1H), 4,18 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,30
(m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,23 (d, 1H).
Preparación 47: Compuesto
407
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 307
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,66 (s, 3H), 0,84 (t, 6H), 0,87 (s, 18H), 1,00 (d, 3H), 1,44
(q, 4H), 0,75-2,27 (m, 20H), 2,34 (m, 1H), 2,44 (dd,
1H), 2,80 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18
(m, 1H), 5,27 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
Preparación 48: Compuesto
408
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 308
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,06 (m,
12H), 0,68 (s, 3H), 0,87 (t, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H),
1,02(d, 3H), 1,44 (q, 4H), 1,15-2,50 (m,
22H), 2,80 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,18
(m, 1H), 5,29 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,23 (d, 1H).
Preparación 49: Compuesto
409
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 309
Eluyente de cromatografía: éter al 5% en éter de
petróleo
Preparación 50: Compuesto
410
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 310
Eluyente de cromatografía: éter al 5% en éter de
petróleo
Preparación 51: Compuesto
411
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 311
Eluyente de cromatografía: éter al 5% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,66 (s, 3H), 0,85 (t, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 1,15
(d, 3H), 1,10-1,92 (m, 12H), 1,99 (m, 1H), 2,18 (m,
2H), 2,33 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 4,18
(m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,35 (m, 1H),
5,53 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,58 (dd, 1H, J = 14,9 Hz y 8,0 Hz),
5,95-6,27 (m, 4H).
Preparación 52: Compuesto
412
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 312
Eluyente de cromatografía: éter al 5% en
pentano
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,68 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,87 (s, 9H),
0,83-0,95 (t, 6H), 1,16 (d, 3H),
1,10-2,30 (m, 15H), 2,36 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H),
2,79 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,87 (m,
1H), 5,17 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,64
(dd, 1H, J = 7,7 Hz y 15,0 Hz), 5,92-6,25 (m,
4H).
Preparación 53: Compuesto
413
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 313
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en éter de
petróleo
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,23 (m, 1H), 0,31 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,86
(s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,97 (s, 1H), 1,14 (d, 3H),
1,30-2,07 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,44
(dd, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,19 (m, 1H),
4,37 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,54 (m,
2H), 6,08 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
Preparación 54: Compuesto
414
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 314
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en éter de
petróleo
\newpage
Preparación 55: Compuesto
415
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 315
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en éter de
petróleo
^{1}H-RMN \delta 0,05 (m,
12H), 0,23 (m, 1H), 0,31 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,86
(s, 9H), 0,87 (s, 9H), 1,14 (d, 3H), 0,90-2,05 (m,
10H), 2,19 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,89
(m, 1H), 3,46 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,87 (m, 1H),
5,17 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,57 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,22 (d,
1H).
Preparación 56: Compuesto
416
Método: Procedimiento general 14
Material de partida: Compuesto 316
Eluyente de cromatografía: éter al 10% en éter de
petróleo
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 401
Eluyente de cromatografía: pentano al 30% en
acetato de etilo
^{1}H-RMN \delta 0,73 (s,
3H), 1,20 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,15-1,97 (m, 9H),
2,04 (m, 2H), 2,17-2,45 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,83
(dd, 1H), 3,81 (t, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H),
5,01 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,37 (d,
1H), 6,77 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,24 (t, 1H).
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 402
Eluyente de cromatografía: pentano al 30% en
acetato de etilo
^{1}H-RMN \delta 0,73 (s,
3H), 1,23 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,45-1,97 (m, 9H),
2,05 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,83
(m, 1H), 3,67 (t, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H),
5,02 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,37 (d,
1H), 6,77 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,24 (t, 1H).
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 403
Eluyente de cromatografía: pentano al 30% en
acetato de etilo
^{1}H-RMN \delta 0,71 (s,
3H), 1,19 (d, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,15-2,50 (m, 15H),
2,58 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 4,23 (m,
1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 6,11
(d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,46 (m,
1H).
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 404
Eluyente de cromatografía: pentano al 30% en
acetato de etilo
^{1}H-RMN \delta 0,68 (s,
3H), 1,22 (d, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,30-2,50 (m, 15H),
2,60 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 4,23 (m,
1H), 4,44 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,10
(d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,48 (m,
1H).
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 405
Eluyente de cromatografía: pentano al 40% en
acetato de etilo
^{1}H-RMN \delta 0,69 (s,
3H), 1,02 (d, 3H), 1,19 (s, 6H), 0,80-2,40 (m, 21H),
2,60 (dd, 1H), 2,82 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,02 (m,
1H), 5,29 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,38 (d, 1H).
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 406
Eluyente de cromatografía: pentano al 30% en
acetato de etilo
^{1}H-RMN \delta 0,70 (s,
3H), 1,05 (d, 3H), 1,21 (s, 6H), 1,15-2,40 (m, 21H),
2,60 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,01 (m,
1H), 5,33 (m, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 407
Eluyente de cromatografía: pentano al 40% en
acetato de etilo
^{1}H-RMN \delta 0,68 (s,
3H), 0,85 (t, 6H), 1,01 (d, 3H), 1,45 (q, 4H),
0,80-2,45 (m, 23H), 2,60 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 4,23
(m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,34 (m, 1H),
6,11 (d, 1H), 6,38 (d, 1H).
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 408
Eluyente de cromatografía: pentano al 40% en
acetato de etilo
\newpage
^{1}H-RMN \delta 0,70 (s,
3H), 0,85 (t, 6H), 1,03 (d, 3H), 1,45 (q, 4H),
1,00-2,40 (m, 23H), 2,60 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H),
4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,33 (m,
1H), 6,11 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).
Método: Procedimiento general 16
Material de partida: Compuesto 409
Método: Procedimiento general 15
Material de partida: Compuesto 410
Método: Procedimiento general 16
Material de partida: Compuesto 411
^{1}H-RMN \delta 0,68 (s,
3H), 0,86 (t, 6H), 1,16 (d, 3H), 1,56 (q, 4H),
1,35-2,43 (m, 14H), 2,59 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H),
2,91 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m,
1H), 5,37 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,58 (dd, 1H, J = 14,9
Hz y 8,0 Hz), 5,95-6,25 (m, 3H), 6,36 (d, 1H).
Método: Procedimiento general 16
Material de partida: Compuesto 412
^{1}H-RMN \delta 0,71 (s,
3H), 0,86 (t, 6H), 1,17 (d, 3H), 0,83-2,45 (m, 18H),
2,60 (dd, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,44 (m,
1H), 5,01 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 15,3
Hz), 5,64 (dd, 1H, J = 7,7 Hz y 15,0 Hz), 6,01 (dd, 1H, J = 10,3 Hz
y 15,0 Hz), 6,11 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H, J = 10,3 Hz y 15,3 Hz), 6,37
(d, 1H).
Método: Procedimiento general 16
Material de partida: Compuesto 413
^{1}H-RMN \delta 0,23 (m,
1H), 0,32 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,70 (s, 3H), 0,99 (m, 1H), 1,15
(d, 3H), 1,10-2,40 (m, 14H), 2,59 (dd, 1H), 2,80
(dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H),
5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 6,10 (d,
1H), 6,36 (d, 1H).
Método: Procedimiento general 16
Material de partida: Compuesto 414
Método: Procedimiento general 16
Material de partida: Compuesto 415
^{1}H-RMN \delta 0,23 (m,
1H), 0,32 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,70 (s, 3H), 0,99 (m, 1H), 1,15
(d, 3H), 1,12-2,45 (m, 14H), 2,60 (da, 1H), 2,80 (m,
1H), 2,90 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,00
(m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 6,10 (d, 1H),
6,36 (d, 1H).
Método: Procedimiento general 16
Material de partida: Compuesto 416
El compuesto 111 se disolvió en aceite de
cacahuete hasta una concentración final de 1 \mug de compuesto
111/ml de aceite. Se mezclaron juntos 10 partes en peso de gelatina,
5 partes en peso de glicerina, 0,08 partes en peso de sorbato de
potasio y 14 partes en peso de agua destilada con calentamiento y se
formaron como cápsulas de gelatina blanda. Entonces éstas se
llenaron cada una con 100 \mul del compuesto 111 en disolución de
aceite, de tal manera que cada cápsula contenía 0,1 \mug del
compuesto 111.
Se disolvieron 0,05 mg del compuesto 111 en 1 g
de aceite de almendra. A esta disolución se añadieron 40 g de aceite
mineral y 20 g de cera de abeja autoemulsionante. La mezcla se
calentó hasta licuarse. Tras la adición de 40 ml de agua caliente,
la mezcla se mezcló bien. La crema resultante contiene
aproximadamente 0,5 \mug del compuesto 111 por gramo de crema.
Claims (9)
1. Compuesto de fórmula I
fórmula en la que Q es metileno,
etileno, tri, tetra, o pentametileno, -CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-,
-CH=CH-C\equivC-,
-CH=CH-CH_{2}-, -C\equivC-,
-C\equivC-CH_{2}-,
-CH(R)-(CH_{2})_{2}-,
-CH(R)-CH=CH- o
-CH(R)-C\equivC-, en los que R es alquilo
C_{1}-C_{3}; Y es un enlace sencillo, un grupo
carbonilo o un dirradical metileno, etileno,
-CH(OH)-, -O-(C_{6}H_{4})- (orto, meta, para)
o -S-(C_{6}H_{4})- (orto, meta, para);
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan
hidrógeno o un radical hidrocarbonado
C_{1}-C_{6}; o R^{1} y R^{2}, cuando se
toman junto con el átomo de carbono (con un asterisco en la fórmula
I) que lleva el grupo Z, pueden formar un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{6}; y Z es hidrógeno o hidroxilo; con
la condición de que cuando, al mismo tiempo, Q es etileno, Y
representa metileno, carbonilo o -CH(OH)-,
R^{1} y R^{2} son metilo y Z es hidroxilo, entonces la
configuración en C-20 no puede ser
R.
2. Diastereoisómero de un compuesto según la
reivindicación 1, en forma pura; o una mezcla de diastereoisómeros
de un compuesto según la reivindicación 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 que
es:
- a)
- 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenoximetil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno o el isómero 20(R) correspondiente,
- b)
- 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(3-(1-hidroxi-1-metiletil)-feniltiometil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno o el isómero 20(R) correspondiente,
- c)
- 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(4-hidroxi-4-metilpent-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno,
- d)
- 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-5-hidroxihept-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno o el isómero 20(S) correspondiente,
- e)
- 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-5-hidroxihepta-1(E),3(E)-dien-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno o el isómero 20(S) correspondiente,
- f)
- 1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-ciclo-propil-3-hidroxiprop-1(E)-en-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno o el isómero 24(S) correspondiente,
4. Método para producir un compuesto de fórmula I
según la reivindicación 1, mediante el cual:
- a)
- la cadena lateral unida al C-20 en el compuesto I se elabora a partir de los isómeros 20(S) y 20 (R) de 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20-p-tolueno-sulfoniloximetil-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19),16-tetraeno, o
\newpage
- i)
- mediante reacción con un elemento estructural de cadena lateral H-X-R^{3} (X es O o S, R^{3} es -C_{6}H_{4}-CR^{1}R^{2}Z^{1} (meta) y Z^{1} es hidroxilo o hidroxilo protegido) en presencia de una base (por ejemplo, NaH) en un disolvente (por ejemplo DMF), o
- ii)
- mediante reacción con un reactivo de Grignard R^{4}-Mg-Hal (R^{4} es CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CR^{1}R^{2}Z^{1}, n es 2, 3 ó 4, Z^{1} es tal como se definió anteriormente y Hal es Cl o Br) en presencia de Li_{2}CuCl_{4} en un disolvente (por ejemplo, THF), y
- b)
- el compuesto de la etapa (a) anterior opcionalmente (i) se separa de los diastereoisómeros (por ejemplo, mediante cromatografía), (ii) se somete a una fotoisomerización con sensibilización de tripletes para dar el isómero 5(R), (iii) se desilila (por ejemplo, con fluoruro de tetrabutilamonio), y (iv) si no, se desprotege; siendo arbitrario el orden de estas opciones.
5. Método para producir un compuesto de fórmula I
según la reivindicación 1, mediante el cual:
- a)
- la cadena lateral unida al C-20 en el compuesto I se elabora a partir de los isómeros 20(S) y 20 (R) de 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20-formil-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19),16-tetraeno, o
- i)
- mediante reacción con un reactivo de tipo Wittig (por ejemplo (EtO)_{2}P(O)-CH(Li)-CH=CH-COOCH_{3}) seguido de reacción del éster resultante con un reactivo organometálico (por ejemplo, R^{1}Li), o
- ii)
- mediante reacción con un reactivo de tipo Wittig
- seguido de reacción de la cetona resultante con un agente reductor (por ejemplo, NaBH_{4}) en presencia de CeCl_{3}, y
- b)
- el compuesto de la etapa (a) anterior opcionalmente (i) se separa de los diastereoisómeros (por ejemplo, mediante cromatografía), (ii) se somete a una fotoisomerización con sensibilización de tripletes para dar el isómero 5(Z), (iii) se desilila (por ejemplo, con fluoruro de tetrabutilamonio), y (iv) si no, se desprotege; siendo arbitrario el orden de estas opciones.
6. Producto intermedio para la síntesis de
compuestos de fórmula I y análogos de los mismos, que es:
- a)
- 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroximetil-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19),16-tetraeno o el isómero 20(R) correspondiente,
- b)
- 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20(S)-p-toluenosulfoniloximetil-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),-10(19),16-tetraeno o el isómero 20(R) correspondiente,
- c)
- 1(S),3(R)-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19),16-tetraeno o el isómero 20(R) correspondiente.
7. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz de uno o más de los compuestos según las
reivindicaciones 1-3, junto con vehículos y/o
agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, no tóxicos.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en una forma farmacéutica unitaria que contiene
desde 0,1 ppm hasta el 0,1% en peso de un compuesto de fórmula
I.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis del
hiperparatiroidismo, en particular, hiperparatiroidismo secundario
asociado con insuficiencia renal, de enfermedades
caracterizadas por una diferenciación celular y/o
proliferación celular anómalas tales como cáncer, leucemia,
mielofibrosis y psoriasis, varios estados patológicos que incluyen
diabetes mellitus, hipertensión, acné, alopecia, envejecimiento de
la piel, SIDA, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad
de Alzheimer, reacciones injerto contra huésped, rechazo de
transplantes, enfermedades inflamatorias tales como artritis
reumatoide y asma, para la prevención y/o el tratamiento de la
atrofia cutánea inducida por esteroides y para promover la
osteogénesis y tratar la osteoporosis.
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