ES2236240T3 - Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal. - Google Patents
Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula 1 **(Fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual: m es un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 0 a 4; cada uno de R1 y R2 está seleccionado independientemente de H y alquilo C1-C6; R3 es -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un grupo cicloalquilo C5-C8, el resto -(CR1R2)tdel grupo R3 antes citado incluye opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono, en donde t es un número entero entre 2 y 5, y los grupos R3 antes citados, que incluyen cualesquiera anillos fusionados opcionales mencionados en lo que antecede, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos R8; R4 es -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, -(CR16R17)m-C~C-(CR16R17)kR13, -(CR16 R17)m-C=C-(CR16R17)kR13, o bien -(CR16R17)tR9, en donde el punto de unión a R9 es un átomo de carbono del grupo R9, cada k es un número entero de 1 a 3, cada t es un número entero de 0 a 5, y cada m es un número entero de 0 a 3; cada R5 está seleccionado, independientemente, de halo, hidroxi, -NR1R2, alquilo C1-C6, trifluorometilo, alcoxi C1-C6, trifluorometoxi, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1, y -NR6C(O)OR7; cada uno de R6, R6a y R7 está seleccionado, independientemente, de H, alquilo C1-C6, -(CR1R2)t(arilo C6-C10), y -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R6 y R7 antes citados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, y alcoxi C1-C6; o bien R6 y R7, o bien R6a y R7, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden ser tomados juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que puede incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al cual están unidos dichos R6, R6a, y R7, seleccionados de N, N(R1), O, y S, siempre que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre sí; cada R8 está seleccionado, independientemente, de oxo (=O), halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S (O)j(alquilo C1-C6) en donde j es un número entero de 0 a 2, -(CR1R2)t(arilo C6-C10), -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(arilo C6-C10), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(arilo C6-C10), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t (arilo C6-C10), y -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde j vale 0, 1 ó 2, q y t son, independientemente, un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R8 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R8 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2C6, -(CR1R2)t(arilo C6-C10), y -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5.
Description
Derivados bicíclicos sustituidos para el
tratamiento del crecimiento celular anormal.
Esta invención se refiere a nuevos derivados
bicíclicos que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular
anormal, tal como el cáncer, en animales mamíferos. Esta invención
se refiere también al uso de tales compuestos en la fabricación de
un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal en
animales mamíferos, especialmente en seres humanos, y a
composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Se sabe que una célula puede convertirse en
cancerosa a causa de la transformación de una parte de su ADN en un
oncogén (es decir, un gen que, cuando se activa, conduce a la
formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican
proteínas que son tirosina-cinasas aberrantes,
capaces de provocar la transformación celular. De manera
alternativa, la sobre-expresión de una
tirosina-cinasa proto-oncogénica
normal puede producir también trastornos proliferativos, que a veces
dan lugar a un fenotipo maligno.
Las tirosina-cinasas de receptor
son enzimas que se extienden atravesando la membrana celular, y
poseen un dominio de fijación extracelular para factores de
crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico, un
dominio transmembránico, y una porción intracelular que funciona
como una cinasa para fosforilar restos de tirosina específicos en
proteínas y, por tanto, influir en la proliferación celular. Otras
tirosina-cinasas de receptor incluyen
c-erbB-2, c-met,
tie-2, PDGFr, FGFr, y VEGFR. Se sabe que estas
cinasas están frecuentemente expresadas de modo aberrante en
cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama, cánceres
gastrointestinales tales como cáncer de colon, de recto o de
estómago, leucemia, y cáncer de ovario, de bronquios o de páncreas.
Se ha demostrado también que el receptor de factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), que posee actividad de
tirosina-cinasa, está mutado y/o
sobre-expresado en muchos cánceres humanos, tales
como tumores cerebrales, de pulmón, de células escamosas, de vejiga,
gástricos, de mama, de cabeza y cuello, de esófago, ginecológicos y
de tiroides.
De acuerdo con esto, se ha reconocido que
inhibidores de tirosina-cinasas de receptor son
útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células
cancerosas de mamífero. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de
tirosina-cinasas, atenúa selectivamente el
crecimiento, en ratones desnudos (carentes de sistema inmunitario)
atímicos, de un carcinoma mamario humano transplantado que expresa
tirosina-cinasa de receptor de factor de crecimiento
epidérmico (siglas inglesas EGFR), pero no tiene efecto sobre el
crecimiento de otro carcinoma que no expresa el receptor de EGF.
Así, los compuestos de la presente invención, que son inhibidores
selectivos de ciertas tirosina-cinasas de receptor,
son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en
particular el cáncer, en animales mamíferos. Además de
tirosina-cinasas de receptor, los compuestos de la
presente invención pueden presentar también actividad inhibidora
contra otras diversas tirosina-cinasas del tipo de
no receptor (por ejemplo: lck, src, abl) o contra cinasas de
serina/treonina (por ejemplo cinasas dependientes de ciclina).
Otros diversos compuestos, tales como derivados
de estireno, han resultado poseer también propiedades inhibidoras de
tirosina-cinasas. Más recientemente, cinco
publicaciones de patente europea, concretamente los documentos EP 0
566 226 A1 (publicado el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1
(publicado el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado el 25
de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado el 25 de enero de
1995), y EP 0 520 722 A1 (publicado el 30 de diciembre de 1992), se
refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de
quinazolina, que poseen propiedades anticancerosas que resultan de
sus propiedades inhibidoras de tirosina-cinasas.
También la solicitud de patente mundial documento WO 92/20642
(publicado el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos
compuestos de bis-arilo y heteroarilo (mono- y
bicíclicos), como inhibidores de tirosina-cinasas
que son útiles para inhibir la proliferación celular anormal. Las
solicitudes de patente mundial documentos WO 96/16960 (publicado el
6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicado el 6 de marzo de 1996),
WO 97/30034 (publicado el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434
(publicado el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicado el 22 de
enero de 1998), y WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), se
refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos
como inhibidores de tirosina-cinasas que son útiles
para el mismo propósito. Otras solicitudes de patente que se
refieren a compuestos anticancerosos son las solicitudes de patente
de EE.UU. números 09/488.350 (presentada el 20 de enero de 2000) y
09/488.378 (presentada el 20 de enero de 2000), que quedan ambas
incorporadas en su totalidad a la presente memoria, por
referencia.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula 1
y a sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las
cuales:
m es un número entero de 0 a 3;
p es un número entero de 0 a 4;
cada uno de R^{1} y R^{2} está seleccionado
independientemente de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, dicho grupo
heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o
a un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{8}, el resto
-(CR^{1}R^{2})_{t}- del grupo R^{3} antes citado
incluye opcionalmente un enlace doble o triple
carbono-carbono, en donde t es un número entero
entre 2 y 5, y los grupos R^{3} antes citados, que incluyen
cualesquiera anillos fusionados opcionales mencionados en lo que
antecede, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos
R^{8};
R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
-(CR^{16}
R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, o bien -(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en donde el punto de unión a R^{9} es un átomo de carbono del grupo R^{9}, cada k es un número entero de 1 a 3, cada t es un número entero de 0 a 5, y cada m es un número entero de 0 a 3;
R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, o bien -(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en donde el punto de unión a R^{9} es un átomo de carbono del grupo R^{9}, cada k es un número entero de 1 a 3, cada t es un número entero de 0 a 5, y cada m es un número entero de 0 a 3;
cada R^{5} está seleccionado,
independientemente, de halo, hidroxi, -NR^{1}R^{2}, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi,
-NR^{6}C(O)R^{1},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{1}, y
-NR^{6}C(O)OR^{7};
cada uno de R^{6},R^{6a} y R^{7} está
seleccionado, independientemente, de H, alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de
carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y
heterocíclico de los grupos R^{6} y R^{7} antes citados están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi
C_{1}-C_{6};
o bien R^{6} y R^{7}, o bien R^{6a} y
R^{7}, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno (con inclusión
del mismo átomo de nitrógeno o de dos átomos de nitrógeno separados,
próximos uno a otro a través de la interconexión por medio de, por
ejemplo, -C(O) ó -SO_{2}-), pueden ser tomados juntos para
formar un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que puede incluir
1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al cual están
unidos dichos R^{6}, R^{6a}, y R^{7}, seleccionados de N,
N(R^{1}), O, y S, siempre que dos átomos de O, dos átomos
de S, o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos
entre sí;
cada R^{8} está seleccionado,
independientemente, de oxo (=O), halo, ciano, nitro,
trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{1},
-NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}) en donde j es un número entero de 0
a 2, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico
de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterocíclico
de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}
(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde j vale 0, 1 ó 2, q y t son, independientemente, un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{8} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R^{8} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5;
(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde j vale 0, 1 ó 2, q y t son, independientemente, un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{8} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R^{8} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5;
R^{9} es un anillo monocíclico no aromático, un
anillo bicíclico fusionado o puenteado, o un anillo espirocíclico,
en donde dicho anillo contiene de 3 a 12 átomos de carbono en los
cuales de 0 a 3 átomos de carbono han sido opcionalmente
reemplazados por un resto hetero seleccionado independientemente de
N, O, S(O)_{j}, en donde j es un número entero de 0
a 2, y -NR^{1}-, siempre que dos átomos de O, dos restos
S(O)_{j}, un átomo de O y un resto
S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S, o bien un
átomo de N y un átomo de O, no están unidos directamente entre sí
dentro de dicho anillo, y en donde los átomos de carbono de dicho
anillo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R^{8};
cada R^{11} está seleccionado
independientemente de entre los sustituyentes indicados en la
definición de R^{8}, con la salvedad de que R^{11} no sea oxo
(=O);
R^{12} es R^{6}, -OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -OC(O)NR^{6}R^{7},
-OCO_{2}R^{6}, -S(O)_{j}R^{6},
-S(O)_{j}NR^{6}R^{7},-NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{6a}R^{7},
-NR^{6}SO_{2}NR^{6a}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN,
-C(O)R^{6}, o halo, en donde j es un número entero
de 0 a 2;
R^{13} es -NR^{1}R^{14} u -OR^{14};
R^{14} es H, R^{15},
-C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
-C(O)NR^{15}R^{7}, -SO_{2}NR^{15}R^{7}, ó
-CO_{2}R^{15};
R^{15} es R^{18},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de
carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos arilo y
heterocíclico de los grupos R^{15} antes citados están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R^{8};
cada uno de R^{16} y R^{17} está
seleccionado, independientemente, de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, y -CH_{2}OH, o bien R^{16} y
R^{17} son tomados juntos como -CH_{2}CH_{2}- ó
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6} en donde cada uno de los carbonos no
unidos a un átomo de N ó de O, o bien a S(O)_{j},
donde j es un número entero de 0 a 2, está opcionalmente sustituido
con R^{12};
y en donde cualquiera de los sustituyentes antes
mencionados que comprende un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2}
(metileno), ó CH (metino), que no está unido a un halógeno, a un
grupo SO ó SO_{2}, o a un átomo de N, O, ó S, está opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y -NR^{1}R^{2}.
En una realización específica de la presente
invención, R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo
heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o
a un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{8}, y los
grupos R^{3} antes citados, inclusive cualesquiera anillos
fusionados opcionales mencionados en lo que entecede, están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{8}.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, y los grupos
R^{3} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
grupos R^{8}.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{3} está
seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los grupos R^{3} antes
mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos
R^{8}.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{3} es
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos R^{8}.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales la siguiente porción
estructural del compuesto de fórmula 1
está seleccionada del grupo
compuesto
por
3-Metil-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
4-(Piridin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
4-(2-Metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
4-(Piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
4-(2-Metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
4-(4-Metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
4-(2-Metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
4-(Piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
4-(2-Metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
4-(Pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
4-(3-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
4-(5-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
4-(Piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
4-(3-Metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
4-(Piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino,
y
4-(1-Metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de
0 a 5.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-
C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5, en donde R^{9} está seleccionado de 3-piperidinilo y 4 -piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}.
C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5, en donde R^{9} está seleccionado de 3-piperidinilo y 4 -piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de
0 a 5.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-
C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5, en donde R^{9} está seleccionado de 3-piperidinilo y 4-piperidinilo (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R^{8}).
C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5, en donde R^{9} está seleccionado de 3-piperidinilo y 4-piperidinilo (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R^{8}).
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3, y m es un número entero de
0 a 3.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0
a 3, y en donde R^{13} es -NR^{1}R^{14}, en donde R^{14}
está seleccionado de -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
y -C(O)NR^{15}R^{7}.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0
a 3.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0
a 3, y en donde R^{13} es -NR^{1}R^{14}, en donde R^{14}
está seleccionado de -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
y -C(O)NR^{15}R^{7}.
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-
C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} o bien -(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3, R^{13} es -NR^{1}R^{14} ó -OR^{14}, R^{14} es R^{15}, R^{15} es R^{18}, y R^{18} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con -OR^{6}, -S(O)_{j}R^{6}, -NR^{6}R^{7},-NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN, -C(O)R^{6}, o halo.
C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} o bien -(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3, R^{13} es -NR^{1}R^{14} ó -OR^{14}, R^{14} es R^{15}, R^{15} es R^{18}, y R^{18} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con -OR^{6}, -S(O)_{j}R^{6}, -NR^{6}R^{7},-NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN, -C(O)R^{6}, o halo.
Compuestos preferidos específicos de la presente
invención incluyen los seleccionados del grupo compuesto por:
(\pm)-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida
(\pm)-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida
[3-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-Metoxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-2-metoxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
E-2-Etoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
1-Etil-3-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-urea;
(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
de ácido
piperazin-1-carboxílico;
(\pm)-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
de ácido
2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico;
2-Dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-metansulfonamida;
(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
de ácido isoxazol-5-
carboxílico;
carboxílico;
1-(1,1-Dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-3-etil-urea;
y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos
precedentes.
Esta invención se refiere también al uso de un
compuesto de fórmula 1, tal como ha sido definido antes, o de una
sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para fabricar
un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal. En una
realización de este uso, el crecimiento celular anormal es cáncer,
que incluye, pero sin estar limitado a ello, cáncer de pulmón,
cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza
o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de
ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de los tubos de
Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de
vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de
esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino,
cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea,
cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de
uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o
crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o
de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
renal, neoplasmas del sistema nervioso central (s.n.c.), linfoma
primario del s.n.c., tumores del eje espinal, glioma del tallo
cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más
de los cánceres precedentes. En otra realización de dicho método,
dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa
benigna, que incluye, pero sin estar limitada a ello, psoriasis,
hipertrofia prostática benigna, o restenosis.
Esta invención se refiere también al uso de un
compuesto de fórmula 1, tal como ha sido definido antes, o de una
sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación
con un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por
inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes,
anti-metabolitos, antibióticos intercaladores,
inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo
celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la
respuesta biológica, anticuerpos, agentes citotóxicos,
anti-hormonales y anti-andrógenos,
para fabricar un medicamento para tratar el crecimiento celular
anormal.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anormal
en un animal mamífero, inclusive un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula 1, tal como ha sido definido
antes, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,
que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha
composición, dicho crecimiento celular anormal es cáncer, que
incluye, pero sin estar limitado a ello, cáncer de pulmón, cáncer
óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o
cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de
ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de los tubos de
Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de
vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de
esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino,
cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides,
cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de
uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o
crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o
de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis
renal, neoplasmas del sistema nervioso central (s.n.c.), linfoma
primario del s.n.c., tumores del eje espinal, glioma del tallo
cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más
de los cánceres citados. En otra realización de dicha composición
farmacéutica, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad
proliferativa benigna, que incluye, pero sin estar limitada a ello,
psoriasis, hipertrofia prostática benigna, o restenosis.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anormal
en un animal mamífero, inclusive un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula 1, tal como ha sido definido
antes, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,
que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente
antitumoral seleccionado del grupo compuesto por inhibidores de la
mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos,
antibióticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento,
inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de
topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, agentes
anti-hormonales y
anti-andrógenos.
Esta invención se refiere también al uso de un
compuesto de fórmula 1, tal como ha sido definido antes, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para fabricar un
medicamento para tratar un trastorno asociado con la angiogénesis en
un animal mamífero, con inclusión de los seres humanos. Estos
trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma;
trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con
la edad, síndrome de histoplasmosis ocular presunta, y
neovascularización retinal por causa de retinopatía diabética
proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales
como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral
maligna, hipercalcemia por causa de tumores mestatáticos al hueso, y
osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides,
restenosis coronaria, y ciertas infecciones microbianas que incluyen
las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus,
hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella
pertussis, y Streptococcus del grupo A.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anormal
en un animal mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de
fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del
mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de
agentes anti-angiogenésicos, inhibidores de la
transducción de señal, y agentes antiproliferativos, cantidades que
en conjunto son eficaces para tratar dicho crecimiento celular
anormal y también el correspondiente segundo uso médico.
En los métodos y composiciones farmacéuticas
descritos en la presente memoria se pueden emplear agentes
anti-angiogenésicos, tales como inhibidores de
MMP-2 (metaloproteinasa de
matriz-2), inhibidores de MMP-9
(metaloproteinasa de matriz-9), e inhibidores de
COX-II (ciclo-oxigenasa II), en
conjunción con un compuesto de fórmula 1. Los ejemplos de
inhibidores de COX-II útiles incluyen
CELEBREX^{TM} (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Se describen
ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas de matriz útiles, en
los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO
96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente
europea nº 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la
solicitud de patente europea nº 99308617.2 (presentada el 29 de
octubre de 1999), los documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de
febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO
98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado
el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de
1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), la
publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de
1994), la publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de
julio de 1999), los documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo
de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO
99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999, WO 99/29667 (publicado
el 17 de junio de 1999), la solicitud internacional PCT nº
PCT/IB98/01113 (presentada el 17 de junio de 1999), la solicitud de
patente europea nº 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999),
la solicitud de patente británica número 9912961.1 (presentada el 3
de junio de 1999), la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/148.464
(presentada el 12 de agosto de 1999), la patente de EE.UU. 5.863.949
(concedida el 26 de enero de 1999), la patente de EE.UU. 5.861.510
(concedida el 19 de enero de 1999), y la publicación de patente
europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos los cuales
son incorporados en su totalidad en la presente memoria por
referencia. Los inhibidores de MMP-2 y de
MMP-9 preferidos son los que tienen escasa o ninguna
actividad inhibidora de MMP-1. Son más preferidos
aquellos que inhiben MMP-2 y/o MMP-9
de manera selectiva respecto a otras metaloproteinasas de matriz (es
decir, MMP-1, MMP-3,
MMP-4, MMP-5, MMP-6,
MMP-7, MMP-8,
MMP-10, MMP-11,
MMP-12, y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
MMP útiles en combinación con los compuestos de la presente
invención son: AG-3340, RO 32-3555,
RS 13-0830, y los compuestos enumerados en la
siguiente lista:
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-ciclopentil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida de ácido
3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico
hidroxiamida de ácido
(2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
hidroxiamida de ácido
4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-ciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida de ácido
4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
hidroxiamida de ácido
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
hidroxiamida de ácido
(2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1-hidroxicarbamoíl-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(4-hidroxicarbamoíl-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico;
hidroxiamida de ácido
3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;
hidroxiamida de ácido
3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;
e
hidroxiamida de ácido
3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
y sales, solvatos y profármacos
farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos.
Los compuestos de fórmula 1, y las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser
empleados también en combinación con inhibidores de transducción de
señal, tales como agentes que pueden inhibir respuestas a EGFR
(siglas inglesas de receptor de factor de crecimiento epidérmico),
tales como anticuerpos contra EGFR, anticuerpos contra EFG, y
moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (siglas
inglesas de factor de crecimiento endotélico vascular); e
inhibidores de receptor de erbB2, tales como moléculas orgánicas o
anticuerpos que se fijan al receptor de erbB2, por ejemplo
HERCEPTIN^{TM} (Genentech, Inc., de South San Francisco,
California, EE.UU.).
Están descritos inhibidores de EGFR en, por
ejemplo, los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de
1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434
(publicado el 22 de enero de 1998), y la patente de EE.UU. 5.747.498
(concedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes inhibidores de EGFR
incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, los anticuerpos
monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (ImClone System
Incorporated, de New York, New York, EE.UU.), los compuestos
ZD-1839 (Astra-Zeneca),
BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim),
MDX-447 (Medarex Inc., de Annandale, New Jersey,
EE.UU.), y OLX-103 (Merck & Co., de Withehouse
Station, New Jersey, EE.UU.), VRCTC-310 (Ventech
Research) y toxina de fusión de EGF (Seragen Inc., de Hopkinton,
Massachusetts, EE.UU.).
También se pueden combinar inhibidores de VEGF,
por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen
Inc., de South San Francisco, California, EE.UU.), con un compuesto
de fórmula 1. Están descritos inhibidores de VEGF, por ejemplo, en
el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la
solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo
de 1999), los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de
1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente
de EE.UU. 5.834.504 (concedida el 10 de noviembre de 1998), el
documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la
patente de EE.UU. 5.883.113 (concedida el 16 de marzo de 1999), la
patente de EE.UU. 5.886.020 (concedida el 23 de marzo de 1999), la
patente de EE.UU. 5.792.783 (concedida el 11 de agosto de 1998), los
documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO
97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596
(publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de
diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998),
WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999), y WO 98/02437
(publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales quedan
incorporados en su totalidad en la presente memoria por referencia.
Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF están
constituidos por IM862 (Cytran Inc., de Kirkland, Washington,
EE.UU.); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de
Genentech, Inc., de South San Francisco, California, EE.UU.); y
Angiozyme, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado,
EE.UU.) y Chiron (Emeryville, California, EE.UU.).
Pueden administrarse inhibidores de receptor de
erbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), y
los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex
Pharmaceuticals Inc, de The Woodlands, Texas, EE.UU.) Y
2B-1 (Chiron), en combinación con un compuesto de
fórmula 1. Estos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en los
documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO
99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado
el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de
1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970
(publicado el 27 de julio de 1995), la patente de EE.UU. 5.587.458
(concedida el 24 de diciembre de 1996), y la patente de EE.UU.
5.877.305 (concedida el 2 de marzo de 1999), cada uno de los cuales
queda incorporado en su totalidad en la presente memoria por
referencia. También están descritos inhibidores de receptor de
erbB2, útiles en la presente invención, en la solicitud provisional
de EE.UU. número 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999, y en
la solicitud provisional de EE.UU. número 60/117.346, presentada el
27 de enero de 1999, ambas las cuales quedan incorporadas en su
totalidad en la presente, por referencia.
Otros agentes antiproliferativos que pueden ser
empleados con los compuestos de la presente invención incluyen
inhibidores de la enzima
farnesil-protein-transferasa, e
inhibidores de la tirosina-cinasa de receptor de
PDGFr, que incluyen los compuestos descritos y reivindicados en las
siguientes solicitudes de patente de EE.UU.: 09/221946 (presentada
el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre
de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930
(presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de
mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999), y
09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos
descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes
provisionales de patente de EE.UU: 60/168207 (presentada el 30 de
noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de
1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217
(presentada el 30 de noviembre de 1999), y 60/200834 (presentada el
1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patente y
solicitudes de patente provisional antes citadas quedan incorporadas
en su totalidad en la presente memoria por referencia.
Un compuesto de fórmula 1 puede ser empleado
también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular
anormal o el cáncer, que incluyen, pero sin estar limitados a los
mismos, agentes capaces de intensificar las respuestas inmunes
antitumorales, tales como anticuerpos contra CTLA4 (antígeno
linfocítico citotóxico 4) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4;
y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de
farnesil-protein-transferasa, por
ejemplo los inhibidores de
farnesil-protein-transferasa
descritos en las referencias citadas en la sección
"Antecedentes" más arriba. Los anticuerpos contra CTLA4
específicos que pueden ser empleados en la presente invención
incluyen los descritos en la solicitud provisional de EE.UU.
60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998), que queda
incorporada en su totalidad en la presente memoria por
referencia.
La expresión "crecimiento celular anormal",
tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique
otra cosa, se refiere a un crecimiento celular que es independiente
de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de la
inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de:
(1) células tumorales (tumores) que proliferan expresando una
tirosina-cinasa mutada o
sobre-expresando una tirosina-cinasa
de receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades
proliferativas en las cuales se produce activación de
tirosina-cinasa aberrante; (4) cualesquiera tumores
que proliferan por medio de tirosina-cinasas de
receptor; (5) cualesquiera tumores que proliferan por medio de la
activación de serina/treonina-cinasas aberrantes; y
(6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas
en las cuales se produce activación de
serina/treonina-cinasas aberrantes.
El término "tratar", tal como se emplea en
la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, significa
invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir, el trastorno
o estado al cual se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal
trastorno o estado. El término "tratamiento", tal como se
emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa,
se refiere al acto de tratar, tal como se acaba de definir
inmediatamente arriba el término "tratar".
El término "halo", tal como se emplea en la
presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye
fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro y
cloro.
El término "alquilo", tal como se emplea en
la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye
radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos
lineales, cíclicos (que incluyen restos mono- o multicíclicos), o
restos ramificados. Se entiende que para que dicho grupo alquilo
incluya restos cíclicos, debe contener al menos tres átomos de
carbono.
El término "cicloalquilo", tal como se
emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa,
incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen
restos cíclicos (que incluyen restos mono- o multicíclicos).
El término "alquenilo", tal como se emplea
en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye
grupos alquilo, tales como han sido definidos antes, que tienen al
menos un enlace doble carbono-carbono.
El término "alquinilo", tal como se emplea
en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye
grupos alquilo, tales como han sido definidos antes, que tienen al
menos un enlace triple carbono-carbono.
El término "arilo", tal como se emplea en la
presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la
eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "alcoxi", tal como se emplea en
la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye
grupos -O-alquilo, en donde alquilo es tal como ha
sido definido arriba.
El término "heterocíclico de 4 a 10
miembros", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos
que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y
no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados
cada uno de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a
10 átomos en su sistema anular. Los grupos heterocíclicos no
aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema
anular, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al
menos 5 átomos en su sistema anular. Los grupos heterocíclicos
incluyen sistemas anulares benzo-fusionados y
sistemas anulares sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo
de grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de
azetidina). Un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 miembros es
tiazolilo, y un ejemplo de grupo heterocíclico de 10 miembros es
quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos:
pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrahidro-piranilo, tetrahidrotiopiranilo,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo,
azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo,
tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo,
dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos
heterocíclicos aromáticos: piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo,
pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
quinolilo, isoquinolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo,
triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos precedentes, en tanto
que derivados de los compuestos enumerados más arriba, pueden estar
unidos a través de C o a través de N, cuando ello es posible. Por
ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser
pirrol-1-ilo (unido a través de N) o
pirrol-3-ilo (unido a través de
C).
La abreviatura "Me" significa metilo,
"Et" significa etilo, y "Ac" significa acetilo.
Tal como se ha indicado antes, en la definición
de X^{1} que figura más arriba, los restos
-(CR^{1}R^{2})_{m}- y
(CR^{16}R^{17})_{k}, y otros restos similares, pueden
variar en su definición de R^{1}, R^{2}, R^{16} y R^{17}
para cada iteración del subíndice (es decir, m, k, etc.) superior a
1. Así, -(CR^{1}R^{2})_{m}- puede incluir
-CH_{2}C(Me)(Et)- cuando m es 2.
La frase "sal o sales farmacéuticamente
aceptables", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos
que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos
que pueden estar presentes en los compuestos de la presente
invención. Los compuestos de la presente invención que tienen
naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con
diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden ser
empleados para preparar sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son
aquellos que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es
decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables,
tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato,
sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato,
lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato,
p-toluensulfonato, y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto
básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los
ácidos arriba mencionados.
Los compuestos de la presente invención que
tienen naturaleza ácida pueden formar sales con bases, con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metal alcalino o alcalinotérreo y, en
particular, las sales de calcio, de magnesio, de sodio y de potasio
de los compuestos de la presente invención.
Algunos grupos funcionales contenidos en los
compuestos de la presente invención pueden haber sido reemplazados
por grupos bioisostéricos, es decir, grupos que tienen requisitos
espaciales o electrónicos similares a los del grupo primitivo, pero
que presentan propiedades fisicoquímicas o de otro tipo diferentes o
mejoradas. Los ejemplos adecuados apropiados son bien conocidos por
los especialistas en la técnica, e incluyen, pero sin estar
limitados a ellos, los restos descritos en Patini y otros, Chem.
Rev. 1996, 96, 3147-3176, y en las referencias allí
citadas.
Los compuestos de la presente invención poseen
centros asimétricos y, por tanto, se presentan en diferentes formas
enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere al empleo
de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de
la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las
composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puedan
emplearlos o contenerlos. Los compuestos de fórmula 1 pueden
presentarse también como tautómeros. Esta invención se refiere al
empleo de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos.
La presente invención incluye también compuestos
isotópicamente marcados, y las sales, solvatos y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los
enumerados en la fórmula 1 salvo por el hecho de que uno o más
átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica
o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se
encuentra usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que
pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y
cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl,
respectivamente. Se encuentran dentro del alcance de esta invención
los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos,
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de
dichos profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/u
otros isótopos de otros átomos. Algunos compuestos isotópicamente
marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los
cuales están incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco o
sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir con ^{3}H, y
con carbono-14, es decir ^{14}C, son
particularmente preferidos por su facilidad de preparación y
detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados
tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo una vida media in vivo incrementada,
o requisitos de dosificación disminuidos, y, por tanto, puede ser
preferida en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente
marcados de fórmula 1 de esta invención y profármacos de los mismos
pueden ser preparados en general llevando a cabo los procedimientos
descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que
figuran más adelante, reemplazando un reactivo sin marcar
isotópicamente por, en lugar del mismo, un reactivo isotópicamente
marcado, fácilmente
disponible.
disponible.
Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos
amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden ser convertidos en
profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los cuales un
residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por
ejemplo tres o cuatro) restos de aminoácido, está unida
covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino,
hidroxi o carboxílico libre de compuestos de fórmula 1. Los restos
de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos que se presentan en la
naturaleza, comúnmente designados por símbolos de tres letras, pero
no están limitados a los mismos, e incluyen también
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y sulfona de metionina. También están
comprendidos tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los
grupos carboxilo libres pueden estar derivatizados como amidas o
ésteres alquílicos. Los grupos hidroxilo libres pueden ser
derivatizados empleando grupos que incluyen, pero sin estar
limitados a los mismos, hemisuccinatos, ésteres de fosfato,
dimetilamino-acetatos, y
fosforiloximetiloxicarbonilos, tal como está bosquejado en
Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115.
También están incluidos los profármacos de carbamato de grupos
hidroxi y amino, así como los profármacos de carbonato, ésteres de
sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. También se
encuentra comprendida la derivatización de grupos hidroxi en forma
de éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en los
cuales el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente
sustituido con grupos que incluyen, pero sin estar limitados a los
mismos, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en los
cuales el grupo acilo es un éster de aminoácido tal como se ha
descrito antes. Profármacos de este tipo están descritos en J.
Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres pueden
estar derivatizadas también como amidas, sulfonamidas o
fosfonamidas. Todos estos restos de profármaco pueden incorporar
grupos que incluyen, pero sin estar limitados a las mismas,
funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.
Esquema
1
En la patente de EE.UU. 5.747.498 (concedida el 5
de mayo de 1998), la solicitud de patente de EE.UU. de número de
serie 08/953078 (presentada el 17 de octubre de 1997), los
documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO
98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 96/40142 (publicado
el 19 de diciembre de 1996), WO 96/09294 (publicado el 6 de marzo de
1996), WO 97/03069 (publicado el 30 de enero de 1997), WO 95/19774
(publicado el 27 de julio de 1995), y WO 97/13771 (publicado el 17
de abril de 1997) se proporcionan métodos sintéticos generales a los
que se puede recurrir para preparar los compuestos de la presente
invención. Se indican procedimientos adicionales en las solicitudes
de patente de EE.UU. números 09/488.350 (presentada el 20 de enero
de 2000) y 09/488.378 (presentada el 20 de enero de 2000). Las
patentes y solicitudes de patente antes citadas quedan incorporadas
en su totalidad en la presente memoria por referencia. Algunos
materiales de partida pueden ser preparados de acuerdo con métodos
familiares para los especialistas en la técnica, y pueden efectuarse
algunas modificaciones sintéticas de acuerdo con métodos familiares
para los especialistas en la técnica. Un procedimiento estándar para
preparar 6-yodoquinazolinona aparece en Stevenson,
T.M., Kazmierczak, F., Leonard, N.J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5,
página 616. En Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A., Syn. Comm. 1981,
11, 7, página 513, se describen copulaciones de ácidos borónicos
catalizadas por paladio. En Heck y otros, Organic Reactions, 1982,
27, 345 o en Cabri y otros, en Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2, se
describen copulaciones de Heck catalizadas por paladio. Para
ejemplos de la copulación, catalizada por paladio, de alquinos
terminales a haluros de arilo véase Castro y otros, J. Org. Chem.
1963, 28, 3136 o Sonogashira y otros, Synthesis, 1977, 777. La
síntesis de alquinos terminales puede ser realizada empleando
aldehídos adecuadamente sustituidos/protegidos, tal como se describe
en Colvin, E.W.J. y otros, Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869;
Gilbert, J.C. y otros, J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske , J.R. y
otros, Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. y otros, J. Chem.
Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; Trost, B.M., J. Amer. Chem. Soc.,
119, 4, 1997, 698; o bien Marshall, J.A. y otros, J. Org. Chem.,
62, 13, 1997, 4313.
De manera alternativa, se pueden preparar
alquinos terminales mediante un procedimiento en dos pasos. En
primer lugar, la adición del anión de litio de
TMS(trimetilsilil)-acetileno a un aldehído
adecuadamente sustituido/protegido, tal como se describe en
Nakatani, K., y otros, Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. Después se
puede emplear la desprotección subsiguiente mediante una base para
aislar el alquino terminal intermedio tal como se describe en
Malacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813; o White, J.D. y otros,
Tet. Lett., 31, 1, 1990, 59.
Los materiales de partida cuya síntesis no está
descrita específicamente en lo que antecede, o bien están
disponibles comercialmente, o bien pueden ser preparados empleando
métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
En cada una de las reacciones descritas o
ilustradas en los Esquemas anteriores, la presión no es crítica, a
menos que se indique otra cosa. Generalmente son aceptables
presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5
atmósferas, y por conveniencia se prefiere la presión ambiente, es
decir, aproximadamente 1 atmósfera.
Haciendo referencia al Esquema 1 anterior, el
compuesto de fórmula 1 puede ser preparado por copulación del
compuesto de fórmula D en la cual R^{4} y R^{5} son tales como
han sido definidos más arriba, con una amina de fórmula E en la cual
R^{1},R^{3} y R^{11} son tales como han sido definidos más
arriba, en un disolvente anhidro, en particular un disolvente
seleccionado de DMF (N,N-dimetilformamida), DME
(etilenglicoldimetil-éter), DCE (dicloroetano), y t-butanol,
y fenol, o una mezcla de los disolventes antes citados, a una
temperatura dentro del intervalo de aproximadamente
50-150ºC, durante un período de tiempo que abarca de
1 hora a 48 horas. Las heteroariloxianilinas de fórmula E pueden ser
preparadas mediante métodos conocidos por los especialistas en la
técnica, por ejemplo mediante la reducción de los correspondientes
intermedios nitro. La reducción de grupos nitro aromáticos puede
llevarse a cabo mediante métodos bosquejados por Brown, R.K.,
Nelson, N.A., J. Org. Chem. 1954, página 5149; Yuste, R., Saldana,
M., Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, página 147; o en el documento
WO 96/09294, antes citado. Los derivados de
heteroariloxi-nitrobenceno adecuados pueden ser
preparados a partir de precursores de halonitrobenceno por
desplazamiento nucleófilo del haluro con un alcohol apropiado, tal
como se describe en Dinsmore, C.J. y otros, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. y otros, Synth. Commun., 20, 18,
1990, 2855; o Brunelle, D.J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383. Se
pueden preparar compuestos de fórmula E en la cual R^{1} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, mediante aminación
reductora de la anilina precursora con R^{1}CH(O). El
compuesto de fórmula D puede ser preparado tratando un compuesto de
fórmula C, en donde Z^{1} es un grupo activante, tal como bromo,
yodo, -N_{2}, u -OTf (que es -OSO_{2}CF_{3}), o bien el
precursor de un grupo activante tal como NO_{2}, NH_{2} u OH,
con un coparticipante en la copulación, tal como un alquino
terminal, alqueno terminal, haluro de vinilo,
vinil-estannano, vinil-borano,
alquil-borano, o un reactivo de
alquil-zinc o de alquenil-zinc. El
compuesto de fórmula C puede ser preparado tratando un compuesto de
fórmula B con un reactivo clorante tal como POCl_{3}, SOCl_{2} ó
ClC(O)C(O)Cl/DMF en un disolvente
halogenado, a una temperatura que abarca desde aproximadamente 60ºC
hasta 150ºC, durante un período de tiempo que abarca de
aproximadamente 2 horas a 24 horas. Los compuestos de fórmula B
pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula A en la
cual Z^{1} es tal como se ha descrito anteriormente y Z^{2} es
NH_{2}, alcoxi C_{1}-C_{6} u OH, de acuerdo
con uno o más procedimientos descritos en el documento WO 95/19774
antes citado.
Cualquier compuesto de fórmula 1 puede ser
convertido en otro compuesto de fórmula 1 mediante manipulaciones
corrientes en el grupo R^{4}. Estos métodos son conocidos por los
especialistas en la técnica e incluyen a) eliminación de un grupo
protector mediante métodos bosquejados en T.W., Greene y P.G.M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition,
John Wiley and Sons, New York, 1991; b) desplazamiento de un grupo
lábil (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con una amina primaria o
secundaria, un tiol o un alcohol, para formar una amina secundaria o
terciaria, un tioéter o un éter, respectivamente; c) tratamiento de
carbamatos de fenilo (o de fenilo sustituido) con aminas primarias o
secundarias para formar las ureas correspondientes, tal como se
describe en Thavonekham, B. y otros, Synthesis (1977), 10,
página 1189; d) reducción de alcoholes propargílicos u
homopropargílicos, o aminas primarias protegidas con
N-BOC, para dar los correspondientes derivados
E-alílicos o E-homoalílicos,
mediante tratamiento con hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio
(Red-Al), tal como se describe en Denmark, S.E.,
Jones, T.K., J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597, o
van Benthem, R.A.T.M., Michels, J.J., Speckamp, W.N., Synlett
(1994), 368-370; e) reducción de alquinos a los
correspondientes derivados de Z-alqueno mediante
tratamiento con hidrógeno gas y un catalizador de paladio, tal como
está descrito en Tomassy, B. y otros, Synth. Commun. (1998),
28, página 1201; f) tratamiento de aminas primarias y
secundarias con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado
activado de ácido carboxílico), cloroformiato de alquil/arilo, o
cloruro de sulfonilo, para proporcionar la urea, la amida, el
carbamato o la sulfonamida correspondientes; g) aminación reductora
de una amina primaria o secundaria empleando R^{1}CH(O); y
h) tratamiento de alcoholes con un isocianato, cloruro de ácido (u
otro derivado activado de ácido carboxílico), cloroformiato de
alquil/arilo, o cloruro de sulfonilo, para proporcionar el
carbamato, el éster, el carbonato, o el éster de ácido sulfónico
correspondientes.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoisoméricas
pueden ser separadas en sus diastereoisómeros individuales sobre la
base de sus diferencias físico-químicas, por medios
conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo mediante
cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden
ser separados convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla
de diastereómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo
apropiado (por ejemplo un alcohol), separando los diastereómeros, y
convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros
individuales para dar los enantiómeros puros correspondientes. Todos
estos isómeros, inclusive las mezclas de diastereómeros y los
enantiómeros puros, son considerados parte de la invención.
Los compuestos de fórmula 1 que tienen naturaleza
básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con
diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben
ser farmacéuticamente aceptables para ser administradas a animales,
a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto
de fórmula 1 a partir de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertir esta
última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un
reactivo alcalino, y subsiguientemente convertir esta base libre en
una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales
por adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se
preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal
como metanol o etanol. Evaporando cuidadosamente el disolvente, se
obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal ácida deseada puede
ser precipitada también a partir de una solución de la base libre en
un disolvente orgánico, añadiendo a la solución un ácido mineral u
orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula 1 que tienen naturaleza
ácida pueden formar sales básicas con diversos cationes
farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen
las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, y en
particular las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales son
preparadas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que
son utilizadas como reactivos para preparar las sales de base,
farmacéuticamente aceptables, son aquellas que forman sales de base,
no tóxicas, con los compuestos ácidos de fórmula 1. Estas sales de
base no tóxicas incluyen las derivadas de cationes
farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y
magnesio, etc. Estas sales pueden ser preparadas fácilmente tratando
los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que
contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y
evaporando después a sequedad la solución resultante,
preferentemente bajo presión reducida. De manera alternativa,
también pueden ser preparadas mezclando juntas soluciones en
alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal
alcalino deseado, y evaporando después a sequedad la solución
resultante, de la misma manera que antes. En cualquier caso se
emplean preferentemente cantidades estequiométricas de reactivos,
para asegurar que se completa la reacción y se obtiene un
rendimiento máximo del producto final deseado. Puesto que un único
compuesto de la presente invención puede incluir más de un resto
ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden
incluir mono-, di- o tri-sales en un único
compuesto.
Los compuestos de la presente invención son
potentes inhibidores de la familia erbB de
tirosina-cinasas de proteínas oncogénicas y
proto-oncogénicas, en particular erbB2, y por tanto
están todos adaptados al uso terapéutico como agentes
antiproliferativos (por ejemplo anticancerosos) en animales
mamíferos, en particular seres humanos. En particular, los
compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y
tratamiento de diversos trastornos hiperproliferativos en el ser
humano tales como tumores malignos y benignos de hígado, de riñón,
de vejiga, de mama, gástricos, de ovario, colorrectales, de
próstataa, de páncreas, de pulmón, de vulva, de tiroides, carcinomas
hepáticos, sarcomas, glioblastomas, de cabeza y cuello, y otros
estados hiperplásicos tales como hiperplasia benigna de la piel (por
ejemplo psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo
BPH). Además, se espera que un compuesto de la presente invención
pueda poseer actividad contra un abanico de leucemias y afecciones
linfoideas malignas.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles también en el tratamiento de trastornos adicionales en
los cuales estén implicadas interacciones de ligando/receptor de
expresión aberrante, o activación o sucesos de señalización
relacionados con diversas tirosina-cinasas de
proteína. Estos trastornos pueden incluir los de naturaleza
neuronal, glial, astrocital, hipotalámica y glandular de otro tipo,
macrofágica, epitelial, estromal, y blastocélica, en los cuales esté
implicada la función, expresión, activación o señalización
aberrantes de las tirosina-cinasas de erbB. Además,
los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad
terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e
inmunológicos que impliquen tirosina-cinasas, tanto
identificadas como aún no identificadas, que son inhibidas por los
compuestos de la presente invención.
La actividad in vitro de los compuestos de
fórmula 1 puede ser determinada mediante el siguiente
procedimiento.
El ensayo de cinasa de c-erbB2 es
similar al descrito con anterioridad en Schrang y otros, Anal.
Biochem. 211, 1993, página 233-239. Se recubren
placas de 96 pocillos Nunc MaxiSorb mediante incubación durante una
noche a 37ºC con 100 ml por pocillo de poli(Glu,Tyr) 4:1
(PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EE.UU.) 0,25 mg/ml en PBS
(solución salina tamponada con fosfato). Se elimina mediante
aspiración el PGT en exceso, y se lava tres veces la placa con
tampón de lavado (Tween 20 al 0,1% en PBS). La reacción con cinasa
se lleva a cabo en 50 ml de HEPES 50 mM (pH 7,5) que contiene
cloruro de sodio 125 mM, cloruro de magnesio 10 mM, ortovanadato de
sodio 0,1 mM, ATP 1 mM, dominio intracelular c-erbB2
0,48 mg/ml (24 ng/pocillo). El dominio intracelular de la
tirosina-cinasa erbB2 (aminoácidos
674-1255) está expresado como una proteína de fusión
GST en Baculovirus, y se ha purificado mediante fijación a y elución
desde perlas revestidas con glutatión. Se añade el compuesto en DMSO
(dimetilsulfóxido) para proporcionar una concentración final en DMSO
de aproximadamente 2,5%. La fosforilación fue iniciada mediante la
adición de ATP (trifosfato de adenosina), y tuvo lugar durante 6
minutos a temperatura ambiente, con agitación constante. Se hace
terminar la reacción con cinasa mediante aspiración de la mezcla de
reacción y lavado subsiguiente con tampón de lavado (véase más
arriba). Se mide la PGT fosforilada tras 25 minutos de incubación
con 50 ml por pocillo de anticuerpo antifosfotirosina PY54 conjugado
con HRP (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY, EE.UU.), diluido hasta
una concentración de 0,2 mg/ml en tampón de bloqueo (BSA (albúmina
de suero de bovino) al 3% y Tween 20 al 0,05% en PBS). Se elimina el
anticuerpo mediante aspiración, y se lava la placa 4 veces con
tampón de lavado. La señal colorimétrica es desarrollada mediante la
adición de sustrato de peroxidasa TMB Microwell Peroxidase substrate
(Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD, EE.UU.), 50 ml por pocillo,
y detenida mediante la adición de ácido sulfúrico 0,09M, 50 ml por
pocillo. La fosfotirosina es estimada mediante la medida de la
absorbancia a 450 nm. En el caso de los testigos, la señal es
típicamente 0,6-1,2 unidades de absorbancia, con
ausencia esencial de fondo en pocillos sin el sustrato de PGT, y es
proporcional al tiempo de incubación durante 10 minutos. Los
inhibidores fueron identificados por la disminución de señal
respecto a pocillos sin inhibidor, y se determinaron los valores de
CI_{50}, correspondientes a la concentración de compuesto
requerida para una inhibición de 50%. Los compuestos ejemplificados
en la presente memoria que corresponden a la fórmula 1 tienen
valores de CI_{50} <10 \muM frente a cinasa de erbB2.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula 1 puede ser determinada a través del grado de inhibición del
crecimiento tumoral por causa de un compuesto de prueba, en
comparación con un testigo. Los efectos inhibidores del crecimiento
tumoral debidos a diversos compuestos son medidos de acuerdo con el
método de Corbett, T.H. y otros, "Tumor Induction Relationships in
Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for
Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer
Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett, T.H. y otros,
"A Mouse Colon-tumor Model for Experimental
Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)'', 5,
169-186 (1985), con ligeras modificaciones. Se
inducen tumores en el flanco derecho mediante la inyección
subcutánea (sc) de 1-5 millones de células tumorales
cultivadas en fase logarítmica (células FRE-ErbB2 de
ratón o células de carcinoma de ovario humano
SK-OV3) suspendidas en 0,1 ml de medio RPMI 1640.
Después de que ha transcurrido un tiempo suficiente para que los
tumores se hagan palpables (tamaño 100-150 mm^{3}/
diámetro 5-6 mm), se trata a los animales de
experimentación (ratones hembra atímicos) con compuesto de prueba
(formulado en una concentración de 10 a 15 mg/ml en Gelucire 5)
mediante administración por vía intraperitoneal (ip) o por vía oral
(po), una o dos veces al día, durante 7 a 10 días consecutivos. Para
determinar un efecto antitumoral, se mide el tumor en milímetros con
un calibre Vernier a lo largo de dos diámetros, y se calcula el
tamaño del tumor (en mm^{3}) empleando la fórmula: tamaño del
tumor (mm^{3}) = largo x [ancho]^{2})/2, de acuerdo con
los métodos de Geran, R.I. y otros, "Protocols for Screening
Chemical Agents and Natural Products Against Tumors and Other
Biological Systems", tercera edición, Cancer Chemother.
Rep, 3, 1-104 (1972). Los resultados son
expresados como tanto por ciento de inhibición, de acuerdo con la
fórmula: inhibición (%) = (TuW_{testigo} -
TuW_{prueba})/TuW_{testigo} x 100%. El lugar de implante del
tumor en el flanco proporciona efectos de dosis/respuesta
reproducibles para una variedad de agentes quimioterapéuticos, y el
método de medida (diámetro del tumor) es un método fiable para
evaluar las velocidades de crecimiento del tumor.
La administración de los compuestos de la
presente invención (denominados en lo sucesivo "compuesto o
compuestos activos") puede llevarse a cabo por cualquier método
que permita el suministro de los compuestos al lugar de acción.
Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales, la
inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o la infusión), la vía tópica y la
administración rectal.
La cantidad de compuesto activo administrado
dependerá del sujeto que está siendo tratado, de la gravedad del
trastorno o estado, de la vía de administración, de la disposición
del compuesto, y de la discreción del médico prescriptor. Sin
embargo, una dosis eficaz se sitúa en el intervalo de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso
corporal y por día, con preferencia aproximadamente 1 a
aproximadamente 35 mg por kg de peso corporal y por día, en una
dosis única o en dosis divididas. Para una persona de 70 kg, esto
ascendería a aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 7 g/día, con
preferencia aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En
algunos casos pueden ser más adecuados niveles de dosificación por
debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras
que en otros casos pueden emplearse dosis aún más elevadas sin
provocar ningún efecto secundario nocivo, siempre que estas dosis
superiores sean primeramente divididas en varias dosis pequeñas para
administrar a lo largo del día.
El compuesto activo puede ser aplicado como una
terapia única, o bien puede implicar otra u otras más sustancias
antitumorales, por ejemplo las seleccionadas de, por ejemplo,
inhibidores de la mitosis, por ejemplo vinblastina; agentes
alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatino y
ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo
5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e
hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos
descritos en la solicitud de patente europea número 239362 tales
como ácido
N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico;
inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo
celular; antibióticos intercaladores, por ejemplo adriamicina y
bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y agentes
anti-hormonales, por ejemplo antiestrógenos tales
como Nolvadex^{TM} (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos
tales como Casodex^{TM}
(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida).
Este tratamiento conjunto puede conseguirse gracias a la
administración dosificada simultánea, secuencial o separada de los
componentes individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede encontrarse,
por ejemplo, en una forma adecuada para la administración por vía
oral, por ejemplo en forma de un comprimido, cápsula, píldora,
polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión,
para la inyección parenteral como una solución, suspensión o
emulsión estéril, para la administración por vía tópica en forma de
una pomada o crema, o para la administración por vía rectal en forma
de un supositorio. La composición farmacéutica puede encontrarse en
formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración
única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica
incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un
compuesto de acuerdo con la invención en calidad de ingrediente
activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o
farmacéuticos, vehículos, coadyuvantes, etc.
Las formas ilustrativas para la administración
por vía parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuestos
activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo soluciones
acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Estas formas de
dosificación pueden estar adecuadamente tamponadas, si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes inertes o cargas, agua y diversos disolventes orgánicos.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener
ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes,
excipientes y similares. Así, para la administración por vía oral
pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes,
tales como ácido cítrico, junto con diversos desintegrantes tales
como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con
agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma laca. De
manera adicional, para los fines de la compresión son a menudo
útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio,
laurilsulfato de sodio, y talco. En cápsulas de gelatina blanda o
dura, rellenas, se pueden emplear también composiciones sólidas de
un tipo similar. Los materiales preferidos para ello incluyen
lactosa o azúcar de leche, y polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la
administración por vía oral, el compuesto activo de las mismas puede
estar combinado con diversos agentes edulcorantes o saborizantes,
materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o
agentes suspensionantes, junto con diluyentes tales como agua,
etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los
mismos.
Son conocidos, o serán evidentes para los
especialistas en la técnica, métodos para preparar diversas
composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto
activo. En cuanto a ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, EE.UU., 15ª
edición (1975).
Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan
a continuación ilustran adicionalmente y ejemplifican los compuestos
de la presente invención, y métodos para preparar tales compuestos.
Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está
limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y
preparaciones. En los ejemplos que siguen, las moléculas con un
único centro quiral existen como una mezcla racémica, a menos que se
indique otra cosa. Las moléculas con dos o más centros quirales
existen, a menos que se indique otra cosa, como una mezcla racémica
de diastereómeros. Mediante métodos conocidos por los especialistas
en la técnica se pueden obtener enantiómeros/diastereómeros
individuales.
Cuando se cita la cromatografía HPLC en las
preparaciones y ejemplos que siguen, las condiciones generales
empleadas, a menos que se indique otra cosa, son las siguientes. La
columna empleada es una columna ZORBAX^{TM} RXC18 (fabricada por
Hewlett Packard) con una longitud de 150 mm y un diámetro interior
de 4,6 mm. Las muestras se eluyen en un sistema Hewlett Packard
1100. Se emplea un método de disolvente en gradiente haciendo pasar
de 100 por ciento de tampón de acetato de amonio / ácido acético
(0,2 M) a 100 por cien de acetonitrilo en el transcurso de 10
minutos. El sistema pasa después a un ciclo de lavado con 100 por
cien de acetonitrilo durante 1,5 minutos y después 100 por cien de
solución tampón durante 3 minutos. El caudal durante este período es
constante, de 3 ml/
minuto.
minuto.
En los siguientes ejemplos y preparaciones,
"Et" significa etilo, "AC" significa acetilo, "Me"
significa metilo, "ETOAC" o "ETOAc" significa acetato de
etilo, "THF" significa tetrahidrofurano, y "Bu" significa
butilo.
Método
A
Ester t-butílico de ácido
4-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-piperidin-1-carboxílico:
Se agitó a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, durante 2 horas,
una mezcla de éster t-butílico de ácido
4-etinil-piperidin-1-carboxílico
(1,12 g, 5,35 mmol),
4-cloro-6-yodoquinazolina
(1,35 g, 4,65 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(0,16 g, 0,23 mmol), yoduro de cobre(I) (0,044 g, 0,23 mmol)
y diisopropil-amina (0,47 g, 4,65 mmol) en THF
anhidro (20 ml). Tras concentrar, se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con NH_{4}Cl acuoso y con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para
proporcionar el producto crudo como un aceite pardo. La purificación
mediante columna de gel de sílice, empleando EtOAc al 20% en hexano
proporcionó 1,63 g (94%) de compuesto del título como un aceite
pegajoso amarillo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H),
1,67-1,75 (m, 2H), 1,87-1,92 (m,
2H), 2,84 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,78 (d ancho,
2H), 7,88 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).
[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina:
Se mezclaron éster t-butílico de ácido
4-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-piperidin-1-carboxílico
(80 mg, 0,21 mmol) y
3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamina
(43 mg, 0,21 mmol) en t-butanol (1 ml) y dicloroetano (1 ml),
y se calentaron a 90ºC, durante 20 minutos, en un vial
herméticamente cerrado. Se enfrió la reacción y se hizo burbujear
HCl (gas) a través de la misma durante 5 minutos. Después se añadió
EtOAc, con lo cual se produjo un precipitado amarillo. Se recogió el
precipitado y se secó, para proporcionar el producto deseado
[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina
como un sólido amarillo (96 mg, 95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2,01 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,20 (m, 2H),
3,45 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,75 (dd, 3H, J1=8,7,
J2=8,7Hz), 8,06 (dd, J=8,7Hz), 8,10 (dd, J1=J2=8,7Hz), 8,17 (m, 1H),
8,60 (d, 1H, J=5,4Hz), 8,80 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). MS: M+1,
436,6.
Método
B
2-Cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida:
Se disolvieron en THF seco y diisopropilamina (296 mg; 0,41 ml; 1
equiv.),
2-cloro-N-prop-2-inil-acetamida
(385 mg, 2,93 mmol) y
4-cloro-6-yodoquinazolina
(850 mg; 1 equiv.). Se añadieron a esta mezcla 0,04 equivalentes de
yoduro de cobre (22 mg) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
(82 mg). Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo atmósfera
de nitrógeno durante una noche (\sim20 horas). Después se eliminó
en vacío el disolvente, y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} el
residuo. Se transfirió esta solución a un embudo de decantación y se
lavó una vez con NH_{4}Cl saturado y una vez con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, y se eliminó en vacío el disolvente. El
producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexanos/EtOAc 1:1, y recogiendo las fracciones con Rf =
0,25. Se obtuvo
2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida
como un sólido casi blanco (454 mg; 53%). ^{1}H NMR (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta 4,12 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,2 Hz),
7,91-7,93 (1H, dd, J = 2, 6,8 Hz), 8,00 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,03 (1H, s). Lrms (M+): 294,0,
296,0, 298,1.
2-Cloro-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida:
Se refluyó bajo nitrógeno, durante 40 minutos, una mezcla de
2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida
(0,90 g, 3,05 mmol) y
3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamina
(0,61 g, 3,05 mmol) en ^{t}BuOH/DCE (5,0 / 5,0 ml), y se
concentró. Se disolvió en MeOH (2,0 ml) el residuo, y se añadió éste
a EtOAc, con agitación vigorosa, para precipitar el producto de sal
de HCl como un sólido de color bronce, que fue recogido mediante
filtración con vacío, lavado con EtOAc, y secado adicionalmente para
proporcionar 1,24 g (82%) de
2-cloro-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida.
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 2,27 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,29
(s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (s, 1H),
7,78 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,67 (s,1H), 8,75 (s, 1H);
MS m/z (MH^{+}) 458,0.
Método
C
2-Dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida:
A una solución de
2-cloro-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida
(99 mg, 0,20 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió una solución de
dimetilamina en THF (2 ml, 4,0 mmol). Se hizo refluir bajo
nitrógeno, durante 1 hora, la solución resultante. Tras concentrar,
se secó adicionalmente el residuo, se disolvió en MeOH (1,0 ml), y
se trató con HCl gas durante 3 minutos. Se añadió la solución
resultante a EtOAc, con agitación vigorosa, para precipitar el
producto de sal de HCl como un sólido amarillo, que fue recogido
mediante filtración con vacío, se lavó con EtOAc, y se secó
adicionalmente para proporcionar 110 mg (99%) de compuesto del
título. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 2,30 (s, 3H), 2,96 (s,
6H), 4,03 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,81
(m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H),
8,59 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); MS
m/z (MH^{+}) 467,3.
Método
D
1-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-3-metil-urea:
Se agitó a
80ºC durante una noche una mezcla de éster fenílico de ácido (3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-carbámico (0,1 g, 0,18 mmol), preparado por el Método B, metilamina (solución 2,0M en metanol, 1 ml, 2 mmol) y DMSO (0,5 ml). Se eliminaron en vacío (GeneVAc HT-8) los disolventes, y se redisolvió en MeOH (\sim1 ml) el residuo. Se hizo burbujear HCl gas a través de la solución, y se añadió EtOAc, lo cual originó la precipitación del producto. El compuesto del título (80 mg, rendimiento 90%) fue obtenido mediante filtración, como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) \delta 2,72 (3H, s), 2,76 (3H, s), 4,19 (2H, s), 7,49 (1H, d, J=9Hz), 7,84 (1H, d, J=2Hz), 7,86 (1H, d, J=2Hz), 7,92 (1H, d, J=9Hz), 8,12 (2H, m, J=2Hz), 8,16 (1H, d, J=2,4Hz), 8,60 (1H, d, J=3,2Hz), 8,74 (1H, d, J=1,2Hz), 8,87 (1H, s). LRMS (M^{+}): 473,0, 475,0, 476,0.
80ºC durante una noche una mezcla de éster fenílico de ácido (3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-carbámico (0,1 g, 0,18 mmol), preparado por el Método B, metilamina (solución 2,0M en metanol, 1 ml, 2 mmol) y DMSO (0,5 ml). Se eliminaron en vacío (GeneVAc HT-8) los disolventes, y se redisolvió en MeOH (\sim1 ml) el residuo. Se hizo burbujear HCl gas a través de la solución, y se añadió EtOAc, lo cual originó la precipitación del producto. El compuesto del título (80 mg, rendimiento 90%) fue obtenido mediante filtración, como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) \delta 2,72 (3H, s), 2,76 (3H, s), 4,19 (2H, s), 7,49 (1H, d, J=9Hz), 7,84 (1H, d, J=2Hz), 7,86 (1H, d, J=2Hz), 7,92 (1H, d, J=9Hz), 8,12 (2H, m, J=2Hz), 8,16 (1H, d, J=2,4Hz), 8,60 (1H, d, J=3,2Hz), 8,74 (1H, d, J=1,2Hz), 8,87 (1H, s). LRMS (M^{+}): 473,0, 475,0, 476,0.
\newpage
Método
E
3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-en-1-ol:
A una solución de 0,56 g (1,47
mmol) de 3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-in-1-ol (preparado por el Método B) en 6 ml de tetrahidrofurano seco, y a 0ºC, se añadieron 0,73 ml de una solución al 65% en tolueno de hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al, 2,35 mol) en 1 ml de THF. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras enfriar de nuevo a 0ºC se añadieron 0,73 ml más de la solución de Red-Al en 1 ml de THF. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se desactivó la mezcla mediante la adición gota a gota de carbonato de potasio acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 650 mg. La cromatografía sobre 90 g de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 96:4:0,1, proporcionó 268 mg de compuesto del título. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 9,79 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,35 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,07 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,77 (d, J=16,2Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 5,04 (t, J=5,6Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H).
mmol) de 3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-in-1-ol (preparado por el Método B) en 6 ml de tetrahidrofurano seco, y a 0ºC, se añadieron 0,73 ml de una solución al 65% en tolueno de hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al, 2,35 mol) en 1 ml de THF. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras enfriar de nuevo a 0ºC se añadieron 0,73 ml más de la solución de Red-Al en 1 ml de THF. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se desactivó la mezcla mediante la adición gota a gota de carbonato de potasio acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 650 mg. La cromatografía sobre 90 g de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 96:4:0,1, proporcionó 268 mg de compuesto del título. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 9,79 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,35 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,07 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,77 (d, J=16,2Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 5,04 (t, J=5,6Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H).
Método
F
[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-[6-(3-morfolin-4-il-propenil)-quinazolin-4-il]-amina.
A una suspensión de 0,035 g (0,091 mmol) de
3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-en-1-ol
en 0,5 ml de cloruro de metileno y 1 ml de dicloruro de etileno se
añadió 1 ml de cloruro de tionilo. Se calentó a 100ºC la reacción
durante 1 hora, y se evaporaron los disolventes para proporcionar
[6-(3-cloro-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-amina
[MS: M^{+} 403,1], que fue disuelta en THF y empleada directamente
en la siguiente reacción. A la solución de
[6-(3-cloro-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-amina
se añadieron 0,10 ml de morfolina y 0,044 ml de trietilamina. Se
calentó la mezcla a 85ºC durante 16 horas, se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y se distribuyó entre carbonato de potasio
acuoso al 10% y acetato de etilo. Se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo la capa acuosa, se secaron las fases orgánicas
combinadas, y se evaporaron para proporcionar 57 mg de material. El
producto fue purificado sobre una placa preparativa de gel de
sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico
concentrado 96:4:0,1, para proporcionar 26 mg de compuesto del
título; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 1H), 8,33 (m,
2H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,20
(m, 1H), 6,94 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,68 (d, J=15,8Hz, 1H), 6,46 (m,
1H), 3,79 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,25 (s,
3H).
3H).
Método
G
Ester t-butílico de ácido
E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil-amino]-quinazolin-6-il}-alil)-carbámico:
A una solución de 7,53 ml de una solución al 65% en peso de hidruro
de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio
(Red-Al, 24,2 mmol) en tolueno, en 90 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC, se añadieron 5,0 g de éster
t-butílico de ácido
(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-carbámico,
en forma sólida. Se agitó a 0ºC la mezcla de reacción durante 2
horas, se desactivó con carbonato de potasio acuoso al 10%, y se
extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas
combinadas, y se evaporaron. El material crudo fue purificado sobre
115 g de gel de sílice, eluyendo con 80% de acetato de etilo en
hexanos, para proporcionar 4,42 g de éster t-butílico de
ácido
E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-carbámico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,66 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,03
(m, 2H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,97 (d,
J=8,7Hz, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,90 (m, 2H),
2,52 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
E-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina.
A una solución de 4,42 g de éster t-butílico de ácido
E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-carbámico
en 21 ml de tetrahidrofurano se añadieron 21 ml de ácido clorhídrico
2N. Se calentó a 60ºC la mezcla durante 3 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, y se basificó con carbonato de potasio acuoso
al 10%. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla acuosa y precipitó
un sólido. Se filtró el sólido y se secó para proporcionar 2,98 g de
E-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 8,62 (s, 1H),
8,53 (m, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,77 (m,
1H), 7,30 (m, 3H), 6,67 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,47 (s, 3H).
E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de 14,4 \mul (0,25 mmol) de
ácido acético y 40,3 mg (0,33 mmol) de diciclohexilcarbodiimida en 2
ml de cloruro de metileno, y se trató con 100,3 mg de
E-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina.
Se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente durante una
noche. Se filtró el precipitado que se había formado, y se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con
6-10% de metanol en cloroformo, para proporcionar
106 mg de compuesto del título; punto de fusión
254-256ºC; ^{1}H NMR
(d_{6}-DMSO): \delta 9,88 (s, 1H), 8,58 (s, 1H),
8,48 (m, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (d,
J=8,7Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,61 (d,
J=16,2Hz, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,90 (m, 2H).
Método
H
A una solución agitada de 0,125 g (0,31 mmol) de
E-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina
(preparada de acuerdo con el método G) en 1 ml de diclorometano, y a
0ºC, se añadieron 60,3 \mul (0,34 mmol) de base de Hunig, seguida
por la adición gota a gota de una solución de 48,2 \mul (0,34
mmol) de cloroformiato de 4-clorofenilo en 1 ml de
diclorometano. Se agitó la reacción durante 30 minutos, y se evaporó
bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en 2 ml de
dimetilsulfóxido, y se añadieron 123 \mul (0,94 mmol) de
(S)-(+)-2-(metoximetil)-pirrolidina
tal cual. Se agitó la reacción durante 3 horas a temperatura
ambiente. Se desactivó la reacción sobre carbonato de potasio al
10%, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó varias veces con
agua la capa orgánica, y dos veces con salmuera. Se secó sobre
sulfato de sodio la capa orgánica, y se concentró para proporcionar
el material crudo. Este material fue purificado sobre 90 g de gel de
sílice, empleando cloroformo/metanol/hidróxido amónico 96:4:0,1 como
eluyente, para proporcionar 75 mg (0,14 mmol) de compuesto del
título. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): \delta 9,83
(s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H),
7,50 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,53 (m,
1H), 3,95 (m, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,24
(s, 3H), 1,85 (m, 4H).
Método
I
A una solución de 0,170 g (0,42 mmol) de
E-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina
(preparada de acuerdo con el método G) en 1 ml de diclorometano a
0ºC, se añadieron 65 \mul (0,47 mmol) de trietilamina, seguidos de
una solución de 65 \mul (0,45 mmol) de cloruro de
2-acetoxiisobutirilo en 1 ml de diclorometano. Se
agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora. La mezcla fue
desactivada mediante la adición gota a gota de carbonato de potasio
al 10%. Se extrajo con diclorometano la capa acuosa, y se lavaron
con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre
sulfato de sodio, y se evaporaron. El material bruto fue purificado
sobre 90 g de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/metanol/hidróxido amónico 96:4:0,1, para proporcionar
2-acetoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-isobutiramida.
Una solución de este material en 2 ml de metanol fue tratada gota a
gota con una solución de 41 mg (3,02 mmol) de carbonato de potasio
en 0,5 ml de agua. Se agitó la solución a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se evaporó la reacción, y se distribuyó el residuo
entre agua y cloroformo. Se extrajo la capa acuosa dos veces con
cloroformo, y se lavaron con salmuera las fases orgánicas reunidas,
se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron para proporcionar
100 mg de compuesto del título (47%). ^{1}H NMR
(d_{6}-DMSO): \delta 9,78 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),
8,48 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,21 (m,
2H), 6,96 (d, 1H), 6,56 (dt, 1H), 3,92 (t, 2H), 2,46 (s, 3H),
2,1.
Método
J
Z-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina:
Se tomó en metanol (20 ml) una solución de éster t-butílico
de ácido
(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-carbámico
(1 g, 2,01 mmol), se añadió paladio sobre carbono (50 mg), y se
sometió a hidrogenación la mezcla resultante a 2,8 bares durante 8
horas. Después de ello se filtró la suspensión a través de una
precapa de Celite, y se concentró en vacío el filtrado para
proporcionar el compuesto de Z-alqueno. Se tomó éste
en metanol y se añadió HCl (g). La evaporación del disolvente
proporcionó luego
Z-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina
como su sal de hidrocloruro. Se tomó la sal en CH_{2}Cl_{2} y se
agitó con Na_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó el disolvente
para proporcionar \sim700 mg de la amina libre.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8,49 (s, 1H),
8,31 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,67 (s,
1H), 7,58 (d, J=10,5Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,88 (m,
1H), 3,95 (d, J=8Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS: M+1,
399,3
Z-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-amida
de ácido ciclopropanocarboxílico: Se tomó en DMF (3 ml)
Z-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina
(100 mg, 0,25 mmol), se añadieron HATU (143 mg, 0,38 mmol) y ácido
ciclopropancarboxílico (36 mg, 0,42 mmol), y se dejó agitando
durante 18 horas la mezcla resultante. Después se añadió agua, se
extrajo con cloruro de metileno la mezcla de reacción, se lavó con
salmuera el extracto orgánico, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Tras concentrar en vacío, el material bruto fue sometido a
purificación sobre HPLC preparativa (fase invertida,
5-40% CH_{3}CN-H_{2}O) para
proporcionar 46 mg de compuesto del título. ^{1}H NMR
(CD_{3}OD): \delta 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,24 (s, 1H),
8,00 (m, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,07 (d, J=10Hz, 1H), 6,76
(d, J=13Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,2 (m ancho sin resolver, 2H), 2,59
(s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,59 (m ancho sin resolver, 1H), 1,16 (m ancho
sin resolver, 1H), 0,79 (m, 3H). MS: M+1 466,3.
Los siguientes ejemplos fueron preparados
empleando los métodos descritos más arriba.
Utilizando los métodos A hasta J y los materiales
de partida apropiados (preparados de acuerdo con metodología
conocida en la técnica), se pueden preparar los siguientes
compuestos, que son parte de la presente invención:
Z-2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida
E-2-(2-Fluoro-etoxi)-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quina-zolin-6-il}-alil)-acetamida
Z-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-2-fluoro-acetamida
2-Hidroxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida
E-2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-isobutiramida
1-Etil-3-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-urea
1-Etil-3-[1-(2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-etil)-ciclopropil]-urea
(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil}-amida
de ácido
3-metoxi-azetidin-1-carboxílico
N-(3-{7-(2-Metoxi-etoxi)-4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quina-zolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida
E-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil}-amida
de ácido
1-metoxi-ciclopropancarboxílico
N-(3-{4-[3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida
(\pm)-E-1-(2-Fluoro-etil)-3-(1-metil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-
urea
urea
E-N-[1-(2-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-vinil)-ciclopropil]-metansulfona-
mida
mida
(\pm)-E-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-amida
de ácido
tetrahidro-furan-3-carboxílico
E-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
N-[1-(2-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-etil)-ciclopropil]-metansulfonamida
(\pm)-E-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-amida
de ácido
tetrahidro-furan-2-carboxílico
(\pm)-(1-Metil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
de ácido
etansulfónico
etansulfónico
(\pm)-(1-Metil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
de ácido piridin-2-carboxílico
y las sales, solvatos y
profármacos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos
precedentes.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula 1
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
cual:
m es un número entero de 0 a 3;
p es un número entero de 0 a 4;
cada uno de R^{1} y R^{2} está seleccionado
independientemente de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, dicho grupo
heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o
a un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{8}, el resto
-(CR^{1}R^{2})_{t}- del grupo R^{3} antes citado
incluye opcionalmente un enlace doble o triple
carbono-carbono, en donde t es un número entero
entre 2 y 5, y los grupos R^{3} antes citados, que incluyen
cualesquiera anillos fusionados opcionales mencionados en lo que
antecede, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos
R^{8};
R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
-(CR^{16}
R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, o bien -(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en donde el punto de unión a R^{9} es un átomo de carbono del grupo R^{9}, cada k es un número entero de 1 a 3, cada t es un número entero de 0 a 5, y cada m es un número entero de 0 a 3;
R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, o bien -(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en donde el punto de unión a R^{9} es un átomo de carbono del grupo R^{9}, cada k es un número entero de 1 a 3, cada t es un número entero de 0 a 5, y cada m es un número entero de 0 a 3;
cada R^{5} está seleccionado,
independientemente, de halo, hidroxi, -NR^{1}R^{2}, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi,
-NR^{6}C(O)R^{1},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{1}, y
-NR^{6}C(O)OR^{7};
cada uno de R^{6},R^{6a} y R^{7} está
seleccionado, independientemente, de H, alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de
carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y
heterocíclico de los grupos R^{6} y R^{7} antes citados están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi
C_{1}-C_{6};
o bien R^{6} y R^{7}, o bien R^{6a} y
R^{7}, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden ser
tomados juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 10
miembros que puede incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además
del nitrógeno al cual están unidos dichos R^{6}, R^{6a}, y
R^{7}, seleccionados de N, N(R^{1}), O, y S, siempre que
dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no
estén directamente unidos entre sí;
cada R^{8} está seleccionado,
independientemente, de oxo (=O), halo, ciano, nitro,
trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{1},
-NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}) en donde j es un número entero de 0
a 2, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico
de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterocíclico
de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}
(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde j vale 0, 1 ó 2, q y t son, independientemente, un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{8} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R^{8} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5;
(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde j vale 0, 1 ó 2, q y t son, independientemente, un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{8} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R^{8} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5;
R^{9} es un anillo monocíclico no aromático, un
anillo bicíclico fusionado o puenteado, o un anillo espirocíclico,
en donde dicho anillo contiene de 3 a 12 átomos de carbono en los
cuales de 0 a 3 átomos de carbono han sido opcionalmente
reemplazados por un resto hetero seleccionado independientemente de
N, O, S(O)_{j}, en donde j es un número entero de 0
a 2, y -NR^{1}-, siempre que dos átomos de O, dos restos
S(O)_{j}, un átomo de O y un resto
S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S, o bien un
átomo de N y un átomo de O, no están unidos directamente entre sí
dentro de dicho anillo, y en donde los átomos de carbono de dicho
anillo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R^{8};
cada R^{11} está seleccionado
independientemente de entre los sustituyentes indicados en la
definición de R^{8}, con la salvedad de que R^{11} no sea oxo
(=O);
R^{12} es R^{6}, -OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -OC(O)NR^{6}R^{7},
-OCO_{2}R^{6}, -S(O)_{j}R^{6},
-S(O)_{j}NR^{6}R^{7},-NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{6a}R^{7},
-NR^{6}SO_{2}NR^{6a}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN,
-C(O)R^{6}, o halo, en donde j es un número entero
de 0 a 2;
R^{13} es -NR^{1}R^{14} u -OR^{14};
R^{14} es H, R^{15},
-C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
-C(O)NR^{15}R^{7}, -SO_{2}NR^{15}R^{7}, ó
-CO_{2}R^{15};
R^{15} es R^{18},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de
carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos arilo y
heterocíclico de los grupos R^{15} antes citados están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R^{8};
cada uno de R^{16} y R^{17} está
seleccionado, independientemente, de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, y -CH_{2}OH, o bien R^{16} y
R^{17} son tomados juntos como -CH_{2}CH_{2}- ó
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6} en donde cada uno de los carbonos no
unidos a un átomo de N ó de O, o bien a S(O)_{j},
donde j es un número entero de 0 a 2, está opcionalmente sustituido
con R^{12};
y en donde cualquiera de los sustituyentes antes
mencionados que comprende un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2}
(metileno), ó CH (metino), que no está unido a un halógeno, a un
grupo SO ó SO_{2}, o a un átomo de N, O, ó S, está opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y -NR^{1}R^{2}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo
heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o
a un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{8}, y los
grupos R^{3} antes citados, inclusive cualesquiera anillos
fusionados opcionales mencionados en lo que antecede, están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{8}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, y los grupos
R^{3} antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
grupos R^{8}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{3} está seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los grupos R^{3} antes
mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos
R^{8}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{3} es
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos R^{8}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual la siguiente porción estructural del compuesto de
fórmula 1
está seleccionada del grupo
compuesto
por
3-Metil-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
4-(Piridin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
4-(2-Metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino
4-(Piridin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
4-(2-Metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
4-(4-Metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
4-(2-Metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino
4-(Piridin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
4-(2-Metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino
4-(Pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
4-(3-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
4-(5-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino
4-(Piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
4-(6-Metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
4-(3-Metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino
4-(Piridazin-4-iloxi)-fenilamino
3-Cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
3-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
3-Metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
2-Metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino,
y
4-(1-Metil-1H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de
0 a 5.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de
0 a 5, en donde R^{9} está seleccionado de
3-piperidinilo y 4-piperidinilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos R^{8}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de
0 a 5.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de
0 a 5, en donde R^{9} está seleccionado de
3-piperidinilo y 4-piperidinilo
(opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R^{8}).
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3, y m es un número entero de
0 a 3.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0
a 3, y en donde R^{13} es -NR^{1}R^{14}, en donde R^{14}
está seleccionado de -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
y -C(O)NR^{15}R^{7}.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0
a 3.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0
a 3, y en donde R^{13} es -NR^{1}R^{14}, en donde R^{14}
está seleccionado de -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
y -C(O)NR^{15}R^{7}.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}
o bien
-(CR^{16}R^{17})_{m}-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0
a 3, R^{13} es -NR^{1}R^{14} ó -OR^{14}, R^{14} es
R^{15}, R^{15} es R^{18}, y R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
-OR^{6}, -S(O)_{j}R^{6}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7},
-NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN, -C(O)R^{6}, o
halo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo compuesto por:
(\pm)-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida
(\pm)-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida
[3-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-Metoxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-2-metoxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
E-2-Etoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
1-Etil-3-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-urea;
(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
de ácido
piperazin-1-carboxílico;
(\pm)-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
de ácido
2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico;
2-Dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-metan-sulfonamida;
(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
de ácido isoxazol-5-
carboxílico;
carboxílico;
1-(1,1-Dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-3-etil-urea;
y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos
precedentes.
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, para
uso como medicamento.
19. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar el
crecimiento celular anormal.
20. El uso según la reivindicación 19, en el cual
el crecimiento celular anormal es cáncer.
21. El uso según la reivindicación 20, en el cual
dicho cáncer está seleccionado de cáncer de pulmón, cáncer óseo,
cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello,
melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario,
cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago,
cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de los tubos de Falopio,
carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina,
carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer
del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la
glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la
glándula adrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra,
cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica,
linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de
uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal,
neoplasmas del sistema nervioso central (s.n.c.), linfoma primario
del s.n.c., tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral,
adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los
cánceres precedentes.
22. El uso de una combinación de un compuesto
según la reivindicación 1 y un agente antitumoral seleccionado del
grupo compuesto por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes,
anti-metabolitos, antibióticos intercaladores,
inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo
celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la
respuesta biológica, anticuerpos, agentes citotóxicos,
anti-hormonales y anti-andrógenos,
para fabricar un medicamento para tratar el crecimiento celular
anormal.
23. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un agente antitumoral
seleccionado del grupo compuesto por inhibidores de la mitosis,
agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos
intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores
del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa,
modificadores de la respuesta biológica,
anti-hormonales y
anti-andrógenos.
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