EA005525B1

EA005525B1 - Замещенные бициклические производные для лечения аномального роста клеток

Info

Publication number: EA005525B1
Application number: EA200201277A
Authority: EA
Inventors: Джон Чарльз Кат; Самит Кумар Бхаттачариа; Джоэл Моррис
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-14
Publication date: 2005-04-28
Also published as: EA200201277A1; MA26914A1; GEP20063831B; EP1292591A2; ZA200210231B; TNSN01091A1; DE60108754T2; OA12291A; YU95102A; HUP0301120A2; WO2001098277A3; PA8520301A1; WO2001098277A2; DE60108754D1; IS6616A; HRP20021005A2; NO20026166D0; CA2413424C; EP1292591B1; CN1576275A

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где R, R, R, R, R, m и р указаны в описании. Изобретение также относится к способам лечения аномального роста клеток у млекопитающих при введении соединений формулы (1) и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (1), для лечения таких заболеваний. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (1).

Description

Данное изобретение относится к новым бициклическим производным, которые применяются для лечения аномального роста клеток, каким является рак у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, главным образом, у человека и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Известно, что клетка может стать злокачественной вследствие трансформации части ее ДНК в онкоген (то есть в ген, активация которого ведет к образованию клеток злокачественной опухоли). Многие онкогены кодируют белки, являющиеся аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать трансформацию клетки. С другой стороны, экспрессия в повышенных количествах нормальной протоонкогенной тирозинкиназы может также привести к пролиферативным нарушениям, иногда заканчивающимся злокачественным фенотипом.

Рецепторные тирозинкиназы представляют собой ферменты, которые пронизывают клеточную мембрану и обладают внеклеточным доменом, связывающим факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста, трансмембранным доменом и внутриклеточной частью, которая функционирует как киназа для фосфорилирования специфических остатков тирозина в белках и, следовательно, влияет на пролиферацию клеток. Другие рецепторные тирозинкиназы включают с-егЬВ-2, с-шс1. Ие-2, РЭСРг. ЕСЕг и УЕСЕК. Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются, как правило, при раковых новообразованиях человека, таких как рак молочной железы, злокачественные новообразования желудочнокишечного тракта, такие как рак толстой кишки, прямой кишки или рак желудка, при лейкозе и раке яичников, бронхов или поджелудочной железы. Также было показано, что при многих злокачественных образованиях человека, таких как опухоли мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, при гинекологических опухолях и опухолях щитовидной железы рецептор эпидермального фактора роста (БОРК.), обладающий тирозинкиназной активностью, мутирован и/или экспрессирован в повышенных количествах.

Соответственно было признано, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ применимы в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток у млекопитающих. Например, эрбстатин, ингибитор тирозинкиназы, селективно уменьшает у бестимусных «голых» мышей рост трансплантированной карциномы молочной железы человека, которая экспрессирует рецепторные тирозинкиназы эпидермального фактора роста (ЕСЕК), но не действует на рост другой карциномы, которая не экспрессирует ЕСЕрецептор. Таким образом, соединения настоящего изобретения, являющиеся селективными ингибиторами некоторых рецепторных тирозинкиназ, применимы для лечения аномального роста клеток, в частности, рака у млекопитающих. Кроме рецепторных тирозинкиназ, соединения настоящего изобретения могут также проявлять ингибиторную активность против ряда других нерецепторных тирозинкиназ (например: 1ск, 8гс, аЬ1) или серин/треонинкиназ (например: циклинзависимых киназ).

Многие другие соединения, такие как производные стирола, также, по-видимому, обладают свойствами ингибировать тирозинкиназу. В пяти ранее опубликованных Европейских патентах, а именно, в ЕР 0566226 А1 (опубликованном 20 октября 1993), ЕР 0602851 А1 (опубликованном 22 июня 1994), ЕР 0635507 А1 (опубликованном 25 января 1995), ЕР 0635498 А1 (опубликованном 25 января 1995) и ЕР 0520722 А1 (опубликованном 30 декабря 1992) сообщается о некоторых бициклических производных, в частности, о производных хиназолина, обладающих антиканцерогенными свойствами вследствие их способности ингибировать тирозинкиназу. В международной заявке на патент XVО 92/20642 (опубликованной 26 ноября 1992) также сообщается о некоторых соединениях бис-моно- и бициклических арилов и гетероарилов как ингибиторах тирозинкиназы, которые применяются для ингибирования аномальной пролиферации клеток. В международных заявках на патент νθ96/16960 (опубликованной 6 июня 1996), νθ 96/09294 (опубликованной 6 марта 1996), νθ 97/30034 (опубликованной 21 августа 1997), νθ 98/02434 (опубликованной 22 января 1998), νθ 98/02437 (опубликованной 22 января 1998) и νθ 98/02438 (опубликованной 22 января 1998) также сообщается о замещенных бициклических гетероароматических производных как ингибиторах тирозинкиназы, которые применяются для той же самой цели. В других заявках на патент США № 09/488350 (зарегистрированной 20 января 2000) и 09/488378 (зарегистрированной 20 января 2000), обе из которых включены здесь в полном объеме путем ссылки, также сообщается об антиканцерогенных соединениях.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1

- 1 005525 и к их фармацевтически приемлемым солям, где т равно целому числу от 0 до 3;

р равно целому числу от 0 до 4;

каждый из К¹ и К² независимо выбран из Н и С₁-С₆-алкила; К³ выбран из

К¹

где упомянутые выше К³-группы необязательно замещены 1-3-мя К⁸-группами;

К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³ или -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где каждое из к равно целому числу от 1 до 3, и каждое из т равно целому числу от 0 до 3;

каждый из К⁵ независимо выбран из галогена, гидрокси, ΝΚ¹Κ², С1-С6-алкила, трифторметила, С1С6-алкокси, трифторметокси, -ЫК⁶С(О)ОК¹, -С(О)КК⁶К⁷, -8О2ЫК⁶К⁷, -Ν^Ό^ΝΒ⁷^ и -КК⁶С(О)ОК⁷;

каждый из К⁶, К^6а и К⁷ независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, группы -(СК¹К²)1(С₆-С₁₀-арил) и группы -(СК¹К²)1(4-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу от 0 до 5, 1 или 2 кольцевых атомов углерода гетероциклический группы необязательно замещены оксо (=О)-группой, алкильные, арильные и гетероциклические группы упомянутых выше К⁶ и К⁷-групп необязательно замещены 1-3-мя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -ККЗк², трифторметила, трифторметокси, С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, гидрокси и С₁-С₆-алкокси;

К⁶ и К⁷ или К^6а и К⁷, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, взятые вместе, могут образовывать 4-10-членное гетероциклическое кольцо, которое может включать 1-3 дополнительных гетерофрагментов, кроме атома азота, к которому указанные К⁶, К^6а и К⁷ присоединены, выбранных из Ν, Νχ¹), О и 8, при условии, что два атома О, два атома 8 и атомы О и 8 не соединены непосредственно друг с другом;

каждый из К⁸ независимо выбран из групп: оксо(=О), галоген, циано, нитро, трифторметокси, трифторметил, азидо, гидрокси, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₁₀-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила,

-С(О)К⁶, -С(О)ОК⁶, -ОС(О)К⁶, -КК⁶С(ОХ⁷, -КК^ККХ¹,

-КК⁶С(О)ЫК¹К⁷, -\КС'-(О)ОК. -С(О)КК⁶К⁷, -КАК. -ХКОК. -8(

-8(О)^(С₁-С₆-алкил), гдеравно целому числу от 0 до 2,

-(СК^ХСб-Сю-арил), -(СК^Ч^-Ю-членный гетероцикл),

-(СК¹К²)_дС(О)(СК¹К²ХС6-С10-арил), -(СК^ЩОХСКЧ^-Ю-членный гетероцикл),

-(СК¹К²ХО(СК¹К²)_д(С6-С10-арил),

-(СК¹К²ХО(СК¹К²)_я(4-10-членный гетероцикл),

-(СК^ЧЗСОХСК^ХОтСм-арил) и -(СК^^^ХСК^Ч^-Ю-членный гетероцикл), где равно 0, 1 или 2; каждое из с] и ΐ независимо равно целому числу от 0 до 5; 1 или 2 кольцевых атомов углерода гетероциклических групп упомянутых выше К⁸-групп необязательно замещены оксо (=О)-фрагментом, и алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные и гетероциклические группы упомянутых выше К⁸групп необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ОК⁶, -С(О)К⁶, -С(О)ОК⁶, -ОС(О)К⁶, -№⁶С(О)К⁷, -С(О)Ж⁶К⁷, -№К⁶К⁷, -КК⁶ОК⁷, С1-С6-алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, групп -(СК¹К²)1(С₆-С₁₀-арил) и

-(СК¹К²)₁(4-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу от 0 до 5;

каждый К¹¹ независимо выбран из заместителей, указанных при определении К⁸, при условии, что К¹¹ не представляет оксо (=О)-группу;

К¹² представляет К⁶, -ОК⁶, -ОС(О)К⁶, -ОС(О)Ж⁶К⁷, -ОСО2К⁶,

-8(О)]К⁶, ^(О^ИКХ⁷, -ΝΒΧ⁷, -КК⁶С(ОХ⁷, -№⁶8О2К⁷, -КК⁶С(О)КК^6аК⁷,

-КК⁶8О2КК^6аК⁷, -ЫК⁶СО2К⁷, СК, -С(О)К⁶ или галоген, гдеравно целому числу от 0 до 2;

К¹³ представляет ЫК¹К¹⁴ или -ОК¹⁴;

К¹⁴ представляет Н, К¹⁵, -С(О)К¹⁵, -8О₂К¹⁵, -С(О)ЫК¹⁵К⁷,

-8О2ЫК¹⁵К⁷ или -СО2К¹⁵;

К представляет К , -(СК К ХС₆-С₁₀-арил), -(СК К Х4-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу от 0 до 5, 1 или 2 кольцевых атомов углерода гетероциклический группы необязательно заме

- 2 005525 щены оксо(=О)-фрагментом, и арильная и гетероциклическая группа указанных выше К¹⁵-групп необязательно замещены 1-3 [^-заместителями;

каждый из К¹⁶ и К¹⁷ независимо выбран из Н, С1-С6-алкила и -СН2ОН, или К¹⁶ и К¹⁷, взятые вместе, представляют -СН2СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-группу;

К¹⁸ представляет С₁-С₆-алкил, где каждый углерод, несвязанный с атомом N или О или с 8(0),, где равно целому числу от 0 до 2, необязательно замещен К¹²;

и где любой из вышеупомянутых заместителей, содержащий группы СН₃(метил), СН₂(метилен) или СН(метин), который не связан с галогеном, 80 или 8О₂-группой или с атомами Ν, О или 8, необязательно замещен группой, выбранной из гидрокси, галогена, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси и -ΝΒ-Ή².

Еще один конкретный пример соединений формулы 1 включает те соединения, где К³ представляет пиридин-3-ил, необязательно замещенный 1-3 К⁸-группами.

Еще один конкретный пример соединений формулы 1 включает те соединения, в которых следующая часть структурной формулы соединения формулы 1

выбрана из группы, состоящей из

3-метил-4-(пиридин-2-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(пиридин-2-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(пиридин-2-илокси)фениламино,

4- (пиридин-2-илокси)фениламино,

2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(пиридин-2-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

3-метокси-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

3- метил-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

2-метокси-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

2- метил-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3-метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

2- метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

4- (2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3- метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино

2-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3- метил-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино,

3-хлор-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино,

3- метокси-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино,

2-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(пиридин-3-илокси)фениламино,

4- (пиридин-3 -илокси)фениламино,

3- метил-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

2-метил-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

4- (2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3- метил-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

2-метил-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

2-метокси-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

4- (4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

- 3 005525

3-метил-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

4- (2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4 -(пиридин-4-илокси) фениламино,

3-хлор-4-(пиридин-4-илокси) фениламино,

3- метокси-4-(пиридин-4-илокси)фениламино, 2-метил-4 -(пиридин-4 -илокси) фениламино,

2- метокси-4-(пиридин-4-илокси)фениламино,

4- (пиридин-4 -илокси) фениламино,

3- метил-4 -(2-метилпиримидин-4-илокси) фениламино, 3-метокси-4-(2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино, 2-метил-4 -(2-метилпиримидин-4-илокси) фениламино,

2- метокси-4-(2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

4- (2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4 -(6-метилпиримидин-4-илокси) фениламино, 3-метокси-4-(6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино, 2-метил-4 -(6-метилпиримидин-4-илокси) фениламино,

2- метокси-4-(6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(пиридазин-3 -илокси)фениламино, 3-хлор-4-(пиридазин-3 -илокси)фениламино,

3- метокси-4-(пиридазин-3-илокси)фениламино, 2-метил-4 -(пиридазин-3 -илокси) фениламино,

2- метокси-4-(пиридазин-3-илокси)фениламино,

4- (пиридазин-3 -илокси)фениламино,

3- метил-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино, 2-метил-4 -(6-метилпиридазин-3-илокси) фениламино,

2- метокси-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

3- метил-4 -(6-метилпиридазин-4-илокси) фениламино, 3-хлор-4-(6-метилпиридазин-4-илокси) фениламино,

3- метокси-4-(6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино, 2-метил-4 -(6-метилпиридазин-4-илокси) фениламино,

2- метокси-4-(6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино, 2-метил-4 -(3-метилпиридазин-4-илокси) фениламино,

2- метокси-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

4- (3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4 -(пиридазин-4 -илокси) фениламино, 3-хлор-4-(пиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(пиридазин-4-илокси)фениламино, 2-метил-4 -(пиридазин-4 -илокси) фениламино,

2- метокси-4-(пиридазин-4-илокси)фениламино,

4- (пиридазин-4 -илокси) фениламино,

3- хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино, 3-метокси-4-( 1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-( 1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино, 2-метокси-4-( 1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино, 2-метил-4-( 1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино и

4- (1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино.

- 4 005525

Еще один конкретный пример соединений формулы 1 включает соединения, в которых К⁴ представляет -(СК К )...-С С-(СК ⁶К )·.. К \ где к равно целому числу от 1 до 3; т равно целому числу от 0 до 3.

Еще один конкретный пример соединений формулы 1 включает соединения, в которых К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3; т равно целому числу от 0 до 3; К¹³ представляет -ΝΚ¹Κ¹⁴, где К¹⁴ выбран из -С(О)К¹⁵, -8О₂К¹⁵ и С(О)ЫК¹⁵К⁷.

Еще один конкретный пример соединений формулы 1 включает соединения, в которых К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3; т равно целому числу от 0 до 3. ₄

Еще один конкретный пример соединений формулы 1 включает соединения, в которых К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3; т равно целому числу от 0 до 3; К¹³ представляет -ΝΚ^!Κ¹⁴, где К¹⁴ выбран из -С(О)К¹⁵, -8О₂К¹⁵ и -0(0)ΝΒ.¹⁵Β⁷.

Еще один конкретный пример соединений формулы 1 включает соединения, в которых К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³ или -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3; т равно целому числу от 0 до 3; К¹³ представляет -ΝΚ¹Κ¹⁴ или

-ОК¹⁴; К¹⁴ представляет К¹⁵, К¹⁵ представляет К¹⁸, и К¹⁸ представляет С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный группами -ОК⁶, -8(О)Д⁶, -ΝΚ⁶Κ⁷, -\К⁶С(О)К . -ХКЧО.-К . -ΝΚΤΟ-Κ . ΟΝ, -С(О)К⁶ или галогеном.

Конкретные предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, выбранные из группы, содержащей (+)-[3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил] -(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

2-метокси-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

(+)-[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил] -(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

2-метокси-№(3-{4-[3-метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

[3 -метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фенил] -(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил] -(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

2-метокси-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

2-фтор-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

Е-2-метокси-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил) ацетамид;

[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

2-метокси-№(1-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илэтинил} циклопропил)ацетамид;

Е-№(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)-2метоксиацетамид;

№(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)ацетамид; №(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)ацетамид;

Е-№(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамид;

Е-2-этокси-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид;

1- этил-3-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)мочевина;

(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)амид пиперазин-1-карбоновой кислоты;

(±)-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)амид 2гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

2- диметиламино-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

Е-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)метансульфонамид;

(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты;

1-(1,1 -диметил-3-{4-[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)-3-этилмочевина;

и фармацевтически приемлемые соли упомянутых выше соединений.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы 1, описанное вы

- 5 005525 ше, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из воплощений указанной композиции, указанный аномальный рост клеток представляет рак, включая, но не ограничиваясь перечисленным, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, опухоли головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфолимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному клеток почечного эпителия, карциному почечной лоханки, неоплазмы (опухоли) центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночника, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или сочетание одного или более вышеперечисленных новобразований. При другом воплощении указанной фармацевтической композиции указанный аномальный рост клеток представляет доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь перечисленным, псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестеноз.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы 1, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения аномального роста клеток, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов и антиандрогенов.

В фармацевтических композициях, описанных здесь, вместе с соединением формулы 1 можно применять антиангиогенные средства, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы-2), ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы-9) и ингибиторы СОХ-ΙΙ (циклооксигеназы II). Примеры применяемых ингибиторов СОХ-ΙΙ включают СЕЬЕВВЕХ™ (а1есох1Ь), вальдекоксиб (уа1бесох1Ь) и рофекоксиб(го£есох1Ь). Примеры применения ингибиторов матриксной металлопротеиназы описаны в заявках \¥О 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996), \УО 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996), в заявке на европейский патент № 97304971.1 (зарегистрованной 8 июля 1997), в заявке на европейский патент № 99308617.2 (зарегистрированной 29 октября, 1999), в заявках \¥О 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998), \УО 98/03516 (опубликованной 29 января 1998), \УО 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998), \УО 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998), \УО 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998), XV О 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998), в публикации европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994), в публикации европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999), в заявках ХУО 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990), ХУО 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999), ХУО 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999), ХУО 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999), в международной заявке РСТ № РСТ/1В98/01113 (зарегистрированной 21 июля 1998), в заявке на европейский патент № 99302232.1 (зарегистрированной 25 марта 1999), в заявке на патент Великобритании номер 9912961.1 (зарегистрированной 3 июня 1999), в предварительной заявке на патент США №60/148464 (зарегистрированной 12 августа 1999), в патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999), в патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999) и в публикации европейского патента 780386 (опубликованном 25 июня 1997), каждый из которых включен здесь в полном объеме путем ссылки. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, обладающие слабой ингибирующей активностью к ММР-1 или вовсе ей не обладающие. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9, по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (то есть, ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).

Некоторыми конкретными примерами ММР-ингибиторов, применяемых в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, являются АО-3340, ВО 32-3555, КБ 13-0830 и соединения, указанные в следующем списке:

3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино] пропионовая кислота;

гидроксиамид 3 -экзо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты;

гидроксиамид (2К,3К)-1 -[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино] пропионовая кислота;

- 6 005525 гидроксиамид

4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

гидроксиамид

3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты;

гидроксиамид (2К,3К)-1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;

3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино] пропионовая кислота;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]про пионовая кислота;

гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3карбоновой кислоты;

гидроксиамид 3 -эндо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3 карбоновой кислоты; и гидроксиамид 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кисло ты;

и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли также могут применяться в сочетании с ингибиторами передачи сигнала, такими как средства, ингибирующие ЕСЕК-ответы (рецептора эпидермального фактора роста), такими как ЕСЕК-антитела, ЕСЕ-антитела и молекулы, являющиеся ингибиторами ЕСЕК;

с ингибиторами УЕСЕ (васкулярно-эндотелиального фактора роста);

и с ингибиторами етЬВ2-рецепторов, такими как органические молекулы или антитела, которые связываются с егЬВ2-рецептором, например, НЕКСЕРТГИ™ (СепеШесН. 1пс. 8ои111 8аи Етаишзсо, Калифорния, США).

Ингибиторы ЕСЕК описаны, например в заявке \¥О 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995), \УО 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998), XVО 98/02434 (опубликованной 22 января 1998) и в патенте США 5747498 (выданным 5 мая 1998). ЕСЕК-ингибирующие агенты включают, но не ограничиваются перечисленным, моноклональные антитела С225 и анти-ЕСЕК 22МаЬ (1тС1опе 8уз1етз 1псогрога1еб о£ №\ν Уотк, Нью-Йорк, США), соединения ΖΌ-1839 (АзР^еиеса), ΒΙΒΧ-1382 (ВоеРпидет 1иде1Ре1т), МИХ-447 (Мебагех 1пс. Апиапба1е, Нью-Джерси, США) и ОЬХ-103 (Мегск & Со. о£ ^РРеРоизе 81аРоп, Нью-Джерси, США), УКСТС-310 (Уеп1ес11 КезеатсР) и связанный с ЕСЕ токсин (8етадеп 1пс. о£ НоркшЮп, Массачусетс).

С соединением формулы 1 также можно объединять ингибиторы УЕСЕ, например, 8И-5416 и 8И6668 (8идеп 1пс. о£ 8ои111 8ап Етапшзсо, Калифорния, США). Ингибиторы УЕСЕ описаны, например, в заявке ^О 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999), международной заявке РСТ/1В99/00797 (зарегистрированной 3 мая 1999), в заявке ^О 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995), ^О 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999), в патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998), в заявке XV О 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998), патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999), патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999), патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998), в заявке XV О 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999), XVО 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997), XVО 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997), ^О 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998), ^О 98/02438 (опубликованной 22 января 1998), ^О 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999) и в заявке ^О 98/02437 (опубликованной 22 января 1998), каждая из которых включена здесь в полном объеме путем ссылки. Другими примерами некоторых специфических УЕСЕ-ингибиторов являются 1М862 (Су 1гап 1пс. о£ Кик1апб, Вашингтон, США); анти-УЕСЕ моноклональное антитело СепеШесН 1пс. о£ 8ои111 8ап Етапшзсо, Калифорния; и ангиозим, синтетический рибозим от КФо/уте (Вои1бег, Колорадо) и СЫгоп (ЕтетууШе, Калифорния).

В сочетании с соединением формулы 1 можно вводить ингибиторы ЕгЬВ2-рецепторов, такие как С^-282974 (С1ахо ^е11соше р1с), и моноклональные антитела АК-209 (Агопех РРаттасеиРса1з 1пс. ^ооб1апбз, Техас, США) и 2В-1 (СЫтоп). Такие егЬВ2-ингибиторы включают ингибиторы, описанные в заявках ^О 98/02434 (опубликованной 22 января 1998), XVО 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999), XVО 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999), XVО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998), XVО 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997), XVО 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995), в патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996) и в патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999), каждый из которых включен здесь в полном объеме путем ссылки. Ингибиторы ЕгЬВ2-рецепторов, применяемые в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке на патент № 60/117341, зарегистрированной 27 января 1999, и в предварительной заявке на патент № 60/117346, зарегистрированной 27 января 1999, каждая из которых включена здесь в полном объеме путем ссылки.

Другие противопролиферативные средства, которые можно применять совместно с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы РИСЕт, включая соединения, описанные и заявленные в следующих заявках

- 7 005525 на патент США: 09/221946 (зарегистрированной 28 декабря 1998); 09/454058 (зарегистрированной 2 декабря 1999); 09/501163 (зарегистрированной 9 февраля 2000); 09/539930 (зарегистрированной 31 марта 2000); 09/202796 (зарегистрированной 22 мая 1997); 09/384339 (зарегистрированной 26 августа 1999) и 09/383755 (зарегистрированной 26 августа 1999); и соединения, описанные и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (зарегистрированной 30 ноября 1999); 60/170119 (зарегистрированной 10 декабря 1999); 60/177718 (зарегистрированной 21 января 2000); 60/168217 (зарегистрированной 30 ноября 1999) и 60/200834 (зарегистрированной 1 мая 2000). Каждая из упомянутых выше заявок на патент и предварительных заявок на патент включена здесь в полном объеме путем ссылки.

Соединение формулы 1 также можно применять с другими средствами, применяемыми для лечения аномального роста клеток или рака, включая, но не ограничиваясь перечисленным, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как СТБА4 (цитотоксичный лимфоцитарный антиген-4)-антитела, и другие средства, способные блокировать СТБА4; противопролиферативные средства, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, описанные в ссылках, цитируемых ранее в разделе «предшествующий уровень техники». Специфические СТЬА4-антитела, которые можно применять в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке на патент США 60/113647 (зарегистрированной 23 декабря 1998), которая включена здесь в полном объеме путем ссылки.

Термин «аномальный рост клеток» в применяемом здесь значении, если не оговорено иначе, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потери контактного торможения). Он включает аномальный рост: (1) клеток опухоли (опухолей), которые пролиферируют путем экспрессии мутированной тирозинкиназы или экспрессии рецепторной тирозинкиназы в повышенных количествах; (2) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит активация аберрантной тирозинкиназы; (3) любых опухолей, в пролиферации которых участвуют рецепторные тирозинкиназы; (4) любых опухолей, пролиферация которых связана с активацией аберрантной серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, в которых происходит активация аберрантной серин/треонинкиназы.

Термин «лечение» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, означает реверсию, облегчение, торможение развития (болезни), или предотвращение заболевания или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого заболевания или состояния. Термин «курс лечения», в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, относится к проведению лечения, в том смысле как непосредственно «лечение» определяется выше.

Термин «галоген» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, включает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительно галогены представляют фтор и хлор.

Термин «алкил» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, содержащие фрагменты с прямой цепью, циклические (включая моно- или многоядерные фрагменты) или фрагменты с разветвленной цепью. Подразумевается, что указанная алкильная группа для включения циклических фрагментов должна содержать, по меньшей мере, три атома углерода.

Термин «циклоалкил» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, содержащие циклические (включая моно- или многоядерные) фрагменты.

Термин «алкенил» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, включает алкильные группы, указанные выше, имеющие по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод.

Термин «алкинил» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, включает алкильные группы, указанные выше, имеющие по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод.

Термин «арил» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, включает органический радикал, такой как фенил или нафтил, полученный из ароматического углеводорода при удалении одного атома водорода.

Термин «алкокси» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, включает группы -О-алкил, где алкил имеет такое же значение, как указано выше.

Термин «4-10-членный гетероцикл» в применяемом здесь значении, если не оговаривается иначе, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет в кольцевой системе от 4 до 10 атомов. Неароматические гетероциклические группы включают группы, содержащие только 4 атома в кольцевой системе, однако, ароматические гетероциклические группы должны содержать, по меньшей мере, 5 атомов в кольцевой системе. Гетероциклические группы включают конденсированные с бензолом кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одним или более оксофрагментами. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производное азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, и примером 10членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероцикличе

- 8 005525 ских групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил,

1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло [4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Упомянутые выше группы, производные от перечисленных выше соединений, могут присоединяться к атому С или присоединяться к атому Ν, где это возможно. Например, группа, производная от пиррола, может быть группой пиррол-1-ил (присоединенной по Ν) или пиррол-3-ил (присоединенной по С).

Термин «Мс» означает метил, «Е1» означает этил и «Ас» означает ацетил.

При данном выше определении X¹, фрагменты -(СЯ¹Я²)т и (СЯ¹⁶Я¹⁷)к и другие подобные фрагменты, указанные выше, могут варьироваться при определении К¹, Я², К.¹⁶ и К.¹⁷ для каждой итерации нижнего индекса (то есть, т, к и т.д) более чем на 1. Таким образом, -(СЯ¹Я²)_т-, когда т равно 2, может включать -СН2С(Ме)(Е1).

Фраза «фармацевтически приемлемая соль(соли)» в применяемом здесь значении, если не указано иное значение, включает кислые или основные соли, которые могут присутствовать в соединениях согласно настоящему изобретению. Соединения настоящего изобретения, имеющие основной характер, способны к образованию широкого ряда солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей таких основных соединений, представляют кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как хлористо-водородные, бромисто-водородные, иодисто-водородные соли, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глютаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)]. Соединения настоящего изобретения, которые содержат основную группу, такую как аминогруппа, кроме кислот, упомянутых выше, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами.

Те соединения настоящего изобретения, которые имеют кислый характер, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и в частности, кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соли соединений настоящего изобретения.

Некоторые функциональные группы, содержащиеся в соединениях настоящего изобретения, могут быть замещены на биоизостерические группы, то есть группы, которые имеют похожие пространственные или электронные условия по отношению к исходной группе, но отличаются или улучшенными физико-химическими, или другими свойствами. Подходящие примеры хорошо известны специалистам в данной области и включают, но не ограничены фрагментами, описанными в публикации ΡαΙίηί и др., СЬет. Ксу., 1996, 96, 3147-3176 и в цитируемых там ссылках.

- 9 005525

Схема 1

Подробное описание изобретения

Общие способы синтеза, которые могут касаться получения соединений настоящего изобретения, описаны в патенте США 5747498 (выданном 5 мая 1998), в заявке на патент США с порядковым номером 08/953078 (зарегистрированной 17 октября 1997), в заявках ХУО 98/02434 (опубликованной 22 января 1998), νθ 98/02438 (опубликованной 22 января 1998), νθ 96/40142 (опубликованной 19 декабря 1996), νθ 96/09294 (опубликованной 6 марта 1996), νθ 97/03069 (опубликованной 30 января 1997), νθ 95/19774 (опубликованной 27 июля 1995) и νθ 97/13771 (опубликованной 17 апреля 1997). Дополнительные методики упоминаются в заявках на патент США № 09/488350 (зарегистрированной 20 января 2000) и № 09/488378 (зарегистрированной 20 января 2000). Упомянутые выше патенты и заявки на патенты включены здесь в полном объеме в качестве ссылки. В соответствии с известными способами можно получить некоторые исходные материалы и осуществить некоторые модификации синтеза в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Стандартная методика получения 6иодхиназолинона описана в публикации 81етепкоп Т.М., Ка/пйсгс/ак р., Ьеопатй Ν.Ρ, 1. Огд. Сйет. 1986, 51, 5, р.616. Катализируемые палладием сочетания бороновой кислоты описаны в публикации М1уаита Ν., Уапад1 Т., 8ι.ιζιι1<ί А., 8уп. Сотт. 1981, 11, 7, р.513. Катализируемые палладием сочетания по Хеку (Неск) описаны в публикации Неск и др., Отдашс Кеасйопк, 1982, 27, 345 или в публикации Сайп и др. в Асс. Сйет. Кек., 1995, 28, 2. Примеры катализируемых палладием сочетаний алкинов с концевыми группами с арилгалогенидами приведены в публикациях: Сак1то и др., кОтд.Сйет. 1963, 28, 3136 или 8оподакЫта и др. 8уп1йек1к, 1977, 777. Синтез алкинов с концевыми группами можно провести, применяя соответственно замещенные/защищенные альдегиды, как описано в публикациях: СоМи ЕЛУ.к и др., Сйет. 8ос. Реткш Тгапк.1, 1977, 869; Оййей РС. и др., I. Огд. Сйет., 47, 10, 1982; Наикке кК. и др., Тек Ьей., 33, 26, 1992, 3715; Ойла 8. и др., I. Сйет. 8ос. Сйет.Соттип., 9, 1992, 721; Тгок1 В.М., кАтет. Сйет.8ос., 119, 4, 1997, 698; или Магкйа11 кА. и др., I. Огд. Сйет., 62, 13, 1997, 4313.

Альтернативно алкины с концевыми группами можно получить по двухстадийной методике. Сначала добавляют ТМ8(триметилсилил)ацетиленид лития к соответственно замещенному/защищенному альдегиду, как описано в публикации: Nакаΐаш К. и др., ТеЛайейгоп. 49, 9, 1993, 1901. Затем для выделения промежуточного алкина с концевой группой можно применить последующее снятие защиты основанием, как описано в публикации Ма1аспа М.; Тейайейгоп, 33, 1977, 2813; или в публикации Vййе кЭ. и др., Тей Ьей., 31, 1, 1990, 59.

Исходные материалы, синтез которых специально не описывается выше, или имеются в продаже, или могут быть получены известными специалистам в данной области способами.

- 10 005525

В каждой из реакций, обсуждаемых выше или проиллюстрированных на схемах, если не оговорено иначе, давление не является критическим. В общем случае приемлемо давление около 0,5-5 атмосфер, а предпочтительным является давление окружающей среды, то есть около 1 атмосферы, как наиболее удобное.

Со ссылкой на приведенную выше схему 1, соединение формулы 1 можно получить взаимодействием соединения формулы Ό, где В⁴ и В⁵ имеют такие же значения, как указано выше, с амином формулы Е, где В¹, В³ и В¹¹ имеют такие же значения, как указано выше, в безводном растворителе, в частности, в растворителе, выбранном из ΌΜΕ (Ν,Ν-диметилформамида), ΌΜΕ (этиленгликольдиметилового простого эфира), ЭСЕ (дихлорэтана), трет-бутанола и фенола, или в смеси упомянутых растворителей при температуре в пределах приблизительно 50-150°С в течение периода времени 1-48 ч. Гетероарилоксианилины формулы Е можно получить с помощью известных специалистам в данной области способами, таких как восстановление соответствующих промежуточных нитросоединений. Восстановление нитрогрупп ароматического кольца можно провести согласно способам, описанным в общих чертах в публикациях: Вго\уп В.К., №1хоп Ν.Α., Югд.СЬет., 1954, р.5149; Уих1е В., 8а1бапа Μ., ^а11х Е., Те1.Ьей., 1982, 23, 2, р.147; или в \УО 96/09294, упомянутой выше. Подходящие производные гетероарилоксинитробензола можно получить из галогеннитробензольных предшественников при нуклеофильном замещении галогена соответствующим спиртом, как описано в публикациях: Отхтоге С.1. и др., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей., 7, 10, 1997, 1345; Ьоиру А. и др., 8уп1й. Соттип., 20, 18, 1990, 2855; или Вгиие11е Ό.Ε, ТеЕЬей., 25, 32, 1984, 3383. Соединения формулы Е, в которых В¹ представляет С1-С6-алкильную группу, можно получить при восстановительном аминировании исходного анилина с участием В^!СН(О). Соединение формулы Ό можно получить обработкой соединения формулы С, где Ζ¹ представляет активную группу, такую как бром, иод, -Ν2, или -ОТ£ (который представляет группу -О8О₂СЕ₃), или предшественников активной группы, таких как ΝΟ₂, ΝΗ₂ или ОН, агентом сочетания, таким как концевые алкиновые или алкеновые группы, винилгалоген, винилстаннан, винилборан, алкилборан, алкил- или алкенилцинковый реагент. Соединение формулы С можно получить обработкой соединения формулы В хлорирующим агентом, таким как РОС1₃, 8ОС1₂ или С1С(О)С(О)С1/ДМФ(ОМЕ) в галогенированном растворителе при температуре около 60-150°С в течение приблизительно 2-24 ч. Соединения формулы В можно получить из соединения формулы А, где Ζ¹ имеет такое же значение, как описано выше, а Ζ² представляет ΝΗ₂, С1-С₆-алкокси или ОН в соответствии с одной из методик, описанных в публикации \УО 95/19774, упомянутой выше.

Любое соединение формулы 1 может быть преобразовано в другое соединение формулы 1 при помощи стандартных манипуляций с В⁴-группой. Такие способы известны специалистам в данной области и включают: а) удаление защитной группы с помощью способов, описанных в общих чертах в публикации Т.^. Сгеепе и Р.С.М. \Уи1х. «Рго1ес11уе Сгоирх ίη Огдашс 8уп1йех1х» 8ееопб Ебйюп, 1оЬп \Убеу апб 8опх, Νονν Уогк, 1991; Ь) замещение удаляемой группы (галогена, мезилата, тозилата и т.д) первичным или вторичным амином, тиолом или спиртом с образованием вторичного или третичного амина, простого тиоэфира или простого эфира, соответственно; с) обработка фенилкарбаматов или (замещенных фенил)карбаматов первичными или вторичными аминами с образованием соответствующей мочевины, как описано в публикации ТЬауопекЬат В. и др., 8уп1йех1х (1997), 10, р.1189; б) восстановление пропаргилового или гомопропаргилового спиртов, или Ν-ВОС-защищенных первичных аминов до производных Еаллила или Е-гомоаллила при обработке бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия (красным А1), как описано в публикациях Эептагк 8.Е.; 1опех Т.К. 1. Огд. СЬет. (1982) 47, 4595-4597 или уап Веп1йет В.А.Т.М.; М1сЬе1х Ы.; 8рескатр ^.Ν., 8уп1ей (1994), 368-370; е) восстановление алкинов до соответствующих производных Ζ-алкенов при обработке газообразным водородом в присутствии Рб-катализатора, как описано в публикации Тотахху В. и др., 8уп1Ь.Соттип. (1998), 28, р.1201; ί) обработка первичных и вторичных аминов изоцианатом, хлоридом карбоновой кислоты (или другим активированным производным карбоновой кислоты), алкил/арилхлорформиатом или сульфонилхлоридом до получения соответствующих мочевины, амида, карбамата или сульфонамида; д) восстановительное аминирование первичного или вторичного амина с применением В^!СН(О); и Ь) обработка спиртов изоцианатом, хлоридом карбоновой кислоты (или другим активированным производным карбоновой кислоты), алкил/арилхлорформиатом или сульфонилхлоридом до получения соответствующих карбамата, сложного эфира, карбоната или сложного эфира сульфоновой кислоты.

Соединения формул 1, имеющие основной характер, способны к образованию широкого ряда солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике желательно сначала выделить соединение формулы 1 из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем последнюю просто преобразовать обратно до свободного основного соединения, обрабатывая щелочным реагентом и затем преобразовывая полученное свободное основание до фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. Кислотно-аддитивные соли основных соединений данного изобретения легко получить, обрабатывая основное соединение по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя легко получается

- 11 005525 требуемая твердая соль. Требуемую кислую соль можно также осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе при добавлении к раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.

Те соединения формулы 1, которые являются кислыми по характеру, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и в частности, соли натрия и калия. Все такие соли получают обычными способами. Химические основания, применяемые в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей данного изобретения, представляют основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислыми соединениями формулы 1. Такие нетоксичные основные соли включают фармакологически приемлемые соли таких катионов, как натрий, калий, кальций, магний и т. д. Такие соли можно легко получить, обрабатывая соответствующие кислые соединения водным раствором, содержащим требуемые фармакологически приемлемые катионы, и затем упаривая полученный раствор досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно их также можно получить при совместном перемешивании растворов кислых соединений в низших спиртах и алкоксида (алкоголята) требуемого щелочного металла, и затем упаривая полученный раствор досуха также как прежде. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов, чтобы гарантировать полноту реакции и максимальный выход требуемого конечного продукта. Так как отдельное соединение настоящего изобретения может включать более чем один кислый или основной фрагмент(часть), соединения настоящего изобретения одновременно могут являться моно-, диили трисолями.

Соединения настоящего изобретения являются сильными ингибиторами егЬВ-семейств, а онкогенных и протоонкогенных тирозинпротеинкиназ, в частности, егЬВ2, и поэтому все они подходят для терапевтического применения в качестве противопролиферативных средств (например, противораковых) для млекопитающих, особенно для человека. В частности, соединения настоящего изобретения применимы для предотвращения и лечения ряда гиперпролиферативных заболеваний у человека, таких как злокачественные и доброкачественные опухоли печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичника, толстой и прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, карцином печени, сарком, глиобластом, опухолей головы и шеи и других гиперпластических состояний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия простаты (например, ВРН). Кроме того, ожидается, что соединение настоящего изобретения может обладать активностью против ряда лейкемий и лимфоидных злокачественных новообразований.

Соединения настоящего изобретения также можно применять для лечения аддитивных заболеваний, в которые вовлечены аберрантная экспрессия лиганд/рецепторных взаимодействий или активация, или явления передачи сигнала, связанные с различными тирозинпротеинкиназами. Такие заболевания могут включать заболевания нейронной, глиальной, астроцитальной природы, расстройства гипоталамуса и другие гландулярные расстройства, заболевания макрофагальной, эпителиальной, стромальной и бластоцельной природы, в которые вовлечены аберрантная функция, экспрессия, активация или передача сигнала егЬВ-тирозинкиназ. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут иметь терапевтическое применение при воспалительных, ангиогенных и иммунологических расстройствах, в которые вовлечены не только идентифицированные, но и пока еще неидентифицированные тирозинкиназы, которые ингибируются соединениями настоящего изобретения.

Активность ίη νίΐτο соединений формулы 1 можно определить по следующей методике.

Анализ с-егЬВ2-киназы проводили в соответствии с методикой, описанной ранее в публикации 8сйтапд и др., Апа1. Вюсйеш. 211, 1993, р.233-239. 96-луночные планшеты Νιιηο Мах18отр заполнялись из расчета 100 мл на лунку раствором 0,25 мг/мл Ро1у (С1и, Туг): (РОТ) 81§ша Сйеш1са1 Со., 81.Ьош5, МО), в соотношении 4:1 в РВ8(фосфорном буферном солевом растворе) и инкубировались в течение ночи при 37°С. Избыток РОТ удаляли путем аспирации и трижды промывали планшет буферным раствором (0,1% Т\гееп-20 в РВ8). Киназную реакцию проводили в 50 мл 50 мМ раствора НЕРЕ8 (рН 7,5), содержащего 125 мМ хлорида натрия, 10 мМ хлорида магния, 0,1 мМ ортованадата натрия, 1 мМ АТФ, 0,48 мг/мл (24 нг/лунку) с-егЬВ2-внутриклеточного домена. Внутриклеточный домен егЬВ2-тирозинкиназы (аминокислоты 674-1255) экспрессируется как связанный с белком О8Т в бакуловирусе и очищается путем связывания с бусинками, покрытыми глутатионом, и дальнейшим элюированием. Добавляли соединение в ДМСО (диметилсульфоксиде) до достижения конечной концентрации ДМСО приблизительно 2,5%. Фосфорилирование инициировали добавлением АТФ (аденозинтрифосфата) и проводили в течение 6 мин при комнатной температуре с постоянным перемешиванием. Киназную реакцию прерывали путем аспирации реакционной смеси и последующим промыванием буферным раствором для промывки (см. выше). Фосфорилированный РОТ определяли после 25-минутной инкубации с 50 мл на лунку НКРконъюгированного с РУ54(Опсодепе 8с1епсе 1пс. Ишопбак, NΥ)-антифосфотирозиновым антителом, разбавленным до 0,2 мг/мл в блокирующем буфере (3% В8А и 0,05% Т\гееп-20 в РВ8). Антитело удаляли путем аспирации и 4 раза промывали планшет буферным раствором для промывки. Колориметрический сигнал развивался при добавлении 50 мл/на лунку ТМВ М1сто^е11 Ретох1ба§е 8иЬйта1е (субстрат пероксидазы для микролунок) (Кпкедаатб апб Репу, ОаййегаЬитд, ΜΌ) и останавливался при добавлении

- 12 005525 мл/на лунку 0,09 М серной кислоты. Концентрацию фосфотирозина устанавливали, измеряя поглощение при 450 нм. Контрольный сигнал составляет обычно 0,6-1,2 единиц поглощения по сравнению с незначительным фоном для лунок без РОТ-субстрата и пропорционален времени инкубации в течение 10 мин. Ингибиторы идентифицируют по уменьшению сигнала по сравнению с лунками без ингибитора и определяют значения 1С₅₀, соответствующие концентрации соединения, необходимой для 50%-ного ингибирования. Соединения, иллюстрируемые здесь и соответствующие формуле 1, имеют значение 1С₅₀ < 10 мкМ по егЬВ2-киназе.

Активность соединений формулы 1 ίη νίνο можно определить по итогам ингибирования роста опухоли тестовым соединением по сравнению с контрольным. Ингибирующее влияние различных соединений на рост опухоли измеряли согласно способу, описанному в публикациях СогЬей Т.Н. и др., «Титог шбисйоп Ке1айопзЮрз ίη ^еνе1οртеηΐ о£ Тгапзр1ап1аЬ1е Сапсегз о£ 1йе Со1оп ίη М1се Юг СйетоЮегару Аззауз, νίΐΐι а Ыо1е оп Сагсшодеп 81гис1иге», Сапсег Кез., 35, 2434-2439(1975) и СогЬей Т.Н. и др., «А Моизе Со1оп-1итог Мобе1 Юг Ехрептеп1а1 Тйегару», Сапсег СйетоЮег. Кер.(часть 2), 5, 169-186 (1975), с небольшими модификациями. Опухоли индуцировали в левом боку подкожной (зс) инъекцией 1-5 миллионов культивированных опухолевых клеток в лог-фазе (мышиных ЕКЕ-ЕгЬВ2-клеток или клеток карциномы яичника 8К-ОУ3 человека), суспендированных в 0,1 мл КРМ1-1640-среды. По истечении достаточного времени, чтобы опухоли стали пальпируемыми (100-150 мм³ при размере/5-6 мм в диаметре), испытуемых животных (бестимусных самок мыши) обрабатывали тестируемым соединением (приготовленном в концентрации 10-15 мг/мл в 5 СеЮсйе) при интраперитонеальном (1р) или пероральном (ро) способе введения один или два раза в день в течение подряд 7-10 дней. Чтобы определить противоопухолевый эффект, опухоль измеряли в миллиметрах штангенциркулем с нониусом по двум диаметрам крестнакрест и вычисляли размер опухоли (мм³), применяя формулу:

Размер опухоли (мм³) = (длина х [ширина]²)/2, согласно способу, описанному в публикации: Оегап К.1. и др., «РгоЮсо1з Юг Зсгеешпд Сйет1са1 Адеп1з апб Ыа1ига1 Ргобис1з Ада1пз1 Ашта1 Титогз апб ОЮег Вю1одюа1 8уз1етз», третье издание. Сапсег СйетоЮег.Кер., 3, 1-104 (1972). Результаты выражены в виде процента ингибирования, согласно формуле: Ингибирование(%) = ((Ти^_{кон1рол} -ТиШ_|ест,)/Ти^_контр.) х 100%.

Место имплантации опухоли обеспечивает воспроизводимые эффекты доза/ответ для различных химиотерапевтических агентов, а способ измерения (диаметра опухоли) является надежным способом для оценки скоростей роста опухоли.

Введение соединений настоящего изобретения (в дальнейшем «активного соединения(й)») можно провести любым способом, который позволяет доставить соединения к месту воздействия. Данные способы включают оральный путь введения, интрадуоденальный путь введения, парентеральные инъекции (включая внутривенные, подкожные, внутримышечные, интраваскулярные или инфузии), локальное и ректальное введение.

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, подвергающегося лечению, серьезности заболевания или состояния, скорости введения, распределения соединения и предписания по усмотрению врача. Однако эффективная дозировка находится в пределах приблизительно 0,001100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно приблизительно 1-35 мг/кг/день, в отдельной или разделенной общей дозе. Для 70 кг человека такое количество составило бы приблизительно 0,05-7 г/день, предпочтительно приблизительно 0,2-2,5 г/день. В некоторых случаях могут быть более чем подходящими уровни дозировок, находящиеся ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона, в то время как в других случаях можно применять еще большие дозы без какого-либо вредного побочного эффекта, при условии, что такие большие дозы сначала будут разделены на несколько доз для введения в течение дня.

Активное соединение можно применять в качестве отдельной терапии или можно включать дополнительно одно или более других противоопухолевых веществ, например, выбранных из митотических ингибиторов, например, винбластина; из алкилирующих агентов, например из цис-платина, карбоплатина и циклофосфамида; из антиметаболитов, например, 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, описанного в заявке на Европейский патент № 239362, такого как П-(5-[Ы-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Нметиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; из ингибиторов факторов роста; из ингибиторов клеточного цикла; из интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; из ферментов, например интерферона; и из антигормонов, например антиэстрогенов, таких как ЫоКабех^ТМ (тамоксифен) или, например, из антиандрогенов, таких как Сазобех^ТМ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такой общий курс лечения можно провести путем одновременной, последовательной или специальной дозировки индивидуальных компонентов курса лечения.

Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, подходящей для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиции непрерывного высвобождения, раствора, суспензии; для парентеральной инъекции - в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для локального введения - в виде мази или крема; или для ректального введения в виде суппозиториев. Фармацевтическая композиция может быть в дозированной лекарственной форме, подходящей для разового

- 13 005525 введения определенных доз. Фармацевтическая композиция будет включать общеизвестный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение согласно изобретению в качестве активного компонента. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.

Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, в водном растворе пропиленгликоля или в растворах декстрозы. Такие формы дозировки, если требуется, могут быть подходящим образом забуферены.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, если требуется, могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие, наполнители и т. п. Таким образом, таблетки для перорального введения, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, можно применять вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и акация. Дополнительно для изготовления таблеток часто применяются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также применять для заполнения мягких и твердых желатиновых капсул. Предпочтительные материалы для указанного выше включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Когда нужны водные суспензии или эликсиры для перорального введения, активное соединение можно объединить с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, если требуется, эмульгаторами или суспендирующими агентами, совместно с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны, или будут очевидны специалистам в данной области. Для примера см. публикацию «Кеттд1ои'8 Рйагтасеи11са1 8с1еисе5», Маск РиЬШЫид Сотрапу, Еа§1ег, Ра., 15-ое издание (1975).

Примеры и методики, описанные ниже, служат иллюстрацией и примером соединений настоящего изобретения и способов получения таких соединений. Должно быть понято, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничивается объемом следующих примеров и методик. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не отмечено иначе, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не отмечено иначе, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры можно получить известными специалистам в данной области способами.

Там, где в примерах и методиках ниже упоминается ВЭЖХ-хроматография, если не оговорено иначе, она проводится при следующих общих условиях. Применяемая колонка представляет собой колонку ΖΟΚΒΑΧ™ КХС18 (производства фирмы Не\\1е11 Раскагй) 150 мм длины и внутреннего диаметра 4,6 мм. Образцы прокачиваются на системе НеМей Раскагй-1100. Применяется способ градиента растворителя (градиентного элюирования), заключающийся в прокачивали в течение более 10 мин от 100% смеси ацетат аммония/уксуснокислый буфер (0,2 М) до 100% ацетонитрила. Затем система продолжает цикл вымывания 100%-ным ацетонитрилом в течение 1,5 мин и затем 100%-ным буферным раствором в течение 3 мин. Скорость потока в течение данного периода является постоянной и составляет 3 мл/мин.

В следующих примерах и методиках «Е1» означает этил, «АС» означает ацетил, «Ме» означает метил, «ЕТОАС» или «ЕТОАс» означает этилацетат, «ТГФ» означает тетрагидрофуран и «Ви» означает бутил.

Способ А. Синтез [3-Метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4ил)амина (1).

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-хлорхиназолин-6-илэтинил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Смесь трет-бутилового эфира 4-этинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,12г, 5,35 ммоль), 4хлор-6-иодхиназолина (1,35г, 4,65 ммоль), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (II) (0,16г, 0,23 ммоль), иодида меди(1) (0,044 г, 0,23 ммоль) и диизопропиламина (0,47 г, 4,65 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. После концентрирования остаток растворяют в СН₂С1₂ (100 мл), промывают водным ΝΗ₄Ο и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения неочищенного продукта в виде коричневого маслянистого вещества. Очищают на колонке с силикагелем, применяя 20% ЕЮАс в гексане, получая при этом 1,63 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде липкого желтого маслянистого вещества: '11 ЯМР (СОС1₃) δ 1,45 (с, 9Н), 1,67-1,75 (м, 2Н), 1,87-1,92 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 3,20-3,26 (м, 2Н), 3,78 (уш. д, 2Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1 Н), 8,26 (д, 1 Н), 9,00 (с, 1 Н).

[3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил] -(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин.

Трет-бутиловый эфир 4-(4-хлорхиназолин-6-илэтинил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (80 мг, 0,21 ммоль) и 3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламин (43 мг, 0,21 ммоль) смешивают вместе в третбутаноле (1 мл) и дихлорэтане (1 мл) и нагревают в герметичной колбе при 90°С в течение 20 мин. Реакционной смеси дают остыть и барботируют через нее НС1 (газ) в течение 5 мин. Затем добавляют ЕЮАС, после чего образуется желтый осадок. Осадок собирают и сушат, получая при этом требуемый продукт

- 14 005525 [3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин в виде желтого твердого вещества (96 мг, 95%). ^!Н ЯМР (СПС1₃) δ 2,01 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н) , 3,45 (м, 2Н), 7,28 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,75 (дд, 3Н, Л=8,7, 12=8,7 Гц), 8,06 (дд, 1=8,7), 8,10 (дд, 11=12=8,7 Гц), 8,17 (м, 1 Н), 8,60 (д, 1 Н, 1=5,4 Гц), 8,80 (с, 1 Н), 8,89 (с, 1 Н). М8: М+1, 436,6.

Способ В. Синтез 2-хлор-Ы-(3-(4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил) проп-2-инил)ацетамида(2).

2-Хлор-Ы-[3-(4-хлорхиназолин-6-ил)проп-2-инил]ацетамид.

2-Хлор-Ы-проп-2-инилацетамид (385 мг; 2,93 ммоль) и 4-хлор-6-иодхиназолин (850 мг; 1 экв.) растворяют в сухом ТГФ и диизопропиламине (296 мг; 0,41 мл; 1 экв.). К данной смеси добавляют 0,04 эквивалентов иодида меди (22 мг) и Рб(РРй₃)₂С1₂ (82 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи (~20 ч). Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в СН₂С1₂. Полученный раствор помещают в делительную воронку и однократно промывают насыщенным раствором ΝΠ·|ί.Ί. насыщенным раствором соли, сушат над Ыа₂8О₄ и удаляют растворитель в вакууме. Продукт очищают храматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/Е1ОАе 1:1 и собирая фракции при Ρί = 0,25. При этом получают 2-хлор-№[3-(4-хлорхиназолин-6-ил)проп-2инил]ацетамид в виде не совсем белого твердого вещества (454 мг; 53 %). ¹Н ЯМР (400 МГц; СЭСТ) δ 4,12 (2Н, с), 4,40 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 7,91-7,93 (1Н, дд, 1=2, 6,8 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,34 (1:4, д, 1=1,6 Гц), 9,03 (1Н, с). 1тшк (М+): 294,0, 296,0, 298,1.

2-Хлор-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)ацетамид: Смесь 2-хлор-№[3-(4-хлорхиназолин-6-ил)проп-2-инил]ацетамида (0,90 г, 3,05 ммоль) и 3-метил-4(пиридин-3-илокси)фениламина (0,61 г, 3,05 ммоль) в ^тВиОН/ЭСЕ (5,0/5,0 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 40 мин и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (2,0 мл) и добавляют к Е1ОАе с энергичным перемешиванием, осаждая при этом НС1-соль в виде желтоватокоричневого твердого вещества, которое собирают на вакуум-фильтре, промывают Е1ОАе и затем сушат, получая при этом 1,24 г (82 %) 2-хлор-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамида: Ί1 ЯМР (С1)_;О1)) δ 2,27 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,32 (м, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н); М8 т/ζ (МН⁺) 458,0.

Способ С. Синтез 2-диметиламино-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин6-ил}проп-2-инил)ацетамида (3).

2- диметиламино-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил) ацетамид.

К раствору 2-хлор-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамида (99 мг, 0,20 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют раствор диметиламина в ТГФ (2 мл, 4,0 ммоль). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем после концентрирования остаток сушат, растворяют в МеОН (1,0 мл) и обрабатывают газообразным НС1 в течение 3 мин. Полученный раствор добавляют к Е1ОАе при энергичном перемешивании, осаждая при этом НС1-соль в виде желтого твердого вещества, которое собирают на вакуум-фильтре, промывают Е1ОАе и затем сушат, получая при этом 110 мг (99 %) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (С1ГО1)) δ 2,30 (с, 3Н), 2,96 (с, 6Н), 4,03 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,72 (дт, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н); М8 т/ζ (МН⁺) 467,3.

Способ Ό. Синтез 1-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп2-инил)-3-метилмочевины(4).

1-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)-3-метилмочевина.

Смесь фенилового эфира (3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил} проп-2-инил)карбаминовой кислоты (0,1 г, 0,18 ммоль), полученного согласно способу В, метиламина (2,0 М раствор метанола, 1 мл, 2 ммоль) и ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме (СеиеУае НТ8) и остаток снова растворяют в МеОН (~1 мл). Газообразный НС1 барботируют через раствор и Е1ОАе, получая при этом в осадке требуемый продукт. Указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 90 %) получают при фильтровании в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 2,72 (3Н, с), 2,76 (3Н, с), 4,19 (2Н, с), 7,49 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 8,12 (2Н, м, 1=2 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 8,87 (1Н, с). ЬРМ8(М⁺): 473,0, 475,0, 476,0.

Способ Е. Синтез 3-{4-[3-Метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-ен-1-ол (5).

3- {4-[3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-ен-1-ол.

К раствору 0,56 г (1,47 ммоль) 3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-ин-1-ола (полученного согласно способу В) в 6 мл сухого тетрагидрофурана при 0°С добавляют 0,73 мл 65%-ного (мас.%) толуольного раствора бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (крас

- 15 005525 ный А1, 2,35 ммоль) в 1 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После повторного охлаждения до 0°С добавляют дополнительно 0,73 мл раствора красного А1 в мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь гасят добавлением капля по капле 10%-ного водного карбоната калия и экстрагируют этилацетатом.

Органические фракции сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают до получения 650 мг. Хроматография на 90 г силикагеля, элюирование смесью 96:4:0,1 хлороформ/метанол/концентрированный гидроксид аммония дает 268 мг указанного в названии соединения. ¹Н ЯМР (б₆ ДМСО): δ 9,79 (с, 1), 8,57 (м, 2), 8,35 (м, 2), 8,01 (м, 1), 7,80 (м,3), 7,41 (м, 1), 7,29 (м, 1), 7,07 (д, 1=8,7 Гц, 1), 6,77 (д, 1=16,2 Гц, 1), 6,67 (м, 1), 5,04 (т, 1=5,6Гц, 1), 4,23 (м, 2), 2,23 (с, 3).

Способ Г. Синтез [3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]-[6-(3-морфолин-4-ил-пропенил)хиназолин4-ил]амина (6).

[3-Метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]-[6-(3-морфолин-4-ил-пропенил)хиназолин-4-ил]амин.

К суспензии 0,035 г (0,091 ммоль) 3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-ен-1-ола в 0,5 мл метиленхлорида и 1 мл этилендихлорида добавляют 1 мл тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч и выпаривают растворители, получая при этом [6(3-хлорпропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]амин [МС: М^- 403,1], который растворяют в ТГФ и применяют непосредственно в следующей реакции. К раствору [6-(3-хлорпропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]амина добавляют 0,10 мл морфолина и 0,044 мл триэтиламина. Смесь нагревают при 85°С в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между 10%-ным водным раствором карбоната калия и этилацетатом. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом, а объединенную органику сушат и упаривают, получая при этом 57 мг вещества. Продукт очищают на силикагеле элюированием смесью 96:4:0,1 хлороформ/метанол/концентрированный гидроксид аммония, получая при этом 26 мг указанного в заголовке соединения; ¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 8,71 (с,1), 8,33 (м,2), 7,94 (с, 1), 7,80 (м,2), 7,69 (с,1), 7,58 (м, 1), 7,20 (м,1), 6, 94 (д, 1=8,7 Гц,1), 6, 68 (д, 1=15,8 Гц,1), 6,46 (м,1), 3,79 (м,4), 3,26 (м,2), 2,63 (м,4), 2,25 (с,3).

Способ С. Синтез Е-№(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамида (7).

Сложный трет-бутиловый эфир Е-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)карбаминовой кислоты.

К раствору 7,53 мл 65%-ного (мас.%) толуольного раствора бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (красный А1, 24,2 ммоль) в 90 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 5,0 г сложного третбутилового эфира (3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил) карбаминовой кислоты в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение ч, гасят 10%-ным водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органику сушат и упаривают. Неочищенный материал очищают на 115 г селикагеля, элюируют смесью 80% этилацетат/гексан, получая при этом 4,42 г сложного трет-бутилового эфира Е-(3-{4-[3-хлор-4-(6метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)карбаминовой кислоты. ¹Н ЯМР (СЭС1₃): δ 8,66 (с, 1), 8,24 (м, 1), 8,03 (м, 2), 7,77-7,65 (м, 3), 7,13 (м, 2), 6, 97 (д, 1=8,7 Гц, 1), 6,54 (д, 1), 6,35 (м, 1), 4,9 (м, 1), 3,90 (м, 2), 2,52 (с, 3), 1,46 (с, 9).

Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амин.

К раствору 4,42 г сложного трет-бутилового эфира Е-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)карбаминовой кислоты в 21 мл тетрагидрофурана добавляют 21 мл 2Ν хлористо-водородной кислоты. Смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают 10%-ным водным раствором карбоната калия. К водной смеси добавляют метиленхлорид, осаждая при этом твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая при этом 2,98 г Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил] амина. Ή ЯМР (б₆ ДМСО): δ 8,62 (с, 1), 8,53 (м, 1), 8,26 (м, 2), 7,99 (м, 1), 7,89 (м, 1), 7,77 (м, 1), 7,30 (м, 3), 6,67 (м, 2), 3,44 (м, 2), 2,47 (с, 3).

Е-№(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамид.

Смесь 14,4 мкл (0,25 ммоль) уксусной кислоты и 40,3 мг (0,33 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в 2 мл метиленхлорида перемешивают в течение 10 мин и обрабатывают 100,3 мг Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок отильтровывают и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 6-10% метанол/хлороформ, получая при этом 106 мг указанного в заголовке соединения; т.пл. 254-256°С;

Ή ЯМР (б₆ ДМСО): δ 9,88 (с, 1), 8,58 (с, 1), 8,48 (м, 1), 8,20 (м, 3), 7,95 (м, 1), 7,83 (м, 1), 7,71(д, 1=8,7 Гц, 1), 7,24 (м, 2), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 1), 6,61 (д, 1=16,2 Гц, 1), 6,48 (м, 1), 3,90 (м, 2) .

Способ Н. (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)амид Е28-метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (8).

К раствору 0,125 г (0,31 ммоль) Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амина (полученного согласно способу С) в 1 мл дихлорметана при 0°С при

- 16 005525 перемешивании добавляют 60,3 мкл (0,34 ммоль) основания Хюнига, сопровождая добавлением капля по капле раствора 48,2 мкл (0,34 ммоль) 4-хлорфенилхлорформиата в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 30 мин и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл диметилсульфоксида и добавляют 123 мкл (0,94 ммоль) неразбавленного (8)-(+)-2-(метоксиметил)пирролидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят 10%-ным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают несколько раз водой и дважды насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая при этом неочищенное вещество. Полученное вещество очищают на более чем 90 г силикагеля, применяя смесь 96:4:0,1 хлороформ:метанол:гидроксид аммония в качестве элюента, получая при этом 75 мг (0,14 ммоль) указанного в заголовке соединения. 'Н ЯМР (б₆ДМСО): δ 9,83 (с, 1), 8,56 (с, 2), 8,21 (д, 1), 7,95 (д, 1), 7,80 (д, 1), 7,50 (д, 1), 7,25 (м, 2), 7,01 (д, 1), 6,63 (д, 1), 6,53 (м, 1), 3,95 (м, 2), 3,40 (дд, 1), 3,28 (с, 3), 2,49 (с, 3), 2,24 (с, 3), 1,85 (м, 4).

Способ I: Е-2-гидрокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)изобутирамид (9).

К раствору 0,170г (0,42 ммоль) Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амина (полученного согласно способу С) в 1 мл дихлорметана при 0°С добавляют 65 мкл (0,47 ммоль) триэтиламина, после чего добавляют раствор 65 мкл (0,45 ммоль) 2ацетоксиизобутирилхлорида в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Смесь гасят добавлением капля по капле 10%-ного раствора карбоната калия. Водный слой экстрагируют дихлорметаном, а объединенную органику промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Неочищенное вещество очищают на 90 г силикагеля, элюируя смесью 96:4:0,1 хлороформ/метанол/гидроксид аммония, получая при этом 2-ацетокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)изобутирамид. Раствор полученного вещества в 2 мл метанола обрабатывают капля по капле раствором 41 мг (3,02 ммоль) карбоната калия в 0,5 мл воды. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток распределяют между водой и хлороформом. Водный слой дважды экстрагируют хлороформом, а объединенную органику промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая при этом 100 мг указанного в заголовке соединения (47%). ¹Н ЯМР (бб ДМСО): δ 9,78 (с, 1), 8,50 (с, 1), 8,48 (с, 1), 8,15 (д, 1), 7,95 (м, 2), 7,65 (м, 3), 7,21 (м, 2), 6,96 (д, 1), 6,56 (дт, 1), 3,92 (т, 2), 2,46 (с, 3), 2,1.

Способ 1. Синтез (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил) амида Ζ-циклопропанкарбоновой кислоты.

Ζ-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амин.

Берут раствор сложного трет-бутилового эфира (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси) фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)карбаминовой кислоты (1 г, 2,01 ммоль) в метаноле (20 мл), добавляют палладий на углероде (Рб/С) (50 мг) и полученную суспензию подвергают гидрогенизации при давлении 40 фунт/кв.дюйм в течение восьми часов. После чего суспензию отфильтровывают через рыхлый слой целита, а фильтрат концентрируют в вакууме, получая при этом соединение Ζ-алкена. Вносят его в метанол и добавляют НС1 (г). Затем при выпаривании растворителя получают Ζ-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амин в виде его хлористоводородной соли. Вносят соль в СН₂С1₂ и перемешивают с Ыа₂СО₃, отфильтровывают и выпаривают растворитель, получая при этом 700 мг свободного амина. ¹Н ЯМР (СП₃ОЭ): δ 8,49 (с, 1), 8,31 (с, 1), 8,07 (м, 1), 7,78 (с, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=10,5Гц, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 6,99 (м, 2Н), 5,88 (м, 1Н), 3,95 (д, 1=8Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н). МС:М+1, 399,3.

(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)амид Ζ-циклопропанкарбоновой кислоты.

Вносят Ζ-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4-ил]-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил]амин (100 мг, 0,25 ммоль) в ΌΜΕ (3 мл), добавляют НАТи (143 мг, 0,38 ммоль) и циклопропанкарбоновую кислоту (36 мг, 0,42 ммоль) и дают возможность полученному раствору перемешиваться в течение 18 ч. Затем добавляют воду, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, органический экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над Ыа₂8О₄. После концентрирования в вакууме неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ (хроматографией с обращенной фазой, 5-40% СН₃СЫН₂О), получая при этом 46 мг указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (СЭ₃ОЭ): δ 8,77 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,77 (м, 3Н), 7,55 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=10Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=13Гц, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 4,2 (уш. неразрешенный м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 1,59 (уш. неразрешенный м, 1Н), 1,16 (уш. неразрешенный м, 1Н), 0,79 (м, 3Н). МС:М+1 466,3.

Следующие соединения получены с применением способов, описанных выше.

- 17 005525

Таблица I

Пример Ν·	Название	Способ	ЬКМЗ	ВЭЖХ кт
10	(+)-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	436,0	4,48
11	1-(3-{4-[3-хлор-4 -(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)-3- циклопропилмочевина	□	4 9 9,0	5,74
12	Ν- (3-{7-хлор-4-[3-хлор-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	492,0	6, О'?
13	Ν- (3-{7-хлор-4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	472,2	5,79
14	(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6-	ϋ	555,0	5,19

- 18 005525

	ил}проп-2-инил)амид экзо-6гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты
15	1-(3-{4-[З-хлор-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-(2фторэтил)мочевина	Ό	505,0	5,65
16	1-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-бил}проп-2-инил)-3-2- гидроксиэтил)мочевина	ϋ	503,0	4,98
17	3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолинилэтинил} пиперидин-3-ол	А	452,0	4,01
18	2-(2-гидроксиэтилсульфанил)-Ν-(3-{4[З-метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	С	500,0	4,87
19	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-бил}проп-2-инил)-2-(2гидроксиэтилсульфанил)ацетамид	С	520,0	5,15
20	(+)-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фенил]-(б-морфолин-2илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	438,0	4,29
21	2- циано-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин- 3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	448,9	5,18
22	Ν-(3—{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)бутирамид	В	452,0	5,61
23	(3—{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)амид пентановой кислоты '	В	466,0	6,02
24	2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3-	В	454,0	5,24

- 19 005525

	илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид
25	Ν-(4-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}бут-3-инил)ацетамид	В	438,1	5,11
26	[6-(4-амино-бут-1-инил)хиназолин-4- ил]-З-метил-4-(пиридин-3- илокси)фенил]амин	А	396,1	4,04
27	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2- ме тилсульфанилацетамид	В	470,2	.5,50
28	3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-ин-1-ол	В	383,0	4,97
29	[6-(З-метоксипроп-1-инил)хиназолин- 4-ил]-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фенил]амин	В	397,3	6,23
30	4-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}бут-3-ин-1-ол	В	397,1	5,17
31	2-метил-4-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}бут-3-ин-2-ол	В	411,0	5,62
32	метиловый эфир (3-{4-[З-метил-4- (пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)карбаминовой кислоты	В	440,3	5, 61
33	Ν-(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)метансульфонамид	В	460,0	5,38
34	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	424,1	4,94
35	[З-метокси-4-(пиридин-3илокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	452,0	4,10
36	2-хлор-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-	В	458,0	5,52

- 20 005525

	3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид
37	2-метиламино-Ы-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- · илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	С	453,1	4,08
38	2-диметиламино-Ы-(3—{4—[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-бил]проп-2-инил)ацетамид	С	467,3	4,15
39	(+)-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)-[4-(пиридин3-илокси)фенил]амин	А	422, 1	4,13
40	[3-метокси-4-(пиридин-3илокси)фенил]-(б-пиперидин-4хиназолин-4-ил)амин	А	452,1	4,11
41	[З-хлор-4-(пиридин-3-илокси)фенил]б-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4ил)амин	А	456,1	4,57
42	[З-фтор-4-(пиридин-3-илокси)фенил]- (б-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4- ил)амин	А	440,1	4,38
43	(б-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4- ил)-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амин	А	422,1	4,11
44	2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метокси-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)ацетамид	В	470,3	4,87
45	Ν-(3-[4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-метоксиацетамид	В	474,2	5,48
46	Ν-(3-{4-[З-фтор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)-2-метоксиацетамид	В	458,3	5,23
47	[З-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил](б-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4ил)амин	А	436,0	4,52
48	2,2-диметил-Ц-(3—{4-[З-метил-4-	А	452,3	5, 60

- 21 005525

	(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)пропионамид
49*	Ν-(3—{4—[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)изобутирамид	В	466,3	6, 01
50	{6-[3-(2-метоксиэтокси)проп-1инил]хиназолин-4-ил}-[З-метил-4(пиридин-3-илокси)фенил]амин	В	441,1	6,11
51	2-диэтиламино-Ν-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	С	495,1	4,45
52	( + )-[З-метил-4-(2-метилпиридин-Зилокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	450,0	4,47
53	[З-метил-4-(2-метилпиридин-Зилокси)фенил]-(6-пиперидин-4илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	450,0	4,39
54	2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(2ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)ацетамид	В	468,0	5,33
55	2-(2-метоксиэтокси)-Ν-(3-[4-[3метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)ацетамид	В	498,3	5, 34
56	(3—{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)амид {+)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты	В	480,0	5,45
57	(+)-4,4-диметил-5-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6илетинил}оксазолидин-2-он	В	466,0	5,70
58	{6-[4-(2-метоксиэтокси)бут-1инил]хиназолин-4-ил}-[З-метил-4-	В	455,3	6,23

- 22 005525

	(пиридин-3-илокси)фенил]амин
59	4-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6илэтинил}пиперидин-4-ол	А	452,0	3,82
60	1-метил-4-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6илэтинил}пиперидин-4-ол	В	466,1	4,03
61	(+)-[З-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	450,0	4,52
62	[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фенил]-(6-пиперидин-4илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	450,0	4,49
63	2-метокси-Ы-(3—{4 —[З-метил-4-(6метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-бил}проп-2-инил)ацетамид	В	468,8	5,38
64	[б-(4-метоксибут-1-инил)хиназолин-4- ил]-[З-метил-4-(пиридин-3- илокси)фенил]амин	В	411,2	6,30
65	(+)-[4-(2-хлорпиридин-3-илокси)-3метилфенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	470,0	4,89
66	(4-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}бут-3-инил)амид циклопропанкарбоновой кислоты	В	464,3	5,63
67	[4-(2-хлорпиридин-З-илокси)-3метилфенил]-(б-пиперидин-4илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	470,0	4,86
68	Ν-(3-{4-[4-(2-хлорпиридин-З-илокси)- 3- метилфениламино]хиназолин-б-ил}проп2-инил)-2-метоксиацетамид	В	488,0	5,84
69	Ν-(4-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-бил]бут-3-инил)-2- ме тилсуль фанилаце тамид	В	484,2	5,64

- 23 005525

70	[3-хлор-4-(пиридин-3-илокси)фенил] -[6-(4-метоксибут-1-инил)хиназолин- 4-ил]амин	В	431,1	6, 67
71	( + )-4-{4-3-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}бут-3-ин-1,2-диол ·	. А	413,1	4,31
72	(+)-[З-метил-4-(пиридин-4илокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин ·	А	434,1	3,88
73	[З-метил-4-(пиридин-4-илокси)фенил](6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4ил)амин	А	436,1	3,91
74	2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-4- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	452,0	4,71
75	2,2-дифтор-Ы-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	460,2	5, 63
76	Ν- (3-(4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2,2-дифторацетамид	В	482,2 480,1	5, 92
77	(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид К-пирролидин-2карбоновой кислоты	А	479,1	4,22
78	(+)-(3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид тетрагидрофуран3-карбоновой кислоты	В	500,0	5,39
79	(4-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}бут-3-инил)амид циклопропанкарбоновой кислоты	В	484,0	5, 92
80	Ν—(4-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}бут-3-инил)-2-	В	505, 4	5, 91

- 24 005525

	метилсульфанилацетамид
81	1-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-фенилмочевина	ϋ	501,1	6,17
82	1-циклогексил-3-(3-(4-[З-метил-4- (пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	507,2	6,24
83	1-(3-(4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3циклогексилмочевина	ϋ	528,1	6,49
84	2-гидрокси-Ы-(4-(4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}бут-3-инил)ацетамид	А	454,2	4,78
85	Е-3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-ен-1-ол	Ε	385,1	4,71
86	Е-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фенил]-[6-(3-морфолин-4-илпропенил)хиназолин-4-ил]амин	Г	454,1	4,14
87	2-метансульфонил-Ы-(3-{4-[З-метил-4- (пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)ацетамид	В	502,0	5,00
88	Ν-(3-(4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)-2метансульфонилацетамид	В	522,0	5,28
89	сложный 3-метиловый эфир (3-(4-(3метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)тиокарбаминовой кислоты	В	456,2	6,02
90	сложный 3-метиловый эфир (3-{4-[3хлор-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6-	В	476,1	6,29

- 25 005525

	ил}проп-2-инил)тиокарбаминовой кислоты
91	[4-(2-метилпиридин-З-илокси)фенил](б-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4ил)амин	А	436,1	4,24
92	(+)-[4-(2-метилпиридин-Зилокси) фенил]-(б-пиперидин-3илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	436,0	4,85
93	Ν-(3-{4-[4-(2-метилпиридин-Зилокси) фениламино]хиназолин-бил)проп-2-инил)ацетамид	В	424,1	4,85
94	Ν- (3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолинил}проп2-инил)-2-оксопропионамид	В	452,1	5, 64
95	Ν-(3—{4—[3-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-бил}προπ-2-инил)-2-оксопропионамид	В	474.3 472.3	5,93
96	сложный этиловый эфир Ν-(3-{4-[3метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-бил}проп-2-инил)малонамовой кислоты	В	496,2	5,56
97	сложный этиловый эфир Ν-(3-{4-[3хлор-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)малонамовой кислоты	В	516, 0	5,84
98	Ν-(1,1-диметил-3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2,2,2трифторацетамид	В	506,0	6,76
99	(+)-Ν-(1-гидроксиметил-3-{4-[3метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	454,1	4,47
100	(+)-[З-этинил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]-(б-пиперидин-3илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	446,1	4,33
101	[З-этинил-4-(пиридин-3-	А	446,1	4,37

- 26 005525

	илокси)фенил]-(б-пиперидин-4илэтинилхиназолин-4-ил)амин
102	3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-ин-1-ол	В	403,1	5,43
103	(+)-Ν-(1-гидроксиметил-3-{4-[3метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	468,1	4,66
104	(+)-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}-1гидроксиметилпроп-2-инил)ацетамид	В	474,0	4,78
105	2,2-дифтор-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	474,2	5,83
106	2-метансульфонил-Ы-(3-{4-[З-метил-4(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	516, 0	5,20
107	2- φτορ-Ν-(3-(4-[З-метил-4-(пиридин- 3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)ацетамид	В	441,8	5,27
108	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-фторацетамид	В	461,9	5,55
109	2-φτορ-Ν-(3—{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	456,2	5, 47
110	Ν-(3-{4-[З-этинил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-метоксиацет амид	в	464,1	5,16
111	2-метокси-Ы-(3-{4-[4-(2метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	в	454,2	5,15
112	[4-(2-хлорпиридин-З-илокси)фенил]-	А	456,1	4,64

- 27 005525

	(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4- ил)амин
113	(+)-[4-(2-хлорпиридин-Зилокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил) амин	А	456, 0	4,67
114	Ν- (3—{4 — [4- (2-хлорпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-метоксиацетамид	В	•474,0	5,54
115	Ν-(3-{4-[4-(2-хлорпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	444,0.	5,25
116	Ν-(3-{4-[З-этинил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	434,1	4,88
117	1-(2-хлорэтил)-3-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)мочевина	ϋ	487,2	5,46
118	(+)-[З-фтор-4-(2-метилпиридин-Зилокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	454,1	4,57
119	[З-фтор-4-(2-метилпиридин-Зилокси)фенил]-(б-пиперидин-4илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	454, 1	4,56
120	Ν-(3-{4-[З-фтор-4-(2-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)ацетамид	В	442, 1	5, 19
121	Ν-(3—{4—[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	458,0	5,48
122	[З-хлор-4-(6—метилпиридин—3— илокси)фенил]-(6-пиперидин-4илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	470,0	4,78
123	(+)-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	470,0	4,80
124	3—{4—[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6-	В	425,1	6, 34

- 28 005525

	ил}проп-2-иниловый сложный эфир уксусной кислоты
125	3-4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолинг6ил}проп-2-ин-1-ол	В	397,2	5, 31
126	3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-иниловый сложный эфир уксусной кислоты .	В	439,1	6, 57
127	3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-иниловый сложный эфир уксусной кислоты	В	445,1	66, 6
128	2-гидрокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-б- ил}проп-2-инил)ацетамид	А	454,2	4,81
129	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	438,0	5,20
130	(3—{4—[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид Я-пирролидин-2карбоновой кислоты	А	493,0	4,42
131	2-(2-гидроксиэтилсульфанил)-Ν-(3-{4[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	С	513,9	5, 07
132	(+)-2-метансульфинил-Ы-(3-{4-[3метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-бил}проп-2-инил)ацетамид	В	499, 9	4,71
133	Сложный 5-метиловый эфир (3-{4-[3метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил)проп-2-инил)тиокарбаминовой кислоты	В	469, 9	6,25
134	(+)-(3-{4-[З-метил-4-(6-	В	494,0	5, 31

- 29 005525

	ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил]проп-2-инил)амид тетрагидрофуран- 3-карбоновой кислоты
135	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-оксопропионамид	В	465, 9	5,87
136	Сложный этиловый эфир Ν-(3-(4-(3метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)малонамовой кислоты	В	510,0	5,77
137	(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4- ил)-[4-(пиридин-2- илокси)фенил]амин	А	422,2	3,48
138	(+)-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)-[4-(пиридин2-илокси)фенил]амин	А	422,2	3,51
139	Ν-(3-(4-(4-(пиридин-2- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)ацетамид	В	410, 1	3,81
140	2-метиламино-Ы-(3-[4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)ацетамид	С	467,0	4,26
141	2-диметиламино-Ν-(3-{4-[З-метил-4- (6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)ацетамид	С	481,0	4,26
142	( + )-Ν-(3-{4- [ З-хлор-4-(6метилпиридин-3-илокси)фениламино] хиназолин-6-ил}-1-гидроксиметилпроп2-инил)ацетамид	В	488,0	4,99
143	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2диметиламиноацетамид '	С	501, 0	4,83
144	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6-	В	488,0	5,79

- 30 005525

	ил}проп-2-инил)-2-метоксиацетамид
145	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил)проп-2-инил)-2-фторацетамид	В	476,0	5,79
146	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2,2-дифторацетамид	В	494,0	6,14
147	Е-3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-ен-1-ол	Е	405,1	5,04
148	2-метокси-Ы-(3-{4-[4-(пиридин-2илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	440,8	4,05
149	1-этил-З-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	467,2	5,36
150	1-(3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-этилмочевина	ϋ	473,2	5,45
151	1-этил-З-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	453,1	5, 16
152	1-(3-[4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-этилмочевина	ϋ	487,1	5, 60
153	(+)-2-гидрокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)пропионамид	А	454,1	4,79
154	Ν-(3—{4-[З-метил-4-(2-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-оксопропионамид	В	466,1	5,85
155	Ν- (3-{4-[З-метил-4-(2-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	438,1	5,18
156	(+)-2-гидрокси-Ы-(3—{4 —[З-метил-4(6-метилпиридин-З-	А	468,0	4,98

- 31 005525

	илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)пропионамид
157	(+)-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6- ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2- гидроксипропионамид	А	488,0	5, 32
158	Ν- (3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид	С	536,2	4,46
159	2-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-Ν-(3{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)ацетамид	С	569,1	5,93
160	2-(2-гидроксиэтиламино)-Ν-(3-{4-[3метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)ацетамид	С	483,0	4,11
161	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2диме тиламиноаце тамид	С	487,0	4,65
162	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)-2-метиламиноацетамид	С	473, 0	4,42
163	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2- метиламиноацетамид	С	487, 1	4, 60
164	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-гидроксиацетамид	А	474,0	5,13
165	1-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)-3-изопропилмочевина	ϋ	501,8	5,98
166	1-изопропил-З-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3-	ϋ	481,0	5, 69

- 32 005525

	илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)мочевина
167	(3-{4- [З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фенидамино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)амид морфолин-4карбоновой кислоты	ϋ	509,1	5,27
168	Ν-(3 —{4- [З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2~инил)-2-морфолин-4илацетамид	С	543,3	5,64
169	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-морфолин-4- илацетамид	С	522,8	5,37
170	[6-(З-аминопроп-1-инил)хиназолин-4- ил]-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фенил]амин	А	396,3	4,05
171	Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4ил]-[З-метил-4-(б-метилпиридин-3илокси)фенил]амин	Θ	398,2	3,87
172	Е-[6-(3-аминопропенил)хиназолин-4ил]-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фенил]амин	С	418, 0	4,26
173	2-гидрокси-Ν-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп- 2-инил)изобутирамид	А	468,1	5, 04
174	2-гидрокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)изобутирамид	А	482,1	5,24
175	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)-2гидроксиизобутирамид	А	502, 0 504,0	5,55
176	[6-(З-аминопроп-1-инил)хиназолин-4- ил]-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-З-	А	416,2	4,25

- 33 005525

	илокси)фенил]амин
177	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-(2,2,2трифторэтиламино)ацетамид	С	535,3	5,99
178	1,1-диметил-З-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)мочевина	Ώ	467,3	5,36
179	3-(3—{4 —[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)-1,1-диэтилмочевина	ϋ	515,0	6,32
180	3-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил]проп-2-инил)-1,1-диметилмочевина	ϋ	487, 1	5,70
181	Ε-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6- ме тилпиридин-3- илскси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид	6	440,3	4,74
182	£-2-метокси-Ы-(3—{4—[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)ацетамид	С	470, 1	5,05
183	(3—{4—[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид морфолин-4карбоновой кислоты	ϋ	529, 0	5,58
184	(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид пирролидин-1карбоновой кислоты	ϋ	513,0	6,00
185	1-< 3 — {4—[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-метилмочевина	ϋ	473,0	5,37
186	1-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-пропилмочевина	ϋ	501,0	6,03
187	1-трет-бутил-3-(3—{4-[З-хлор-4-(6-	ϋ	515, 0	6, 56

- 34 005525

	метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)мочевина
188	23-гидрокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)пропионамид	В	468,0	4, 95
189	1-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина	ϋ	540,7	6, 19
190	(+)-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид азетидин-2карбоновой кислоты	А	465,2	4,21
191	(+)-(3 —{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид азетидин-2карбоновой кислоты	А	479, 3	4,41
192	(+)-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)амид азетидин2-карбоновой кислоты	А	499, 3	4,70
193	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид 1гидроксициклопропанкарбоновой кислоты	В	480, 0	5,20
194	Ν—(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-бил}проп-2-инил)пропионамид	В	452,1	5,55
195	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(б-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)бутирамид	В	466,1	5, 88
196	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(б-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)изобутирамид	В	466,1	5,88

- 35 005525

197	2-этокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)ацетамид .	В	482,1	5, 89
198	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2- метилсульфанилацетамид	В	484,0	5, 76
199	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид циклопропанкарбоновой кислоты	В	464,1	5, 76
200	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид циклобутанкарбоновой кислоты	В	478,1	6, 07
201	[6-(З-аминопроп-1-инил)хиназолин-4- ил]-[З-метил-4-(пиридин-3- илокси)фенил]амин	А	382,1	4,02
202	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил)проп-2-инил)амид изоксазол-5карбоновой кислоты	В	491,0	5, 78
203	Ы-метил-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин- 3 - илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	452,5	5, 79
204	2-метокси-Ы-(1-метил-3-{4-[3-метил- 4-(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)ацетамид	В	481,9	5, 86
205	Ν- (1,1-диметил-3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил]проп-2-инил)ацетамид	В	466,2	5, 82
206	2К-гидрокси-Я-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6-	В	468,0	•4, 95

- 36 005525

	ил}προπ-2-инил)пропионамид
207	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Ециклопропанкарбоновой кислоты	С	466, 1	5,41
208	Е-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6- ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)пропионамид	С	454,1	5,07
209	Ε-2-этокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид	С	484,0	5,54
210	Е-(+)-2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4- (6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)пропионамид	С	484, 1	5, 45
211	Σ-2-φτορ-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид	С	458,1	5,48
212	2-метокси-Ы-(1-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6илэтинил}циклобутил)ацетамид	В	508,0	6, 17
213	Ν-(1-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-6илэтинил}циклобутил)ацетамид	В	478,0	5, 90
214	Е-Ν-(3—{4-[З-хлор-4- (6метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)-2-фторацетамид	С	478,0	5,55
215	(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)-амид Е-циклопропанкарбоновой кислоты ·	С	485,7	5,77
216	[6-(1-аминоциклобутилэтинил)хиназолин-4-ил]-[З-метил-4-(6-	А	436,0	4,87

- 37 005525

	метилпиридин-3-илокси)фенил]амин
217	(+)-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид 2метоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты	ϋ	537, 1	6,13
218	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид пиперазин-1карбоновой кислоты	ϋ	508,1	4,28
219	3-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-1-ЭТИЛ-1-(2гидроксиэтил)мочевина	ϋ	531,0	5,41
220	[6-(1-аминоциклопропилэтинил)хиназолин-4-ил]-[З-метил-4-(6метилпиридин-З-илокси)фенил]амин	А	422,1	5,11
221	Е-3-(4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-ен-1-ол	Е	399,2	4,93
222	Ν-(3—{4—[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-(2метоксиэтокси)ацетамид	В	532,0	5,86
223	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)-2-оксопропионамид	В	486,0	6,17
224	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил)проп-2-инил)-2-(2гидроксиэтилсульфанил)ацетамид	С	534,0	5,57
225	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2- метилсульфанилацетамид	в	504,0	6,04
226	(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6-	А	513,4	4,86

- 38 005525

	ил}проп-2-инил)амид пирролидин-2Ккарбоновой кислоты
227	(3-{4-[3-хлор-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид пирролидин-2Ккарбоновой кислоты .	А	499, 0	4,45
228	( + )-2-метансульфинил-Ы-(3-{4-[3метил-4- (пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- . ил}проп-2-инил)ацетамид	В	486,1	4,52
229	(+)-2-метансульфинил-Ы-(3-{4-[3хлор-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}προπ-2-инил)ацетамид	В	506,0	4,81
230	(+)-(3-(4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид тетрагидрофуран3-хКарбоновой кислоты	В	480,1	5,11
231	2-гидрокси-Ν-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	А	440,3	4,60
232	2-3τοκσπ-Ν-(3-{4-[З-метил-4- (пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп- 2-инил)ацетамид	В	467,9	5, 62
233	[З-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]- (6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин- 4-ил)амин	А	436, 6	4,35
234	(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид циклобутанкарбоновой кислоты	В	464,0	5,78
235	(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид циклопропанкарбоновой кислоты	В	450,0	5, 44

- 39 005525

236	[З-метил-4-(пиридин-2-илокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин- 4-ил) амин.	А	436,0	4,64
237	(6-азетидин-3-илэтинилхиназолин-4- ил)-[З-метил-4-(пиридин-3- илокси)фенил]амин	А	407,9	4,10
238	Ν-(1,1-диметил-З-{4-[З-метил-4- (пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-метоксиацетамид	В	481,9	5, 96
239	2-[4-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)пиперазин-1-ил]этанол	А	495, 4	4,10
240	(+)-2-метокси-Ы-(1-метил-З-{4-[3метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил]проп-2-инил)ацетамид	В	467, 9	5, 57
241	[З-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил](6-пиперидин-ЗКилэтинилхиназолин -4-ил)амин	А	436, 0	4,48
242	[З-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]- (6-пиперидин-33-илэтинилхиназолин-4- ил)амин	А	436,0	4,48
243	(+)-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фенил]-(6-пирролидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	422,0	4, 30

- 40 005525

Таблица II

Пример №	Название	Способ	ЪКМЗ	ВЭЖХ кт
244	1-(2-метоксиэтил)-1-метил-З-(3-{4[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6- ' ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	511,1	5, 61
245	(+)-(3-{4-[З-метил-4-(6-	ϋ	523, 1	5, 19

	метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид 2-гидроксиме тилпирролидин-1карбоновой кислоты
246	(+)-(3-{4-[З-метил-4-(6- ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид З-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты	ϋ	509, 1	4,75
247	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид цис- и транс2,5-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты	ϋ	521,1	6,38, 6,28
248	1-изобутил-1-метил-3-(3-{4-[3-метил- 4-(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	509,1	6,45
249	Ν-(1-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6илэтинил}циклопропил)ацетамид	В	464,0	5, 46
250	2-метокси-И-(1-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6илетинил}циклопропил)ацетамид	В	5,76	493, 7
251	Е-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)пропионамид	с	474,0	5, 53
252	Е-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)-2-метоксипропионамид	с	504,0	5,67
253	Е-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)-2-метоксиацетамид	с	489, 7	5,52
254	Ε-Ν-(3-{4-[3-хлор-4-(6-ме тилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6-	с	504,0	5,89

- 41 005525

	ил}аллил)-2-этоксиацетамид
255	сложный трет-бутиловый эфир (3-{4[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)карбаминовой кислоты	В	496, 3	7,11
256	2-(Р)-гидрокси-Ν-(3-{4-[З-метил-4- (6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)пропионамид	В	468,0	5,04
257	(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид циклобутанкарбоновой кислоты	В	498,0 500,0	6, 36
258	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)пропионамид	В	472,0 474,0	5,86
259	(3—{4—[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зхлокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид циклопропанкарбоновой кислоты	В	484,0 486, 0	6,06
260	Ν-(3—{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)изобутирамид	В	486, 1 488, 1	6, 17
261	(+)-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6- ме тилпиридин- 3 - илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)-2-метоксипропионамид	В	502,0 504,0	6, 00
262	(+)-2-метокси-Л-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)пропионамид	В	482,1	5, 73
263	(3-{4-[З-метил-4-(6-ме тилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}пр®п-2-инил)амид 5оксопирролидин-2В-карбоновой кислоты	В	507,1	4,73
264	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6-	I	482,0	σϊ СП

- 42 005525

	ил}аллил)амид Е-1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты
265	£-23-гидрокси-Ы- (3-·{ 4- [З-метил-4- (6ме тилпиридин- 3 - илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)пропионамид	I	470,1	4,56
266	£-2К-гидрокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3- - илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)пропионамид	I	470,1	4,60
267	Е-2-гидрокси-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид	I	456, 1	4,51
268	1-цианометил-З-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)мочевина	ϋ	478,1	5,26
269	1-циклобутил-3-(3-(4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)мочевина	ϋ	492,8	5, 90
270	1,1,З-триметил-З-(3-{4-[З-метил-4- (6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)мочевина	ϋ	481,1	6,30
271	1-(3-(4-[З-хлор-4-(6метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}- προπ-2-инил) - 1,3,3триметилмочевина	ϋ	501,1	6, 52
272	1-ЭТИЛ-1-(2-гидроксиэтил)- 3-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)мочевина	0	511,1	5,20
273	(+)-(3-(4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3-	ϋ	536,1	4,40

- 43 005525

	илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид 3—диметиламинопирролидин—1— карбоновой кислоты
274	(1-метил-З-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид морфолин-4карбоновой кислоты	ϋ	523,4	5,58
275	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид экзо-6-амино-Зазабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты	ϋ	520,9	4,28
276	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6- ил)проп-2-инил)амид экзо-6гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0] гексан-З-карбоновой кислоты	ϋ	535, 1	4,98
277	(3-ι4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)мочевина	ϋ	439,8	4,81
278	Е-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил)аллил)-2-гидроксиацетамид	I	476, 0	4,86
279	(1,1-диметил-З-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид пиперазин-1-карбоновой кислоты	ϋ	536, 1	4,74
280	1-(1,1-диметил-З-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил]проп-2-инил)-3-этилмочевина	ϋ	495,3	6, 11
281	(1,1-диметил-З-{4-[З-метил-4-(-6метилпиридин-3-· илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид морфолин-4-	ϋ	537, 3	6, 02

- 44 005525

	карбоновой кислоты
282	1,З-диметил-1-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	467, 1	5,51
283	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}-1,1-диметилпроп-2-инил)-2гидроксиацетамид	В	5,02 5,04	. 5,74
284	Ν-(1,1-диметил-3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-гидроксиацетамид	В	482,2	5,46
285	Е-1,1-диэтил-З-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)мочевина	Н	497, 1	5,72
286	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-бил}аллил)амид Е-пирролидин-1карбоновой кислоты	Н	495, 1	5,40
287	Ε-1-этил-З-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)мочевина	Н	469, 1	4,80
288	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-морфолин-4карбоновой кислоты	Н	511, 1	4,75
289	(+)-1-ЭТИЛ-1-(2-гидроксиэтил)-3-(1метил-3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)мочевина	ϋ	525,1	5,51
290	(+)-1-этил-З-(1-метил-3-{4-[3-метил- 4-(6-метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	481,1	5,68

- 45 005525

291	(3—{4—[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой . кислоты	ϋ	522,3	4,44
292	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-2-цианоацетамид	В	483, 1	5, 73
293	2-циано-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6- . метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	в	463, 1	5, 44
294	Ε-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)-2-метилсульфанилацетамид	с	486, 3	5, 33
295	'3-{4-[3-ме тил-4-(6-ме тилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-5-оксотетрагидрофуран-2Ккарбоновой кислоты	с	510,2	5, 58
296	Е-Ν-(3—{4—[З-метил-4-(6- метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)метансульфонамид	с	476,0	5, 36
297	(+)-5-(4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6илэтинил}морфолин-3-он	в	466, 1	5,22
298	Ε-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)-23-гидроксипропионамид	I	490,1	5,06
299	(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты	I	502,2	5,24
300	Ε-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-	I	504,2	5,24

- 46 005525

	ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)-2-гидроксиизобутирамид
301	( + )-&-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6- ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)-2-гидроксипропионамид	I	490,0	5, 07
302	2В-амино-Ы-(3-{4-[З-хлор-4-(6- ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)пропионамид	А	487,1	4,54
303	2К-амино-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6- метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)пропионамид	А	467,2	4,35
304	(+)-4-(4-[З-метил-4-(6- метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- илетинил}оксазолидин-2-он		452,2	5,40
305	(+)-Е-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-Ы-(3- {4-[3-ме тил-4-(6-ме тилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)пропионамид	I	524,1	5,52
306	(+)-Е-2-гидрокси-3-метил-Н-(3-(4-(3метил-4-(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)бутирамид	Э	498,2	5, 49
307	(+)-(3-(4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил} проп-2 -инил) амид 2-ме токсиме тилпирролидин-1карбоновой кислоты	β	557,1	6, 42
308	( + )-(3-(4-[З-хлор-4 - (6-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид 2-гидроксиметилпирролидин-1- - карбоновой кислоты	ϋ	543,2	5, 61
309	( + )-1-(3-(4-[3-хлор-(6-ме тилпиридин-	ϋ	529,2	6, 87

- 47 005525

	3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)-3-(1,2диметилпропил)мочевина
310	( + )-1-(3—{4—[З-хлор-4-(6- ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)-3-(1,1,диметилпропил)мочевина	ϋ	529,2	6,89
311	(+)-1-(3-(4-[З-хлор-4-(6- ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-(1гидроксиметилпропил)мочевина	ϋ	531,1	5, 41
312	1-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)-3-(1- этилпропил)мочевина	ϋ	529,1	6,63
313	(+)-1-втор-бутил-3-(3-{4-[З-хлор-4(6-ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}προπ-2-инил)мочевина	ϋ	515,1	6,32
314	(+)-1-(1,1-диметилпропил)-3-(3-{4[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	509,2	6, 60
315	(+)-1-(1-гидроксиметилпропил)-3-(3[4-[З-метил-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6- ил]проп-2-инил)мочевина	ϋ	511,2	5,13
316	1-(1-этилпропил)-3-(3-{4-[З-метил-4- (б-метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил) мочевина	ϋ	509,3	6,35
317	(+)-1-втор-бутил-З-(3-{4-[З-метил-4(6-метилпиридин-З- 'илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)мочевина	ϋ	495,3	6,07
318	(3-{4-[З-метил-4-(б-метилпиридин-3-	ϋ	479,2	5,46

- 48 005525

	илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид азетидин-1-карбоновой кислоты
319	1-(1, 2-диметилпропил)-3-(3-{4-[3метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)мочевина	Б	509,2	6,36
320	(3-{4-[З-метил-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил]προπ-2-инил)амид пиперидин-1-карбоновой кислоты	Б	507,3	6,21
321	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-пиридин-2-карбоновой кислоты	С	503,3	6,11
322	Ε-2-изопропокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4- (б-метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)ацетамид	Θ	498,3	5,94
323	Е-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)бензолсульфонамид	Θ	538,1	6,51
324	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-этансульфоновой кислоты	С	490,3	5, 62
325	(3-{4-[З-метил-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты	С	492,3	5,53
326	(3-{4-[З-метил-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-изоксазол-5карбоновой кислоты	С	493,2	5,41
327	(3-{4-[З-хлор-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-бил}аллил)амид Е-пирролидин-1-	Н	515,2	5,77

- 49 005525

	карбоновой кислоты
328	(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-морфолин-4карбоновой кислоты	Н	531,1	5,20
329	Е-Ν-(3-(4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)-2-метилсульфанилацетамид	С	506,1	5,81
330	(3 - {4 - [ 3 -хлор -.4—(6 -ме тилпиридин- 3 илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-5-оксотетрагидрофуран-2Ккарбоновой кислоты	С	530,2	5, 44
331	Е-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)-2циклопропилметоксиацетамид	с	530,2	6, 34
332	(+)-Е-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)-2-гидрокси-3метилбутирамид	I	518,2	5,73
333	Е-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)метансульфонамид	с	496,1	5,72
334	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Ε-2Ά-гидро ксиме тилпирролидин-1карбоновой кислоты	н	525,2	4, 91
335	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил]аллил)амид Е-25-гидроксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты	н	525,2	4,92
336	Е-2-циклопропилметокси-Ц-(3-{4-[3метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6-	с	• 510,3	6,00

- 50 005525

	ил}аллил)ацетамид
337	Е-1-изопропил-3-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил]аллил)мочевина	Н	483,2	5,33
338	(3—{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид азетидин-1-карбоновой кислоты	ϋ	499,2	5,73
339	(3-{4-[З-хлор-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид пиперазин-1-карбоновой кислоты	ϋ	528,2	4, 65
340	2-метокси-Ν-(3-{7-метокси-4-[3метил-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)ацетамид	В	498,2	5,47
341	Ν-(3—{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]-7- ме токсихиназолин-6-ил}проп-2-инил)- 2-метоксиацетамид	В	518,2	5,76
342	3-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]- хиназолин-6-ил]проп-2-инил) -1-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевина	ϋ	531,2	5, 92
343	Ν-(3-{7-метокси-4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-бил}проп-2-инил)ацетамид	в	468,2	5,21
344	Ν-(3-{4-3-хлор-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]-7- ме токсихиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид	в	488,2	5,50
345	1,1-диизопропил-3-(3-{7-метокси-4[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламйно]хиназолин-6ил}προπ-2-инил)мочевина	ϋ	553,3	6,79
346	(+)-(3-{4-[З-метил-4-(6-	ϋ	521,3	6,53

- 51 005525

	метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид 2-ме тилпиперидин-1-карбонов ой кислоты
347	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-азетидин-28карбоновой кислоты	С	481,3	4,10
348	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Ε-1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты	С	481,3	4,40
349	Ε-2-амино-Ы-(3-{4-{З-метил-4-(6ме тилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)изобутирамид	С	483,3	4,12
350	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-5-оксопирролидин-2К-карбоновой кислоты	С	509,2	4,45
351	Е-2К-амино-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6метилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)пропионамид	С	469,3	4,09
352	Ε-23-амино-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(6ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}аллил)пропионамид	С	469,3	4,09
353	(3-{4-[3-ме тил-4-(6-ме тилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-5-оксопирролидин-2К-карбоновой кислоты	6	509,2	4,42
354	(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6-	С	513,0	5,86

- 52 005525

	ил}аллил)амид Е-изоксазол-5-карбоновой кислоты
355	Е-3-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин3-илокси)фениламино]хиназолин-б-. ил]аллил)-1,1-диэтилмочевина	Н	517,2	6,11
356	(3-{4-[З-хлор-4-(б-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-пиридин-2-карбоновой кислоты	С	523,1	6,47
357	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)метансульфонамид	В	474,2	5, 66
358	Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил)проп-2-инил)метансульфонамид	В	494,1	5,93

Таблица II

Пример №	Название	Способ	Массспектр	ВТ
359	(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Ζ-циклопропанкарбоновой кислоты	σ	466,3	4, 65
360	Ζ-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид	σ	440,3	5,56
361	Ζ-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)изобутирамид	σ	468,3	6,75
362	сложный метиловый эфир 3-{4-[3-метил4-(6-ме тилпиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)карбаминовой кислоты	В	454,3	5,93
363	сложный метиловый эфир (3-{4-[3-хлор- 4-(6-метилпиридин-З-	в	474.2 476.2	6,20

- 53 005525

	илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)карбаминовой кислоты
364	сложный трет-бутиловый эфир 3-{4-[3хлор-4-(6-метилпиридин-З- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)карбаминовой кислоты	В	517,3	7,34
365	сложный трет-бутиловый эфир Е-(3-{4[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)карбаминовой кислоты	С	498,2	7,01
366	(3—{4 —[З-метил-4-(6-метилпиридин-Зилокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид 3-ме тилпиридин-2карбоновой кислоты	С	517,2	6, 39
367	Е-Ν-(3-{4-[З-хлор-4-(6-метилпиридин- 3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)бензолсульфонамид	С	558,2	6,83
368	2-φτορ-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(2ме тилпиримидин-5илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид	В	457,2	4,92
369	[З-метил-4-(2-метилпиримидин-5илокси)фенил]-(6-пиперидин-4илэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	451,5	4,09
370	2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(2метилпиримидин-5- илокси)фениламино]хиназолин-6ил]проп-2-инил)ацетамид	В	469,3	4,86
371	Ε-2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4-(2метилпиримидин-5- илокси)фениламино]хиназолин-6ил} аллил) аце тами д	С	471,3	4,71
372	2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4- (пиримидин-5- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)ацетамид *	В	455,4	4,79
373	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(пиримидин-5илокси)фениламино]хиназолин-6-	В	453,1	5,16

- 54 005525

	ил}проп-2-инил)изобутирамид
374	(3-{4-[З-метил-4-(пиримидин-5илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)амид 3-метилизоксазол5-карбоновой кислоты	В	492,1	5,27
375	Ν-(3-{4-[З-метил-4-(пиримидин-5илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2-инил)метансульфонамид	В	461,1	4,92
376	( + )-[З-метил-4-(пиримидин-5илокси)фенил]-(6-пиперидин-Зилэтинилхиназолин-4-ил)амин	А	437,2	4,016
377	2-метокси-Ц-метил-М-(3-{4-[З-метил-4- (пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6- ил}проп-2-инил)ацетамид	В	468,3	5,52
378	Е-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид	С	426,2	5,02
379	Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[З-метил-4(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид	С	456,2	5,27
380	сложный метиловый эфир Е-(3-{4-[3метил-4-(пиридин-3- илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)карбаминовой кислоты	с	442,3	5, 60
381	Е-Ν-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)метансульфонамид	с	462,0	5,29
382	(3—{4—[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-циклопропанкарбоновой кислоты	с	452,2	5,48
383	(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-3илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)амид Е-пиридин-2-карбоновой кислоты	с	489,1	6,15
384	Ε-1-этил-З-(3-{4-[З-метил-4-(пиридин-	н	455,3	5,16

3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)мочевина

3-илокси)фениламино]хиназолин-6 ил}аллил)мочевина

- 55 005525

Применяя способы от А до 1 включительно и соответствующие исходные материалы (полученные по известным методикам), можно получить следующие соединения, которые являются частью настоящего изобретения:

2-2-метокси-К-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил) ацетамид;

Е-2-(2-фторэтокси)-К-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил} аллил)ацетамид;

2-К-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)-2-фторацетамид;

2-гидрокси-Л-(1-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илэтинил} циклопропил)ацетамид;

Е-2-метокси-Ы-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил) изобутирамид;

1-этил-3-(1-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-илэтинил} циклопропил)мочевина;

1-этил-3-[1-(2-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}этил) циклопропил]мочевина;

(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)амид-3метоксиазетидин-1 -карбоновой кислоты;

К-(3-{7-(2-метоксиэтокси)-4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}проп-2 -инил)ацетамид;

(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)амид Е-1-метоксициклопропанкарбоновой кислоты;

Ы-(3-{4-[3-метил-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)ацетамид;

(+)-Е-1 -(2-фторэтил)-3-( 1 -метил-3-{4-[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)мочевина;

Е-Ы-[1-(2-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}винил)циклопропил] метансульфо намид;

(±)-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)амид Е-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты;

(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)амид Е-морфолин4-карбоновой кислоты;

К-[1-(2-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}этил)циклопропил] метансульфонамид;

(±)-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)амид Ететрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;

(±)-(1-метил-3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)амид этансульфоновой кислоты;

(±)-(1-метил-3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;

и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства упомянутых выше соединений.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где т равно целому числу от 0 до 3;

р равно целому числу от 0 до 4;

каждый из К¹ и К² независимо выбран из Н и С₁-С₆-алкила; К³ выбран из

- 56 005525 где упомянутые выше К³-группы необязательно замещены 1-3 К⁸-группами;

К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³ или -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где каждое из к равно целому числу от 1 до 3 и каждое из т равно целому числу от 0 до 3;

каждый из К⁵ независимо выбран из галогена, гидрокси, ΝΚ¹Κ², С₁-С₆-алкила, трифторметила, С₁С6-алкокси, трифторметокси, -МК⁶С(О)К¹, -С(О)№⁶К⁷, -8О2КК⁶К⁷, -ΝΚΉ^ΝΚΉ¹ и -№⁶С(О)ОК⁷;

каждый из К⁶, К^6а и К⁷ независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, группы -(СК¹К²)1(С₆-С₁₀-арил) и группы -(СК¹К²)1(4-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу от 0 до 5, 1 или 2 кольцевых атомов углерода гетероциклической группы необязательно замещены оксо (=О)-группой, алкильные, арильные и гетероциклические группы упомянутых выше К⁶ и К⁷-групп необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -ΝΚ¹Κ², трифторметила, трифторметокси, С1С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, гидрокси и С₁-С₆-алкокси;

К⁶ и К⁷ или К^6а и К⁷, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, взятые вместе, могут образовывать 4-10-членное гетероциклическое кольцо, которое может включать 1-3 дополнительных гетерофрагментов, кроме атома азота, к которому указанные К⁶, К^6а и К⁷ присоединены, выбранных из Ν, Ν(Κ¹), О и 8, при условии, что два атома О, два атома 8 и атомы О и 8 не соединены непосредственно друг с другом; ₈ каждый из К⁸ независимо выбран из групп: оксо(=О), галоген, циано, нитро, трифторметокси, трифторметил, азидо, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С10-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, -С(О)К⁶, -С(О)ОК⁶, -ОС(О)К⁶, -ЛК⁶С(О)К⁷, -МК⁶8О2МК⁷К¹, -ΝΚ^^ΝΒ/Κ⁷, -ЛК⁶С(О)ОК⁷, -С(О)МК⁶К⁷, -ΝΚ⁶Κ⁷, -ЛК⁶ОК⁷, -8О2КК⁶К⁷, -8(О)^(С1-С₆-алкил), где равно целому числу от 0 до 2, -(СК^ХС^-Сщ-арил), -(СК^ХД-Ю-членный гетероцикл), -(СК¹К²)яС(ОХСК¹К²ХС6-Сю-арил), - (СК¹К²)дС(ОХСК¹К²Х4-10членный гетероцикл), -(СК¹К²^О(СК¹К²)д(С₆-С₁₀-арил), -(СК¹К²\О(СК¹К²)д(4-10-членный гетероцикл), -(СК¹К²)д8(ОЦСК¹К²ХС6-С10-арил) и -(СК¹К²)д8(ОЦСК¹К²Х4-10-членный гетероцикл), где _| равно 0, 1 или 2; каждое из ς и ΐ независимо равно целому числу от 0 до 5; 1 или 2 кольцевых атомов углерода гетероциклических групп упомянутых выше К⁸-групп необязательно замещены оксо (=О)-фрагментом, и алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные и гетероциклические группы упомянутых выше К⁸групп необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ОК⁶, -С(О)К⁶, -С(О)ОК⁶, -ОС(О)К⁶, -ЛК⁶С(О)К⁷, -С(Ο)NΚ⁶Κ⁷, -ΝΚ⁶Κ⁷, -ΝΚΌΚ⁷, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆ алкенила, С₂-С₆ алкинила, групп -(СК^ХС^-Сю-арил) и -(СК¹К²Х4-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу от 0 до 5;

каждый К¹¹ независимо выбран из заместителей, указанных при определении К⁸, при условии, что К¹¹ не представляет оксо (=О)-группу;

К¹² представляет К⁶, -ОК⁶, -ОС(О)К⁶, -ΟС(Ο)NΚ⁶Κ⁷, -ОСО2К⁶, -8(О)]К⁶, -δ^ΝΚ⁶^⁷, -ΝΚ⁶Κ⁷, -ЛК⁶С(О)К⁷, ЖК⁶8О2К⁷, -\КС(О|\КК'. -ΝΚ 8ОЛК К , -ΝΚ С( )·[% СН, -С(О)К⁶ или галоген, где ] равно целому числу от 0 до 2;

К¹³ представляет ΝΚ¹Κ¹⁴ или -ОК¹⁴;

К¹⁴ представляет Н, К¹⁵, -С(О)К¹⁵, -8О2К¹⁵, -Ο^ΝΚ¹⁵^⁷, ЖО^К^К⁷ или -СО2К¹⁵;

К представляет К , -(СК К ХС₆-С₁₀-арил), -(СК К Х4-10-членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу от 0 до 5, 1 или 2 кольцевых атомов углерода гетероциклический группы необязательно замещены оксо(=О)-фрагментом и арильная и гетероциклическая группа указанных выше К¹⁵-групп необязательно замещены 1-3 К⁸-заместителями;

каждый из К¹⁶ и К¹⁷ независимо выбран из Н, С1-С6-алкила и -СН2ОН или К¹⁶ и К¹⁷, взятые вместе, представляют -СН2СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-группу;

К¹⁸ представляет С₁-С₆-алкил, где каждый углерод, не связанный с атомом Ν или О или с 8(О)^, где _| равно целому числу от 0 до 2, необязательно замещен К¹²;

и где любой из вышеупомянутых заместителей, содержащий группы СН₃ (метил), СН₂ (метилен) или СН (метин), который не связан с галогеном, 8О или 8О2-группой или с атомами Ν, О или 8, необязательно замещен группой, выбранной из гидрокси, галогена, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси и -ΝΚ¹Κ².

- 57 005525
2. Соединение по п.1, где В³ представляет пиридин-3-ил, необязательно замещенный 1-3 группами В⁸.
3. Соединение по п.1, где следующий структурный фрагмент соединения формулы 1 выбран из группы, состоящей из 3-метил-4-(пиридин-2-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(пиридин-2-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(пиридин-2-илокси)фениламино,
4- (пиридин-2-илокси)фениламино, 2-метил-4-(пиридин-2-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(пиридин-2-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино, 3-метокси-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

3- метил-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино, 2-метокси-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

2- метил-4-(6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиридин-2-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино, 3-метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино, 2-метокси-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

2- метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

4- (2-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3- метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино, 2-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиридин-3-илокси)фениламино,

3- метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(пиридин-3-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(пиридин-3-илокси)фениламино, 2-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(пиридин-3-илокси)фениламино,

4- (пиридин-3-илокси)фениламино,

3- метил-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино, 2-метил-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

4- (2-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3- метил-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино, 2-метил-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

4- (4-метилпиримидин-5-илокси)фениламино,

3- метил-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино, 2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

4- (2-метилпиридин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(пиридин-4-илокси)фениламино, 3-хлор-4-(пиридин-4-илокси)фениламино, 3-метокси-4-(пиридин-4-илокси)фениламино, 2-метил-4-(пиридин-4-илокси)фениламино,

- 58 005525

2- метокси-4-(пиридин-4-илокси)фениламино,

4-(пиридин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3-метокси-4-(2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

2-метил-4-(2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

4- (2-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3-метокси-4-(6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

2-метил-4-(6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиримидин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(пиридазин-3-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(пиридазин-3-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(пиридазин-3-илокси)фениламино,

2-метил-4-(пиридазин-3-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(пиридазин-3-илокси)фениламино,

4- (пиридазин-3-илокси)фениламино,

3- метил-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

2-метил-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиридазин-3-илокси)фениламино,

3- метил-4-(6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

2-метил-4-(6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

4- (6-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

2-метил-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

4- (3-метилпиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(пиридазин-4-илокси)фениламино,

3-хлор-4-(пиридазин-4-илокси)фениламино,

3- метокси-4-(пиридазин-4-илокси)фениламино,

2-метил-4-(пиридазин-4-илокси)фениламино,

2- метокси-4-(пиридазин-4-илокси)фениламино,

4- (пиридазин-4-илокси)фениламино,

3- хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино,

3-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино,

3- метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино,

2-метокси-4 -(1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино,

2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино и

4- (1-метил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламино.

4. Соединение по п.1, где К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3, а т равно целому числу от 0 до 3.
5. Соединение по п.1, где К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3 и т равно целому числу от 0 до 3, где К¹³ представляет -NК¹К¹⁴, где К¹⁴ выбран из групп -С(О)К¹⁵, -8О₂К¹⁵ и ^^ΝΕ?⁵^.
6. Соединение по п.1, где К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3 и т равно целому числу от 0 до 3.
7. Соединение по п.1, где К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3 и т равно целому числу от 0 до 3, где К¹³ представляет -NΕ¹К¹⁴, где К¹⁴ выбран из групп -С(О)К¹⁵, -8О₂К¹⁵ и -С(О)МК¹⁵К⁷.

- 59 005525
8. Соединение по п.1, где К⁴ представляет -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С-(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³ или -(СК¹⁶К¹⁷)т-С=С(СК¹⁶К¹⁷)кК¹³, где к равно целому числу от 1 до 3 и т равно целому числу от 0 до 3, К¹³ представляет -ΝΚ,'Κ.¹⁴ или -ОК¹⁴, К¹⁴ представляет К¹⁵, К¹⁵ представляет К¹⁸ и К¹⁸ представляет С1-С6-алкил, необязательно замещенный -ОК⁶, -8(О)Д⁶, А'К'К . -№⁶С(О)К⁷, А'К'АОЦ . -№⁶СО2К⁷, СИ -С(О)К⁶ или галогеном.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из соединений (+)-[3 -метил-4-(пиридин-3 -илокси)фенил] -(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

2-метокси-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

(+)-[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил] -(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

2-метокси-№(3-{4-[3-метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

[3 -метил-4-(2-метилпиридин-3-илокси)фенил] -(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил] -(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

2-метокси-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

2-фтор-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

Е-2-метокси-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид;

[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фенил]-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин;

2-метокси-№(1-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6илэтинил}циклопропил)ацетамид;

Е-№(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)-2метоксиацетамид;

№(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)ацетамид; №(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)ацетамид; Е-№(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)ацетамид;

Е-2-этокси-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6ил}аллил)ацетамид;

1- этил-3-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)мочевина;

(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)амид пиперазин-1-карбоновой кислоты;

(+)-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)амид 2гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

2- диметиламино-№(3-{4-[3-метил-4-(пиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)ацетамид;

Е-№(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}аллил)метансульфонамид;

(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2-инил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты;

1-(1,1 -диметил-3-{4-[3 -метил-4-(6-метилпиридин-3-илокси)фениламино]хиназолин-6-ил}проп-2инил)-3-этилмочевина;

и фармацевтически приемлемые соли упомянутых выше соединений.
10. Фармацевтическая композиция для лечения аномального роста клеток у млекопитающих, включающая соединение по п.1 в эффективном для лечения аномального роста клеток количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ