CN109134358B - 一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5‑二溴‑4‑氨基吡啶的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于：以吡啶或吡啶盐为原料，在HBr溶液中，加入铵盐和H2O2，反应得到3,5‑二溴‑4‑氨基吡啶本发明创新的以便宜、简单的吡啶或吡啶盐为原料，采用一步反应合成3,5‑二溴‑4‑氨基吡啶的方法，解决了本领域长期以来反应步骤复杂，生产成本高的问题，本发明的合成方法，反应条件温和，操作方便且绿色环保，适合工业化大规模生产的生产途径。
Description
技术领域：
本发明涉及一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
卤代吡啶是一类重要的有机合成的中间体，目前已经被广泛的应用在药物、天然产物、农药以及高性能材料领域。3,5-二溴-4-氨基吡啶是天然产物Desmopyridine的重要合成中间体，同时也可以转化成另一类中要的吡啶中间体3，5-二溴吡啶、3,5-二溴-4-碘吡啶等，具有重要的合成价值。
目前文献中常规的合成方法主要有几下几条路线为：
主要合成路线：吡啶首先转化成吡啶氮氧化物(RSC Advances,2016,6(75),71550‐71556.产率：65％)，吡啶氮氧化物经混酸硝化，三氯化磷作用下得到4‐硝基吡啶(Journal of Chemical Research,2015，39(4),209‐212；二步产率：85％)，然后催化氢化还原得到4‐氨基吡啶(Tetrahedron Letters,2016，57(13),1410‐1413，产率：94％)，4‐氨基吡啶在溴素或者N‐溴代丁二酰亚胺(NBS)(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,1‐5。产率：90％)下溴代得到目标的产物，五步反应总产率为46.7％。中间涉及到了大量的废酸以及其它的固废。
其它的合成路线：主要集中在氨基吡啶的合成中，合成的路线均比较长，产率更低，三废量大，不适合工业化生产。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种一步合成3,5-二溴-4-氨基吡啶的方法。
本发明采取的技术方案如下：
一种3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：以吡啶或吡啶盐为原料，在HBr溶液中，加入铵盐和H2O2，反应得到3,5-二溴-4-氨基吡啶(式1)。
本发明涉及的反应方程式如下：
进一步的设置如下：
将吡啶或吡啶盐低温下溶解在HBr溶液中，然后加入铵盐再加热至一定的温度，滴加H2O2，反应完成，得到目标产物1。
反应完成之后，用NaOH调节PH为10-11，叔丁基甲基醚萃取，浓缩，重结晶得到目标产物1。
所述的吡啶盐为：吡啶盐酸盐和吡啶氢溴酸盐中的一种。
所述的胺盐为：氯化铵，溴化铵，氟化铵，碳酸胺和碳酸氢胺中的一种。
滴加氢溴酸的温度为：0-10℃。
滴加双氧水的温度为：80-130℃。
反应的温度为：100-150℃。
双氧水的浓度为：20-33％。
吡啶：HBr：H2O2反应的摩尔比为：1:1.2:1.2～1:2.0:2.0。
本发明的有益效果如下：
1、本发明创新的以便宜、简单的吡啶或吡啶盐为原料，采用一步反应合成3,5-二溴-4-氨基吡啶的方法，解决了本领域长期以来反应步骤复杂，生产成本高的问题，该合成方法为本领域首创，目前未见文献报道。
2、本发明的合成方法，反应条件温和，操作方便且绿色环保，适合工业化大规模生产的生产途径。
以下结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明。
附图说明：
图1为本发明实施例制备的3,5-二溴-4-氨基吡啶的(1H NMR，400M,溶剂CDCl3)核磁共振图谱。
具体实施方式：
实施例1：
在装有温度计，回流冷凝管(低温恒温冷却泵冷却)，磁力搅拌的100mL三颈烧瓶中加入6.0g吡啶(0.08mol)和10mL水，加入7.8g NH4Br(0.08mol)，搅拌10min后缓慢滴入21.7g 48％HBr溶液(0.08mol)，加完后搅拌30min，加热至110℃，用恒压滴液漏斗加入12mL30％H2O2(控制滴速，于30-40min滴完)，滴完后升温至120℃继续加热回流5h，反应完后冷却至室温，用6mol/L的NaOH调节PH为10-11，叔丁基甲基醚(25mL×3)萃取，浓缩，薄层色谱分离后以乙酸乙酯：石油醚＝1:15重结晶得到产物3,5-二溴-4-氨基吡啶4.7g,产率为24.2％。
产物确认：如图1所示，产物经核磁共振图谱(1H NMR，400M,溶剂CDCl3)检测，为3,5-二溴-4-氨基吡啶。
替换例1-1-1-12：
制备方法同实施例1，区别在于调整反应中铵盐种类及比例，测试其对反应的影响，统计如表1所示。
表1：
如表1所示：在3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成工艺中，加入铵盐的种类及用量对产率有一定的影响，由表1可知：当吡啶：碳酸铵的比值为1:1.5时，产率最高。
实施例2：
在装有温度计，回流冷凝管(低温恒温冷却泵冷却)，磁力搅拌的100mL三颈烧瓶中加入6.0g吡啶(0.08mol)和10mL水，加入11.5g(NH4)2CO3(0.12mol)，搅拌5min后缓慢滴入21.7g 48％HBr溶液(0.13mol)，加完后搅拌30min，加热至110℃，用恒压滴液漏斗加入12mL30％H2O2(控制滴速，于30-40min滴完)，滴完后升温至120℃继续加热回流5h，反应完后冷却至室温，用6mol/L的NaOH调节PH为10-11，叔丁基甲基醚(25mL×5)萃取，浓缩，薄层色谱分离后以乙酸乙酯：石油醚＝1:15重结晶得到3,5-二溴-4-氨基吡啶11.5g,产率为59.9％。
替换例2-1-2-12：
制备方法同实施例2，区别在于调整吡啶：HBr：H2O2的比值，滴加双氧水时的温度，反应温度，反应时间测试其对反应的影响，统计如表2所示。
表2：
如表2所示，在3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成工艺中，吡啶：HBr：H2O2的比值，滴加双氧水时的温度，反应温度，反应时间，都对产率有一定的影响，由表2可知：当吡啶：HBr：H2O2的比值为1:1.7:1.5，滴加双氧水时的温度为110℃，反应温度为120℃，反应时间为8h时，产率最高。
实施例3：
在装有温度计，回流冷凝管(低温恒温冷却泵冷却)，磁力搅拌的100mL三颈烧瓶中加入9.2g吡啶盐酸盐(0.08mol)和10mL水，加入11.5g(NH4)2CO3(0.12mol)，搅拌10min后缓慢滴入21.7g 48％HBr溶液(0.13mol)，加完后搅拌30min，加热至110℃，用恒压滴液漏斗加入12mL 30％H2O2(控制滴速，于30-40min滴完)，滴完后升温至120℃继续加热回流8h，反应完后冷却至室温，用6mol/L的NaOH调节PH为10-11，叔丁基甲基醚(25mL×3)萃取，浓缩，薄层色谱分离后以乙酸乙酯：石油醚＝1:15重结晶得到3,5-二溴-4-氨基吡啶11.2g,产率为58.3％。
替换例3-1-3-3：
制备方法同实施例3，区别在于调整吡啶/吡啶盐，测试其对反应的影响，统计如表3所示。
表3：
| 序号 | 吡啶/吡啶盐 | 产率/％ |
| 替换例1-1 | 吡啶 | 63.7 |
| 替换例1-2 | 吡啶盐酸盐 | 59.4 |
| 替换例1-3 | 吡啶氢溴酸盐 | 65.1 |
如表3所示，在3,5-二溴-4-氨基吡啶的合成工艺中，反应中吡啶/吡啶盐酸盐对产率有一定的影响，在使用吡啶氢溴酸盐为原料时滴加的HBr溶液降低为0.06mol。，由表3可知：当吡啶氢溴酸盐用于反应时时，产率最高。
Claims (10)
1.一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：以吡啶或吡啶盐为原料，在HBr溶液中，加入铵盐和H2O2，一步反应得到3,5-二溴-4-氨基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：将吡啶或吡啶盐低温下溶解在HBr溶液中，然后加入铵盐再加热至一定的温度，滴加H2O2，反应完成，得到目标产物3,5-二溴-4-氨基吡啶。
3.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：反应完成之后，用NaOH 调节PH为10-11，叔丁基甲基醚萃取，浓缩，重结晶得到目标产物3,5-二溴-4-氨基吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的吡啶盐为：吡啶盐酸盐和吡啶氢溴酸盐中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的铵盐为：氯化铵，溴化铵，氟化铵，碳酸铵和碳酸氢铵中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：滴加氢溴酸的温度为：0-10℃。
7.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：滴加双氧水的温度为：80-130℃。
8.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：反应的温度为：100-150℃。
9.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：双氧水的浓度为：20-33%。
10.根据权利要求1所述的一种 3,5-二溴-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于：吡啶：HBr：H2O2反应的摩尔比为：1:1.2:1.2~1:2.0:2.0。
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| GR01 | Patent grant | ||
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