ES2216940T3

ES2216940T3 - Derivados n-fenilicos de 2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida sustituidos que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa.

Info

Publication number: ES2216940T3
Application number: ES00956672T
Authority: ES
Inventors: Roger John Butlin; Janet Elizabeth Pease; Michael Howard Block; Thorsten Nowak; Jeremy Nicholas Burrows
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-09-04
Filing date: 2000-08-30
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2020-08-30
Also published as: WO2001017956A1; BG65099B1; MY127036A; SK286774B6; TW577867B; CN1387509A; JP2003508515A; AR035163A1; NO20021040L; BR0013694A; CZ2002773A3; KR100692232B1; CN1235877C; NZ517147A; IL148111A; EP1214296A1; DE60009319D1; HK1045496A1; US6689909B1; IS6285A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en el que: **(fórmula)** n es 1 ó 2; R1 es cloro, fluoro, bromo, metilo o metoxi; R2 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos: i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano; ii) -X1-R5, en el que X1 es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -CO-, -CONR6-, -NR6CO-, -NR6SO2o NR6CONR7-, en los que R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más A, y R5 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquil(C3-7)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más A, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más A, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, fenilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más D, anillo heteroarílico opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más D, o (anillo heteroarílico) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el carbono del anillo con uno o más D, en el que dicho anillo heteroarílico es un anillo de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, o o un anillo de 5 5 miembrosenlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y en el que, si dicho anillo heteroarílico de 5 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G; iii) un grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estaropcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, o un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho anillo heteroarílico de 5 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G; A se selecciona de hidroxi, amino, halo, carboxi, N-(alquil C C1-4)amino, N, N-di-(alquil C1-4)amino, carbamoilo y alcoxi C1-6; D se selecciona de: i) -Xa-Rc, en el que Xa es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -NRdSO2-, -NRdCO-, NRdCONRe-, -NRdo -CONRd-, , en los que Rd y Re son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C1-4, y Rc se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C1-4; ii) un Het de 4-8 miembros, que está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 o ciano, y en el que, si dicho Het de 4-8 miembros contieneun resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G; iii) -Xa-alquil C1-6-Xb-Rc, en el que Xa y Rc son como se definen aquí anteriormente, y Xb es -S-, 80-SO- o -SO263.

Description

Derivados n-fenílicos de 2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida sustituidos que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa.

La presente invención se refiere a compuestos que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa (PDH), a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos, a métodos para el tratamiento de estados mórbidos asociados con actividad reducida de PDH, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la elevación de la actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres humanos, en particular en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica e isquemia de miocardio, en animales de sangre caliente, tales como seres humanos, más particularmente a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de diabetes mellitus en animales de sangre caliente, tales como seres humanos.

En los tejidos, el trifosfato de adenosina (ATP) proporciona la energía para la síntesis de moléculas complejas y, en el músculo, para la contracción. El ATP se genera a partir de la ruptura de sustratos ricos en energía, tales como glucosa o ácidos grasos libres de cadena larga. En tejidos oxidativos, tales como el músculo, la mayoría del ATP se genera a partir de acetil CoA que entra en el ciclo de ácido cítrico, y de este modo el suministro de acetil CoA es un determinante crítico de la producción de ATP en tejidos oxidativos. La acetil CoA se produce por \beta-oxidación de ácidos grasos, o como resultado del metabolismo de la glucosa mediante la ruta glicolítica. La enzima reguladora clave que controla la velocidad de formación de acetil CoA a partir de glucosa es PDH, que cataliza la oxidación de piruvato a acetil CoA y dióxido de carbono, con reducción concomitante de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a NADH.

En estados mórbidos, tales como diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) e insulinodependiente
(IDDM), aumenta la oxidación de lípidos con una reducción concomitante en la utilización de glucosa, lo que contribuye a la hiperglicemia. La utilización reducida de la glucosa tanto en IDDM como en NIDDM está asociada con una reducción en la actividad de PDH. Además, una consecuencia adicional de una reducción de la actividad de PDH puede ser que un aumento en la concentración de piruvato dé como resultado un aumento de la disponibilidad de lactato como sustrato para gluconogénesis hepática. Es razonable esperar que al aumentar la actividad de PDH se pueda aumentar la velocidad de oxidación de glucosa y por tanto la utilización global de glucosa, además de reducir la producción de glucosa hepática. Otro factor que contribuye a la diabetes mellitus es la secreción deteriorada de insulina, que se ha demostrado que está asociada con una reducción de la actividad de PDH en células \beta pancreáticas (en un modelo genético de diabetes mellitus de roedor, Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586).

La oxidación de glucosa es capaz de producir más moléculas de ATP por mol de oxígeno que la oxidación de ácidos grasos. En condiciones en las que la demanda de energía puede superar el suministro de energía, tal como isquemia de miocardio, claudicación intermitente, isquemia cerebral y reperfusión (Zaidan et al., 1998; J. Neurochem, 70: 233-241), es de esperar que el desplazamiento del equilibrio de la utilización del sustrato a favor del metabolismo de la glucosa, elevando la actividad de PDH, mejore la capacidad para mantener niveles de ATP y por tanto la función.

También es de esperar que un agente que sea capaz de elevar la actividad de PDH sea beneficioso en el tratamiento de estados en los que se manifiesta un exceso de ácido láctico circulante, tal como en ciertos casos de septicemia.

El agente ácido dicloroacético (DCA), que aumenta la actividad de PDH después de la administración aguda en animales (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18), ha demostrado tener los efectos predichos reduciendo la glicemia (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530), y como una terapia para isquemia de miocardio (Bersin y Stacpoole 1997; American Herat Journal, 134: 841-855) y acidemia láctica (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396).

La PDH es un complejo multienzimático intramitocondrial que consta de múltiples copias de varias subunidades, que incluyen tres actividades enzimáticas E1, E2 y E3, requeridas para la terminación de la conversión de piruvato a acetil CoA (Patel y Roche 1990; FASEB J., 4: 3224-3233). La E1 cataliza la eliminación no reversible de CO_{2} del piruvato; la E2 forma acetil CoA; y la E3 reduce NAD a NADH. Hay asociadas dos actividades enzimáticas adicionales con el complejo: una quinasa específica, que es capaz de fosforilar E1 en los tres restos de serina, y una fosfatasa específica débilmente asociada que invierte la fosforilación. La fosforilación de uno sólo de los tres restos de serina inactiva la E1. La proporción de la PDH en su estado activo (desfosforilado) se determina mediante un equilibrio entre la actividad de la quinasa y de la fosfatasa. La actividad de la quinasa se puede regular in vivo mediante las concentraciones relativas de sustratos metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/acetilCoA, y difosfato de adenina (ADP)/ATP, así como mediante la disponibilidad del propio piruvato.

Las publicaciones de patentes europeas n^{os} 617010 y 524781 describen compuestos que son capaces de relajar el músculo liso del intestino, y que se pueden usar en el tratamiento de incontinencia apremiante. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son muy buenos elevando la actividad de PDH, una propiedad no descrita en ninguna parte en los documentos EP 0617010 y EP 524781.

La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que ciertos compuestos elevan la actividad de PDH, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados mórbidos asociados con trastornos de la utilización de glucosa, tales como diabetes mellitus, obesidad (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142), y acidemia láctica. Adicionalmente, es de esperar que los compuestos tengan utilidad en enfermedades en las que el suministro de sustratos ricos en energía a los tejidos está limitado, tales como enfermedad vascular periférica (que incluye claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, debilidad muscular, hiperlipidemias y aterosclerosis (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530). Un compuesto que activa PDH también puede ser útil tratando la enfermedad de Alzheimer (AD) (J Neural Transm (1998) 105, 855-870).

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

1

en la que:

n es 1 ó 2;

R^{1} es cloro, fluoro, bromo, metilo o metoxi;

R^{2} se selecciona de uno de los siguientes tres grupos:

i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano;

ii) -X^{1}-R^{5}, en el que X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, -CO-, -CONR^{6}-, -NR^{6}CO-, -NR^{6}SO_{2}- o -NR^{6}CONR^{7}-, en los que R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, y R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, fenilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, anillo heteroarílico opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más D, o (anillo heteroarílico)alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, en los que dicho anillo heteroarílico es un anillo de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, o un anillo de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y en el que, si dicho anillo heteroarílico de 5 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

iii) un grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más con uno o más A, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, o un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho anillo heteroarílico de 5 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

A se selecciona de hidroxi, amino, halo, carboxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, carbamoilo y alcoxi C_{1-6};

D se selecciona de:

i) -X^{a}-R^{c}, en el que X^{a} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -NR^{d}SO_{2}, -NR^{d}CO-, NR^{d}CONR^{e}-, -NR^{d}-, o -CONR^{d}-, en los que R^{d} y R^{e} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-4}; y R^{c} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-4};

ii) un Het de 4-8 miembros, que está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} o ciano, y en el que, si dicho Het de 4-8 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

iii) -X^{a}-alquil C_{1-6}-X^{b}-R^{c}, en el que X^{a} y R^{c} son como se definen aquí anteriormente, y X^{b} es -S-, -SO- o -SO_{2}-;

iv) ciano o halo; y

v) -X^{c}-R^{f}, en el que X^{c} -C(O)- o -SO_{2}-, y R^{f} es un grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} o ciano, y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

G se selecciona de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alcanoilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquilsulfonilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alcoxicarbonilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más A, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más A, y benzoilo opcionalmente sustituido con uno o más A; y

R^{4} es hidrógeno o fluoro;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" incluye alquilo C_{1-4}, alquilo C_{2-4}, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tal como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los valores adecuados para "un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno" incluyen piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo. Preferiblemente, "un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno" es piridilo. En otro aspecto de la invención, "un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno" es preferiblemente piridazinilo.

Valores adecuados para "un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos" incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo y triazolilo.

Un "grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-8 átomos, de los cuales al menos uno es un átomo de nitrógeno, con opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Se apreciará que al formar este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir, se forma un compuesto neutro. Valores adecuados para "un grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno" incluyen morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo. Valores adecuados adicionales para "un grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno" incluyen azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno" es morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo u homopiperazinilo. Más específicamente, "un grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno" es azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo u homopiperazinilo. Valores adecuados adicionales para "un grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno" incluyen azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno" es morfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo u homopiperazinilo. Más preferiblemente, "grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno" es azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, pirrolinilo u homopiperazinilo. Particularmente, R^{f}, como un "grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno", es azetidinilo, morfolino, o pirrolidinilo. Particularmente, cuando R^{2} es un "grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno", es tiomorfolino. En otro aspecto de la invención, particularmente cuando R^{2} es un "grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno", es tiomorfolino, piperazinilo, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino o morfolino.

Un "grupo heterocíclico de 4-6 miembros enlazado a nitrógeno" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-6 átomos, de los cuales al menos uno es un átomo de nitrógeno, con opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Se apreciará que al formar este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir, se forma un compuesto neutro. Valores adecuados para "un grupo heterocíclico de 4-6 miembros enlazado a nitrógeno" incluyen azetidinilo, morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico de 4-6 miembros enlazado a nitrógeno" es azetinilo, morfolino o pirrolidinilo.

Un "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado a nitrógeno" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos uno es un átomo de nitrógeno, con opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Se apreciará que, al formar este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir, se forma un compuesto neutro. Valores adecuados para "un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado a nitrógeno" incluyen morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y triazolilo. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado a nitrógeno" es morfolino, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino o pirrolidinilo.

Un "grupo heterocíclico de 6 miembros enlazado a nitrógeno" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 6 átomos, de los cuales al menos uno es un átomo de nitrógeno, con opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Se apreciará que al formar este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir, se forma un compuesto neutro. Los valores adecuados para "un grupo heterocíclico de 6 miembros enlazado a nitrógeno" incluyen morfolino, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino.

Un "Het de 4-8 miembros" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-8 átomos, que incluye 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, que puede estar enlazado a carbono o a nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un grupo -C(O)-, y un átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Los valores adecuados para "Het de 4-8 miembros" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina.

Un "Het de 5 ó 6 miembros" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-8 átomos, que incluye 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, que puede estar enlazado a carbono o a nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Los valores adecuados para "Het de 5 ó 6 miembros" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina.

Ejemplos de "alcoxicarbonilo C_{1-6}" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen alcoxi C_{1-4}, metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alquilsulfinilo C_{1-4}" incluyen metilsulfinilo y etilsulfinilo. Ejemplos de "alquilsulfonilo C_{1-6}" incluyen alquilsulfonilo C_{1-4}, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen alcanoilo C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-7}" son ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})_{2}amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "fenilalquilo C_{1-6}" incluyen fenilalquilo C_{1-4}, bencilo y fenetilo. Ejemplos de "cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}" incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo y 2-ciclohexilpropilo. Ejemplos de "(anillo heteroarílico)alquilo C_{1-6}" incluyen piridilmetilo, piraziniletilo e imidazolilpropilo.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa anteriormente), en la que:

n es 1 ó 2;

R^{1} es cloro, fluoro, bromo, metilo o metoxi;

R^{2} se selecciona de uno de los siguientes tres grupos:

i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano;

ii) -X^{1}-R^{5}, en el que X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, -CO-, -CONR^{6}-, -NR^{6}CO-, -NR^{6}SO_{2}- o NR^{6}CONR^{7}-, en los que R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, y R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, o un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho anillo heteroarílico de 5 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, o un anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho anillo heteroarílico de 5 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

A se selecciona de hidroxi, amino, halo, carboxi y alcoxi C_{1-6};

D se selecciona de:

i) -X^{a}-R^{c}, en el que X^{a} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -NR^{d}SO_{2}, -NR^{d}CO-, -NR^{d}CONR^{e}-, -NR^{d}- o -CONR^{d}-, en los que R^{d} y R^{e} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y R^{c} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-4};

iii) -X^{a}-alquil C_{1-6}-X^{b}-R^{c}, en el que X^{a} y R^{c} son como se definen aquí anteriormente, y X^{b} es -S-, -SO- o -SO_{2}-; y

iv) ciano o halo;

R^{4} es hidrógeno o fluoro;

n es 1 ó 2;

R^{1} es cloro, fluoro, bromo, metilo o metoxi;

R^{2} se selecciona de uno de los siguientes tres grupos:

i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano;

ii) -X^{1}-R^{5}, en el que X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, -CO-, -CONR^{6}-, -NR^{6}CO-, -NR^{6}SO_{2}- o
-NR^{6}CONR^{7}-, en los que R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, y R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, o anillo heteroarílico de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho anillo heteroarílico de 5 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

A se selecciona de hidroxi, amino, halo, carboxi, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino y alcoxi C_{1-6};

D se selecciona de:

iv) ciano o halo; y

v) -X^{c}-R^{f}, en el que X^{c} -C(O)- o -SO_{2}-, y R^{f} es un grupo heterocíclico de 4-8 miembros enlazado a nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} o ciano, y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

R^{4} es hidrógeno o fluoro;

Los valores preferidos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.

En un aspecto de la invención, n es preferiblemente 1.

En otro aspecto de la invención, n es preferiblemente 2.

Preferiblemente, R^{1} es cloro, fluoro o bromo.

Más preferiblemente, R^{1} es cloro o fluoro.

Particularmente, R^{1} es cloro.

En otro aspecto de la invención, R^{1} es preferiblemente metilo, cloro, fluoro o bromo.

En otro aspecto de la invención, R^{1} es más preferiblemente metilo, cloro o fluoro.

En otro aspecto de la invención, R^{1} es particularmente metilo o cloro.

Cuando R^{2} se selecciona del grupo i):

Preferiblemente, el grupo i) es halo o hidroxi.

Más preferiblemente, el grupo i) es halo.

Particularmente, el grupo i) es cloro o fluoro.

Más particularmente, el grupo i) es cloro.

En otro aspecto de la invención, cuando R^{2} se selecciona del grupo i):

Preferiblemente, el grupo i) es nitro, halo, amino o hidroxi.

Más preferiblemente, el grupo i) es nitro, amino o halo.

Particularmente, el grupo i) es nitro, bromo, yodo, amino, cloro o fluoro.

Cuando R^{2} se selecciona del grupo ii):

Preferiblemente, en el grupo ii), X^{1} es -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, o -NR^{6}CO-; preferiblemente, R^{6} es hidrógeno; y preferiblemente, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado con carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D.

Más preferiblemente, en el grupo ii), X^{1} es -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{6}CO-; más preferiblemente, R^{6} es hidrógeno; y más preferiblemente, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o un piridilo enlazado con carbono, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D.

Particularmente, en el grupo ii), X^{1} es -S- o -NR^{6}CO-; particularmente, R^{6} es hidrógeno; y particularmente, R^{5} se selecciona de metilo opcionalmente sustituido con uno o más A, etilo opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o un piridilo enlazado a carbono, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D.

En otro aspecto de la invención, cuando R^{2} se selecciona del grupo ii):

Preferiblemente, en el grupo ii), X^{1} es -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, o -NR^{6}CO-; preferiblemente, R^{6} es hidrógeno; y preferiblemente, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D.

Más preferiblemente, en el grupo ii), X^{1} es -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{6}CO-; más preferiblemente, R^{6} es hidrógeno; y más preferiblemente, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D.

Particularmente, en el grupo ii), X^{1} es -S- o -NR^{6}CO-; particularmente, R^{6} es hidrógeno; y particularmente, R^{5} se selecciona de metilo opcionalmente sustituido con uno o más A, etilo opcionalmente sustituido con uno o más A, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D.

En otro aspecto de la invención, cuando R^{2} se selecciona del grupo ii):

Preferiblemente, en el grupo ii), X^{1} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, o -NR^{6}CO-; preferiblemente, R^{6} es hidrógeno; y preferiblemente, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o fenilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D.

Más preferiblemente, en el grupo ii), X^{1} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{6}CO-; más preferiblemente, R^{6} es hidrógeno; y más preferiblemente, R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o fenilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más D.

Cuando R^{2} se selecciona del grupo iii):

Preferiblemente, el grupo iii) es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros enlazado a nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G.

Más preferiblemente, el grupo iii) es un grupo heterocíclico de 6 miembros enlazado a nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y en el que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G.

Particularmente, el grupo iii) es morfolino opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, o piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y opcionalmente sustituido en el resto -NH- con un grupo seleccionado de G.

En otro aspecto de la invención, cuando R^{2} se selecciona del grupo iii):

Particularmente, el grupo iii) es morfolino opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, tiomorfolino opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, o piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D, y está opcionalmente sustituido en el resto -NH- con un grupo seleccionado de G.

Más particularmente, el grupo iii) es tiomorfolino.

En otro aspecto de la invención, cuando R^{2} se selecciona del grupo iii):

Particularmente, el grupo iii) es morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino o piperazin-1-ilo, opcionalmente sustituido en un resto -NH- con un grupo seleccionado de G.

Preferiblemente, A es hidroxi, amino, halo, carboxi y metoxi.

Más preferiblemente, A es hidroxi.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente A es hidroxi, amino, dimetilamino, halo, carboxi y metoxi.

En otro aspecto de la invención, A es más preferiblemente hidroxi, metoxi y dimetilamino.

En otro aspecto de la invención, A es preferiblemente hidroxi, amino, dimetilamino, halo, carboxi, metoxi y carbamoilo.

Cuando D se selecciona del grupo i):

Preferiblemente, X^{a} en el grupo i) es -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{d}-, NR^{d}CONR^{e}- o -CONR^{d}-; preferiblemente, R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; y preferiblemente, R^{c} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.

Más preferiblemente, X^{a} en el grupo i) es -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{d}- o -CONR^{d}-; más preferiblemente, R^{d} es hidrógeno, metilo o etilo opcionalmente sustituido con hidroxi; y más preferiblemente, R^{c} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.

Más preferiblemente, X^{a} en el grupo i) es -SO-, -SO_{2}-, -NR^{d}- o -CONR^{d}-; más preferiblemente, R^{d} es hidrógeno, metilo o etilo opcionalmente sustituido con hidroxi; y más preferiblemente, R^{c} se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

En otro aspecto de la invención, cuando D se selecciona del grupo i):

Preferiblemente, X^{a} en el grupo i) es -SO-, -SO_{2}-, -NR^{d}- o -CONR^{d}-; más preferiblemente, R^{d} es hidrógeno, metilo o etilo opcionalmente sustituido con hidroxi; y más preferiblemente, R^{c} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo o butilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

Cuando D se selecciona del grupo ii):

Preferiblemente, el grupo ii) es un Het de 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} o ciano, y en el que, si dicho Het de 5 ó 6 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G.

Más preferiblemente, el grupo ii) es un Het de 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o ciano, y en el que, si dicho Het de 5 ó 6 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G.

Particularmente, el grupo ii) es morfolino, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido en el resto -NH- con un grupo seleccionado de G.

Cuando D se selecciona del grupo iii):

Preferiblemente, el grupo iii) es -X^{a}-alquil C_{2-4}-X^{b}-R^{c}, en el que X^{a} y R^{c} son como se definen aquí anteriormente, y X^{b} es preferiblemente -SO- o -SO_{2}-.

Cuando D se selecciona del grupo iv):

Preferiblemente, el grupo iv) es ciano, fluoro o cloro.

Más preferiblemente, el grupo iv) es fluoro o cloro.

En otro aspecto de la invención, cuando D se selecciona del grupo iv):

Preferiblemente, el grupo iv) es fluoro.

Cuando D se selecciona del grupo v):

Preferiblemente, X^{c} -C(O)- y R^{f} es un grupo heterocíclico de 4-6 miembros enlazado a nitrógeno, opcionalmente sustituido con hidroxi.

Más preferiblemente, X^{c} -C(O)- y R^{f} es azetidinilo, morfolino o pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi).

Particularmente, X^{c} -C(O)- y R^{f} es azetidinilo, morfolino o 3-hidroxipirrolidinilo.

Preferiblemente, G es alcanoilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A.

Más preferiblemente, G es alcanoilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A.

Particularmente, G es acetilo o alquilo C_{2-4}, sustituido con uno o más A.

Más particularmente, G es acetilo.

Preferiblemente, R^{2} es cloro, fluoro, metiltio, acetilamino, hidroxi, alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), fenilsulfonilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})_{2}amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo], piridilsulfonilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo], N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo.

Más preferiblemente, R^{2} es cloro, fluoro, metiltio, acetilamino, hidroxi, metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), fenilsulfonilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino, (opcionalmente sustituido con hidroxi), N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo], piridilsulfonilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo], metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo.

Particularmente, R^{2} es cloro, fluoro, metiltio, acetilamino o hidroxi.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente, R^{2} es cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino, metiltio, acetilamino, hidroxi, alquilsulfanilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi o dimetilamino), fenilsulfonilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(alquil C_{1-4})_{2} carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})_{2}amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo], piridilsulfonilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo],N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxi-propil)piperazin-1-ilo], tiomorfolino, fenilsulfanilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo).

En un aspecto adicional de la invención, R^{2} es preferiblemente cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, amino, metiltio, acetilamino, alquilsulfanilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi o dimetilamino), tiomorfolino, fenilsulfanilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo).

En otro aspecto de la invención, R^{2} es más preferiblemente cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino, metiltio, acetilamino, hidroxi, metilsulfanilo, etilsulfanilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidoxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi o dimetilamino), fenilsulfonilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo], piridilsulfonilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N,N-dimetilamino, N,N-dietila-
mino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo], metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxi-propil)piperazin-1-ilo], tiomorfolino o fenilsulfanilo [opcionalmente sustituido con N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi)].

En otro aspecto de la invención, R^{2} es particularmente fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, metiltio, etilsulfinilo, mesilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2,3-dihidroxi-propilamino, 2-hidroxietilsulfanilo, acetilamino, 4-N,N-dimetilcarbamoilfenilsulfanilo, 4-N,N-dimetil-carbamoil-fenilsulfinilo o tiomorfolino.

En otro aspecto de la invención, R^{2} es preferiblemente cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino, metoxi, acetilamino, hidroxi, alquilsulfanilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, dimetilamino o carbamoilo), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, bencilamino, fenoxi, fenilsulfanilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2} carbamoilo).

En otro aspecto de la invención, R^{2} es más preferiblemente cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino, metoxi, acetilamino, hidroxi, metiltio, 2-hidroxietiltio, metilsulfinilo, mesilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, carbamoilmetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2,3-dihidroxi-propilamino, morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, bencilamino, fenoxi, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfanilo o 4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfinilo.

En otro aspecto de la invención, R^{2} es particularmente metiltio, morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 1-oxotiomorfolino o 1,1-dioxotiomorfolino.

En un aspecto adicional de la invención, R^{2} más preferiblemente es amino, 2-hidroxietilamino o 2-metoxietil-amino.

En un aspecto adicional de la invención, R^{2} es más preferentemente fluoro o cloro.

Preferiblemente, R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o un anillo heteroarílico de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D.

Más preferiblemente, R^{3} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o un piridilo enlazado a carbono, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D.

Particularmente, R^{3} es metilo opcionalmente sustituido con uno o más A, etilo opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o un piridilo enlazado a carbono, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D.

Particularmente, R^{3} es metilo, etilo opcionalmente sustituido con A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, o un piridilo enlazado a carbono, opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o más D.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, R^{3} es preferiblemente alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, fenilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})_{2}amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4}(opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo], o piridilo enlazado a carbono [opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo].

Particularmente, R^{3} es metilo, etilo opcionalmente sustituido con hidroxi, fenilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etil-carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo] o piridilo enlazado a carbono [opcionalmente sustituido con halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo].

Más particularmente, R^{3} es metilo, etilo opcionalmente sustituido con hidroxi, o fenilo (opcionalmente sustituido con halo).

Particularmente preferido, R^{3} es etilo o 4-fluorofenilo.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, R^{3} es preferiblemente alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), fenilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})_{2}amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo, azetidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi)], o piridilo enlazado a carbono [opcionalmente sustituido con halo, amino, N-(alquil C_{1-4})_{2}amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})carbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo].

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, R^{3} es preferiblemente alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), fenilo [opcionalmente sustituido con halo, N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfonilo C_{1-4}, azetidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi)], o piridilo enlazado a carbono (opcionalmente sustituido con amino).

Particularmente, R^{3} es metilo, etilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), butilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), fenilo [opcionalmente sustituido con halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-propil)piperazin-1-ilo, azetidinilcarbonilo, morfolino-carbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi)] o piridilo enlazado a carbono [opcionalmente sustituido con halo, amino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilamino, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), N-metil-N-etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), metilsulfinilo, etilsulfinilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, etilsulfonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-ilo o 4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-ilo].

Más particularmente, R^{3} es metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxibutilo, 4-fluorofenilo, 4-mesil-fenilo, 4-(2-hidroxietilamino)fenilo, 4-(N-metilcarbamoil)-fenilo, 4-(N-etilcarbamoil)fenilo, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)fenilo, 4-(N-metil-N-etilcarbamoil)fenilo, 4-(azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(morfolinocarbamoil)fenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinilcarbonil)fenilo o 6-aminopirid-2-ilo.

En otro aspecto de la invención, R^{3} es particularmente metilo, etilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), isopropilo, butilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), fenilo [opcionalmente sustituido con halo, N,N-dimetil-carbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, azetidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi)] o piridilo enlazado a carbono [opcionalmente sustituido con amino].

En otro aspecto de la invención, R^{3} es más particularmente metilo, etilo, 2-hidroxietilo, isopropilo, 2-hidroxibutilo, 4-fluorofenilo, 4-(2-hidroxietilamino)-fenilo, 4-mesilfenilo, 4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilo, 4-(N-etilcarbamoil)fenilo, 4-(N-metil-N-etilcarbamoil)fenilo, 4-(N-metilcarbamoil)fenilo, 4-(azetidinilcarbonil)fenilo, 4-(morfolinocarbonil)fenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinil-carbonil)fenilo o 2-aminopirid-6-ilo.

En otro aspecto de la invención, R^{3} es más particularmente preferido metilo, etilo o isopropilo.

En otro aspecto de la invención, R^{3} es más particularmente 4-(N-metilcarbamoil)fenilo o 4-(N,N-dimetil-carbamoil)fenilo.

En un aspecto adicional de la invención, particularmente preferido, R^{3} es 4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilo.

En un aspecto de la invención, R^{4} es preferiblemente hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, R^{4} es preferiblemente fluoro.

En el centro quiral de -C(OH)(Me)(CF_{3}), la estereoquímica preferida es generalmente la configuración R.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) según se representa anteriormente, en la que:

n es 1 ó 2;

R^{1} es metilo, cloro o fluoro;

R^{2} es cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino, metoxi, acetilamino, hidroxi, alquilsulfanilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, dimetilamino o carbamoilo), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, bencilamino, fenoxi, fenilsulfanilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo) o fenilsulfinilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo);

R^{3} es metilo, etilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), isopropilo, butilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), fenilo [opcionalmente sustituido con halo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, N-metil-carbamoilo, N-etilcarbamoilo, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, azetidinilcarbonilo, morfolincarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi)] o piridilo enlazado a carbono [opcionalmente sustituido con amino]; y

R^{4} es hidrógeno;

n es 2;

R^{1} es cloro;

R^{2} es metiltio, morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 1-oxotiomorfolino o 1,1-dioxotiomorfolino;

R^{3} es metilo, etilo o isopropilo;

R^{4} es hidrógeno;

Un compuesto preferido de la invención es uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

Compuestos más preferidos de la invención son los Ejemplos 7, 8, 22, 23, 24, 28, 48, 64, 69, 70, 74, 75, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

En otro aspecto de la invención, los compuestos más preferidos de la invención son los ejemplos 32, 35 y 61, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

En un aspecto adicional de la invención, los compuestos más preferidos de la invención son los Ejemplos 17, 18 y 58, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

Aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la presente invención, se entenderá que un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera que eleva la actividad de PDH, y no está limitada simplemente a una forma tautómera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar una sola de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.

Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos, y en consecuencia pueden existir, y se pueden aislar como enantiómeramente puros, en una mezcla de diastereoisómeros o como un racemato. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismos. Se entenderá que la presente invención engloba cualquier mezcla racémica, ópticamente activa, enantiómeramente pura, de diastereoisómeros, forma polimórfica o forma esteroisómera, o mezclas de las mismas, las cuales poseen propiedades útiles elevando la actividad de PDH, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática (por ejemplo, documento WO 97/38124), mediante biotransformación, o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral), y cómo determinar la eficacia para elevar la actividad de PDH mediante los ensayos estándares descritos en este documento a continuación.

También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I), y sales de los mismos, pueden existir en forma solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que elevan la actividad de PDH.

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen en lo sucesivo) se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las publicaciones de solicitudes de patente europea n^{os} 0524781, 0617010, 0625516, y en los documentos GB 2278054, WO 9323358 y WO 9738124.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables son como se definen para la fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo) el cual comprende:

(a) desproteger un compuesto protegido de fórmula (II):

2

en la que Pg es un grupo protector de alcohol;

(b) oxidar un compuesto de fórmula (III):

3

(c) acoplar el compuesto de fórmula (IV):

4

con un ácido de fórmula (V):

5

en la que X es OH;

(d) acoplar una anilina de fórmula (IV) con un derivado de ácido activado de fórmula (V);

y después, si es necesario:

: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

: ii) eliminar cualquiera de los grupos protectores; o

: iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.

Los valores adecuados para Pg son un grupo bencilo, un grupo sililo (por ejemplo, un grupo trialquilsililo o un grupo alquildifenilsililo), o un grupo protector acetilo.

Cuando la fórmula (V) es un derivado de ácido activado, los valores adecuados para X incluyen halo (por ejemplo, cloro o bromo), anhídridos, ariloxi (por ejemplo, 4-nitrofenoxi o pentafluorofenoxi), o imidazol-1-ilo.

Las condiciones específicas de las reacciones anteriores son las siguientes:

Procedimiento a)

Los ejemplos de reactivos adecuados para desproteger un alcohol de fórmula (II) son:

1) cuando Pg es bencilo:

: (i) hidrógeno en presencia de catalizador de paladio/carbón, es decir, hidrogenólisis; o

: (ii) bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno;

2) cuando Pg es un grupo protector silílico:

: (i) fluoruro de tetrabutilamonio; o

: (ii) ácido fluorhídrico acuoso;

3) cuando Pg es acetilo:

: (i) una base acuosa suave, por ejemplo, hidróxido de litio; o

: (ii) amoniaco, o una amina tal como dimetilamina.

La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como EtOH, MeOH, acetonitrilo, o DMSO, y se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 100ºC.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar según el siguiente esquema:

Esquema 1

6

E es un grupo protector carboxílico. Los valores adecuados para E incluyen alquilo C_{1-6}, tal como metilo y etilo.

Los compuestos de fórmula (IIa) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica. A continuación se describe la síntesis de compuestos de fórmula (IV).

Procedimiento b)

Los agentes oxidantes adecuados incluyen permanganato de potasio, OXONE, peryodato de sodio, hidroperóxido de terc-butilo (como disolución en tolueno), perácidos (tales como, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico), peróxido de hidrógeno, TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio), u oxígeno. La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado, tal como éter, DCM, MeOH, EtOH, agua, ácido acético, o mezclas de dos o más de estos disolventes. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 100ºC.

Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar según los siguientes esquemas:

Esquema 2

7

El lector experto apreciará que el orden de las etapas 1 y 2, en el Esquema 2, puede ser inverso.

Esquema 3

8

en la que M es un metal alcalino. Valores adecuados para M incluyen litio, sodio o potasio.

X es un grupo saliente, y los valores adecuados para X incluyen halo, mesilo y tosilo.

Esquema 4

9

Los compuestos de fórmula (IIIa) y (IIId) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.

Procedimiento c)

La reacción se puede realizar en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como reactivos de acoplamiento adecuados se pueden emplear reactivos de acoplamiento de péptidos estándares conocidos en la técnica, por ejemplo condiciones tales como las descritas anteriormente para el acoplamiento de (IId) y (IV), o por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas (tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina) o 2,6-difenilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen DMA, DCM, benceno, THF, y DMF. La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 40ºC.

Los compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar por procedimientos estándares conocidos en la técnica, por ejemplo se pueden preparar oxidando compuestos de fórmula (IIIf) (con la anilina protegida con un grupo protector adecuado) en condiciones estándares de oxidación, por ejemplo con peróxido de hidrógeno o ácido meta-cloroperoxibenzoico (seguido de desprotección), o se pueden preparar según el siguiente esquema:

Esquema 5

10

Los compuestos de fórmula (IVa) y (V) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar por procedimientos estándares conocidos en la técnica.

Si se requiere el ácido resuelto de fórmula (V), se puede preparar por cualquiera de los métodos conocidos para la preparación de formas ópticamente activas (por ejemplo, por recristalización de la sal quiral {por ejemplo, documento WO 97/38124}, mediante resolución enzimática o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Por ejemplo, si se requiere un ácido resuelto (R)-(+), se puede preparar por el método del Esquema 2 de la publicación de la solicitud de patente mundial nº WO 97/38124 para la preparación del ácido (S)-(-), es decir, usando el método clásico de resolución descrito en la publicación de solicitud de patente europea nº EP 0524781, también para la preparación del ácido (S)-(-), excepto que se puede usar (1S,2R)-norefedrina en lugar de (S)-(-)-1-feniletilamina. El ácido quiral también se puede preparar usando el método de resolución enzimática como se describe en Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 679.

Procedimiento d)

Este acoplamiento se puede lograr opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina, 2,6-di-alquil-piridinas (tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina) o 2,6-difenilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen DMA, DCM, benceno, THF, y DMF. La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 40ºC.

Si no están comercialmente disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como los descritos anteriormente se pueden obtener por procedimientos que se seleccionan a partir de técnicas estándares de química orgánica, técnicas las cuales son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas las cuales son análogas al procedimiento anteriormente descrito o a los procedimientos descritos en los ejemplos.

Por ejemplo, se apreciará que ciertos sustituyentes aromáticos opcionales, en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante modificaciones o interconversiones de grupos funcionales convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o por tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico y calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo usando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en ácido acético con calentamiento o ácido 3-cloroperbenzoico. Ejemplos particulares de interconversiones de grupos funcionales son, por ejemplo, la conversión de una anilina en un halofenilo mediante, por ejemplo, diazotación en presencia haluros cuprosos.

Se observará que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos como se describen anteriormente están comercialmente disponibles y/o se dan a conocer ampliamente en la bibliografía científica, o se podrían obtener a partir de compuestos comercialmente disponibles usando adaptaciones de procedimientos dados a conocer en la bibliografía científica.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la técnica. De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o TFA, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o, por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como TFA, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.

Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.

En los casos en los que los compuestos de fórmula (I) son suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidas o básicas estables, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal, y las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener por métodos convencionales tales como los descritos a continuación. Ejemplos de sales adecuadas farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, tartrato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato, y \alpha-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, tales como sulfato, nitrato, e hidrocloruro.

Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico de fórmula (I) (o su éster) con un ácido adecuado, dando un anión fisiológicamente aceptable. También es posible, con la mayoría de los compuestos de la invención, obtener una sal correspondiente de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, o litio) o de metal alcalino-térreo (por ejemplo, calcio) tratando un compuesto de fórmula (I) (y, en algunos casos, el éster) con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (por ejemplo, el etóxido o metóxido) de un metal alcalino o de un metal alcalino-térreo en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un profármaco, que se rompe en el cuerpo del ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I).

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I), que contiene un grupo carboxi o hidroxi, es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor.

Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados para un compuesto de la fórmula (I), que contiene un grupo carboxi, incluyen ésteres alcoximetílicos C_{1-6}, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil(C_{1-6})oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi(C_{3-8})carboniloxialquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo, y ésteres alcoxi(C_{1-6})carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxicarbonil-oxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula (I), que contiene un grupo hidroxi, incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Otros grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes para benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno del anillo vía un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.

Los profármacos rompibles in vivo de compuestos de fórmula (I) también incluyen amidas hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi, por ejemplo, una N-alquil(C_{1-6})- o N-di-alquil(C_{1-6})amida, tal como N-metil, N-etil, N-propil, N-dimetil, N-etil-N-metil- o N-dietilamida.

La identificación de compuestos que elevan la actividad de PDH es el objeto de la presente invención. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos explicados a continuación:

(a) Elevación in vitro de la actividad de PDH

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para elevar la actividad de PDH. El ADNc, que codifica PDH quinasa, se puede obtener mediante Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR) y clonado subsiguiente. Éste se puede expresar en un sistema de expresión adecuado para obtener un polipéptido con actividad de PDH quinasa. Por ejemplo, se encontró que PDHquinasaII de rata (rPDHKII), obtenida por expresión de proteína recombinante en Escherichia coli (E. coli), desarrolla actividad de PDH quinasa.

En el caso de rPDHKII (número de acceso Genbank U10357), se aisló, mediante PCR, un fragmento de 1,3kb que codifica la proteína, a partir de ADNc de hígado de rata, y se clonó en un vector (por ejemplo, pQE32 - Quiagen Ltd.). El constructo recombinante se transformó en E. coli (por ejemplo, M15pRep4 - Quiagen Ltd.). Los clones recombinantes se identificaron, se aisló ADN plásmido, y se sometió a un análisis de secuencia de ADN. Para el trabajo de expresión se seleccionó un clon, que tuvo la secuencia de ácidos nucleicos esperada. Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la expresión de proteínas recombinantes en los sistemas bacterianos, se puede encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular

\hbox{Cloning -}

A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Se pueden clonar y expresar de manera similar otras PDH quinasas conocidas para uso en ensayos.

Para la expresión de la actividad de rPDHKII, se transformaron células de la cepa M15pRep4 de E. coli con el vector pQE32 que contiene ADNc de rPDHKII. Este vector incorpora un marcador 6-His sobre la proteína, en su término N. Se hicieron crecer E. coli hasta una densidad óptica de 0,6 (600 nm), y se indujo la expresión de proteínas por adición de 10 \muM de isopropiltio-\beta-galactosidasa. Las células se hicieron crecer durante 18 horas a 18ºC, y se cosecharon por centrifugación. La pasta de células resuspendidas se lisó por homogeneización, y el material insoluble se eliminó por centrifugación a 24000 x g durante 1 hora. Se eliminó del sobrenadante la proteína marcada con 6-His, usando una resina de ácido nitrilotriacético quelante de níquel (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), matriz (Quiagen) la cual se lavó con 20 mM de tris(hidroximetil)aminometano-cloruro de hidrógeno, 20 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,5 M, pH 8,0, antes de la elución de la proteína unida usando un tampón que contiene 20 mM de tris(hidroximetil)aminometano-cloruro de hidrógeno, 200 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,15 M, pH 8,0. Las fracciones eluídas que contenían la proteína 6-His se reunieron y se almacenaron en alícuotas a -80ºC en 10% de
glicerol.

Cada nuevo lote de lote madre de enzima se valoró en un ensayo para determinar una concentración que dé aproximadamente una inhibición de 90% de PDH en las condiciones del ensayo. Para un lote típico, el lote madre de enzima se diluyó hasta 7,5 \mug/ml.

Para el ensayo de la actividad de nuevos compuestos, se diluyeron los compuestos con 10% de DMSO, y se transfirieron 10 \mul a pocillos individuales de placas de ensayo de 96 pocillos. Los pocillos de control contenían 20 \mul de DMSO al 10%, en lugar de compuesto. Se incubaron 40 \mul de tampón que contiene 50 mM de tampón de fosfato de potasio, pH 7,0, 10 mM de ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-N,N-tetraacético (EGTA), 1 mM de benzamidina, 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 0,3 mM de tosil-L-lisina-clorometilcetona (TLCK), 2 mM de ditiotreitol (DTT), rPDHKII recombinante y los compuestos, en presencia de PDH quinasa a temperatura ambiente durante 45 minutos. A fin de determinar la velocidad máxima de la reacción de PDH, se incluyó una segunda serie de pocillos de control que contienen DMSO al 10% en lugar de compuesto, y que omiten rPDHKII. Entonces se inició la actividad de PDH quinasa por adición de 5 \muM de ATP, 2 mM de cloruro de magnesio y 0,04 U/ml de PDH (PDH de corazón porcino, Sigma P7032), en un volumen total de 50 \mul, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales. Entonces se determinó la actividad residual de la PDH por adición de sustratos (2,5 mM de coenzima A, 2,5 mM de pirofosfato de tiamina (cocarboxilasa), 2,5mM de piruvato de sodio, 6mM de NAD, en un volumen total de 80 \mul), y las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se estableció la producción de NAD reducida (NADH) midiendo la densidad óptica a 340 nm y usando un espectrofotómetro de lectura de placas. Se determinó de forma habitual la ED_{50} para el compuesto de ensayo, usando resultados a partir de 12 concentraciones del compuesto.

(b) Elevación in vitro de la actividad del PDH en células primarias adecuadas

Este ensayo determina la capacidad de los compuestos para estimular la oxidación de piruvato en hepatocitos de rata primarios.

Los hepatocitos se aislaron mediante el procedimiento de digestión con colagenasa de dos etapas, descrito por Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33), y se colocaron en placas de cultivo de 6 pocillos (Falcon Primaria) a 600000 células viables por pocillo en Medio de Eagles Modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco BRL), que contiene 10% de suero fetal de ternera (FCS), 10% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL) y 10% de aminoácidos no esenciales (NEAA, Gibco BRL). Después de 4 horas de incubación a 37ºC en 5% de CO_{2}, el medio se sustituyó con Medio Esencial Mínimo (MEM, Gibco BRL) que contiene NEAA y penicilina/estreptomicina como anteriormente, además de 10 nM de dexametasona y 10 nM de insulina.

Las células del siguiente día se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y el medio se sustituyó por 1 ml de disolución de Krebs tamponada con HEPES (25 mM de HEPES, 0,15 M de cloruro sódico, 25 mM de hidrogenocarbonato de sodio, 5 mM de cloruro potásico, 2 mM de cloruro cálcico, 1 mM de sulfato de magnesio, 1 mM de dihidrogenofosfato de potasio), que contiene el compuesto a ensayar a la concentración requerida, en DMSO al 0,1%. Los pocillos de control contenían DMSO al 0,1% solamente, y se determinó una respuesta máxima usando un tratamiento con 10 \muM de un compuesto activo conocido. Después de un periodo de preincubación de 40 minutos a 37ºC en 5% de CO_{2}, las células se pulsaron con piruvato sódico hasta una concentración final de 0,5 mM (que contiene 1-^{14}C-piruvato de sodio (producto CFA85 de Amersham) 0,18 Ci/mmol), durante 12 minutos. Entonces se retiró el medio y se transfirió a un tubo que se cerró inmediatamente con un tapón que contiene un pocillo en el centro suspendido. El absorbente en el pocillo del centro se saturó con feniletilamina al 50%, y CO_{2} en el medio liberado por la adición de 0,2 \mul de ácido perclórico (PCA) al 60% (p/v). El ^{14}CO_{2} liberado, atrapado en el absorbente, se determinó mediante recuento por centelleo de líquidos. Se determinó de forma habitual la ED_{50} para el compuesto de ensayo, usando resultados a partir de 7 concentraciones del compuesto.

(c) Elevación in vivo de la actividad de PDH

La capacidad de los compuestos para aumentar la actividad de PDH en los tejidos pertinentes de ratas se puede medir usando el ensayo descrito a continuación. Típicamente, el aumento en la proporción de PDH en su forma activa no fosforilada se puede detectar en el tejido del músculo, cardíaco, hepático y adiposo después de una única administración de un compuesto activo. Es de esperar que conduzca a una disminución de la glucosa en sangre después de la administración repetida del compuesto. Por ejemplo, una administración única de DCA, un compuesto que se sabe que activa PDH por inhibición de PDH quinasa (Whitehouse, Cooper y Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774), en una cantidad de 150 mg/kg, intraperitonealmente, aumentó la proporción de PDH en su forma activa (Vary et al. (1988) Circ. Shock 24, 3-18), y después de la administración repetida dio como resultado una disminución significativa de la glucosa en plasma (Evans y Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300).

Se trataron grupos de ratas (intervalo de peso de 140-180 g) con única dosis o con dosis múltiples del compuesto de interés, mediante cebado oral en un vehículo apropiado. Un grupo de control de ratas se trató solamente con vehículo. A un tiempo fijo después de la administración final del compuesto, los animales se anestesiaron terminalmente, los tejidos se retiraron y se congelaron en nitrógeno líquido. Para la determinación de la actividad de PDH, se disgregaron muestras de músculo en nitrógeno líquido antes de la homogenización, mediante un estallido de 30 segundos en un homogeneizador Polytron, en 4 volúmenes de un tampón que contiene 40 mM de fosfato de potasio, pH 7,0, 5 mM de EDTA, 2 mM de DTT, 1% de Triton X-100, 10 mM de piruvato sódico, 10 \muM de cloruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y 2 \mug/ml de cada uno de leupeptina, pepstaína A y aprotinina. Los extractos se centrifugaron antes del ensayo. Una porción del extracto se trató con PDH fosfatasa, preparada a partir de corazón de cerdo por el método de Siess y Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 \mul de extracto, 40 \mul de fosfatasa (dilución 1:20), en un volumen final de 125 \mul que contiene 25 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de cloruro de calcio. La actividad de la muestra no tratada se compara con la actividad del extracto desfosforilado así preparado. La actividad de PDH se analiza por el método de Stansbie et al., (Biochem. J. (1976) 154, 225). Se incubaron 50 \mul de extracto con 0,75 mM de NAD, 0,2 mM de CoA, 1,5 mM de pirofosfato de tiamina (TPP) y 1,5 mM de piruvato sódico en presencia de 20 \mug/ml de ácido p(p-aminofenilazo)benceno-sulfónico (AABS) y 50 mU/ml de arilamina transferasa (AAT) en un tampón que contiene 100 mM de tris(hidroximetil)-aminometano, 0,5 mM de EDTA, 50 mM de fluoruro de sodio, 5 mM de 2-mercaptoetanol y 1 mM de cloruro de magnesio, pH 7,8. La AAT se prepara a partir de hígados de pichón por el método de Tabor et al. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127). La velocidad de formación de acetil CoA se determina por la velocidad de reducción de AABS que se indica por una disminución de la densidad óptica a 460 nm.

Se prepararon muestras hepáticas por un método esencialmente similar, excepto que se excluye piruvato de sodio del tampón de extracción, y se añade a la incubación con fosfatasa hasta una concentración final de 5 mM.

El tratamiento de un animal con un compuesto activo da como resultado un aumento en la actividad del complejo de PDH en tejidos. Esto se indica por un aumento en la cantidad de PDH activa (determinada por la actividad de extracto no tratado como un porcentaje de la actividad total de PDH en el mismo extracto después del tratamiento con fosfatasa).

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, o para administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.

Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria. El compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, habitualmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente aquí, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención elevan la actividad de PDH, y por lo tanto son de interés por sus efectos reductores de la glucosa en sangre.

Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo del mismo, para uso como un medicamento.

Convenientemente, éste es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un medicamento para producir una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Particularmente, éste es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un medicamento para tratar diabetes mellitus en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

En otro aspecto de la invención, particularmente éste es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un medicamento para tratar diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica e isquemia de miocardio, en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes mellitus en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica e isquemia de miocardio, en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar diabetes mellitus en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica e isquemia de miocardio en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.

Como se ha señalado anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado mórbido particular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad a tratar. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad a tratar. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trate a cualquier paciente particular.

La elevación de la actividad de PDH descrita aquí se puede aplicar como una terapia única o puede implicar, además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento:

i) insulina;

ii) agentes secretores de insulina diseñados para estimular la secreción de insulina (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida, y otras sulfonilureas);

iii) agentes hipoglicémicos orales, tales como metformina, tiazolidindionas;

iv) agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa);

v) agentes diseñados para tratar complicaciones de hiperglicemia prolongada;

vi) otros agentes usados para tratar acidemia láctica;

vii) inhibidores de la oxidación de ácidos grasos;

viii) agentes reductores de lípidos;

ix) agentes usados para tratar enfermedad coronaria y enfermedad vascular periférica, tales como aspirina, pentoxifilina, cilostazol; y/o

x) tiamina.

Como se señala anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son de interés por su capacidad para elevar la actividad de PDH. Tales compuestos de la invención pueden ser útiles, por lo tanto, en un intervalo de estados mórbidos que incluyen diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardíaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis. Como alternativa, tales compuestos de la invención pueden ser útiles en un intervalo de estados mórbidos que incluyen enfermedad vascular periférica (que incluye claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis, en particular enfermedad vascular periférica e isquemia de miocardio.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de elevadores de la actividad de PDH en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:

(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;

(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii) cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se cita una columna Mega Bond Elut de sílice, esto significa una columna que contiene 10 g o 20 g o 50 g de sílice de tamaño de partículas de 40 micrómetros, estando la sílice contenida en un jeringuilla desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenida a partir de Varian, Harbor City, California, USA con el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca; y cuando se cita un cartucho Biotage, esto significa un cartucho que contiene sílice KP-SIL^{TM}, 60\ring{A}, tamaño de partículas de 32-63 mm, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp, 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;

(iv) cuando se cita una columna Chem Elut, esto significa un cartucho de extracción "Hydromatrix" para adsorción de material acuoso, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un grado especial de tierra de diatomeas inerte calcinada, de pureza elevada, pre-tamponada a pH 4,5 ó 9,0, que incorpora un material filtrante de separación de fases, usado según las instrucciones de los fabricantes, obtenido de Varian, Harbor City, California, USA con el nombre de "Extube, Chem Elut"; "Extube" es una marca registrada de Internacional Sorbent Technology Limited;

(v) cuando se cita una columna ISOLUTE, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para adsorción de material básico o ácido, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un grado especial de sorbente de intercambio iónico, de elevada pureza, de superficie hasta pH \sim7, que incorpora un material filtrante de separación de fases, usado según las instrucciones de los fabricantes, obtenido de Varian, Harbor City, California, USA con el nombre de "Extube, Chem Elut, ISOLUTE"; "Extube" es una marca registrada de Internacional Sorbent Technology Limited;

(vi) en general, el transcurso de las reacciones fue seguido por TLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración;

(vii) los productos finales tuvieron unos espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos espectrales de masa satisfactorios;

(viii) los rendimientos se dan sólo para ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requería más material;

(ix) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-\delta_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo; y otros disolventes (cuando se indican en el texto) incluyen cloroformo deuterado, CDCl_{3}; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se realiza tal asignación;

(x) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;

(xi) las presiones reducidas se dan en presiones absolutas en Pascales (Pa); las presiones elevadas se dan en presiones monométicas en bares;

(xii) las relaciones de disolventes se dan en volumen:volumen (v/v);

(xiii) los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o pulverización electrónica (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican la masa progenitora y, excepto que se indique de otro modo, el valor indicado es (M-H)^{-};

(xiv) Oxone es una marca de E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc., y se refiere a peroximonosulfato de potasio;

(xv) se usan las siguientes abreviaturas:

	Éter	Éter dietílico;
	DMF	N,N-dimetilformamida;
	DMA	N,N-dimetilacetamida;
	TFA	Ácido trifluoroacético;
	NMP	N-metilpirrolidin-2-ona;
	SM	Material de partida;
	DMSO	Dimetilsulfóxido;
	EtOAc	Acetato de etilo;
	MeOH	Metanol;
	EtOH	Etanol;
	DCM	Diclorometano; y
	THF	Tetrahidrofurano; y

(xvi) cuando se da la estereoquímica (R) o (S) al comienzo del nombre, excepto que se clarifique adicionalmente, se entenderá que la estereoquímica indicada se refiere al centro de -NH-C(O)-C*(Me)(CF_{3})(OH) según se representa en la fórmula (I).

Ejemplo 1 (R)-N-(2,3-dicloro-4-etilsulfinilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió hidrogenoperóxido de t-butilo (2,4 ml de una disolución 5,5M en decano) a una disolución de (R)-N-[2,3-dicloro-4-etilsulfanilfenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 1) (0,23 g) y ácido d-10-canfosulfónico (0,018 g) en cloroformo (10 ml), y la mezcla se agitó durante 18 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut de gel de sílice, eluyendo con 0-50% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (0,22 g) como un sólido blanco. RMN (CDCl_{3} + 1 gota de DMSO): 1,21-1,28(m, 3H), 1,71(s, 3H), 2,77-2,89(m, 1H), 3,04-3,16(m, 1H), 7,14(s, 1H), 7,78(d, 1H), 8,66(d, 1H), 9,73(s, 1H); m/z: 376.

Ejemplos 2-8

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y usando los materiales de partida apropiados.

11

12

13

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Ejemplo 9 (R)-N-(2,3-dicloro-4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió peróxido de hidrógeno (15 ml de una disolución al 30% en peso en agua) a una disolución de (R)-N-[4-etilsulfanil-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 1) (1,88 g) en ácido acético glacial (26 ml), la mezcla se calentó a 95ºC durante 1,5 horas, y entonces se enfrió. Se añadió EtOAc (200 ml), y la mezcla se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (4 x 200 ml) y salmuera (250 ml), y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 0-50% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (1,71 g) como un sólido blanco. RMN: 1,1(t, 3H), 1,61(s, 3H), 3,5(q, 2H), 8,02(d, 1H), 8,31(d, 1H); m/z: 392.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos 10-26

Se prepararon los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 y usando los materiales de partida apropiados:

14

15

16

17

Ejemplo 27 (R)-N-[2-cloro-4-etilsulfonil-3-hidroxifenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Siguiendo el procedimiento del Método 1 usando 2-cloro-4-etilsulfonil-3-hidroxianilina (Método 9) como material de partida, se obtiene el compuesto del título (con un rendimiento del 10%) como un sólido. RMN: 0,92(t, 3H), 1,45(s, 3H), 3,25(q, 2H), 7,55(d, 1H), 7,79(d, 1H), 7,85(s, 1H), 9,67(s, 1H); m/z: 374.

Ejemplo 28 (R)-N-[2-cloro-4-etilsulfonil-3-metilsulfanilfenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió metanotiolato de sodio (0,16 g) a una disolución agitada de (R)-N-[2,3-dicloro-4-etilsulfonilfenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 9) (0,60 g) en DMA anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, entonces se añadió más metanotiolato de sodio (0,27 g), y el calentamiento se continuó durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió EtOAc (150 ml), y la mezcla se lavó con salmuera (4 x 100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut de gel de sílice, eluyendo con 0-40% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (0,114 g) como una goma. RMN (CDCl_{3}): 1,26(t, 3H), 1,78(s, 3H), 2,50(s, 3H), 3,64(q, 2H), 3,75(s, 1H), 8,13(d, 1H), 8,67(d, 1H), 9,44(s, 1H); m/z: 404.

Ejemplo 29 (R)-N-{3-acetamido-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se agitaron (R)-N-[3-acetamido-2-cloro-4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropana-
mida (683 mg) (Ejemplo 10), etanolamina (177 mg, 2 eq) y acetonitrilo (6 ml), y se calentaron (85ºC) en argón durante 24 horas. Se eliminó el disolvente, y la goma residual se redisolvió en MeOH (10 ml), y se vertió sobre sílice desactivado (5 g). Se concentró para dar un polvo que fluye libremente, que se transfirió a la parte superior de una columna ISOLUTE (50 g de silicio). Se cromatografió, eluyendo con MeOH/DCM para dar el compuesto del título (247 mg) como un sólido marrón. RMN (400 MHz): 1,59(s, 3H), 1,95(s, 3H), 3,08-3,19(m, 2H), 3,53(q, 2H), 4,66-4,73(t, 1H), 6,62(d, 2H), 6,67(t, 1H), 7,0(brs, 1H), 7,44(d, 2H), 8,06(d, 1H), 8,29(d, 1H), 9,61(brs, 1H), 9,82(brs, 1H); m/z 524(M+H)^{+}.

Ejemplo 30 (R)-N-[2-cloro-3-(2-hidroxietilamino)-4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió etanolamina (47 mg, 2,5 eq) a una disolución de (R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-{4-fluorofenilsulfonil}fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 11) (135 mg) en NMP (1 ml), y la mezcla se agitó y se calentó (baño de aceite, 120ºC) en argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y éter (3 x 20 ml). Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron y se concentraron para dar una goma. El residuo se disolvió en MeOH/DCM, y se cargó sobre sílice desactivado (1 g). Entonces se concentró para dar un polvo que fluye libremente, que se vertió en una columna ISOLUTE (10 g de silicio), y se cromatografió eluyendo con EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (50 mg) como una goma. RMN: 1,65(s, 3H), 3,2(m, 2H), 3,42(m, 2H), 4,92(t, 1H), 5,91(t, 1H), 7,47(t, 2H), 7,89(d, 1H), 7,96-8,08(m, 3H), 9,85(brs, 1H); m/z: 483.

Ejemplo 31 (R)-N-{2-cloro-3-(2-hidroxietilamino)-4-[4-(2-hidroxietilamino)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida

También se aisló el compuesto del título a partir de la mezcla obtenida en el Ejemplo 30 como una espuma amarilla. RMN (400 MHz): 1,6(s, 3H), 3,2(m, 4H), 3,52(m, 4H), 4,74(t, 1H), 4,95(t, 1H), 5,98(t, 1H), 6,69(d, 2H), 6,76(t, 1H), 7,62(d, 2H), 8,0(brs, 1H); m/z: 524.

Ejemplos 32-39

Se prepararon los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30, y usando los materiales de partida apropiados:

20

21

Ejemplo 40 (R)-N-[2-cloro-3-mesil-4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se hizo reaccionar (R)-N-(2-cloro-3-fluoro-4-{4-fluorofenilsulfonil}fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 11) (222 mg) con metiltiolato de sodio (62 mg) en NMP (2 ml) a 120ºC en argón durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y éter (40 ml), la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con más éter (2 x 40 ml). Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron y se concentraron para dar un sólido amarillo (242 mg) que fue una mezcla de tres compuestos. Este sólido se agitó y se calentó (100ºC) en ácido acético glacial (2 ml) y peróxido de hidrógeno (100 vol, 0,42 ml) en argón durante 80 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó y se concentró para dar una goma. El residuo se disolvió en DCM y se cargó en un cartucho Biotage (40 g de silicio), se eluyó con 50% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (42 mg) como un sólido blanco. RMN (CDCl_{3} + 1 gota de DMSO; 500 MHz): 1,63(s, 3H), 3,37(s, 3H), 7,09(t, 2H), 7,49(s, 1H), 7,76(m, 2H), 8,45(d, 1H), 8,89(d, 1H), 10,1(brs, 1H); m/z 502.

Ejemplos 41-42

Los otros compuestos, aislados de la mezcla anterior, se muestran en la siguiente tabla:

23

Ejemplo 43 (R)-N-[4-etilsulfonil-3-metilsulfinil-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (0,17 g) a una disolución agitada de (R)-N-[4-etilsulfonil-3-metilsulfanil-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 28) (0,636 g) en DCM. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de ácido meta-cloroperoxibenzoico (0,14 g), y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (0,08 g) adicional, y después de 30 minutos se añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut (20 g), eluyendo con 10-80% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (0,55 g) como una espuma blanca. RMN: 1,19(t, 3H), 1,62(s, 3H), 3,14(s, 3H), 3,52-3,60(m, 2H), 8,00(d, 1H), 8,14(brs, 1H), 8,45-8,49(m, 1H), 10,11(brs, 1H); m/z: 420.

Ejemplos 44-47

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43 y usando los materiales de partida apropiados.

24

Ejemplo 48 (R)-N-(4-mesil-3-metilsulfanil-2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió metanotiolato de sodio (48 mg) a una disolución desoxigenada de (R)-N-[4-mesil-3-fluoro-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 14) (0,20 g) en NMP anhidro (1 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC en argón toda la noche. Se añadió metanotiolato sódico (50 mg) adicional, y se continuó el calentamiento durante 2 horas, y se dejó enfriar a la mezcla hasta temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio saturado (50 ml), y la mezcla se extrajo en éter (4 x 50 ml). Los extractos etéreos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en un cartucho Biotage de gel de sílice de 8 g, eluyendo con EtOAc/isohexano 3:7, para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,14 g). RMN: 1,62(s, 3H), 2,47(s, 3H), 8,05(d, 1H), 8,36(d, 1H); m/z: 390.

Ejemplo 49 (R)-N-[4-etilsulfinil-3-metilsulfanil-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

El compuesto del título se preparó a partir de (R)-N-[4-etilsulfinil-3-fluoro-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 3) (0,223 g) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 48 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (55%). RMN: 1,03-1,09(m, 3H), 1,61(s, 3H), 2,41(s, 3H), 2,71-2,82(m, 1H) 3,08-3,20(m, 1H), 7,69(d, 1H), 7,96(brs, 1H), 8,28-8,32(m, 1H), 9,92(brs, 1H); m/z: 388.

Ejemplo 50 (R)-N-{2-cloro-3-(2-hidroxietiltio)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida

Se añadió 2-hidroxietanotiol (0,1 ml) y metóxido sódico (0,65 g) a (R)-N-{2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N,N-dimetil-
carbamoil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 18) (600 mg), como una disolución en NMP (5 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC toda la noche en una atmósfera de argón. La disolución se diluyó con salmuera saturada, y se extrajo con éter (3 x 30 ml). Los extractos etéreos se combinaron y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut (20 g de sílice), fluyendo con hexano/EtOAc, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 12%). RMN: 1,60(s, 3H), 2,60-2,65(m, 2H), 2,85(s, 3H), 2,95(s, 3H), 3,10-3,20(m, 2H), 4,75(dd, 1H), 7,60(d, 2H); 7,95(d, 2H), 8,05(s, 1H), 8,35(d, 1H), 8,45(d, 1H), 9,95(s, 1H); m/z: 553.

Ejemplo 51 (R)-N-{4-etilsulfonil-3-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfanil]-2-clorofenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropa-namida

Se añadió cloruro de oxalilo (0,25 ml) a una disolución agitada de (R)-N-[4-etisulfonil-3-(4-carboxifenilsulfanil)-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 59) (0,64 g) en DCM (20 ml) y DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. El material volátil se evaporó, y el residuo se redisolvió en DCM (20 ml) y dimetilamina (1 ml, disolución 5,6 M en EtOAc). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió HCl (2M, 50 ml), y la capa orgánica se separó, se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut (50 g de sílice), eluyendo con 1-3% de MeOH/DCM, para dar el compuesto del título como una espuma marrón (0,67 g). RMN (CDCl_{3}) 1,20(t, 3H), 1,64(s, 3H), 2,89(s, 3H), 3,01(s, 3H), 3,41-3,48(q, 2H), 5,37(s, 1H), 7,03(d, 2H), 7,22(d, 2H), 8,18(d, 1H), 8,72(d, 1H), 9,56(s, 1H); m/z: 537.

Ejemplos 52-60

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51 y usando los materiales de partida apropiados.

26

27

28

Ejemplo 61 (R)-N-{2-cloro-3-amino-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]-sulfonilfenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió hierro (324 mg) y ácido clorhídrico concentrado (1 gota) a una suspensión de (R)-N-{2-cloro-3-nitro-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]sulfonilfenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 63) (305 mg) en agua (0,25 ml) y EtOH (1 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a 75ºC, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió NaHCO_{3} saturado (10 ml), y la disolución se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (40 ml), y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación. La reacción no había terminado, de forma que se añadió hierro (324 mg) y ácido clorhídrico concentrado (3 gotas) adicionales a una suspensión del residuo en agua (0,25 ml) y EtOAc (1 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a 75ºC. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió NaHCO_{3} saturado (10 ml), y la disolución se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (40 ml), y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación para dar una espuma. Ésta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, se eluyó con MeOH al 4% en DCM para dar el compuesto del título como una espuma (250 mg). RMN: 1,58(s, 3H), 2,81(s, 3H), 2,95(s, 3H), 6,31(s, 2), 7,60(m, 3H), 7,81(d, 1H), 7,96(m, 3H), 9,73(brs, 1H), m/z 492.

Ejemplo 62 (R)-N-[4-{2-aminopirid-6-ilsulfonil}-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se agitó (R)-N-[4-{2-nitropiridil}-6-sulfonil-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 71) (220 mg, 0,45 mmoles), y se calentó a 75ºC durante 1 hora con polvo de hierro (272 mg), EtOH (0,3 ml), agua (0,11 ml) y 1 gota de HCl concentrado. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y la mezcla se hizo básica con disolución de Na_{2}CO_{3} saturado. Se añadió EtOAc, y la mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, y se lavó a conciencia con EtOAc/agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se vertieron sobre una columna Chem Elut, y se eluyeron con EtOAc. La purificación se logró con una columna Mega Bond Elut y un disolvente graduado 10-80% de EtOAc/hexano para producir el compuesto del título (115 mg) como una espuma blanca. RMN: 1,6(s, 3H), 6,4(s, 2H), 7,0(d, 1H), 7,9(t, 2H), 8,0(s, 1H), 8,3(q, 2H), 9,9(s, 1H); m/z: 456.

Ejemplo 63 (R)-N-(2-cloro-3-nitro-4-[4-N,N-dimetilcarbamoilfenilsulfonil]fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadieron cloruro de oxalilo (0,07 ml) y DMF (2 gotas) a una disolución de (R)-N-(2-cloro-3-nitro-4-[4-carboxifenilsulfonil]fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 62) (260 mg) en DCM (15 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en DCM (15 ml). Se añadió dimetilamina en EtOH (5,6M, 0,6 ml), y la disolución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (324 mg) como un sólido. RMN: 1,58(s, 3H), 2,83(s, 3H), 2,97(s, 3H), 7,66(d, 2H), 7,93(d, 2H), 8,08(brs, 1H), 8,35(d, 1H), 8,42(d, 1H); m/z 522.

Ejemplo 64 (R)-N-[2-cloro-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(etilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió (R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-(etilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 15; 2,0 g) a una disolución de 1-acetilpiperazina (2,0 g, 3 eq) en NMP anhidro(3 ml) en argón, y la mezcla se agitó y se calentó hasta 147ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (80 ml) y éter (4 x 200 ml). Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron y se concentraron para dar una goma. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut (50 g), eluyendo con 0-4% de MeOH/DCM, para dar el compuesto del título (0,895 g) como una espuma blanca. RMN: 1,14(t, 3H), 1,61(s, 3H), 2,05(s, 3H), 2,75-2,82(m, 1H), 2,94(brm, 2H), 3,25-3,44(m, 3H), 3,49-3,56(q, 2H), 3,85(d, 1H), 4,39(d, 1H), 7,94(d, 1H), 8,07(brs, 1H), 8,26(d, 1H), 9,94(brs, 1H); m/z: 484.

Ejemplos 65-76

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 64 y usando los materiales de partida apropiados.

29

30

31

32

Ejemplo 77 (R)-N-[2-cloro-3-fenoxi-4-(etilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió (R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-(etilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 15; 0,308 g) a una suspensión agitada de fenol (0,150 g) y carbonato de potasio anhidro (0,220 g) en DMF anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 150ºC en argón durante 17 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (50 ml), y la fase orgánica se lavó con salmuera (4 x 50 ml), se separó, se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó en un cartucho Biotage con 8 g de sílice, eluyendo con 40% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (0,073 g) como una espuma amarilla pálida. RMN (CDCl_{3}): 1,18(t, 3H), 1,69(s, 3H), 3,23-3,30(q, 2H), 3,48(s, 1H), 6,78(d, 2H), 7,02(t, 1H), 7,24(t, 2H), 7,97(d, 1H), 8,50(d, 1H), 9,24(brs, 1H); m/z: 450.

Ejemplo 78 (R)-N-[2-cloro-3-metoxi-4-(etilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-3-metoxi-4-etilsulfonilanilina (Método 10) según el procedimiento descrito en el Método 11, con un rendimiento de 19% como un sólido blanco. RMN (CDCl_{3}): 1,15(t, 3H), 1,71(s, 3H), 3,27-3,34(q, 2H), 3,57(s, 1H), 3,98(s, 3H), 7,81(d, 1H), 8,36(d, 1H), 9,24(s, 1H); m/z: 388.

Ejemplo 79 (R)-N-[2-cloro-3-metilsulfanil-4-(isopropilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió metanotiolato de sodio (0,309 g) a la disolución agitada de (2R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-(isopropil-sulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 80; 0,862 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 128ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió EtOAc (100 ml), y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dejar un aceite. Éste se disolvió en éter (100 ml), y se lavó con salmuera (50 ml). El material volátil se eliminó por evaporación para dejar una espuma que se recristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (0,495 g) como un sólido. RMN: 1,20(m, 6H), 1,60(s, 3H), 2,46(s, 3H), 4,14(m, 1H), 8,00(d, 1H), 8,39(d, 1H); m/z 418.

Ejemplo 80 (2R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-(isopropilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió peróxido de hidrógeno (100 vols., 20 ml) a una disolución de (2R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-(isopropil-sulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 80; 1,21 g) en ácido acético glacial (20 ml), y la mezcla se agitó durante 4,5 horas a 100ºC. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (1,196 g) como un sólido. RMN: 1,20(d, 6H), 1,60(s, 3H), 3,50(m, 1H), 7,83(t, 1H), 8,10(s, 1H), 8,19(d, 1H), 9,99(s, 1H); m/z 390.

Ejemplo 81 (R)-N-[2-cloro-3-metilsulfanil-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropro-panamida

Se agitó toda la noche a 100ºC una mezcla de (R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 18; 300 mg, 0,6 mmoles), metanotiolato de sodio (135 mg) en DMA (5 ml). La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se repartió entre EtOAc/agua. Las capas orgánicas se lavaron con agua, y se secaron vertiendo en una columna Chem Elut eluyendo con EtOAc. Al dejar reposar, se formaron 110 mg de cristales parecidos a agujas incoloras del compuesto del título, se separó por filtración y se lavó con hexano. RMN: 1,6(s, 3H), 1,9(s, 3H), 2,8(s, 3H), 3,0(s, 3H), 7,6(d, 2H), 7,9(d, 2H), 8,3(d, 1H), 8,5(d, 1H); m/z 523.

Ejemplo 82 (R)-N-{2-cloro-3-metilsulfanil-4-[4-(N-metil-N-etilcarbamoil)fenil-sulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida

Se hizo reaccionar (R)-N-{2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-metil-N-etilcarbamoil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 83; 290 mg, 0,57 mmoles) con metanotiolato de sodio (1,5 mmoles) según el procedimiento del Ejemplo 81. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut, eluyendo con 10-100% de EtOAc/hexano para producir un compuesto del título (220 mg) como un sólido blanco. RMN: 1,1(m, 3H), 1,6(s, 3H), 1,9(s, 3H), 2,9(d, 3H), 3,1(d, 8,4(d, 1H), 8,5(d, 1H), 9,9(s, 1H); m/z 537.

Ejemplo 83 (R)-N-{2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-metil-N-etilcarbamoil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropana-mida

Se agitó a 95ºC durante 3 horas una mezcla de (R)-N-{2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-metil-N-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 85; 370 mg, 0,77 mmoles), ácido acético glacial (5 ml) y peróxido de hidrógeno (1,8 ml), y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La disolución se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con una disolución satura de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y se vertieron en una columna Chem Elut, y se eluyeron con EtOAc para producir el compuesto del título (400 mg) como un sólido blanco. RMN: 1,2(m, 3H), 1,6(s, 3H), 2,8(d, 3H), 3,1(d, 1H), 3,5(d, 1H), 7,6(d, 2H), 8,0(d, 2H), 8,1(t, 1H), 8,2(d, 1H); m/z 509.

Ejemplo 84 (R)-N-{2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-etilcarbamoil)-fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se calentó con agitación a 95ºC durante 3 horas (R)-N-{2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-etilcarbamoil)fenilsulfanil]-fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 86; 90 mg), ácido acético glacial (1,3 ml) y disolución de peróxido de hidrógeno (0,45 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, entonces se secó vertiendo en una columna Chem Elut y eluyendo con EtOAc. La disolución resultante se evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Bond Elut eluyendo con 20-70% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (80 mg) como un sólido blanco. RMN: 1,1(t, 3H), 1,6(s, 3H), 3,2(m, 2H), 8,1(m, 6 H), 8,7(s, 1H), 9,9(s, 1H); m/z 495.

Preparación de los materiales de partida

Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.

Método 1

(R)-N-(2,3-dicloro-4-etilsulfanilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió cloruro de oxalilo (0,75 ml) a una suspensión agitado de ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método 25) (1,37 g) en DCM (10 ml) que contiene DMF (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y entonces se añadió a una disolución de 4-etilsulfanil-2,3-dicloroanilina (Método 7) (1,92 g) y 2,6-difenilpiridina (2,0 g) en DCM (50 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, el material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 0-20% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (2,12 mg) como un sólido. RMN (CDCl_{3}) 1,35(t, 3H), 1,76(s, 3H), 2,97(q, 2H), 3,61(s, 1H), 7,22(d, 1H), 8,27(d, 1H), 8,91(s, 1H); m/z: 360.

Métodos 2-5

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 1, excepto que se usó 2,6-di-t-butilpiridina en lugar de 2,6-difenilpiridina, y usando los materiales de partida apropiados.

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Método 6

Ácido 2,3-dicloro-4-etilsulfanilbenzoico

Se añadió una disolución enfriada de hipoclorito sódico (120 ml de una disolución con 4% de cloro disponible) a una disolución de 4-etilsulfanil-2,3-dicloroacetofenona (10,0 g, preparada como se describe en la solicitud de patente europea EP 0.195.247) en dioxano (80 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, y entonces se calentó lentamente hasta 80ºc durante 30 minutos, y el calentamiento se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se añadió ácido clorhídrico acuoso (100 ml de una disolución 2M), y el sólido resultante se recogió y se secó. Este sólido se redisolvió en DCM (200 ml) y MeOH (20 ml), se lavó con hidróxido sódico (10% p/v, 300 ml), y la fase acuosa se separó y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (2M, 300 ml). El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (5,4 g) como un sólido. RMN: 1,28(t, 3H), 3,05(q, 2H), 7,36(d, 1H), 7,68(d, 1H); m/z: 249.

Método 7

2,3-dicloro-4-etilsulfanilanilina

Se calentó hasta 60ºC una suspensión agitada de ácido 2,3-dicloro-4-etilsulfanilbenzoico (Método 6) (2,71 g) en t-butanol (70 ml) y trietilamina (1,6 ml). Se añadió gota a gota azida de difenilfosforilo (2,5 ml), y la mezcla se calentó hasta 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió EtOAc (150 ml), y la fase orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 100 ml), y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dejar una mezcla 1:1 de 2,3-dicloro-4-etilsulfanilanilina y el t-butiluretano (2,51 g). Se añadió gota a gota TFA (6 ml) a este material, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió hidróxido de sodio (20% p/v) para ajustar el pH a 10-11, y la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 250 ml). Los extractos se secaron, el material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 10-50% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (1,9 g) como un aceite. RMN (CDCl_{3}): 1,26(t, 3H), 2,85(q, 2H), 4,2(s, 2H), 6,65(d, 1H), 7,21(d, 1H); m/z: 220.

Métodos 8-10

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 7 y usando los materiales de partida apropiados.

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Método 11

(R)-N-(3-acetamido-2-cloro-4-{4-fluorofenilsulfanil}fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-(trimetilsililoxi)-2-metilpropanoilo (preparado a partir de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico (Método 25), como se describe en J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (1,179 g) en DCM (10 ml) a una suspensión agitada y enfriada en hielo de 3-acetamido-2-cloro-4-(4-fluorofenilsulfanil)anilina (Método 18) (1,315 g) en DCM (20 ml) y trietilamina (1,72 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente toda la noche. Se añadió más trietilamina (0,8 ml) seguida de cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-(trimetilsililoxi)-2-metilpropanoilo (0,6 g) en DCM (5 ml). Después de 6 horas adicionales, la mezcla se concentró por evaporación. Se añadió MeOH (50 ml) y HCl acuoso 2M (5 ml), la mezcla se agitó toda la noche, y entonces se diluyó con agua (20 ml). El MeOH se eliminó por evaporación, y se añadió HCl acuosa 2M (30 ml). La mezcla se extrajo entonces con éter (2 x 80 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en un cartucho Biotage (40 g de sílice), eluyendo con 50% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (1,104 g) como una espuma. RMN: 1,6(s, 3H), 2,05(s, 3H), 7,0(d, 1H), 7,26(t, 2H), 7,38-7,48(m, 2H), 7,8-7,9(m, 2H), 9,76(brs, 1H), 9,9(brs, 1H); m/z: 449.

Métodos 12-14

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 11 y usando los materiales de partida apropiados.

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Método 15

3-acetamido-2-cloro-4-(4-fluorofenilsulfanil)nitrobenceno

Se añadió gota a gota 4-fluorobencenodiol (0,128 ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,049 g de una suspensión al 60% en aceite mineral) en THF (3 ml). La mezcla de agitó durante 30 minutos, y entonces se añadió gota a gota una disolución agitada y enfriada (-65ºC) de 3-acetamido-2-amino-4-fluoronitrobenceno (0,233 g) en THF (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a -65ºC, y entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió disolución saturada acuosa de cloruro amónico (5 ml), y después agua (5 ml), y la mezcla se extrajo con éter (2 x 25 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut de gel de sílice eluyendo con 0-40% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título. La cromatografía en un cartucho Biotage (40 g de sílice), eluyendo con 40% de EtOAc/isohexano, dio el compuesto del título (0,193 g) como un sólido. RMN: 2,14(s, 3H), 6,76(d, 1H), 7,4(t, 2H), 7,6(m, 2H), 7,88(d, 1H), 10,1(brs, 1H); m/z: 339.

Métodos 16-17

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 15 y usando 2-amino-3,4-difluoronitrobenceno y los materiales de partida apropiados.

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Método 18

3-acetamido-2-cloro-4-(4-fluorofenilsulfanil)anilina

Se agitó una mezcla de 3-acetamido-2-cloro-4-(4-fluorofenilsulfanil)nitrobenceno (Método 15) (0,1 g), cloruro férrico hexahidratado (0,238 g) y polvo de zinc (0,192 g) en DMF (1 ml) y agua (1 ml), se calentó (baño de aceite, 100ºC) durante 1 hora, y entonces se enfrió. Se añadió agua (15 ml), y la mezcla se basificó hasta pH 11 con disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (3 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los extractos se lavaron con salmuera y entonces se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se dejó a alto vacío (266,64 Pa) toda la noche para dar el compuesto del título (0,087 g) como un sólido. RMN: 1,95(s, 3H), 5,72(brs, 2H), 6,73(d, 1H), 7,05-7,20(m, 5H), 9,54(brs, 1H); m/z: 309.

Métodos 19-21

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 18 y usando los materiales de partida apropiados.

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Método 22

2-cloro-3-fluoro-4-(4-fluorofenilsulfanil)nitrobenceno

Se añadió gota a gota, durante 5 minutos, 2-amino-3-fluoro-4-(4-fluorofenilsulfanil)nitrobenceno (Método 16) (0,846 g) a una mezcla agitada y calentada (baño de aceite, 65ºC) de nitrito de t-butilo (0,59 ml) y cloruro cúprico (0,484 g) en acetonitrilo (12 ml). El calentamiento se continuó durante 1 hora, y entonces la mezcla se dejó enfriar y se filtró. Se añadió éter (60 ml), y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 20% (2 x 60 ml), y entonces se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en un cartucho Biotage (40 g de sílice), eluyendo con 5% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (0,574 g) como un sólido. RMN: 6,96(t, 1H), 7,41(t, 2H), 7,7(m, 2H), 7,91(d, 1H); MS(EI): 302(M+H)^{+}.

Métodos 23-24

Se obtuvieron los siguientes compuestos según el procedimiento del Método 22 y usando los materiales de partida apropiados.

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Método 25

Ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico

El compuesto del título se resolvió según el método de resolución descrito en la solicitud de patente europea No. EP 524781 (descrito para la preparación del ácido (S)-(-)), excepto que se usó (1S,2R)-norefedrina en lugar de (1R,2S)-norefedrina o (S)-(-)-1-feniletilamina. El análisis de RMN del ácido, en presencia de (R)-(+)-1-feniletilamina, dio una pureza enantiomérica de >98%; RMN (CDCl_{3}): 1,27 (s, 3H) para el enantiómero (R), 1,21 (s, 3H) para el enantiómero (S).

Método 26

2-fluoro-3-metilsulfanil-6-nitroanilina

Se añadió metanotiolato sódico (5,7 g) a una disolución agitada de 2,3-difluoro-6-nitroanilina (13,3 g) en DMF (250 ml) en argón. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió EtOAc (500 ml), y la mezcla se lavó con salmuera (6 x 500 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (14,9 g) como un sólido amarillo. RMN (CDCl_{3}): 2,51(s, 3H), 6,09(brs, 2H), 6,48-6,54(m, 1H), 7,92(d, 1H); m/z(EI+): 202(M^{+}).

Método 27

(R)-N-[4-etilsulfanil-3-fluoro-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se calentó a reflujo durante 30 minutos una suspensión de (R)-N-[4-metilsulfinil-3-fluoro-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 2) (5,41 g) en anhídrido trifluoroacético (65 ml). La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se redisolvió en MeOH (32 ml) y trietilamina (32 ml), y se añadió yoduro de etilo (2,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se repartió entre EtOAc (150 ml) y salmuera (100 ml); la fase orgánica se separó, se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con 10-20% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (2,16 g) como un sólido amarillo. RMN (CDCl_{3}): 1,27(s, 3H), 1,76(s, 3H), 2,88-2,95(q, 2H), 3,55(s, 1H), 7,32(t, 1H), 8,15(d, 1H), 8,92(s, 1H); m/z: 344.

Método 28

(R)-N-[4-etilsulfanil-3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió metóxido de sodio (0,44 g), seguido de yoduro de etilo (0,65 ml), a una disolución agitada de (R)-N-[4-mercapto-3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 29) (5,85 g) en THF anhidro (40 ml) en argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (200 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con 5-30% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (2,08 g) como un sólido amarillo pálido. RMN (CDCl_{3}) 1,36(t, 3H), 1,75(s, 3H), 2,92-2,99(q, 2H), 7,15(d, 1H), 8,34(d, 1H), 8,89(s, 1H); m/z: 452.

Método 29

(R)-N-[4-mercapto-3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió una disolución de (R)-N-[4-clorosulfonil-3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoro-propanamida (Método 30) (4,0 g) en DCM (40 ml) a una disolución agitada de trifenilfosfina (6,41 mg) en DCM (35 ml) y DMF (0,30 ml) enfriada a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se añadió HCl (50 ml, 2M), y la agitación se continuó durante 30 minutos. La fase orgánica se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación. Se añadió éter (70 ml), y la suspensión se filtró. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (5,85 g) como una espuma marrón. M/z: 424.

Método 30

(R)-N-[4-clorosulfonil-3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió en porciones (R)-N-[3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 31) (4,92 g), a ácido clorosulfónico (18 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 4 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se vertió sobre agua con hielo (200 g). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 250 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (4,8 g) como una goma marrón. RMN (CDCl_{3}) 1,78(s, 3H), 3,59(s, 1H), 8,23(d, 1H), 8,74(d, 1H), 9,53(s, 1H); m/z: 490.

Método 31

(R)-N-[3-yodo-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió una disolución de nitrito sódico (3,15 g) en agua (70 ml), gota a gota, a una disolución enfriada de (R)-N-[3-amino-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 32) (12,5 g) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) y agua (70 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 minutos, y durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió con cuidado una disolución de yoduro potásico (22,2 g) en agua (70 ml), y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (500 ml), y la fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con 5-20% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (13,5 g) como un sólido crema. RMN (CDCl_{3}) 1,76(s, 3H), 3,63(s, 1H), 7,05(t, 1H), 7,68(d, 1H), 8,36(d, 1H), 8,97(brs, 1H); m/z: 392.

Método 32

(R)-N-[3-amino-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió paladio al 10% sobre carbón (1,6 g) a una disolución agitada de (R)-N-[3-nitro-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 3) (14,3 g) en EtOAc (250 ml) en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche; la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, y el material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (13 g) como un sólido marrón. RMN (CDCl_{3}) 1,75(s, 3H), 4,00(s, 1H), 4,10(brs, 2H), 6,61(d, 1H), 7,08(t, 1H), 7,72(d, 1H), 8,77(brs, 1H); m/z: 281.

Método 33

(R)-N-[4-metilsulfanil-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se disolvió (R)-N-[4-yodo-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 4) (5,17 g,
12,08 mmoles) en DMA (30 ml), y se calentó a 155ºC durante 6 horas agitando en argón con metanotiolato sódico (1,1 g, 1,3 eq), y cloruro cuproso (670 mg). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se calentó con adición de EtOAc y agua. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, y se lavó a conciencia con EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, entonces se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió en una columna Mega Bond Elut, eluyendo con 2-30% de EtOAc/hexano, y el producto resultante se trituró con 10% de Et_{2}O/Hexano para dar el compuesto del título como un sólido crema (2,97 g). RMN: 1,6(s, 3H), 2,5(s, 3H), 7,3(d, 1H), 7,8(d, 1H); m/z: 346.

Método 34

(R)-N-[4-(2-hidroxibutilsulfanil)-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió metóxido sódico (0,075 g) a una disolución agitada de (R)-N-[2,3-dicloro-4-mercaptofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 35) (0,44 g) en THF anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se añadió 1,2-epoxibutano (0,11 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (150 ml), y la mezcla se lavó con salmuera (100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó en una columna Mega Bond Elut con 20 g de sílice, eluyendo con 1-40% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (0,259 g) como un sólido naranja. RMN: 0,88(t, 3H), 1,35-1,49(m, 1H), 1,58(s, 3H), 2,97-3,08(m, 1H), 3,53-3,62(m, 1H), 5,00(d, 1H), 7,42(d, 1H), 7,77(d, 1H), 9,79(brs, 1H); m/z: 404.

Método 35

(R)-N-[2,3-dicloro-4-mercaptofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió triisopropilsilanotiol (2,0 ml) a una suspensión agitada de hidruro sódico (0,37 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF anhidro (30 ml), enfriada a 0ºC en argón. Tras 20 minutos a esta temperatura, la mezcla de reacción se añadió a una suspensión agitada de (R)-N-[4-yodo-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 4) (4,0 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,86 g) en tolueno anhidro (40 ml). La mezcla se calentó hasta 85ºC durante 5 horas, y se añadió DMF (10 ml) para obtener una disolución clara. El calentamiento se continuó durante 17 horas adicionales. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (200 ml), y la mezcla se lavó con salmuera (3 x 100 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 1-50% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (0,448 g) como un sólido naranja. RMN: 1,58(s, 3H), 7,55(d, 1H), 7,66(d, 1H), 7,73(s, 1H), 9,80(s, 1H); m/z: 332.

Método 36

(R)-N-[2,3-dicloro-4-{4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilsulfanil}fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se trató (R)-N-[2,3-dicloro-4-tiocianatofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 39) (0,5 g) como una disolución en DMF con una disolución de sulfuro sódico (403 mg) en agua (2 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con una disolución de N,N-dimetilcarbamoil-4-yodobenceno (0,455 g) en DMF (5 ml), seguido de óxido cuproso (0,121 g). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 4,5 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó con agua (100 ml), y se añadió DCM (100 ml), y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa acuosa se separó y se lavó con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el producto se purificó mediante cromatografía usando una columna Mega Bond Elut (20 g de sílice), eluyendo con 0-5% de MeOH/DCM, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,53 g), 80%. RMN: 1,60(s, 3H), 2,95(d, 6H), 7,30(d, 1H); 7,30-7,50(m, 4H), 7,85(s, 1H), 7,90(d, 1H), 9,90(s, 1H); m/z: 479.

Métodos 37-38

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 36 y usando los materiales de partida apropiados.

40

Método 39

(R)-N-[2,3-dicloro-4-tiocianatofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se trató ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método 25) (1 g), como una suspensión en DCM, con DMF anhidra (1 gota). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,15 ml), como una disolución en DCM, durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se dejó agitar toda la noche en una atmósfera de argón. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se redisolvió en DCM (20 ml). Esta disolución se usó para tratar una disolución de 2,3-dicloro-4-tiocianatoanilina (Método 40) (1,37 g) y di-t-butilpiridina (1,55 ml) en DCM por adición durante 15 minutos. La reacción se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut (20 g de sílice), para producir el compuesto del título como un sólido blanco, 1,08 g (48%). RMN (CDCl_{3}) 1,65(s, 3H), 7,80(d, 1H), 7,95(s, 1H), 8,10(d, 1H), 9,95(s, 1H), 1,65(s, 3H); m/z: 357.

Método 40

2,3-dicloro-4-tiocianatoanilina

Se añadió una disolución de bromo (2 g) en MeOH (10 ml) saturada con bromuro de sodio a una disolución fría (0-5ºC) de 2,3-dicloroanilina (2 g) y tiocianato de sodio (3 g) en MeOH (30 ml). La disolución se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se neutralizó con carbonato de sodio hasta pH 8. El sólido se recogió por filtración y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (2,38 g), 88%. RMN: 6,35(s, 2H), 6,81(d, 1H), 7,55(d, 1H); m/z(EI+): 218.

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Métodos 41-42

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 40 y usando los materiales de partida apropiados.

41

Método 43

(R)-N-(2-metil-3-fluoro-4-[4-fluorofenil]sulfanilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió 4-fluorotiofenol (0,32 ml) y Cu_{2}O (143 mg) a una disolución de (R)-N-(2-metil-3-fluoro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 45) (782 mg) en DMF (6 ml). La mezcla se calentó en argón hasta 150ºC durante 4,5 horas. Todo el material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml). Se filtró a través de tierra de diatomeas, y todo el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 15% de EtOAc en isohexano, para dar el compuesto del título (544 mg) como un sólido. RMN: 1,57(s, 3H), 2,06(s, 3H), 7,15(t, 1H), 7,26(m, 3H), 7,39(m, 2H), 7,52(brs, 1H), 9,78(brs, 1H); m/z: 390.

Método 44

Se obtuvo el siguiente compuesto siguiendo el procedimiento del Método 43 y usando los materiales de partida apropiados.

42

Método 45

(R)-N-(2-metil-3-fluoro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió cloruro de oxalilo (0,7 ml) a una suspensión agitada de ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método 25) (1,26 g) en DCM (40 ml) que contiene DMF (3 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se añadió 2,6-di-t-butilpiridina (2,25 ml) y 4-yodo-3-fluoro-2-metilanilina (Método 48) (1,368 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 25% de EtOAc/isohexano, para dar el compuesto del título (1,668 g) como un sólido. RMN: 1,56(s, 3H), 2,08(s, 3H), 7,03(d, 1H), 7,66(t, 1H); m/z: 390.

Métodos 46-47

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 45 y usando los materiales de partida apropiados.

43

Método 48

4-yodo-3-fluoro-2-metilanilina

Se añadió monocloruro de yodo (0,5 ml) a una disolución de 3-fluoro-2-metilanilina (1,25 g) en ácido acético glacial (15 ml). La mezcla se agitó durante dos horas a 70ºC. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se añadió una disolución saturada de sulfito de sodio (50 ml). La disolución se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), y los extractos se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato sódico (100 ml), y se secaron. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó con 0-10% de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título (1,53 g) como un sólido. RMN: 1,98(s, 3H), 5,32(s, 2H), 6,30(d, 1H), 7,20(t, 1H); m/z: 250.

Métodos 49-51

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 48 y usando los materiales de partida apropiados.

44

Método 52

(R)-N-(2-metil-3-fluoro-4-[4-N,N-dimetilcarbamoilfenil]-sulfanilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanami-da

Se combinaron 4-[N,N-dimetilcarbamoil]tiofenol (Método 53) (751 mg), (R)-N-(2-metil-3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 45) (1,433 g) y Cu_{2}O (250 mg) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 4,5 horas a 150ºC en argón. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (100 ml), y la suspensión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, antes de que todo el material volátil se eliminase por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 1-5% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (1,02 g). RMN: 1,60(s, 3H), 2,12(s, 3H), 2,97(brs, 6H), 7,20(d, 2H), 7,37(m, 4H), 9,81(brs, 1H); m/z 443.

Método 53

4-[N,N-dimetilcarbamoil]tiofenol

Se añadió pentóxido de difósforo (923 mg) a una disolución de ácido 4-mercaptobenzoico (2000 mg) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante dieciséis horas a 150ºC, en argón. La mezcla se dejó enfriar y después se añadió EtOAc (150 ml). La disolución se lavó con agua (100 ml), salmuera (50 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y se eluyó con 2,5% de MeOH en DCM para dar dos muestras. Se purificó una muestra que contiene una mezcla de tiol y disulfuro mediante cromatografía en gel de sílice, y se eluyó con 1-2,5% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (760 mg) como un sólido. RMN: 2,94(s, 6H), 5,63(s, 1H), 7,30(m, 4H); m/z 180.

Método 54

(R)-N-[4-(2-hidroxietilsulfanil)-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió (R)-N-[4-yodo-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 4) (1,22 g) a una disolución desoxigenada de 2-mercaptoetanol (0,26 ml), metóxido de sodio (0,20 g) y cloruro de cobre (I) (0,11 g) en quinolina (3 ml) y piridina (1 ml). La mezcla se calentó a 190ºC en argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se añadió EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con ácido clorhídrico (10% v/v, 2 x 250 ml), salmuera (200 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía en una columna Mega Bond Elut de 50 g de gel de sílice, eluyendo con 5-50% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título como un sólido naranja. RMN: 1,59(s, 3H), 3,15(t, 2H), 3,60-3,66(m, 2H), 4,98(t, 1H), 7,43(d, 1H), 7,80(d, 1H), 9,78(brs, 1H); m/z: 376.

Método 59

(R)-N-[4-etilsulfonil-3-(4-carboxifenilsulfanil)-2-clorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 48, usando ácido 4-mercaptobenzoico (1,5 eq) y metóxido de sodio en lugar de metanotiolato sódico, se produjo el compuesto del título con un rendimiento de 77% como una espuma marrón. RMN: 1,13(t, 3H), 1,61(s, 3H), 3,49-3,56(q, 2H), 7,15(d, 2H), 8,20(d, 1H), 8,56(d, 1H), 9,99(brs, 1H), 12,9(brs, 1H); m/z: 510.

Métodos 60-62

Se prepararon los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 y usando los materiales de partida apropiados.

45

Método 63

(R)-N-(2-metil-3-cloro-4-[4-carboxifenilsulfanil]fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió ácido 4-mercaptobenzoico (308 mg) a una suspensión de óxido de cobre (I) (93 mg) y (R)-N-(2-metil-3-cloro-4-yodo-fenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 46) (530 mg) en DMF (5 ml). La mezcla se calentó en argón a 150ºC durante 4,5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (100 ml), y la suspensión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 5-10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (504 mg). RMN: 1,58(s, 3H), 2,26(s, 3H), 7,34(m, 4H), 7,51(brs, 1H), 7,92(brs, 2H), 9,94(s, 1H), 13,00(brs, 1H); m/z 432.

Métodos 64-65

Se prepararon los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento del Método 63 y usando los materiales de partida apropiados.

47

48

Método 66

(R)-N-[4-(4-carboxifenilsulfonil)-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se suspendió con agitación (R)-N-[4-(4-carboxifenilsulfanil)-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 67) (3,83 g, 8,45 mmoles) en ácido acético glacial (55 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno (19 ml). La mezcla se calentó con agitación a 95ºC durante 3 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta sequedad para producir un sólido crema, el cual se trituró con hexano. El sólido se filtró y se lavó para producir el compuesto del título (3,97 g) como un sólido crema. RMN: 1,6(s, 3H), 8,0(d, 2H), 8,1(d, 2H), 8,4(q, 2H), 9,9(s, 1H); m/z:484.

Método 67

(R)-N-[4-(4-carboxifenilsulfanil)-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se calentó (R)-N-[4-yodo-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 4) (4,58 g, 10,7 mmoles) en DMF (30 ml) con agitación en argón durante 4 horas con ácido 4-mercaptobenzoico (2,31 g, 14,98 mmoles) y óxido de cuproso (765 mg), y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y agua, y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, y se lavó con EtOAc/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se purificó usando una columna Mega Bond Elut, eluyendo con 5-50% de EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (4,0 g) como un sólido rosa pálido. RMN: 1,6(s, 3H), 7,3(d, 2H), 7,5(d, 1H), 7,9(m, 3H), 8,0(d, 1H), 9,9(s, 1H), 13,0(s, 1H); m/z:452,

Método 68

(R)-N-(2-cloro-3-nitro-4-yodofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió ácido clorhídrico 2M (2,5 ml) a una disolución de (R)-N-(2-cloro-3-nitro-4-yodofenil)-2-trimetilsililoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 69) (1150 mg) en MeOH (25 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (75 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (75 ml) y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (943 mg). RMN: 1,58(s, 3H), 7,70(d, 1H), 8,00(d, 1H); m/z 437.

Método 69

(R)-N-(2-cloro-3-nitro-4-yodofenil)-2-trimetilsililoxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió 4-yodo-3-nitro-2-cloroanilina (Método 70) (1269 g) y 2,6-di-t-butilpiridina (1,5 ml) a una disolución de cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-(trimetilsililoxi)-2-metilpropanoilo (preparado a partir de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico (Método 25) como se describe en J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (6 mmoles) en DCM (40 ml). La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 10% de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título (1160 mg). RMN: 0,27(s, 9H), 1,70(s, 3H), 7,70(d, 1H), 8,05(d, 1H), 9,72(brs, 1H); m/z 509.

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Método 70

4-yodo-3-nitro-2-cloroanilina

Se añadió monocloruro de yodo (1,25 ml) a una disolución de 3-nitro-2-cloroanilina (4265 mg) en ácido acético glacial (40 ml). La mezcla se agitó durante cuatro horas a 70ºC. Después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se añadió una disolución saturada de sulfito de sodio (100 ml). La disolución se extrajo con EtOAc (200 ml), el material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se redisolvió en EtOAc (150 ml), se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (75 ml), salmuera (75 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 5-15% de EtOAc en hexano para dar una mezcla del compuesto del título y del material de partida (1,933 g) (relación 1:1,75). Se añadió monocloruro de yodo (0,28 ml) a una disolución de la mezcla (1919 mg) en ácido acético glacial (10 ml). La mezcla se agitó durante cuatro horas a 70ºC. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió una disolución saturada de sulfito de sodio (50 ml). La disolución se extrajo con EtOAc (100 ml), el material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 5-15% de EtOAc en hexano, para dar el compuesto del título (1286 mg) como un sólido. RMN: 6,19(s, 2H), 6,73(d, 1H), 7,50(d, 1H); m/z 297.

Método 71

(R)-N-[4-(2-nitropirid-6-ilsulfonil}-2,3-diclorofenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se agitó a 75ºC durante 1 hora una mezcla de (R)-N-[2,3-dicloro-4-(clorosulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (2 g, 5 mmoles) (Método 73, sulfito de sodio (1,25 g) y hidrogenocarbonato de sodio (1,05 g) en agua (100 ml). La disolución se evaporó hasta sequedad, dando un sólido blanco. A éste se añadió 2-cloro-6-nitropiridina (Método 72; 713 mg) y DMF (15 ml). La mezcla se calentó con agitación a 75ºC durante 4 horas, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, y los volátiles se eliminaron por evaporación. La purificación se logró con una columna Mega Bond Elut y disolvente graduado de 0-40% de EtOAc/hexano. Esto produjo el compuesto del título (250 mg) como una espuma amarilla pálida. RMN: 1,6(s, 3H), 8,1(s, 1H), 8,4(q, 2H), 8,6(d, 1H), 8,9(d, 1H), 9,4(s, 1H); m/z: 486.

Método 72

2-cloro-6-nitropiridina

Se agitó cloruro de cobre (II) (5,8 g) y nitrito de t-butilo (6,1 ml) en THF (150 ml) en argón, y se calentó a 65ºC. Se añadió en porciones 2-amino-6-nitropiridina (Shurko, O.P., Mamaev, V.P., Chem Heterocycl Comp, 26, 1990, 1 47-52; 5 g, 36 mmoles). La reacción se agitó a 65ºC durante 1 hora, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (200 ml), y la capa orgánica se lavó con HCl 2M, agua y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dar un sólido naranja pegajoso que se trituró con hexano para dar el compuesto del título (3,4 g) como un sólido marrón/naranja. RMN: 7,8(d, 1H), 8,6(d, 1H), 9,2(s, 1H).

Método 73

(R)-N-[2,3-dicloro-4-(clorosulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió en porciones (R)-N-{2,3-diclorofenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Método 74) (5,0 g, 16,6 mmoles) a ácido clorosulfónico enfriado (0ºC) (5,3 ml, 81 mmoles) durante 15 minutos, y entonces la mezcla se calentó a 85ºC durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y después se vertió lentamente en una mezcla agitada de agua con hielo (60 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 75 ml), el DCM se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió en sílice con 20% de EtOAc en hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (3,0 g, 7,5 mmoles). RMN (CDCl_{3}): 1,8(s, 3H), 3,4(s, 1H), 8,15(d, 1H), 8,65(d, 1H) and 9,55(brs, 1H); m/z 400.

Método 74

(R)-N-{2,3-diclorofenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió una disolución de cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-(trimetilsililoxi)-2-metilpropanoilo (preparado a partir de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico (Método 25), como se describe en J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (12,2 g, 150 mmoles) en DCM (50 ml) a una disolución agitada de 2,3-dicloroanilina (6,85 g, 42,5 mmoles) y piridina (5,1 ml, 75 mmoles) en DCM (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se lavó y se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (50 ml), se trató con ácido clorhídrico 1M (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el MeOH, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), los extractos de EtOAc se lavaron con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, después se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió en sílice con DCM como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (5,2 g, 17,3 mmoles). RMN: 1,6(s, 3H), 7,4(dd, 1H), 7,5(d, 1H), 7,8(s, 1H), 7,9(d, 1H), 9,8(s, 1H); m/z 300.

Método 75

2-cloro-3-fluoro-4-(4-N,N-dimetilcarbamoilfenilsulfanil)nitrobenceno

El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-3-fluoro-4-(4-carboxifenilsulfanil)nitrobenceno (Método 24) mediante el procedimiento del Ejemplo 51. RMN: 2,95(d, 6H), 7,20(dd, 1H); 7,50(d, 2H), 7,60(d, 2H), 7,95(d, 1H); m/z(ES^{+}): 355(M+H)^{+}.

Método 76

(R)-N-{2-cloro-3-(4-carboxifenilsulfanil)-4-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se trató (R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N,N-dimetil-carbamoil)fenilsulfonil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida (Ejemplo 18) con ácido 4-mercaptobenzoico según el procedimiento del Ejemplo 50 para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,39 g, 25%). RMN: 1,60(s, 3H), 2,90(s, 3H), 3,00(s, 3H), 7,55-7,65(m, 4H); 7,90-7,95(m, 4H), 8,05(s, 1H), 8,55(d, 1H), 8,65(d, 1H), 9,95(s, 1H);10,60(s, 1H); m/z: 629.

Método 77

2-Fluoro-3-(isopropilsulfanil)-6-nitroanilina

Se añadió 2-propanotiolato de sodio (5,66 g) a una disolución de 2,3-difluoro-6-nitroanilina (10,04 g) en DMF (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hora, después se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con salmuera (500 ml). El lavado se extrajo con EtOAc (300 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron, y el material volátil se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (14,1 g) como un sólido. RMN: 1,30(d, 6H), 3,70(septete, 1H), 6,70(dd, 1H), 7,26(s, 2H), 7,80(dd, 1H); m/z 229.

Método 78

2-Cloro-3-fluoro-4-(isopropilsulfanil)-nitrobenceno

Se añadió una disolución de 2-fluoro-3-(isopropilsulfanil)-6-nitroanilina (Método 77; 14,0 g) en acetonitrilo (100 ml) a una mezcla agitada de cloruro de cobre(II) (8,95 g) y nitrito de t-butilo (9,9 ml) en acetonitrilo (300 ml) a 65ºC en argón, y la mezcla se agitó durante 2,4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió EtOAc (300 ml), y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2M (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), y se secó. El material volátil se eliminó por evaporación para dejar un aceite. Éste se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, se eluyó con 10-25% de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título (10,16 g). RMN: 1,33(d, 6H), 3,78(m, 1H), 7,65(t, 1H), 7,98(d, 1H); m/z 249(M^{+}).

Método 79

2-Cloro-3-fluoro-4-(isopropilsulfanil)anilina

Se añadió una disolución de tricloruro de hierro hexahidratado (32,7 g) en agua (100 ml) a una mezcla de 2-cloro-3-fluoro-4-(isopropilsulfanil)-nitrobenceno (Método 78; 10,07 g) y polvo de zinc (26,36 g) en DMF (100 ml). La mezcla se calentó hasta 100ºC durante dos horas, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se diluyó entonces con EtOAc (500 ml), se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con salmuera (4 x 250 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y el material volátil se eliminó por evaporación para dejar un aceite. Éste se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, se eluyó con 10% de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título (5,29 g) como un sólido. RMN: 1,11(d, 6H), 3,10(septete, 1H), 5,92(s, 2H), 6,57(d, 1H), 7,11(t, 1H); m/z 219(M^{+}).

Método 80

(2R)-N-[2-cloro-3-fluoro-4-(isopropilsulfanil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se añadió 1,3-bis(trimetilsilil)urea (5,73 g) a una disolución de ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método 25; 4,424 g) en DCM (75 ml), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se separó un sólido por filtración, y se lavó con DCM (20 ml). Las disoluciones orgánicas se combinaron, se enfriaron en un baño de hielo, y se añadió cloruro de oxalilo (2,7 ml) y DMF (cat). La disolución se calentó entonces hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. El material volátil se eliminó por evaporación, el residuo se disolvió en DCM (50 ml), y se añadió a una mezcla enfriada en baño de hielo de 2-cloro-3-fluoro-4-(isopropilsulfanil)anilina (Método 79; 5,105 g) y trietilamina (11,7 ml) en DCM (50 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. El material volátil se eliminó por evaporación para dejar un aceite. Éste se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, se eluyó con 10%-25% de EtOAc en hexano para dar un sólido. Éste se disolvió en THF anhidro (15 ml), y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1M (3,6 ml), y la mezcla se agitó durante 45 minutos a -78ºC en argón. Se dejó entonces calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadió ácido clorhídrico 2M (50 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml). El extracto se lavó con salmuera (50 ml), se secó, y el material volátil se eliminó por evaporación para dejar el compuesto del título (1,23 g) como un sólido. RMN: 1,21(d, 6H), 1,58(s, 3H), 3,45(m, 1H), 7,50(t, 1H), 7,79(d, 1H), 7,84(s, 1H), 9,79(s, 1H); m/z 358,35.

Método 81

2-Cloro-3-fluoro-4-[4-(N-metil-N-etilcarbamoil)fenil-sulfanil]nitrobenceno

Se suspendió con agitación 2-cloro-3-fluoro-4-(4-carboxifenilsulfanil)nitrobenceno (Método 24; 5,5 g, 16,8 mmoles) en DCM (100 ml), y se añadió cloruro de oxalilo (3,22 ml). Se añadieron un par de gotas de DMF para iniciar la reacción, y se dejó agitar toda la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y después se redisolvió en DCM (20 ml). Se disolvió N-etil-N-metilamina (0,46 ml, 5,28 mmoles) en DCM (1 ml), y se le añadió con agitación algunas de las disoluciones de cloruro de ácido anteriores (2,4 mmoles). La disolución se dejó agitar toda la noche, y después se lavó con agua, salmuera, y se secó vertiéndola en una columna Chem Elut eluyendo con EtOAc. La disolución resultante se evaporó hasta sequedad, y después se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut eluyendo con un disolvente graduado de hexano/EtOAc para producir el compuesto del título (680 mg). RMN: 1,1(s, 3H), 2,9(d, 3H), 3,2(s, 1H), 3,4(s, 1H), 7,2(m, 1H), 7,5(d, 2H), 7,6(d, 2H), 8,0(m, 1H); m/z 369.

Método 82

2-Cloro-3-fluoro-4-[4-(N-etilcarbamoil)fenilsulfanil]nitrobenceno

Se puso una disolución de etilamina (2M en EtOH absoluto; 2,65 ml) en una vasija de reacción con DCM (1 ml). Se añadió una porción de la disolución de cloruro de ácido (2,4 mmoles) como se preparó en el Método 81. La disolución se dejó agitar toda la noche, y después se lavó con agua, salmuera, y se secó vertiéndola en una columna Chem Elut eluyendo con EtOAc. La disolución se evaporó hasta sequedad, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elut eluyendo con disolvente graduado de hexano/EtOAc para dar el compuesto del título (380 mg). RMN: 1,1(t, 3H), 3,2(m, 2H), 7,1(t, 1H), 7,6(d, 2H), 7,9(m, 2H), 8,6(s, 1H).

Método 83

2-Cloro-3-fluoro-4-[4-(N-metil-N-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]anilina

Se calentó con agitación a 75ºC durante 45 minutos 2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-metil-N-etilcarbamoil)fenil-sulfanil]nitrobenceno (Método 81; 650 mg, 1,76 mmoles) con polvo de hierro (1,06 g), EtOH (1,2 ml), agua (0,5 ml) y dos gotas de HCl concentrado. Después, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se hizo básica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y se añadió EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, lavándose a conciencia con agua y EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, y se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título (600 mg) como una goma amarilla pálida. RMN: 1,0(s, 3H), 2,8(s, 3H), 3,2(d, 2H), 6,2(s, 1H), 7,0(m, 2H), 7,2(m, 3H).

Método 84

2-Cloro-3-fluoro-4-[4-(N-etilcarbamoil)fenilsulfanil]anilina

Se calentó a 75ºC con agitación durante 45 minutos 2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-etilcarbamoil)fenilsulfanil]nitro-benceno (Método 82; 360 mg, 1,02 mmoles), polvo de hierro (617 mg), EtOH (0,68 ml), agua (0,28 ml), y una gota de HCl concentrado. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se hizo básica usando disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se añadió EtOAc, y la disolución se vertió en una columna Chem Elut, y se eluyó con EtOAc para producir el compuesto del título (260 mg) como un sólido pegajoso amarillo pálido. RMN: 1,1(t, 3H), 3,2(q, 2H), 6,1(s, 1H), 7,0(q, 2H), 7,2(q, 1H), 7,7(t, 2H), 8,3(d, 1H).

Método 85

(R)-N-{2-Cloro-3-fluoro-4-[4-(N-metil-N-etilcarbamoil)fenilsulfanil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropana-mida

Se disolvió 2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-metil-N-etil-carbamoil)fenilsulfanil]anilina (Método 83; 580 mg, 1,17 mmoles) en DCM (6 ml), y se añadió piridina (0,28 ml). Se disolvió cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-(trimetilsililoxi)-2-metilpropanoilo (preparado a partir de ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico (Método 25) como se describe en J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (508 mg) en DCM (1 ml), y se añadió a la anilina. La disolución se agitó durante 4 horas, y después se lavó con HCl (2M) para eliminar el exceso de piridina. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad, se disolvió en MeOH (17 ml), y se añadió HCl (2M, 1,7 ml). La disolución se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el MeOH, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, y se secaron vertiéndolas en una columna Chem Elut y eluyendo con EtOAc. La disolución resultante se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en una columna Bond Elut, eluyendo con 5-65% de EtOAc/hexano, para producir el compuesto del título (390 mg) como un sólido blanco. RMN: 1,0(s, 3H), 1,6(3, 3H), 2,8(s, 3H), 3,2(d, 2H), 7,2(d, 2H), 7,3(d, 2H), 7,6(t, 1H), 7,9(s, 1H), 9,9(s, 1H); m/z 477.

Método 86

(R)-N-{2-Cloro-3-fluoro-4-[4-(N-etilcarbamoil)-fenilsulfanil]fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida

Se hizo reaccionar 2-cloro-3-fluoro-4-[4-(N-etil-carbamoil)fenilsulfanil]anilina (Método 84) con cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-(trimetilsililoxi)-2-metilpropanoilo según el procedimiento del Método 85 para producir el compuesto del título como una goma amarilla. M/z 463.

Ejemplo 85

Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (en adelante compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:

49

50

52

53

54

55

56

Nota

Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

58

en el que:

n es 1 ó 2;

R^{1} es cloro, fluoro, bromo, metilo o metoxi;

R^{2} se selecciona de uno de los siguientes tres grupos:

i) halo, nitro, hidroxi, amino o ciano;

ii) -X^{1}-R^{5}, en el que X^{1} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}-, -CO-, -CONR^{6}-, -NR^{6}CO-, -NR^{6}SO_{2}- o NR^{6}CONR^{7}-, en los que R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más A, y R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más A, cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más A, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más D, fenilalquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más D, anillo heteroarílico opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o más D, o (anillo heteroarílico)alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido en el carbono del anillo con uno o más D, en el que dicho anillo heteroarílico es un anillo de 6 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, o un anillo de 5 miembros enlazado a carbono, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y en el que, si dicho anillo heteroarílico de 5 miembros contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;

D se selecciona de:

i) -X^{a}-R^{c}, en el que X^{a} es un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -NR^{d}SO_{2}-, -NR^{d}CO-, NR^{d}CONR^{e}-, -NR^{d}- o -CONR^{d}-, en los que R^{d} y R^{e} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y R^{c} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-4};

iv) ciano o halo; y

R^{4} es hidrógeno o fluoro;

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que n es 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} es metilo, cloro o fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino, metoxi, acetilamino, hidroxi, alquilsulfanilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, N-(alquil C_{1-4})amino (opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, dimetilamino o carbamoilo), morfolino, 4-acetilpiperazin-1-ilo, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, bencilamino, fenoxi, fenilsulfanilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo), o fenilsulfinilo (opcionalmente sustituido con N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es metilo, etilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), isopropilo, butilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), fenilo [opcionalmente sustituido con halo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etilamino (opcionalmente sustituido con hidroxi), mesilo, azetidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo o pirrolidinilcarbonilo (opcionalmente sustituido con hidroxi)], o piridilo enlazado a carbono [opcionalmente sustituido con amino], o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

7. Un compuesto de fórmula (I), seleccionado de:

(R)-N-[2-cloro-3-(1-oxotiomorfolino)-4-(etilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-[2-cloro-3-(1-oxotiomorfolino)-4-(isopropilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-[2-cloro-3-(1,1-dioxotiomorfolino)-4-(metilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-[2-cloro-3-(1,1-dioxotiomorfolino)-4-(etilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-[2-cloro-3-(1,1-dioxotiomorfolino)-4-(isopropilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanami-
da;

(R)-N-[2-cloro-4-etilsulfonil-3-metilsulfanilfenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-(4-mesil-3-metilsulfanil-2-clorofenil)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-[2-cloro-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(etilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-{2-cloro-3-[1-(4-acetil)piperazinil]-4-(metilsulfonil)fenil}-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-[2-cloro-3-morfolino-4-(metilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

(R)-N-[2-cloro-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(isopropilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida; y

(R)-N-[2-cloro-3-morfolino-4-(isopropilsulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida;

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables son como se define para la fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo) el cual comprende:

(a) desproteger un compuesto protegido de fórmula (II):

59

en la que Pg es un grupo protector de alcohol;

(b) oxidar un compuesto de fórmula (III):

60

(c) acoplar el compuesto de fórmula (IV):

61

con un ácido de fórmula (V):

62

en la que X es OH;

(d) acoplar una anilina de fórmula (IV) con un derivado de ácido activado, de fórmula (V);

y después, si es necesario:

i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

ii) eliminar cualquiera de los grupos protectores; o

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia.

11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica e isquemia de miocardio en animales de sangre caliente, tales como un ser humano.

12. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

13. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica (que incluye claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis.